PENYALAHGUNAAN BENZODIAZEPINE (KLASIFIKASI GEJALA DAN TERAPI)

Oleh : Maulida Hayati Andrian Sitompul Pembimbing dr. H. Yulizar Darwis, Sp. KJ, M.M. I1A007030 I1A007037

UPF/Lab Ilmu Kedokteran Jiwa FK Unlam-RSUD ULIN Banjarmasin Juli, 2011

I.

BENZODIAZEPINE

Benzodiazepine berefek hypnotik, sedasi, relaksasi otot, ansiolitik, dan antikonvulsi. Hipnotik dan sedative merupakan golongan obat antidepresi susunan saraf pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma atau mati. Pada dosis terapi, obat sedative menekan aktifitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. 1. KIMIA Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin benzene (cincin A) yang melekat pada cincin aromatic diazepin (cincin B). Karena benzodiazepine yang penting secara farmakologis selalu mengandung gugus 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepine, rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikan dengan 5-aril-1,4-benzodiazepine. Berbagai modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya, secara umum dapat menghasilkan senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek antagonis, misalnya pada flumazenil. 2. FARMAKODINAMIK Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot, dan antikonvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi benzodiazepine tertentu secara IV, dan blockade neuromuscular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi.

Susunan Saraf Pusat. Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun beberapa derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari derivate yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau anestesi umum. Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hypnosis, dan dari hypnosis ke stupor, keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek ansetesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien tetap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot normal, obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy. Efek relaksasi otot diazepam 10 kali lebih selektif dibandingkan meprobamat, namun tingkat selektifitas ini tidak jelas terlihat pada manusia. Efek pada elektroensefalogram (EEG) dan tingkat tidur. Efek benzodiazepine pada EEG menyerupai hipnotik sedative lain. Aktivitas alfa menurun, namun terjadi peningkatkan dalam aktivitas cepat tegangan rendah (low-voltage fast activity). Toleransi terjadi terhadap efek tersebut. Sebagian besar benzodiazepine mengurangi waktu jatuh tidur (sleep latency), terutama pada penggunaan wal, dan mengurangi jumlah terbangun dan waktu yang dibutugkan pada tingkatan 0 (tingkatan terjaga). Lamanya waktu pada tingkatan 1 (keadaan kantuk) biasanya berkurang, dan terjadi penurunan yang nyata dalam lamanya waktu pada tingkat tidur gelombang lambat (tingkatan 3 dan 4). Sebagian besar benzodiazepine menaikkan lamanya waktu dari jatuh tidur sampai mulainya tidur REM (tingkatan 2), dan umumnya waktu tidur REM menjadi singkat. Namun siklus tidur REM biasanya bertambah. Secara keseluruhan efek pemberian benzodiazepine menaikkan tidur total, terutama karena penambahan waktu pada tingkatan 2, yang merupakan bagian terbesar pada tidur non-REM.

Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP. Kerja benzodiazepine terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membran dan dibedakan dalam dua bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan GABAB. Reseptor ionotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih subunit (bentuk majemuk dari , , dan subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Reseptor GABA A berperan pada sebagian besar neurotransmitter di SSP. Sebaliknya, reseptor GABAB yang terdiri dari peptida tunggal dengan 7 daerah trans membrane, digabungkan terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G. Benzodiazepine bekerja pada reseptor GABAA tidak pada reseptor GABAB. Benzodiazepine berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit ) reseptor GABA A (reseptor kanal ion klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit atau . Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida ke dalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjnag membrane sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi. Pernapasan. Benzodiazepine dosis hipnotik tidak berefek pada pernafasan orang normal. Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita kelainan fungsi hati. Sistem kardiovaskuler. Efek benzodiazepine pada system kardiovaskular umumnya ringan, kecuali pada intoksikasi berat. Pada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan darah dan menaikkan denyut jantung.

Saluran cerna. Benzodiazepine diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan selauran cerna yang berhubungan dengan ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi cairan lambung waktu malam. 3. FARMAKOKINETIK Sifat farmakokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan : 1) senyawa yang bekerja sangat cepat; 2) senyawa yang bekerja cepat, dengan t kurang dari 6 jam, termasuk dalam golongan ini triazolam dan nonbenzodazepine : zolpidem dan zolpiklon, 3) senyawa yang bekerja sedang, dengan t antara 6-24 jam, termasuk golongan ini yaitu estazolam dan temazepam; dan 4) senyawa yang bekerja dengan t lebih lama dari 24 jam, termasuk golongan ini yaitu flurazepam, diazepam dan quazepam. Benzodiazepine dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% (alprazolam) sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSF) kira-kira sama dengan kadar obat bebas dalam plasma. Metabolisme benzodiazepine terjadi dalam tiga tahap, yaitu : 1) desalkilasi; 2) hidroksilasi; 3) konjugasi. II. PENYALAHGUNAAN BENZODIAZEPINE A. Terdapat beberapa tingkatan pemakaian zat NAPZA, yaitu : a. Pemakaian coba-coba (experimental use) yang bertujuan hanya ingin mencoba memenuhi rasa ingin tahu. Sebagian pemakai berhenti menggunakannya dan sebagian lain meneruskannya.

b.

Pemakaian sosial (social use) yang bertujuan hanya untuk bersenang-senang (saat rekreasi atau santai). Sebagian pemakai tetap bertahan pada tahap ini, namun sebagian lagi meningkat ke tajapan selanjutnya.

c.

Pemakaian situasional (situasional use), pemakaian pada saat mengalami keadaan tertentu (ketegangan, kesedihan, kekecewaan) dengan maksud menghilangkan perasaan tersebut.

d.

Penyalahgunaan (Intensified use / abuse), pemakaian sebagai suatu pola penggunaan yang bersifat patologis/klinis (menyimpang), minimal satu bulan lamanya, dan telah terjadi gangguan fungsi sosial atau pekerjaannya.

e.

Ketergantungan (dependence use), telah terjadi toleransi dan gejala putus zat, bila pemakaian zat dihentikan atau dikurangi atau tidak ditambah dosisnya.

B.

Gejala-gejala pada intoksikasi benzodiazepine :

-. Gejala neurologis : pembicaraan cadel, gangguan koordinasi motorik, cara jalan yang tidak stabil (sempoyongan), nistagmus, stupor atau koma dapat pula terjadi. - Gejala psikologis : afek labil, hilangnya hambatan impuls seksual dan agresif, iritabel, banyak bicara, gangguan dalam memusatkan perhatian, gangguan daya ingat dan daya nilai, fungsi sosial atau okupasional terganggu. - Gejala overdosis : pernafasan lambat atau cepat tetapi dangkal, tekanan darah turun, nadi teraba lemah dan cepat, kulit berkeringat dan teraba dingin, hematokrit meningkat C. Gejala pada keadaan putus benzodiazepine :

Putus zat benzodiazepine adalah penghentian (pengurangan) penggunaan benzodiazepine yang telah berlangsug lama dan memanjang. Keparahan sindrom putus zat yang disebabkan oleh benzodiazepine bervariasi secara signifikan tergantung dosis rata-rata dan dosis penggunaan, tapi sindrom putus zat ringan bahkan dapat terjadi setelah penggunaan jangka pendek benzodiazepine

dosis relatif rendah. Sindrom putus zat yang signifikan mungkin terjadi pada penghentian dosis, contohnya dalam kisaran 40 mg sehari untuk diazepam, meski 10 sampai 20 mg sehari, bila dikonsumsi selama sebulan, juga dapat mengakibatkan sindrom putus zat bila pemberian obat dihentikan. Awitan gejala putus zat biasanya terjadi 2 sampai 3 hari setelah penghentian penggunaan, tapi dengan obat kerja lama, seperti diazepam, latensi sebelum awitan mungkin 5 sampai 6 hari. Gejala putus zat benzodiazepine : insomnia, mual dan muntah, tampak lemah, letih dan dizzines, takikardi, tekanan darah meningkat, ansietas, depresi, iritabel, tremor kasar pada tangan, lidah dan kelopak mata, kadang terjadi, agitas,. Gejala lainnya meliputi disforia, intoleransi terhadap cahaya terang dan suara keras, gangguan persepsi singkat (ilusi atau halusinasi visual, taktil atau auditorik), tinnitus, fatigue, depersonalisasi dan derealisasi, pandangan kabur, kedutan otot (biasanya pada dosis diazepam 50 mg per hari atau lebih). Gejala yang jarang terjadi tetapi membutuhkan perhatian khusus setelah putus zat seperti hipotensi ortostatik, kejang (biasanya terjadi pada penggunaan benzodiazepine bersama dengan alkohol) dan timbulnya delirium. III. PENATALAKSANAAN PENYALAHGUNAAN BENZODIAZEPINE

A. TERAPI NON-MEDIK Informasi yang perlu untuk pasien dan keluarga : Tujuan yang ingin dicapai adalah abstinensia : pasien dan keluarga harus memusatkan perhatian pada tujuan tersebut. Penghentian atau pengurangan penggunaan obat/zat psikoaktif akan menguntungkan kesehatan mental dan fisik. Penggunaan obat/zat psikoaktif selama kehamilan akan merugikan bayi dalam kandungan

Penggunaan obat secara intravena mempunyai risiko terjangkit atau menularkan HIV, hepatitis atau penyakit lain yang menular melalui darah. Diskusikan sikap waspada (pakai kondom, jangan memakai ulang jarum suntik)

Pengendalian atau penghentian penggunaan obat/zat psikoaktif seringkali membutuhkan usaha beberapa kali, karena kekambuhan lazim terjadi.

Konseling pasien dan keluarga : Bagi pasien yang ingin segera berhenti menggunakan obat/zat psikoaktif : Tetapkan satu hari tanpa obat/zat psikoaktif Diskusikan strategi untuk menghindari atau mengatasi situasi dengan resiko tinggi (misalnya situasi sosial, peristiwa yang menyebabkan setres) Buat rencana khusus untuk menghindari teman yang masih menggunakan obat/zat psikoaktif) Identifikasi keluarga atau teman yang mendukung penghentian penggunaan obat/zat psikoaktif) Bicarakan gejala dan penatalaksaan putus obat/zat psikoaktif

Bagi pasien yang bertujuan hanya untuk mengurangi penggunaan obat/zat psikoaktif (atau jika pasien tidak mau berhenti menggunakan obat/zat psikoaktif) : Rundingkan satu sasaran yang jelas untuk mengurangi penggunaan obat/zat psikoaktif (misalnya, tidak lebih dari sebatang rokok ganja per hari, bebas ganja setiap minggu) Diskusikan strategi untuk menghindari atau mengatasi situasi resiko tinggi (misalnya situasi sosial, kejadian yang menyebabkan setres) Perkenalkan prosedur pantau-diri dan perilaku penggunaan obat/zat psikoaktif yang lebih aman (misalnya pembatasan waktu, pengurangan penggunaan)

Bagi pasien yang belum mau menghentikan/mengurangi penggunaan obat/zat psikoaktif sekarang : Jangan bersikap menolak (rejektif) atau menyalahkan Tunjukkan dengan jelas problem medis, psikologis dan sosial akibat penggunaan obat/zat psikoaktif Buat perjanjian untuk menilai kembali kesehatan pasien dan mendiskusikan penggunaan obat/zat psikoaktif. Bagi pasien yang tidak berhasil berhenti menggunakan obat/zat psikoaktif atau yang kambuh: Identifikasi dan beri penghargaan untuk setiap keberhasilan Diskusikan situasi yang menyebabkan kekambuhan Kembali ke langkah yang lebih dini seperti yang telah disebutkan di atas.

Organisasi tolong diri (self-help) misalnya Narcotics Anonymous sering membantu. Narkotik anonymous adalah pertemuan rutin antara orang yang pernah mengalami gangguan akibat narkotika untuk saling berbagi pengalaman dan perasaan dalam usahanya untuk berhenti menggunakan narkotika, serta saling memberikan dukungan untuk tetap tidak menggunakan narkotika. B. TERAPI MEDIK Intoksikasi benzodiazepine a) Diperlukan terapi kombinasi yang bertujuan : 1) Mengurangi efek obat dalam tubuh 2) Mengurangi absorbsi obat lebih lanjut 3) Mencegah komplikasi jangka panjang b). Langkah I: Mengurangi efek Sedatif - Hipnotik :

1) Pemberian Flumazenil (hanya bila diperlukan berhubungan dengan dr. Anestasi) (Antagonis Benzodiazepine) bila tersedia, dengan dosis 0.2 mg i.v kemudian setelah 30 detik diikuti dengan 0.3 mg dosis tunggal, setelah 60 detik diberikan lagi 0.5 mg sampai total kumulatif 3.0 mg. Pada pasien yang ketergantungan akan menimbulkan gejala putus zat. 2) Untuk tingkat serum sedatif - hipnotik yang sangat tinggi dan gejala - gejala sangat berat, pikirkan untuk atau haemoperfusion dengan Charcoal resin/Norit. Cara ini juga berguna bila ada intoksikasi berat dari barbiturat yang lebih short acting. 3) Tindakan suportif termasuk : a) pertahankan jalan nafas, pernafasan buatan bila diperlukan b) perbaiki gangguan asam basa 4) Alkalinisasi urin sampai pH 8 untuk memperbaiki pengeluaran obat dan untuk diuresis berikan Furosemide 20-40 mg atau Manitol 12,5 - 25 mg untuk mempertahankan pengeluaran urin. c) Langkah II : Mengurangi absorbsi lebih lanjut: Rangsang muntah, bila baru terjadi pemakaian. Kalau tidak, berikan Activated Charcoal. Perhatian selama perawatan harus diberikan supaya tidak terjadi aspirasi. d) Langkah III : Mencegah komplikasi : 1). Perhatikan tanda-tanda vital dan depresi pernafasan, aspirasi dan edema paru 2). Bila sudah terjadi aspirasi, berikan antibiotik 3). Bila pasien ada usaha bunuh diri, maka dia harus segera ditangani di tempat khusus yang aman dan perlu pengawasan selama 24 jam, bila perlu dirujuk untuk masalah kejiwaannya.

1) Evaluasi dan tangani kondisi medis dan psikiatri yang terjadi bersamaan 2) Dapatkan riwayat zat serta sampel urin dan darah untuk pemeriksaan zat dan etanol 3) Tentukan dosis benzodiazepine yang diperlukan untuk stabilisasi, dipandu riwayat, tampilan klinis, pemeriksaan zat etanol, dan (pada beberapa kasus) dosis percobaan (challenge dose) 4) Detoksifikasi dari dosis supraterapeutik : a. Rawat inap bila terdapat indikasi medis atau psikiatri, dukungan sosial yang buruk, atau ketergantungan polizat atau pasien tidak dapat diandalkan b. Beberapa klinisi merekomendasikan peralihan ke benzodiazepine yang kerjanya lebih lama untuk keadaan putus zat (contoh diazepam, klonazepam), yang lain merekomendasikan untuk melakukan stabilisasi dengan obat yang dikonsumsi pasien atau fenobarbital. c. Setelah stabilisasi, kurangi dosis sebesar 30% pada hari kedua atau ketiga dan evaluasi responsnya, dengan tetap mengingat bahwa gejala yang terjadi setelah pengurangan benzodiazepine dengan waktu paruh eliminasi pendek (contoh lorazepam) timbul lebih cepat disbanding yang waktu paruh eliminasinya lebih lama (contoh diazepam) d. Kurangi dosis lebih lanjut sebesar 10 sampai 25 % tiap beberapa hari bila ditoleransi. e. Gunakan pengobatan ajuvan bila perlu- karbamazepine, antagonis reseptor badrenergik, valproat, klonidin, dan antidepresan sedative telah digunakan namun kemanjurannya dalam penanganan sindrom abstinensi benzodiazepine belum dapat ditentukan. 5) Detoksifikasi dari dosis terapeutik :

a. Mulai pengurangan dosis sebesar 10- 25 % dan evaluasi respon b. Dosis, durasi terapi, dan keparahan ansietas mempengaruhi kecepatan penuruan serta perlunya pengobatan ajuvan c. Sebagian besar pasien yang mengkonsumsi dosis terapeutik mengalami penghentian tanpa penyulit 6) Intervensi psikologis dapat membantu pasien dalam detoksifikasi dari benzodiazepine serta pada penatalaksanaan jangka panjang ansietas. Penatalaksanaan Putus Zat Benzodiazepine : a. b. Abrupt withdrawal ( pelepasan mendadak ) dapat berakibat fatal karena itu tidak dianjurkan. Gradual withdrawal (pelepasan bertahap) dianggap lebih rasional, dimulai dengan memastikan dosis toleransi, disusul dengan pemberian suatu sedatif Benzodiazepin atau Barbiturat ( Pentotal, Luminal ) dalam jumlah cukup banyak sampai terjadi gejala-gejala intoksikasi ringan, atau sampai kondisi pasien tenang. Ini diteruskan selama beberapa hari sampai keadaan pasien stabil, kemudian baru dimulai dengan penurunan dengan kecepatan maksimal 10 % per 24 jam sampai dosis sedatif nol. Bila penurunan dosis menyebabkan pasien gelisah /imsomnia/agutatif atau kejang, ditunda sampai keadaan pasien stabil, setelah itu penurunan dosis dilanjutkan. c. Untuk keadaan putus Barbiturat, dapat diberikan obat yang biasa digunakan oleh pasien. Penurunan dosis total 10 % per hari, maksimal 100 mg/hari. d. Teknik substitusi Fenobarbital (Luminal): Digunakan Luminal sebagai substituent, atau Barbiturat masa kerja lama yang lain. Sifat long acting akan mengurangi fluktuasi pada serum yang terlalu besar, memungkinkan digunakannya dosis kecil yang lebih aman. Waktu paruhnya antara 12-24 jam , dosis tunggal

sudah cukup. Dosis lethal 5 kali lebih besar daripada dosis toksis dan tanda-tanda toksisitasnya lebih mudah diamati (sustained nystagmus, slurred speech dan ataxia). Intoksikasi Luminal biasanya tidak menimbulkan disinhibisi, karenanya jarang

menimbulkan problema tingkah laku yang umum dijumpai pada Barbiturat short acting. Kadang-kadang pasien tidak bersedia dberikan Luminal. Dosis Luminal tidak boleh melebihi 500 gram sehari. Berapa besarnya sekalipun dosis Barbiturat yang diakui pasien dalam anmnesa. Rumus yang dipakai: Satu dosis sedatif = satu dosis hipnotik (short acting Barbiturat yang dipakai) Kalau timbul toksisitas, 1-2 dosis Luminal berikut dihapus, lalu dosis harian dihitung kembali Daftar dosis ekivalen = (untuk detoksifikasi sedatif hipnotik lain) 30 mg Luminal kira-kira setara dengan : - 100 mg Phentonal - 500 mg Chloralhydrate - 400-600 mg Meprobamate - 100 mg Chlordiazepoxide - 50 mg Diazepam - 250-300 mg Methaqualone - 50 mg Chlorazepate - 60 mg Flurazepam

. Penatalaksanaan dengan Benzodiazepine tapering off: 1). Berikan salah satu Benzodiazepine (Diazepam, Klobazam Lorazepam) dalam jumlah cukup. 2). Lakukan penurunan dosis (kira-kira 5 mg) setiap 2 hari 3). Berikan hipnotika malam saja (misalnya ; Clozapine 25 mg, Estazolam 1-2 mg ) 4). Berikan vitamin B complex.

5). Injeksi Diazepam intramuskuler/iritravena 1 ampul (10 mg) bila pasien kejang/agitasi : dapat diulangi beberapa kali dengan selang waktu 30-60 menit. Penanganan overdosis benzodiazepine Penanganan overdosis pada benzodiazepine mencakup levase lambung, arang teraktivasi (activater charcoal, obat diare, pen. ), serta pemantauan cermat tanda vital dan aktivitas system saraf pusat. Pasien overdosis yang datang mencari pertolongan medis saat terjaga sebaiknya dijaga agar tidak jatuh ke keadaan tidak sadar. Muntah sebaiknya diinduksi, dan arang teraktivasi sebaiknya diberikan untuk menunda absorpsi lambung. Bila pasien dalam keadaan koma, klinisi sebaiknya memasang jalur cairan intravena, memantau tanda vital pasien, menyisipkan tabung endotrakeal untuk menjaga jalan napas tetap paten, dan memberi ventilasi mekanis bila perlu. Rawat inap bagi pasien koma di unit perawatan intensif biasanya diperlukan selama tahap awal pemulihan overdosis tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

1. Gunawan dkk. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Jakarta : Gaya Baru, 2007. 2. Departemen Kesehatan. Pedoman deteksi dini gangguan jiwa bagi petugas puskesmas. Jakarta : Departemen Kesehatan, 2003. 3. Kaplan & Sadock, Buku Ajar Psikiatri Klinis. Jakarta : EGC, 2010 4. Kepmenkes RI. Pedoman Penatalaksanaan Medik Gangguan Penggunaan NAPZA. Jakarta : Direktorat Jenderal Bina Pelayanan Medik Kementrian Kesehatan RI, 2010.