A. EPIDEMIOLOGI Skleroderma adalah penyakit dengan distribusi yang luas diseluruh dunia dan menyerang semua ras.

Skleroderma hanya terbatas pada ekstremitas distal dan muka yang disebut dengan sindroma CREST (calcinosis, esophageal dysmotility, sclerodactily, teleangiectasis). Prevalensi penyakit ini relatif rendah karena banyaknya kasus yang tidak dilaporkan, apalagi pada kasus yang tidak disertai kelainan kulit. Penelitian pada masyarakat umum di Carolina Selatan Amerika Serikat, mendapatkan prevalensi sebesar 19-75 kasus per 100.000 penduduk dengan perbandingan wanita dan laki-laki 1,9-4 : 1. Pada penelitian di Tennesee Amerika Serikat , ternyata jumlah pasien skleroderma pada wanita usia reproduksi (20-44 tahun) sebesar 15 kali jumlah pasien laki-laki pada usia yang sama, sedangkan pada wanita usai 45 tahun atau lebih frekuensinya hanya 1,8 kali laki-laki pada usia yang sama. Penelitian di Inggris, Australia dan Jepang menunjukkan insiden yang lebih rendah dibandingkan di Amerika Serikat. Hubungan penyakit ini dengan ras tidak jelas, walaupun skleroderma pada ras kulit berwarna lebih banyak dibandingkan kulit putih. Selain itu beberapa beberapa faktor lingkungan mungkin berhubungan dengan timbulnya skleroderma misalnya debu silica dan implantasi silikon. Beberapa bahan kimia seperti vinilklorida, epoksin-resin, trikoloroetilen serta obat-obatan seperti bleomisin, pentazosin dan L-triptofan juga diketahui berhubungan dengan timbulnya skleroderma. Pajanan terhadap vinilklorida diketahui berhubungan dengan timbulnya skleroderma yang disertai fenomena Raynaud, akroosteolisis dan fibrosis paru. Sedangkan pemakaian bleomisin pada kanker testis terutama bila dikombinasi dengan sisplatinum ternyata berhubungan dengan timbulnya skleroderma, fenomena Raynaud dan fibrosis paru. Prevalensi di Inggris tahun 2004 ditemukan frekuensi yang lebih tinggi yaitu 12 diantara 100.000 penduduk, serupa dengan penelitian di Amerika utara tahun 2003 dan penelitian tahun 2001 di Australia. Kesimpulan dari studi demografik didapatkan bahwa penyakit ini jarang terjadi pada anak-anak dan insidennya meningkat sesuai dengan penambahan usia. Insiden yang jarang ini menunjukkan bahwa faktor genetik dan lingkungan berperan penting dalam kerentanan yang terjadi pada populasi.

B. DEFINISI Sklerosis Sistemik (Skleroderma) adalah penyakit sistemik kronis yang ditandai dengan penebalan dan fibrosis kulit (skleroderma) dengan keterlibatan organ internal yang luas terutama paru, saluran cerna, jantung dan ginjal. Fibrosis adalah pembentukan struktur seperti skar yang halus yang menyebabkan jaringan mengeras dan mengurangi aliran cairan melalui jaringan-jaringan. Stadium dini dari penyakit ini berhubungan dengan gambaran inflamasi yang menonjol, diikuti dengan perubahan struktural dan fungsional yang menyeluruh pada mikrovaskular dan disfungsi organ yang progresif akibat dari proses fibrosis.

Klasifikasi: Dua varian utama skleroderma adalah kutaneus difus (20% kasus) dan kutaneus terbatas (80% kasus). 1. Tipe difus yang lebih sedikit ini ditandai dengan penebalan kulit pada ekstremitas bagian distal dan proksimal serta batang tubuh dan sering melibatkan ginjal, paru dan jantung. Tipe difus adalah jenis yang progresif dan sering merusak banyak organ dalam, tidak hanya kulit saja. 2. Tipe terbatas menonjolkan sindrom CREST (kalsinosis, fenomena Raynaud, disfungsi esofagus, sklerodaktili dan teleangiektasia), perubahan pada kulit hanya terbatas pada wajah, jari jemari dan bagian distal ekstremitas. Varian ketiga yang jarang didapatkan adalah overlap syndrome; sindrom ini terdiri dari skleroderma yang terasosiasi dengan penyakit jaringan ikat lainnya, misalnya lupus sistemik (SLE), artritis rheumatoid, polimiositis dan sindrom Sjgren Berdasarkan pola distribusi dan luasnya keterlibatan kulit, Skleroderma dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu: 1. Skleroderma Lokal Yaitu beberapa bentuk skleroderma yang mengenai kulit secara lokal tanpa disertai kelainan sistemik. Termasuk dalam kelompok ini adalah : a. Plaque Morphea : Perubahan setempat yang dapat ditemukan dibagian tubuh mana saja, fenomena raynaud sangat jarang ditemukan. Fenomena Raynaud

adalah perubahan warna yang episodik (palor, sianosis, eritem) yang dicetuskan oleh lingkungan yang dingin atau stres emosional. Perubahan spesifik umumnya terjadi pada jari tangan, dapat juga mengenai jari kaki, daun telinga, lidah dan hidung. b. Linear Sclerosis : Terdapat pada anak-anak, ditandai perubahan skleroderma pada kulit dalam bentuk garis-garis dan umumnya disertai atrofi otot dan tulang dibawahnya c. Scleroderma en coup de sabr : Merupakan varian skleroderma linier, dimana garis yang sklerotik terdapat pada ekstremitas atas atau bawah atau daerah frontoparietal yang mengakibatkan deformitas muka dan kelainan tulang. 2. Sklerosis sistemik a. Sklerosis sitemik difusa : Dimana penebalan kulit terdapat di ekstremitas, muka dan seluruh tubuh. b. Sklerosis sistemik terbatas : Penebalan kulit terbatas pada distal siku dan lutut tetapi dapat juga mengenai muka dan leher. Sinonimnya adalah sindroma CREST (calcinosis, esophageal dysmotility, sclerodactily, teleangiectasis). c. Sklerosis sistemik sine skleroderma : secara klinis tidak didapatkan kelainan kulit walaupun terdapat kelainan organ dan gambaran serologis yang khas untuk sklerosis sistemik. d. Sklerosis sistemik pada overlap syndrome : Arthritis rheumatoid atau penyakit otot inflamasi e. Penyakit jaringan ikat yang tidak terdiferensiasi : bila didapatkan fenomena Raynaud dengan gambaran klinis atau laboratorik sesuai dengan sklerosis sitemik Faktor yang mempengaruhi timbulnya scleroderma: a. Faktor Genetik Sekitar 1,6% pasien skleroderma memiliki resiko relatif sebesar 13 yang menunjukkan pentingnya faktor genetik. Resiko penyakit autoimun lain termasuk systemic lupus erythematosus (SLE) dan rheumatoid arthritis (RA) juga meningkat pada keturunan pertama pasien skleroderma. Penelitian genetik saat ini difokuskan pada polimorfisme gen kandidat, terutama gen yang berhubungan dengan regulasi

imunitas, inflamasi, fungsi vaskuler dan homeostasis jarigan ikat. Hubungan yang lemah antara single nucleotide polymorphisms (SNPs) dengan skleroderma telah dilaporkan pada gen yang mengkode angiotensin-converting enzyme (ACE), endothelin 1, nitric oxide synthase, B-cell markers (CD19), kemokin (monocyte chemoattractantprotein 1) dan reseptor kemokin, sitotokin (interleukin (IL)-1 alpha, IL-4, dan tumor necrosis factor (TNF)-alpha), growth factors dan reseptornya (connective tissue growth factor [CTGF] and transforming growth factor beta [TGFbeta]) dan protein matriks ekstraseluler (fibronectin, fibrillin, and SPARC). b. Faktor Lingkungan Resiko relatif faktor genetik yang rendah pada skleroderma menunjukkan pentingnya faktor lingkungan pada kerentanan penyakit ini. Agen infeksius terutama virus, paparan toksin lingkungan dan pekerjaan serta obat-obatan telah dicurigai dapat mencetuskan skleroderma. Pada pasien dengan skleroderma ditemukan peningkatan antibodi terhadap human cytomegalovirus (hCMV) dan antitopoisomerase I autoantibodies yang dapat memicu terjadinya apoptosis dan aktifasi fibroblast kulit. Beberapa peneliti melaporkan terjadinya peningkatan insiden skleroderma pada pekerja yang terpapar silika. Paparan kerja lainnya yang mungkin berhubungan dengan skleroderma adalah polyvinyl chloride, epoxy resins dan aromatic hydrocarbons (toluene, trichloroethylene).

C. PATOFISIOLOGI Patofisiologi scleroderma dapat terjadi melalui 3 mekanisme yaitu : proses vaskulopati, aktivasi respon imun seluler dan humoral, serta progresivitas fibrosis organ multiple.

Gambar 1: skema pathogenesis kompleks sklerogenesis sistemik 1. Vaskulopati Terjadi fenomena Raynaund sebagai manifestasi awal penyakit yang ditandai dengan perubahan respon aliran darah pada suhu dingin. Perubahan ini awalnya bersifat reversible, terjadi sebagai akibat dari penurunan sistim syaraf otonom dan perifer karena berkurangnya produksi neuropeptida seperti calcitonin gen-related peptide dari aferen saraf sensoris, dan peningkatan sensitivitas reseptor alpha 2-adrenergik pada sel otot polos vaskuler. Fenomena Raynaud adalah perubahan warna yang episodik (palor, sianosis, eritem) yang dicetuskan oleh lingkungan yang dingin atau stres emosional. Perubahan spesifik umumnya terjadi pada jari tangan, dapat juga terjadi pada jari kaki, daun telinga, lidah dan hidung. Pada fase palor dan sianosis pasien akan merasa nyeri sedangkan pada fase hiperemis pasien biasanya akan merasa terbakar. Fenomena Raynaud pada slerosis sistemik dapat dijumpai sebanyak 95%. Vaskulopati (gangguan vaskuler) mempengaruhi pembuluh darah kapiler, arteriole, bahkan pembuluh darah besar pada berbagai organ. Sel miointimal yang menyerupai sel otot polos mengalami proliferasi (fase sel saat mengalami pengulangan siklus sel), membran basal

menebal, reduplikasi, serta terjadi perkembangan fibrosis adventitia (mempengaruhi hipoksia). Angiogrom tangan dan ginjal pasien Skleroderma stadium lanjut menunjukkan hilangnya gambaran vaskuler. Kerusakan endotel menyebabkan agregasi trombosit, pelepasan vasokonstriktor (tromboksan) dan platelete derived growth factor (PDGF). Kerusakan vaskuler ini kemudian diikuti dengan gangguan fibrinolisis. Stress oksidatif akibat iskemia(penyumbatan pembuluh darah) berhubungan dengan terbentuknya radikal bebas yang selanjutnya akan menyebabkan kerusakan endotel lebih lanjut melalui peroksidasi lipid membran. Sebaliknya, proses revaskularisasi yang seharusnya dapat mempertahankan aliran darah pada jaringan yang iskemik tampaknya tidak terjadi pada kasus Skleroderma. Pada pasien Skleroderma, jumlah progenitor (sel yang spesifik, sel pada tahap diantra sel induk dan sel fungsional yang matang) sel CD34+ dan CD133+ dari sumsum tulang yang beredar dalam sirkuklasi jumlahnya menurun. Penelitian in vitro menunjukan diferensiasinya menjadi sel endotel mature terganggu. Oleh karena itu vaskulopati obliteratif substansi yang telah rusak) dan kegagalan perbaikan pembuluh darah adalah pertanda dari Skleroderma. ECM = Extracelular matrix contohnya kolagen, elastin, proteoglikan.

2. Autoimunitas Seluler dan Humoral Pada stadium dini penyakit, sel T dan monosit/makrofag yang teraktifasi akan terakumulasi di dalam lesi di kulit, paru dan organ lain yang terkena. Sel T yang menginfiltrasi, mengekspresikan penanda aktivasi seperti CD3, CD4, CD45 dan HLA-DR serta menampakkan restriksi reseptor yang mengindikasikan ekspansi oligoclonal sebagai respon terhadap antigen yang tidak diketahui. Sel T CD4+ yang bersirkulasi juga meningkatkan reseptor kemokin dan mengekspresikan molekul adhesi alpha 1 integrin yang berfungsi meningkatkan kemampuan untuk mengikat endotel dan fibroblast. Sel endotel mengekspresikan ICAM-1 dan molekul adhesi lain yang memfasilitasi diapedesis leukosit. Makrofag dan sel T yang teraktivasi menunjukkan respon, Th2 terpolarisasi dan mensekresi Interlukin (IL) 4 dan IL 13. Kedua sitokin Th2 ini dapat menginduksi TGF-beta yang merupakan modulator regulasi imun dan akumulasi matriks. TGF-beta dapat menginduksi produksi dirinya sendiri serta sitokin lain karena mempunyai aktifitas autokrin/parakrin untuk mengaktifasi fibroblast dan sel efektor lain.

Gambar 2: Mediator terlarut pengaktivasi fibroblast yang kadarnya meningkat pada skelroderma

Penelitian DNA mengenai ekspresi sel T CD8+ pada lavase cairan bronchial menunjukkan pola ekspresi gen Th2 terktivasi yang dicirikan dengan peningkatan kadar IL-4 dan IL-13 serta penurunan produksi interferon gamma (IFN-gamma). Sitokin Th2 merangsang sintesis kolagen dan respon profibrosis lain. IFN-gamma menghambat sintesis kolagen dan memblok aktivasi fibroblast yang dimediasi sitokin. Autoantibodi yang bersirkulasi terdeteksi pada pasien skleroderma. Autoantibodi ini spesifisitasnya tinggi terhadap scleroderma. Kadar autoantibodi berhubungan dengan keparahan penyakit, dan titernya berfluktuasi sesuai aktifitas penyakit. Autoantibodi spesifik Skleroderma adalah antinuklear dan menyerang langsung protein mitosis seperti topoisomerase I dan RNA polymerase. Autoantibodi lain langsung menyerang antigen permukaan atau protein yang disekresi. Autoantibodi Topoisomerase I pada Skleroderma dapat secara langsung mengikat fibroblast demikian juga autoantibodi terhadap fibroblast, sel endotel, fibrillin-1 serta enzim matriks metalloproteinase. Beberapa autoantibodi ini mungkin mempunyai peran patogenik langsung sebagai mediator kerusakan jaringan. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel B berperan baik dalam autoimunitas dan fibrosis pada scleroderma. Selain menghasilkan antibodi, Sel B dpat berperan sebagai antigen presenting cell (APC), menghasilkan sitokin seperti IL-6 dan TGF-beta, serta memodulasi fungsi sel T dan sel dendritik. Sel B pada pasien skleroderma menunjukkan abormalitas intrinsik dengan peningkatan ekspresi reseptor sel B CD19, ekspansi sel B naif dan menurunkan jumlah sel B memori serta sel plasma.

3. Komponen Seluler dan Molekuler Fibrosis Fibrosis yang terjadi pada berbagai organ adalah penanda utama Skleroderma yang membedakan Skleroderma dengan penyakit jaringan ikat lain. Fibrosis merupakan konsekuensi dari autoimunitas dan kerusakan vaskuler. Proses ini ditandai dengan penggantian tekstur jaringan normal dengan jaringan ikat aseluler yang progresif yang menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas scleroderma. Fibroblast dan sel mesenkim normalnya bertanggungjawab terhadap integritas fungsional dan struktural jaringan ikat parenkim organ. Ketika Fibroblast diaktivasi oleh TGF-beta dan sitokin lain, fibroblast mengalami proliferasi, migrasi, relaborasi dengan kolagen dan matriks makromolekul lain, mensekresi growth factor dan sitokin, mengekspresi reseptor permukaan untuk sitokin-sitokin tersebut dan berdiferensiasi menjadi miofibroblast (sel yang mnegalami perubahan). Respon fibroblast ini memfasilitasi perbaikan cedera jaringan yang efektif. Pada kondisi fisiologis, program perbaikan fibroblast akan berhenti dengan sendirinya setelah penyembuhan terjadi. Pada respon fibrosis yang patologis, aktivasi fibroblast terjadi secara terus-menerus dan berkembang semakin besar dan menjadikan perubahan matriks dan pembentukan jaringan parut. Aktivasi fibroblast yang berlebihan ini serta akumulasi matriks adalah perubahan patologis utama yang mendasari terjadinya fibrosis pada scleroderma. Selain aktivasi fibroblast jaringan ikat lokal, sel progenitor mesenkimal dari sumsum tulang yang beredar juga berperan dalam fibrogenesis. Sel mononuklear yang

mengekspresikan CD14 dan CD34 berdiferensiasi memproduksi kolagen alpha-smooth muscle actin-positive fibrocytes pada penelitian in vitro. Proses ini diperkuat oleh TGF-beta.

Gambar 3 : Aktivasi fibroblast pada scleroderma

Faktor-faktor yang meregulasi produksi progenitor sel mesenkim di sumsum tulang, perjalananannya dari dalam sirkulasi ke tempat lesi, dan meningkatnya diferensiasinya menjadi matriks adesif dan fibrosit yang kontraktil belum sepenuhnya diketahui. Transisi sel epitel menjadi sel mesenkim adalah proses yang terjadi dalam berkembangnya fibrosis di paru dan ginjal serta organ lain. Fibroblast dapat berdiferensiasi menjadi miofibroblast yang mirip otot polos. Baik proses transisi epitel dan diferensiasi miofibroblast dimediasi oleh TGF-beta. Miofibroblast bertahan di dalam jaringan terjadi karena adanya resistensi terhadap apoptosis (kematian sel). Miofibroblast berkontribusi terhadap pembentukan skar (luka) melalui kemampuannya dalam memproduksi kolagen dan TGF-beta, memperbesar kekuatan kontraktil pada matriks di sekitar dan mengubahnya menjadi skar yang rapat. Dari fibroblast pasien scleroderma, ditemukan peningkatan kecepatan transkripsi gen kolagen tipe I. Didapatkan juga peningkatan sintesis berbagai molekul matriks ekstraseluler, ekspresi reseptor kemokin dan molekul adhesi permukaan, sekresi PDGF, resitensi tehadap

apoptosis dan sinyal autokrin TGF-beta. Aktivasi sinyal transduksi TGf-beta intraseluler yang tidak benar melalui Smad3 phosphorylation dan kegagalan loop umpan balik negative Smad-7 tamapak pada Skleroderma. Protein koaktivator inti p300 memfasilitasi transkripsi yang dimediasi Smad dan merupakan lokus yang penting dalam integrasi sinyal ekstraseluler yang memodulasi fungsi fibroblast. Abnormalitas ekspresi, fungsi dan interaksi antara Smad, p300 dan protein seluler lain mempengaruhi meneta dan progresifitas proses fibrogenik scleroderma dengan cara memodulasi transkripsi gen.

Gambar 4. Perubahan lesi pada berbagai stadium Skleroderma

Gambaran Patologi Skleroderma pada Organ

1. Patologi Kulit Fibrosis pada kulit dan organ lainnya, termasuk pembuluh darah, merupakan gambaran patologis yang paling sering ditemukan pada sklerosis sistemik. Peningkatan matriks ekstraselular pada dermis, terutapa kolagen tipe I dan III, yang disertai penipisan epidermis dan hilangnya rete pegs merupakan gambaran patologis yang khas pada

skleroderma. Hal ini meyebabkan penegangan kulit yang khas pada skleroderma. Pada stadium awal, tampak infiltrasi sel radang mononuklear di dalam dermis, terutama limfosist T dan Mast sel. Sel-sel ini banyak ditemukan mengelilingi pembuluh darah dermis. Pada stadium akhir (fase atrofik), kulit relative aselular. Lesi Vaskuler pada kulit menunjukkan gambaran yang sama dengan lesi pada organ lainnya. Tunika intima arteri dan arteriola tampak berproliferasi sehingga lumennya menjadi sempit. Dengan tekhik nailfold capilaroscopy, akan tampak kerusakan dan hilangnya kapiler yang makan lama makin banyak. Pada pembuluh darah besar, akan tampak hiperplasi tunika intima, sehingga lumennya menyempit dan akhirnya berobliterasi.

2. Patologi Paru-paru Pada paru-paru, dapat ditemukan 2 gambaran patologik, yaitu fibrosis paru dan kelainan vaskuler. Walaupun kedua keadaan ini sering bersamaan, tetapi pada wanita dengan scleroderma yang terbatas sering hanya didapatkan kelainan pembuluh darah paru, yaitu penebalan tunika media, sehingga terjadi penyempitan lumen dan timbul hipertensi pulmonal yang dapat berakhir sebagai gagal jantung kanan.

Gambar 5: Gambaran fibrosis paru-paru pada resolusi tinggi

3. Patologi Jantung Sklerosis sistemik dapat menyerang perikardium dan miokardium. Kelainan pada perikardium ditandai oleh fibrosis dan penebalan perikardium parietal dan viseral yang akhirnya dapat berkembang menjadi perikarditis konstruktif. Pada miokardium, tammpak proliferasi intima dan penyempitan pembuluh darah koroner. Di sekeliling pembuluh darah koroner, ditemukan banyak jaringan fibrosa. Akhirnya dapat timbul vasospasme dan infark miokard.

4. Patologi Saluran Cerna Pada saluran cerna, lesi terbanyak terdapat pada esofagus, walaupun gaster, usus halus proksimal dan kolon juga dapat terserang. Secara histologis, tampak gambaran fibrosis pada tunika propria dan submukosa, serta peningkatan sel radang pada tunika muskularis. Akibat fibrosis, peristaltis usus akan berkurang. Selain itu atrofi lapisan otot dan berkurangnya peristaltis akan menimbulkan divertikel di kolon dengan mulut yang lebar.

5. Patologi Ginjal Akan tampak lesi arteriol yang berupa proliferasi intima, penipisan tunika media dan reduplikasi lamina elastika. Membaran basal glomeruli mengalami duplikasi, tetapi tidak ada tanda-tanda glomerulonefritis. Gambaran sklerotik pada glomeruli mmerupakan tanda khas infark kortek ginjal dan stradium akhir skleroderma. Pada sklerosis sitemik yang disertai kelainan ginjal, sering didapatkan hemolisis mikroangiopatik akibat kerusakan fisis eritrosit yang beredar pada gangguan sirkulasi renal yang berat.

6. Patologi Sistem Muskoloskletal Pada otot rangka, akan tampak jaringan fibrosis perivaskular yang menyebabkan penurunan kekuatan otot dan peingkatan ringan enzim otot dalam serum. Selain itu dapat juga terjadi kelainan seperti tampak pada poli dan dermatomiositis, yaitu infiltrasi limfositik perivaskular, nekrosis, degenerasi dan regenerasi jaringan otot. Secara klinis akan tampak kelemahan otot proksimal dan peningkatan enzim otot serum yang bermakna. Pada tendon akan tampak deposisi fibrin dalam sarung tendon, sehingga gerak tendon terbatas dan akhirnya dapat timbul kontraktur fleksi, teutama pada jari-jari.

D. GEJALA DAN TANDA Gajala Klinis: Secara umum Skleroderma mempengaruhi jaringan ikat, terutama pada kulit dan dinding pembuluh darah, dan, pada tingkat yang lebih rendah, dapat mempengaruhi hati saluran pencernaan, paru-paru dan ginjal. Cutaneous symptoms (Gejala pada Kulit):

Gejala yang timbu pada kulit, sering dikaitkan atau didahului dengan fenomena Raynaud dan arthralgias pada jari, hal ini biasanya menjadi tanda-tanda awal perjalanan penyakit scleroderma. Oleh karena itu gejala awal ini dapat menegakkan diagnosis dan memulai terapi. Tanda: akumulasi jaringan ikat yang berlebihan fibrosis pembentukan autoantibodi terhadap sejumlah antigen seluler dan perubahan degeneratif pada kulit, otot rangka, sinovium, pembuluh darah, saluran pencernaan, ginjal, paru dan jantung. Tampilan Kulit yang terlibat Sklerosis sistemik terbatas Sklerosis sistemik difus membantu untuk

Terbatas pada jari, lengan Difus: jari-jari, ekstremitas, distal, lambat wajah, progresifitas wajah, badan, progreifitas cepat

Fenomena Raynaud

Mendahului keterlibatan kulit, Sejalan dengan keterlibatan berhubungan dengan iskemia kulit Sering, awal dan berat

Fibrosis pulmonal Hipertensi pulmonal Krisis renal scleroderma Kalsinosis kultis Karakteristik autoantibody

Mungkin terjadi, moderat arteri Sering, terisolasi Sangat jarang Sering, menonjol Antisentomer lambat,

mungkin Dapat terjadi, berhubungan dengan fibrosis pulmonal 15% terjadi, diawal Dapat terjadi, ringan Antitopoisomerase

E. DIAGNOSIS Diagnosis Skleroderma dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan penunjang.

Gambaran Klinis Secara klinis agak sulit menegakkan diagnosis sklerosis sistemik sebelum timbul kelainan kulit yang khas. Tetapi kemungkinan sklerosis sistemik harus dipikirkan bila ditemukan gambaran fenomena Raynaud pada wanita umur 20-50 tahun. Tahun 1980, American Rheumatism Association (ARA) mengajukan kriteria sklerosis sistemik dengan sensitifitas 97 % dan spesifisitas 98 %., yaitu bila terdapat: Satu kriteria mayor, atau 2 dari 3 kriteria Minor

Kriteria Mayor : Skleroderma proksimal : penebalan, penegangan dan pengerasan kulit yang simetrik pada kulit jari dan kulit proksimal terhadap sendi metakarpofalangeal atau metatarsofalangeal. Perubahan ini dapat mengenai seluruh ekstremitas, muka, leher dan batang tubuh (toraks dan abdomen)

(a) (b) Gambar 7: (a) Penebalan dan Peregangan kulit pada wajah, (b) Sclerodactyly dengan ulserasi digital; hilangnya lipatan kulit dan kontraktur sendi, rambut jarang. Kriteria Minor Sklerodaktili : perubahan kulit seperti tersebut di atas tetapi hanya terbatas pada jari Pencekungan jari atau hilangnya substansi jari. Hal ini terjadi akibat iskemia. Fibrosis basal kedua paru. Gambaran linier atau lineonodular yang retikular terutama di bagian basal kedua paru, tampak pada gambaran foto thorak standar.

Gambar 8. (A) Hiperkeratosis pada lipatan kuku pasien pada fase edema pasien skleroderma terbatas. (B) Ulserasi jari pada pasien scleroderma terbatas.

F. PEMERIKSAAN LABORATORIUM Pemeriksaan penunjang yang diperlukan adalah autoantibodi antitopo-I (Scl 70) dan antisentromer, karena memiliki spesifisitas yang baik pada sklerosis sistemik. Selain itu,

evaluasi terhadap berbagai organ yang mungkin terkena juga harus dilakukan. Bila keadaan meragukan dapat dilakukan biopsi kulit.

Gambar 9. (C.) Infiltrasi limfosit disekitar pembuluh darah paa specimen kulit pasien scleroderma. (D) Deposisi matriks kolagen yang melewati dermis dan meluas ke jaringan lemak subkutan. (E) Penebalan tunika intima dan media arteri interlobar dari biopsi ginjal pasien skleroderma.

Terdapat beberapa tes laboratorium yang dapat digunakan untuk mengkonfirmasi diagnosis atau mengevaluasi keparahan organ-organ tertentu yang dicurigai terkena. Tes-tes laboratorium yang dapat dilakukan antara lain: 1. Blood test-Sejumlah tes darah dapat menunjuk kea rah scleroderma, pemeriksaan yang dapat dilakukan antara lain : Rheumatoid factor (Rematoid factor) Erythrocyte sedimentation rate (Laju sedimentasi eritrosit) Antinuclear antibody (Antinuklear Antibodi) Scleroderma antibody (Skleroderma Antibodi) Anticentromere antibody (Anticentromere Antibodi)

2. Imaging Test- Tes ini dapat memvisualisasikan organ-organ internal untuk melihat bagaimana penyakit tersebut dapat mempengaruhi organ. Pada area tertentu dapat dilakukan pemeriksaan menggunkan imaging-test yang dapat dipilih berdasarkan gejala yang ditimbulkan. Yang termasuk dalam imaging test antara lain : Sinar-X :tes yang menggunakan radiasi untuk mengambil gambar dari struktur di dalam tubuh.

CT Scan :tipe dari x-ray yang menggunakan komputer untuk membuat gambar dari struktur di dalam tubuh. MRI Scan :tes yang menggunakan gelombang magnetik untuk membuat gambar dari struktur di dalam tubuh. Nailfold capillaroscopy : tes ini memungkinkan kita melihat gambaran dari nailfold yang diperbesar untuk memeriksa kapiler.

3. Skin Biopsi : Sebuah sampel kecil dari kulit bisa dihapus dan diperiksa di laboratorium untuk karakteristik tertentu yang menunjukkan skleroderma

G. PENATALAKSANAAN TERAPI Sampai saat ini belum ada terapi yang dapat menyembuhan scleroderma. Obat-obat yang tersedia hanya untuk menyembuhkan atau mengobati gejala.

penatalaksanaan skleroderma terbatas dan difusa sesuai keterlibatan organ (CTGF : connective tissue growth factor; GAVE : gastric antral venous ectasia; GERD : gastroesophageal reflux disease; MCP-1 : macrophage chemoattractant protein 1; MMF, mycophenylate mofetil; MTX : methotrexate; NTG, nitroglycerin; OT/PT : occupational therapy/physical therapy; PAH : pulmonary arterialhypertension; PDE-5 : type 5 phosphodiesterase; RP : Raynauds pheno menon;SRC:scleroderma renal crisis; SSRI, specifi c serotonin receptor uptake inhibitor; Stem cell Tx, stem cell transplantation; TGF-, transforming growth factor beta.)

1. Non farmakologi

Makan makanan yang mudah dikunyah dan berprotein tinggi dan banyak mengandung vitamin. Nikotin harus dihilangkan karena efek vasoconstrictoriy nya.

"Menjaga tubuh tetap hangat" oleh pakaian pelindung seperti celana hangat, sarung tangan, kaus kaki dan sepatu. Pemanasan tangan selama lima menit setiap empat jam dalam bak air hangat menyebabkan perbaikan klinis yang signifikan.

Menghindari paparan zat berbahaya lingkungan seperti silika, ethylens terklorinasi, pelarut, monomer dari plastik atau obat-obatan tertentu untuk menghentikan efek mereka pathogenetically progresif.

2. Farmakologi Terapi ini diarahkan pada: a. Vaskular sistem PAH (Pulmonary Arterial Hypertension) Disfungsi endothel pada PAH menyebabkan peningkatan endothelin dan penurunan nitric oxide dan prostasiklin. Pemberian Continuous intravenous epoprostenol (Flolan) dan subcutaneous atau intravenous treprostinil

(Remodulin) yang sudah disahkan oleh US Food and Drug Administration (FDA) dipakai sebagai terapi lini pertama penatalaksanaan PAH fs NYHA IV. Efek prostasiklin yang selektif pada pembuluh darah pulmonal, memberikan tempat untuk pemberiannya dengan cara inhalasi untuk menghindari efek sitemiknya. Pemberian Iloprost (Ventavis) tampaknya memberikan perbaikan fungsi dan hemodinamik serta menurunkan kecepatan progresifitas penyakit.

Scleroderma Renal Crisis (SCR) Definisi SCR adalah terjadinya hipertensi maligna dan anemia hemolitik mikroangiopati pada pasien scleroderma. Penatalaksanaan SCR adalah dengan ACE inhibitor (kaptopril, 75-150 mg per hari secara oral). Obat ini tetap dapat diberikan walaupun fungsi ginjal menurun dengan drastis. Jika diperlukan dapat dilakukan dialysis. Pada kelainan ginjal pemberian steroid dan plasmafaresis tidak ada gunanya.

Raynauds Phenomenon (RP) Terapi utama RP adalah menghangatkan badan. Pemakaian sarung tangan, penghangat tangan dan penghangat ekstremitas lain dapat dipakai. Calciumchannel blockers seperti amlodipine, nifedipine atau felodipine, adalah terapi medikal pertama pada RP. Kalsium channel blockers menghambat penyerapan kalsium intraseluler dan akibatnya kontraksi sel otot polos pada dinding pembuluh, yang dimediasi oleh protein kinase tergantung kalsium. Tiga dosis 10 mg nifedipin atau nicardipin dapat mengurangi frekuensi dan keparahan serangan Raynaud. Dosis rendah selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) juga digunakan karena dapat menhambat efek agregasi dan aktivasi trombosit. Diantara SSRI, fluoxetine (Prozac, Symbyax, Sarafem) responnya baik dalam beberapa penelitian. ACE inhibitor dan ARB tidak efektif untuk RP. Iskemi dan ulserasi jari ditatalaksana dengan pemberian Iloprost secara intermiten serta obatobatan lain yang dipakai pada PAH.

b. Sistem kekebalan tubuh (radang, immunmodulation, autoimunitas) Cyclophosphamide Cyclophosphamide (CYC) telah digunakan sebagai terapi utama untuk penyakit paru interstisial skleroderma. Dalam uji coba terkontrol baru-baru ini, cyclophosphamide meningkatkan kapasitas vital paksa (FVC) sebesar 2,9% dibandingkan dengan placebo Transplantasi Stem Cell autologous Immunoablasi dengan imun rekonstitusi dengan menggunakan stem cell perifer autologous telah dipertimbangkan untuk scleroderma. Berbagai studi terus menerus dilakukan untuk membandingkan anatara transplantasi sel induk dengan CYC dalam penatalaksanaan scleroderma Methotrexate Percobaan acak terkontrol mengevaluasi efisiensi dari metotreksat dalam scleroderma dalam mengontrol stabilitas penyakit yang lebih besar dibandingkan dengan plasebo. Methotrexate digunakan untuk kasus awal scleroderma dengan scleroderma terbatas pada kulit dan muskuloskeletal sistem, termasuk myositis.

Mofetil Mycophenolate Belum ada penelitian acak buta ganda untuk Mofetil mycophenolate dalam penatalaksanaan skleroderma. Bukti yang ada sekarang menunjukkan Mofetil mycophenolate mungkin efektif pada skleroderma.

Corticosteroids Prednisolon (awalnya: 40-100 mg / hari, dosis pemeliharaan: 10-15 mg / hari) atau metilprednisolon pada umumnya menghambat peradangan tetapi juga memberikan suatu efek katabolik pada sintesis kolagen (atrofi). Metil prednisolon diindikasikan dalam pengobatan inflamasi dari SSC, sclerodermatomyositis, khususnya pada arthritis, miositis alveolitis, dan vaskulitis. Namun, ada bukti bahwa kortikosteroid (> 15 mg / hari prednisolon) meningkatkan risiko memicu krisis SSC ginjal. Selain itu, berbagai signifikan efek samping karena pengobatan jangka panjang pemeliharaan seperti hipertensi hiperglikemia, osteoporosis , ulserasi peptik, atrofi otot.

c. Fibrosis Terlepas dari kenyataan bahwa fibrosis merupakan komponen utama dalam patofisiologi skleroderma, sampai saat ini belum ada obat anti fibrosis yang terbukti efektif untuk saat ini. Agen nonspecifik, termasuk D-penicillamine dan rekombinan relaksin manusia, telah gagal dalam uji klinis. Pentingnya ekspresi faktor pertumbuhan transformasi beta (TGF-beta) dalam patogenesis skleroderma telah mendorong evaluasi agen yang dapat menghambat TGF-beta. Meskipun penggunaan anti- antibodi TGF-beta telah diusulkan dalam studi-studi awal aman, namun bukti klinis masih harus diamati. Terapi antisitokin lain belum berhasil pada scleroderma.

Therapeutic recommendations vasoactive substances calcium channel Nifedipin 3 x 10 mg/d blockers ACE-inhibitors Captopril 12,5 - 100 mg/d Enalapril 5 - 15 mg/d prostacyclin analogs Iloprost 0,5 - 2 ng/kg/min for 6 h i.v.; 5-10 days

antiinflammatory and immunesuppressive substances Glucocorticoids Methylprednisolone initially 60-80 mg/d; reduction to maintenance dose Azathioprine 1,5 - 3 mg/d Cyclophosphamide 2,0 - 2,5 mg/kg/d p.o. or 0,5 - 1 g/m_/month i.v. antifibrotic substances D-Penicillamin 150 - 300 - (750) mg/d slow dose increase Penicillin G 10 Mega IE i.v. (30 min) for 10 - 14 days PUVA gastroenterologics proton pump Omeprazol 20 - 40 mg/d inhibitor H2-receptor blocker Ranitidin 150 - 300 mg/d gastroprocinetics Metoclopramid 3 x 10 mg/d p.o.

H. DAFTAR PUSTAKA Anonim , 2011, http://emedicine.medscape.com/article/331864-overview#a0104, diakses 27 April 2012 Denton CP., 2006, Systemic Sclerosis, Scleroderma, In The Autoimmune Disease, 4th ed, Elsevier, London Gabrielli A, Avvedimento E, Krieg T, 2009, Scleroderma. The New England Journal of Medicine, Massachusetts Medical Society Haustein UF. 2002. Systemic sclerosis scleroderma. Dermatol Online J 8(1):3 [http://dermatology.cdlib.org/DOJvol8num1/reviews/scleroderma/haustein.html]. Mayes MD., 2008, Systemic Sclerosis, In Primer on the Rheumatic Diseases. 13th edition, Springer Science Business Media, London Sardana K, Garg VK, 2008, Therapeutic trial for systemic sclerosis : an update, Indian Journal Dermatology Venerology Setiyohadi B., 2006, Sklerosis Sistemik, Buku ajar ilmu penyakit dalam, 1239-1244, Pusat penerbitan departemen ilmu penyakit dalam, Jakarta Varga J., 2008, Systemic Sclerosis (Scleroderma), Harrisons Principles of internal medicine, Mc Grwa Hill Medical, New York

MAKALAH FARMAKOTERAPI I

SKLERODERMA

Disusun oleh: Indah Kertawati (098114039) E. Raras Pramudita R (09811040)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2012