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Terapia Biolgica en el Lupus Eritematoso

Martha Minio
Presentado en Simposio Lupus Eritematoso RADLA 2012, Sao Paulo, Brasil Tradicionalmente el Lupus Eritematoso, (LES), ha sido manejado con AINES, antipaldicos, esteroides, citotxicos, pero en muchos casos no son suficientes para frenar la actividad de la enfermedad, con el consecuente dao renal y de otros rganos, o bien la muerte del paciente. En Dermatologa el manejo del LES se ve limitado a pacientes con actividad leve a moderada segn el Indice de Actividad Lpica, (SLEDAI por sus siglas en ingls), y el mismo debe de ser de la mano con el Internista y/o Reumatologo. As mismo, en el campo de la Dermatologa manejamos los Agentes o Terapia Biolgica, (AB), particularmente en el campo de la Psoriasis, como es el caso de los Agentes Anti- Tumor Necrosis Tumoral Alfa, o Anti-TNF-. En este sentido, el LES tambin se incluye dentro del manejo con AB, y aunque el mismo est actualmente restringido en muchos casos a los reumatlogos, en un futuro no muy lejano podremos compartir estas nuevas armas de terapia. El trmino aceptado es de Modificadores de la respuesta Biolgica, trmino genrico, con una definicin dada por la FDA de los Estados Unidos para los AB como Derivados de materiales vivos; humanos, animales, vegetales, microrganismos, usados en el tratamiento, prevencin, o cura de enfermedades de humanos. Slo a modo de recuerdo: Anticuerpos monoclonales (MAB) Quimricos (xiMAB) Humanizados (zuMAB) Secuencia humana (muMAB) Protenas de fusin (cept) Citoquinas recombinantes

Etiopatogenia LES (1, 2) El LES es un desorden autoinmune altamente heterogneo, caracterizado por la prevalencia de auto-anticuerpos dirigidos contra la doble cadena de ADN. Tambin se encuentran protenas pequeas de protenas relacionadas al ARN, como Anti-Ro, La, Sm. El LES viene determinado por una amplia gama de elementos, entre los que participan los factores genticos, que a su vez son activados a travs de una sealizacin, que bien puede ser dada por agentes de tipo viral y que a su vez requieran de factores ambientales para la expresin fenotpica de la enfermedad. En la actualidad se han identificado ms de 40 locus que determinan la presencia de citoquinas relevantes en esta enfermedad. Se postu la que luego que las clulas B migran de la mdula sea deben de atravesar un punto de examen antes de unirse a las otras clulas B circulantes. Normalmente slo un tercio de estas clulas B transicionales pueden pasar y sobrevivir a la madurez. Sin embargo, en otras circunstancias existen clonos de clulas que expresan reactividad en contra de lo propio o poli-reactivas cuyas especificidades se han perdido. Las clulas B

maduras precisan del BLyS (B LymphocyteStimulator) para sobrevivir, slo las clulas B que compiten efectivamente por el BLyS persisten a travs de toda la etapa transicional. Dichos niveles de BLyS elevados permiten la persistencia y casi eternizacin de las clulas B, las que se establecen en los pools de clulas B maduras como son foliculares y marginales. Por otro lado, las clulas Th1 producenTNF-, que a su vez activa las clulas dendrticas y otras clulas presentadoras de antgenos, lo que induce la produccin en niveles elevados de IL-10. El TNF- promueve la inflamacin, apoptosis y la generacin de neoantgenos que pueden producir auto-anticuerpos. Esta cadena parece perpetuarse, mientras se sigan estimulando estas vas, en particular con la sealizacin y estimulacin del ligando CD40.

Diferenciacin de los Linfocitos B

Etiopatogenia LES

Terapias Biolgicas dirigidas contra los Linfocitos B (3) Por disminucin nmero o modulacin funcin de los Linfocitos B: 1) Anticuerpos anti-CD20 2) Anticuerpos anti-CD22 3) Inhibidores estimuladores de los Linfocitos B 4) Inductores Tolerancia o (Tolergenos) Especficos de los Linfocitos B

J Allergy ClinImmunol.2011 February; 127(2): 303314

ReceptoresTerapiaBiolgica

CD20 CD22 BLyS

Dichos receptores, tal como lo muestra el grfico estarn dirigidos contra:

APRIL Por los que las Terapias Biolgicas en el LES sern: Anticuerpos anti- CD20 Rituximab Anticuerpos anti-CD22 Epratuzumab Bloqueadores del Estimulador Linfocitos B BLySBelimumab&Atacicept Inductores de Tolerancia para Linfocitos B Tolergeno LJP 394 Abetimus Terapias Anti-citocinas Bloqueadores Factor Necrosis Tumoral-Infliximab Bloqueadores Interleucinas (IL) IL-10, 1, 6 Otros Tolergenos especficos para anticuerpos anti-DNA nativo Edratide Anticuerpo monoclonal contra la fraccin C5 Eculizumab

Estudios Clnicos para manejo del LES en los Estados Unidos y Europa Fase 1-2 Agente Belimumab Laquinimod Interfern Alfa Quinoide CC11050 CNTO 136 AMG 557 AMG 811 SBI 087 BT-063 CC930 CDP7657 AGS09 Fase Diana Fase 2 BLyS (BAAF) Fase 2 Clulas T Fase 1-2 Receptores IFN Fase 1 PDE4, FNT- Fase 1 IL-6 Fase 1 ICOSLG Fase 1 IFN- Fase 1 Antgeno Cel B CD20 Fase 1 Indeterminado Fase 1 JNK Fase 1 Ligando CD40 Fase 1 IFN- Fase 2-3 Mofetil Micofenolato Fase 3 IMPDH1 Epratuzumab Fase 3 Receptor CD22 Cel B LY2127399 Fase 2-3 BLyS Atacicept Fase 2-3 APRIL &BLyS Abatacept Fase 2-3 Antgenos activacin LT, CD80, CD86 A623 Fase 2b BLyS Forigerimod Fase 2b Clulas T Sifalimumab Fase 2 INF- Rontalizumab Fase 2 INF- Fuente: NatRev: DrugDiscov 2011; 10: 243-245

Anticuerpos anti-CD20

Rituximab (4-7) Fueron los primeros en su tipo, son anticuerpos humanos de tipo quimrico y fueron empleados por primera vez en 1997 para el manejo del Linfoma de clulas B. Ya en el 2006 se utilizan en Artritis Reumatoide, ms adelante tambin fueron utilizados en el manejo de enfermedades ampollosas como el Pnfigo Vulgar con cierto xito, otras enfermedades autoinmunes en las que se ha empleado incluyen Artritis Reumatoide, Esclerosis Mltiples, Diabetes mellitus tipo I, Vasculisits ANCA (+). Prpura Trombocitopnica Idioptica, Polineuropata asociada anticuerpos IgM y Anemia Hemoltica. Los estudios in vivo en animales murinos demuestran que el Rituximab ataca a las clulas pre-B en la mdula sea, cuando el CD20 se manifiesta en las clulas naive y de memoria. Lo cual no est muy claro en humanos, ya que no hay expresin del CD20 en estado pre-B. En LES, aunque no ha sido aprobado por la FDA, se emplea con o sin Ciclofosfamida. Su accin est dada por citotoxicidad mediada por complemento y por anticuerpos, lo que induce un estmulo de la va apopttica de las clulas b, as como tambin de lisis celular. Ello conlleva a una disminucin de las clulas B perifricas, as como de lasCD20(+) en el rin, con mejora de la Nefritis Lpica. Al disminuir el nmero excesivo de las clulas B, con ello se restaura la homeostasia de las clulas B perifricas, pero a la vez, tambin habr disminucin de otros grupos de clulas B, con accin sobre ciertas poblaciones T perifricas, que a su vez permitir el aumento de expresin de las clulas FoxP3 T reguladoras. En algunos estudios en el London College Hospital, en pacientes refractarios a tratamiento convencional, se emple en un grupo a razn de 100 mgs IV c/2 semanas ms esteroides en altas dosis, con o sin ciclofosfamida parenteral. Se observ una marcada mejora por BILAG (British Isles Lupus Assesment GroupScale), con disminucin de los niveles circulantes de Anti-ADNds y aumento de los niveles de C3. La re-evaluacin a los 6 meses mostr mejora en un 42-46% y slo 11% no evidenci buena respuesta. Cabe destacar que en el estudio no se evidenci afeccin en los niveles de anticuerpos para vacunas. El Rituximab ha demostrado ser efectivo, tanto en adultos como en nios y provoca una mejora notable en las manifestaciones neuropsiquitricas del LES. Sin embargo, precisa de mas estudios, ya que no ha cumplido con todas las normas. Otras terapias anti-CD20 incluyen Atumumab, Ocrelizumab y Veltuzumumab. Terapia Anti-citoquinas Belimumab (8-13) Se trata de un anticuerpo monoclonal puro IgG1, recombinado, cuyo nombre comercial es Benlysta; HGS. Es el primero aprobado por la FDA para la terapia del LES desde el ao 2011. Inhibe la actividad biolgica de los estimuladores de linfocitos B BLyS, recordando que en elLES existen altos niveles del mismo. El BLyS es una protena trans-membrana, soluble y unido a la membrana en los monocitos, neutrfilos activados, clulas T, dendrticas. Su expresin y/o secrecin est aumentada por las citoquinas inflamatorias y tiene accin biolgica sobre las clulas de memoria o plasmocitos.

As mismo, exhibe funcin co-estimulatoria de activacin de las clulas B por lo que induce a proliferacin, sobrevida & cambio en la clase IgG. Altos niveles deBLySprovocan un aumento de los ttulos de auto-anticuerpos AntiADNds. Estos niveles elevados de BLyS tambin han sido vistos en el Sndrome deSjogren, Artritis Reumatoide, Vasculitis ANCA (+), pero no con ttulos tan elevados como el LES. Tambin produce disminucin de los anticuerpos contra ADN & Factor Reumatoide. Mecanismo de Accin La unin delBelimumab + BLyS soluble impide la interaccin de 3 receptores, lo que conlleva a la disminucin de la proliferacin y sobrevida de los Linfocitos B y por ende, reduce la produccin de auto-anticuerpos. Aunque ha sido aprobado por la FDA, existen algunos estudios del mismo, actualmente su uso Subcutneo se encuentra en Fase II. Algunos estudios en Fase III, va IV, emplean dosis variadas, para determinar cul es la dosis ptima, a razn de 1, 4, 10 20 mg/kg c/21das. Se ha observado mejora del SELENA SLEDAI en las semanas 24, 52, sin empeoramiento por BILAG, PGA (Physician Global Assesment) Cuando se ha empleado en dosis de 10 mg/kg/da, la escala de Fatiga, FACIT, muestra mejora. El Belimumab se reserva slo para pacientes biolgicamente muy activos y refractarios a cualquier otra terapia.

Otras indicaciones incluyen pacientes con altas y largas dosis de esteroides, quienes precisan regmenes largos y de inmunosupresin para mantener la remisin o inactividad Lpica. El Belimumab evita el aumento del Indice de Dao (DIS), y sus efectos son muy lentos. No est aprobado para las recadas severas, en particular en los episodios de nefritis, afeccin del SNC. Entre sus efectos adversos cuentan la urticaria, trombocitopenia, infecciones severas, depresin severa con o sin suicidio, mayor riesgo de malignidad.

Lugar de accin del Belimumab

Terapia Anti-citoquinas Terapia anti-BAAF, APRIL Briobacept (14-16) APRIL, (Aproliferation-inducingligand),& BAAF (B CellActivating Factor) son ligandos del TACI, miembro de la superfamilia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral, (TNF) y que sirve como regulador de la funcin del linfocito B y permite la sobrevida de los plasmocitos en la mdula sea. Los niveles excesivos del BAAF, APRIL conllevan a enfermedad auto-inmune, probablemente por la sobrevida alterada de las clulas B reactivas. Los anticuerpos Anti-BAAF provocarn disminucin de las clulas B al disminuir su diferenciacin. El Briobacept, BR3-Fc es una protena de fusin recombinante, con dos receptores para BAAF y dominio Fc IgG1. El BR3-Fc ha evidenciado una mejora de la actividad del LES, con disminucin de los anticuerpos anti-ADNds, as como disminucin de la proteinuria y mejora de los cambios glomerulares en el rin.

Terapia Anti-citoquinas Atacicept (17-18)

Tambin relacionado con la superfamilia del TACI, es una protena de fusin quimrica recombinante, con fusin de receptores TACI & IgG1. Antagonista del BLyS. Une elBLyS& APRIL, lo que determinara un mayor efecto de accin, empero los estudios han demostrado mayores efectos deletreos, con disminucin por debajo de los niveles esperados de Ig circulante, en particular de tipo M. Se encuentra en Fase II/III y se reserva para LES con actividad leve a moderada. Produce una reduccin de clulas B perifricas de alrededor de un 45-60%, siendo bien tolerado. Se aplica Sub-cutneo, en dosis nica de 0.3, 1, 3, or 9 mg/kg o semanales de1-3 mg/kg. Precisa de ms estudios, ya que provoca un aumentada incidencia de infecciones severas. Terapia Anti-citoquinas Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral Alfa TNF- (19-21) El TNF- puede provocar autoinmunidad y se encuentra elevado en los pacientes con LES y es causa de actividad Lpica. Mayormente empleado en la Nefritis lpica,con cierta seguridad, en este caso, el Infliximab, que ha demostrado una reduccin de la proteinuria y mejora de la actividad lpica, y en menor grado, tambin se ha podido ver con el Adalimumab. Sin embargo, las dosis son muy elevadas, con un mayor riesgo de efectos adversos. Anti CD22 Epratuzumab (22-23) Anticuerpo monoclonal humanizadoempleadoinicialmente en la terapiadel Linfoma No Hodgkin, con un perfil de alta seguridad. Es un modulador de las clulas B y su mecanismo de accin es va citotoxicidad anticuerpo dependiente, por va de la molecula inhibidora CD22, lo que produce una disminucin de la modulacin de la sealizacin de los receptores B. Induce modulacin de la clula B y no su disminucin, es dependiente de anticuerpos & induccin de seales de transduccin, va membrana inhibitoria del CD22. Con ello se provoca una disminucin de la modulacin de la sealizacin de dichos receptores B, es por esto que causa disminucin parcial de las clulas B, y con ello de grupos especficos, como las clulas Nave, Transicionales, y por lo tanto, disminucin de clulas B perifricas en cerca de un 30-50%. Se ha observado mejora por BILAG en cerca de un 25%, sin embargo todava se encuentra en Fase III. Terapia Anti-citoquinas Anti-IL-10 (24) Es la primera citoquina bloqueada en el LES, la cual se encuentra elevada y es marcadora de actividad Lpica. Est producida por las clulas B y est implicada en su activacin. Adems, est involucrada en la supresin de presentacin de antgenos y puede suprimir directamente los Linfocitos T.

Anticuerpos monoclonales, B-N10, usado en pacientes dependientes de esteroides, con mejora de las lesiones cutneas, articulares y disminucin progresiva de los esteroides. Sin embargo se desarroll anticuerpos anti-B-N10, por lo que se descontinu su uso.

Terapia Anti-citoquinas Anti-IL-1 Anakinra (25) La IL-I puede ser estimulada por el TNF o anticuerpos anti-ADNds, sus niveles se encuentran elevados en el LES y en la actividad Lpica, se han observado niveles bajos de receptores de antagonistas IL-1 en la nefritis Lpica. Se ha visto mejora en la poliartritis, pero actualmente no hay estudios en nefritis Lpica. Terapia Anti-citoquinas Anti-IL-18 (26) Intimamente relacionada con la IL-1 y el TNF, est aumentada en el LES y la actividad Lpica y est sobre-expresada en la nefritis Lpica. Su bloqueo est restringido a modelos animales. Terapia Anti-citoquinas Anti-IL-6 Tocilizumab (27 La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria secretada por macrfagos, clulas dendrticas y Linfocitos T y B, se encuentra elevada en el LES. Activa las clulas B y promueve su diferenciacin a plasmticas. Tocilizumab es un anticuerpo humano IgG1 dirigido contra los receptores de IL-6, e inhibe la sealizacin de IL-6. Se encuentra en Fase I.

Tolergenos clulas B Abetimus (28-29) Los Tolergenos son molculas que se unen y entrecruzan extensamente membranas de inmunoglobulinas, de modo que causan una anergia, inactivacin funcional o eliminacin de clulas B que expresan activamente el antgeno BCR. Se identifica como LJP394 y fue el primer Telorgeno desarrollado para LES, en el manejo de LES no renal y nefritis Lpica. Es un agente sinttico y est formado por 4 cadenas de ADNds, unidos a un transportador o base de polietilen glicol y se une fuertemente contra los anticuerpos AntiADNds. Inicialmente se empleo en la nefritis Lpica, para prevencin de las crisis, sin embargo su uso se descontinu debido a sus pocos efectos sobre el LES. Presenta reaccin cruzada con lo receptores para clulas B, lo que provoca anergia de las clulas productoras de auto-anticuerpos.

Tolergenos Clulas B Edratide (30-31) Es un pptido tolerognico, hCDR1 que desregula citoquinas pro-inflamatorias y provoca apoptosis. Aumenta la regulacin de citoquinas inmunosupresivas TGF-, con induccin sobre las clulas T reguladoras. As mismo, disminuye la expresin del mRNA de citoquinas patognicas, IL-1, TNF-, IFN-, and IL-10, of BLyS y molculas pro-apoptticas como la caspasa-3 & caspasa-8. Los estudios han demostrado una significativa reduccin del SLEDAI-2K y el BILAG

Anticuerpo contra fraccin C5 Eculizumab (32-33) Uso para manejo de la Hemoglobinuria paroxstica nocturna, impide la rotura de la fraccin de C5 a Convertasa C5, lo que impide la formacin del complejo C5-C9, por lo que se investiga su uso en LES. Es uno de los medicamentos ms caros en los Estados Unidos, con valor de US$409,500.00/ao. Inhibicin molculas co-estimuladoras BG9588 (34) Es un anticuerpo humanizado anti-CD40L o Ligando CD40, el cual es una de las vas coestimuladoras ms importantes en el Linfocito B, ya que produce estimulacin, proliferacin y cambio de clase. Al interferir con el CD40l se interfiere con las reacciones del Centro Germinal en el ganglio, lo que provoca una disminucin de los linfocitos B marginales. Provoca inhibicin de la interaccin de las clulas B va CD40. Con ello se produce una reduccin de la inflamacin, vasculitis y fibrosis en la Nefritis Lpica y que prolonga la vida en los modelos murinos. En los que se ha demostrado una interferencia entre la colaboracin entre linfocitos T y B. Disminuye los anticuerpos anti-ADNds y aumenta los niveles de C3, tambin disminuye la hematuria. Actualmente se encuentra en Fase II, pero tal vez sea descontinuado por los efectos adversos, como severos fenmenos tromboemblicos. Inhibicin molculas co-estimuladoras Abatacept (35-38) Es una protena de fusin recombinante, soluble, con dominio extracelular CTLA4 y un fragmento dela porcin Fc de la IgG, que ha sido modificada para prevenir la fijacin del complemento. Bloquea molculas co-estimuladoras a travs de los receptores del CD28, CTLA4, molculas B7 de superficie de las clulas B, lo que previene que las molculas se unan con CD28 en las clulas T y de forma selectiva modulen las vas co-estimuladoras, previniendo la activacin total de los linfocitos T. Provoca inhibicin competitiva de la superfamilia B27-CD28 por unin con el complejo CD80/CD86. Tambin provoca una activacin de las molculas indoleaminaoxigenasa que modulan la funcin de las clulas presentadoras de antgenos, con disminucin de las clulas sinoviales recirculantes y reduccin de los mediadores inflamatorios, por lo que ha empleado ampliamente en Artritis Reumatoide, en particular la forma juvenil refractaria al tratamiento. En modelos murinos, en estudios para LES, reduce proteinuria y prolonga la vida. Se ha empleado en humanos con LES con manifestaciones primarias de poliartritis, lesiones discoides, pleuritis, pericarditis con cierta seguridad, con mejora de la fatiga y los trastornos del sueo. Se encuentra en Fase III, tiene una vida media de 14.7 das. En AR ha sido seguro y bien tolerado. Referencias

1. Cancro M, DCruz D, Khamashta M. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2009 May 1; 119(5): 10661073

2. Connolly JJ, Hakonarson H. Role of Cytokines in Systemic Lupus Erythematosus: Recent Progress from GWAS and Sequencing. J Biomed Biotechnol. 2012;2012:798924. Epub 2012 May 10 3. Mok Y. The immunological basis of B-cell therapy in systemic lupus erythematosus. Int J Rheum Dis 2010; 13: 31 4. Anolik JH, Barnard J, Cappione A. et al. Rituximab improves peripheral B cells abnormalities in human lupus erythematosus. Art Rheum, 2004; 50(11): 3580-3590 5. Sfikakis PP, Boletis JN, Lionaki S. et al. Remission of proliferative lupus nephritis following B cell depletion therapy is preceded by down-regulation of the T cell regulation of the T cell costimulatory molecule CD40 ligand: sn open-label trial. Arth Rheum, 2005: 52(2): 501-513 6. Sfikakis PP, Souliotis VL, Fragiadaki KG, Moutsoupulos HM, Boletis JN, Theofilopoulus AN. Increased expression of FoxP3 funtional marker regulatory T cells following B cells depletion with rituximab in patients with lupus nephritis . ClinImmunol, 2007; 123(1): 66-73 7. Lu TY, Ng KP, Cambridge G, et al. A restrospective seven-year analisis of the use of Bcell depletion therapy in systemic lupus erythematosus at university college London hospital: the first fifty patients. ArthReum, 2009;61(4): 482-487

8. Furie R, Stohl W, Ginzler EM, et al. Biologic activity and safety of belimumab, a neutralizing anti-B-lymphocyte stimulator (BLyS) monoclonal antibody: a phase I trial in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2008;10(5):R109

9. Moore PA, Belvedere O, Orr A, et al. BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator. Science. 1999;285(5425):260263

10. Scapini P, Carletto A, Nardelli B, et al. Proinflammatory mediators elicit secretion of the intracellular B-lymphocyte stimulator pool (BLyS) that is stored in activated neutrophils: implications for inflammatory diseases. Blood. 2005;105(2):830837

11. Candon S, Gottenberg JE, Bengoufa D, Chatenoud L, Mariette X. Quantitative assessment of antibodies to ribonucleoproteins in primary Sjgren syndrome: correlation with B-cell biomarkers and disease activity. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):12081212

12. Drugs RD 2010, 10(1): 55-64 13. Chiche L,Jourde N, Thomas G, Bardin N, Bornet C, DarqueA, Mancini J. New treatment options for lupus a focus on belimumab. TherClin Risk Manag. 2012; 8: 3343 14. Gross JA, Johnston J, Mudri S, et al. TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease. Nature, 2002, 404(6781): 995 999 15. Mackay F, Schneider P. TACI, an enigmatic BAFF/APRIL receptor, with new unappreciated biochemical and biological properties. Cytokine Growth Factor Rev. 2008 Jun-Aug;19(3-4):263-276 16. Bingham CO 3rd. Emerging therapeutics for rheumatoid arthritis. Bull NYU HospJt Dis. 2008;66(3):210-215 17. DallEra M, Chakravarty E, Wallace D, et al. Reduced B lymphocyte and immunoglobulin levels after atacicept treatment in patients with systemic lupus erythematosus: results of a multicenter, phase Ib, double- blind, placebocontrolled, dose-escalating trial. Arthritis Rheum, 2007, 56(12): 41424150 18. Stohl W, Scholz J, Cancro M. Targeting BLyS in rheumatic disease: the sometimesbumpy road from bench to bedside. CurrOpinRheumatol. 2011 May; 23(3): 305310 19. Yoo DH. Anticytokine therapy in systemic lupus erythematosus. Lupus 2010, 19: 14601467 20. Aringer M, Smolen JS. TNF inhibition in SLE: where do we stand? Lupus. 2009 Jan; 18(1):5-8 21. Hayat SJ, Uppal SS. Therapeutic efficacy and safety profile of infliximab in active systemic lupus erythematosus.Mod Rheumatol. 2007; 17(2):174-177 22. Jacobi AM, Goldenberg DM, Hiepe F, Radbruch A, Burmester GR, Dorner T. Differential effects of epratuzumab on pheripheral blood cells of patients with systemic lupus erytematosus versus normal control. Ann Rheum, 2008; 67(4): 450-457

23. Carnahan J, Stein R, Qu Z, et al. (2007) Epratuzumab, a CD22-targeting recombinant humanized antibody with a different mode of action from rituximab. MolImmunol 44(6): 13311341 24. Park YB, Lee SK, Kim DS, Lee J, Lee CH, Song CH. Elevated interleukin-10 levels correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. ClinExpRheumatol. 1998 May-Jun; 16(3):283-288

25. Ostendorf B, Iking-Konert C, Kurz K, Jung G, Sander O, Schneider M. Preliminary results of safety and efficacy of the interleukin 1 receptor antagonist anakinra in patients with severe lupus arthritis.Ann Rheum Dis. 2005 Apr; 64(4):630-633

26. Park MC, Park YB, Lee SK. Elevated interleukin-18 levels correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. ClinRheumatol. 2004 Jun; 23(3):225-229 27. Illei GG, Shirota Y, Yarboro CH, Daruwalla J, Tackey E, Takada K, Fleisher T, Balow JE, Lipsky PE. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosageescalation study. ArthritisRheum. 2010 Feb; 62(2):542-552 28. Alarcon-Segovia D, Tumlin JA, Furie RA, et al. LJP394 for the prevention of renal flare in patients with systemic lupuserythematosus: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum, 2003, 48(2): 442454 29. Yildirim-Toruner C, Diamond B. Current and Novel Therapeutics in Treatment of SLE. J Allergy ClinImmunol. 2011 February; 127(2): 303314 30. Sthoeger ZM, Sharabi A, Molad Y, Asher I, Zinger H, Dayan, M, Mozes E. Treatment of lupus patients with a tolerogenic peptide, hCDR1 (Edratide): Immunomodulation of gene expression.J Autoim, 2009, 33(1):77-82 31. Robak E, Robak T. Novel and Emerging Drugs for Systemic Lupus Erythematosus: Mechanism of Action and Therapeutic Activity. Curr Med Chem, 2012, 19(3):438-453 32. Robak E, Robak T. Novel and Emerging Drugs for Systemic Lupus Erythematosus: Mechanism of Action and Therapeutic Activity. Curr Med Chem, 2012, 19(3):438-453

33. Bao L, Quigg RJ. Complement in lupus nephritis: the good, the bad, and the unknown.SeminNephrol. 2007 Jan;27(1):69-80 34. Kalled SL, Cutler AH, Datta SK, Thomas DW. Anti-CD40 ligand antibody treatment of SNF1 mice with established nephritis: preservation of kidney function. J Immunol 1998, 160(5): 21582165 35. Daikh DI, Wofsy D. Cutting edge: reversal of murine lupus nephritis with CTLA4Ig and cyclophosphamide. J Immunol, 2001, 166(5): 29132916 36. Kuemmerle-Deschner J, Benseler SM. Abatacept in difficult-to-treat juvenile idiopathic arthritis. Biologics. 2008 December; 2(4): 865874 37. Merrill JT, Burgos-Vargas R, Westhovens R, Chalmers A, D'Cruz D, Wallace DJ et al. The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010 Oct;62(10):3077-3087 38. Gayed M, Gordon C. Novel treatments for systemic lupus erythematosus. CurrOpinInvestig Drugs. 2010 Nov;11(11):1256-1264

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