MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMIENTO ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR

MAUC. EXTRAVASCULAR

OBJETIVOS:

Describir el perfil de concentracin plasmtica vs

tiempo

Calcular la constante de absorcin. Conocer los parmetros a calcular en este modelo Anticipar los efectos que se producen al alterar la

constante de absorcin o la cantidad de frmaco absorbido Indicar los parmetros que se pueden obtener a partir de datos urinarios.

MAUC. EXTRAVASCULAR SUPUESTOS BSICOS

Todo el frmaco se encuentra en el sitio de

absorcin. El frmaco se absorbe mediante un proceso de primer orden y una constante ka El frmaco se distribuye homogneamente en el cuerpo en un volumen Vd. El frmaco se elimina mediante un proceso de primer orden, con una constante ke. El proceso de absorcin es ms rpido que el proceso de eliminacin.

REPRESENTACIN MAUC ADMINISTRACIN ORAL

Frmaco en el T.G.I.

Frmaco en el cuerpo

ke

Frmaco eliminado

Ag

Ap= Vd*Cp

MAUC. EXTRAVASCULAR
ka Ai D ke Ae

Ac Vd

Ecuacin de velocidad:

Ecuacin que describe el modelo:

dAc = k a Ai ke Ac dt

k a FD ket kat e e Cp = Vd (k a ke )

GRFICA DE CONCENTRACIN VS TIEMPO ADMINISTRACIN ORAL ke= 0.15 h-1; ka= 1.5 h-1; Vd= 25 L Dosis * F= 300 mg

negativo

positivo

Tiempo (horas)

GRFICA QUE DESCRIBE EL MODELO EN FUNCIN LOGARTTMICA

ProductoA ProductoB

log conc (mcg/ml)

10

tiempo (horas)

PARAMETROS A CALCULAR DIRECTAMENTE DE LA GRFICA

Concentracin plasmtica mxima (indicador de la velocidad de absorcin y la cantidad absorbida) tmx: (Indicador de la velocidad de absorcin) ke: de la pendiente de la recta de la fase terminal Vida media de eliminacin: t1/2 = 0.693/ke rea bajo la curva ( cantidad absorbida) Vd: NO Se puede determinar:
kaFD i= Vd(ka ke )

GRFICA SEMILOG DE Cp VS TIEMPO (MAUC ORAL)

Intercepto = A = F D ka Vd (k a k e )

Cpinterpolada

Porcin de lnea recta descrita por una exponencial

Pendiente (ln)= -Ke

Tiempo (horas)

DETERMINACIN DE ka

1. 2.

3.

Para ello se utiliza el mtodo de los residuos: Extrapolar la lnea de la fase terminal Restar los valores extrapolados de la fase terminal de los valores reales (fase de absorcin) Graficar los valores resultantes de la resta vs tiempo.

GRFICA SEMILOG DE Cp VS TIEMPO MOSTRANDO LA LINEA RESIDUAL

Pendiente = -Ka

Tiempo (horas)

MTODO DE LOS RESIDUALES

TIEMPO (h) 0.25 0.5 0.75 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 Cp (mg/mL) 1.91 2.98 3.54 3.80 3.84 3.62 3.04 2.49 2.04 1.67 1.37 Cp RESIDUAL EXT.(mg/mL) (col3 col 2) 5.23 3.32 4.98 2.00 4.73 1.19 0.70 4.50 4.07 0.23 3.69 0.07 Cp = 5.5 * e
late 0.2 * t

= 5.5 * e

Residual

2.05 * t

GRFICA DE Cp VS TIEMPO (EFECTO DE ka)

Ke= 0.2 h-1; Vd= 20 L F*Dosis= 60 mg

max max max

Tiempo (horas)

GRFICA DE Cp VS TIEMPO CON F = 1, 0.66 Y 0.33

Efecto de F Ke= 0.2 h-1; Ka= 3 h-1 Vd= 20 L; Dosis= 600 mg

Tiempo (horas)

MAUC. ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR QUE PASA S? CONSTANTE DE ABSORCIN AUMENTA? FD Cmax AUMENTA, : tmax DISMINUYE ABC = AREA BAJO LA CURVA ES LA MISMA keVd CONSTANTE DE ELIMINACIN DISMINUYE? Cmax AUMENTA REA BAJO LA CURVA AUMENTA LA DEPURACIN AUMENTA ? Cmax DISMINUYE, REA BAJO LA CURVA DISMINUYE.

ECUACIONES PARA tmx, Cmx Y t0 (MAUC oral)

t mx

Ln(k a /k e ) = ka ke

C p mx

k a FD k e *t mx k a *t mx (e ) = e Vd (k a k e ) Ln(A / C ) t0 = ka ke
0 0

MAUC . EXTRAVASCULAR. CASOS ESPECIALES: ka y ke no interceptan

Tlag

m= -ke m = -ka

Tlag = tiempo de retardo

CASOS ESPECIALES: LA VELOCIDAD DE ELIMINACIN ES MS RPIDA QUE LA VELOCIDAD DE ABSORCIN

Pendiente = -ka

Pendiente = -Ke

Tiempo (horas)

MODELO FLIP-FLOP

EJERCICIOS
Indique

si las siguientes aseveraciones son ciertas o falsas:

Si la constante de absorcin disminuye. Cmax aumenta y tmax disminuye La constante de absorcin de un frmaco se calcula por el mtodo de los residuos Si se administra un frmaco por va oral, el perfil farmacocintico permite calcular el volumen de distribucin

EJERCICIOS

Indique si las siguientes aseveraciones son ciertas o falsas: El rea bajo la curva es un indicador de la velocidad de absorcin y la cantidad absorbida. El tiempo para alcanzar la concentracin mxima es un indicador de la velocidad de absorcin.

MAUC. EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS

MODELO:
ka Ai Ac Vd

ke

Aex Am

Mtodo de velocidad de excrecin: dAex = kex Ac a su vez: dt

kaFD ket kat Ac = e e (ka ke )

km

MAUC EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS

Mtodo de velocidad de excrecin Ecuacin:

Aex kexkaFD ket kat = e e (ka ke ) t

Por lo que la grfica ser biexponencial

MAUC EXTRAVASCULAR. MTODO VELOCIDAD DE EXCRECIN

Aexmx t
10

MTODO VELOCIDAD DE EXCRECIN

velocidad de excrecin (mg/h)

Aex kexkaFD ket = e kat e (ka ke ) t

1

tmx

tiempo (h)

MAUC. EXTRAVASCULAR CANTIDAD ACUMULADA EXCRETADA

DATOS URINARIOS
100

cantidad acumulada excretada (mg)

80

Aex

60

40

20

0 0 5 10 15 20

tiempo (h)

MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMENTO DATOS DE ORINA

MTODO CANTIDAD REMANENTE POR EXCRETAR: Aex-Aex=Aex (ka e-ket - ke e-kat)=Aex(ka e-kdt - ke e-kat)

ln (Aex - Aex)

m= -ke

MAUC. EXTRAVASCULAR. DATOS URINARIOS

Parmetros a calcular:
ke de la pendiente de la lnea terminal t1/2 e = 0.693/ke Aex = de la grafica de cantidad acumulada excretada vs tiempo Ka: Solamente si hay suficientes datos en la fase de absorcin

LIMITACIONES DATOS URINARIOS

a) Para algunos frmacos le excrecin depende del pH

urinario lo cual depende a su vez, de la dieta y el ejercicio fsico, por lo que es necesario controlar estas variables. b) En el mtodo de velocidad de excrecin, el clculo no representa una velocidad instantnea, sino una media para un intervalo, lo cual introduce un cierto error en el clculo. c) La toma de muestras no puede hacerse a intervalos pequeos como en el caso de muestras sanguneas.

EJERCICIOS:

La constante de absorcin se puede calcular a

partir de datos sanguneos o urinarios.

Para estimar la cantidad acumulada excretada a

tiempo infinito, es necesario tomar muestras urinarias durante 7 vidas medias.

A partir de una administracin oral, es posible

calcular la constante de excrecin renal.

EJERCICIOS

Al utilizar el mtodo de la cantidad remanente

por excretar, es posible calcular la velocidad de excrecin mxima

Con el mtodo de la velocidad de excrecin se

puede determinar la depuracin total de un frmaco

Los parmetros que se pueden calcular a partir

del mtodo de velocidad de excrecin son:

Bibliografa recomendada
Shargel L. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. Appleton 2005 Gibaldi. Pharmacokinetics. Marcel Dekker New York. 1982 Rowland M. Tozer T. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. Lea & Febiger 1989