MECANISMO DE HEPATOTOXICIDADE DO PARACETAMOL Virgnia Antunes Introduo O paracetamol, analgsico e antipirtico largamente utilizado, considerado seguro em doses teraputicas.

. A ingesto de doses elevadas responsvel, nos Estados Unidos e Reino Unido, por cerca de metade dos casos de insuficincia heptica aguda registados.

Em overdose pode provocar centrolobular que pode ser fatal.

necrose

heptica

Ativao metablica do paracetamol

O paracetamol metabolizado pelo citocromo P450 para formar o seu metabolito, o N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), que se liga covalentemente s protenas. A eliminao do NAPQI ocorre via glutationa (GSH) pela formao de um conjugado. Foi demonstrado que aps a ingesto de uma dose txica de paracetamol, ocorria depleo de cerca de 90% da totalidade de GSH heptica. Em consequncia dessa depleo o NAPQI disponvel ligase covalentemente a grupos cisteina de protenas formando aductos de paracetamol.

Mecanismo bioqumico de toxicidade Aps a formao de aductos a sequncia de acontecimentos que leva morte celular complexa e no totalmente compreendida. Um dos possveis mecanismos de morte celular ocorre pela ligao covalente de NAPQI a proteinas resultando na perda de atividade dessas proteinas. Pensa-se que um dos alvos

preferenciais seja a ligao a proteinas mitocondriais que levaria perda da capacidade de produo de energia. Stress oxidativo A ao da GSH peroxidase o principal mecanismo de desentoxicao de perxidos. A administrao de doses txicas de paracetamol leva formao de NAPQI nos hepatcitos centrolobulares. Nestas condies, as concentraes de GSH podem ser muito baixa. Para alm disso, durante a formao de NAPQI pelo citocromo P450, h formao de anio superxido e, por dismutao, de perxido de hidrognio. O papel das clulas de Kupffer Quando ativadas, as clulas de Kupffer libertam vrias molculas sinalizadoras, incluindo enzimas hidroliticas, eicosanoides, xido nitrico (NO) e superxido. O eventual envolvimento das clulas de Kupffer foi testado usando ratos tratados com cloreto de gadolinium e sulfato de dextrano, nos quais as funes destas clulas estariam suprimidas. Os ratos assim tratados eram menos sensiveis aos efeitos txicos do paracetamol. Outro estudo mostrou que o tratamento de ratinhos com liposomas que continham diclorometileno difosfonato para knock out as clulas de Kupffer tambm diminuiam a toxicidade provocada pelo paracetamol. Estes estudos sugeriam que as clulas de Kupffer teriam um papel crtico na hepatoxicidade provocada pelo paracetamol. No entanto, trabalhos mais recentes chegaram a diferente resultados. Nesses estudos o tratamento de ratinhos com cloreto de gadolinium apenas levava a uma diminuio do numero de clulas de Kupffer, e a uma diminuio da hepatoxicidade do paracetamol nos ratinhos. Nos ratos tratados com diclorometileno difosfonato havia total depleo de clulas de Kupffer e a toxicidade aumentava. Estes resultados levantam dvidas sobre a importancia

das clulas de Kupffer no mecanismo de hepatoxicidada induzida pelo paracetamol.

Nitrotirosina e a toxicidade do paracetamol Foi demonstrado que h formao de nitrotirosina nos hepatcitos centrolobulares de ratinhos tratados com paracetamol. A anlise imunohistoqumica do fgado desses ratinhos indica que a nitrao ocorre nas mesmas clulas que contm aductos de paracetamol e que sofrem necrose.

A reao entre NO e superxido forma peroxinitrito que altamente txico. Leva oxidao de lipidos, protenas e bases de DNA. O peroxinitrito e a tirosina reagem para formar nitrotirosina. A sua desintoxificao via GSH, e por isso, est comprometida nas intoxicaes por paracetamol. A nitrotirosina usada como biomarcador para a formao de peroxinitrito.

Deteo imunohistoquimica de nitrotirosina em ratinhos tratados com paracetamol, A e C. As manchas castanhas representam nitrotirosina. B e D ratinhos tratados com uma soluo salina.

Formao de superxido e disfuno mitocondrial na toxicidade do paracetamol A formao de superxido pode ocorrer por vrios mecanismos, incluindo via citocromo P450. A alterao na permeabilidade mitochondrial leva formao de superxido. Essa fonte de superxido pode levar formao de peroxinitrito e nitrao da tirosina.

Concluso A metabolizao de paracetamol pelo citocromo P450 leva formao de NAPQI, que necessrio para o desenvolvimento do mecanismo de hepatoxicidade. Em doses teraputicas o metabolito eliminado eficientemente pela formao de conjugados com a GSH. Em doses txicas, h depleo de GSH e o metabolito liga-se covalentemente a protenas. Esta ligao s protenas est correlacionada com o desenvolvimento de toxicidade.