UNIVERSIDAD DE CHILE FACULTAD DE MEDICINA

NEOPLASIAS GUIA PARA EL ESTUDIANTE

INDICE DE CONTENIDOS

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

INTRODUCCION ANTECEDENTES HISTORICOS EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER DEFINICIONES FUNDAMENTALES CLASIFICACION Y NOMENCLATURA CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS NEOPLASIAS DIFERENCIACION Y ANAPLASIA ALTERACIONES FENOTIPICAS DE LA CELULA NEOPLASICA MALIGNA CARACTERES MORFOLOGICOS DE LAS CELULA NEOPLASICA GRADUACION GENERAL DE LAS NEOPLASIAS GRADUACION DE LOS CARCINOMAS GRADUACION DE LOS SARCOMAS GRADUACION NUCLEAR (GRADO NUCLEAR) ETAPIFICACION EFECTOS SISTEMICOS O GENERALES DE LAS NEOPLASIAS SINDROMES PARANEOPLASICOS ENFERMEDADES, CONDICIONES O ENTIDADES PRENEOPLASICAS ONCOGENESIS/CARCINOGENESIS HISTORIA NATURAL DE LA NEOPLASIA CARCINOGENESIS QUIMICA CARCINOGENESIS FISICA ONCOGENESIS VIRAL ONCOGENES/GENES SUPRESORES DE TUMOR MECANISMOS DE REPARACION DE ADN HERENCIA Y CANCER HETEROGENEIDAD TUMORAL INVASION Y METASTASIS VIAS DE DISEMINACION BIOLOGIA DE LAS METASTASIS INMUNIDAD Y CANCER METODOS DIAGNOSTICOS DE LAS NEOPLASIAS TERAPEUTICA Y CANCER APENDICE: GLOSARIO DE TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO CELULAR BIBLIOGRAFIA

INTRODUCCION
Este material instruccional est dirigido a alumnos de pregrado que requieran una visin global de las bases fundamentales que sustentan la patologa oncolgica. Sin embargo, tambin puede ser utilizado por alumnos de postgrado como una primera aproximacin a este vasto campo de la medicina. Sin duda, que estamos en medio de una avalancha de informacin que la mayora de las veces, nos confunde y nos desva de lo esencial, es decir, de tener una visin integrada de algn tpico. Desde luego, cuando esto se logra se puede perder profundidad. En este contexto, este ejemplar no tiene ms pretensin que entregar las "primeras letras" y estimular al lector a ampliar sobre esta base su conocimiento de las neoplasias, acudiendo posteriormente a la literatura clsica. Como puede ser observado en portada, aparece la figura de un cangrejo, la cual fue aparentemente la analoga hecha para las primeras descripciones de cncer (mamario) en la antigedad, donde las extremidades correspondan a la infiltracin de los tejidos circundantes. Por otra parte, he incluido una fotografa del eminente patlogo Dr. Rudolph Virchow, como un homenaje a quien hizo una contribucin primordial al estudio de las neoplasias, como padre de la "Patologa celular". Tambin, aparece un microscopio ptico, la piedra angular en el diagnstico, clasificacin y determinacin del pronstico de las enfermedades oncolgicas. Como se desprende de los contenidos, este grupo de enfermedades fue descrita tempranamente y hoy es un problema de Salud Pblica tanto en los pases industrializados como en el nuestro y su incidencia puede aumentar, en la medida que se incrementa la expectativa de vida de la poblacin y por accin de cambios en sus hbitos, particularmente para ciertas localizaciones. El viaje continua con algo que me parece elemental para comunicar, como es el problema de las definiciones. A continuacin, hay un periplo con las caractersticas ms relevantes de las neoplasias, poniendo nfasis en los aspectos morfolgicos, as como de su integracin con la clnica. A posteriormente, hay una breve visin de las bases biolgicas que han permitido avanzar muy rpidamente en la bsqueda de dilucidar la patogenia de estas entidades, dejando fuera deliberadamente el rol de la apoptosis en cncer, que espero sea motivo de otro texto. Adems, hay una sinptica resea acerca de los mtodos diagnsticos y teraputicos de las neoplasias. Y finalmente, un apndice con un glosario acerca de afecciones, algunas de las cuales se relacionan directa e indirectamente con las neoplasias y an, en ciertos casos confundidas.

Dr. Ivn Retamales Castro

NEOPLASIAS

ANTECEDENTES HISTORICOS Las neoplasias se han dado en toda la historia y en toda la escala zoolgica. Hay registros muy antiguos de las enfermedades, como aquel del Ramayana (India, 2000 A.C.), papiro de Ebers (ao 1500 A.C.). En la antigua Grecia, fue Hipcrat es quien acu el trmino carcinoma (derivado del griego que significa cangrejo). Posteriormente, Galeno hizo la primera taxonoma e hipotetiz acerca de sus causas. El verdadero desarrollo en el conocimiento de las neoplasias vino con el advenimiento del microscopio y la histologa de Malpighi (1628 - 1694). Sin embargo, el ms contundente avance surgi de los conceptos y trabajos de Rudolph Virchow (1821 - 1902), quien sent las bases para la clasificacin de las neoplasias. EPIDEMIOLOGIA DEL CANCER: En general, tanto en USA como en Chile es la segunda causa de muerte despus de las causas cardiovasculares. El cncer tiene una distribucin geogrfica definida y factores de riesgo conocidos (ej. exposicin solar y cncer de piel). El nfasis en la salud pblica est en el diagnstico precoz. La mortalidad por cncer en Estados Unidos (1985), tiene como primera causa en ambos sexos, el cncer pulmonar, seguido de cncer colorrectal en el hombre y mama en la mujer y en tercer lugar, carcinoma prosttico y colorrectal en mujeres. Defunciones por cncer en Chile 1980 Estmago Pulmn Vescula biliar Cuello uterino Mama Esfago Hgado Prstata 22,8 9,5 6,7* 6,3 5,1 4,9 4,5 3,5 1987 17,4 9,5 8,9 6,7 6,5 4,5 -4,5

Incluye Ca. de vas biliares.

DEFINICIONES FUNDAMENTALES
Tumor: tumefaccin, uno de los signos cardinales de la inflamacin. Agrandamiento o aumento de volumen mrbido. As, frecuente y mayoritariamente, el trmino tumor es usado en forma intercambiable con neoplasia. Sin embargo, el trmino tumor sin otro agregado es ambiguo porque no dice nada acerca de la naturaleza ntima de la lesin. Tumorognesis: produccin de tumores. Oncognesis: produccin o generacin de tumores. Carcinognesis: produccin de carcinoma. Aunque es usada en un sentido ms amplio, como induccin de cncer. Cncer: trmino comn usado para referirse globalmente a los tumores neoplsicos malignos. Neoplasia: "masa de tejido anormal cuyo crecimiento es excesivo e incoordinado en comparacin al tejido normal y, persiste de la misma forma luego del cese del estmulo que la provoc " (Sir Rupert Willis, 1898-1980). Las neoplasias pueden ser divididas en dos categoras grandes: benignas y malignas. Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial. Sarcoma: neoplasia maligna originada en tejido mesenquimtico. Displasia (en el contexto neoplsico): prdida en la uniformidad de clulas individuales, as como tambin, prdida de su orientacin arquitectnica. Es decir, es una alteracin en el tamao, forma y organizacin de clulas adultas. "Displasia" es una inapropiada o mala denominacin para neoplasia aunque es ampliamente utilizada. Displasia epitelial: Corresponde a alteraciones morfolgicas celulares, especialmente nucleares y de su disposicin arquitectnica. Esta denominacin surgi de los estudios de citologa exfoliativa de cuello uterino (comnmente llamado Papanicolau) y de su correlacin histopatolgica en lesiones de cuello uterino. Se reconocieron inicialmente cuatro grados: Displasia epitelial leve: Es aquella en que las anomalas citolgicas y de organizacin afectan el tercio inferior del espesor epitelial. Este cambio, fue considerado reversible en la mayora de los casos y no progresivo. Displasia epitelial moderada: Aquella en que los cambios mencionados previamente involucran dos tercios del espesor epitelial. Displasia epitelial severa: Es la cual el compromiso afecta cerca de los tres tercios del epitelio y finalmente, Carcinoma in situ (CIS): Aquella lesin en que las anormalidades citolgicas y arquitectnicas involucran el espesor completo del epitelio. Aqu, las clulas

muestran morfolgicamente un fenotipo maligno, pero la lesin est restringida al epitelio, respetando la indemnidad de la membrana basal (Figura N 1). La denominacin de carcinoma in situ es ahora tambin usada para otras localizaciones, adems de cuello uterino, para una lesin morfolgicamente maligna, preinvasora y potencialmente progresiva. As, se reconocen carcinomas in situ en epitelios de revestimiento (escamoso, transicional) como en epitelios glandulares. Displasia epitelial y neoplasia intraepitelial han sido descritos en rganos como colon, prstata y otros. Posteriormente, apareci el concepto unificante de neoplasia intraepitelial (NIE), de modo que a la displasia epitelial leve se le denomin NIE grado I o leve (aunque algunos siguieron prefiriendo el primer nombre por su carcter no progresivo y eventualmente regresivo), NIE grado II para la displasia epitelial moderada y NIE grado III para la agrupacin de displasia epitelial severa y CIS. En los ltimos aos, ha existido un nuevo cambio. La neoplasia intraepitelial moderada o NIE II y el carcinoma in situ o NIE III de cuello uterino, fueron agrupados de acuerdo al sistema de Bethesda en la denominada lesin de alto grado. La llamada lesin de bajo grado, comprende a la NIE I o displasia epitelial leve (Figura N 2) y a la lesin citoptica inducida por virus papiloma humano, algunos de cuyos serotipos han sido fuertemente asociados con la gnesis del carcinoma de cuello uterino, as como tambin de otras localizaciones.

Fig . N1 : Carcinoma in situ.

Fig . N2 : Lesin epitelial de bajo grado.

CLASIFICACIN Y NOMENCLATURA DE LAS NEOPLASIAS A. BENIGNOS 1. 2. De epitelio de revestimiento: papiloma (ej. papiloma de clulas escamosas cutneo) De epitelio glandular: adenoma (ms el tejido de origen, por ejemplo adenoma renal).

B. MALIGNOS 1. 2. De epitelio de revestimiento: carcinoma (ej. carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de clulas transicionales). De epitelio glandular: adenocarcinoma (ms tejido de origen, por ejemplo, adenocarcinoma renal).

NOMENCLATURA DE NEOPLASIAS MESENQUIMATICAS (DE CELULAS DE SOSTEN Y MUSCULARES)

A. BENIGNOS: Tejido de origen ms oma. Ejemplos: osteoma, condroma, lipoma, fibroma. B. MALIGNOS: Tejido de origen ms sarcoma. Ejemplos: osteosarcoma, condrosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma. En el caso de las neoplasias musculares se denominan de la siguiente manera: a) Msculo liso: leiomioma o leiomiosarcoma, segn sea benigno o maligno. b) Msculo esqueltico: rabdo, seguido de mioma o miosarcoma de acuerdo a su naturaleza benigna o maligna, respectivamente.

NOMENCLATURA DE OTRAS NEOPLASIAS a) Denominacin por epnimos: por ejemplo, sarcoma de Ewing, tumor de Wilms, tumor de Grawitz, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, linfoma de Burkitt, etc. b) Neoplasias no epiteliales ni de sostn: se denominan segn el tejido de origen (nomenclatura histogentica): Linfoma: neoplasia de componentes del sistema inmune. Melanoma : neoplasia maligna de melanocitos, altamente maligna y de un amplio potencial metastsico. Leucemia: neoplasia maligna de elementos hematopoyticos de la mdula sea circulantes. Tumores embrionarios: derivan del tejido "blstico" embrionario primitivo, por ejemplo: neuroblastoma, hepatoblastoma, nefroblastoma. Gliomas: neoplasias no neurales, de tejidos de sostn, y pueden ser benignos o malignos, denominndose de acuerdo a la clulas de origen (astrocitoma, oligodendroglioma).

Tumores de clulas germinales: neoplasias de clulas germinales de las gnadas y raramente de localizacin extragonadal. Por ejemplo: seminoma. Teratoma: neoplasia de clulas germinales estructurada por diferentes tipos de tejidos derivados de las tres capas embrionarias. Pueden ser benignos o malignos, generalmente gonadales y ms raramente extragonadales. Se reconoce una forma madura y otra inmadura, dependiendo de los rasgos que presentan sus componentes. Tumores neuroendocrinos: neoplasias de clulas neuroendocrinas, secretan aminas activas u hormonas polipeptdicas (ejemplos: feocromocitoma suprarrenal, carcinoide apendicular, carcinoma medular del tiroides, insulinoma, prolactinoma).

Pueden existir tumores mixtos, tanto benignos como malignos, los cuales pueden mostrar componentes epiteliales y mesenquimticos. CARACTERISTICAS GENERALES DE LAS NEOPLASIAS Neoplasia benigna Crecimiento lento No infiltrativa Recuerda al tejido de origen Clulas normales (fenotipo) No da metstasis Generalmente no interfieren con la vida del paciente (salvo localizacin estratgica, como un tumor benigno enceflico o complicacin como hemorragia digestiva post necrosis). Neoplasia maligna Crecimiento rpido Infiltrativa Diferente al tejido de origen Clulas anormales Potencialmente metastsica Si no son tratadas causan la muerte.

Estas caractersticas pueden ser muy bien reflejadas en dos neoplasias mamarias. El fibroadenoma mamario es una lesin semiolgicamente mvil, no adherida a planos profundos ni superficiales, de crecimiento expansivo (no infiltrativa), de crecimiento lento, estructurada por componentes celulares normales y no metastatiza (Figura N 3). En cambio, un carcinoma mamario es infiltrativo (es decir, puede estar adherido o fijo a planos superficiales y/o profundos), en general de crecimiento rpido, sus elementos celulares constitutivos son anormales, con una desviacin variable respecto al tejido de origen y potencialmente metastsico (Figura N 4).

Fig. N 3: Fibroadenoma mamario

Fig. N 4: Carcinoma mamario infiltrante

DIFERENCIACION Y ANAPLASIA
Criterio generales de diferenciacin entre neoplasias benignas y malignas: 1. 2. 3. 4. Diferenciacin y anaplasia Grado o velocidad de crecimiento Invasin local Metstasis

Diferenciacin: La diferenciacin se refiere a cuanta semejanza tanto morfolgica como funcional guardan las clulas parenquimatosas neoplsicas, en relacin a sus contrapartidas normales o maduras del tejido de origen de la neoplasia.

Neoplasias Malignas

Tumores bien diferenciados (clulas semejantes a las del tejido de origen)

Tumores pobremente diferenciados o indiferenciados (clulas de aspecto primitivo o no especializadas)

Neoplasias benignas (en general)

Diferenciacin celular: se refiere a que las clulas derivadas de una precursora o madre, desarrollan estructuras especializadas, asumiendo funciones especficas. Entonces, las clulas madre son indiferenciadas y las maduras de cualquier lnea son altamente diferenciadas. En general, las clulas de las neoplasias benignas, remedan estrechamente a las clulas de las cuales derivan. Luego, una neoplasia maligna bien diferenciada (por ejemplo, un adenocarcinoma bien diferenciado) estar estructurado por clulas que se parecen mucho al tejido de origen. En cambio, ser poco diferenciado cuando muestre slo escaso parecido con el tejido del cual se ha originado. El grado mximo de prdida de diferenciacin corresponde a la anaplasia, en la cual la carencia de ella hace dificultosa la identificacin de su

histognesis. Las neoplasias malignas compuestas de clulas indiferenciadas son designadas como neoplasias malignas anaplsicas. As, la carencia de diferenciacin o anaplasia es considerada un marcador de transformacin maligna.

ALTERACIONES FENOTPICAS DE LA CLULA NEOPLSICA MALIGNA: La clula neoplsica puede mostrar anomalas diversas :
Nucleares Desaparicin de antgenos Permeabilidad Transporte Prdida de las uniones intercelulares (prdida de la inhibicin por contacto) Cambios enzimticos Motilidad Citoesqueleto Aparicin de antgenos (neoantgenos) o expresin de antgenos embrionarios (como el ACE, el cual puede ser usado como marcador tumoral). Cambio en carga elctrica de superficie celular

CARACTERES MORFOLGICOS DE LA CLULA NEOPLSICA :

La carencia de diferenciacin es marcada por cambios funcionales y morfolgicos. Los cambios morfolgicos son: 1. Pleomorfismo celular y nuclear : variedad en tamao y forma de clulas y ncleos (anisocitosis y anisocariosis o anisonucleosis) .

2.

Hipercromatismo nuclear o hipercromasia: aumento de densidad de la tincin nuclear .

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3.

Desproporcin ncleo-citoplasmtica o prdida de la relacin ncleo-citoplasma: aumento desproporcionado del volumen nuclear respecto al citoplasmtico (ndice 1:1 v/s 1:4 o 1:6) .

4.

Irregularidades de la envoltura o membrana nuclear: por ejemplo presencia de indentaciones o engrosamientos sectoriales

5.

Cambios en el patrn de la cromatina: puede ser observada cromatina en grumos

6.

Nuclolo prominente: adems del aumento de tamao, puede haber incremento de nmero o de configuracin anormal. Es un rasgo de valor relativo, porque una prominencia puede ser vista en procesos reparativos. Sin embargo, puede ser determinante en neoplasias malignas particulares (adenocarcinoma prosttico).

7.

Figuras mitticas bizarras

anormales,

atpicas

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8.

Prdida de polaridad de las clulas neoplsicas: cuando ellas forman parte de una estructura epitelial .

GRADUACION GENERAL DE LAS NEOPLASIAS: El grado se establece valorando las siguientes caractersticas: a) Grado de diferenciacin de las clulas tumorales en relacin al tejido de origen. b) Variacin de forma y tamao de las clulas neoplsicas (el pleomorfismo aumenta con la menor diferenciacin o desdiferenciacin). c) Nmero de clulas con figuras mitticas (ndice mittico, el cual indica aproximadamente la tasa de proliferacin celular).

GRADUACION DE LOS CARCINOMAS Los adenocarcinomas son graduados histolgicamente, en general, de acuerdo a formacin de glndulas (desde estructuras tubulares y papilares en los bien diferenciados a aquellos con nula o escasa formacin de lumenes, como ocurre en los pobremente diferenciados). Sin duda, que la mayora de las veces, este es un ejercicio subjetivo, de all que se han ideado sistemas de graduacin semicuantitativos o cuantitativos (por ejemplo, sistema de Bloom-Richardson modificado en cncer mamario). Los carcinomas de epitelios de revestimiento escamosos pueden ser graduados de acuerdo al mtodo de Broders, en base al porcentaje de diferenciacin de las clulas. En otros casos, la graduacin es ms rgano especfica, como por ejemplo, el sistema de Gleason en adenocarcinoma prosttico. GRADUACION DE LOS SARCOMAS: El grado es estimado en base a los siguientes parmetros histolgicos: a) Grado de celularidad. b) Pleomorfismo o anaplasia celular c) Actividad mittica (frecuencia y anomalidad de figuras mitticas) d) Crecimiento expansivo o infiltrativo

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e) Necrosis De este modo, se obtienen los grados 1,2 y 3 (G1, G2 y G3), aunque en algunos centros slo se reconocen un alto y un bajo grado. GRADUACION NUCLEAR ( GRADO NUCLEAR) As como existe una graduacin histolgica, tambin es posible determinar un grado nuclear, como el establecido por Black donde la prdida de diferenciacin de los ncleos, tambin adquiere importancia pronstica. El grado nuclear se asocia estrechamente al contenido de ADN, el cual puede ser determinado por citometra de flujo. Las clulas neoplsicas malignas pueden ser diploides o aneuploides, pero tienden a este ltimo carcter durante la progresin, otorgndole a la neoplasia peor pronstico. Grado nuclear I : ncleos celulares pobremente diferenciados Grado nuclear II: ncleos celulares moderadamente diferenciados Grado nuclear III: ncleos celulares bien diferenciados En este caso, la graduacin de Black es inversa a lo que sera una graduacin histolgica convencional, porque el Grado nuclear I es aquel de peor pronstico. ETAPIFICACION: Se relaciona con la valorizacin de factores como tumor primario, grado de invasin local y diseminacin, las cuales tienen relacin con el pronstico y la teraputica a utilizar, una vez diagnosticada la neoplasia.

Hay varios sistemas de etapificacin (ej. Jewett-Marshall en tracto urinario, Dukes-Collins en cncer colorrectal, Robson en cncer renal, etc.), pero uno de los ms universales es el TNM, donde: T: tamao tumoral (1 - 4) N: ganglios linfticos regionales comprometidos (0-4) N0: es la no evidencia de enfermedad en ganglios linfticos. N1-N4: compromiso progresivo de estaciones ganglionares y/o variacin en las caractersticas ganglionares y periganglionares. M: metstasis a distancia (M0: ninguna evidencia de metstasis, M+: presencia de metstasis) EFECTOS SISTEMICOS O GENERALES DE LAS NEOPLASIAS MALIGNAS 1. Sntomas constitucionales (prdida de peso y apetito, fiebre, malestar general, anemia): seran mediados por citoquinas como el factor de necrosis tumoral y la IL1. Secrecin excesiva de hormona (en tumores endocrinos) Sndromes paraneoplsicos (hipercalcemia, miopata, neuropata o ataxia cerebelosa)

2. 3.

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SINDROMES PARANEOPLASICOS: Corresponden a manifestaciones clnicas complejas en pacientes que padecen de una neoplasia maligna. Estas manifestaciones no pueden ser explicadas por la infiltracin local o por el compromiso neoplsico a distancia (metstasis). A veces, pueden ser la primera manifestacin de una neoplasia oculta. Estos sndromes tienen como mecanismos causales los siguientes: 1. Secrecin de productos hormono-smiles: como la que puede ser vista en carcinoma de clulas pequeas de pulmn, el cual puede secretar una sustancia ACTH -smil. Secrecin de hormonas: como la secrecin de eritropoyetina por carcinoma de clulas renales. Accin inmunolgica: manifestaciones cerebelosas por accin de anticuerpos anti clulas de Purkinje. Factores hemostticos: aparicin de trombosis venosa (fenmeno de Trousseau) por accin de productos tumorales que activan la hemostasia. Otros: han sido sugeridos otros factores y mecanismos como por ejemplo, la produccin de un sndrome nefrtico mediado por antgenos tumorales y complejos inmunes.

2. 3. 4. 5.

ENFERMEDADES, CONDICIONES O ENTIDADES PRENEOPLASICAS: Corresponden a entidades no neoplsicas, pero que se relacionan con un mayor riesgo de desarrollarlas ulteriormente. 1. Hiperplasia (endometrial, ducto-lobulillar mamaria).

2. Proliferacin celular crnica, la cual puede dar lugar a displasia epitelial y posteriormente a carcinoma (gastritis crnica y cncer gstrico, colitis ulcerosa de larga evolucin y cncer de colon, cirrosis heptica y carcinoma hepatocelular). Por otra parte, las enfermedades autoinmunes pueden evolucionar a un linfoma, por ejemplo, tiroiditis autoinmune y linfoma tiroideo, enfermedad celaca y linfoma intestinal. ONCOGENESIS/CARCINOGENESIS Se considera que la gran mayora de las neoplasias malignas son monoclonales, es decir, derivan de una clula, las evidencias surgen de estudios como: patrn de inactivacin del cromosoma X, caracterizacin de isoenzimas como la G6P, de cadenas livianas de las inmunoglobulinas, del receptor de clulas T y otras sustancias. La carcinognesis es un proceso de mltiples etapas, que va desde el evento inicial en aquella clula daada en que se originara hasta el desarrollo de una metstasis, la cual es el marcador definitivo de neoplasia maligna o cncer.

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En el cncer subyace una serie de alteraciones genticas acumulativas (como es propuesto por Volgenstein), con una progresiva aneuplodia y, una prdida en los controles de proliferacin y diferenciacin celular.

El dao gentico puede ser heredado o adquirido. Este ltimo est relacionado con factores ambientales tales como carcingenos qumicos, radiaciones y virus oncognicos. HISTORIA NATURAL DE LA NEOPLASIA

En la historia natural de una neoplasia maligna existen 3 etapas fundamentales: 1. 2. Iniciacin: etapa en la cual el carcingeno produce un dao permanente, irreversible y no letal en la clula y ms especficamente en el ADN. Promocin: en ella factores (promotores) determinan proliferacin y expansin clonal de clulas iniciadas (o daadas de la etapa previa). Estas dos primeras etapas propuestas, derivan fundamentalmente de los estudios de carcingenesis qumica. Progresin: en este proceso hay adquisicin de mutaciones adicionales, inestabilidad gnica y creacin de subclones con variables caractersticas fenotpicas (por ejemplo, capacidad de originar metstasis).

3.

CARCINOGENESIS QUIMICA:
Los factores involucrados en este tipo de carcinognesis son sustancias qumicas denominados carcingenos qumicos. En este proceso un factor denominado iniciador, provoca un dao permanente, irreversible e inaparente en la clula. El efecto deletreo se da a nivel del ADN, al cual el agente iniciador se une, en general, covalentemente. Sin embargo, para que el cambio neoplsico se haga evidente, se necesita la accin de un factor adicional llamado promotor, el cual no es necesariamente un carcingeno y si lo es, y puede actuar a la v como ez iniciador y promotor, sera un carcingeno completo. La accin de iniciador y promotor es secuencial (ambos son necesarios y en ese orden) y, a dosis e intervalos definidos. En el ser humano han sido involucrados una serie de carcinognicos qumicos tales como anilinas, agentes alquilantes y productos de la combustin del tabaco. Algunos de ellos necesitan de la biotransformacin por el metabolismo heptico. Por otra parte, para la especie humana son conocidos como agentes promotores el cigarrillo, las caloras, asbestos, fenobarbital y hormonas. Los potenciales carcingenos son ensayados en el laboratorio a travs de la prueba de Ames, la que en realidad define la capacidad mutagnica de la sustancia estudiada. No obstante, si bien todos los carcingenos son mutagnicos, no todos los mutagnicos son carcingenos.

CARCINOGNESIS FSICA:
Las radiaciones ionizantes y de partculas, as como tambin, las radiaciones no ionizantes pueden ser carcingenos fsicos. Estos agentes pueden provocar

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mltiples daos estructurales en el ADN (tales como deleciones, fracturas de cadenas, uniones de bases). Las evidencias surgen de la exposicin experimental de animales a radiaciones, del incremento de neoplasias en sobrevivientes de explosiones atmicas y an de la prctica mdica, como la alta incidencia de carcinoma escamoso en las manos de radilogos que no usaban adecuada proteccin. Por otro lado, del incremento en la incidencia de neoplasias malignas cutneas asociada a exposicin solar. Puede existir una accin sinrgica entre agentes qumicos y fsicos en la carcinognesis.

ONCOGENESIS VIRAL:
Si bien hay una serie de virus que son oncognicos en animales, donde ellos fueron tempranamente descritos, los que han sido establecidos como oncognicos para la especie humana son algunos como: Virus de Epstein Barr (Linfoma de Burkitt, carcinoma nasofarngeo) Virus de la hepatitis B (Carcinoma hepatocelular) Virus papiloma humano (algunos subtipos) (Carcinoma de cuello uterino y otros) HTLV -1 (Leucemia / Linfoma de clulas T)

ONCOGENES/GENES SUPRESORES DE TUMOR: Oncogenes

Del estudio de la oncognesis por virus RNA se estableci que algunos posean un gen cuyo producto proteico induca un fenotipo neoplsico maligno. Estos genes fueron denominados oncogenes virales. Posteriormente, en diversas especies, incluyendo la humana, fueron encontradas secuencias gnicas casi idnticas (homlogas) en clulas normales. Entonces, fue postulado que una alteracin, ya sea, cualitativa o cuantitativa en estos genes celulares normales, llamados protooncogenes podra dar lugar a la transformacin maligna. A estos protooncogenes alterados se les denomin oncogenes celulares. Los protooncogenes son genes que participan en la regulacin del ciclo celular, en la divisin y en la diferenciacin. Ellos pueden ser transformados a oncogenes por mutaciones puntuales, por insercin de secuencias retrovirales, translocaciones y por amplificacin gnica (presencia de mltiples copias del gen, visto a la citogentica como cromosomas dobles diminutos o como regiones homogneamente teidas en un cromosoma). Los oncogenes codifican protenas que estn involucradas en la regulacin del crecimiento celular y pueden afectar la estabilidad del genoma. Actualmente, sobre 100 oncogenes han sido descritos (se les conoce con nombres diversos como C-myc, C-erbB1, K-ras) y ellos actan de una forma dominante, ya que para que su funcin alterada se haga efectiva slo se necesita de la participacin de un alelo.

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Genes supresores de tumor (antioncogenes): Su existencia fue anticipada por Knudson y su hiptesis del doble evento, basada en el estudio de casos de retinoblastoma familiar y espordico. Ellos son genes celulares normales y pueden ser inactivados con prdida de su funcin protectora. Tienen la misin de suprimir la accin de los oncogenes. Se comportan recesivamente a diferencia de los oncogenes, porque la prdida de funcin requiere la inactivacin de los dos alelos. A la fecha han sido descritos aproximadamente 50 genes supresores d tumor, e algunos de los ms connotados son p53, Rb, WT1, NF1. Se considera que slo alrededor del 20% del proceso oncognico, podra ser explicado por accin de los oncogenes y que mayoritariamente sera por inactivacin de genes supresores de tumor. Sin embargo, parece ms probable una accin sinrgica de activacin de oncogenes e inactivacin de genes supresores de tumor, los cuales pueden ser blanco de los factores carcinognicos previamente discutidos.

MECANISMOS DE REPARACION DE ADN:

Los diversos carcingenos ambientales que pueden afectar a la molcula blanco que es el ADN, pueden provocarle dao. Sin embargo, las clulas normales poseen efectivos mecanismos de reparacin de esta molcula, previniendo mutaciones que puedan afectar la homeostasis tisular, la cual est en un delicado balance entre el crecimiento celular y apoptosis, un tipo de muerte celular que est finamente regulada. En general, los mecanismos de reparacin tienen como misin mantener la integridad del genoma y la fidelidad del mensaje a eventuales clulas hijas. Hay individuos en quienes existen defectos hereditarios en los genes cuyos productos proteicos participan en la reparacin de ADN.

HERENCIA Y CANCER:
En cncer, se han descrito los Cnceres familiares, donde hay agregacin familiar, pero cuyo rol no es claro a nivel individual. Por otra parte, hay los denominados Sndromes cancerosos hereditarios, en los que subyace una mutacin autosmica dominante, la cual incrementa fuertemente el riesgo de desarrollar una neoplasia. Tambin, estn los Sndromes autosmicos de defecto en la reparacin de ADN, condiciones genticas heredadas que son factores predisponentes para el desarrollo de una neoplasia, tales como Xeroderma pigmentoso, Anemia de Fanconi, Ataxia telangiectsica y Sndrome de Bloom. Por otro lado, las neoplasias malignas per se muestran diversos defectos cromosmicos tanto cuantitativos como cualitativos en sus cromosomas, durante la progresin neoplsica y susceptibles de ser estudiados por tcnicas citogenticas.

HETEROGENEIDAD TUMORAL :
Cuando una neoplasia alcanza 1 cm de volumen ya el tumor ha sufrido 30 dobleces en un crecimiento de tipo logartmico. Durante la expansin clonal se

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generan mutaciones adicionales (progresin) que dan lugar a la aparicin en el tumor primario de subpoblaciones heterogneas de clulas que difieren en sus atributos fenotpicos como invasividad, ndice de crecimiento, habilidad metstasica, cariotipo, respuesta hormonal y sensibilidad teraputica.

INVASIN Y METSTASIS:
Tanto la invasin como las metstasis, son marcadores biolgicos de tumores malignos y principales causas de morbilidad y mortalidad por cncer. Estos fenmenos son sujeto de intensa investigacin en la actualidad. La invasin y la capacidad metastsica son el resultado biolgico de la expansin clonal y de la heterogeneidad tumoral, porque el tumor primario presentara una poblacin o clon con capacidad metstasica. Metstasis en el sentido neoplsico, es la aparicin de un tumor secundario que no tiene r elacin fsica con el tumor primario. De acuerdo a esta definicin, el compromiso de estructuras por continuidad no debera ser considerada como metstasis. El desarrollo de metstasis en bazo, msculo esqueltico y miocardio son eventos raros. En cambio, hgado, pulmn, glndula suprarrenal, encfalo, ganglios linfticos, huesos y mdula sea son sitios frecuentes de metstasis.

VIAS DE DISEMINACION:
Las neoplasias malignas se pueden extender a partir de su sitio inicial a travs de: a) b) c) d) Invasin local Diseminacin Diseminacin Diseminacin (ej. va perineural) transcelmica (a cavidades naturales, ej. pleura) va linftica va sangunea

Siempre se ha sostenido, que los carcinomas para su diseminacin tienden a usar la va linftica y los sarcomas la ruta sangunea. Sin embargo, slo existiran vas preferenciales para desarrollar metstasis. Por otra parte, hay cortocircuitos naturales entre las dos principales vas de diseminacin y el principal, es aquel entre conducto torcico y la vena subclavia izquierda. As, una lesin neoplsica maligna que primariamente se disemina por va linftica puede hacerlo ulteriormente por va sangunea o al revs.

BIOLOGIA DE LAS METASTASIS:

Durante la cascada metastsica para que ella sea exitosa, requiere no slo el transporte de clulas tumorales sino tambin evasin del sistema inmune, adecuada implantacin y crecimiento en el nuevo sitio. La presencia de clulas neoplsicas dentro de canales vasculares no es en si misma, evidencia de metstasis. Este proceso, como ha sido demostrado en el ratn, es altamente ineficiente, aunque millones de clulas son liberadas a la circulacin cada da, son comparativamente pocas las metstasis producidas. Se ha calculado que slo el 0,01% de las clulas que ingresan al intravascular llegan a colonizar sitios secundarios, aparentemente esto se debera a las presiones selectivas de diverso

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tipo a que estn sometidas las clulas malignas. En general, ellas viajan como agregados emblicos, que pueden ser homlogos (cuando estn estructurados slo por clulas neoplsicas) o heterlogos (cuando ellas se acompaan de plaquetas, fibrina, linfocitos). El proceso metastsico es secuencial. Esta cascada comienza con angiognesis en el tumor primario que les permitir a las clulas neoplsicas alcanzar el intravascular. Por otra parte, en el tumor primario preexistiran clulas con habilidades para metastizar. Entre ellas la capacidad para adherirse a travs de receptores a componentes de la membrana basal como la fibronectina. Despus, las clulas neoplsicas pueden degradar por protelisis la membrana basal (MB) por la secrecin de enzimas como la colagenasa IV (principal componente de la membrana basal) y a travs de un factor de locomocin autocrino alcanzar la matriz extracelular (ME). Una vez en la matriz extracelular, ellas se disocian, se anclan a sus componentes, los degradan y migran a travs de esta estructura. Ahora, es necesario el ingreso de ellas al intravascular o intravasacin previa interaccin y degradacin de la MB, esta vez de los vasos. Despus, los mbolos neoplsicos y sus clulas repiten el ciclo de adhesin y degradacin de la MB de los vasos de los sitios distantes. La proliferacin del depsito metastsico es inicialmente perivascular, constituyendo micrometstasis y ulteriormente, metstasis definidas. El sitio de extravasacin desde capilares para formar tumores neoplsicos secundarios, est relacionado en parte a la localizacin anatmica del tumor primario. Sin embargo, muchas observaciones indican que las vas naturales no explican completamente la distribucin de las metstasis (como la diseminacin de carcinoma de prstata a huesos o carcinoma colorrectal a hgado). Esta predileccin por ciertos rganos o sitios ("homing") se explicara por los siguientes mecanismos: 1. Expresin de molculas de adhesin en las clulas neoplsicas cuyos ligandos son expresados preferencialmente en las clulas endoteliales del rgano blanco (aparentemente en un proceso anlogo al movimiento de clulas durante la embriognesis). Algunos rganos blanco pueden liberar quimioatractantes que tienden a reclutar clulas neoplsicas en el sitio (como los factores de crecimiento insulina-smil I y II). En algunos casos, el rgano blanco puede ser un ambiente no permisivo o un terreno desfavorable para la colonizacin o siembra metastsica (como la analoga de "la semilla y el suelo").

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INMUNIDAD Y CNCER:
La respuesta inmune anti neoplasia est constituida fundamentalmente por macrfagos, linfocitos citotxicos y clulas NK. La interaccin entre clulas neoplsicas "durmientes" y sistema inmune, explicara la activacin proliferante con recidivas tardas, desde un estado latente.

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MTODOS DIAGNSTICOS DE LAS NEOPLASIAS:

1. Anlisis macroscpico y microscpico de la lesin: con el fin de determinar su naturaleza (benigna o maligna) y evaluar patrones morfolgicos que permitan determinar una graduacin y por lo tanto, asignar un pronstico. El tejido a analizar puede ser obtenido por biopsia quirrgica (incisional o excisional), biopsia por puncin o a travs de instrumentos endoscpicos, as como tambin, tejidos derivados de resecciones quirrgicas, incluyendo aquellas radicales. Por otra parte, un tejido obtenido durante un acto operatorio, puede ser estudiado mediante su congelacin para obtener un informe de biopsia intraoperatoria, rpida o por congelacin (actualmente denominada tambin consulta intraoperatoria), permitindole al cirujano decidir la conducta en base a la informacin entregada por el patlogo. Citologa: tcnica que permite analizar clulas aisladas o en grupos, ya sea, con fines diagnsticos o como mtodo de pesquiza precoz (en cncer crvicouterino). Microscopa electrnica: utilizada a veces para analizar estructuras celulares que permiten determinar la histognesis de la lesin. Inmunocitoqumica o inmunohistoqumica: usadas para determinar tambin histognesis o hacer diagnstico diferencial entre lesiones de diferente ndole. Ellas se realizan a travs de reacciones Ag-Ac con diferentes mtodos, donde el anticuerpo reacciona con mayor o menor especificidad contra algn particular elemento celular. Citometra de flujo: especialmente para determinar el contenido de ADN. Hibridizacin in situ: permite por ejemplo diferenciar virus papilomas humanos oncognicos de los no oncognicos. PCR: tcnica que permite estudiar por amplificacin de secuencias gnicas, por ejemplo, oncogenes o genes supresores de tumor. Marcadores tumorales: los cuales tienen mayor o menor sensibilidad y especificidad. Permite apoyar el diagnstico de la neoplasia o pueden ser utilizados en el seguimiento.

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TERAPUTICA Y CNCER:
1. 2. Ciruga Radioterapia

Ambas modalidades tienen como objetivo el control local y regional de la neoplasia. 3. 4. 5. Quimioterapia Hormonoterapia Inmunoterapia

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Estos ltimos mtodos son utilizados para la enfermedad sistmica, aunque la inmunoterapia es utilizada tambin como terapia local (por ejemplo, melanoma cutneo y carcinoma vesical). APENDICE: GLOSARIO DE TRASTORNOS DEL CRECIMIENTO CELULAR Errores cuantitativos de la morfognesis Hiperplasia: Aumento del nmero de clulas de un rgano o tejido, lo cual lleva a un incremento de volumen. Puede darse conjuntamente con la hipertrofia (ej. tero gestacional). Hipoplasia: Desarrollo incompleto o subdesarrollo de un rgano por disminucin del nmero de clulas. Hipertrofia: Aumento del tamao de clulas lo cual incrementa el tamao de un rgano (ej. hipertrofia cardaca, hipertrofia de msculo esqueltico en el atleta). Hipotrofia: Es la disminucin de tamao de las clulas (ej. clulas musculares en msculo denervado). Atrofia: Ocurre cuando un rgano o tejido normalmente desarrollado, disminuye de tamao o de nmero de clulas o ambos. Otras alteraciones del crecimiento y desarrollo Agenesia: Ausencia completa de un rgano y su primordio asociado Aplasia: Es un trmino estrechamente relacionado con la agenesia. Se refiere tambin a la ausencia de un rgano, pero debido a la falla del anlaje a desarrollar. Luego, hay una carencia de desarrollo de un rgano o tejido o de los productos celulares de un rgano o tejido. Corresponde a la ausencia del esbozo embrionario. Displasia: En el contexto de las malformaciones, describe una organizacin anmala de las clulas, es decir, es una proliferacin desordenada no neoplsica. Corresponde a un defecto en la organizacin celular de un tejido (dishistognesis) y sus consecuencias funcionales Por ejemplo, acondroplasia. Metaplasia: Es un cambio reversible en el que un tipo de celular adulto (epitelial o mesenquimtico), es reemplazado por otro tipo celular adulto o completamente diferenciado. Puede representar una sustitucin adaptativa a un ambiente adverso. Atresia: Describe la ausencia congnita de apertura de un orificio corporal normal (ej. ano imperforado ) u rgano visceral hueco (ej. atresia esofgica). Hamartoma: Es un ndulo semejante a un tumor benigno y compuesto por un sobrecrecimiento desordenado de tejidos y clulas maduras que normalmente estn en el rea afectada, a menudo, con un elemento predominante. Corresponde a una diferenciacin desordenada durante el desarrollo embrionario, dando lugar a una caricatura desorganizada de componentes tisulares normales, originando un tumor no neoplsico (ej. hamartoma pulmonar). Coristoma: Es una masa de tejido histolgicamente normal en un rgano o parte del cuerpo, pero distinta para el sitio en el cual ella est localizada. Se le denomina tambin resto aberrante y tejido heterotpico. Puede confundirse con neoplasias genuinas (ej. tejido pancretico en pared gstrica o intestinal, restos suprarrenales subcapsulares en rin, tejido esplnico en cavidad peritoneal).

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