Unidad 1.

Introduccin a la Toxicologa
El traslado de los xenobioticos es un fenmeno de tipo reversible, por

Captulo 2. Toxocintica y Toxodinmica

La toxocintica es el estudio del movimiento (traslado) de los xenobioticos dentro del organismo. Su estudio comprende los procesos de absorcin, metabolismo, distribucin y excrecin de compuestos en los organismos vivos (Renwick, A.G., 1996). Antes de entrar al detalle de cada uno de estos procesos primeramente se revisarn los principios bsicos que son responsables del transporte de las sustancias a travs de las membranas biolgicas.

lo que un compuesto puede entrar y salir de un compartimiento del organismo. La forma en que los xenobioticos se trasladan a travs de las diferentes membranas son las siguientes: - Difusin simple (transcelular, paracelular) - Transporte activo - Difusin facilitada (de poca importancia para xenobioticos) - Endocitosis/exocitosis

A
P

C,D C
P

E E

fluido extracelular membrana celular fluido intracelular membrana celular

2.1. Transporte a travs de las membranas biolgicas.

Un aspecto importante a considerar una vez que el xenobiotico ha ingresado al organismo, es que tiene que atravesar varias membranas de los diferentes compartimentos biolgicos (Avendao L. C., 2001).

clula

E E

xenobiotico

ETAPA EXPOSICIN

Esquema 2.2. Formas de transporte para los xenobioticos A: difusin simple transcelular; B: difusin simple paracelular; C: transporte activo o difusin facilitada; D: metabolito, P: glicoprotena P, E: endocitosis/exocitosis.

fluido extracelular absorcin fluido extracelular intersticial

intestinal membrana pulmonar piel membrana capilar

Hay una forma adicional de ingreso de sustancias, primordialmente en el intestino delgado. Este sistema se llama persorcin y se presentan cuando las clulas de las vellosidades se desprenden hacia el lumen, provocando una apertura por donde ingresan macromolculas o partculas, por ejemplo, partculas de almidn (Esquema 2.3), (Washington N., 2001). La estructura de las membranas biolgicas determina su funcin y

fluido extracelular plasmtico traslado del xenibiotico membrana capilar fluido extracelular intersticial membrana celular fluido intracelular membrana subcelular fluido intraorganelo

caractersticas. La ms importante, desde un punto de vista toxicolgico, es que son selectivamente permeables. Es decir, solamente ciertas sustancias son capaces de pasar a travs de ellas, dependiendo de las caractersticas fisicoqumicas que a continuacin se mencionan:

Esquema 2.1. Diferentes membranas que atraviesa un xenobiotico

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa liposolubilidad polaridad y carga elctrica de la molcula. tamao de la molcula similitud a sustancias endgenas estas condiciones,

Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM la ecuacin anterior predice que para cualquier

concentracin del xenobiotico, la velocidad del transporte transcelular se incrementar con el gradiente de concentracin y/o con un incremento del coeficiente de particin.

2.1.1. Difusin simple. Esta es la forma ms utilizada por la mayora de los xenobioticos para trasladarse en los organismos vivos. Los factores que afectan la velocidad de este proceso se presentan en la Tabla 2.1.
Tabla 2.1. Factores que influyen en la difusin simple Factores Gradiente de concentracin Liposolubilidad Tamao molecular pKa Transcelular + + _ + Paracelular + _ + +

i) Coeficiente de particin. Expresa el grado de solubilidad en lpidos de un compuesto. Se define como la relacin de la concentracin de una sustancia, entre una fase orgnica, generalmente 1-octanol o cloroformo, y una fase acuosa, normalmente medidos a 25 o 37 Es importante para este C. parmetro que la molcula no presente carga elctrica(Thomas G., 2000) . [xenobiotico no ionizado en fase orgnica] P = -------------------------------------------------------------[xenobiotico no ionizado en fase acuosa] El coeficiente de particin indica la facilidad con que una sustancia sin carga, puede transportarse en las membranas biolgicas. Esta facilidad se reflejar en el porcentaje de xenobiotico absorbido en el organismo biolgico en estudio. En vista de que los valores numricos obtenidos experimentalmente guardan diferencias de varios dgitos, se ha optado por manejarlos en escala logartmica; por lo que en la literatura aparece como log P. Dado que muchos xenobioticos son cidos o bases dbiles, se ha propuesto la inclusin del parmetro de coeficiente de distribucin (log D). En este se indica, en forma de subndice, el valor de pH de la fase acuosa a la que se realiz la determinacin: log DpH. En la fase acuosa se considera la porcin ionizada o no ionizada del cido o base que est en estudio. [xenobiotico no ionizado en fase orgnica] Log DpH =---------------------------------------------------------------------[xenobiotico no ionizado + ionizado en fase acuosa] Para ilustrar la utilidad del coeficiente de particin en la tabla siguiente se comparan el porcentaje de absorcin de diferentes barbitricos en el colon de ratas con el valor numrico de este parmetro.

Para los xenobioticos que van por difusin simple transcelular, la velocidad del transporte queda en funcin de la siguiente ecuacin: C Velocidad = --------------------------(Rm/P) + Raq donde C: es la diferencia entre las concentraciones de los compartimentos separados por las membranas. P: es el coeficiente de particin Rm y Raq: son las resistencias de las membranas y de la capa acuosa contra la difusin de los xenobioticos. La resistencia a la difusin depende primordialmente del grosor y la viscosidad de las membranas y slo ligeramente de la estructura del xenobiotico. Por lo tanto, Rm y Raq pueden permanecer constantes para el transporte de una serie de xenobioticos en una membrana particular. Bajo

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2.2

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa

Tabla 2.2. Relacin de la absorcin de barbitricos con su coeficiente de particin
O R1 R2 O N OH N H

Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM Los xenobioticos que son muy polares o hidroflicos frecuentemente presentan propiedades inadecuadas de transporte, mientras que aquellos muy lipoflicos, alcanzan un gradiente pequeo de concentracin. Para que las diversas sustancias puedan trasladarse por las membranas, primero se tienen que disolver en el agua del compartimiento donde se estn presentes.
log P (cloroformo/agua) 0.7 4.8 13.8 28.0 50.7 % absorbido en el colon de rata 12 20 24 30 40

barbitrico barbital fenobarbital ciclobarbital pentobarbita l secobarbital

R1 etil etil etil etil etil

R2 etil fenil ciclohexil 1metilbutil secbutil

De la grfica anterior se puede sealar que aquellas sustancias que presentan coeficientes de particin pequeos (muy hidroflico), se excretarn con cierta facilidad antes de alcanzar su sitio de accin; por otro lado, los de mayor valor de log P, se depositarn en los depsitos lipoflicos del organismo. Empero, hay un coeficiente de particin "ideal" (Po), en donde el xenobiotico que lo presente, tendr la mayor probabilidad de alcanzar su sitio de accin. En la tabla siguiente se muestran algunos valores de log P para varios xenobioticos y su grado de absorcin en el ser humano.

Los valores de los coeficientes de particin, hacen referencia a una serie de xenobioticos, estructuralmente relacionados (anlogos), como se ejemplific en la tabla anterior, en donde se compara una serie de compuestos que pertenecen a la familia de los barbitricos. Es necesario sealar que el aumento infinito del coeficiente de particin, para una serie de compuestos, no incrementar el porcentaje de absorcin para aquellos que sean los ms liposolubles; ya que cuando el valor de dicho parmetro aumenta, el % de absorcin disminuye.

Tabla 2.3. log P y absorcin oral de algunos xenobioticos xenobiotico log P absorcin en el humano asprina -1.1 bien absorbido atropina 1.8 bien absorbido cafena 0.0 bien absorbido cloropromacina 3.4 absorcin lenta pero completa diacepam 2.7 bien absorbido morfina -0.1 absorbido en un 60% nitracepam 2.1 bien absorbido tetraciclina -1.4 absorcin irregular e incompleta teofilina 0.0 bien absorbido

% absorcin

ii) Tamao molecular. Si la lipofilia se mantiene constante y el tamao molecular se incrementa, entonces habr una menor facilidad para atravesar las membranas biolgicas debido a la resistencia por friccin o impedimento estrico que presenten las membranas. Las molculas de menor tamao

0 0 1 2 3 4 5

log P

Esquema 2.4. Relacin entre el coeficiente de particin y el porcentaje de absorcin

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2.3

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa pasan por difusin simple paracelular. El tamao no debe ser mayor a 4 x 10 m. iii) Grado de ionizacin. Muchas de las sustancias que presentan actividad biolgica son cidos dbiles o bases dbiles, por lo que el grado de ionizacin que presenten a diferentes valores de pH va a cambiar de acuerdo a su valor de pKa.
No inico Acidos HA H+ Inico + A-4

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O R OH R

O O
-

agua

O R OH

diclorometano

Bases

B +

H+

BH+

El valor de pKa nos da una relacin del grado o fuerza de disociacin de un cido o base. Ejemplos de algunas sustancias con sus correspondientes valores de pKa, se presentan en la tabla siguiente.
pH < pKa
O R OH R

Tabla 2.4. Valores de pKa para algunos xenobioticos Acidos pKa Bases pKa Anfteros pKa1 (HA) 3.1 2.5 5.5 6.4 8.6 10.5 (HB+) 8.0 7.2 10.0 2.0 3.5 0.12 pKa2

pKa

pH > pKa
O O
-

cido
+

NH3 +

NH2

sacarina 1.6 cafena 0.8 nicotna aspirina 3.5 diacepam 3.3 ampicilina fenilbutazona 4.5 morfina 7.9 anfotericina B pentobarbital 8.11 cocana 8.5 sulfadiacina acetaminofn 9.5 anfetamina 9.8 teofilna tetrahidrocanabino 10.6 teobromina l Bowman y Rand. Farmacologa. Bases bioqumicas y patolgicas. Interamericana. Mxico. 1984. pp.40.5-40.6

Segunda edicin.

base

iv) Influencia del pH y el pKa en el grado de disociacin de cidos y bases dbiles. De acuerdo a la ecuacin de Henderson-Hasselbalch, para los cidos y las bases podemos expresar la relacin entre su forma no inica, forma inica y su pKa de la siguiente manera.

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2.4

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa Para los cidos: pKa - pH = log [HA] / [A-]; Si el pH del medio es menor que el valor numrico del pKa entonces, el compuesto se encontrar mayoritariamente en forma no inica. Para las bases: pKa - pH = log [HB+] / [B]; Si el pH del medio es mayor que el pKa entonces, el compuesto se encontrar mayoritariamente en forma no inica. Con la ecuacin anterior correspondiente a los cidos, se calcul a diferentes valores de pH, el porcentaje de la forma inica y no inica del fenobarbital cuyo pKa = 7.4; los resultados se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 2.4. Disociacin del fenobarbital a diferentes valores de pH pH 2.0 4.0 6.0 7.0 8.0 10.0 12.0 No ionizado (%) 100.0 99.96 96.17 71.53 20.07 0.25 0.00 Ionizado (%) 0.00 0.04 3.83 28.47 79.93 99.75 100.0

Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM 2.1.2. Transporte activo. Los aspectos relevantes a considerar en este tipo de transporte son: -requiere de un acarreador -requiere de un gasto de energa -no necesita de un gradiente de concentracin -es saturable Para que un xenobiotico pueda utilizar este transporte debe presentar una similitud estructural con alguna de las sustancias que se encuentran de manera natural en el organismo; ejemplo:
O H N O N H Uracilo H H N O N H O F

5-Fluorouracilo

Esquema 2.6. Estructuras del uracilo y el 5-fluorouracilo

v) Relacin de concentraciones en dos lados de una membrana biolgica a diferentes valores de pH. Un ejemplo de las relaciones anteriores, lo constituye el cido saliclico y su distribucin en dos compartimentos biolgicos con valores de pH diferentes.
Jugo gstrico pH = 1 Ac. Saliclico (100) Plasma pH = 7.4 (100)

El transporte activo juega un papel importante en la excrecin de sustancias txicas por el rin. En este rgano se han identificado 2 tipos de este transporte, uno para compuestos cidos y otro para compuestos bsicos. Por lo que respecta al hgado, se han reportado 3 diferentes tipos de transportes activos, uno para cidos, uno para bases y uno para compuestos neutros. 2.1.3. Endocitosis/exocitosis. Invaginacin que provoca una clula hacia una partcula slida (fagocitosis) o pequeas porciones de lquido (pinocitosis). Este sistema es importante para la transportacin de macromolculas y liposomas.

Ac. Saliclico

Salicilato

(1)

Salicilato

(1000 000)

Esquema 2.5. Relacin del cido saliclico a diferentes valores de pH.

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2.5

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa 2.2. Absorcin La absorcin es el proceso de transferencia de un xenobiotico desde su sitio de ingreso al organismo hasta su llegada a la circulacin general. Los sitios de ingreso ms importantes, desde el punto de vista toxicolgico, son: tracto gastrointestinal tracto respiratorio piel

Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM d) rea superficial o de contacto e) Transporte a travs de las clulas (liposolubilidad y tamao de partcula del xenobiotico), f) Inestabilidad qumica y metabolismo del xenobiotico a nivel de membrana intestinal y/o por la presencia de microflora.

Para conocer la influencia de la absorcin en la toxicidad de un xenobiotico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de administracin.
Tabla 2.6. Influencia de la ruta de administracin en la toxicidad. pentobarbital isoniacida procana Ruta de administracin (DL50 mg/Kg) (DL50, mg/Kg) (DL50, mg/Kg) oral 280 142 500 subcutnea 130 160 800 intramuscular 124 140 630 intraperitoneal 130 132 230 intravenosa 80 153 45 Datos de toxicidad en ratones. La va intravenosa se reporta para establecer la toxicidad sin que intervenga el proceso de absorcin.

trnsito intestinal

vaciam iento gstrico

xen obiotico

disolu cin
rea superficia l

pH 5 - 7

pH 1- 2

Esquema 2.7. Factores que influyen en el tracto gastrointestinal

a) Velocidad de disolucin. La disolucin de los xenobioticos, tanto in vitro como in vivo, es influido principalmente por la solubilidad acuosa de los mismos. La velocidad de disolucin (R) de una sustancia en particular en un medio acuoso, es directamente proporcional a la solubilidad de la misma (S): R = kS donde k es una constante que refleja la velocidad de agitacin en el medio de disolucin, y tambin el rea superficial de las partculas de la sustancia en cuestin. Si una sustancia es fcilmente soluble en agua (>1g/ 100 mL) entonces podr estar disponible para su posterior absorcin. b) pH del la porcin gastrointestinal. Los valores de pH a lo largo del tracto

De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se absorbe con mayor eficacia por la va intramuscular, luego por la subcutnea o la intraperitoneal, y por ltimo, la oral, en esta ruta, es donde se presenta el menor riesgo de intoxicacin por esta sustancia. Para la procana la ruta donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intra-peritoneal. Puede anotarse que en la isoniacida, el proceso de absorcin no decide el grado de toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas de administracin, incluyendo la intravenosa, son parecidas.

2.2.1. Tracto gastrointestinal Los factores que afectan la absorcin de una sustancia en este sistema son: a) Velocidad de disolucin (forma farmacutica) b) El pH de la porcin gastrointestinal y el valor de pKa que presente el xenobiotico c) Vaciamiento gstrico Prof. Francisco Hernndez Luis

gastrointestinal van cambiando desde un valor cido hasta valores entre 6 y 7 en el intestino grueso.

2.6

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa c) Vaciamiento gstrico. Determina el paso de alimentos del estmago hacia la parte superior del intestino delgado. Este proceso puede acelerarse o retardarse bajo ciertas circunstancias.

Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM Para los xenobioticos que tienen velocidades de disolucin muy lenta, un vaciamiento gstrico retardado, favorecer su proceso de absorcin; ya que tendrn ms tiempo para que una cantidad mayor de esta sustancia se logre solubilizar; por otro lado, aquellos compuestos con velocidades de disolucin altas, su absorcin se ver favorecida con un vaciamiento gstrico acelerado, porque les ayudara a ingresar al intestino delgado rpidamente para absorberse en mayor proporcin. d) rea de absorcin. El intestino delgado presenta mayor rea de absorcin debido a la presencia de las vellosidades de la mucosa intestinal.

Esquema 2.9. Valores de pH en el tracto gastrointestinal

Esquema 2.10 Capa serosa y muscular del intestino delgado

Las diferentes sustancias que alcanzan el intestino delgado se

Tabla 2.7. Factores que retardan y aceleran el vaciamiento gstrico Promueven el vaciamiento gstrico soluciones amortiguadoras alcalinas estados de ansiedad hambre hipertiroidismo alimentos fros Retardan el vaciamiento gstrico alimentos grasosos y viscosos estados de depresin ulceras hipotiroidismo alimentos calientes

trasladan a travs de las vellosidades intestinales que presentan un rea mayor para que se realice este proceso. El intestino tiene un suplemento excelente de flujo sanguneo, lo cual asegura que el xenobiotico que lo atraviese sea removido rpidamente por la vena mesentrica. Esta condicin logra mantener un gradiente de concentracin (sink condition).

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2.7

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa

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e) Transporte a travs de las clulas. Estos aspectos (liposolubilidad) ya fueron revisados al inicio del presente captulo. f) Inestabilidad qumica y metabolismo a nivel de membrana intestinal y/o por la presencia de microflora. La descomposicin de los xenobioticos es un factor importante en la absorcin gastrointestinal. Compuestos inestables en el medio cido, tales como penicilina, se hidrolizan en el estmago con un valor de pH de 1. Pptidos como la insulina, oxitocina, vasopresina, son destruidos por las enzimas proteolticas digestivas. En la membrana intestinal tambin se presentan enzimas que pueden transformar a los compuestos que presenten grupos funcionales susceptibles; ejemplos de este tipo de modificaciones lo presentan el isoproterenol (isoprenalina) y la cloropromacina. Adems de la descomposicin por enzimas del organismo humano, algunos compuestos pueden ser transformados por las enzimas secretadas por los microorganismos que viven como comensales en el intestino grueso, ejemplos de este tipo de xenobioticos son el succinilsulfatiazol y el ftalilsulfatiazol. En
Esquema 2.11. reas del intestino delgado para la absorcin de xenobioticos

algunos casos los compuestos logran se transforman en entidades con mayor actividad biolgica, ejemplo de ello son presentados por el propranolol, alprenolol.

2.2.2. Tracto respiratorio y piel. Los procesos de absorcin por estas vas se van a revisar en los captulos posteriores del presente curso.

2.4. Toxodinmica
Las respuestas toxicolgicas provocadas por sustancias qumicas en los seres vivos son iniciadas por interacciones moleculares de las mismas con las clulas, los tejidos u otros componentes del organismo. Hay muchas formas por las cuales un agente qumico puede interferir con la bioqumica y
Esquema 2.12. Vellosidad intestinal y el ingreso de xenobioticos

fisiologa normal de las clulas. En este captulo se van a indicar cuales son

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2.8

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa los sitios generales de accin txica de los compuestos, y que ilustran, al mismo tiempo, sus diferentes mecanismos de accin. Un aspecto importante a considerar en el campo de la toxicologa, es que la manifestacin de un efecto biolgico por una sustancia, no es un evento simple. Algunas veces no basta que la sustancia alcance su sitio blanco para desencadenar el trastorno clnico, ya que podran presentarse diferentes alternativas que se indican en el siguiente esquema.
etapa de exposicin etapa toxocintica protxico entrada del xenobiotico al organismo reaccin primaria cambios bioqumicos (interaccin covalente o y fisiolgicos disociable con macromo- (cambios secundarios en lculas, membranas, etc.) composicin o morfologia) B1 txico metabolismo excrecin B2 B3 MB 1 MB 2 MB 3 X,Y, Z a, b, c amplificacin consecuencias para el organismo

Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM 2.4.1. Caractersticas genticas del organismo expuesto

Exposicin a haba (Vicia faba)

Deficiencia congnita en Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

no txico no txico

hemlisis anemia hemoglobinemia hemoglobinuria

Favismo

A, B, C biosntesis etapa toxodinmica

toxicidad del cambio (signos clnicos, sntobiolgico mas o sndromes)

hemoglobinemia: presencia de hemoglobina en plasma; hemoglobinuria: presencia de hemoglobina en orina 2.4.3. Tipo de efecto txico producido El tipo de efecto deseable o indeseable que una sustancia pueda presentar, en ocasiones se califican segn los intereses de quien lo est evaluando. Ejemplo de esto, se presenta a continuacin con la atropina y la reserpina.

.Esquema 2.15. Aspectos toxodinmicos integrados con algunos componentes toxocinticos A, B, C, X, Y, Z, a, b, c: representan cambios indefinidos y no relacionados, los cuales pueden o no tener consecuencias. B1, B2, B3, MB1, MB2, MB3: son sitios diana ("blancos") antes y despus de la modificacin por el agente txico. Tomado y adaptado de Trends Pharmacol. Sci. 1981; 2:228-231.

2.4.1. Factores que influyen en los efectos txicos. Al estudiar el efecto txico de las diferentes sustancias, es importante considerar de manera integral, varios factores que van a jugar un papel determinante y constituyen elementos necesarios para su evaluacin. Estos factores son: - Las caractersticas de exposicin (aguda, crnica, ruta de ingreso) - La dosis del compuesto (DL50, dosis fraccionada, etc.) - Caractersticas genticas del organismo expuesto - La estructura molecular y propiedades fisicoqumicas de la sustancia (log P, solubilidad, pKa) -- Tipo de efecto txico producido Prof. Francisco Hernndez Luis
Efecto Deseado Indeseado Efecto Deseado Indeseado Tabla 2.8. Efectos de la atropina Oftalmlogo Internista midriasis espasmoltico espasmoltico midriasis Tabla 2.9. Efectos de la reserpina Cardilogo Psiquiatra hipotensin sedacin sedacin hipotensin

Sin embargo algunos efectos son verdaderamente indeseables cuando se presentan. Estos se denominan efectos adversos y se dividen en mayores o menores, segn logren poner en peligro la existencia del individuo.

2.9

Unidad 1. Introduccin a la Toxicologa

Tabla 2.10. Ejemplos de reacciones adversas mayores que presentan algunos xenobioticos colapso vascular perifrico choque anafilctico cardiopatas atrofia de rganos y tejidos coma ulceraciones cambios en la glucosa sangunea cncer pancreatitis (severos) cambios en la presin arterial (severos) convulsiones teratognesis exacerbaciones (lcera pptica, hemorragias mutaciones infecciones) discrasias sanguneas (anemia aplstica) disfuncin renal encefalopata aumento severo de la libido disfuncin heptica bromismo actividad psicomotora descontrolada depresin respiratoria reacciones en la piel (severa) dao ocular irreversible fotosensibilidad (severa) inmunosupresin depresin tiroidea depresin mental severa toxicologa perinatal Tabla 2.11. Ejemplos de reacciones adversas menores de algunos xenobioticos acidosis intestinal anorexia debilidad y fatiga calambres diarrea suave vrtigo desvanecimientos euforia sueo fiebre (grado bajo) hipo dolor de cabeza inflamacin de la lengua nusea, vmito parestesia suave (glositis) faringitis inflamacin gstrica prurito anal irritacin a la piel (ligera) estreimiento vaginitis

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Tabla 2.12. Tipos de reacciones segn la naturaleza del efecto biolgico Reaccin Definicin Tipo A Pueden ser predichas de sus acciones farmacolgicas conocidas; frecuentemente se identifican como una exageracin del efecto farmacolgico. Son dependientes de la dosis administrada. Algunos ejemplos son: a) por sobredosis: hemorragia por anticoagulantes b) por efecto colateral: somnolencia por antihistamnicos de primera generacin; hemorragia por anti-inflamatorios no esteroidales. c) por efectos secundarios: hopopotasemia (baja concentracin del catin potasio) por algunos diurticos. Tipo B Tipo C No son predecibles del efecto farmacolgico. Muchas personas no presentas estas reacciones a ninguna dosis administrada.

Reacciones que pueden ser predichas o racionalizadas en funcin de la estructura del compuesto administrado o de sus metabolitos. Williams D.P.; Naisbitt, D.J. Toxicophores: Groups and metabolic routes associated with increased safety risk. Current Opinion in Drug Discovery and Development. 2002, 5, 104-115

Para fines de aplicacin regulatoria, las definiciones y caractersticas de las reacciones adversas se establecen en la NOM 220-SSA1-2002.

2.4.4. Mecanismos de accin txica de los compuestos qumicos.

Los mecanismos por los cuales algunos compuestos provocan sus efectos txicos se enlistan en la siguiente tabla. Esta lista se incrementar a medida que las investigaciones arrojen nuevos resultados. A lo largo de todo el curso se irn presentando la mayora de los mecanismos mencionados con los ejemplos especficos de las sustancias que los utilizan y las consecuencias toxicolgicas que desencadenan. En el presente captulo slo mencionaremos a uno de ellos, la interferencia con las interacciones ligando-receptor.

Para reportar reacciones adversas: http://www.cofepris.gob.mx/wb/cfp/farmacovigilancia_canal http://www.salud.gob.mx/unidades/cofepris/pyp/farmaco/Guia_estudios_clinico s_1_1_.pdf

Desde el punto de vista de la naturaleza de los efectos biolgicos estos se pueden clasificar de la siguiente manera

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2.10