EFEK SAMPING PENGGUNAAN KORTIKOSTEROID JANGKA PANJANG Sardimon, S.Ked Pembimbing : Dr. dr. Tantawi Djauhari, Sp.

KK(K) Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin RSMH Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya 2012 Pendahuluan Kortikosteroid adalah suatu kelompok hormon steroid yang dihasilkan di bagian korteks kelenjar adrenal sebagai tanggapan atas hormon adrenokortikotropik (ACTH) yang dilepaskan oleh kelenjar hipofisis. Hormon ini berperan pada banyak sistem fisiologis pada tubuh, misalnya tanggapan terhadap stres, tanggapan sistem kekebalan tubuh, dan pengaturan inflamasi, metabolisme karbohidrat, pemecahan protein, kadar elektrolit darah, serta tingkah laku (Guyton, 2007) Kortikosteroid banyak digunakan dalam bidang dermatologi karena obat ini mempunyai efek anti inflamasi dan imunosupresan. Sejak kortikosteroid digunakan dalam bidang dermatologi, obat ini sangat menolong penderita. Berbagai penyakit yang dahulu lama penyembuhannya dapat dipersingkat, misalnya dermatitis. Penyakit berat yang dahulu dapat menyebabkan kematian, misalnya pemfigus, angka kematiannya dapat ditekan berkat pengobatan kortikosteroid, demikian pula sindrom Stevens-Johnson yang berat dan nekrolisis epidermal toksik. Tetapi disamping memberikan manfaat yang banyak penggunaan kortikosteroid dalam jangka waktu yang lama juga akan mengakibatkan timbulnya efek samping yang tudak diinginkan. Oleh karena seringnya penggunaan obat kortikosteroid ini maka diperlukan pengetahuan mengenai efek samping yang akan ditimbulkannya. Pembahasan Semua hormon steroid sama-sama mempunyai rumus bangun siklopentanoperhidrofenantren 17-karbon dengan 4 buah cincin yang diberi label A D (Gambar 1). Modifikasi dari struktur cincin dan struktur luar akan mengakibatkan perubahan pada efektivitas dari steroid tersebut. Atom karbon tambahan dapat ditambahkan pada posisi 10 dan 13 atau sebagai rantai samping yang terikat pada C17. Semua steroid termasuk glukokortikosteroid mempunyai struktur dasar 4 cincin kolestrol dengan 3 cincin heksana dan 1 cincin pentana (Valencia dan 1

Francisco, 2008)

Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah atau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik, atau alergen. Secara mikroskopik obat ini menghambat fenomena inflamasi dini yaitu edema, deposit fibrin, dilatasi kapiler, migrasi leukosit ke tempat radang dan aktivitas fagositosis. Selain itu juga dapat menghambat manifestasi inflamasi yang telah lanjut yaitu proliferasi kapiler dan fibroblast, pengumpulan kolagen dan pembentukan sikatriks. Hal ini karena efeknya yang besar terhadap konsentrasi, distribusi dan fungsi leukosit perifer dan juga disebabkan oleh efek supresinya terhadap cytokyne dan chemokyne imflamasi serta mediator inflamasi lipid dan glukolipid lainnya. Inflamasi, tanpa memperhatikan penyebabnya, ditandai dengan ekstravasasi dan infiltrasi leukosit kedalam jaringan yang mengalami inflamasi. Peristiwa tersebut diperantarai oleh serangkaian interaksi yang komplek dengan molekul adhesi sel, khususnya yang berada pada sel endotel dan dihambat oleh glukokortikoid. Sesudah pemberian dosis tunggal glukokortikoid dengan masa kerja pendek, konsentrasi neutrofil meningkat , sedangkan limfosit, monosit dan eosinofil dan basofil dalam sirkulasi tersebut berkurang jumlahnya. Perubahan tersebut menjadi maksimal dalam 6 jam dan menghilang setelah 24 jam. Peningkatan neutrofil tersebut disebabkan oleh peningkatan aliran masuk ke dalam darah dari sumsum tulang dan penurunan migrasi dari pembuluh darah, sehingga menyebabkan penurunan jumlah sel pada tempat inflamasi (Schimer, 2006) Glukokortikoid juga menghambat fungsi makrofag jaringan dan sel penyebab antigen lainnya. Kemampuan sel tersebut untuk bereaksi terhadap antigen dan mitogen diturunkan. Efek

terhadap makrofag tersebut terutama menandai dan membatasi kemampuannya untuk memfagosit dan membunuh mikroorganisme serta menghasilkan tumor nekrosis factor-a, interleukin-1, metalloproteinase dan activator plasminogen. Selain efeknya terhadap fungsi leukosit, glukokortikoid mempengaruhi reaksi inflamasi dengan cara menurunkan sintesis prostaglandin,leukotrien dan platelet-activating factor (Schimer, 2006). Klasifikasi 1. Kortikosteroid Sistemik Meskipun kortikosteroid mempunyai berbagai macam aktivitas biologik, umumnya potensi sediaan alamiah maupun yang sintetik ditentukan oleh besarnya efek retensi natrium dan penyimpanan glikogen di hepar atau besarnya khasiat anti-inflamasinya. Sediaan kortikosteroid sistemik dapat dibedakan menjadi tiga golongan berdasarkan masa kerjanya, potensi glukokortikoid, dosis ekuivalen dan potensi mineralokortikoid (Nesbite, 2008) Table 1. Pharmacology of glucocorticosteroids (GCS)
PHARMACOLOGY OF GLUCOCORTICOSTEROIDS (GCS) Equivalent Mineralocorticoid Duration GCS dose potency of action (mg) (relative) (hours) Short-acting Cortisone 25 1.0 812 Hydrocortisone 20 0.8 812 Intermediate-acting Prednisone 5 0.25 2436 Prednisolone 5 0.25 2436 Methylprednisolone 4 0 2436 Triamcinolone 4 0 2436 Long-acting Dexamethasone 0.75 0 3654 Betamethasone 0.6 0 3654 Plasma half-life (minutes) 60 90 60 200 180 300 200 200

2.

Kortikosteroid Topikal

Efektifitas kortiksteroid berhubungan dengan 4 hal yaitu vasokonstriksi, (antimitosis) antiproliferatif, immunosupresif dan antiinflamasi. Steroid topikal menyebabkan vasokontriksi pembuluh darah di bagian superfisial dermis, yang akan mengurangi eritema. Kemampuan untuk menyebabkan vasokontriksi ini biasanya berhubungan dengan potensi anti-inflamasi, dan biasanya vasokontriksi ini digunakan sebagai suatu

tanda untuk mengetahui aktivitas klinik dari suatu agen. Kombinasi ini digunakan untuk membagi kortikosteroid topikal mejadi 7 golongan besar, diantaranya Golongan I yang paling kuat daya anti-inflamasi dan antimitotiknya (super poten). Sebaliknya golongan VII yang terlemah (potensi lemah). Golongan I yang paling kuat antara lain : betametason dipropionate 0,05%, clobetasol propionate 0,05%. Kelas II antara lain : amcinonide 0,1%, desoximetasone 0,5%. Kelas III fluocinonide 0,05%, difkorasone diacetate 0,05%. Kelas IV antara lain : betametason valerate 0,12%, clocortolone pivalate 0,1%. Kelas V antara lain : hidrokortison butirat 0,1%, hidrokortison valerat 0,2%. Kelas VI antara lain : alclometason dipropionat 0,05%, desonide 0,05%. Kelas VII antara lain : dexametason, metilprednisolon, prednisone.( Schimer, 2006). Kortikosteroid topikal dengan potensi kuat belum tentu merupakan obat pilihan untuk suatu penyakit kulit. Perlu diperhatikan bahwa kortikosteroid topikal bersifat paliatjf dan supresjf terhadap penyakit kulit dan bukan merupakan pengobatan kausal. Biasanya pada kelainan akut dipakai kortikosteroid dengan potensi lemah contohnya pada anak-anak dan usia lanjut, sedangkan pada kelainan subakut digunakan kortikosteroid sedang contonya pada dermatitis kontak alergik, dermatitis seboroik dan dermatitis intertriginosa. Jika kelainan kronis dan tebal dipakai kortikosteroid potensi kuat contohnya pada psoriasis, dermatitis atopik, dermatitis dishidrotik, dan dermatitis numular. Efek Samping Pengunaan Kortikosteroid 1. Withdrawal of Therapy Pemberian kortikosteroid jangka lama (>2 minggu) yang dihentikan secara mendadak dapat menimbulkan insufisiensi adrenal akut (krisis adrenal). Insufisensi adrenal akut sebaiknya dibedakan dari Addison disease, di mana pada Addison disease terjadi destruksi adrenokorteks oleh bermacam penyebab (mis.autoimun, granulomatosa, keganasan dll). Insufisiensi adrenal akut terjadi akibat penekanan sumbu hipothalamus-hipofisis-adrenal oleh kortikosteroid eksogen, sehingga kelenjar adrenal kurang memproduksi kortikosteroid endogen. Pada saat kortikosteroid eksogen dihentikan, terjadilah kekurangan kortikosteroid (endogen). Dapat terjadi kehilangan ion Na+dan shock, terkait aktivitas mineralokortikoid yang ikut berkurang. Gejala

yang timbul antara lain gangguan saluran cerna, dehidrasi, rasa lemah, hipotensi, demam, mialgia, dan arthralgia. Hal ini diatasi dengan pemberian hidrokortison, disertai asupan air, Na+, Cl-, dan glukosa secepatnya. Untuk menghindari insufisiensi adrenal maka penghentian penggunaan kortikosteroid harus secara perlahan /bertahap (Werth, 2008) 2. Perubahan Metabolik Karena kortikosteroid (glukokortikoid) berperan dalam memetabolisme glukosa yaitu melalui peningkatan glukoneogenesis dan aktivitas enzim glukosa-6-pospat, maka akan timbul gejala berupa peninggian kadar glukosa dalam darah sehingga terjadi hiperglikemia dan glikosuria. Dapat juga terjadi resistensi insulin dan gangguan toleransi glukosa, sehingga menyebabkan diabetes steroid (steroid-induced diabetes) (Aulakh dan Surjit, 2008). 3. Respon Imun Kortikosteroid selain memiliki efek metabolik juga memiliki efek antiinflamasi. Efek antiinflamasi ini terjadi melalui mekanisme penekanan aktifitas fosfolipase sehingga mencegah pembentukan prostaglandin, prostasiklin, tromboksan dan leukotrien. Penekanan sistem imun ini bermanfaat untuk menghentikan reaksi peradangan, namun dapat memudahkan pasien terkena infeksi. Oleh karena itu pada pemberian kortikosteroid sebagai antiinflamatik sebaiknya disertakan dengan pemberian antibiotik/antifungal untuk mencegah infeksi (Valencia dan Francisco, 2008 ) 4. Ulkus Peptikum Tukak lambung merupakan komplikasi yang kadang-kadang terjadi pada pengobatan dengan kortikosteroid. Sebab itu bila ada kecurigaan dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan radiologi terhadap saluran cerna bagian atas sebelum obat diberikan. Pemberian dosis besar sebaiknya dilakukan pada waktu lambung berisi, dan di antara waktu makan diberikan antasida (bila perlu). Perforasi yang terjadi sewaktu terapi kortikosteroid dosis besar sangat berbahaya karena dapat berlangsung dengan

gejala klinis minimal (Schimer, 2006). Pada penelitian case-control yang dilakukan Sonia H, dkk di Inggris antara tahun 1993 sampai dengan tahun 1998 didapatkan bahwa penggunaan streroid meningkatkan risiko terkena perdarahan gastrointestinal bagian atas sebesar 1.8 kali dibandigkan yang tidak mengkonsumsi streroid. Risko ini juga akan bertambah berat jika pemakaian streroid diikuti dengan pemakain NSAID (Diaz dan Luis, 2005) Sedangkan hasil penelitian prospektif yang dilakukan oleh Jiing-Chyuan Luo, dkk pada 67 penderita SLE yang mendapatkan pengobatan terapi kortikosteroid, didapatkan bahwa pengunaan steroid dosis tinggi de novo tidak memicu terjadinya ulkus gaster pada pasien-pasien SLE. Akan tetapi, penggunaan Aspirin disertai terapi denyut metylprednisolon meningkatkan terjadinya ulkus gaster. Kortikosteroid meningkatkan sekresi dari asam lambung, mengurangi mukus, hiperplasia gastrin dan sel parietal (Luo JC et al, 2005) 5. Miopati Katabolisme protein akibat penggunaan kortikosteroid yang dapat menyebabkan berkurangnya massa otot, sehingga menimbulkan kelemahan dan miopatik. Miopatik biasanya terjadi pada otot proksimal lengan dan tungkai, bahu dan pelvis, dan pada pengobatan dengan dosis besar. Miopatik merupakan komplikasi berat dan obat harus segera dihentikan (Werth, 2008). Pada myopati yang paling berperan adalah menghambat uptake dari glukosa pada otot skeletal. Kortikosteroid juga diduga berperan dalam pemecahan dari protein otot. Hal ini secara langsung disebabkan oleh degredasi protein dan inhibisi sintesis sintesis protein (Aulakh dan Surjit, 2008) 6. Perubahan Tingkah Laku Psikosis merupakan komplikasi berbahaya dan sering terjadi. Kemungkinan hal ini terjadi karena adanya gangguan keseimbangan elektrolit dalam otak, sehingga mempengaruhi kepekaan otak. Berbagai bentuk gangguan jiwa dapat muncul, antara lain: nervositas, insomnia, psikopatik, skizofrenik, kecenderungan bunuh diri. Gangguan jiwa akibat penggunaan hormon ini dapat hilang segera atau dalam beberapa

bulan setelah obat dihentikan (Aulakh dan Surjit, 2008). 7. Glaukoma (steroid-induced glaucoma) dan Katarak Patofisiologi glaukoma akibat kortikosteroid belum diketahui dengan baik. Diduga terdapat defek berupa peningkatan akumulasi glikosaminoglikan atau peningkatan aktivitas respons protein trabecular-meshwork inducible glucocorticoid (TIGR) sehingga menyebabkan obstruksi cairan. Selain itu bukti lain mengisyaratkan terjadi perubahan sitoskeleton yang menghambat pinositosis aqueous humor atau menghambat pembersihan glikosaminoglikans dan menyebabkan akumulasi (Schimer, 2006) Kortikosteroid oral diduga meningkatkan resistensi aliran aquos humor yang berpotensi meningkatkan tekanan intraokular, hal inilah yang mencetuskan terjadinya glaukoma. Disisi lain, pengobatan Kortikosteroid juga berpotensi meningkatkan opasififikasi dari kristalin lensa sehingga meningkatkan pembetukan katarak (Aulakh dan Surjit, 2008). 8. Osteoporosis Osteoporosis terjadi pada 40% individu yang mendapatkan pengobatan kortikosteroid sistemik, khususnya pada anak-anak, remaja, dan wanita postmenopouse. Sekitar 1 dari 3 pasien yang mengkonsumsi kortikosteroid selama 5 sampai 10 tahun mengalami fraktur vertebrata dan meningkat pada wanita postmenopouse. Bone-lose terjadi secara cepat pada 6 bulan pertamapenggunaan kortikosteroid dan terus berlanjut dengan kecpatan yang lebih lambat, dengan kehilangan sebesar 3-10% pertahun. Studi terbaru menunjukkan bahwa resiko untuk fraktur meningkat sekalipun menggunakan dosis rendah prednison (2,5 mg/hari) (Werth, 2008). Kortikosteroid dapat menurunkan kadar Ca2+ dalam darah dengan cara menghambat pembentukan osteoklast, namun dalam jangka waktu lama malah menghambat pembentukan tulang (sintesis protein di osteoblast) dan meningkatkan resorpsi sehingga memicu terjadinya osteoporosis. Selain itu juga menurunkan absorpsi Ca2+ dan PO43- dari intestinal dan meningkatkan ekskresinya melalui ginjal, sehingga

secara tidak langsung akan mengaktifkan PTH yang menyebabkan resorpsi. Salah satu komplikasinya adalah fraktur vertebra akibat osteoporosis dan kompresi (Schimer, 2006) 9. Osteonekrosis. Osteonekrosis atau Avaskular Nekrosis(AVN) adalah manifestasi dari nyeri serta keterbatasan dari satu atau lebih sendi. Hal ini menyebabkan hipertensi interosseous yang mengakibatkan iskemia tulang dan nekrosis. Pada pemakaian kortikosteroid terjadi hipertropi liposit pada interosseous, sehingga terjadi hipertensi, selain itu kortikosteroid juga memicu apoptosis dari osteoblast yang turut berperan sebagaia penyebab AVN. Kortikosteroid bisa memepengaruhi metabolisme dari osteoblast, osteoclast, stromal cell sumsum tulang dan sel adiposa. Hal ini terjadi melalui mekanisme pengaktifan dan penghamabatan dari regulator yang berhubungan dengan adipognesis dan osteogenesis. Hal ini mengakibatkan jumlah serta ukuran stem-cell adiposit akan meningkat drastis, sebaliknya akan terjadi penurunan dari osteoblast sel-sel tulang, secara bersamaan aktivitas dari osteoclast juga terjadi, semua hal ini menginduksi untuk terjadi osteonekrosis (Gang T, Kang P & PEI F, 2012) 10. Regulation of Growth Pada anak-anak penggunaan kortikosteroid dapat menyebabkan pertumbuhan terhambat. Mekanisme terjadinya melalui stimulasi somatostatin, yang menghambat growth hormone. Selain itu kortikosteroid menyebabkan kehilangan Ca2+ melalui ginjal, akibatnya terjadi sekresi PTH yang meningkatkan aktivitas osteoklast meresorpsi tulang. Kortikosteroid juga menghambat hormon-hormon gonad, yang pada akhirnya menyebabkan gangguan proses penulangan sehingga menghambat pertumbuhan (Schimer, 2006) 11. Endokrin Salah satu efek samping kortikosteroid adalah gangguan endokrin. Kortikosteroid menyebabkan penurunan produksi insulin oleh sel beta dan resistensi insulin. Hal ini mengakibatkan perubahan pada metabolisme glukosa pada tubuh.

Kekurangan produksi insulin serta resistensi mengakibatkan tingginya kadar glukosa dalam darah (Aulakh dan Surjit, 2006) 12. Kardiovaskular Penggunaan Kortikosteroid jangka panjang dapat meyebabkan hipertensi dengan dua mekanisme kerja. Pertama melalui jalur retensi sodium sehingga meningkatkan volume plasma. Jalur kedua melaui respon vasopresor terhadap angitensin II dan katekolamin (Rhen T dan John AC, 2005) 13. Kulit Penggunaan kortikosteroid topikal juga dapat menyebabkan beberapa efek samping seperti, striae, telangiektasis, eritema, perioral dan peroocular acneform. Penggunaan kortikosteroid topikal dapat menfasilitasi proliferasi dari dari Propionibacterium acnes, hal inilah yang berperan dalam pembentukan timbulnya acnes Rosaea. Selain itu, supresi terhadap sistem imun lokal kulit juga dapat memicu timbulnya pertumbuhan dari jamur (Fisher DA, 1995) Kesimpulan Kortikosteroid adalah suatu kelompok hormon steroid yang dihasilkan di bagian korteks kelenjar adrenal sebagai tanggapan atas hormon adrenokortikotropik (ACTH) yang dilepaskan oleh kelenjar hipofisis. Hormon ini berperan pada banyak sistem fisiologis pada tubuh, misalnya tanggapan terhadap stres, tanggapan sistem kekebalan tubuh, dan pengaturan inflamasi, metabolisme karbohidrat, pemecahan protein, kadar elektrolit darah, serta tingkah laku.12 Kortikosteroid yang digunakan dalam jangka panjang ataupun dalam dosis tinggi dapat memicu berbagai macam efek samping. Hal ini sesuai dengan mekanisme kerja dari steroid itu sendri. Efek samping yang ditimbulakan dalam pemakain steroid dapat berpengaruh terhadap berbagai organ maupun sistem organ dalam tubuh. Sebagai contoh beberapa efek samping yang dapat terjadi adalah sebagai berikut: gangguan tingkah laku, katarak, glaukoma, tukak lambung, osteoporosis, hipertensi, serta berbagai efek samping lainnya yang berhubungan dengan mekanisme kerja kortikosteroid.

10

Referensi 1. Guyton AC, John EH. Buku Ajar Fisisologi Kedokteran : Hormon Adrenokortikal. Edisi 11. Jakarta: EGC. 2. Valencia IS, Francisco CV. Topical Corticosteroid. In: Wolff K, Goldsmith L, Kath SI, Gilchrest BA, Paller AS, Jeffell DJ, editors. Fitzpatrick's dermatology in general medicine. 7th Ed. New York: The McGraw-Hill Companies Inc. 2008;p.2102-2106. 3. Schimer BP. Adrenocorticotropic hormone ; Adrenal Steroid and their Syntetic. In: Brunton LL, John SL, Keith LP, editors. Goodman and Gilman's The Pharmacological basis of therapeutic. 11th Ed. New York: McGraw-Hill Companies Inc. 2006 4. Nesbite LT. Glucocorticoid. In: Bolognia JL, Joseph LJ, Ronald PR, editors. Bolognia: Dermatology. 2nd Ed. London. Elsevier. 2008. 5. Werth VP. Systemic Therapy In: Wolff K, Goldsmith L, Kath SI, Gilchrest BA, Paller AS, Jeffell DJ, editors. Fitzpatrick's dermatology in general medicine. 7th Ed. New York: The McGraw-Hill Companies Inc. 2008;p.2147-2153 6. Aulakh R, Surjit S. Strategies for Minimizing Corticosteroid Toxicity: a review. Indian J pediatr. 2008; 75(10): p.1067-107 7. Diaz SH, Luis AGR. Steroid and Risk of Upper Gastrointestinal Complication. Am J Epidemiol. 2005; 153(11): p.1089-93 8. Luo JC, et al. Gastric Mucosal Injury in Systemic Lupus Erythematosus patients receiving pulse metylprednisolone therapy. Br J clin Pharmacol. 2009; 68(2): p.252-259 9. Gang T, Kang P, PEI F. Glucocorticoid effect the metabolism of bone marrow stromal cells and lead to osteonecrosis of the femoral head: a Reviw. Chin Med J. 2012; 125(1): p.134-139 10. Rhen T, John AC. Antiinflamatory Action of Glucocorticoid. N Engl J Med. 2005;353:p.1711-23

11

11. Fisher DA. Adverse Effect of Topical Corticosteroid Use. West J Med. 1995; 162:p.123-126