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Presentacin de caso clnico N21: Mujer de 42 aos con vmitos y cefalea de inicio gradual
Una mujer de 42 aos consulta por cefalea progresiva, constante y hemicrnea derecha. Refiere adems que en los ltimos 3-4 meses ha padecido episodios repetidos de vmitos no descriptos como en chorro y no relacionados con la ingesta y defectos cognitivos, especialmente reduccin de lo que describe como poder del pensamiento. 8 aos atrs sufri enucleacin izquierda, sin que pudiera recordar mayores detalles. No se recaban otros antecedentes significativos. Examen, pupila derecha reactiva a la luz, sin lesiones en fosa orbitaria izquierda. Laboratorio: Hb, 9,8 g%, 3 3 recuento de leucocitos 15, 000/mm y plaquetas, 190.000/mm , VSG de 36 mm/1 hora. Frotis de sangre perifrica normal. Sus parmetros bioqumicos dentro de lmites fisiolgicos normales. Afebril, pulso de 90/minuto, TA de 140/85 mmHg y frecuencia respiratoria de 18/minuto. Examen abdominal normal, as como la radiografa de trax que no evidencia hallazgos agudos. IRM de cerero muestra lesin hiperintensa en T1, superficial en corteza frontal posterior, con edema circundante (Figura 1). En T2 imagen hipointensa frontal posterior, con edema circundante que aparece hiperintenso (Figura 2).

Figura 1

Figura 2

La lesin se extirpa, se realiza una TAC de cerebro en el postoperatorio que no muestra evidencia de tumor residual, pero s edema cerebral leve (Figura 3). En el examen histopatolgico, se observ: (Figura 4) Tumor en la corteza cerebral que infiltra los espacios de Virchow-Robbins Diseminacin celular subpial Marcado pleomorfismo nuclear Nucleolos prominentes Actividad mittica frecuente

Las imgenes y los antecedentes de enucleacin izquierda, fueron las claves ms importantes para el diagnstico presuntivo de melanoma metastsico que probablemente surgi de un melanoma ocular previo, lo que no pudo ser corroborado porque la paciente haba extraviado su documentacin clnica. La histopatologa tpica de clulas fusiformes a poligonales con actividad mittica frecuente y coleccin citoplsmica densa de melanina confirm la sospecha. Las clulas tumorales fueron positivas para protena S100, HMB-45 y Melan-A. Esta combinacin de caractersticas radiolgicas e histolgicas es diagnstica. Las imgenes de IRM caractersticas en T1 y T2 con edema perilesional marcada sugieren una lesin metastsica. El melanoma es un tumor maligno letal que surge de las clulas de la cresta neural. La diseminacin intracraneal se observa en un 10-40 % de los casos, independiente de la localizacin del tumor inicial (cutneo o visceral). Figura 3 Estos tumores pueden ser de novo o secundarios a partir de estructuras adyacentes que contienen melanina. Los melanomas malignos primarios surgen de los melanocitos menngeos que se hallan en la protuberancia, el cerebelo, pednculos cerebrales, la mdula, la fosa interpeduncular, y las superficies inferiores de los lbulos frontal, temporal y occipital. Por lo tanto, se localizan con mayor frecuencia en torno a estos sitios y comnmente se asocian con el sndrome de la melanosis neurocutneo o pueden surgir de la transformacin de lesiones pigmentadas premalignas, como la melanosis menngea. Los melanomas secundarios resultan de la extensin regional de los melanomas oculares o de la diseminacin hematgena de tumores cutneos, viscerales o de otro tipo. Los melanomas primarios suelen situarse en la vecindad de las meninges, ya que surgen de los melanocitos menngeos, mientras que los metastsicos se localizan profundamente en unin de la materia gris y blanca. Las metastsis puede ser solitarias, relativamente bien delineadas, o (ms a menudo) multifocales, con una especial tendencia a la hemorragia. Ante un paciente con sospecha de melanoma intracraneal, se requiere una cuidadosa historia clnica con examen fsico, habida cuenta que una lesin primaria puede pasar inadvertida y slo ser detectada post-mortem. Un 10-20 % de los pacientes con un melanoma primario desconocido ha tenido una lesin pigmentada extirpada en el pasado o han notado una lesin cutnea pigmentada que ha involucionado. No hay estudios de laboratorio que ayuden a la deteccin de lesiones en pacientes sospechosos. No obstante, los estudios radiolgicos son imprescindibles. Por lo general, se observan lesiones metastsicas mltiples con edema perilesional caracterstico. En estos casos, la IRM aporta ms informacin que las TAC. El melanoma puede aparecer hiperintenso en T1 e hipointensa en T2. Cuando se soepecha un melanoma metastsico, las radiografas de trax ms TAC abdominal, centellograma seo y un PET en casos seleccionados son tcnicas muy sensibles para determinar metastsis. An sin evidencias de contenido pigmentario, el melanoma debe ser tenido en cuenta en el diagnstico diferencial de sesiones ocupantes de espacio en el SNC. La atipia celular, los nucleolos prominentes y las mitosis atpicas son indicativas de esta lesin en la ausencia de melanina. Cuando dicha lesin se detecta, es necesaria una bsqueda intensiva de melanina en los cortes histopatolgicas. A veces, la naturaleza de las lesiones melanocticos slo pueden establecerse con pruebas de inmunohistoqumica para protena S-100, Melan-A o HMB 45 o bien por estudios ultraestructurales. La localizacin relativa y el nmero de las lesiones en el SNC puede ayudar en ocasiones a diferenciar lesiones primarias de metastsicas. Estas ltimas suelen ser intraparenquimatosas y mltiples, pero tambin solitarias. En este contexto, una vez ms hay que destacar la importancia de una historia clnica detallada y un examen fsico. El diagnstico diferencial incluye melanocitomas menngeos, meningioma pigmentado, schwannoma, el meduloblastoma, el papiloma de plexo coroideo, astrocitoma y tumores de hipfisis. Aunque a veces difciles de distinguir por imgenes, los melanocitomas menos atipia citolgica y actividad mittica y lmina basal completa en torno a las clulas

del tumor aparece completa. El melanoma ocular o uveal es un tumor maligno del iris, cuerpo ciliar, o coroides (referidos colectivamente como la vea). Se considera que posee alta tasa de recurrencia, de tal modo que ms del 50 %de los melanomas oculares primarios recurren dentro de los 15 aos de tratamiento inicial. El pronstico depende de varios factores: Tamao tumoral, grado de compromiso del cuerpo ciliar y edad. Los factores histolgicos, como la morfologa epitelioide, alta produccin de matriz extracelular o infiltracin linfocitaria del tumor, juegan su papel. Se seala el tamao del tumor como el indicador ms fuerte de posibilidad de metstasis y por lo tanto, de supervivencia. El perfil de expresin gnica es muy importante en el pronstico. Una ganancia en el cromosoma 6 u 8 o monosoma 3 son indicadores de mal pronstico. Las metstasis en el hgado, implica supervivencia de 8-10 meses siguientes a su identificacin. El melanoma metastsico en el SNC es casi incurable. El tratamiento consiste en citorreduccin quirrgica y alivio sintomtico. El uso de esteroides para el edema perilesional se indica para reducir la presin intracraneal. Los pacientes con melanomas solitarios intracraneales primarios tienen una supervivencia global media de 20,7 meses, mientras que es slo de 6,7 meses en la enfermedad leptomenngea difusa. La metstasis de los melanomas primarios intracraneales a pulmones, el bazo, el pncreas y los riones se han documentado aunque son raras. Las opciones de tratamiento deben ser individualizadas en funcin del nmero, la accesibilidad de las lesiones, la presencia de metstasis extracraneales. Las opciones son:

Radioterapia: La irradiacin cerebral total, ya sea para metstasis cerebrales solitarias o mltiples, puede mejorar los dficits neurolgicos, as como la supervivencia del paciente, si se asocia con la extirpacin del tumor. Las tasas de respuesta varan de 37-100 % y la supervivencia media despus de la irradiacin vara de 2 a 7,6 meses (promedio 3,8 meses). Radiociruga estereotctica: Se puede realizar en las lesiones metastsicas solitarias o mltiples en el cerebro, con la ventaja de una radiotoxicidad notablemente menor en el tejido cerebral peritumoral. Se ha demostrado que esta modalidad logra un control local del tumor y mejorar la supervivencia media. La escisin local del tumor puede mejorar en gran medida los dficits neurolgicos. Sin embargo, se consigue un mejor control del tumor si se combina con radioterapia postoperatoria. Reseccin quirrgica: Con mayor morbilidad que la radiociruga y reservada para metstasis nicas y accesibles en centros que no disponen de radiociruga Tratamiento inmunolgico: Para ser eficaz, cualquier terapia dirigida debe atravesar la barrera hematoenceflica. En el endotelio vascular se ha identificado la glucoprotena P, una molcula de resistencia a mltiples frmacos que previene la llegada dedrogas citotxicas de entrar en el cerebro. Algunos agentes, como VHS-1 neuroatenuado puede cruzar la barrera y ser usado en el manejo de las metstasis cerebrales intracraneales. Este agente, con una delecin en el gen RL1, ha demostrado prolongar la supervivencia en ratones portadores de diferentes tumores. Debido a la mutacin gentica, no puede replicarse en el SNC, sin embargo, activa la respuesta inmunolgica que a su vez ataca las clulas tumorales. Tratamiento mdico: Se han probado los inhibidores de la glucoprotena P inhibidores (PSC-833), junto con paclitaxel o vinblastina en ratones, y se ha demostrado que mejora la penetracin de estos agentes. Varios avances recientes han llevado a cabo para facilitar la administracin de frmacos, tales como nanopartculas con doxorubicina y o drogas en liposomas con un anticuerpo que reconoce a los receptores a lo largo del endotelio. Agentes de metilacin que deterioran la capacidad de divisin de las clulas neoplsicas (como dacarbazina, temozolomida, y procarbazina) son eficaces en el tratamiento del melanoma metastsico. A pesar de dacarbazina es el nico frmaco aprobado para el tratamiento del melanoma, la temozolomida y carmustina cruzan la barrera hematoenceflica. Adems, las nitrosoureas (carmustina y lomustina), tambin se utilizan. Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) tambin muestran una actividad de bajo nivel contra el melanoma. Los corticoides se han utilizado para reducir el edema causado por las metstasis cerebrales. En otro orden, una amplia gama de anticuerpos monoclonales especficos se han probado en los melanomas intracraneales,. Sin embargo, estas terapias dirigidas han demostrado aumentar la supervivencia en slo 1-3 meses, y por es desfavorable su relacin costo-beneficio.

Para el melanoma ocular existen varias opciones de tratamiento, incluyendo radioterapia (yodo-125, rutenio-106 y paladio-103), braquiterapia, partculas de protones o He, la reseccin transescleral, el uso de un sistema generador de calor por microondas o coagulacin con lser para acentuar el efecto de la radioterapia, la fotocoagulacin con arco de Xe o un diodo lser de termoterapia transpupilar, el -knife la radiociruga estereotctica o una combinacin de estas diferentes modalidades. En este caso, la lesin se extirp completamente y se indic radioterapia postoperatoria de 60 Gray en 30 sesiones durante 6 semanas utilizando acelerador lineal. Se logr alivio de las manifestaciones neurolgicas y a ms de 1 ao de seguimiento, no se han producido recurrencias de los mismos.