LEUCEMIA MIELOIDE

PRESENTA: Dr Rafael Vera Urquiza RMI PROFESOR TITULAR: Dr. Enrique Daz Greene PROFESOR ADJUNTO: Dr. Federico Rodrguez Weber SUPERVIS: Dra Micaela Martnez RMI

DEFINICIN
Grupo heterogneo de enfermedades caracterizados por infiltracin de la sangre, mdula sea y otros tejidos, por clulas neoplsicas del sistema hematopoytico

HARRISON, 17 Ed

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

EPIDEMIOLOGA

Causa ms comn de leucemias agudas en adultos Incidencia: 3-5 casos/100,000 hab Proporcin hombres:mujeres 5:3 Edad media al diagnstico 60 65 aos

Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

EPIDEMIOLOGA
MXICO
3.6
Encfalo

3.6
2.6

Encfalo

2.6

2.5 16.6 0.1

Laringe Trquea, bronquios y pulmn Mama

0.4 7.7 15.0 9.2 5.8 8.4 2.2 5.5 13.9 4.6

2.5 16.6 0.1

Laringe Trquea, bronquios y pulmn Mama

0.4 7.7 15.0

8.6 Hgado y vas biliares intrahepticas 5.6 Pncreas 10.4 Estmago 3.5 Vas urinarias 17.1 Prstata Ovarios 5.0
Cuello del tero Colon

8.6 Hgado y vas biliares intrahepticas 5.6 Pncreas 10.4 Estmago 3.5 Vas urinarias 17.1 Prstata Ovarios 5.0
Cuello del tero Colon

9.2 5.8 8.4 2.2 5.5 13.9 4.6

7.0 4.0 16.0

La distribucin es para cada sexo

Leucemia Linfoma no Hodgkin Otros

5.8 3.0 15.9

7.0 4.0 16.0

Leucemia Linfoma no Hodgkin Otros

5.8 3.0 15.9

La distribucin es para cada sexo

Fuente: INEGI. Estadsticas Vitales. Defunciones 2006. Base de datos. Estadsticas Vitales. Defunciones 2006. Base de datos. Fuente: INEGI.

ETIOLOGA

Herencia

Aneuploidas: trisoma 21; Sndrome de Falconi; Sx de Bloom; Ataxia telangiectasia Sx de Kostmann (neutropenia congnita) mutacin del receptor de G-CSF Mutacin de la lnea germinal CCAAT/protena potenciadora de la unin alfa

Frmacos

Antineoplsicos Alquilantes: 4-6 aos; anomalas en cromosomas 5 y 7 Inhibidores de topoisomerasa II: 1-3 aos; 11q23 Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina, metoxipsoraleno (insuficiencia de MO)
HARRISON, 17 Ed

ETIOLOGA

Radiacin

Mayor incidencia en sobrevivientes a bombas atmicas (5 aos) Radiacin teraputica (alquilantes) discreto aumento del riesgo

Qumicos

Benceno Tabaquismo, derivados del petrleo, pinturas, lquidos para embalsamar, xido de etileno, herbicidas y oplaguicidas.
HARRISON, 17 Ed

CLASIFICACIN LMA

OMS / FAB

Blastos para el diagnstico: OMS 20%, FAB 30% OMS:

considera rasgos genticos con caractersticas morfolgicas; se basa en inmunofenotipos, caracersticas clnicas, moleculares y morfolgicas Diferencia LAM de LLA, identifica tipos de LAM

FAB:

Ms antiguo base de varios estudios actuales Se fiaba de estudios citoqumicos

Clasificacin de la FAB (French-American-British) M0 M1 Leucemia Aguda Mieloblstica con diferenciacin mnima Leucemia Aguda Mieloblstica sin maduracin 3% 15-20%

M2
M3 M4

Leucemia Aguda Mieloblstica con maduracin

Leucemia Aguda Promieloctica Leucemia Aguda Mielomonoctica

25-30%
5-10% 20% 5-10%

M4Eo Leucemia Aguda Mielomonoctica con eosinfilos anormales

M5
M6 M7

Leucemia Aguda Monoctica

Leucemia AgudaEritroleucemia Leucemia Aguda Megacarioctica

2-9%
3-5% 3-12%

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

AGUDAS MIELOBLASTICA
S. ANEMICO +++ S. HEMORRAGICO +++ S. FEBRIL ++ S. INFILTRATIVO ++ SNC +/TESTICULAR OTROS DOLOR OSEO +++

LINFOBLASTICAS
+++ + +++ ++++ +++ ++ a +++ ++ ++

CUADRO CLNICO

Mltiples manifestaciones e inespecficas (3 meses) Presentacin:

fatiga (1er sntoma en 50%), Infecciones / fiebre (10%) Hemorragia (5%) Dolores seos; adenopatas; tos; cefalalgias o sudores

Palidez, disnea de esfuerzo y fatiga

CUADRO CLNICO

Infiltracin

Hgado hepatomegalia Bazo esplenomegalia Piel leucemia cutis Ganglios linfadenopata Huesos dolor Gingiva, SNC, etc

CUADRO CLNICO

Sarcoma granuloctico o cloromas: masa aislada de blastos( t 8:21) Hiperleucocitosis:

> 100,000 clulas / cc Leucostasis disfuncin ocular y cerebrovascular o sangrado

Metablicas: hiperuricemia e hipocalcemia (raro)

CUADRO CLNICO

LAM M3: hemorragia GI, intrapulmonar o intracraneal LAM monoctica: hemorragia (retiniana 15%) / coagulopata Leucemias monocticas / 11q23: infiltracin de encias, piel, tejidos blandos o meningitis

DIAGNSTICO

LABORATORIO

Anemia normoctica normocrmica no proliferativa Leucocitosis > 15 000/mcL 25 40 % < 5 000 /mcL 20 % > 100 000 /mcL

Plaquetas

75% < 100,000 / mcL 25% < 25,000 / mcL Plaquetas grandes y abigarradas, granulaciones anormales y disfuncionales

Frotis: 5 % sin clulas leucmicas

LEUCEMIA PROMIELOCITICA
GENETICA
- LA SENSIBILIDAD DE LAS CELULAS LAP AL ACIDO ALL-TRANSRETINOICO
DESCUBRIO :

GENE DEL RECEPTOR ALFA DEL ACIDO RETINOICO (RARa)

LA TRANSLOCACION RECIPROCA BALANCEADA t(15;17)

LA FUSION CON EL FACTOR REGULADOR 15q22 CON GENE DE LAP= PML

PML-RARa t(15;17) (q22;q12)

LEUCEMIA PROMIELOCITICA
RAR

NHo * Dominio de Unin al ADN + Domino de Unin de Ligandos

COOH

PML PML / RAR

LAP TRATAMIENTO

ATRA+QT (n=54)
S LE

QT (n=47)

1012
Consolidacin Hipoplasia Medular
Grave Moderado

1012

1010 108 106 104 102

Nivel de Deteccin Convencional

Deteccin molecular o por tcnicas inmunolgicas Quimioterapia de mantenimiento (LAL)

10 5 1 0.1 0.01 0.001

100

0.0001

Tiempo en aos

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

Xavier de J Novales, Sistema Linfohemtico, UNAM 2004, Samuel I . Rapapaort, Introduccin ala hematologa, 1977, Guillermo J Arguelles, Actualizacin en leucemias, Abraham Majluf, hematologa bsica 2006.

LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Leucemia mieloide crnica

cromosmica tirosina cinasa aberrante proliferacin maligna de clulas mieloides Mayora se presenta en fase crnica con proliferacin bien diferenciada de clulas mieloides.
Translocacin

Verfaillie, CM. Biology of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

Eventos moleculares y citogentica

Epidemiologa
Incidencia

anual de 1-2 casos/100000

habitantes. 15-20% de todas las leucemias. Predominio en sexo masculino Edad de presentacin: 40-60 aos Factor de riesgo: exposicin a radiacin ionizante
Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164. Geary, CG. The story of chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol 2000; 110:2

Manifestaciones clnicas

20-50% de diagnstico incidental. Sntomas

Sistmicos:

diaforesis, fatiga, malestar general. Por esplenomegalia: malestar abdominal, saciedad temprana. Sntomas por hiperviscosidad por cifras leucocitarias altas (raro): gota, priapismo. Sntomas por afeccin extramedular: adenomegalia, priapismo
Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164

Laboratorio
Leucocitosis:

neutrofilia, basofilia, eosinofilia. Incremento de mielocitos y metamielocitos en sangre perifrica y mdula sea. Plaquetas normales o elevadas Anemia DHL y cido rico incrementado

Faderl, S, Talpaz, M, Estrov, Z, et al. The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341:164

Clasificacin segn la OMS

Fase

acelerada (se necesitan uno o ms criterios presentes para diagnstico)

10%-19%

blastos Basfilos > 20% Plaquetas <100 x 109/L Plaquetas >100 x 109/L Esplenomegalia Leucocitosis Alteraciones citogenticas Cortes, JE, Talpaz, M, O'Brien, S, et al. Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation
of the World Health Organization proposal. Cancer 2006; 106:1306.

 Fase

blstica (se necesitan uno o ms criterios presentes para diagnstico)

Blastos

>20% Proliferacin blstica extramedular Cantidad aumentada de blastos en biopsia de mdula sea.

Vardiman, JW, Harris, NL, Brunning, RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100:2292.

Diagnstico

Alteraciones

de laboratorio Hiperplasia granuloctica, vascularidad aumentada y fibrosis en aspirado de mdula sea. FISH Cromosoma Filadelfia o el gen BCR-ABL.
Bueso-Ramos, CE, Cortes, J, Talpaz, M, et al. Imatinib mesylate therapy reduces bone marrow fibrosis in patients with chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004; 101:332

Diagnstico diferencial

Leucemia
Infancia

mielomonoctica juvenil

y adolescencia Sobreproduccin de clulas mieloides maduras Infiltracin de rganos Muerte por falla orgnica o infeccin
Niemeyer, CM, Kratz, C. Juvenile myelomonocytic leukemia. Curr Oncol Rep 2003; 5:510 Passmore, SJ, Chessells, JM, Kempski, H, et al. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003; 121:758

 Leucemia

mielomonoctica crnica

Sobreproduccin

de clulas monocticas maduras y displsicas y de neutrfilos.

Vardiman, JW, Pierre, R, Bain, B, et al. Chronic myelomonocytic leukemia. In Jaffe, ES, Harris, NL, Stein, H, Vardiman, JW, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tiss

 Leucemia

eosinoflica crnica

Sobreproduccin

de eosinfilos displsicos Hiperplasia mdula sea, con displasia mieloide y tendencia a progresin a leucemia mieloide aguda. Eosinfilos asociados a dao tisular por liberacin de protenas de grnulos, especialmente pulmonar y endocrdica
Bain, BJ. Cytogenetic and molecular genetic aspects of eosinophilic leukaemias. Br J Haematol 2003; 122:173

Pronstico

Supervivencia

media en fase crnica es

de 4 a 6 aos. En fase acelerada supervivencia media menor a un ao. En fase blstica supervivencia media de 3 a 6 meses.
Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587.

Clasificacin Sokal
Edad Tamao

pronstica

de

esplnico Porcentaje blstico en sangre perifrica. Nmero de plaquetas al diagnstico. Otras clasificaciones incluyen parmetros como basofilia y eosinofilia.
Bonifazi, F, De Vivo, A, Rosti, G, et al. Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon. Br J Haematol 2000; 111:587.

Tratamiento

Hidroxiurea y Busulfan
Suprimen hiperplasia mieloide, con reduccin de leucocitos

Interfern alfa 2a (5 millones U/m2/da SC) produce respuesta hematolgica en la mayora de los pacientes con remisin citogentica en 13-27%.

OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newlydiagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

 Interfern

alfa 2a con citarabina: ms respuesta citogentica (41%), con mejora en supervivencia. Esta se consideraba previamente el tratamiento inicial estndar. Imatinib (Gleevec) inhibe selectivamente la actividad de BCR/ABL de tirosina quinasa.
OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newlydiagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

 En

estudios IRIS, compararon imatinib (400 mg/da) con tratamiento convencional (IFN con arabinsido de citosina) tratamiento con imatinib tuvo mejor respuesta citogentica (87% con imatinib contra 35% en grupo combinado)

OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly-diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

 Trasplante

alognico se debe considerar en pacientes jvenes en fase crnica. 15-20% de los pacientes con leucemia mieloide crnica presentan resistencia primaria al imatinib. Resistencia secundaria en 8-15% despus de 18-24 meses.
OBrien S.G., Guilhot F., Larson R.A., et al: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newlydiagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348. 994.2003;

Otros tratamientos
Inhibidores
Dasatinib

de ABL cinasa

Tiazolcarboxamida: se une a dominio de Abl cinasa, inhibe familia de Src cinasas. Efectos adversos: citopenia, diarrea, nusea, eritema, sangrado gastrointestinal, derrame pleural.

Hurtado R, Vargas P, Corts J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. Cancerologa 2 (2007), 137-147

Nilotinib
Aminopirimidina,

derivado

estructural

de

imatinib. Se une a Abl cinasa. til en casi todas las mutaciones que provocan resistencia a Imatinib, excepto T3151. Inhibe factor de crecimiento derivado de plaquetas y c-Kit, pero no la familia de Scr Hurtado R, Vargas P, Corts J. Chronic Myeloid Leukemia: Current Concepts in Physiopathology and Treatment. cinasas. Cancerologa 2 (2007), 137-147