Eficacia y seguridad del uso de extractos de Serenoa Repens en el tratamiento de los sntomas del tracto urinario bajo asociados

a la hipertrofia benigna de prstata.

AUTOR DE LA REVISIN: Colareda Germn Andrs.

SINOPSIS: A- Introduccin.-------------------------------------------------3 B- Estudios clnicos: Parmetros evaluados: 1-Valores de nmeros de sntomas prostaticos (IPSS).-------------------------------------------------6 2-Calidad de vida (QL).----------------6 3-Velocidad de flujo urinario (Qmax)7 4-Niveles de antgeno prostatico especifico (PSA).---------------------------------------------------7 5-Volumen prostatico (V)-------------7 . 6-Seguridad -----------------------------8 C- Estudios preclnicos: 1-Efecto de Serenoa Repens sobre el reflejo de miccin y actividad de unin a los receptores autonmicos.------------------------------------------------------8 2-Efectos antiandrognicos y toxicidad de los extractos de Serenoa Repens.---------------10 3-Efecto simpaticomimeticos de los extractos de Serenoa Repens sobre la glndula prosttica aislada de rata.----------------------------------------------------12 4-Estudios experimentales in vivo sobre la hepatotoxicidad de los extractos de Serenoa Repens.-------------------------------------------------------------14 D- Discusin y conclusiones finales------------------------15 E- Bibliografia.------------------------------------------------18

A-INTRODUCCION:
Serenoa Repens es una palmera perteneciente a la familia de las Palmceas, caracterizada por presentar una altura entre uno y tres metros; tallos reptantes que hacen que crezcan los palmitos como si fueran matas. Las hojas de color verde azuladas se caracterizan por tener un pecolo afilado, presentan numerosas divisiones, y alcanzan a medir unos 75 cm de longitud. Sus bordes dentados justifican el nombre popular de palmito aserrado. Los frutos (drupas) son redondeados, de color prpura oscuro y speros al tacto. El sabor de los mismos es dulce y son recogidos entre los meses de septiembre y enero, en el hemisferio norte. Se utilizan los frutos o bayas. Esta palmera debe su nombre cientfico al botnico norteamericano Sereno Watson quien fue el primero en descubrirla. Asimismo, la forma reptante que presentan sus tallos hizo que se le denominara Repens 1 . Los extractos lipdicos contienen principalmente cidos grasos libres (oleico, laurico y mirstico). Tambin contienen pequeas cantidades de fitosteroles, alcoholes grasos, flavonoides y polifenoles 2 . Los frutos del palmito salvaje (Serenoa Repens), luego de ser sometidos a un proceso de secado, son utilizados para la elaboracin del extracto hexnicolipdico-esterlico (HLE) con los que se elaboran los comprimidos que utiliza la medicina humana para el tratamiento de la hipertrofia prosttica benigna (HPB). Hoy en da, la teora con mayor peso cientfico acerca de la formacin de la hipertrofia prosttica benigna, est referida a la acumulacin de dihidrotestosterona (DHT) en el tejido prosttico, y en menor medida, a la acumulacin de estradiol, el cual aumenta el numero de receptores andrognicos a ese nivel 3, 13, 14 . En esta enfermedad al aumentar el tamao de la prstata, la uretra se comprime y toma un aspecto similar a una hendidura. Se conocen varios factores implicados en la patogenia: hormonas andrgenas y sus receptores, msculo liso prosttico y sus receptores adrenrgicos, las respuestas del detrusor y factores de crecimiento. Del 80 al 90 % de la T se convierte en DHT por accin de la enzima 5- -reductasa, hay 2 subtipos de esta enzima 1 y 2, se encuentran en la piel y el hgado, pero en la prstata esta solo la isoenzima tipo 2. La DHT acta de manera parcrina sobre las clulas epiteliales estimulando el crecimiento de la prstata. Se emplean con xito una

gran diversidad de tratamientos antiandrognicos para reducir el tamao de la prstata y aliviar los sntomas. Dentro de estos los ms usados son: agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (nafarelina, leuprolida), inhibidores de los receptores de andrgenos (acetato de ciproterona, flutamida), progestgenos e inhibidores de la 5- - reductasa (finasteride). La mayor parte de estos agentes produce efectos adversos como: impotencia, bochornos y disminucin de la lbido. Por otra parte, los estrgenos aumentan el Nro. de receptores de andrgenos, estimulando as el crecimiento de la prstata. El msculo liso prosttico tambin juega un papel importante, la contraccin de la prstata esta mediada por receptores 1, al igual que cuello de la vejiga. La estimulacin de estos receptores aumenta la resistencia uretral prosttica, entonces el bloqueo 1 mejora los sntomas, es por eso que se usan frmacos como prazosina y terazosina, el problema es que estos frmacos producen efectos adversos como hipotensin postural. La respuesta de la vejiga a la obstruccin es una hipertrofia del msculo detrusor y se puede llegar a alterar tambin la respuesta nerviosa, provocando una insuficiencia del detrusor. Para tratar la inestabilidad obstructiva del detrusor se usan frmacos con actividad autnoma (como antagonistas 1) y frmacos que estabilizan las membranas del msculo liso (anticolinrgicos). Debido a esta gran cantidad de factores, la obstruccin al flujo de salida urinaria y la disfuncin vesical son los causantes de los principales signos y sntomas como son: dificultad para iniciar la miccin, disminucin de la velocidad de flujo, acortamiento del intervalo de miccin, nictria y urgencia miccional 4 . Debido a que los sntomas del tracto urinario bajo asociados a la hiperplasia benigna de prstata son comunes en los hombres maduros y que los tratamientos farmacolgicos atacan a un solo factor de patogenia, me interes investigar una terapia alternativa como lo es el uso de los HLE de Serenoa Repens (SR), ya que estos extractos poseen mas de un principio activo y pueden actuar atacando a mas de un factor de patogenia, adems su uso puede evitar los ef. Adversos de los frmacos usados.

B-ESTUDIOS CLNICOS:
Se analizaron 3 estudios clnicos donde se estudi la eficacia y seguridad de los extractos de SR. Dichos estudios tienen las siguientes caractersticas: 1. El estudio de Gerber y colaboradores (2001) 5 , es un estudio prospectivo, de doble ciego, aleatorizado, placebo controlado. Se eligieron 41 hombres para recibir SR y 44 para recibir placebo, la edad media en los grupos fue de 64.6 y 65.3 aos, respectivamente. Los hombres deban tener un nmero de sntomas prostticos (IPSS) mayor a 8. Durante el primer mes de estudio los pacientes recibieron una capsula con placebo 2 veces por da. Luego los hombres fueron distribuidos al azar, a un grupo se le dio SR (160 mg 2 veces al da) y al otro grupo se les dio placebo, el tratamiento dur 6 meses. A los 0,2,4 y 6 meses se completaron los cuestionarios de los nmeros internacionales de sntomas prostticos (IPSS), cuestionario de la funcin sexual, se les pregunto sobre la presencia de efectos adversos y se determino la velocidad de flujo urinario. 2. El estudio de Gerber y colaboradores (1998) 6 , es un estudio prospectivo, sin placebo controlado. En este estudio se eligieron pacientes con un IPSS de 10 o mayor. Los pacientes fueron tratados con una preparacin asequible comercialmente de SR (160 mg 2 veces al da), durante 6 meses. A los 0,2,4 y 6 meses se complet el cuestionario IPSS, se determin la presencia de efectos adversos, la velocidad de flujo urinario y los niveles sricos de antgeno prottico. 3. El estudio de Hizh y colaboradores (2007) 7 , es un estudio prospectivo, con 3 grupos de tratamiento: A- SR 320 mg por da (n=20) B- Tamsulosin 0,4 mg por da (n=20) C- SR + Tamsulosin (n=20). En este estudio se eligieron 60 hombres con un promedio de edad de 58.6 aos (rango 43-73 aos), con un IPSS mayor a 10 y se dividieron en 3 grupos de 20 hombres cada uno. El tratamiento se llevo a cabo durante 6 meses. Los pacientes volvieron a los 2,4 y 6 meses. A los 0,2,4 y 6 meses se determin el IPSS, la calidad de vida (QL), el flujo urinario, el volumen prosttico y los niveles sricos de antgeno prosttico especifico. Adems se registraron los efectos adversos en los tres grupos. En los 3 trabajos adems de los IPSS se tomaron otros criterios de exclusin tales como edad, nivel de antgeno prosttico especifico, velocidad de flujo

urinario, aquellos que tuvieron tratamiento previo con otros frmacos, previa ciruga, historia de cncer uretral. El trabajo de Gerber y col. no tomo como parmetro de exclusin a la velocidad de flujo urinario.

PARMETROS EVALUADOS:
En cuanto a la eficacia se tomaron en cuenta en los 3 estudios la escala IPSS, calidad de vida (QL), Qmax y el tamao de prstata.

1-NUMERO DE SNTOMAS PROSTTICOS (IPSS): Se trata de un cuestionario que se les hace responder a los pacientes, dando como resultado un numero que indica el grado de evolucin de esta enfermedad. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , los hombres que recibieron SR tuvieron una reduccin en el valor de IPSS de 4.4 puntos, el grupo tratado con placebo tuvo una reduccin de 2.2 puntos, sin embargo las diferencias entre ambos grupos fueron no significativas. En el trabajo de Gerber y col (1998) 6 , se observ una mejora en los valores de IPSS en comparacin con los valores basales, la mejoria fue del 34%. En total 85% (39 de 46) de los pacientes tuvieron una mejora en los valores de IPSS. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , tambin se observ una disminucin significativa en los valores de IPSS en los tres grupos. El grupo tratado con SR es el que tuvo una mayor reduccin en estos valores, comparada con el resto de los grupos, pero dichas diferencias no fueron significativas. 2-CALIDAD DE VIDA (QL): Se determin por medio de cuestionarios ste valor, obtenindose los siguientes resultados: En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , se vio un aumento en la calidad de vida, pero este aumento no fue estadsticamente significativo respecto al placebo. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , no se realiz este estudio. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , se observo que en los tres grupos hubo una mejora en los valores de calidad de vida y esta mejora fue significativa, cuando se compararon los tres grupos no se observaron diferencias significativas en el grado de mejora. 3-VELOCIDAD DE FLUJO URINARIO (Qmax):

Los valores de Qmax, son los valores de la velocidad de flujo urinario; si hay una obstruccin parcial en la uretra, a la persona le cuesta mas orinar y la velocidad es menor, por este motivo es que el Qmax es un parmetro de eficacia. En el trabajo de Hizh y col. (2001) 5 , los valores de Qmax mejoraron en los dos grupos, sin embargo las diferencias entre el grupo al que se le dio placebo y el grupo tratamiento, no fueron estadsticamente significativas. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , no se observaron cambios significativos en la velocidad de flujo urinario. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , se vio que los pacientes en cada grupo de tratamiento aumentaron significativamente su velocidad de flujo urinario, si bien la Qmax fue un poco mas alta en el grupo tratado con SR + Tam, la diferencia en los valores de Qmax no fue estadsticamente significativa. 4-NIVELES DE ANTGENO PROSTTICO ESPESIFICO (PSA): Se determinaron los niveles de antgeno prosttico especifico (PSA), esto es una medida de la eficacia de los extractos de SR ya que nos da una idea del efecto antiandrognico que tiene SR. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 no se realizaron estos anlisis bioqumicos. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , los resultados obtenidos dieron que los cambios en los niveles sricos de PSA no fueron estadsticamente significativos. En el trabajo de Hizh y col. 7 , los tres grupos produjeron una reduccin en los niveles de PSA. Las diferencias entre los tres grupos fueron no significativas, de modo que los extractos de SR son tan efectivos como el tratamiento con Tamsulozina, y no hay beneficios extra usando tamsulozina y SR al mismo tiempo. 5-VOLUMEN PROSTTICO: Este parmetro permite determinar la eficacia del tratamiento, ya que el efecto final al que se quiere llegar es a reducir el tamao de la prstata y as aliviar los sntomas urinarios. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , no se realizaron determinaciones sobre el tamao de la prstata, tampoco se tuvo en cuenta en el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 . En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 se determin el tamao de la glndula prosttica llegando a la conclusin de que el VP se redujo 0,7 cc para el grupo de SR; 1,0 cc para el grupo de tamsulozina; y 0,8 cc para el grupo tratado con tamsulosina + SR. Los tres grupos redujeron el
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tamao de la glndula significativamente, y adems no hubo diferencias significativas entre los grupos. Esto tambin nos demuestra que la eficacia de SR esta al nivel de tamsulozina . 6-SEGURIDAD: En cuanto a la seguridad del uso de los extractos de SR para tratar los sntomas del tracto urinario bajo, en estos tres estudios clnicos, se registraron los efectos adversos a lo largo del tratamiento. En el trabajo de Gerber y col. (2001) 5 , un paciente en el grupo tratado con SR, denunci haber tenido diarrea a causa del tratamiento. En el trabajo de Gerber y col. (1998) 6 , no se registraron efectos adversos a lo largo del tratamiento. En el trabajo de Hizh y col. (2007) 7 , adems de registrar los efectos adversos causados por el tratamiento con SR, se pudo comparar con los efectos adversos provocados por el tratamiento con tamsulozina o con el tratamiento de tamsulozina + SR. Durante los 6 meses de tratamiento, 11 (55%) de los paciente tratados con tansulozina y 4 (20%) de los tratados con SR + tamsulozina tuvieron efectos adversos relacionados con la droga (como: hipotensin postural, vrtigo, reduccin de la libido, boca seca, rinitis, fatiga y astenia). En el grupo de tratamiento de SR no se detectaron efectos adversos. Adems de los resultados de estos estudios se public un informe de que SR produjo hepatitis colestsica en un paciente de 55 aos, el paciente era alcohlico y haba tomado SR por aproximadamente 4 aos para la HPB. Cuando se suspendi el extracto los sntomas desaparecieron y luego volvieron a reaparecer al retomar el tratamiento con SR 8 .

C-ESTUDIOS PRECLNICOS:
Las bases farmacolgicas de estos estudios clnicos pueden encontrarse en varios estudios experimentales para evaluar la eficacia y seguridad de los extractos de SR, de los cuales se describen tres: 1-EFECTO DE SR SOBRE EL REFLEJO DE MICCION Y ACTIVIDAD DE UNION A LOS RECEPTORES AUTONOMICOS: En este trabajo, Oki y colaboradores (2005) 9 realizaron un estudio in situ, donde se usaron ratas machos Sprague-Dawley modificadas genticamente (espontneamente hipertensas), estos animales tienen una inervacin adrenergica incrementada. Se seleccionaron ratas macho, con un peso entre
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250 y 350 grs., mantenidas en un bioterio con ciclos de luz-oscuridad, con comida y agua ad libitium, mantenidas a una temperatura controlada y a una humedad controlada, con el fin de eliminar el factor biolgico que genera diferencias en la respuesta de cada animal a un mismo estmulo. Luego las ratas fueron anestesiadas, el duodeno fue canulado para la administracin de los extractos de SR. Se midi la presin en la vejiga mediante un catter. Dentro de la vejiga se introdujo una sc. salina o ac. Actico 0.1% (el ac. actico produce una respuesta hiperactiva en la vejiga), esto se realiz 20 min antes de administrar los extractos. Luego de que pasaron 30 min. aprox. de la administracin de los extractos (6 a 60mg/kg/da), se determin la presin mxima de miccin, intervalo de miccin, vol. medio de miccin y capacidad de la vejiga (por sistometria). Ensayos de ligandos de los receptores muscarinicos ( M) y 1 adrenrgicos ( 1), fueron realizados usando H3 -n-metil-scopolamina H3 NMS Y H3 prazosin H3 P , respectivamente. Luego de sacrificar las ratas, la vejiga y la prstata fueron extradas para obtener un homogenato para realizar estudios de ligando. Luego se agregaron concentraciones de extracto (entre 6 y 60 mg/kg), y se incub con H3 P la prstata y con H3 NMS la vejiga. Luego se termin la reaccin por filtracin y se determin la reactividad de los tejidos, para poder calcular la IC50. Estos autores encontraron los siguientes resultados: Los parmetros urodinmicos en ratas con infusin salina no fueron afectados por la administracin intraduodenal de extractos de SR a las dosis de 6 mg/kg, pero a dosis mas altas (60mg/kg), se produjo un aumento significativo (40,5 a 42,6 %) en el intervalo de miccin, volumen medio de miccin y capacidad de la vejiga, as como una reduccin significativa (8,1 %) en la presin urinaria. La administracin intraduodenal de los extractos de SR a las dosis de 12 mg/kg y 60 mg/kg, produjo un incremento dosis dependiente, cuando se estimul con una inyeccin intravesical de ac. actico en el intervalo de miccin ( 15,1 vs 47,7%), volumen medio de miccin (15,9 vs 65,0%) y capacidad de la vejiga (14,0 vs 47,5%). En cuanto a los efectos de dosis repetidas, el intervalo de miccin fue continuamente incrementado, concomitantemente la frecuencia de miccin decreci constantemente. Por otra parte el vol. de miccin medio tendi a un incremento constante). Con respecto a los efectos sobre los receptores M en vejiga y receptores 1 en prstata, los extractos de SR a concentraciones de 10 a 300 l/ml compitieron con H3 NMS Y H3 P por los sitios de ligando en la vejiga y prstata de rata, respectivamente, de manera dependiente con la dosis. Los

valores de IC50 de respectivamente.

H3

MNS Y

H3 P, fueron de 46.1 y 183

l/ml,

2-EFECTOS ANTIANDROGNICOS Y TOXICIDAD DE LOS EXTRACTOS DE SR: Una parte del trabajo de Wadworth y colaboradores (2007) 10 , se trata de un estudio in vitro, donde se usaron clulas TRAMPC2. Estas son clulas obtenidas de la prstata de ratones TRAMP modificados genticamente para desarrollar tumores prostticos. Una vez extradas stas clulas de los ratones, se cultivaron en condiciones apropiadas, para luego ser fraccionadas en diferentes recipientes (de modo que cada recipiente tenga una dosis diferente de extracto de SR), de modo tal que cada recipiente contenga 2.25x105 clulas al tiempo 0. Las clulas fueron tratadas con diferentes concentraciones de extractos de SR. durante 24 hs. Pasado ese tiempo se determin el nmero de clulas en cada recipiente. El resultado obtenido fue que los extractos de SR inhiben la proliferacin celular, con una IC50 de alrededor de 100 g/ml. Por otro lado, se realiz un estudio in vivo, en el que se utilizaron ratones TRAMP 10 . Estos modelos son un sistema ideal para investigar la eficacia de los extractos sobre la enfermedad, porque desarrollan las neoplasias intraepiteliales prostticas (PIN) tambin denominadas displasias intraductales. Estas estn consideradas como las principales precursoras del cncer de prstata (Pca) ,ya que muestran muchas de las caractersticas genticas y morfolgicas del Pca; aunque carecen de invasividad tienen progresin gradual a cncer invasivo, un proceso que mimetiza la enfermedad humana. Estos ratones fueron obtenidos mediante la cruza de hembras transgnicas con machos no transgnicos, luego los machos se separaron de las hembras y se le realiz una biopsia a cada ratn, el ADN fue extrado y amplificado por PCR. Los ratones fueron criados en un clima controlado, con ciclos de luz-oscuridad de 12 hs y se les dio la misma dieta y agua ad libitium. Luego a estos ratones, se les administr extractos de SR mezclados junto con el alimento a 2 dosis diferentes (50 mg/kg/da y 300mg/kg/da). En este estudio se usaron 4 grupos de entre 15 y 20 ratones en cada grupo: A/ control 1- compuesto por ratones no transgnicos a los que se les dio solo alimento. B/ control 2- compuesto por ratones transgnicos a los que se les dio solo alimento.

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C/ tratamiento 1- compuesto por ratones transgenicos a los que se les dio alimento + extractos de SR de modo que reciban una concentracin de 50mg/kg/da de extracto. D/ tratamiento 2- compuesto por ratones transgnicos a los que se les dio Alimento + extractos de SR de modo que reciban una concentracin de 300mg/kg/da. Durante todo el estudio cada ratn fue evaluado diariamente, en cuanto a sntomas de toxicidad y pesados semanalmente, el resultado fue que no se observaron sntomas de toxicidad a lo largo del tratamiento y el peso corporal semanal no fue afectado por el tratamiento. Los animales fueron sacrificados a diferentes tiempos, luego los rganos internos fueron extrados. Los rganos internos y el tracto urinario fueron examinados visualmente para ver tumores, metstasis y otras anormalidades. Los riones, testculos, bazo y el tracto urogenital (vejiga, vesculas seminales, prstata) fueron separados y pesados. Los resultados demostraron que los extractos de SR no afectaron los pesos en los riones, testculos y bazo. Los extractos de SR, tampoco afectaron el peso del tacto urogenital, ya que tampoco hubo diferencias significativas de peso entre los grupos . Tambin la prstata dorso lateral y ventral fueron extradas y pesadas. Luego se congelaron en hielo seco hasta que se realizaron los anlisis bioqumicos (niveles prostticos de andrgenos). En el peso de la prstata dorso lateral no hubo diferencias significativas entre los 4 gupos. La concentracin de dihidrotestosterona (DHT) fue 40 o 50 veces ms alta que la de testosterona (T) en la prstata en el grupo control . Altas dosis de extracto de SR, disminuyen los niveles de DHT en un 31 % en la prstata, comparado con los ratones TRAMP control. Bajas dosis de extracto no modificaron significativamente los niveles de DHT. Ninguna dosis de extracto modific significativamente los niveles de andrgenos circulantes, lo cual es bueno porque est indicando que su accin se concentra en la prstata sin tener accin sistmica. Tambin se realizaron anlisis patolgicos. En ste caso se analizaron cortes de la prstata dorso lateral al microscopio, cada lbulo fue graduado usando una escala establecida para este tipo de ratones. Los resultados encontrados demostraron que los extractos disminuyen la incidencia de tumor, adems la diferenciacin a tumores malignos decreci con el tratamiento de los extractos con ambas dosis.

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 3-EFECTO SIMPATICOMIMETICO DE LOS EXTRACTOS DE

SR SOBRE LA GLNDULA PROSTTICA AISLADA DE RATA: En este estudio realizado por Cao y colaboradores (2006) 11 , se quiso evaluar la actividad in vitro sobre los rc -1 de los extractos de SR. Se usaron ratas macho de la raza Sprague-Dawley. Para eliminar el factor biolgico que genera variabilidad en los resultados todos los animales fueron alimentados de igual manera, se criaron con ciclos de luz-oscuridad de 12 hs y se seleccionaron de modo tal que todos tengan un peso entre 250 y 300 grs. A estas ratas se las sacrific y se les hizo una incisin abdominal para luego extraerles el aparato urogenital y los lbulos derecho e izquierdo de la prstata. Cada lbulo de la prstata se aisl de la cpsula prosttica, del exceso de grasa y del tejido conectivo. Los tejidos fueron colocados en sc. Krebs y se los oxigen mediante burbujeado con una mezcla de oxigeno (95%) y dixido de carbono (5%). Un extremo de la prstata se uni a un transductor de fuerza para ver la respuesta del tejido. Los tejidos fueron equilibrados durante 1 hora con una tensin de reposo o precarga de 0,5 g. Pasado ese tiempo, los tejidos fueron estimulados elctricamente. Lo que primero se quiso ver es si el extracto inhibe las contracciones mediadas por los nervios estimulados elctricamente. Para ello se fue aumentando la frecuencia del estimulo elctrico a lo largo del tiempo y se realiz la curva dosis-respuesta (CDR), otra CDR fue realizada pero con una preincubacin del preparado con el extracto, a una concentracin de 5mg/ml. Se observ que los extractos de SR, inhiben la respuesta del msculo liso (ML) prosttico frente a los estmulos elctricos. En un conjunto de experimentos aparte, realizados por los mismos investigadores, en lugar de estimular al tejido elctricamente, se dej durante 1 hora equilibrndose con extractos de SR. El resultado obtenido fue que los extractos de SR (5mg/ml), adems de tener un efecto inhibitorio sobre los estmulos elctricos, produce una contraccin tnica del ML de la prstata. Se realizaron CDR aumentando la concentracin del extracto de a media unidad logartmica, para poder estudiar cul era el mecanismo por el cual estos extractos provocaban la contraccin del ML de la prstata, se preincub el preparado con distintos agentes farmacolgicos, antes de realizar las CDR. Estos ensayos dieron como resultado que la respuesta del ML frente a los extractos de SR se vieron atenuadas por fentolamina (antag ) y prazosin

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(antag 1), de modo que la respuesta podra estar mediada por accin de la noadrenalina sobre los receptores 1. El bloqueante clcico nifedipina, tambin atenu la respuesta contrctil provocada por estos extractos, ya que acta en el ltimo paso de la respuesta a la activacin de los receptores adrenergicos. Al evitar que entre calcio a la clula evita que se genere la respuesta contrctil . Otros frmacos que atenuaron la respuesta contractil fueron guanetidina (bloqueante neuronal adrenrgico), cocaina (inhibidor de la recaptacin de noradrenalina) y desipramina (inhibidor de la recaptacin neuronal), esto sustenta mas la hiptesis de que acta como amina de accin indirecta. Adems los agentes farmacolgicos atropina (antag M) y hexametonio (antagonista nicotinico ganglionar) no tuvieron efecto sobre la contraccin mediada por los extractos, lo cual sugiere que no produce efecto a nivel ganglionar. Los resultados anteriores hacen pensar que puede actuar como amina de accin indirecta, ya que aumenta la salida de NA a nivel del terminal nervioso. Para poner en evidencia la accin de los extractos como amina de accin indirecta, se analizaron dos preparados ms, uno de ellos sin inervacin (vejiga), y el otro con inervacin (vaso deferente). El extracto de SR no tuvo efectos contrctiles sobre el preparado de vejiga, lo cual estara de acuerdo con que acta como amina de accin indirecta, ya que al no tener inervacin, no puede actuar. En el preparado de vaso deferente s se observ una respuesta contractil frente al agregado de extracto y ste preparado es conocido poseedor de terminales adrenrgicos. Se realizaron CDR aumentando la dosis de extracto de a media unidad logartmica. Para comparar se realiz en paralelo otra CDR en un preparado de vaso deferente previamente incubado con diferentes agentes farmacolgicos. Las CDR, fueron inhibidas por fentolamina y por prazosin, confirmando la accin sobre los rc adrenrgicos. El hexametonio no tuvo efecto sobre la respuesta contrctil, pero si se vio atenuada la respuesta por la accin de cocaina y desipramina, confirmando la hiptesis de que acta como amina de accin indirecta . 4-ESTUDIOS EXPERIMENTALES IN VIVO SOBRE HEPATOTOXICIDAD DE LOS EXTRACTOS DE SR: LA

En ste estudio, realizado por Singh y colaboradores (2007) 12 , se usaron 36 ratas que fueron divididas en 6 grupos de 6 animales cada uno. Los
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animales fueron tratados por 2 a 4 semanas con placebo o extracto de SR a diferentes dosis (de 9,14 a 22,86 mg/kg). Despus de 2 a 4 semanas de tratamiento, los animales fueron pesados y luego fueron sacrificados y se recolect sangre para realizar ensayos de los niveles sricos de enzimas. Por otro lado una porcin del hgado fue extrada, y se prepar un homogenato para hacer ensayos de la peroxidacin lipida (se evalo la formacin de malondialdehdo que es un producto de la peroxidacin lipdica). Estos dos parmetros son indicadores de la toxicidad heptica. Los resultados mostraron que: No se observ diferencias significativas en el peso de los animales, actividad enzimtica, o formacin de malondialdehdo a lo largo del estudio en todo el rango de dosis comparado con el placebo.

D-DISCUSION Y CONCLUCIONES FINALES:

Los resultados obtenidos en los estudios clnicos aportan evidencia acerca de la eficacia de los extractos de SR para reducir el nmero de sntomas prostticos, demostrando as una reduccin en los sntomas asociados a la hipertrofia benigna de prstata. A pesar de que en el estudio de Gerber y colaboradores (2001) 5 la reduccin de los valores de IPSS fue mayor en el grupo de SR, no hubo diferencias estadsticamente significativas respecto al grupo que recibi placebo. En el resto de los trabajos se vio una mejora de los valores de IPSS, incluso en el trabajo Hizh y colaboradores (2007) 7 , la mejora producida por el grupo tratado con SR, fue estadsticamente igual a la mejora producida por tamsulozin, que es un agente farmacolgico usado para tratar esta enfermedad por ser un inhibidor selectivo de los receptores 1. Con respecto a la calidad de vida (QL) en el trabajo de Gerber y colaboradores (2001) 5 , no se vio mejora estadsticamente significativa en el grupo de SR respecto del grupo tratado con placebo. En cambio en el trabajo de Hizh y colaboradores (2007) 7 , hubo una mejora que fue equivalente a la producida por tamsulozina. La velocidad de flujo urinario no aument significativamente en los trabajos de Gerber y col (2001) 5 y Gerber y col (1998) 6 , pero en el trabajo de Hizh y col (2007) 7 el aumento fue estadsticamente significativo y no hubo diferencias significativas respecto al tratamiento con tamsulozina.

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Los niveles de antgeno prosttico espesfico no se redujeron en el trabajo de Gerber y colaboradores (1998) 6 , sin embargo en el trabajo de Hizh y colaboradores (2007) 7 s se redujo significativamente el nivel de PSA. El tamao de la prstata se redujo significativamente por el tratamiento con SR en el trabajo de Hizh y colaboradores (2007) 7 y adems esa reduccin no tuvo diferencias significativas respecto al tratamiento con tamsulozina. En estos tres trabajos tenemos cierta discrepancia en los resultados, sta discrepancia se puede deber a la variabilidad de la composicin que tienen los agentes fitoterpicos, ya que su composicin depende de varios factores como por ejemplo la poca de recoleccin, la composicin del suelo, la edad de la planta, y una infinidad de factores ms. A pesar de esto parece ser que SR es efectivo en el tratamiento de la HPB. En cuanto a los efectos adversos parece ser que SR es mucho ms segura que el resto de los tratamientos farmacolgicos, ya que solo se produjo un caso de diarrea entre todos los pacientes tratados en los tres estudios clnicos, en cuanto al caso de hepatitis colestsica parece importante tenerlo en cuenta porque describe los sntomas al suspender y retomar el tratamiento. Sin embargo el caso clnico corresponde a un alcohlico desde hace muchos aos y es este un factor de riesgo importante para que se desarrolle esta enfermedad. Si bien en los estudios clnicos el extracto demostr ser eficaz, solo explican que acta reduciendo los niveles de andrgenos y que mejora los sntomas. En los estudios experimentales pudo obtenerse mas informacin sobre los posibles mecanismos de accin. En el trabajo de Oki y colaboradores (2005) 9 se descubri que los extractos se unen a los receptores 1 en la prstata y a los receptores M en la vejiga. Adems producen un aumento del intervalo de miccin y del volumen medio de miccin, o sea que su accin tiene que ser antagonista 1 y antagonista M. Adems esa competicin por los receptores es dosis dependiente y la actividad de union o binding es 100 veces ms grande para los rc M que para los 1. En el trabajo experimental de Wadworth y colaboradores (2007) 10 , se vi el efecto de stos extractos sobre los andrognos, dando como resultado una reduccin de la DHT prosttica, pero sin afectar los niveles de andrgenos sanguneos. Esto nos demuestra que los extractos de SR se concentran en la prstata e inhiben la 5- -reductasa prosttica, pero no tienen efectos a nivel sistmico. Esto explica por qu en los estudios clnicos, si bien hubo una mejora de los pacientes no son efectos sistemicos adversos asociados a los andrgenos como ginecomastia o reduccin de la lbido. En este estudio se demostr tambin la seguridad de estos extractos, ya que no se vi variacin

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en el peso de los rganos estudiados (testculos, bazo, rion) en ratas, ni en el peso corporal total. Hay que tener en cuenta que son slo 2 semanas de estudio, habra que realizar estudios de toxicidad a ms largo plazo. Adems en el estudio in vitro se vi que inhibe la proliferacin de clulas tumorales, y los estudios in vivo demostraron que disminuye la incidencia de cncer y el grado de tumor. El peso de la prstata y del tracto urogenital no se modific, esta medida se hizo para ver eficacia ya que una disminucin del peso equivale a una reduccin del tumor. Esta controversia con el resto de los resultados puede deberse al corto tiempo de tratamiento que no llega a generar una reduccin significativa del peso de estos rganos. El trabajo de Cao y colaboradores (2006) 11 nos demuestra que sorprendentemente los extractos de SR tienen una accin simpaticomimetica in vitro, ya que acta como amina de accin indirecta. Esta accin tendra que empeorar los sntomas asociados a la hiperplasia benigna de prstata y tener efectos adversos tales como hipertensin arterial. Sin embargo este resultado no se vi en los trabajos anteriores y esto puede deberse a que en los estudios clnicos estas aminas presentes en los extractos se metabolizan por la MAO en el hgado y no llegan a la circulacin. Por lo tanto solo vemos los efectos benficos del resto de los pricipios activos sobre la evolucin de la enfermedad. En los dos trabajos experimentales anteriores uno de los cuales es in situ 9 con una administracion intraduodenal del extracto y el otro in vivo 10 estas aminas se metabolizan antes de llegar al tejido blanco. Sera interesante hacer un estudio experimental in vivo realizando una administracin intavenosa del extracto para ver si se ve sta accin de amina de accin indirecta. En cuanto a toxicidad, el ensayo experimental de Slingh y colaboradores (2007) 12 nos demuestra que stos extractos no tienen toxicidad heptica, ya que mide parmetros muy sensibles como los niveles enzimas hepticas o la formacin de malondialdehido. Estos son los cambios que ocurren antes de que se modifique el peso del animal o del rgano. EN RESUMEN: Los extractos de Serenoa repens son eficaces para el tratamiento de los sntomas del tracto urinario bajo, asociados a la hiperplasia benigna de prstata. Su mecanismo de accin es inhibir la conversin de testosterona en dihidrotestosterona y evitar la accin de sta sobre los receptores andrognicos, reduciendo de este modo el crecimiento de la glndula prosttica. Adems de este efecto tiene actividad antagonista 1 de modo que reduce el tono del ML prosttico y actividad antagonista M de modo que aumenta la capacidad de la vejiga y concomitantemente el intervalo de miccin. Parte de sus componentes actan como amina de accin indirecta en
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estudios in vitro, aunque no se manifiesten in vivo. Sin embargo hay que tener precaucin con la posible interaccin con IMAO s. Adems de ser eficaz, es un tratamiento seguro, ya que solo gener diarrea en el total de pacientes estudiados, y los estudios experimentales demostraron que no genera dao heptico.

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