Temas de Farmacognosia

UNIVERSIDAD LOS NGELES DE CHIMBOTE
CURSO: FARMACOGNOSIA
FACULTAD: CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA PROFESIONAL: FARMACIA Y BIOQUIMICA CENTRO ULADECH CATLICA: TRUJILLO
NOMBRE DE LA ASIGNATURA: FARMACOGNOSIA Y FITOQUIMICA
CICLO ACADMICO: V
DOCENTE TITULAR: Q.F. MAYER GANOZA YUPANQUI
ALUMNOS:
GUERRA ARANDA ROY QUISPE VILCHEZ IRENE
[Temas de Farmacognosia]
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UNIVERSIDAD CATOLICA LOS ANGELES DE CHIMBOTE ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA
CURSO: FARMACOGNOSIA Y FITOQUIMICA Q.F. MARIA I. PALACIOS PALACIOS
TEMA 01 FARMACOGNOSIA Contenidos:
Visin global de los contenidos del proceso de aprendizaje propuestos en la asignatura. Clasificacin, ramas Importancia de la farmacognosia. Rutas metablicas de los principales metabolitos.
1. DEFINICIN: La Farmacognosia es la ciencia farmacutica que se ocupa del conocimiento de las materias primas de origen biolgico que el farmacutico o la industria farmacutica emplean para la preparacin de medicamentos. Etimolgicamente: Conocimiento de los frmacos Pharmakon = remedio o frmaco Gnosis = Conocimiento Seydler(1815) utiliza por primera vez el trmino en su obra Analecta Pharmacognostica y la defini como la ciencia que estudia el conocimiento completo de las drogas medicinales El ser humano desde su origen ha procurado su bienestar y una gran parte lo ha encontrado en la naturaleza, en muchos casos, asociado con aspectos mgicoreligiosos. El estudio cientfico y el uso adecuado de las sustancias de origen natural con fines teraputicos han sido sin duda tan antiguos como la astronoma, la fsica y la medicina. Actualmente, el estudio sistemtico de las drogas naturales es abordado por la farmacognosia. Esta ciencia se enfoca particularmente al estudio de los principios activos de origen vegetal, animal y mineral, as como de los derivados que pudieran tener una aplicacin teraputica, comercial o industrial. En un sentido ms amplio la farmacognosia abarca el estudio de la historia, el cultivo, la recoleccin, preparacin, preservacin, comercializacin, distribucin, identificacin y evaluacin de los componentes qumicos de origen natural, la
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farmacologa y el uso tradicional de esos compuestos o sus derivados para mejorar la salud y el bienestar del ser humano. Se ocupa de especies que se emplean en la industria farmacutica, utilizando principios activos como modelo para la semisntesis y sntesis de otros compuestos con actividad teraputica: anestsicos locales (cocana, morfina), Hormonas (diosgenina) aceites de origen vegetal (aceite de oliva, aceite de ricino) Hoy en da la farmacognosia se ha orientado al estudio principalmente de las drogas naturales de origen vegetal y tambin en la bsqueda en los fondos marinos. Las drogas pueden ser: Reino Vegetal: La mayor participacin corresponde a las Plantas con semillas (Espermatofitas) Gimnospermas. Productoras de: Resinas Ephedra productora de Efedrina Angiospermas (Monocotiledneas y Dicotiledneas): Glicsidos cardiotnicos de la Digitalis Alcaloides tropnicos obtenidos de especies de la familia Solanacea. Alcaloides opiceos del Papaver somniferum Alcaloides indlicos, vincblastina y vincristina, obtenidos del Catharanthus roseus. Talfitos Hongos productores de antibiticos Algas Productoras de polisacridos heterogneos Brifitos(musgos) y helechos. Reino Animal: Fuente de obtencin de algunos tipos de hormonas, sueros, gelatina, lanolina y otros compuestos. Animales pequeos: Cantridas (Colepteros) que producen cantaridina (isoprenoide) que se utiliza como antimictico. Cochinilla contienen colorantes de naturaleza antraquinnica. Potencialmente se pueden buscar principios activos en insectos y en animales marinos. Se sabe que ciertos tipos de insectos pueden transformar compuestos inactivos de los vegetales, incluidos en su dieta, en productos farmacolgicamente activos.
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El mar: En la actualidad y en el futuro representan una importante fuente de productos naturales: Algas, esponjas, moluscos, erizos y microorganismos marinos Algas: carragenina, alginatos, agar-agar Briostatinas (Briozoos) que tienen actividad antitumoral.
2. FARMACOHISTORIA: Schleiden (Siglo XIX) dijo: La Farmacognosia (conocimiento de los remedios naturales) es la madre de todas las Ciencias. Se tienen pruebas que hace unos 35000 aos el hombre primitivo cultivaba ya plantas medicinales como la manzanilla o la valeriana. China (5000 A.C.) Ya se conoca o utilizaba el t, el ruibarbo (purgante), opio (analgsico) como remedio de enfermedades y empleaban un extracto de soya fermentada para el tratamiento de fornculos y abscesos (precursores de los antibiticos). Registraron sus conocimientos en un libro llamado PEN TSAO Egipto (3000 A.C.) Los egipcios alcanzaron grandes conocimientos de fisiologa, patologa y ciruga. Conocieron y emplearon drogas de origen animal y vegetal, para embalsamar cadveres (diversos aceites esenciales, resinas, etc.) o bien para curar enfermedades (bilis de buey, manteca de cerdo, azafrn, ricino, incienso, acbar, adormidera, cilantro, etc.), alguno de los cuales continan vigentes. Dejaron constancia grfica de estos conocimientos, no slo en relieves y grabados, sino en los Papiros: Papiro de Ebers India (3000 A.C.) Existi un gran inters por la morfologa de los vegetales y se intentaron las primeras sistematizaciones botnicas, con influencias religiosas. Escribieron en las VEDAS Grecia (1500 A.C.) Mdico Griego Hipcrates llamado el padre de la medicina, quin sent las bases ticas del ejercicio profesional y fue un gran conocedor de los remedios naturales de su tiempo. Los griegos lograron desarrollar las llamadas Ciencias Exactas en detrimento de las llamadas ciencias experimentales, debido a que sus mximos representantes Aristoteles y Platn, no entendan como se podra aplicar las leyes matemticas a la complejidad del desarrollo vital. Roma La civilizacin aporta el primer gran farmacognosta, si se quiere farmaclogo, el mdico griego de los tiempos de Nern, Pedacio Dioscrides. En su monumental obra De Materia Medica, estudia drogas principalmente de origen vegeta, pero tambin drogas de origen animal y mineral, cita aproximadamente 600 plantas medicinales, mencionando sus virtudes y forma de administracin. Esta obra fue considerada dogma de fe hasta bien entrado el Siglo XV, lo que sirve de ejemplo para comprender como una obra, al convertirse en dogmtica, perjudica la lgica evolucin cientfica, pues durante siglos hubo una regresin en la denominada Materia Mdica, al limitarse los estudiosos nicamente al comentario de dicha obra.
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Despus de la Cada del Imperio Romano, en Europa se pasa por un perodo de oscurantismo y reina la magia. Los monasterios se convierten en verdaderos depositarios del saber con sus grandes bibliotecas y la importante labor conservadora de los monjes. Arabes y el mundo Musulman Herederos del saber griego, desarrollando un magnfico clima de cultura cientfica. Crean las primeras boticas y la primera escuela de Farmacia del Medioevo. Avicena o Averroes (Cordobs) mdico y Ibn Al Baitar (Malagueo) quienes dejan una obra traducida al latn donde describe cerca de 1500 drogas con su forma de empleo, usos, dosis e inconvenientes de su utilizacin. Europa del renacimiento Galileo Galilei, descubridor del Mtodo Experimental de las Ciencias y el uso del Mtodo Inductivo en contraposicin del Mtodo Deductivo utilizado por la Iglesia para generalizar el avance cientfico de su poca. Paracelso (Teofrasto Bombast von Hohenheim, 1493-1541) mdico y filsofo suizo, influenciado por la aparicin de la Imprenta y el descubrimiento del Nuevo Mundo, hizo quemar pblicamente las obras de Galeno y Avicena, declarando necesario abandonar las tradiciones medievales. Consideraba que la Qumica debera ser hermana de la Medicina, introdujo un gran nmero de sustancias inorgnicas en la Teraputica. Entrevi el concepto de principio activo, lo que denomin quinta esencia. Siglo XVIII y XIX Se producen una serie de profundos cambios sociales y como consecuencia de ellos la evolucin cientfica, origina en nuestra ciencia como en otras profundas transformaciones. El mundo asiste al aislamiento del primer principio activo (la morfina) de una droga (opio) por el farmacutico alemn Sertrner en 1803. Se observa que tiene, en lneas generales, las propiedades del opio, pero sumamente potencializadas; quedaba demostrada la teora de la quinta esencia de Paracelso. Con este descubrimiento se inaugura el grupo fundamental de sustancias naturales denominadas por otro farmacutico, Meissner, con el nombre de alcaloides. Pelletier y Caventou Farmacuticos franceses a partir de 1817, logran aislar la emetina (Cephaelis ipecacuanha), la quinina y cinconina de las cortezas de Quina (Cinchona sp.) de especies medicinales americanas; tambin logran aislar la estricnina y brucina de las semillas de Nuez vmica (Strychnos nux-vomica) de especies del Sudeste Asitico. Leroux (1830) Logra aislar la salicina (Salix alba). Ese mismo ao Robiquet descubre la Amigdalina (Prunus sp.) y Nativelle aisla la digitalina cristalizada, inicindose la era los glicsidos o hetersidos. En esta poca es cuando por primera vez se aplica el microscopio al estudio de las drogas. En 1838 Schleiden realiza el reconocimiento de las races de la Zarzaparilla (Smilax mdica) por su anatoma microscpica y la generalizacin de su uso hizo que el conocimiento de las drogas adquiriese una concepcin ms exacta, una base ms cientfica. Pero no era suficiente el estudio morfo-histolgico de una droga por perfecto que ste sea. Nace la Histoqumica como una de verificar su contienen principios activos un material vegetal y como extensin el anlisis cualitativo y cuantitativo para una identificacin y lgica dosificacin.
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Magendie y Claude Bernard (1813 1878) Son los primeros en introducir el mtodo experimental en el estudio de la accin y los efectos de los frmacos, por lo tanto creadores de la Farmacologa Experimental. 3. RAMAS DE LA FARMACOGNOSIA: Farmacoergasia: Se encarga del estudio del cultivo, recoleccin, secado y almacenamiento de las plantas. Estos son los denominados factores implicados en la produccin de drogas. Farmacoetnologa: Estudia los diferentes usos de las plantas en diferentes pueblos y culturas dentro del contexto histrico. En muchas regiones del mundo, las plantas utilizadas por el pueblo han sido adecuadamente registradas, pero en otras regiones por ejemplo en Sudamrica, con su vasta flora de plantas potencialmente tiles, el arte de la medicina popular entre grupos aborgenes esta en rpido declive, debido al cambio de modo de vida del pueblo. Farmacogeografa: Estudia las zonas geogrficas y la distribucin de las drogas. Dos factores determinan las fuentes geogrficas comerciales de un frmaco como son la facilidad de obtener la planta en un determinado entorno y los factores econmicos asociados a la produccin de un frmaco en determinada rea. Muchas plantas crecen igualmente bien, en numerosas localidades que posean climas similares y como las condiciones econmicas cambian en cada lugar, la recoleccin o el cultivo de una planta medicinal varia tambin de acuerdo con dicha circunstancia. Farmacoetimologa: Estudia los diferentes nombres de las drogas en los diferentes pueblos, de la misma o distinta lengua. Farmacoemporia: Estudia el comercio, los puertos y las rutas que son utilizadas para la comercializacin de las plantas. Las plantas medicinales, los productos fitoteraputicos y los productos naturales aislados representan un mercado astronmico que mueve miles de millones de dlares, tanto en los pases industrializados como en los pases en desarrollo. Farmacodiascomia: Estudia los empaques y los embalajes de las drogas naturales. Las esencias deben de conservarse en envases hermticos totalmente llenos y en un lugar fri y oscuro. Observaciones similares son aplicables a los aceites fijos, especialmente al aceite de hgado de bacalao, en este ltimo caso, el aire del recipiente se reemplaza por un gas inerte. Las preparaciones farmacuticas de Digitalis purprea y Digitales lanata deben estar en recipientes hermticamente cerrados protegidos de la luz, el contenido de humedad no debe de sobrepasar el 6% para as evitar la prdida de principios activos. Otro ejemplo relacionado con cuidados en la presentacin farmacutica es con
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relacin a la pilocarpina, la cual se puede convertir en un ismero denominado isopilocarpina con prdida potencial de la actividad. 4. RELACION CON OTRAS CIENCIAS
Fitoterpia
Farmacia Galenica
Biologa
Botanica FARMACOGNOSIA
Farmacologa
Bioqumica
Farmacotecnia
Toxicolgia
Anlisis Qumico
5. IMPORTANCIA DE LA FARMACOGNOSIA: Los vegetales constituyen un amplio campo en la investigacin farmacolgica con grandes posibilidades para llegar al conocimiento de nuevas e interesantes drogas. La OMS en 1978 recomienda iniciar a revalorizar la medicina tradicional. Los cientficos estn permanentemente buscando nuevos principios activos ya sea por sntesis o de origen natural; aunque muchos de ellos no lleguen a tener aplicacin prctica. Anestsicos locales derivados de la cocana Analgsicos de la morfina
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Cumarinas como antitrombticos a. Los estudios farmacognsicos sobre la biosntesis y la estructura molecular de las drogas naturales permiten sintetizar compuestos anlogos con una mayor actividad biolgica y potencia teraputica. Por ejemplo, diversos anestsicos locales como la procana, la benzocana y la lidocana, se sintetizaron tomando como modelo estructural a la cocana, un alcaloide natural contenido en las hojas de Erythroxylon coca. Evans Schultes, en una disertacin sobre el futuro de las plantas como fuentes de nuevos compuestos bioactivos, que apenas es conocido el 10% de los constituyentes de las Angiospermas, quedando el 90% presto al descubrimiento y a la investigacin. Existen ms de 500000 especies conocidas en los ocanos de los cuales slo el 1% ha sido estudiado. b. Permite conocer nuevas e interesantes drogasm, buscando sustancias farmacologicamente tiles: Sintesis de nuevos compuestos. Revalorar flora Busacar aplicaciones teraputica. c. Hoy en da las plantas medicinales, a pesar del aislamiento de las sustancias puras, se utilizan para la preparacin de formas galnicas (tinturas, extractos, etc.) que permiten una administracin cmoda y poco costosa de los productos concentrados y que representan la actividad total de la droga. d. A pesar del desarrollo de la Qumica Orgnica, se siguen obteniendo de las plantas muchos principios activos, porque no son fciles de sintetizar o bien porque el precio de la sntesis es tan costoso que se recurre a la obtencin a partir del vegetal, cuando ste es de calidad conveniente y se dispone de un buen mtodo de extraccin. Digitoxina, digoxina y rutsidos. Enzimas proteoltcos: bromelina, ficina y papana.
e. Muchas veces los principios activos son sometidos a ligeras transformaciones en su molcula para as obtener compuestos ms estables, menos txicos, ms o menos solubles. f. La obtencin de plantas transformadas genticamente y el cultivo in vitro de tejidos vegetales ha permitido identificar y conseguir principios activos con un gran potencial comercial, que de manera natural sera difcil obtener.
g. De manera general, la farmacognosia a travs de la bsqueda y el aislamiento de nuevos principios activos con aplicacin teraputica, proporciona herramientas firmes para el progreso de otras ciencias como la farmacologa, donde ha contribuido en gran parte al desarrollo de nuevos y potentes frmacos para el tratamiento de enfermedades que anteriormente carecan de un tratamiento adecuado. Estas investigaciones han adquirido tal magnitud que hoy en da representan un objetivo primordial en la lucha
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contra enfermedades de moda como la depresin, el cncer y el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), entre otras, mediante el usos de principios activos obtenidos de sustancias naturales. Por ejemplo, es ampliamente reconocido el efecto antidepresivo de los extractos preparados a partir de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), los cuales tienen un alto contenido del flavonoide hipericina, cuyo efecto farmacolgico es semejante al producido por varios antidepresivos sintticos como la imipramina y la fluoxetina. En el caso de los estudios dirigidos a encontrar agentes anticancergenos, se han enfocado al estudio de plantas con alto contenido de saponinas triterpnicas que son eficaces en el tratamiento de diversas formas de cncer en animales de experimentacin y en el ser humano enfocado al estudio de plantas con alto contenido de saponinas triterpnicas que son eficaces en el tratamiento de diversas formas de cncer en animales de experimentacin y en el ser humano A qu qumico se le habra ocurrido sintetizar una molcula similar a la digitoxina para la insuficiencia cardiaca sin el conocimiento de la molcula prototipo? 6. CLASIFICACION: Farmacognosia general: Estudia de manera general a las drogas considerando su origen, historia, recoleccin, seleccin, desecacin, comercio, descripcin, composicin qumica, identificacin, valoracin, conservacin y usos. Farmacognosia especial: Estudia a las drogas naturales agrupndolas de acuerdo a su estructura qumica: gomas, muclagos, pectinas, glicsidos cardiotnicos, saponinas, flavonoides, cumarinas, cianogenticos, resinas, aceites esenciales, alcaloides, etc. 7. PRINCIPALES RUTAS BIOSINTTICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DE LAS DROGAS
CO
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H2 O polisacaridos
h+ATP+NADPH fructosa Eritrosa-4-fosfato glucosa glucosidos p monosacaridos
Fosfo enol piruvato
quinonas
polifenoles acetilnicos
Acido sikmico
piruvato
poliacetatos
Taninos Flavonoides
cidos grasos Lpidos Acetil CoA Ciclo de Krebs
ATP
Lignanos, Cumarinas Otros Aromticos Acido mevalonico
cido cetoglutrico
Terpenos y esteroides: Esencias, saponinas, cardenolidos quinonas aminocidos Protenas alcaloides
UNIVERSIDAD CATLICA LOS NGELES DE CHIMBOTE ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA
CURSO: FARMACOGNOSIA Y FITOQUMICA DOCENTE: Q.F. MARIA I. PALACIOS PALACIOS
TEMA 02 ETNOBOTNICA
Contenidos: Etnobotnica: recoleccin, conservacin, comercio, ensayos fisicoqumicos cualitativos y cuantitativos, determinacin de materias extraas y tamizaje fitoqumico. I. RECOLECCION La recoleccin es una parte importante de la produccin de plantas medicinales, ya que de ella depende en gran medida la calidad del producto obtenido. Las condiciones indispensables son: Momento y forma de recoleccin. Flora Espontnea: La recoleccin de especies silvestres est indicada cuando: Existen poblaciones naturales con alta densidad, por ejemplo plantas aromticas (mua, wayra mua), plantas antiinflamatorias (ua de gato, yawar soqo, etc.) Cuando los cultivos son difciles y por tanto antieconmicos. Cuando la demanda sea baja. Se suelen recolectar nicamente los brotes tiernos, hojas y sumidades floridas con objeto de evitar la extincin de la especie en la zona recolectada. En ocasiones, si el cultivo resulta excesivamente difcil o lento y la explotacin de la flora espontnea puede inducir un grave riesgo de extincin de la especie vegetal, se hace necesario la bsqueda de los principios activos en otras fuentes vegetales, frecuentemente en especies del mismo gnero. Ejemplo: la obtencin del diterpeno taxol (paclitaxel), nico producto que, obtenido directamente de la naturaleza, ha sido aprobada por la FDA, en 1993 por su eficacia en el tratamiento del cncer al ovario. Este principio activo se encuentra en porcentajes muy pequeos en a corteza del Taxus brevifolia, rbol de crecimiento muy lento y que una vez desprovisto de su corteza muere, por lo que ahora se obtiene a partir de sus precursores extrados de Taxus bacata.
Flora Cultivada: Aumento de la demanda. Necesidad de disponer de material homogneo y controlado (en cuanto a su identidad y riqueza en principios activos). Condicionantes socioeconmicos (disponibilidad de mano de obra). Algunas plantas medicinales han sido cultivadas desde tiempos inmemoriales ( adormidera, coca) Otras, por su importancia para la teraputica, han sido explotadas recientemente ( digitales, belladona, beleo, estramonio y muchas plantas aromticas productoras de aceites esenciales) El cultivo es en la actualidad la principal fuente de obtencin de drogas y para algunos pases, sobre todo en el Tercer Mundo, una importante fuente ingresos econmicos. Pueden realizarse tanto de plantas autctonas como de plantas aclimatadas o exticas VENTAJAS: Permite obtener una materia prima abundante, homognea y de alta calidad mediante el cultivo de especies seleccionadas. Permite controlar algunas de las variables que pueden afectar la produccin (seleccin de climas apropiados, aporte de nutrientes al suelo, control de plagas) y, por tanto, mejorar el rendimiento en principios activos. Permite la obtencin de vegetales en igual estado de desarrollo, lo que facilitara las labores de recoleccin, secado y en algunos casos el procedimiento de extraccin. DESVENTAJAS: Fragilidad de las plantas cultivadas y su vulnerabilidad, en ocasiones, al ataque de los parsitos. Necesidad de contar con perodos de descanso del suelo. 1.1 Determinar el momento: Planta con mayor contenido de principios activos, que depende de varios factores: La madurez de la planta: las hojas de Digitalis lanata contienen un mayor porcentaje de Lanatsido C, aunque el contenido total de glicsidos cardiotnicos es menor que en hojas de primer ao. El desarrollo estacional: En pocas fras el rizoma de Rheum palmatum contiene antraquinonas reducidas no utilizables en teraputica; a temperaturas calidas stas se oxidan dando antraquinonas oxidadas de accin laxante. El grado de insolacin /hora del da: directamente relacionado con el contenido de determinados principios activos. La pluviosidad: Afecta al contenido en principios activos (efecto lavado) y que puede producir problemas tcnicos relacionados con la posterior desecacin y conservacin de las drogas. Un alto contenido de humedad en el material vegetal recolectado puede originar el crecimiento de hongos incluso durante el transporte. La eleccin del momento adecuado para realizar la recoleccin de una planta medicinal debe estar apoyada en un estudio analtico previo de su composicin qumica, lo que permite predecir variaciones diarias, estacionales y de desarrollo. Tipos: Mecanizada: Abarata costos de produccin Se debe establecer espaciamiento entre las filas de la plantacin para las
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mquinas Mquinas segadoras atadoras para plantas aromticas, con anchura de corte especial y dispositivos especiales que permiten levantar, agrupar las inflorescencias, la siega y el atado de las sumidades. Manual: Eleva los costos de produccin Se justifica cuando el material es delicado El terreno no permite el ingreso de las mquinas. Tratamientos especiales: Uso de defoliantes en cultivos de umbeliferas, que permiten recolectar selectivamente los frutos.
PARTE FLORES HOJAS
FORMA DE RECOLECCION De acuerdo con la poca de floracin (estacional) en luna nueva por la maana En plantas con aceite esencial al inicio de la floracin, en plantas con alcaloides durante la floracin; en plantas con saponinas durante la maduracin de los frutos en luna creciente por la maana De plantas adultas, despus de la fructificacin, en luna llena por la tarde.
RAICES
FRUTO/ SEMILLA De acuerdo con la poca de fructificacin (estacional) en luna llena por la maana CORTEZA De rboles adultos despus de la floracin, en luna llena, por la tarde y en poca seca.
II.
SELECCIN Y MEJORA DE PLANTAS MEDICINALES Es el paso final de la preparacin de las drogas. Consiste en la remocin de las materias extraas, como otras partes de la planta, impurezas u otros posibles adulterantes. En parte se hace durante la recoleccin, pero deber asegurarse despus del secado y antes del empaquetado. El empaquetado depende del uso final y a veces es tpico para drogas de ciertos orgenes. La seleccin tiene como objetivo principal conseguir plantas que produzcan un alto rendimiento en principios activos. Adems se pretende conseguir plantas con un buen porte y desarrollo que faciliten el proceso de la recoleccin y plantas que ofrezcan una mayor resistencia a condiciones climticas y edficas adversas, as como una mejor resistencia a plagas y enfermedades. El objetivo fundamental de la mejora vegetal de plantas medicinales es el de disponer variedades, perfectamente adaptadas a las caractersticas del cultivo, que proporcionen un material vegetal ajustado a las necesidades de la industria en cuanto a calidad y cantidad y que permitan un cultivo saneado y competitivo. Mejorar la calidad del producto desde el punto de vista teraputico (mayor contenido en principios activos y/o menor en productos txicos). SECADO. Quita la humedad para asegurar una buena conservacin, y el mantenimiento de la actividad y calidad de las drogas. Puede realizarse por secado al aire (al sol o a la sombra), o con calor artificial, teniendo esto la ventaja de que permite
cortar inmediatamente la actividad enzimtica interna de las plantas. El secado previene la accin de las enzimas, de las bacterias, los hongos y otros posibles cambios (oxidacin). Fija los constituyentes y facilita el molido, as como la transformacin de la droga en una forma ms fcilmente comercializable y transportable. El xito del secado depende de dos principios fundamentales: el control de la temperatura, y el flujo de aire. El control de esta operacin est determinado por la naturaleza del material o el aspecto deseado en el producto final. Con ciertas drogas, como por ejemplo la vainilla, son necesarios y buscados los procesos de exhudacin y fermentacin, para dar ciertos cambios en los constituyentes. Tales drogas requieren procesos especiales de secado. La yerba es secada con fuego vivo, que favorece la destruccin de ciertas enzimas. El calor y el humo desnaturalizan ciertas enzimas oxidantes que actan produciendo compuestos de color negro, que aunque no son txicos, cambian el aspecto y sabor de la yerba. Eliminacin del agua. Como la cantidad de sustrato transformado es proporcional al tiempo, a menudo se acorta el tiempo de desecacin aumentando la temperatura. Las drogas pueden desecarse en un horno o al sol. El uso de altas temperaturas debe ser cuidadoso, ya que el aumento de temperatura a 40-50 C acelera las reacciones enzimticas. Con el aumento de la temperatura aumenta la volatilizacin de aceites esenciales, la racemizacin, la destruccin de sustancias termolabiles (protenas), la polimerizacin y la oxidacin. Generalmente se prefiere para el secado de drogas el calor artificial en el rango de 50-60C, el que es requerido en ciertas Farmacopeas para las drogas cardiotnicas. III. CONSERVACION: Factores climticos topogrficos. y atmosfricos, edficos y
3.1 Factores climticos y atmosfricos: El clima condiciona en gran medida el establecimiento de un determinado tipo de cultivo en una regin, ya que no slo afecta el crecimiento y desarrollo de las plantas, sino que incide notablemente en la biosntesis de sus principios activos. Temperatura: Incide notablemente en el desarrollo y metabolismo de las plantas. Su influencia ha de considerarse no slo en cuanto a los valores medios, sino teniendo en cuenta las fluctuaciones a lo largo del da y durante el ao. Humedad: El grado de hidratacin del suelo y de la atmsfera inciden directamente en el buen desarrollo de las plantas. El exceso y el defecto de agua en el suelo pueden ser factores limitantes para el crecimiento y metabolismo de determinadas plantas medicinales. Esta variable esta relacionado tambin con el rgimen de lluvias. Radiacin solar: La variable luz ha de entenderse tanto desde el punto de vista de la cantidad, es decir, del nmero de horas de exposicin a la luz solar a lo largo del da, como de la calidad (intensidad y tipo de radiacin). Est comprobado que este factor influye notablemente en la biosntesis de los principios activos. Ejemplo:
Produccin de alcaloides en las Solanaceae, est directamente relacionada con el nmero de horas de insolacin. - Naturaleza qumica: Mayor nmero de horas de insolacin de las hojas de menta (Mentha piperita) biosintetizan preferentemente mentona y mentol, mientras que los das cortos producen mentofurano. Sirve para determinar la hora de recoleccin, y ser en el momento que exista un mayor contenido de principios activos. Calidad de la luz (longitud de onda): luz UV induce un incremento de productos polifenlicos como mecanismos de defensa (flavonoides, taninos, etc.). Rgimen de vientos: Se contempla desde su accin directa o efecto mecnico que ejerce sobre la vegetacin (proteccin de los cultivos), como desde su accin indirecta al modificar otros factores del clima (temperatura) 3.2 Factores Edficos: Las caractersticas fsicas y qumicas de los suelos influyen de forma importante en la produccin de las plantas medicinales: Caractersticas fsicas: El suelo est formado por un agregado de partculas de tamaos diferentes (textura) y por la asociacin de estas partculas elementales en agregados (estructura). La textura y la estructura unidas a la composicin qumica del suelo, confieren a ste otros caracteres como son: porosidad y grado de aireacin, capacidad de retencin de agua y temperatura. Un alto grado de humedad puede limitar la produccin por los vegetales de productos cuya funcin sea precisamente actuar como reserva hdrica para ellos. Ejemplo: Raz de Althea officinalis, que crecen en suelos muy hmedos, que tienen un menor contenido en sustancias mucilaginosas Caractersticas qumicas: La composicin qumica del suelo puede afectar no slo el desarrollo, El pH del suelo, es una importante variable a tener en cuenta. Existen plantas acidfilas y plantas que requieren suelos alcalinos. Riqueza en materia orgnica y el contenido en nutrientes minerales, caractersticas que pueden ser modificados en los cultivos mediante la administracin de distintos tipos de abonos. Ejemplo: - El uso de abonos nitrogenados incrementa la masa vegetal y algunos metabolitos como son los alcaloides. - La incorporacin de manganeso y molibdeno a cultivo de digitalis (Digitalis sp.) induce un incremento en el contenido de glicsidos cardiotnicos. 3.3 Factores topogrficos: Se contemplan teniendo en cuenta su influencia en el resto de las variables climticas. La temperatura decrece regularmente con la altitud a razn de 0.55 cada 100 m. de elevacin, produciendo una gran biodiversidad por los diferentes pisos ecolgicos. Tambin condiciona la radiacin solar que incide sobre la vegetacin.
IV. COMERCIALIZACIN: El comercio mundial de plantas medicinales con fines teraputicos se centraliza en Hamburgo (Alemania) y Rotterdam (Holanda), de donde se adquieren acompaadas de su composicin que garantice su calidad. El producto comercializado puede ser la propia planta medicinal, generalmente troceada o pulverizada, extractos de diferente naturaleza obtenidos de ella (extractos fludos, extractos secos, tinturas, etc.) o los principios activos aislados. Como se ha indicado, en la actualidad la participacin de los vegetales como fuente de obtencin de drogas es mayor. Estos pueden proceder de la flora espontnea o pueden ser cultivados PRODUCCIN MUNDIAL: Resulta difcil establecer en datos numricos la produccin mundial de drogas, sobre todo las vegetales, ya que en muchos casos la produccin se dedica a fines no exclusivamente farmacuticos. Ejemplo: Caf (Coffea sp.). T (Camellia sinensis) Plantas medicinales estimulantes; las plantas aromticas empleadas en la industria cosmtica y alimentara. La produccin clandestina de alguna de ellas: Adormidera (Papaver somniferum). Camo (Cannabis sativa) Coca (Erythroxylum sp.) Las Plantas Medicinales, se recolectan en todo el mundo. Factores que Afectan la Produccin: Hasta los aos 70s, toda la produccin de plantas medicinales proceda de la explotacin de la flora silvestre. El aumento de la demanda en las plantas medicinales, genera dificultades en el abastecimiento a partir de la flora silvestre, por lo que se hace necesario la reconversin y modernizacin de la produccin. Factores que Influyen Positivamente: Imposibilidad o alto costo de sintetizar molculas de origen natural (slo el 4% de los productos naturales se sintetizan). Incremento en la produccin por el descubrimiento de nuevas aplicaciones de una droga conocida (ejem. Corteza de Cinchona sp. quina, usado en el tratamiento de malaria resistente a la quina o fuente de quinidina utilizado como antiarrtmico). Polticas de los pases desarrollados en coordinacin con las organizaciones internacionales( ONUDI, FAO, UNESCO) dirigidas hacia la activacin econmica de pases del Tercer Mundo, mediante la concesin de subvenciones y proyectos de investigacin en colaboracin con pases desarrollados. Desarrollo de la investigacin y su contribucin al conocimiento de nuevas drogas Factores que Influyen negativamente: Situaciones sociopolticas de los distintos pases productores. Fluctuaciones econmicas derivadas de la ley de oferta y la demanda.
Obtencin por sntesis qumica. Productos de sntesis que reemplazan a la d-tubocurarina, derivado del curare producido en el Per. V. ENSAYOS FISICOQUIMICOS CUALITATIVOS Y CUANTITATIVOS: Son ensayos de tipo cualitativo que permiten la identificacin de drogas y el reconocimiento de falsificaciones, se caracterizan principalmente metabolitos secundarios. Metabolitos primarios: son importantes para la vida del vegetal como protenas, lpidos, carbohidratos, vitaminas, hormonas. Metabolitos secundarios: no cumplen ningn rol fisiolgico en los vegetales: alcaloides, glicsidos, aceites esenciales, resinas, etc. Sirven para comparar perfiles qumicos y diferenciar entre las diferentes especies vegetales. Carecen de inters diagnstico detectar clorofila, carotenoides, cidos fenlicos por que son comunes a todas las plantas. Estos mtodos comprenden: REACCIONES DE IDENTIFICACIN: Reacciones de coloracin o precipitacin: Slo tienen un valor real si previamente se ha realizado un reconocimiento botnico riguroso. Es necesario completarlos con anlisis cromatogrficos precisos. Se pueden considerar como ensayos rpidos complementarios que forman parte del amplio esquema a realizar en el control de una planta. Se realizan sobre un extracto de la planta, siendo el extracto alcohlico el ms utilizado para detectar los principios activos ms importantes. Fluorescencia: Se utilizan longitudes de onda corta (espectro ultravioleta), produciendo fluorescencia de color amarillo hasta celeste, Ejemplo cumarinas, polifenoles y flavonoides. Drogas que contienen alcaloides tropnicos: Atropa belladona (Belladona) tiene una cumarina que da fluorescencia azul, mientras que Hyoscyamus niger L. (Beleo) y la Datura stramonium L. (Estramonio) no la tienen. Microsublimacin: Este ensayo suele realizarse con drogas con principios fcilmente sublimables (antraquinonas, alcaloides). La determinacin del punto de fusin o la produccin de determinadas reacciones coloreadas caractersticas de los cristales formados sirven para la identificacin de la droga. ANALISIS CROMATOGRAFICO: Desde hace algunos aos las diferentes tcnicas de separacin y aislamiento de los componentes de las plantas han pasado a un primer plano como mtodos de aplicacin general ms tiles en el estudio de sustancias orgnicas e inorgnicas. - El principio de las tcnicas cromatogrficas se basan en la separacin de las sustancias presentes en una mezcla dada, entre dos fases: Fase Estacionaria, que puede ser slida o lquida Fase Mvil, que eluye a travs de la primera y que puede ser un lquido, un gas o la combinacin de ambos - Esto permite distinguir entre dos sistemas cromatogrficos: Cromatografa de adsorcin
Cromatografa de particin La cromatografa se clasifican en: Cromatografa de papel (CP) Cromatografa en capa fina (CCF) Cromatografa en columna (CC): Cromatografa de Cromatografa Lquida de Alta Resolucin (CLAR o HPLC)
Gas
(CG)
Tamizaje Fitoqumico: El tamizaje fitoqumico o screening fitoqumico es una de las etapas iniciales de la investigacin fitoqumica, que permite determinar cualitativamente los principales grupos qumicos presentes en una planta y a partir de all, orientar la extraccin y/o fraccionamiento de los extractos para el aislamiento de los grupos de mayor inters. VI. 6.1 METODOS FARMACOLOGICOS Pruebas in vitro: Se utilizan diferentes tipos de clulas diana: Organismos inferiores: microorganismos, insectos, crustceos, moluscos, etc. Sistemas Subcelulares aislados: orgnulos, enzimas y receptores Cultivos de clulas humanas o animales rganos aislados: aorta de rata, conducto deferente de cobayo, tero de rata, etc. Pruebas in vivo: Se utilizan animales de laboratorio: ratas, pericotes, sapos, cobayos, monos, hamster, etc. En dichos protocolos se pretende reproducir situaciones patolgicas como inflamacin, hipertensin o cncer, con el objeto de evaluar in vivo la posible actividad antiinflamatoria, antihipertensora o antitumoral de las plantas o principios activos. El desarrollo de la Biologa Celular, Molecular y la Farmacologa Molecular han ampliado notablemente el conocimiento de los mecanismos de accin de numerosas sustancias, permitiendo el diseo de mtodos de estudios muy selectivos y sensibles. Ejemplo: Antitumorales: Inhibicin de la polimerizacin tubular por inhibicin de la proteinquinasa C (PKC) Antivirales Anti-HIV: inhibicin de la transcriptasa inversa Antiinflamatorios: inhibicin de la 5-lipooxigenasa, COX-1, COX-2 o fosfolipasa A2, enzimas implicados directamente en la activacin de la cascada del cido araquidnico. En ocasiones se emplean clulas completas que contienen el receptor deseado: Ejemplo: plaquetas humanas en la investigacin de antagonistas inhibidores del Factor Activador de Plaquetas (PAF) Los ensayos basados en el empleo de cultivos de clulas humanas estn cobrando importancia, principalmente en el campo de los antitumorales mediante el empleo de lneas celulares neoplsicas. Otras clulas susceptibles de cultivos son los hepatocitos y clulas neuronales, permitiendo la investigacin de compuestos hepatotxicos o antineurotxicos. VII. BIOENSAYOS TOXICOLOGICOS: Prueba de la Artemia salina, crustceo de agua salada til en la determinacin de toxicidad aguda y en la bsqueda de nuevos agentes antitumorales. Prueba de la Inhibicin de la Tumorognesis en discos de papa, consiste
6.2
en inducir una neoplasia en el vegetal por accin de la bacteria G(-) Agrobacterium tumefaciens quin transfiere su informacin gentica a la clula vegetal transformndola en una clula tumoral, estos se correlacionan con la actividad antileucmica. Pruebas para detectar actividad antimicrobiana contra G(+), G(-) aerobios y anaerobios. Pruebas para detectar actividad antifngica contra levaduras y Aspergilios, de importancia por las micosis asociados al SIDA. Pruebas para detectar actividad contra la malaria, leishmania, tuberculosis, fiebre amarilla, esquistosomiasis ( contra el caracol del gnero Biomphalaria) VIII. PRUEBAS DE TOXICIDAD La evaluacin de la actividad txica de los extractos vegetales o compuestos purificados es indispensable para considerar que un tratamiento es seguro: Los objetivos son: Definir la toxicidad intrnseca de la planta Predecir el dao de una especie Determinar la especie ms susceptible Identificar el rgano blanco Informar sobre el riesgo de una exposicin aguda Seleccionar las dosis para estudios prolongados Diagnosticar los efectos de una dosis aguda Predecir el tratamiento de una sobre dosis aguda La evaluacin preclnica implica aportar datos de Farmacodinamia y Farmacocintica. Los ensayos ms utilizados son: Prueba de la Artemia salina Prueba de la Toxicidad Aguda, sirve para determinar la DL50 Prueba de Mutagenicidad (Prueba de Ames): se induce la mutagenicidad en microorganismos sensibles como E. coli, S. typhimurium o B. Subtilis. Prueba de Teratogenicidad: Se entiende por teratgena a cualquier sustancia capaz de inducir malformaciones cuando se aplica a hembras durante el perodo de embarazo, la dificultad es extrapolar los resultados a los humanos. Toxicidad subaguda: administracin de la droga por 30 das Toxicidad crnica: Administracin de la droga por 90 das
TEMA 03
Contenidos: Relacin qumica de plantas medicinales y el ser humano, reactividad. Fundamentos de reactividad. Fundamentos de solubilidad y polaridad. Relacin entre polaridad con los metabolitos secundarios. Prcticas de laboratorio realizando ensayos fitoqumica de solubilidad, preparacin y anlisis de un extracto vegetal. I. Relacin qumica de plantas medicinales y el ser humano
El estudio farmacolgico de las drogas tienen como finalidad, establecer las acciones farmacolgicas sobre los organismos vivos, as como tambin determinar la estructura de las sustancias que son las responsables de dichas acciones farmacolgicas esto significa establecer qu componentes de las drogas constituyen las principios activos.
II.
Mecanismo de Accin:
El procedimiento por los cuales los principios activos desencadenan sus acciones farmacolgicas son variados, ms o menos complejos y en ocasiones todava desconocidos. Segn su interaccin, los principios activos se pueden clasificar en:
Principios activos especficos: Se caracterizan por que su actividad se desarrolla al producirse la interaccin del principio activo con un relector del organismo vivo donde acta. Los receptores son macromolculas de diversa naturaleza (principalmente proteica) capaces de fijar sustancias y transmitir o amplificar una respuesta biolgica produciendo una accin. Dichas sustancias desarrollan su actividad farmacolgica en base a una interaccin estructural con el receptor. Principios activos inespecficos: Se caracterizan porque su actividad se desarrolla por alteracin estructural o funcional de las clulas donde actan y no por interaccin con un receptor concreto. Las alteraciones ms frecuentes son: cambios en la presin osmtica, alteraciones de permeabilidad de las membranas, cambio de pH, oxidaciones, etc. Dichas sustancias desarrollan una accin
farmacolgica ligasa a sus propiedades fisicoqumicas y no en base a su interaccin estructural con un receptor. Son ejemplos de principios activos inespecficos los anticidos (neutralizan el acidez del estomago), los diurticos osmticos (manitol, que aumenta presin osmtica en la neurona) y los expansores del plasma III. Naturaleza Qumica de los componentes: Los componentes qumicos de las drogas son generalmente abundantes y de estructura diversa. Segn su naturaleza qumica se pueden clasificar en: Inorgnicos: o Agua: est presente en cantidades variables en funcin del rgano donde se encuentra, generalmente las hojas y los tallos contienen ms cantidad de agua (hasta el 80% en algunos casos), mientras que la semilla contienen menos cantidad, aunque puede haber grandes variaciones entre un vegetal y otro. Es principalmente la presencia de cantidades notables de agua la principal responsable de la degradacin de los vegetales. o Minerales: algunos estn en forma de sales solubilizadas (cloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos. Etc.), otros formando sales cristalizadas (carbonatos, calcio, oxalato clcico, etc.) se hallan combinados con sustancias orgnicas presentes en el vegetal. Estos minerales pueden tener valor diagnostico y farmacolgico. Orgnicos: Los compuestos orgnicos que se hallan presentes en los vegetales pueden proceder del metabolismo primario o del metabolismo secundario del vegetal. o Compuestos procedentes del metabolismo primario: - Glcidos: Osas simples, oligosacridos, polisacridos. - Lpidos y ceras vegetales - Aminocidos y protenas - cidos nucleicos - Compuestos nitrogenados: glucsidos cianogenticos, glucosinolatos, enzimas. o Compuestos procedentes del metabolismo secundario: - Isoprenoides: terpenos, aceites esenciales, saponinas, cadiotnicos - Derivados fenlicos: - Shikimatos: fenoles y cidos fenlicos, cumarinas, lignanos, flavonoides, antocianinas, taninos. - Acetatos: quinonas, antracensidos. - Alcaloides IV. Fundamentos de reactividad La reactividad qumica de una sustancia o de una especie qumica es la capacidad de reaccin qumica que presenta ante otros reactivos.
Cuando los tomos del enlace covalente son distintos, los electrones compartidos no sern atrados por igual, de modo que stos tendern a aproximarse hacia el tomo ms electronegativo, es decir, aqul que tenga una mayor apetencia de electrones. Este fenmeno se denomina polaridad. 4.1 Diferencia de electronegatividad: La electronegatividad es una medida de fuerza de atraccin que ejerce un tomo sobre los electrones de otro, en un enlace qumico. En general, los diferentes valores de electronegatividad de los tomos determinan el tipo de enlace que se formar en la molcula que los combina. Enlace Inico: enlace qumico de dos o ms tomos cuando stos tienen una diferencia de electronegatividad de igual a 2 mayor a 2. En una unin de dos tomos por enlace inico, un electrn abandona el tomo menos electronegativo y pasa a formar parte de la nube electrnica del ms electronegativo. Ejemplo de enlace inico: en l se combinan sodio y cloro, perdiendo el primero un electrn que es capturado por el segundo: NaCl Na+ClDe esta manera se forman dos iones de carga contraria: un catin (de carga positiva) y un anin (de carga negativa). La diferencia entre las cargas de los iones provoca entonces una fuerza de interaccin electromagntica entre los tomos que los mantiene unidos. El enlace inico es la unin en la que los elementos involucrados aceptarn o perdern electrones.
El sodio y el cloro unindose inicamente para formar cloruro de sodio. Covalente polar (diferencia entre 1.7 y 0.5) reacciones entre dos tomos no metales producen enlaces covalentes. se forma entre dos tomos diferentes (HCl, HF, NO).
Covalente no polar. Cuando el enlace se forma entre dos tomos iguales (H2, N2, O2) si es inferior a 0,4 es covalente apolar.
4.2
Nmero de Grupos Funcionales: Hidrocarburos o alcanos o alquenos o alquinos o cicloalcanos o aromticos Funciones halogenadas o halogenuros de alquilo Funciones oxigenadas o alcoholes o teres Compuestos carbonilicos o aldehdos o cetonas cidos carboxlicos y sus derivados o cidos carboxlicos o nitrilos o amidas o esteres o anhdridos o halogenuros de acilo Funciones nitrogenadas o aminas o nitrilos o amidas
4.3
Enlace o Puente de Hidrgeno: En un enlace que se establece entre molculas capaces de generar cargas parciales y se forman por tomos de hidrgeno localizados entre los tomos electronegativos: N, O y F.
Se produce un enlace de hidrgeno (incorrectamente llamado enlace por puente de hidrgeno) cuando un tomo de hidrgeno se encuentra entre dos tomos ms electronegativos, estableciendo un vnculo entre ellos. El tomo de hidrgeno tiene una carga parcial positiva, por lo que atrae a la densidad electrnica de un tomo cercano en el espacio. El enlace de hidrgeno es poco energtico frente al enlace covalente corriente, pero su consideracin es fundamental para la explicacin de procesos como la solvatacin o el plegamiento de protenas. Diferentes dadores de hidrgeno para formar enlaces de hidrgeno. Los dadores clsicos son: El grupo hidroxilo (OH) El grupo amino (NH) El fluoruro de hidrgeno (HF)
Enlace o Puente de Hidrgeno
Dadores no clsicos, como por ejemplo: Un hidrocarburo sustituido (CH) (en el caso de los hidrocarburos no se forman puentes de hidrgeno por la baja electronegatividad del carbono. Sin embargo, cuando el carbono tiene sustituyentes atractores de electrones se pueden dar interacciones dbiles, como en el caso del cloroformo) Un alquino puede dar lugar a interacciones dbiles mediante sus hidrgenos cidos.
Diferentes dadores de electrones para formar enlaces por puente de hidrgeno son: Pares electrnicos halgenos... 4.4 solitarios de oxgeno, azufre, nitrgeno,
Efecto de Resonancia El mtodo de la resonancia permite saber, de forma cualitativa, la estabilizacin que puede conseguir una molcula por deslocalizacin electrnica. Cuanto mayor sea el nmero de estructuras resonantes mediante las que se pueda describir una especie qumica mayor ser su estabilidad.
Resonancia
Para cualquier compuesto dado que puede representarse con 2 o ms frmulas diferencindose nicamente en la distribucin de los electrones, las propiedades de ese compuesto no sern las expresadas por una de las frmulas en particular, sino por una estructura hbrida de todas ellas. Condici ones para l a resonanci a: Envuelve movimiento de electrones de los enlaces sobre el mismo esqueleto. Presencia de enlaces sencillos y dobles (conjugados) Conservacin de la carga
Ejemplo:
V.
NATURALEZA DEL SOLVENTE

El solvente extrae selectivamente o no cierta clase de compuestos. Los solventes ms utilizados son alcoholes alifticos o mezcla de estos con agua, logran extraer la gran mayora de sustancias naturales de inters como
los alcaloides, flavonoides, glicsidos cardiotnicos, terpenos. Mezcla alcohol/agua 7:3 o 8:2 para las partes leosas, races y semillas. La proporcin 1:1para hojas y partes areas verdes.
VI.

TIEMPO DE EXTRACCIN
Se determina experimentalmente en funcin del solvente y del equipo seleccionado. El tiempo debe ser suficiente para permitir la separacin de los compuestos de inters, aunque se debe tener cuidado para que no sea excesivo.
VII.
PROCESOS DE EXTRACCIN
Se pueden dividir en dos grupos: Procesos que dan como resultado un equilibrio de la concentracin entre el soluto y el residuo (maceracin y maceracin dinmica). Procesos que agotan completamente la droga (percolacin y la extraccin en contra corriente )
VIII.
ESTUDIO FITOQUMICO DE PLANTAS MEDICINALES

Mtodos y Tcnicas de extraccin de Metabolitos Secundarios: Infusin Cocimiento Maceracin hidroalcohlica Percolacin Extraccin continua por Soxhlet Extraccin a Reflujo Extraccin por Arrastre de Vapor, etc. Ensayos de Solubilidad Screening fitoqumico
IX.
SOLUBILIDAD
Cuando al droga seca se pone en contacto con el solvente se inicia el proceso extractivo. La penetracin del solvente en la clula induce un momento dipolar en las molculas de los compuestos que van a ser extrados. La capacidad de asociacin puede expresarse en trminos de constante dielctrica. Compuestos polares se disuelven solventes polares, compuestos apolares se disuelven en solventes Apolares.
MARCHA DE SOLUBILIDAD
30 mg de Extracto
10 mL Et-O-Et
10 mL n-Hex
10 mL CHCl3
10 mL 10 mL 10 mL B utanol Etanol M etanol
10 mL H2O
UNIVERSIDAD CATOLICA LOS NGELES DE CHIMBOTE ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA
X.
SOLVENTES
Butanol Hexano Tetracloruro de Carbono Metanol Cloroformo Acetato de etilo Acetona Benceno Etanol Agua ter etlico
TEMA 04
METABOLITOS PRIMARIOS Y SECUNDARIOS Contenidos: Clasificacin, fundamento qumico de marchas fitoqumicas y
reacciones de identificacin.
I.
Clasificacin Los principios activos son sustancias que se encuentran en las distintas partes u rganos de las plantas y que alteran o modifican el funcionamiento de rganos y sistemas del cuerpo humano y animal. La investigacin cientfica ha permitido descubrir una variada gama de principios activos, de los cuales los ms importantes desde el punto de vista de la salud, son los aceites
esenciales, los alcaloides, los glucsidos o hetersidos, los muclagos y gomas, y los taninos. Existen en las plantas otros principios activos relevantes denominados aminocidos, nutrientes carbohidratos esenciales, como las vitaminas, minerales,
y fibras, azcares diversos, cidos orgnicos,
lpidos y los antibiticos. 1.1 Metabolitos primarios: Son comunes a todas las clulas y son necesarios para el funcionamiento adecuado de las clulas y organismos. Glcidos: Drogas con oligsidos (caa de azcar, remolacha azucarera). Drogas con polisacridos elaborados por microorganismos (dextrano). Drogas con Polisacridos aislados de algas (cido algnico,
carragenanos, otras). Polisacridos de los vegetales superiores: Polisacridos homognos: Almidn, celulosa, fibras alimentarias, inulina, otras.
Polisacridos heterogneos: Gomas (goma karaya, otras) Muclagos (goma de algarrobo, zaragatonas, otras). Pectinas. Metabolismo Primario El metabolismo primario comprende los procesos qumicos que cada planta debe realizar cada da para sobrevivir y reproducirse: Fotosntesis Gliclisis Ciclo del cido ctrico Sntesis de aminocidos Transaminacin Sntesis de protenas y enzimas Sntesis de coenzimas Sntesis de materiales estructurales Duplicacin de material gentico Reproduccin celular (crecimiento) Absorcin de nutrientes
1.2
Metabolitos secundarios: Son molculas orgnicas que no cumplen ningn rol fisiolgico en los vegetales en su crecimiento y el desarrollo. Generalmente se encuentran en cantidades relativamente pequeas y su produccin puede ser extendida o restringida a familias, gneros, o especies particulares. Compuestos fenlicos: flavonoides, leucoantocianos, cumarinas,
antocianinas, taninos y antraquinonas. Terpenos y esteroides: triterpenos, esteroles, saponinas Alcaloides: alcaloides Metabolismo Secundario El metabolismo secundario comprende los procesos qumicos que son nicos para una planta dada, y no son universales. El metabolismo secundario representa el conjunto de las reacciones qumicas que da lugar a la formacin de un producto natural. Partes de estas reacciones qumicas son comunes a un cierto nmero
de diferentes plantas o familias de plantas, pero el resultado obtenido (producto natural) generalmente es diferente de una planta a otra. Precursores qumicos comunes pueden producir resultados diferentes. Los metabolitos secundarios no parecen ser necesarios (en la mayor parte de los casos) para la supervivencia de la planta, pero pueden conferirle una ventaja competitiva.
II.
Fundamento qumico de marchas fitoqumicas Tamizaje Fitoqumico: El tamizaje fitoqumico o screening fitoqumico es una de las etapas iniciales de la investigacin fitoqumica, que permite determinar cualitativamente los
principales grupos qumicos presentes en una planta y a partir de all, orientar la extraccin y/o fraccionamiento de los extractos para el aislamiento de los grupos de mayor inters. El tamizaje fitoqumico consiste en la extraccin de la planta con solventes apropiados y la aplicacin de reaccin de color y precipitacin. Debe de permitir la evaluacin rpida, con reacciones sensibles, reproducibles y de bajo costo. Los resultados del tamizaje fitoqumico constituyen nicamente en una
orientacin y debe de interpretarse en conjunto con los resultados del screening farmacolgico. As cuando una planta revela accin sobre el sistema nervioso central durante el tamizaje farmacolgico y presencia de alcaloides en el tamizaje fitoqumico, es bastante probable que la accin farmacolgica se deba a la fraccin alcaloidal. De la misma manera, el hecho de evidenciarse accin
antiinflamatoria en el tamizaje farmacolgico y la presencia de flavonoides en el tamizaje fitoqumico, puede dar lugar a procesos de aislamiento y sometimiento a pruebas ms especificas de estos compuestos. Efectos catrticos pueden ser asociados a las antraquinonas. La presencia de glicsidos cianognicos
durante la marcha fitoqumica puede dar lugar a la descartacin de la planta por su alta toxicidad. La confirmacin de la actividad farmacolgica o antimicrobiana justifica la continuacin de los estudios. El screening fitoqumico proporciona datos preeliminares sobre los constituyentes qumicos de la planta que, junto con los resultados del tamizaje farmacolgico, pueden orientar la continuacin de los estudios. Diversos mtodos de tamizaje fitoqumico estn descritos en la literatura.
Algunos evalan pocos grupos de sustancias, en compensacin, otros evalan la presencia de compuestos de poco inters, como cidos grasos, azucares reductores, polisacridos y muclagos. La cantidad de material vegetal para realizar las pruebas varia de 5 g a 200 g.
Ejemplos 01: La planta completa de Arenaria erinacea Boiss. (1), seca y pulverizada (100 g) fue extrada exhaustivamente con etanol 95% (v/v). Una vez obtenido el
extracto etanlico se procedi a su purificacin siguiendo la metodologa de extraccin lquido-lquido. El residuo se disolvi en (2x) 8 ml de DCM y se lav con (x2) 8 ml de agua. Las fases acuosas se reunieron y se procedi a lavar con (4x) 10 ml de n-butanol. La fase orgnica se seca con sulfato de magnesio (MgSO4). El extracto n-butanlico fue concentrado a sequedad en el rotavapor (Bchi R-200). Posteriormente, este residuo (60 mg) se purific mediante cromatografa preparativa en columna tipo flash con relleno de silica gel 60 (Merck) y eluido con la mezcla acetato de etilo-hexano (1:7). Todo el proceso
de purificacin se sigui por TLC (Silicagel 60 F254).Se obtuvieron 2 mg de producto puro. La fraccin resultante de la elucin de la columna, tras su desecado, se intent caracterizar por sus propiedades espectroscpicas de Resonancia Magntica Nuclear de Protn (1H RMN). Para ello, la muestra se disolvi en metanol deuterado (CD3OD) pero debido a la escasa cantidad de muestra obtenida no se pudo caracterizar compuesto o estructura conocida. de forma fehaciente ningn
EJEMPLO 02:
METODOS DE SCREENING FITOQUIMICO

Material vegetal hexano
Marco
Extracto hexnico
Grasas, Pigmentos
Diclorometano Marco
Extracto DCM:
Terpenoides Fenoles metoxilados Alcaloides
EtOAc Marco Extracto EtOAc

Geninas de Flavonoides Heterosidos Alcaloides
MeOH
Marco Extracto MeOH

Fenoles,Heterosidos
H2O
Extracto Acuoso
Polisacaridos Polifenoles
Residuo
EJEMPLO 03:
MARCHA FITOQUMICA
5 mg de Extracto + V gotas de reactivo para: Rx. de la Ninhidrina
Rx. de la Gelatina
Taninos Rx. del Tricloruro de Hierro Compuestos fenlicos Rx. de Shinoda
Aminocidos Rx. de Nitrato de Cerio Amoniacal Alcoholes Rx. de Dragendorff
Flavonoides tpicos Rx. de Mayer
Alcaloides Rx. de Borntranger
Alcaloides Rx. de Molish
Antraquinonas Rx. de Vainillina-H2SO4
Hetersidos Rx. d e Au rona
Hetersidos Rx. de la Hidroxilamina
Hetersidos Rx. de las Hidrazinas
Compuestos carbonlicos Rx. de Lieberman
Compuestos carbonlicos Rx. de la Prueba de la espuma Saponinas
Esteroid es y/o terpen oides
III.
Ensayos fisicoqumicos cualitativos: Los principios activos suelen encontrarse en la droga en muy bajas
concentraciones, por lo que tendremos que realizar una perfecta extraccin de los mismos, ya que si sta es deficiente, podemos dar como negativo un resultado que es positivo. 3.1 Reacciones de identificacin: Estos mtodos comprenden coloracin, de precipitacin, fluorescencia,
microsublimacin, que permiten detectar sustancias qumicas caractersticas de una planta.
3.1.1
Coloracin o precipitacin: Se pueden considerar como ensayos rpidos complementarios que forman parte del amplio esquema a realizar en el control de una planta. Se realizan sobre un extracto de la planta, siendo el extracto alcohlico el ms utilizado para detectar los principios activos ms importantes.
3.1.2
Fluorescencia: Se utilizan longitudes de onda corta (espectro ultravioleta), produciendo fluorescencia de color amarillo hasta celeste, Ejemplo cumarinas, polifenoles y flavonoides. Drogas que contienen alcaloides tropnicos: Atropa belladona (Belladona) tiene una cumarina que da fluorescencia azul, mientras que Hyoscyamus niger L. (Beleo) y la Datura stramonium L. (Estramonio) no la tienen.
3.1.3
Microsublimacin: Este ensayo suele realizarse con drogas con principios fcilmente sublimables (antraquinonas, alcaloides). La determinacin del punto de fusin o la produccin de determinadas
reacciones coloreadas caractersticas de los cristales formados sirven para la identificacin de la droga.
3.2
Anlisis cromatogrfico: Permite separar los diferentes componentes de una especie determinada.
3.2.1
Cromatografa de adsorcin: Depende de la diferente polaridad que presentan los distintos productos, as como de su configuracin molecular. Entre los adsorbentes ms empleados se encuentran diversas sustancias, siendo el Silicagel G, la almina, caoln las ms empleadas. Es vlido en el aislamiento y purificacin de vitaminas, hormonas, diversos alcaloides, heterosidos, cardiotnicos, antraquinonas, etc. Cromatografa de particin: La separacin de los componentes de una mezcla va a depender de los diferentes coeficientes de reparto, que ellos presentan entre dos fases: una fase acuosa y una fase orgnica no miscible; por tanto la separacin se basa en la diferencia de solubilidad entre dos fases lquidas, pudiendo modificarse esta solubilidad por cambios de fuerza inica o el pH de cada una de estas fases.
Cromatografa en papel (CP) y capa fina (CCF) Son tcnicas analticas simples, donde la separacin de las sustancias viene determinada por un conjunto complejo de propiedades fsicas: velocidad de difusin, solubilidad del soluto y naturaleza del disolvente, capacidad de
adsorcin, intercambio inico, etc. De las dos, la ms utilizada es la CCF, porque se utiliza menores cantidades de muestra. La CCF, debido a su bajo costo y porque puede realizarse con poca muestra, es una tcnica ampliamente usada en los controles de toda clase de productos naturales y se ha establecido como un mtodo analtico muy importante en las modernas farmacopeas, permitiendo identificar de forma rpida el nmero de componentes presentes en un material vegetal. Se usa como ensayo semicuantitativo, comparando las intensidades de las manchas cromatogrficos visualizados con patrones adecuados, lo que permite eliminar drogas de baja calidad o adulteradas.
CCF Unidimensional
Reveladores: Universales: I2, Br2, H2SO4, Luz UV
Especficos: Dragendorff (alcaloides), Lieberman (terpenos y/o esteroides
CCF Bidimensional o Preparativa
Placa 20x20
90
Recuperar y Filtrar con MeOH
Cristalizar
Elucidacin Estructural: UV, IR, RMN, EM
3.2.2
Cromatografa gaseosa (CG) Esta tcnica es utilizada principalmente en el estudio de las drogas con composiciones voltiles. La CG permite identificar aceites esenciales, alcanfor, cidos vegetales, algunos alcaloides como del opio (Papaver somniferum L.) y tabaco (Nicotiana sp.), resinas del cannabis (Cannabis sativa L.) y compuestos esteroides como sapogeninas y heterosidos cardiotnicos. Otra aplicacin es la deteccin y determinacin de cocana y sus metabolitos en el organismo humano, de gran importancia en el campo forense.
11H. Perforatum 22muestra comercial H. Perforatum muestra comercial T1 hypericina T2rutina clorogenico hyperosido isoclorogenico T1 hypericina T2rutina clorogenico hyperosido isoclorogenico Piperita yyjaponesa Piperita japonesa mentofurano mentofurano
a piperita yycrespa ta piperita crespa ol carvona tol carvona
Menta
3.2.3 Cromatografa lquida de alta resolucin (CLAR) Es una tcnica muy sencilla y muy sensible,
Hiperico
que se puede realizar
directamente sobre el extracto acuoso o alcohlico de una droga, sin necesidad de etapas previas de purificacin. Permite la separacin de molculas muy parecidas, incluso ismeros. Se puede aplicar a una amplia gama de compuestos fijos no voltiles, tales como alcaloides, heterosidos, lpidos, esteroides, glcidos, protenas, vitaminas, etc. 3.2.4 Electroforesis Este ensayo se basa en el transporte de sustancias cargadas en un campo elctrico. Se impregna un soporte (papel, gelatina, sephadex) en un
electrolito que lo hace conductor; en el centro del mismo se coloca la sustancia problema y se somete a diferencia de potencial generada por dos electrodos. El paso de la corriente elctrica determina la separacin de la sustancia en
funcin de la naturaleza, carga, masa del electrolito y concentracin de iones del mismo diferencial de potencial aplicado. Se aplica para separar alcaloides.
TEMA 05
Farmacognosia especializada
Contenidos: Compuestos procedentes del metabolismo primario: clasificacin. Carbohidratos: definicin, composicin qumica, funciones, mtodos de extraccin e importancia teraputica. Clasificacin los carbohidratos de inters en farmacia: Definicin, clasificacin, composicin qumica, propiedades, mtodos de extraccin e importancia teraputica.
I. 1.1
Clasificacin compuestos procedentes del metabolismo primario Glcidos: Drogas con oligsidos (caa de azcar, remolacha azucarera). Drogas con polisacridos elaborados por microorganismos (dextrano). Drogas con Polisacridos aislados de algas (cido algnico, carragenanos, otras).
1.2
Polisacridos de los vegetales superiores: Polisacridos homognos: Almidn, celulosa, fibras alimentaras, inulina, otras.
1.3
Polisacridos heterogneos: Gomas (goma karaya, otras) Muclagos (goma de algarrobo, zaragatonas, otras). Pectinas.
II. 2.1
Carbohidratos Definicin Los carbohidratos, Hidratos de carbono o glcidos, son sustancias ternarias formadas por carbono, hidrogeno y oxigeno, sintetizados por los vegetales a partir de la fotosntesis. Son los primeros productos que se forman en la fotosntesis y contienen en su estructura una funcin aldehdo o cetona y el resto de los carbonos hidroxilados (OH). Es decir, son polihidroxialdehidos o polihidroxicetonas, ya sean simples o condensados.
Habitualmente se les denomina de forma genrica como azcares. Los carbohidratos se definen como "el grupo de sustancias que comprenden los azcares reductores no hidrolizables y las sustancias que por hidrlisis dan uno o varios de dichos azcares". Junto a los lpidos y las protenas, constituyen los tres grandes grupos del metabolismo primario Origen: Los carbohidratos provienen en su mayora del reino vegetal; otros se originan en el reino animal, como el glucgeno, la lactosa, etc. En los vegetales se forman durante el proceso de asimilacin clorofiliana, constituyendo junto con las protenas y los lpidos el material bsico energtico de la alimentacin humana. Algunos carbohidratos cumplen funciones de alta especializacin en los procesos vitales, como la ribosa y la desoxirribosa; la celulosa forma la membrana celular de los vegetales. 2.2 Clasificacin Se clasifican en tres grandes grupos: Monosacridos (u osas simples): son polihidroxialdehidos (aldosas) y
polihidroxicetonas (cetosas), con un nmero de carbonos entre 3 y 9. Holsidos: son estructuras resultantes de la combinacin de varios
monosacridos. Pueden ser: - Oligosacridos: contienen menos de 10 osas. Polisacridos: contienen ms de 10 monosacridos. stos son
homogneos cuando las osas que
conforman el polisacrido son iguales; o
heterogneos, cuando las osas son diferentes. Hetersidos (glicsidos): estructuras resultantes de la combinacin de una o varias unidades de monosacridos, con otra molcula de estructura no
glucdica denominada aglicn o genina: cumarinas, saponinas, algunos lpidos, fenoles, etc. 2.3 Composicin qumica En su estructura presentan grupos hidroxilo (-OH), aldehdico (- COH) o cetnico (=CO). Es decir, son polihidroxialdehidos o polihidroxicetonas, ya sean simples o condensados. Sus anillos de carbono contiene grandes cantidades de energa. Existen dos formas en las cuales los azucares se polimerizan (forman polmeros): los enlaces alfa y beta.
En los enlaces alfa la posicin del hidrogeno en el primer carbono de la molcula es hacia arriba, ej: sacarosa, amilosa. En los enlaces beta la posicin del hidrogeno en el primer carbono de la molcula es hacia abajo, ej: celulosa. Biosntesis Los carbohidratos en los vegetales se originan mediante la fosforilacin
oxidativa, a partir del CO2 atmosfrico absorbido por las hojas y del H2O terrestre absorbida por las races. Estos cuerpos son transformados en la clula vegetal mediante la intervencin de la energa solar, y por la accin cataltica de la clorofila, en formaldehida, segn: CO2 + H2O --------------HCHO + O2
La aldehida frmica luego es polimerizada, originando por condensacin carbohidratos de 3, 4, 5 o 6 tomos de carbono. Este ltimo corresponde a la glucosa (C6H12O6), monosacrido que asociado con otra molcula del mismo tipo, con prdida de una molcula de H2O, origina un disacrido (C12H22O11) como la sacarosa; o que asociado con varias molculas genera polisacridos (C6H10O5)n. Los carbohidratos son, asimismo, precursores de muchos de los restantes metabolitos. 2.4 Funciones Reserva de energa Intermediarios de metabolismo Estructura Defensa ENERGETICAS Cubren las necesidades energticas, una pequea parte se almacena en el hgado y msculos en forma de glucgeno (normalmente no mas de o.5% del peso del individuo).Cuando se necesita energa, las enzimas descomponen el glucgeno en glucosa, el resto se transforma en grasas y se acumula en el organismo como tejido adiposo. REGULACION Regulan el metabolismo de las grasas, en caso de una ingestin deficiente de carbohidratos, las grasa se metabolizan anormalmente acumulndose en el organismos cuerpos cetnicos, que son productos intermedios metabolismo provocando as problemas. de este
2.5
Mtodos de extraccin Los carbohidratos se encuentran presente en la membrana celular
(glicoproteinas), en las paredes celulares en forma de celulosa y exoesqueleto de los artrpodos. Es un componente bsico (quitina). Digestin, asimilacin y almacenamiento Los glcidos como el almidn, la dextrina, el glucgeno (el almidn animal), la sacarosa (el azcar de caa), la maltosa (el azcar de malta) y la lactosa, se descomponen en el tracto digestivo en azcares simples de seis carbonos, que pasan con facilidad a travs de la pared intestinal. La fructosa (el azcar de la fruta) y la glucosa no se alteran durante la digestin y se absorben como tales. La celulosa, presente en muchos alimentos, es un elemento
nutricional importante para algunos animales, en especial ganado y termitas, pero, aunque es bsica en el proceso global de la digestin, no tiene valor en la nutricin humana. La digestin de los glcidos se realiza gracias a la accin de varias enzimas. La amilasa, que se encuentra en la saliva y en el intestino, descompone el almidn, la dextrina y el glucgeno en maltosa, un azcar de doce carbonos. Otras enzimas del intestino delgado descomponen los azcares de doce carbonos en otros de seis. As, la maltasa hidroliza la maltosa en glucosa; la sacarasa o invertasa rompe el azcar de caa en glucosa y fructosa; la lactasa descompone el azcar de la leche en glucosa y galactosa. Los azcares de seis carbonos, producto final de la digestin de los glcidos, atraviesan la pared del intestino delgado a travs de los capilares (vasos sanguneos diminutos) y alcanzan la vena porta que los lleva hasta el hgado. En este rgano son transformados y almacenados en forma de glucgeno (ver Almidn). El glucgeno est siempre disponible y cuando el organismo lo requiere se convierte en glucosa y se libera al torrente sanguneo. Uno de los productos finales del metabolismo de la glucosa en los msculos es el cido lctico, que llevado por la sangre de nuevo al hgado, se reconvierte en parte a glucgeno.
2.6
Importancia teraputica. Inters en Farmacognosia: Industria alimentara: aditivos Industria cosmtica Material quirrgico Tecnologa farmacutica Nutraceuticos: prebiticos Farmacologa: anorexgenos reguladores transito intestinal OTROS Carburantes. Industria textil. (lino, algodn) Industria papelera. (papel, gomas, pagamentos, celulosa) Industria de maderas. (muebles , materiales) Alimentara. (almidn, pastelera, confitera, zumos) Bebidas. (cervezas, vinos, licores)
III.
Clasificacin
los carbohidratos
de inters en farmacia: Definicin,
clasificacin, composicin qumica, propiedades, mtodos de extraccin e importancia teraputica.
Clasificacin de carbohidratos Monosacridos Disacridos Polioles - polialcoholes Polisacridos Glucosa Fructosa galactosa Sacarosa Lactosa maltosa Citritol Inositol (factor del complejo vitamnico B) Manitol Sorbitol Almidn: Amilosa, amilopectina Sin almidn: Celulosa, pectinas, hidrocoloides
3.1
Principales monosacaridos u osas simples: Son polihidroxicetonas y polihidroxialdehidos con una cadena carbonada de 3 9 carbonos. Son azcares simples no hidrolizables y reductores. Son sustancias cristalinas, de sabor dulce, soluble en agua y poco soluble en alcohol; todas tienen actividad ptica (quiralidad).
3.1.1
Glucosa: D-GLUCOSA Hexosa: 6 tomos de C y una funcin aldehdo Obtencin: A partir de la sacarosa por hidrlisis qumica o enzimtica doble ( -amilasa y amiloglucosidasa) del almidn, con rendimiento superior al 90%.
Farmacopea: Se menciona la glucosa lquida-para uso en galnica- la glucosa anhidra y monohidratada para uso parenteral.
Uso Teraputico: Se utiliza como soluciones istonicas(5%) o hipertnicas (15,50,30%)
destinadas a la rehidratacin, prevencin de deshidratacin. Constituyen aporte calrico y vehculos de medicacin postoperatoria. Precauciones: Administracin en perfusin lenta, controlando la glucosuria, acetonuria,
kalemia y caso necesario se administra suplemento de insulina y de potasio. Uso Industrial: Malto-dextrinas, jarabe de glucosa, glucosa lquida. Se utilizan como
anticristalizantes, reguladores de untuosidad. 3.1.2 D-Fructosa Es una hexosa : 6 tomos de carbono: 1 funcin cetona en posicin 2 (la misma formula emprica que la glucosa pero diferente estructura). Es una forma de azcar encontrada en las frutas y en la miel. Fuente de obtencin: Hidrlisis de la sacarosa (glucosa +fructosa) Usos: Edulcorante (absorcin ms lenta que la glucosa) Dietas (deportistas, diabeticos) Nutricin parenteral
3.2
Principales Disacridos: El disacrido ms extendido es la sacarosa, que es una forma temporal soluble de almacenamiento, procedente de la fotosntesis, aunque se encuentra muy abundante, slo se acumula en pocas especies vegetales. La maltosa (4-O- -D-glucosil glucosa) y la celobiosa(4-O- - D-Glucosil glucosa) se origina respectivamente, por degradacin del almidn y de la celulosa. Un gran nmero de disacridos se conocen como elementos constitutivos de combinaciones glucosdicas, en particular de las geninas polifenlicas.
SACAROSA Sacharum officinarum (caa de azcar) 3.2.1 Generalidades: Los oligosacaridos resultan de la condensacin de dos a diez molculas monosacridos por el establecimiento entre ellos, de una unin glucosdica. Esta unin se forma in vivo por la transferencia de un radical osdico a partir de un nucletido azucarado, sobre una molcula aceptora. El enlace se rompe fcilmente por hidrlisis cida y con gran especificidad por hidrlisis enzimtica. Para realizar un anlisis estructural, se tiene que realizar una hidrlisis cida o enzimtica, seguida de la identificacin individual de cada uno de los monosacridos: CCF sobre papel de celulosa, CG de los teres trimetil xililados de los productos de hidrlisis, espectrometra de masas etc. La determinacin del tipo de enlace y el tipo de orientacin supone recurrir a tcnicas de hidrlisis parcial, a la metilacin total seguida de hidrlisis-que permite predecir la posicin de los hidrxilos implicados en las uniones. 3.2.2 Sacarosa y Drogas con Sacarosa -D-glucopiranosil(1 2) -D-fructofurnosido, la sacarosa es un disacridono
reductor. Constituye la principal forma de transporte y de reserva temporal de energa de los vegetales, se acumula dentro de muchas races carnosas. Saccharum officinarum L., Gramineas Caa de Azcar Comprende por lo menos 3 subespecies y numerosas variedades. Es una planta de alto rendimiento fotosinttico. Se utilizan los tallos los cuales son aplastados, neutralizado proporcionan un jugo(el guarapo) que, desproteinizado y
(Ca(OH)2), filtrado, decolorado y concentrado,
permite la
cristalizacin de la sacarosa bruta. Los principales productores son la India, Brasil, Cuba y Mxico.
Beta vulgaris L., Quenopodiaceas Remolacha azucarera Fue detectada por primera vez en 1745(A.S. MARKGRAF), extrada en 1799 y producida industrialmente a partir de 1810. Representa del 15 al 20% del peso de las races de las variedades actualmente cultivadas. Las races, lavadas, se cortan en finas tiras y se extrae la sacarosa por difusin en agua. El zumo obtenido se purifica (CaCO3 y CO2) filtra y concentra. Se refina la sacarosa y se aprovecha la melaza (pulpa forrajera, alcohol, betana, etc). La sacarosa se utiliza como excipiente de jarabes, de tabletas y de otras formas galnicas para va oral. A elevadas concentraciones es conservador. Es un edulcorante de primera eleccin. 3.3 Principales Polioles Polioles o itoles: estructura semejante al azcar pero con la funcin carbonilo reducida a alcohol. Todos los carbonos de la estructura tienen una funcin alcohol. Ejemplos: manitol, sorbito, xilitol e inositol. 3.3.1 Manitol: Se puede obtener este poliol por reduccin a partir de la manosa o por extraccin a partir de algas pardas (Laminaria sp.). Se prepara con facilidad a partir de la glucosa por hidrogenacin cataltica a presin reducida, en caliente y en medio alcalino. Prcticamente no metabolizable, el manitol es un diurtico osmtico. Se filtra rpidamente a nivel glomerular y prcticamente no sufre reabsorcin tubular. Se administra en perfusin lenta en las oligo-anurias de etiologa diversa o por va oral para producir diarrea osmtica. Contraindicaciones: Casos de hiperosmolaridad plasmtica y de deshidratacin, esencialmente intracelular; (Soluciones al 10% o sobresaturadas al 20 o 25%). Muy poco higroscpico, es excipiente en tabletas, coadyuvante en compresin para los comprimidos efervescentes. Drogas con Manitol: Fresno del Man. Fraxinus ornus. L. Oleaceas. rbol de la regin de la mediterrnea especialmente de Italia meridional y de Asia Menor. Por incisin de la corteza en la estacin clida y seca se obtiene un jugo, el man (son fragmentos de tamao variable, amarillentos e inodoros, constituido exclusivamente por manitol, adems de glucosa, fructosa. Se utiliza como laxante suave, en teraputica infantil). 3.3.2 Xilitol: Este compuesto se puede preparar industrialmente a partir de las xilanas contenidas en las virutas de abedules, residuos del maz y bagazo de la caa de azcar, aserrin. La xilosa obtenida por hidrlisis, se hidrogena a
continuacin. No es cariognico, es edulcorante, constituyente de las confituras sin azcar y de los chicles. 3.3.3 Inositol Hepatoprotector, colagogo, es materia prima para la obtencin del
hexanicotinato de inositol, hipolipemiante, propuesto en las hipercolesteremias e hipertrigliceridemias de tratamiento prolongado, asociado con un rgimen alimenticio.
TEMA 06 Polisacridos
Contenidos: Polisacridos: definicin, clasificacin, propiedades, mtodos de
extraccin e importancia teraputica.
I. 1.1
Polisacridos Definicin Son polmeros de alto peso molecular, resultante de la condensacin de monosacridos. Son macromolculas naturales que tienen una distribucin casi universal y aseguran, en los seres vivos un gran nmero de funciones vitales.
Responsables de la rigidez de las paredes celulares, es una forma de almacenamiento de energa, protectores de los tejidos contra la desecacin debido a su poder hidrfilo, y a veces, son tambin sustancias elaborados por un organismo para asegurar sus defensa: ej. cpsulas de los microorganismos. 1.2 1.2.1 Clasificacin Homogneos: Monosacridos de un solo tipo 1.2.2 Heterogneos: Monosacridos de diferente tipo 1.3 Exudados de rboles: gomas Muclagos neutros: galactomananas de Leguminosas Muclagos cidos Pectinas
Propiedades Funcin en el vegetal: Plstica: rigidez a las paredes (celulosa) Reserva energtica (almidn)
1.4
Prevenir la desecacin (mucilagos) Defensa :(gomas) Ayudando a la polinizacin
Mtodos de extraccin Aislamiento: Aislamiento del polisacrido de otros polmeros y de molculas de bajo peso molecular. Obtencin como sustancia pura
Solubilidad: Soluciones cidas: pectinas Sales como carbonatos: algina Disolventes aprticos dipolares: El polisacrido elimina por dilisis los iones y se precipita con un solvente orgnico Purificacin Tcnicas cromatogrficas: Derivados de celulosa, gel de poliglucosanas reticuladas, resinas. Control fsico - Qumico: Poder rotatorio, viscosidad, electroforesis, etc.
Anlisis Estructural: La composicin elemental de los monosacridos. Determinar el tipo de enlace. Configuracin de los enlaces. Peso Molecular, Longitud de la cadena, ramificaciones, posicin de las ramificaciones. 1.5 Importancia teraputica. II. 2.1 Protectores mecanicos de mucosas y piel irritada Laxantes mecanicos, saciantes, anorexgenos Espesantes, aglutinantes (industria)
Clasificacin los polisacridos segn su origen e inters en farmacia Producidos por Microorganismos Los polisacridos elaborados por microorganismos, se pueden producir en condiciones controladas, con calidad y propiedades constantes. La mayora de los polisacaridos usados por el hombre proceden de vegetales superiores o son semisintticos. El origen vegetal presenta inconvenientes:
Irregularidad
de
su
contenido
por
cambios
climticos
no
habituales(fluctuacin de precios) Falta de reproducibilidad de las propiedades fsicas por la variabilidad inherente a la materia viva. 2.1.1 Dextranos Es una glucosana -1 6 de muy elevado peso molecular, elaborado por el
sistema transglucosidsico de una bacteria, Leuconostoc mesenteorides. Se utilizan cepas seleccionadas, cultivadas en medios ricos en sacarosa; cuando el cultivo finaliza, se precipita el dextrano por adicin de alcohol. Tiene peso molecular muy elevado, se realiza una hidrlisis parcial,
obtenindose polmeros de P.M. 40000 y 75000. Se puede realizar por Hidrlisis cida, ultrasonido, dextranasas fngicas. Despus de desionizacin, precipitacin acetnica y recristalizacin, se obtiene el dextrano medicinal Usos del Dextrano: Dextrano de P.M. 75000, se usa por va i.v. en solucin fisiolgica al 6% como sucedneo del plasma, en casos de hemorragias, estados de shock o quemaduras graves. Forma parte de colirios en pacientes con lentes de contacto Dextrano de menor peso molecular, reducen la viscosidad sangunea, corrigen la hiperagregabilidad plaquetaria. Preparacin de geles de filtracin molecular( Sephadex) de uso en bioqumica y qumica orgnica (formacin de retculos de diferente tamao por accin de la epiclorhidrina) Derivados del Dextrano: Sulfato de dextrano es antiinflmatorio tpico, dextranmero es un detergente mecnico, absorbe los exudados de las llagas supurantes. 2.1.2 Goma xantan Es un polisacrido obtenido del Xanthomonas campestris, que es una bacteria que crece sobre los nabos, donde utilizando el sustrato vegetal elabora un exudado gomoso. Tambin se obtiene por fermentacin industrial, el cultivo se realiza en medio tamponado, glucosado, aierado, con ClNH4 y otras sales minerales. El
polmero se precipita con isopropanol.se filtra y se seca.
Estructura: Tiene un esqueleto anlogo a la celulosa (unidades de (1 4), presenta ramificaciones-D-glucosa en uniones
una de cada dos y en posicin 3- de
trisacaridos, constituido de un resto glucornico salificado y por dos de manosa, uno de ellos acetilado en posicin 6 y el otro formando una acetal con cido pirvico en sus hidrxilos 4 y 6. Propiedades: Soluble en fro y en caliente Forma soluciones acuosas estables a los cambios de temperatura, de pH, de comportamiento reolgico pseudoplstico. Tiene raras incompatibilidades(boratos, perxidos, hipocloritos,
generadores de radicales libres) Se pueden mezclar con hidrocoloides vegetales con galactomananas (algarrobo, goma tara, etc.) Forma geles termorreversibles. No es txico y se le puede incorporar sin problemas alcoholes hasta un 50% y tensioactivos hasta un 15-20% Aplicaciones: Estabilizante de primera eleccin para suspensiones y emulsiones,
apreciado por su pseudoplasticidad. Usado en alimentos (zumos de frutas, preparaciones instantneas, salsas, etc.), pinturas, productos de limpieza, betunes, explosivos, pesticidas, fotografas, imprenta, textil. 2.2 Producidos Aislados De Algas Las algas se caracterizan por formar talos, aglomeraciones de clulas poco y raramente diferenciados, flexibles, desprovistas de ligninas. Las paredes de estas algas son glucdicas: xilanas de as Caulerpales, mananas de las Codiales, Sulfatos de ramnanas de las Ulva, cido algnico de las Feoficofitas, gelosa y carragenanas de las Rodofitas. Al ser ricas en glucdos, su valor alimenticio ha sido siempre reconocido en Extremo Oriente, sin embargo en occidenta apenas se consumen.
Industrialmente son fuente importante de sales potsicas y de yodo; hoy en da su inters industrial radica en los polisacridos: algina, gelosa, carragenanos que tiene mltiples aplicaciones, en particular en el sector agro-alimentario y en diversos campos farmacuticos.
Por otra parte son potencialmente ricas como fuente de protenas, estn siendo asimismo presentar estudiadas interesantes por sus metabolitos secundarios, susceptibles de
propiedades
farmacolgicas:
esteroles,
terpenos,
polifenoles halogenados, metabolitos nitrogenados. 2.2.1 Carragenanos Polmeros de galactosa sulfatados. Diferentes tipos segn la estacin, o la fase de desarrollo. Algas rojas: RODOFICEAS. Industria alimentara: Espesante Gelificante Con agua caliente: Aumentan de volumen. Carecen de toxicidad. 2.2.2 Gelosa (Agar-Agar) Polmero de agarosa (polmero de galactosa) y agaropectina Alga roja: RODOFICEAS: Gnero Gelidium: Comercial: tiras o escamas En agua: soluciones muy viscosas Gelifica 30-40 y funde a 85 No es txico, ni se absorbe Usos: Microbiologa, biologa molecular y celular: gelificante medios de cultivos bacterianos. Ind. Alimentara: espesante Ind. Cosmtica: gelificante Tecnologa: cromatografa, geles en electroforesis 2.2.3 Alginatos: Acido Alginico El cido algnico se encuentra en casi todas las Feoficeas. Las especies fucus, laminaria y macrocistis son las que se utilizan en la actualidad para su extraccin. Los fucus(Ciclosporeas), F, serratus L., F. Vesiculosus L., son algas dioicas de los mares templados y frios del hemisferio norte Las Laminarias(Feosporas) Laminaria cloustonii, L. digitata y L. saccharina son algas grandes de consistencia coricea. Los macrocistis (M. pyrifera), son algas gigantes del Ocano Pacfico, se
recolectan en las costas californianas, pueden alcanzar hasta 60 metros de longitud. Estructura: Es un polimanuroguluronano, el cido algnico es una molcula lineal formado a partir del cido gulurnico y manurnico. La unin entre los cidos es de tipo -(1 4), su P.M. promedio es aproximadamente de 200000.
Las proporciones relativas de los dos cido urnicos, varan segn el origen botnico: As la relacin manurnico/gulurnico 1.56 de M. pyrifera 1.85 en A. nodosum 0.45 en L. hyperborea
Propiedades: Al poseer un marcado carcter aninico, el polmero se encuentra en las algas en forma de sales mixtas ( Na, Mg, K, Ca). La extraccin de las algas secas comienza por lavado con agua dulce, ocasionalmente acidificada y se prosigue por una agitacin prolongada de los talos en una solucin alcalina (Na2CO3) a 50C. Los alginatos se solubilizan y luego se precipitan con ClCa. La purificacin de este alginato se realiza, mediante redisolucin y precipitacin en forma de cido algnico. Comercialmente se preparan sales de sodio, potasio, amonio, calcio y sales mixtas. Usos de la Algina y de los Alginatos: En Farmacia: La gran capacidad de hinchamiento de la algina, y el que no absorba intestinalmente, producen una sensacin de replecin gstrica, de ah su uso en la obesidad; contraindicado en casos de estenosis. La fuerte adherencia y el poder de revestimiento de las soluciones
coloidales de alginatos, hace que sean soporte de diversas medicaciones antiulcerosas, y protectores de la mucosa gstrica. El alginato de calcio es hemosttico de accin rpida se utiliza en casos de epistaxis, de hemorragias dentales o de llagas superficiales. En la industria farmacutica, el cido algnico y sus sales, se utilizan en al formulacin de comprimidos(desintegracin), de cremas y
pomadas(estabilizante de las emulsiones)
Otras Industrias: En cosmtica y jabones se aprovechan sus propiedades emulsionantes y la capacidad de retencin hdrica. En la industria alimentara se usa en pastelera, helados y sorbetes, postres gelificados. 2.3 2.3.1 Producidos por vegetales superiores: Homogneos
2.3.1.1 Celulosa (plstica) Polmero lineal de glucosa: uniones 1-. Estructura bidimensional con puentes de H entre cadenas (muy rpida) No asimilable por el organismo (parte de la fibra alimentara) Funcin en los vegetales: forman parte de la estructura de la pared celular Fuentes de Obtencin: Madera de distintas especies Semilla de algodn (Gossyppium album) Aplicaciones: Material clnico: compresas, algodn gasas Industria Farmacutica: Liberacin retardada Envolturas, excipientes: Metil-celulsa Carboximetil celulosa OTRAS: papelera, textil, pinturas, alimentacin y materiales diversos 2.3.1.2 Almidn (reserva) Morfologa La forma, dimensiones, localizacin del hilo, varan segn el origen botnico y estn descritos en atlas especializados. Elipsoidal, esfrico, polidrico,
reniforme o polimorfo. Presenta una cruz negra a la luz polarizada que prueba la existencia de elementos cristalinos. Comportamiento en presencia de agua A baja temperatura absorbe hasta un 40% de agua. Alrededor de los 55 - 60 C los granos se hinchan irreversiblemente (almidonado) y se destruye su organizacin. Por encima de los 100|C la dispersin es total. Cuando se enfra la dispersin coloidal, se gelifica retrogradndose posteriormente por
cristalizacin parcial.
Formacin de Complejos La amilosa forma complejos insolubles con los alcoholes alifticos: la
macromolcula adquiere una estructura helicoidal y rgida, alrededor del agente complejante, precipitando. El yodo forma tambin un complejo con la amilosa, originando compuestos de inclusin, cuyo color vara en funcin de la longitud de la cadena polisacardica: rojo (GP inferior a 40) azul (GP superior a 40) Esta propiedad condiciona la valoracin de la amilosa y la medida del GP de las dextrinas. Almidones modificados Se puede modificar la estructura inicial, con el fin de variar las propiedades de los geles y as ampliar las aplicaciones prcticas de los polmeros. Por variacin de la relacin amilosa/amilopectina. Esto se hace aplicando tcnicas de mejoramiento waxymais. Almidones pregelatinizados. Coccin seguidad de deshidratacin sobre cilindros, da lugar a productos que permiten reconstituir-en fro- el engrudo. Almidones compactados en seco o por va hmeda Tratamiento trmico que no destruye la estructura granular, pero que gentico de vegetales. Ej. amylomais
aumenta la capacidad de retencin de agua Formacin de uniones reticulares, tratando a una temperatura inferior a la de la gelatinizacin, en medio acuoso y alcalino por un reactivo
multifuncional ( oxicloruro de fsforo, epiclorhidrina), formando uniones que determina la resistencia a la rotura del grano y el grado de viscosidad de las soluciones: se habla entonces de almidones inhibidos Degradacin controlada. Gran parte de la produccin de almidn se convertidos que se obtiene por
consume en forma de almidones degradacin parcial: hidrlisis
cido-catalizada(almidones fluidificados),
oxidacin alcalina con hipoclorito sdico, dextrinizacin qumica, enzimtica o piroltica. Las dextrinas blancas, las amarillas y las resinas inglesas son productos muy adhesivos y de gran estabilidad. Si la hidrlisis cida o enzimtica es total, el almidn se transforma en jarabe de glucosa y, posteriormente, en glucosa anhidra o monohidratada
Introduccin de grupos funcionales: steres de almidones, almidones aninicos y almidones catinicos. Copolmeros insertados almidn-poliacrilonitrilo Empleos del Almidn y de sus derivados En Farmacia: Coadyuvante en la formulacin de comprimidos: almidones de maz, de papa, waxymais, carboximetilalmidones y almidones compactados, se
utilizan como desintegrantes en compactacin directa. Antdoto en intoxicaciones por yodo Despus de inhibicin parcial que impide la gelatinizacin, usarlo como lubricante de los guantes quirrgicos. El almidn oficinal y los almidones modificados, se presentan en granos angulosos polidricos acompaados de granos pequeos redondeados. El aceite de maz oficinal, se obtiene a partir del caripside desprovisto de la mayor parte del cotiledn El insaponificable del aceite, se prescribe en el tratamiento de
paradontopatas la zena(fraccin proteca) se utiliza en el revestimiento de los comprimidos los estilos, filiformes y amarillentos, tienen propiedades diurticas; se utilizan en infusin al 10 x 1000 Papa: Solanum tuberosum Adems de proporcionar un almidn inscrito en la Farmacopea, esta Solnacea tambin tiene inters para el farmacutico por sus alcaloides (Alcaloides Esterodicos). En la Industria: Textil (encolado y aprestos), papel, cartn, colas para tapizar Sector agroalimentario, en la produccin de productos amilceos: confitera, harinas comerciales, cervecera, platos preparados, etc. Principales Fuentes de Almidn El almidn se encuentra muy ampliamente distribuido, aunque la Farmacopea recoge como cuatro fuentes para los almidones oficinales: maz, arroz, trigo y papa Cereales Trigo: Triticum sp. Arroz: Oriza sativa
Maz : Zea mais Originario de Amrica, se utiliza en Europa desde el siglo XVI 2.3.2 Heterogneos Con el trmino de gomas y muclagos, se agrupan habitualmente
macromolculas, que se disuelven ms o menos en contacto con el agua para formar geles o soluciones Hidrocoloides vegetales 2.3.2.1 Pectinas (plstica) Son macromolculas glucdica, constituyentes de la laminilla media de la pared de las clulas vegetales, las sustancias pcticas forman un cemento que une las clulas unas con otras. Son abundantes en los frutos; su naturaleza evoluciona con la edad de los tejidos; en principios insolubles, asegurando la rigidez de los tejidos, se degradan durante la maduracin en cidos y azcares. La cantidad de pectina extrable a partir de una materia prima y de su estado de madurez: Los agrios(30-35% en el albedo) La manzana (15 20% en el marco) La remolacha (15 20%,pero esta pectina tiene una dbil capacidad gelificante) Estructura Qumica: El constituyente mayoritario de las pectinas es el cido D-poligalacturnico, que forma la cadena principal general compleja: Intercalaciones de L-Ramnosa (1 2) (1 4), la estructura de las pectinas es por regla coloidales. Otros le asignan el trmino de
Presencia de carbohidratos neutros(galactosa, arabinosa, xilosa) Esterificacin de las funciones carboxlicas por el MeOH: se define as el Grado de Metilacin = GM, grado que permite clasificar las pectinas en tres categoras: cidos pcticos: GM 5 Pctinas dbilmente metiladas, GM 45 Pctinas fuertemente metiladas GM 50
Las pectinas naturales se encuentran fuertemente metiladas
Usos: Se usan en el tratamiento de afecciones gastrointestinales
Es un agente retardante, frena la eliminacin de Principios activos Tiene propiedades hemostticas Propiedades emulsificantes y gelificantes se usan en Farmacia Galnica y en la Industria Alimentario
2.3.2.2 Fibra alimentara (residuo mixto) Generalidades: Residuo vegetal procedente del citoesqueleto , resistente a la accin de las enzimas digestivas. Capacidad de absorcin y retencin de agua Retrasan la absorcin de : H. de carbonos, grasa y protenas Aumentan la eliminacin por las heces de sales biliares: Bajan colesterol Es fermentada en el intestino grueso por bacterias. Composicin: Fibra insoluble: Celulosa Hemicelulodsa Lignina Almidn resistente Fibra soluble Inulina Pectinas Gomas Frutooligosacridos Legumbres Cereales Frutas Salvado de trigo Granos enteros y verduras
2.3.2.3 Gomas (defensa) Son sustancias que exudan los rganos vegetales, despus de un
traumatismo:
la secrecin tiende a taponar la herida; es posible que la
secrecin tambin est en relacin con las condiciones climticas: sera en tal caso un proceso de adaptacin a la sequedad. Las gomas se forman en la regin cambial y, en el caso ms general, invaden progresivamente las capas tisulares externas, en este caso se dice que la gomosis es centrifuga. Las gomas se forman se realiza a expensas de las membranas celulares, interviniendo un proceso enzimtico. Puede suceder que la gomosis sea
centrpeta: la goma se almacena entonces bajo presin en la mdula. Las gomas tienen una estructura compleja, la presencia de al menos un cido hexaurnico es constante y el polmero nunca es lineal. Goma tragacanto: Descripcin: Es el producto endurecido al aire del exudado viscoso, natural o provocado por incisiones, del tronco y de las ramas de Astragulus gummifer, que es un arbustillo montaraz, espinoso, de hojas compuestas, foliolos grisceos, flores de color amarillo. Proceden de las regiones desrticas de Asia occidental. La gomosis es centrpeta, y por ello, la recoleccin de la goma necesita la prctica previa de incisiones profundas. Composicin Qumica: 3% de almidn 3-4% de sales minerales No contiene oxidasas como la goma arbiga Contiene una mezcla de dos polisacridos: Tragacantina: forma con el agua soluciones coloidales, es una
arabinogalactana + 3% de cidos urnicos Basorina: Se hincha con el agua formando un gel, es un polmero cido: cido galacturnico + galactosa + xilosa + ficosa La goma bruta contiene alrededor de 60 70 % de basorina y 30 40% de tragacantina. Se separan por precipitacin en EtOH Usos: Es una droga muy antigua (fue conocida y utilizada por los mdicos griegos), Elevada viscosidad y Pseudoplasticidad. Capacidad de disminuir las tensiones interfaciales Suspender Polvos insolubles y excipientes de tabletas Emulsiones y agente emulsificante Texturizador de alimentos, de textiles Vehculo de colorantes insolubles en lacas 2.3.2.4 Muclagos (defensa) Muclagos neutros: galactomananas de las leguminosas:
Goma de algarrobo Se obtiene por trituracin del albumen de las semillas de Ceratonia siliqua, es un rbol de gran tamao, tiene hojas compuestas, flores rojizas en racimos. El fruto es una vaina colgante gruesa que encierra de 10 16 semillas aplastadas y separadas por tabiques pulposos. Las semillas ablandadas mediante remojo en agua, se decortican y privan de su embrin, luego se pulveriza el endospermo. Se agota con agua caliente y se precipita con etanol y se obtiene la forma purificada de la goma. Composicin Qumica: 90% de una galactomanana de levado peso molecular. La relacin manosa/galactosa es de 3.5/1. La galactosa se encuentra en bloques de 20 a 25 unidades ramificadas. Usos: Teraputica: Se usa como espesante de biberones en caso de vmitos habituales de lactantes; se le puede asociar la fraccin polisacridica del girasol o del arroz o a una sulfa, en especialidades destinadas al tratamiento de diarreas del recin nacido Diettica: Desprovista de valor nutritivo, la goma de algarrobo espesa los alimentos, sin modificar el rgimen calrico(hipocalrico) Industria: La adhesividad y el poder estabilizante de las soluciones de goma de algarrobo, hacen que sea muy utilizada en cosmetologa, industria alimentara. Muclagos cidos Plantago major Llantn Los llantnes son hierbas anuales, ramificadas, con hojas opuestas, las inflorescencias semillas. Composicin Qumica: Protenas (15-18%) Aceite insaturado (05-10%) Esteroles y trazas de alcaloides monoterpnicos. Muclago cido (10-15%) en el que predomina xilosa y arabinosa Usos: son espigas delgadas. La droga esta constituida por las farmacuticas
Teraputica: Laxante mecnico no irritante, la droga aumenta el volumen del bolo fecal y mejora su deslizamiento. Se pueden utilizar directamente, sin masticar, con un volumen de agua importante. Linum usitatissimun Linazao Lino El lino es una planta herbcea anual, erguida, con hojas simples, alternas, poco ramificadas. Las flores son solitarias, de color azul. La droga son las semillas, que es oval, aplastada de color marrn Fue cultivada desde la antigedad en Europa por sus variedades con fibras (de tallos largos), en la actualidad se cultivan las variedades con tallos ramificados poliflores, denominados variedades con semillas: en el Norte de Europa(desde Blgica a Polonia), Estados Unidos y la Rusia. Composicin Qumica: Protenas (20-25%) Aceite insaturado (30 - 40%) Trazas de un linamarsido(glicsido cianogentico) Muclago cido (10%) en el que predomina galactosa y arabinosa Usos: Teraputica: Laxante mecnico no irritante: una cucharada sopera con un vaso grande de agua. La Harina de lino sirve de materia bsica, en la fabricacin de cataplasmas, en las cuales interviene como emoliente.
TEMA 07 Glicsidos Contenidos: Glicsidos cardiotnicos Glicsidos fenlicos Glicsidos cianogenticos Glicsidos antraquinnicos.
Digitalis (Digitalis purprea)
GLICOSIDOS CARDIOTONICOS I. INTRODUCCION: Los glicsidos cardiotnicos constituyen un grupo perfectamente individualizado de gran homogeneidad estructural y farmacolgica. Todos de origen vegetal, son medicamentos de eleccin en la insuficiencia cardiaca, a pesar de su reducido margen teraputico. Desde finales del Siglo XVIII se conoce las propiedades de la digital y los Strophantus no fueron oficinales hasta principios del Siglo XX. La falta de conocimientos sobre las potencialidades teraputicas de estas drogas, no impide que sean conocidas y empleadas por su cardiotoxicidad. En frica y Asia son la base de venenos de flechas para la guerra y la caza generalmente asociadas a drogas irritantes que favorecen la distribucin tisular de sus principios txicos. Los glucsidos cardiotnicos son substancias amargas, derivadas de los esteroides, que actan sobre el corazn. La porcin del azcar contiene 3-5 molculas de monosacridos, por lo general metilpentosas y desoxiazcares, uno de ellos en el carbono 14 y otro en C-3 el cual siempre va unida la porcin de azcar. Son solubles en agua o alcoholes de bajo peso molecular; como las saponinas, que tambin disminuyen la tensin superficial del agua y son insolubles en ter de petrleo, cloroformo y otros disolventes de lpidos. II. Estructura de los Glicsidos Cardiotnicos: Su origen biogentica, es el resultado de la condensacin de un derivado de la serie del pregnano y de una unidad dicarbonada (acetato) o tricarbonada(propionato). Estructura de las Geninas o Aglicn: Todas las geninas tienen en comn el esqueleto tetracclico normal de los esteroides El encadenamiento de los ciclos es de tipo A/B cis, BC trans y C/D cis Presencia de dos hidrxilos, uno secundario en 3- y el otro terciario en 14Un ncleo lactnico - insaturado, tetra o pentacarbonado en C17, siempre
a)
situado en , por encima del plano de la molcula El tamao del ciclo lactnico permite distinguir dos grupos de geninas: CARDENOLIDOS que son butenlidos(de C23) y BUFADIENOLIDOS que son pentadienlidos( de C24)
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Distribucin Botnica: Urginea Convallaria Digitalis Strophantus Excepcionalmente se encuentra en los animales: existen bufadienlidos en los sapos (bufos) y cardenlidos en algunod Lepidpteros pero que no son sintetizados, sino que provienen de la alimentacin. Relacin Estructura - Actividad Farmacolgica: El ciclo lactnico en 17- . Se ha demostrado que la configuracin del Carbono 17 es fundamental: el ismero 17- es inactivo. La configuracin de los ciclos; el encadenamiento de los ciclos A y B debe ser cis para que la actividad sea mxima: los ismeros A/B trans son diez veces menos activos. Los ciclos C y D, deben estar obligatoriamente en cis Los sustituyentes. La inversin de la configuracin del carbono 3 disminuye notablemente la actividad. El hidrxilo en 14 es menos importante. El resto azcarado no interviene directamente pero su presencia aumenta la actividad, su naturaleza la modula; la polaridad de la molcula, igualmente, depende de la presencia o ausencia de hidrxilos suplementarios Ninguna modificacin estructural establecida en esta serie, ha permitido
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mejorar las cualidades de los heterosidos naturales; sobre todo, no se ha podido obtener un margen teraputico ms amplio. V. Propiedades Fsico- Qumicas: Los cardiotnicos son ms o menos solubles en agua, solubles en etanol La presencia del anillo lactnico hace ms frgiles a las molculas: apertura del ciclo lactnico en medio alcalino En los procesos extractivos se utilizan alcoholes de graduacin variable. Es necesario utilizar plantas frescas y limitar la enzimolisis de la cadena azucarada. La separacin de las diferentes fracciones ser realiza por sucesivas extracciones con solventes no miscibles como el cloroformo, utilizacin de las tcnicas cromatogrficas en columna y cristalizacin. Propiedades Farmacolgicas: Ejercen su actividad sobre un corazn que no funciona convenientemente a diversos niveles: acta sobre la contractibilidad, sobre la conductibilidad y el automatismo. Sobre la contractibilidad: ejercen una accin inotrpica positiva, siendo la inotropa, la propiedad que posee el corazn de contraerse desarrollando una fuerza Sobre la conductibilidad: Disminuyen la conduccin a nivel del nodo aurcula ventricular; hay un alargamiento del perodo refractario a este nivel Sobre el automatismo: disminuye la frecuencia sinusal(accin cronotrpica negativa) los cardiotnicos pueden reducir la frecuencia cardiaca del 20% al 40% Un cardiotnico aumenta el riego cardaco, mejora el retorno venoso, disminuye las resistencias a la eyeccin; el dbito renal y la diuresis aumentan, el consumo de oxgeno disminuye. Se pueden presentar ocasionalmente efectos indeseables de tipo digestivo (anorexia, nuseas, vmitos); pueden ser manifestaciones de una intolerancia local, pero generalmente son los primeros sntomas de una intoxicacin. El margen teraputico de este conjunto de compuestos es muy pequeo, por lo que las intoxicaciones no son excepcionales. Reacciones de Identificacin: El bajo contenido de glicsidos, obliga previamente a preparar extractos purificados y concentrados.
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MP + EtOH
Ac2Pb
Glicsidos Cardiotnicos
Otras Sustancias
SUSTANCIAS POLARES
CHCl3
Glicsidos Cardiotnicos
1. Reacciones de coloracin: Reaccin debida a la presencia de azcares: 2desoxiazcares que se identifican mediante la reaccin de Keller-Killiani. 2. Reacciones para las geninas: Ncleo esteroide: Reaccin de Lieberman-Buchard Ncleo lactnico: Reaccin de Kedde, Reaccin de Baljet (Son negativas para los bufadienlidos) 3. Reacciones de Fluorescencia al ultravioleta: los cardiotnicos en medio cido deshidratante, dan lugar a fluorescencia; al sensibilidad vara segn las geninas.
4. Tcnicas cromatogrficas: CCF en Silicagel G, utilizando como revelador el Reactivo de Kedde, Lieberman. 5. Valoracin qumica: Colorimetra utilizando las reacciones para el ciclo lactnico: Reactivo de Kedde 6. Valoracin Biolgica: Mtodo de Focke: Mtodo de la rana Mtodo de Hatcher-Magnus: Mtodo del Gato Mtodo de la USP: Mtodo de la Paloma GLICOSIDOS FENOLICOS Composicin qumica: Glicsidos Fenlicos : arbutina 3,5% y metil arbutina Taninos : cido glico 5% Resina : ursona Esencias y una enzima natural: arbutasa Reacciones de Identificacin: Con el NH3 color pardo rojizo Con el Cl3Fe color verde Con la vainillina clorhdrica color rojo Arbutina: Cristaliza en forma de agujas blancas, sabor amargo, solubles en agua caliente y alcohol, insoluble en ter. La solucin acuosa de arbutina se colorea de azul con el Cl3Fe. Por hidrlisis con cidos diluidos a ebullicin o por accin de la enzima emulsina y la arbutasa, se desdobla en hidroquinona y glucosa: Metilarbutina: Cristaliza en agujas blancas, es poco soluble en agua fra, ms en caliente y en alcohol. Por hidrlisis se desdobla en metilhidroquinona y glucosa. La solucin acuosa no se colorea con el Cl3Fe. Usos: Antisptico de las vas urinarias por la hidroquinona, adems es astringente y diurtica. Dosis 0.10 - 0.20g/da. La metilarbutina es inactiva
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GLICOSIDOS CIANOGENETICOS Definicin: La cianognesis es la facultad que tienen ciertos vegetales de producir cido cinahdrico. Las sustancias ciangenas vegetales, son siempre glucosidos de 2-hidroxinitrilos: Estructura Qumica: La estructura general representada, muestra tres elementos que pueden estar sujetos a variaciones El azcar Los radicales R y R La quiralidad del carbono El azcar, aunque excepcionalmente puede ser un disacrido, es normalmente la glucosa. R y R son alifticos o armticos, y en muy raros casos forman ciclos. Biosnteticamente derivan de los aminocidos va las aldoximas: Principales Glucosidos cianogenticos: Se les clasifica en funcin del aminocido precursor, en derivados de la valina, fenilalanina y tirosina y raramente de la isoleucina Propiedades Son fcilmente hidrolizables, liberando un azcar y una cianhidrina que despus engendra cido cianhdrico y un derivado carbonlico: aldehdo o cetona. Esta accin se debe a la accin conjunta de una -glucosidasa y una nitrililiasa de accin reversible, es susceptible de disociar la cianhidrina. Por lo tanto estas dos enzimas son responsables de la hidrlisis y del desprendimiento de cido cianhdrico. Deteccin, Aislamiento y Caracterizacin El cido cianhdrico liberado se detecta fcilmente con papel impregnado de reactivo, carbonato de sodio-cido pcrico (Prueba de Grignard) o bencidinaacetato cprico, que se coloca en el extremo del tubo que contiene la droga. Se puede cuantificar por argentometra GLICOSIDOS ANTRAQUINONICOS Poliacetatos El cido actico en su forma activa de acetil malonil-CoA ocupa una posicin central, en la sntesis de molculas complejas: la condensacin lneal de las unidades dicarbonadas forma las cadenas policetometilnicas que conducen por reduccin, a los cidos grasos y, por ciclacin a una gran variedad de compuestos aromticos. Una variante caracterizada por una condensacin lineal, conduce, va el cido 3-hidroxi-3metil-glutrico, al extenso conjunto de los terpenos. La elaboracin de los compuestos aromticos por la va de los poliacetatos, es realizada, fundamentalmente por bacterias, hongos y lquenes; en los vegetales superiores esta va no atae ms que a un nmero limitado de compuestos
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I.
(naftoquinonas, antraquinonas, cromonas) II. Antraquinonas: Sntesis: Dos vas conducen a las antraquinonas. La va normal es la ciclacin de un octaacetato, as ocurre con las 1,8-dihidroxiantraquinonas de las Poligonaceas, Leguminosas y Ramnaceas. En otras principalmente en las Rubiceas- el precursor es el cido sikmico: tras condensacin con un cido -cetoglutrico y formacin de una naftaleno, este es isoprenilado Propiedades Fsico Qumicas, Caracterizacin Las geninas son insolubles en agua y solubles en disolventes orgnicos; las geninas carboxlicas se pueden extraer en solucin acuosa de bicarbonato sdico. Los glucsidos son solubles en agua y en soluciones hidroalcohlicas. Se hidrolizan en medio cido. La caracterizacin de los derivados antracnicos se efecta mediante la Reaccin de Borntrger, reaccin positiva nicamente para las formas antraquinnicas libres. Para reconocer con esta reaccin los glucsidos debern ser sometidas a una hidrlisis previa y las antronas y antranoles deben oxidarse a formas quinnicas. Otra reaccin coloreada que se utiliza generalmente, es la reaccin con Ac2Mg. Esta reaccin es especfica de las 1,8-dihidroxiantraquinonas, la coloracin roja obtenida es ms intensa y menos sensible a la luz, que la obtenida con potasa. Al igual que la reaccin de Borntrger, esta reaccin no es positiva para las antronas y antranoles libres. Existe una reaccin especfica para las antronas: esta reaccin se basa en la propiedad que tienen de reaccionar con el p-nitroso-dimetil-anilina para formar una azometina coloreada. Valoracin: Por colorimetra, por la reaccin del Ac2Mg o, eventualmente, por la reaccin de Borntrger. Se prefiere el empleo del Ac2Mg pues en la reaccin de Borntrger, la coloracin se desarrolla lentamente, disminuye la influencia del oxgeno y de la luz y se puede alterar por la presencia de antronas y antranoles. Las formas antraquinnicas libres, al no tener actividad marcada no se valoran: Las Farmacopeas prescriben nicamente la valoracin de las formas combinadas. La absorbancia se lee a 515 nm. Propiedades Farmacolgicas Segn la dosis administrada, los derivados antracnicos ejercen una accin colagoga, laxante o purgante ms o menos irritante y violenta. La actividad se debe a la estructura de estos compuestos: los derivados ms interesantes son los O-glucsidos de diantronas y de antraquinonas y los Cglucsidos, es decir, el conjunto de los compuestos que no poseen carbono metilnico en 10 libre. Las propiedades laxantes y tntoreas esta relacionado con su contenido de antraquinnas hidroxiladas en C1 y C8 y con un sustituyente en C3 que puede ser CH3, -OCH3, -COOH, COOCH3 tienen accin laxante. Metabolismo intestinal Las geninas libres que llegan al intestino (presente en la droga o formadas por un inicio de la hidrlisis gstrica) se absorben a nivel del intestino delgado,
donde no ejercen ningn efecto, ms bien producen efectos indeseables. Los -glucsidos hidrosolubles, no se reabsorben ni hidrolizan a nivel del intestino delgado. Cuando llegan a nivel del colon, se hidrolizan por las glucosidasas de la flora intestinal, y las antraquinonas se reducen: las formas activas seran entonces las antronas y los antranoles formados in situ, lo que explica el importante tiempo de latencia, observado entre la toma del compuesto y el efecto laxante. Para algunos autores, los glucsidos antraquinnicos pueden ser considerados como prodrogas: los azcares tendran una funcin de transportador. Mecanismo de Accin Disminuyen la reabsorcin del agua, sodio y cloro a nivel del colon, uno de los supuestos mecanismos de esta accin es la actividad inhibidora del sistema Na-K-ATPsica de los enterocitos. Por otra parte, provocan un aumento del peristaltismo intestinal, excitando las terminaciones nerviosas locales del SNA, igualmente se observa una alteracin de la mucosa intestinal. Empleos Se utilizan al Natural (tisanas, cocimientos e infusiones) Preparados galnicos (polvos, extractos, extractos valorados), en los cuales los diferentes compuestos actan sinrgicamente. Algunos se utilizan para aislas los glucsidos antraquinnicos puros. La utilizacin de estas drogas y de sus preparados debe hacerse con prudencia y debe ser ocacional. Su empleo est justificado para resolver estreimientos orgnicos, funcionales o debido a tratamientos medicamentosos, en la preparacin de exmenes radiolgicos o para coloscopa, para mantener las deposiciones blandas en casos de intervenciones quirrgicas( Ej. Hemorroidectoma) Mito: deposicin diaria psicosis del estreimiento Uso prolongado Colitis reaccional con diarreas y dolores abdominales Melanosis rectoclica Hipokalemia (enfermedad de los laxantes) OTROS EFECTOS: Propiedades quelantes: De elementos metlicos, entre otros del Ca+2. En funcin de esta propiedad se han intentado utilizar con el fin de interferir en la formacin de clculos en el rin. Actividad antimicrobina. Se ha demostrado la actividad bacteriosttica de la reina frente al Staphylococcus aureus por interferir en la sntesis del RNA dependiente del DNA. Tambin se ha demostrado la actividad de algunos derivados antracnicos frente a algunos hongos patgenos. Actividad antitumoral. Se ha comprobado que estos principios presentan actividad antitumoral frente a la leucemia EL4, posiblemente por interferir en la sntesis del RNA. Las hidroxiantraquinonas parecen ser ms efectivos como agentes antitumorales que las antronas. Efectos antipsoriticos. La crisarobina, una mezcla de antraquinonas obtenida de Adira araroba, ha sido muy utilizada en el tratamiento de alteraciones drmicas desde 1878. Actualmente se utiliza como agente antipsoritico un anlogo sinttico ditranol,
posiblemente debido a su capacidad para reducir la replicacin y sntesis del DNa
GLICOSIDOS ANTRAQUINONICOS
Mecanismo de Accin
geninas Geninas Libres
glucosidos
)-glucosidasas reductasas
Antronas Libres
Inactivas
motilidad
Estimulacin de los Movimientos peristlticos
Secrecin
Inhibicin ATPasa Na/K Estimulacin secrecin Cl
Aceleracin trnsito Intestinal
Secrecin agua y Electrolitos
Desciende absorcin de Agua
Acumulacin En El Recto
Efecto Laxante
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TEMA 8 Saponinas: esterodicas y triterpnicas Contenidos: Saponinas: Definicin, clasificacin, composicin qumica, propiedades, mtodos de extraccin e importancia teraputica. Principales drogas que contiene saponinas y con importancia teraputica e industrial.
Saponaria (Saponaria officinalis)
I.
Definicin Son hetersidos (azcar + aglicn) que se caracterizan por su capacidad para producir espuma cuando se agita una solucin acuosa que las contiene. Se forma espuma debido a que las saponinas disminuyen la tensin superficial del agua. Son por lo tanto tensiactivos naturales. Los saponsidos tienen un elevado peso molecular y se hidrolizan mediante cidos (como todos los hetersidos) o, mediante enzimas, dando la genina y los diversos azcares y cidos urnicos relaciona dos. Su aislamiento en estado puro es difcil. Se extraen con alcoholes o soluciones hidroalcohlicas, tras una deslipidacin previa. La concentracin de las soluciones se dificulta por la tendencia que tienen stas a formar espuma. Clasificacin y localizacin Segn el nmero de posiciones de sustitucin de los azcares, pueden clasificarse en monodesmosdicos (el azcar o azcares se unen por una nica posicin a la genina) y bidesmosdicos (el azcar o azcares se unen por dos puntos a la genina). Aunque la clasificacin ms corriente es la que se hace segn la naturaleza de la genina. As, se distinguen entre saponsidos triterpnicos y saponsidos esterodicos. Ambos tienen un origen biogentico comn, va cido mevalnico y unidades isoprenoides. Los saponsidos se pueden encontrar en rganos vegetales muy diversos. Los de carcter monodesmosdico se dan con preferencia en races, cortezas y semillas, mientras que los bidesmosdicos, ms hidrosolubles, muestran preferencia por los tejidos de asimilacin como las hojas y ramas tiernas. En cuanto a su distribucin taxonmica, los esterodicos estn
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II.
menos ampliamente distribuidos en la naturaleza que las saponinas triterpnicas, y se dan preferentemente en las familias de monocotiledneas, como por ejemplo en Liliaceae y Dioscoreaceae. Sin embargo, los saponsidos triterpnicos son raros en las monocotiledneas, mientras que son abundantes en muchas familias de dicotiledneas, como en Cariophyllaceae, Polygalaceae, Fabaceae, Apiaceae y Araliaceae, entre otras. III. Propiedades En general, los saponsidos son solubles en mezclas hidroalcohlicas e insolubles en disolventes orgnicos de media y baja polaridad. Sin embargo, las geninas libres no son solubles en agua y s en disolventes orgnicos apolares. Su principal propiedad fsica es que en solucin acuosa son agentes tensioactivos, es decir, son capaces de formar espuma (poder afrgeno) y formar emulsiones. Son difciles de cristalizar. En contacto con la sangre son hemolticos, ya que interaccionan con el colesterol de la membrana de los eritrocitos. El poder hemoltico es caracterstico de los saponsidos triterpnicos, pero es variable segn los sustituyentes de la estructura. As, los saponsidos monodesmosdicos son hemolticos mientras que los bidesmosdicos no lo son. Debido a su poder hemoltico resultan muy txicos si se administran por va intravenosa, ya que de esta manera contactan directamente con la sangre, mientras que por va oral su toxicidad es muy baja. La mayora de los saponsidos son ictiotxicos, es decir, son txicos para animales de sangre fra, sobre todo para los peces. Acciones farmacolgicas Desde el punto de vista farmacolgico, las drogas con saponsidos pueden tener diferentes acciones, las cuales se deben, sobre todo, a los saponsidos triterpnicos. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, por va oral y en dosis altas, las saponinas irritan la mucosa bucofarngea y digestiva, causando dolor abdominal, vmitos y diarrea. o Accin expectorante Es una de las acciones ms clsicas de las drogas con saponinas, la cual deriva de la estimulacin de la secrecin traqueobronquial por un reflejo autonmico con origen en la mucosa gstrica. o Efecto diurtico Los saponsidos tienen la capacidad de aumentar la circulacin sangunea a nivel renal, con lo que la filtracin glomerular se ve aumentada y, por tanto, se da un efecto diurtico. o Efecto antiedematoso y antiinflamatorio Algunos saponsidos presentan este efecto (p. ej., la escina del castao de Indias, sobre todo en cuanto a la insuficiencia venosa en las extremidades inferiores). o Accin adaptgena Algunos saponsidos pueden tener un efecto estimulante, tonificante y antiestrs. o Efecto molusquicida Muchos saponsidos resultan txicos para los moluscos, motivo por el cual en los pases tropicales se recurre a ellos como molusquicidas, ya que con ello se rompe la cadena de transmisin de las esquistosomiasis. nicamente son molusquicidas las saponinas monodesmosdicas, pero por
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hidrlisis las bidesmosdicas se pueden convertir en monodesmosdicas. En farmacia Se utilizan preferentemente como expectorantes, diurticas y venotropas. La industria farmacutica utiliza drogas con saponsidos esterodicos como materia prima para la hemisntesis de principios activos esterodicos (antiinflamatorios, andrgenos, estrgenos, diurticos) y como anticonceptivos. Inicialmente, estos principios activos se obtuvieron a partir de ovarios, testculos y orina, luego a partir de cidos biliares, pero actualmente la mayor parte de ellos se obtienen a partir de los saponsidos esterodicos de origen vegetal. La industria farmacutica tambin utiliza diversas drogas con saponsidos por sus propiedades detergentes y emulsionantes.
IV.
Estructura qumica Son estructuras formadas por una parte glucdica (azcar) y una parte no glucdica (aglicn) denominada saponegenina. Son hetersidos, las unidades de azcar pueden ser neutras o cidas. Clasificacin Saponinas Esteroides Las saponinas esteroides son glicsidos esteroides con un ncleo espirostano que tienen la propiedad de hemolizar los glbulos rojos y forman espuma abundante y estable al agitar sus soluciones acuosas.
V.
Estructura bsica de las saponinas esteroides y enumeracin de los carbonos en los anillos E y F Las geninas esterodicas derivan de un esqueleto hexacclico de 27 tomos de carbono, que es el ncleo espirostano. Algunos saponsidos esterodicos son de gran inters e importancia por su relacin con compuestos como las hormonas sexuales, cortisona, esteroides diurticos, vitamina D y hetersidos cardacos. Por este motivo, algunos son utilizados como material de partida para la sntesis de estos compuestos. En este sentido, destaca el uso de la diosgenina, saponsido que se obtiene, principalmente a partir de las partes subterrneas de distintas especies de lianas herbceas tropicales del gnero Dioscorea. Para que stas posean inters industrial, su contenido en diosgenina debe ser superior al 3%. Adems, hay otras plantas utilizadas como fuente de diosgenina, como la alholva (Trigonella foenum-graecum), que es bastante interesante por tener un ciclo de cultivo corto (las semillas se obtienen en 3-5 meses). Tambin se utiliza mucho
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la hecogenina, que es un saponsido muy semejante a la diosgenina. La hecogenina se obtiene de distintas especies de agaves o sisales (Agave sp.). Otras drogas con saponsidos esterodicos se utilizan por sus acciones farmacolgicas concretas. Es el caso del rizoma de rusco (Ruscus aculeatus), con ruscogenina de propiedades diurtica, antiinflamatoria, protectora vascular y venotnica, y el rizoma de zarzaparrilla (Smilax sp.) que contiene sarsapogenina con efecto expectorante, diurtico y depurativo. La zarzaparrilla tambin se utiliza como fuente de esteroides. Biogenesis La porcin esteroide de las saponinas esteroides (tambin denominada sapogenina o aglicona esteroide) se origina por la ruta de la acetilCoenzima va cido mevalnico y escualeno. La Figura 13 resume esquemticamente el proceso. Una vez formado un precursor esteroide con 27 tomos de carbono (p.ej. colesterol), este es deshidrogenado para originar 3-colestanona. La colestanona es hidroxilada en los carbonos 16, 22 y 27. Este intermedio altamente hidroxilado en la cadena lateral puede sufrir una deshidratacin entre los hidroxilos 16 y 22, lo que origina 3-furostanona; o puede sufrir adems otra deshidratacin entre los hidroxilos 22 y 27 restantes, lo que da lugar al anillo espirostano propiamente dicho. La 3-espirostanona puede ser reducida a 3espirostanol, el cual puede sufrir procesos enzimticos de glicosilacin para originar las saponinas esteroides.
5.1.
Formacin y metabolismo de una saponina de cadena abierta en una Dioscorea
5.2.
Hidrolisis Como O-glicsidos, las saponinas esteroides se hidrolizan fcilmente en medio cido o enzimticamente. Ambos procesos liberan una o varias unidades de carbohidratos ligados, y la denominada SAPOGENINA ESTEROIDE.
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5.3.
Nomenclatura Muy comnmente, a las saponinas esteroides se las denomina con nombres vulgares con terminacin INA. La IUPAC establece el nombre de estas a partir del ncleo bsico ESPIROSTANO. La figura 14 muestra las estructuras de varias saponinas esteroides conocidas.
Ejemplo de estructuras de esteroides teraputicas activos 5.4. Extraccin y Cuantificacin de las Saponina La extraccin de saponinas se realiza basndose en la metodologa citado por Zavaleta (1982), extrayendo las saponinas en medio acuoso, posteriormente se vari la polaridad del extracto con etanol para obtener las saponinas con mayor pureza. El contenido de saponinas se cuantific por el mtodo afro simtrico midiendo la altura de la espuma segn Kosiol (1991). Ensayos de reconocimiento Las saponinas esteroides se pueden reconocer fcilmente en los anlisis fitoqumicos preliminares mediante los ensayos de la Espuma, Hemlisis de Glbulos Rojos, Liebermann-Burchard y Ensayos para carbohidratos. Ensayo de la espuma Al agitar una solucin acuosa de una muestra que sea o contenga saponinas, se forma una espuma estable como la obtenida al agitar la solucin acuosa de un jabn. Puesto que existen otras sustancias que pueden formar tambin espuma, se debe asumir este ensayo como una prueba presuntiva de la
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5.5.
presencia de saponinas esteroides. Ensayo de hemlisis Este ensayo es ms confiable que el de la espuma. A una suspensin de glbulos rojos en solucin salina diluida, se aade una solucin de la muestra que se presume es o contiene saponinas. Si los glbulos rojos se rompen (lisan o hemolizan), se asume que la prueba es positiva. Este ensayo puede realizarse en tubo de ensayo49, en cajas de Petri con agar-sangre o en cajas de Petri con gelatina-sangre51. Cuando la muestra contiene taninos, deben eliminarse antes de realizar la prueba ya que la interfieren. Esto se logra por tratamiento repetido de la muestra con xido de magnesio, el cual se compleja con los taninos eliminndolos. Ensayo de liebermann-burchard Por la porcin esteroide que poseen las saponinas esteroides, este ensayo puede confirmar su presencia por ejemplo en muestras y extractos vegetales, tal como se indic anteriormente para los esteroles. Ensayos para carbohidratos La presencia de carbohidratos ligados puede reconocerse fcilmente mediante ensayos como el de Molisch, el de la Antrona, etc. Extraccin y aislamiento Las saponinas esteroides por su carcter glicosdico, son insolubles en solventes apolares. Para obtenerlas de las plantas o animales, el material seco y molido se desengrasa previamente con un solvente apolar (generalmente ter de petrleo o n-hexano). El marco se extrae con etanol, metanol o mezclas de diferentes proporciones de estos alcoholes y agua. El extracto acuoso (libre de alcohol) se liofiliza o se concentra en rotavapor, y se hace pasar por resinas de intercambio inico a fin de eliminar sustancias inicas. El extracto acuoso se pasa luego a travs de materiales como el Sephadex LH-20 para separar las saponinas de otras molculas como pptidos y macromolculas que dificultan su purificacin cromatogrfica. Una vez obtenidas las saponinas crudas, se pueden purificar por cromatografa en columna o lquida de alta eficiencia. En el caso de la cromatografa en columna, se puede utilizar slica gel y eluentes como los BAW y mezclas Cloroformo-Metanol-Agua. Para el anlisis por cromatografa en capa fina pueden utilizarse condiciones como las reportadas para el anlisis de saponinas en frutas. Para el anlisis y fraccionamiento por HPLC pueden utilizarse condiciones similares a las reportadas para saponinas triterpenoides, gimsensidos y saponinas de la soya. La determinacin de los carbohidratos ligados se hace mediante la hidrlisis cida. Los carbohidratos liberados se identifican por cromatografa en papel frente a muestras autnticas o por cromatografa de gases de derivados estables (p. ej. trimetilsililteres, metilteres, etc.). Ciertos derivados como los teres TMS-(+)-butilglicsidos permiten adems identificar los ismeros D y L. La tcnica combinada cromatografa de gases-espectrometra de masas (CGEM) permite tambin el reconocimiento de los carbohidratos ligados en forma de derivados trimetilsililteres de alditoles-MBA mediante el mtodo de Hakomori, como se explica ms adelante. 5.6. Caractersticas espectrales o Infrarrojo Adems de las bandas de absorcin caractersticas de las sustancias esteroides, las saponinas y sapogeninas esteroides presentan varias bandas originadas por tensiones C-O de los anillos pirano y furano, localizadas alrededor de 850, 900, 920 y 987 cm-1. Por otro lado, la intensidad relativa entre las bandas a 900 y 920 cm-1 permite determinar la estereoqumica del
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carbono 25. De acuerdo con esto si la banda a 900 es ms intensa que la de 920 cm-1, la configuracin del carbono 25 es R, y en el caso inverso es S. Algunos procedimientos para la deteccin y valoracin de sapogeninas esteroides se basan en estas bandas de absorcin. o Espectrometra de masas Las sapogeninas esteroides presentan espectros de masas 70 eV, en los cuales pueden apreciarse el ion molecular y los fragmentos m/z: 115 y 139, siendo alguno de estos el pico base del espectro. La figura 15 muestra los mecanismos de fragmentacin que explican la formacin de estos dos ltimos iones. Budzikiewicz y col. tambin racionalizaron los mecanismos de formacin probable para iones M-114, M-129 y M-14350. o Espectrometra de resonancia magntica nuclear Las sapogeninas esteroides pueden reconocerse en sus espectros de Resonancia Magntica Protnica por las seales de los protones localizados sobre los carbonos unidos a tomos de oxgeno como son: C-16, C-3, C-26, C18 y C-19. La seal del protn 16 aparece alrededor de 4.5 en forma de un cuartete. La seal del protn 3 aparece alrededor de 3.5 cuando en el carbono 3 existe un grupo hidroxilo. Los protones del C-26 resuenan en 3.3-4.0 (H-26 ecuatorial dd, J=10 y 2-3 Hz; H-26 axial dd, J=10 y 10 Hz). Los protones del metilo-18 resuenan como un singlete en 0.7-0.8 ppm y los del metilo-19 en 0.91.2 ppm, tambin en forma de singlete. El desplazamiento qumico de los protones de los metilos 21 y 27 depende de la estereoqumica del C-25. As, estos resuenan como dobletes (J=7 hz) alrededor de 1.08 y 0.98 ppm respectivamente en ismeros 25S, mientras que en los ismeros 25R resuenan en 0.96 y 0.78 ppm respectivamente. En los espectros de Resonancia Magntica de Carbono-13, se aprecian las seales de los carbonos 16, 22, 25, 26 y 27, alrededor de 80, 110, 30, 65 y 17 respectivamente. En el caso del ismero 25S los carbonos C-25, C-26 y C-27 resuenan alrededor de 27, 65 y 16 ppm respectivamente, mientras que en el ismero 25R resuenan alrededor de 30, 67 y 17 ppm, respectivamente. Los carbohidratos ligados presentan espectros caractersticos. 5.7. Importancia farmacutica de saponinas esteroides Aunque algunas saponinas esteroides han mostrado diversas actividades biolgicas (expectorante, diurtica, cardiovascular, antiinflamatoria, anti-lcera, espermicida, analgsica, etc). Fundamentalmente se han constituido desde hace bastante tiempo, como precursores nicos de muchos medicamentos esteroides tales como hormonas sexuales, corticoides, contraceptivos orales y diurticos. La produccin industrial de estas sustancias requiere una serie de procesos microbiolgicos de fermentacin y una serie de conversiones qumicas relativamente complejas y en su gran mayora patentadas por los grandes laboratorios farmacuticos. o Utilidad en la farmacologa Las saponinas relajan el intestino e incrementan las secreciones de las mucosas bronquiales, por lo tanto son expectorantes. Se emplean tambin como diurticos y desinfectantes de las vas urinarias. Algunas plantas y rboles ricos en saponinas son la flor del gordolobo, raz de la saponaria (jabonera) y ginseng, hoja de abedul, acacia, castao de Indias, entre otras muchas. Se han utilizado mucho como agentes limpiadores y como espumantes, especialmente en lquidos de extincin de incendios. La hidrlisis de las saponinas mediante xidos o enzimas, elabora un azcar (generalmente una glucosa) y una sapogenina; algunos de estos azcares son utilizados como materias primas para sintetizar hormonas esteroides.
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Utilidad en la parte qumica Desde el punto de vista qumico, las saponinas al ser hidrolizadas rinden de
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VI.
2 a 6 residuos de monosacridos y una porcin carbonada policclica que es la aglicona del glicsido, a la cual se le denomina genricamente sapogenina. Puede tener un esqueleto tipo esteroidal (de base gonano) o de tipo triterpenoide (derivados del escualeno), las cuales dan lugar a las 2 grandes familias de estos metabolitos: las saponinas esteroidales y las saponinas triterpnicas. Sapogeninas esteroidales o Agavogenina Agave huachucensis o Digitogenina Digitalis purpurea o Diosgenina Solanum nigrum o Esmilagenina Fourcroya andina o Gitogenina Digitalis purpurea o Hecogenina Agave spp o Tigogenina Digitalis lanata o Yamogenina Dioscorea spp o Yucagenina Yucca spp Saponinas triterpnicas Sus geninas tienen una estructura triterpnica, derivando todas del dammarano. Estas geninas pueden conservar la estructura tetracclica del dammarano (p. ej., algunas geninas de los ginsensidos) o, en el caso ms frecuente, ser pentacclicas (en este caso la mayora son derivados del oleanano y, ms raramente, del ursano). A continuacin revisaremos las caractersticas de las drogas con saponinas triterpnicas ms importantes. Races y estolones del regaliz (Glycyrrhiza glabra) El regaliz contiene como principales principios activos saponsidos y flavonoides. Dentro del grupo de saponsidos destaca la glicirricina, cuyo contenido puede variar de un 6 a un 13%, segn su origen. De su hidrlisis se liberan cido glucurnico y cido glicirrtico. El gran poder edulcorante de la planta de regaliz se debe a la gliciricina. Las principales acciones farmacolgicas de esta droga son su accin expectorante, antitusiva, antiinflamatoria, antiulcerosa y antiespasmdica. Tambin se utiliza mucho como aromatizante. El consumo abusivo de regaliz ocasiona edemas e hipertensin, debido a que los principios activos del regaliz causan hiperactividad mineralocorticoide, que conduce a un aumento de la retencin de sodio, cloro y agua y a un incremento en la excrecin de potasio, con la consecuente disminucin de la diuresis. Hojas y races de saponaria (Saponaria officinalis) Contienen gipsogenina, que es un saponsido de propiedades diurtica y expectorante, y responsable de la marcada tensioactividad de esta droga. Debido a esta ltima propiedad, la saponaria es una droga muy utilizada en cosmetologa. Semillas de castao de Indias (Aesculus hippocastanum) Las semillas del castao de Indias contienen saponsidos, flavonoides, taninos y cumarinas, siendo la escina el principal principio activo. La escina es un saponsido con propiedad antiinflamatoria, antiedematosa, vasoconstrictora, protectora de la pared vascular y venotnica, por lo que sta bsicamente se utiliza en trastornos de la circulacin venosa.
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Raz de polgala (Poligala senega) Los principios activos de esta droga son saponsidos de estructura compleja: los senegsidos, de marcada accin expectorante y balsmica. Hojas de hiedra (Hedera helix) Contienen hederacsido, con propiedades antiespasmdicas y antitusiva. El extracto de hojas de hiedra se emplea tpicamente como anticelultico. Raz de ginseng (Panax ginseng) Existen diferentes especies de ginseng pero, en general, todas las races de ginseng contienen numerosos principios activos, de los cuales destacan los saponsidos. stos son denominados gingensidos por los cientficos japoneses y panaxsidos por los rusos. Aunque parece ser que estas dos series de saponsidos no son completamente iguales entre s. El ginseng tiene accin tnica y revitalizante general. Se le denomina como droga adaptgena. Parece ser que el ginseng tiene una accin anabolizante con efecto tnico estimulante de la biosntesis proteica y activa el metabolismo de glcidos y lpidos. Tambin tiene accin antiradicalar. Raz de eleuterococo (Eleutherococcus senticosus) Entre otros muchos principios activos, contiene saponsidos derivados del cido oleanlico denominados eleutersidos. El eleuterococo presenta acciones farmacolgicas semejantes a las del ginseng
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TEMA 09 Flavonoides y antocianinas Contenidos: Introduccin, biosntesis, clasificacin, mtodos de extraccin, identificacin, valoracin, inters en farmacognosia, principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Flavonoides I. Introduccin Los flavonoides, que se encuentran tanto en estado libre como glicosidado, constituyen el grupoms amplio de los fenoles naturales. Son sustancias de origen vegetal y le dan los colores (rojos, azules, amarillo) a las flores y las hojas de otoo (del latn flavus, amarillo). Son abundantes en las Polugonaceae, Rutaceae, Leguminosae, Umbelliferae y Compositae. Los flavonoides se encuentran sobre todo en los rganos areos amarillos (hojas y botones florales) localizados en tejidos superficiales. Estn disueltos como glicsidos en el jugo vacuolar, cloroplastos y membranas. La luz no es esencial para su formacin, pero incluye cuantitativamente. La intensidad de color amarillo aumenta con el aumento de pH, es decir de ser incoloros o blancos a pH cido, pasan a ser fuertemente amarillos a pH bsicos. El grupo de los flavonoides es conocido por sus efectos antiinflamatorios y antialrgicos, por sus propiedades antitrombticas y vasoprotectoras, por la inhibicin de la promocin de tumores y como protectores de la mucosa gstrica. Estos efectos se han atribuido a su influencia sobre el metabolismo del c. araquidnico. Los flavonoides tambin poseen actividad antioxidante, aplicaciones como colorantes naturales y poseen propiedades antibactarianas y antifngicas. En los vegetales intervienen en los fenmenos de oxidacinreduccin, protegen a otros pigmentos de la luz y de la radiacin UV, presentan actividad fungicida y contra parsitos agresores, ayudan en la polinizacin, ya que por sus colores atraen a los insectos junto con los aceites esenciales. Estructura La estructura general de los flavonoides comprende un anillo A, derivado de la cadena policetdica, un anillo B, derivado del c. shikimico, tres tomos de carbono que unen los anillos A y B, correspondientes a la parte alqulica del fenilpropano. Por eso se los conoce como C6-C3-C6. La estructura puede conformar un heterociclo (g-pironas) que son los ms abundantes, o una cadena abierta, las chalconas. Las polimerizaciones son frecuentes, y ocurren principalmente por uniones C-C. El estado de oxidacin del anillo central determina varios grupos estructurales, como se ve a continuacin en ambas tablas. La estructura base puede presentar hidroxilos, metoxilos, estar O-glicosidada o estar C-glicosidada. En general el anillo A presenta hidroxilos, y no metoxilos, los cuales se ubican mayormente en 7 y en 5. El anillo B en cambio presenta 1,2 o 3 hidroxilos o metoxilos, los cuales se ubican de la siguiente manera: si hay un solo hidroxilo/metoxilo su ubica en la posicin 4, si hay dos hidroxilos/metoxilos se ubican en las posiciones 3 y 5, y si hay tres hidroxilos/metoxilos se ubican en las posiciones 3, 4 y 5.
II.
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Todos los flavonoides se numeran en sentido horario, simplemente nmeros en el anillo Ay C, y nmeros con prima en el anillo B. La excepcin son las auronas, donde la numeracin se invierte.
III.
Biosntesis Los flavonoides son biosintetizados por una combinacin de ambas vas biosintticas, la del c. shikmico y la del malonil-CoA. El compuesto obtenido por la va biosinttica del c. shikmico, p.ej. c. Cinmico, es luego utilizado como compuesto de partida para la va del malonil-CoA, en la cual se le adicionan tres acetatos. Con la posterior ciclacin se obtiene la estructura clsica de los flavonoides, en la cual el anillo A se form por la va del malonilCoA, mientras que el anillo B se form por la va del c. shikmico, y el puente de tres carbonos proviene de la adicin de fosfoenolpiruvato. Con sucesivas hidroxilaciones y reducciones se forman los diferentes flavonoides, con la opcin de una glicosidacin final.
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IV. 4.1
4.2
Clasificacin Chalconas y Auronas Las chalconas se encuentran solamente en algunas familias botnicas. Estructuralmente son ismeros de las flavanonas por apertura del ncleo central o piransico. Cabe mencionar el glucsido de la floretina: florizina, ampliamente distribudo en la corteza de los frutos de varias Rosceas. Produce la diabetes de la floretina que se caracteriza por un aumento de la glucosuria, es decir la excresin urinaria de glucosa, causada por interferencia en la reabsorcin de la glucosa por los tbulos renales. Flavonas y Flavonoles Ambos son los flavonoides naturales ms abundantes. Se han aislado tanto libres como glicsidos. Los compuestos ms frecuentes son la apigenina, la quercitina (de mayor abundancia) y el kanferol.
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4.6
Flavanonas y Flavanonoles La saturacin del anillo heterocclico crea en la molcula al menos dos centros quirales C2 y C3 y un tercero : C4 en el caso de los flavanodioles. Las flavanonas de origen natural presentan casi siempre la configuracin 2S, que dispone el anillo B ecuatorial. Pueden presentarse como O- y Cglicsidos (hesperidina y aervanona), tambin pueden tener O- y C-metilaciones o alquilaciones superiores (prenilaciones). Las agliconas ms representativas son hesperetina y naringenina. Algunas flavanonas y flavanonoles inhiben el crecimiento larval de Heliothis zea, una plaga del maz, entre ellos el eriodictiol, la taxifolina (dihidroquercetina) y su 3-0-ramnsido. Flavanoles Los flavan-3,4-dioles pueden ser facilmente convertidos en antocianinas por tratamiento con cido mineral, lo que provoca la deshidratacin seguida de oxidacin, por el oxgeno del aire, originando la sal de flavilio. Por esta razn se conocen estos flavonoides como leucoantonianidinas. Las catequinas o flavan-3-oles son las unidades monomricas de los flavonoides condensados: taninos. Isoflavonoides Estn distribuidos en pocas familias, principalmente en las Leguminosas. Estructuralmente se los puede dividir en varias clases, correspondientes stas a los flavonoides respectivos: isoflavonas, isoflavonoles, etc... Para su anlisis tambin son de capital importancia la espectrofotometra UV y la RMN. Isoflavonas Dentro de los isoflavonoides son las ms abundantes. La O-glicosidacin es ms frecuente que la Cglicosidacin. Las cuatro agliconas ms comunes son: Las alquilaciones pueden presentarse sobre C2, tal es el caso de la 7-hidroxi-2metilisoflavona que se encuentra en la raz de regaliz (Glycyrrhiza glabra).
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V.
VI.
VII.
Isoflavanonas Son mucho ms escasas que las anteriores y contienen generalmente una o ms unidades de prenilo. Como ejemplo podemos mencionar al lespedeol presente en Neurautanenia amboensis, que est presente en el vegetal junto al 4-isoflavanol correspondiente ambanol. Rotenoides Son una clase de isoflavonoides que contienen un anillo heterocclico adicional en su estructura. Se encuentran preferencialmente en las Leguminosas. Como ya mencionamos, Derris ellptica (Leguminosa) rica en rotenona, es utilizada como veneno temporal en las aguas de ros del amazonas para facilitar la pesca. Mtodos de extraccin Se presentan como slidos cristalinos, como glicsidos son solubles en agua y EtOH e insolubles en solventes orgnicos apolares. Las geninas son solubles en ter, acetato de etilo, metanol, e insolubles en agua. Se disuelven fcilmente en soluciones alcalinas. Para su extraccin se seleccionan los solventes de acuerdo con la polaridad de los flavonoides. Los glicsidos y las geninas ms polares como flavonas hidroxiladas, flavonoles, auronas y chalconas son extrados con acetona, alcohol, agua o mezclas de stos. Las geninas altamente metiladas (menos polares) son usualmente extradas con cloroformo, ter o acetato de etilo. La reaccin de quelacin de la mayora de los flavonoides con cationes polivalentes tales como C2+, Fe3+, Zn2+ y Al3+, conduce a la formacin de complejos coloreados. Ensayos de identificacin y valoracin: La reaccin de Shinoda o de la cianidina (magnesio en medio clorhdrico) permite diferenciar algunos flavonoides: naranja con las flavonas, rojo cereza con los flavonoles, violeta con las flavanonas. La CCF es muy utilizado en la caracterizacin de los flavonoides. El revelado de los cromatogramas se realiza por observacin de la fluorescencia al UV (366nm) y condiversos reactivos: El examen a la luz UV antes y despus de pulverizar con AlCl3 produce cambios en la fluoresencia de flavonas y flavonoles. Flavonas y Flavonoles expuestos a vapores de NH3 se colorean de amarill; chalconas y auronas, de naranja a rojo. Con cido sulfrico, los flavonoides dan soluciones intensamente amarillas. Se cuantifica por espectrofometra UV utilizando como patrn a la quercetina o rutina a 258nm. Inters en farmacognosia Entre las numerosas sustancias aisladas a partir de las plantas, los flavonoides representan uno de los ms importantes grupos de compuestos con actividad farmacolgica. Poseen una alta reactividad qumica que se manifiesta por sus efectos sobre diferentes sistemas biolgicos. A nivel vascular: muestran actividad sobre la pared de los capilares, particularmente sobre el tejido perivascular o periangio, disminuyendo su permeabilidad y fragilidad y aumentando su resistencia. Producen in vitro una inhibicin no especfica de la catecol-Ometiltransferasa, incrementando la cantidad de catecolaminas disponibles,
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produciendo una mayor accin sobre los esfnteres precapilares y en la resistencia vascular. Favorecen los procesos de hidroxilacin de prolina y lisina de las fibras de colgeno y fibras elsticas, inhibiendo la adems a la hialuronidasa Accin antiinflamatoria: se relaciona en parte con su interaccin con diversas enzimas implicadas en el metabolismo del cido araquidnico. In vitro los flavonoides polihidroxilados actan preferentemente por la va de 5-lipooxigenasa, mientras que los menos hidroxilados inhiben fundamentalmente la va de ciclooxigenasa. In vivo; sin embargo, parecen comportarse como inhibidores duales. Esta diferencia de comportamiento, no exclusiva de flavonoides, se debe a la biotransformacin que sufren en el organismo. Otros mecanismos implicados en la actividad antiinflamatoria: Inhibicin de la liberacin de histamina Inhibicin de la migracin celular de los leucocitos a la zona inflamada Accin antirradicalaria, actuando frente a los radicales libres que se originan en la inflamacin Efecto protector vascular, contribuyendo a disminuir la exudacin. Actividad antiulcerosa: Muchos flavonoides muestran actividad frente a la lcera pptica, reduciendo el ndice de ulceracin y la intensidad del dao mucosal. Este efecto puede ser mediado por distintos mecanismos: Gastroprotector: por activacin de los mecanismos fisiolgicos de defensa: Incrementando la cantidad y calidad del mucus gstrico, al aumentar su contenido glicoproteco. Por estimulacin de la sntesis de prostaglandinas endgenas La accin vasoprotectora de los flavonoides implica una mejora en la microcirculacin, lo que favorece el proceso de cicatrizacin y la neoformacin de vasos. Actividad antirradicalaria y antioxidante (en la gnesis de las lesiones ulcerosas, pueden estar implicados los radicales libres). Antisecretor: Disminuyendo el volumen de jugo gstrico o su acidez Por disminucin de la secrecin de pepsina Bloqueando la actividad enzimtica de hisitidin-decarboxilasa, que cataliza la sntesis de histamina. Actividad antioxidante: Los flavonoides en general, poseen capacidad para neutralizar radicales libres, responsables, cuando estn dotados de un alto grado de reactividad, de la aparicin de determinadas patologas o del agravamiento de las mismas. Esta accin antirradicalaria es, en algunos casos, heterognea en relacin a los distintos tipos de radicales libres (anin superxido, radical hidroxilo, etc.) Diferentes grupos de flavonoides interaccionan in vitro con el radical estable 1,1,-difenil-2-picrilhidrazilo (DPPH), lo que se utiliza para poner de manifiesto, de manera general, su actividad antioxidante. Actividad antioxidante: La capacidad de los flavonoides para prevenir la oxidacin del cido ascrbico es un hecho reconocido en la proteccin de esta vitamina en los zumos frescos de frutas. Capacidad protectora de los sustratos oxidables (Ejemplo: membranas lipdicas
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que sufren lipoperoxidacin) Condiciones estrucuturales que explican la actividad antirradicalaria: Agrupamiento o-hidroxi en el anillo B. ( la actividad aumenta con el nmero de hidrxilos sustituidos) Doble enlace 2-3, en conjugacin con una funcin oxo en 4 Presencia de grupos hidroxilos en 3, 5 y 7 del ncleo A. Esto hace que flavonas y sobre todo, flavonoles se muestren como los ms activos; sin embargo, otros flavonoides que no cumplen estos requisitos (derivados del flavano) tambin poseen actividad antirradicalaria. Inhibidores enzimticos: La mayora de los flavonoides se comportan in vitro como inhibidores enzimticos, lo que explica el mecanismo de accin de varios de sus efectos farmacolgicos, aunque en algunos casos pueden actuar como estimulantes enzimticos. Otras Propiedades: Antialrgica, antimicrobiana, antivrica, antiagregante plaquetario (sobre todo antocianinas y derivados de flavonas y flavonoles), diurtica, antihepatxica (flavano-lignanos, derivados de catequinas y biflavonoles), espasmoltica y antihipercolesterolmica. Propiedades mutgenicas: Algunos flavonoles, flavonas y biflavonas ejercen un efecto antitumoral, mientras que otros, y a veces los mismos, han mostrado poseer accin mutagnica in vitro, lo que a hecho pensar en un posible riesgo carcinognico al ser consumidos en cantidades elevadas en la dieta. Sin embargo, estudios de cohorte llevados a cabo a lo largo de 25 aos no han encontrado relacin entre la ingesta de flavonoides y la mortalidad por cncer. Se han referido propiedades mutgenas en Salmonella typhimurium, especialmente para el quercetol, kenferol y otros derivados hidroxilados en 3 y o-OH-derivados del anillo B, que actan por desfase del cdigo gentico; determinados derivados sustituidos en 5, 7, y 8, actan por sustitucin de pares de bases de ADN. Propiedades txicas: En general, no parecen ser txicos. Consumidos en la dieta habitual en cantidades apreciables (1g/da en trmino medio) podra proporcionar a nuestro organismo niveles significativos para ejercer algunas acciones farmacolgicas de la amplia gama que poseen. Con el fin de estudiar la posible asociacin entre el consumo de flavonoides con la dieta y la potencial reduccin de la morbilidad y mortalidad coronaria, se ha llevado a cabo un estudio de cohorte con 5133 pacientes, durante ms de veinte aos. El anlisis estadstico de los datos ha permitido determinar una relacin inversa entre la ingestin de flavonoides y mortalidad por enfermedad coronaria, lo que podra deberse a que el efecto antioxidante de los flavonoides ejerza una proteccin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), previniendo o retrasando el desarrollo de la aterosclerosis. Principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Ginkgo biloba Con excepcin de Ginkgo biloba L, las plantas del orden Ginkgoaceae solo se encuentran al estado de fsiles, originarios del terciario. El rbol, de ms de 30 metros de altura, produce madera utilizable y semillas comestibles que contienen aceite. Se cultiva en Corea, sureste de Francia y USA para abastecer el mercado farmacutico de hojas.
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VIII.
Se ha demostrado que los principios activos amargos (ginkglidos) son potentes antagonistas especficos del PAF (Factor Activador de Plaquetas), as como vasodilatadores arteriales y vasoconstrictores venosos, es decir con posible accin teraputica en la inflamacin alrgica o hiperactividad bronquial. El extracto tambin mejora la irrigacin de los tejidos, activa el metabolismo celular, en particular en la corteza cerebral, incrementando la absorcin de glucosa y de oxigeno. Las hojas de Ginkgo biloba contienen aprox un 0.5%-1% de flavonoides totales, comprendiendo una mezcla de aprox 20 compuestos. Entre ellos quercetina, kaempferol, isorhamnetina, sus glicsidos, biflavonoides (bilobetin, ginkgetina, isoginkgetina, etc...), y 0.01%-0.04% gingkglidos A, B, C (diterpenos), c. ginkglico, c. shikmico, c. vanllico, c. chlorognico, catequinas, sesquiterpenos (bilobalida), etc... Usos: El extracto de las hojas de Ginkgo biloba que contiene por valoracin un 24% de flavonoides y un 6% de ginkgolidos, es indicado para el tratamiento de oclusiones arteriales, para la enfermedad de Raynaud, as como en la insuficiencia seil cerebral y prdida auditiva por origen isqumico. Otras formulaciones y combinacines, p.ej. con heptaminol y trihidroxyethylrutina, son indicadas para tratar sntomas relacionados con insuficiencia venosa y linftica. Passiflora incarnata La planta de Passiflora incarnata L. (flor de la pasin o passiflora), Passifloraceae, crece en forma de arbustos en el sur de USA y en Mxico. La droga incluye partes aereas secas conteniendo pedazos de troncos, zarcillos, hojas y flores. La hoja tiene un pecolo largo y es trilobulada, siendo el lbulo medio el ms desarrollado. La droga puede verse adulterada con troncos y hojas de P.edulis Sim., cuya fruta es comestible (la fruta de la pasin), y cuya hoja es dentada. Otro adulterante lo presenta P. caerules L., cuyas hojas son pentalobuladas y que se cultiva por sus flores azules ornamentales. La droga contiene c. Fenlicos, coumarinas, fitosteroles, 0.1% de aceite esencial, glicsidos cianogenticos, 0.05% maltol, menos de 0.03% de alcaloides indlicos y varios flavonoides. Los compuestos mayoritarios son flavon-di-C-glicsidos, shaftsido e inoshaftsido, y 2glicsidos de isovitexina e iso-orientina. Antocianinas I. Generalidades El nombre deriva del griego anthos -flor- y kyanos -azul-. Son pigmentos que se encuentran en la savia de la planta y son responsables del color del rgano, variando segn el pH fisiolgico, dando lugar a muchas de las coloraciones rojas, azules o malva de las flores y frutos. A los pigmentos antocinicos, deben sus intensos colores, entre otros, el fruto del cerezo (cianidina). Podemos considerarlos incluidos dentro del amplio grupo de compuestos fenlicos denominados flavonoides, pues estructuralmente estn relacionados con las flavonas. Forman hetersidos, que se conocen con el nombre de antociansidos, cuyas geninas son las antocianidinas. Se denomina antocianinas o antocianos al conjunto de antocianidinas y sus hetersidos. Las diferencias entre unas antocianinas y otras se deben al nmero de hidroxilos, la naturaleza y el nmero de azcares unidos a la molcula, la posicin de esta unin y la naturaleza y el nmero de cidos aromticos o alifticos unidos a los azcares en la molcula. La estructura, como en los flavonoides tpicos, conserva el sistema C6-C3-C6
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pero carecen de carbonilo en posicin 4 porque forman, en medio cido, sales de oxonio (in flavinium), de color rojo. En medio neutro, la molcula es de color violeta y en medio bsico tiene lugar la formacin del anin, de color azul. Pueden tener en su estructura grupos hidroxilo o metoxilo. Se encuentran como geninas libres o ms frecuentemente como hetersidos. Constituyen los pigmentos principales de las flores y de las hojas de otoo, sus colores van desde el rojo hasta el azul. Son glicsidos de polihidroxiflavilio, en los cuales la unin glicosdica est principalmente en C3. Veamos algunos ejemplos: aglicona apigenidina peonidina rosinidina cianidina malvidina hirsutidina R H OH OH OH OH OH R1 OH OH OH OH OH OH R2 OH OH OMe OH OH OMe R3 OH OH OH OH OH OH R4 H OMe OMe OH OMe OMe R5 H H H H OMe Ome
II.
III.
Las antocianinas de las flores se han sealado como marcadores genticos y por ello son utilizados en la manipulacin gentica para obtener nuevas variedades de petunias, rododendros, camelias, etc... Se ha encontrado que la deficiencia de fsforo en el suelo, la baja temperatura (de 0 a 5) y la exposicin a ozono, aumentan el contenido de antocianinas. La extraccin Se puede llevar a cabo con agua y alcohol (metanol o etanol, en el caso de que se destine a fines alimenticios), aadindose un cido diluido (HCl al 0,11%) porque se solubilizan con ms facilidad. Para evitar la esterificacin del carboxilo libre de los antociansidos acilados conviene utilizar otros cidos dbiles (actico, tartrico y ctrico) o voltiles (trifluoroactico) o trabajar en medio neutro (mezcla de alcoholes) y operar a baja T (<30C). Las disoluciones de antociansidos son muy inestables y no pueden ser conservadas ms que en atmsfera inerte, en fro y al abrigo de la luz. La identificacin de los mismos est basada en la coloracin que presentan los extractos vegetales obtenidos en medio cido (HCl) y posterior ebullicin o por cromatografa, en el caso de las geninas. Distribucin Los localizamos en los arndanos rojo y negro (Vaccinium vitis-idaea L.,V. myrtillus L.), la malva (Malva sylvestris L.), las zarzamoras (Rubus fruticosus B.), las hojas de vid roja (Vitis vinifera L.) y en muchas otras especies, a las que los antociansidos confieren un color rojizo oscuro, violeta e incluso negro. Aplicaciones teraputicas Entre sus aplicaciones teraputicas, podemos citar el empleo de algunos de ellos en afecciones capilares y venosas, as como en determinadas enfermedades oculares. Los antociansidos son muy utilizados en farmacognosia en las afecciones capilares y venosas. Los extractos de antocianinas de Vaccinium myrtillus L. se utilizan para disminuir la permeabilidad y fragilidad capilar (Kong, 2003) y en trastornos oculares, sobre todo cuando hay problemas de visin nocturna, que la mejoran por actuar sobre la rodopsina, regenerando la pigmentacin de la prpura retiniana. Tambin ejercen una accin vitamnica P (disminuyen la permeabilidad capilar)
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IV.
y estimulante del tono nervioso). Reducen las glicoprotenas de las paredes de los vasos, por lo que se recomienda en la prevencin de las alteraciones vasculares propias de la diabetes. Se ha descubierto tambin una actividad antioxidante en ciertas antocianinas (Galvano et al., 2004) y efectos inhibidores de la peroxidacin lipdica producida por la radicacin ultravioleta (Kong, 2003).
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TEMA 10 Cumarinas y Lignanos Contenidos: Cumarinas: extraccin, Introduccin, identificacin, biosntesis, inters en clasificacin, mtodos de
farmacognosia,
principales
componentes y su presencia en drogas vegetales. Lignanos: Introduccin, biosntesis, clasificacin, mtodos de extraccin, identificacin, valoracin, inters en farmacognosia, principales
componentes y su presencia en drogas vegetales. Cumarinas
I.
Generalidades Con el nombre de cumarinas se conoce a un grupo muy amplio de principios activos fenlicos que se encuentran en plantas medicinales y tienen en comn una estructura qumica de 2H-1-benzopiran-2-ona, denominada cumarina. Sobre esta estructura, que se origina biosintticamente por hidroxilacion y lactonizacin del cido cumarnico (2-hidroxi-Z-cumarico), se disponen
sustituyentes de distinta naturaleza qumica lo que da lugar a distintos tipos de cumarinas: sencillas y complejas Los derivados cumarnicos son relativamente abundantes especialmente en las Umbeliferas y Rutaceas Fueron utilizadas en medicina popular por propiedades espasmolticas o antitusivas. Tienen un aroma dulce por lo son utilizados en perfumera. Se emplea el trmino cumarina para referirnos tanto a las geninas como a sus hetersidos. El origen del nombre cumarina deriva del haba Tonka (coumarona, en indgena), de la cual se extrajo la primera de ellas. stas son derivados de la -benzo-pirona y muchas de ellas son fenlicas, por lo que se incluyen dentro de los derivados fenlicos. Presentan un olor caracterstico a heno fresco. II. Biosntesis: Son derivados del cido cinmico a travs de ac. Hidroxicinmicos
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III.
Clasificacin Las cumarinas se clasifican, segn la genina, en hidroxicumarinas, metoxicumarinas, furanocumarinas y piranocumarinas, pudiendo encontrarse en el vegetal en forma de hetersidos. Son slidos cristalizables de color blanco o amaril ento. Las hidroxicumarinas son solubles en disolventes orgnicos (ter, cloroformo y alcoholes), las furanocumarinas y piranocumarinas slo son solubles en disolventes orgnicos apolares (ter etlico, cloroformo) y los hetersidos son solubles en agua y mezclas hidroalcohlicas. Las cumarinas presentan fluorescencia a la luz ultravioleta (azul, amarilla, verde, prpura), lo cual permite su reconocimiento.
IV.
Identificacin Para llevar a cabo su deteccin, se tiene en cuenta el hecho de que son fluorescentes a la luz ultravioleta y para aumentar la intensidad, se tratan previamente con amoniaco. Un mtodo simple para la deteccin de cumarinas en los vegetales consiste en introducir una pequea cantidad de material humectado en agua, en un tubo de ensayo, el cual se cubre con un papel de filtro previamente humedecido con sosa diluida; se calienta el tubo al bao mara hirviente durante varios minutos y se observa el papel de filtro a la luz ultravioleta, debiendo aparecer fluorescencia amarillo-verdosa. Sin embargo, este mtodo es slo vlido para la cumarina y compuestos voltiles relacionados. La mayora de los mtodos empleados para detectar derivados cumarnicos se basan en la cromatografa del extracto, pulverizando con reactivos como el cido difenilbrico, ster -aminoetlico, cido sulfanlico diazotado y potasa o bien acetato de uranilo Distribucin: Ampliamente distribuidas: ASTERCEAS FABCEAS APICEAS RUTCEAS Identificacin: Extraccin con mezclas hidroalcohlicas Separacin por CCF Identificacin: luz UV
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Valoracin Tcnicas espectrofluorimtricas V. Distribucin Las cumarinas se hallan ampliamente distribuidas en el reino vegetal, aunque son especialmente frecuentes en Fabaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Asteraceae, Umbeliferae, Apocinaceae, Compositae, Orquidaceae, Rutaceae y Labiatae. Podemos citar la umbeliferona, hidroxicumarina que est presente en la vellosilla (Hyeracium pilosella L.) y en la asaftida (Ferula asafoetida L.), furanocumarinas como las que se aprecian en la bergamota (Citrus bergamia Risso et Poit.) o en la biznaga (Amnivisnaga (L.) Lam.), piranocumarinas de la biznaga, hetersidos como el melilotsido del meliloto (Melilotus officinalis (L.) Lam.), el esculsido del castao de Indias (Aesculus hippocastanum L.) o el fraxsido de la corteza de fresno (Fraxinus excelsior L.). VI. Aplicaciones teraputicas Las cumarinas tienen estructuras muy variadas, por lo que sus propiedades farmacodinmicas abarcan una amplia gama teraputica. Entre todas ellas, podemos destacar la accin vitamnica P (disminuyen la permeabilidad capilar y refuerzan los capilares), como es el caso del esculetol que, en su forma glucosdica (esculsido), presenta efectos tnicos venosos (venotnicos); otras presentan actividad fotosensibilizante cutnea (furanocumarinas); algunas de estas como la xantotoxina, psoraleno y el bergapteno son responsables de fenmenos de alergia y dermatosis; antiinflamatoria; antiespasmdica
(piranocumarinas); vasodilatadora coronaria; sedante e hipntica suave; anticoagulante (dicumarol, su presencia en el meliloto, si ste est mal conservado, puede provocar un sndrome hemorrgico); estrognica;
antihelmntica; antibacteriana y antimictica (Stein et al., 2006); analgsica e hipotrmica (Randrianarivelojosia et al., 2006). Se han descubierto actividades antioxidantes en extractos de ciertas especies de origen indio (Terminalia chebula Retz., Punica granatum L., Myrica nagi Thunb. y Cassia auriculata L.) debidas a la presencia en ellas de cumarinas (Surveswaran, 2006), tambin se ha comprobado este efecto antioxidante relacionado de forma directa con el contenido en cumarinas- en el extracto resinoso de Haplopappus multifolius Phil. ex Reiche (Torres et al., 2006). A su vez, se ha demostrado el efecto citotxico sobre clulas tumorales de las cumarinas de Calophyllum dispar Da
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C.
(Guilet,
2001)
Calophyllum
brasiliense Cambess (Reyes-Chilpa, 2004), igual que en Kayea assamica (Lee
et al, 2003), Angelica keiskei Koidzumi (Akihisa et al., 2003) y en especies de la familia Goodeniaceae, como Scaevola frutescens Krause (Ghisalberti, 2004). Se ha comprobado tambin actividad antiulcerosa en algunas cumarinas (Bighetti et al., 2005; Gonzales et al., 2000) tanto a nivel de proteccin celular como antisecretora. El extracto alcohlico de Dianthus caryophyllum VII. Artemisia abrotanum L. y el aceite de
L., ambos ricos en compuestos cumarnicos, han
demostrado actividad repelente de mosquitos (Tunn, 2006). Propiedades fsico-qumicas: extraccin y caracterizacin Slidos cristalizables Color blanco o amarillento Frecuentemente en forma de hetersidos por los grupos OH Solubilidad: glucsidos: mezclas hidroalcohlicas geninas: disolventes orgnicos apolares (ac. de etilo; cloroformo, eter Fluorescencia a la luz UV: azul, amarillo o prpura) VIII. Drogas con cumarinas: Castao de Indias Composicin qumica Semilla: -Almidn (40-50%) -Lpidos (6-6%) Principios activos: Compuestos Terpenicos Saponsidos triterpnicos (10%): ESCINA Mezcla compuesta por diversos hetersidos procedentes de dos geninas triterpnicas de la serie oleanlica, con diferentes polihidroxilaciones. Todas tienen el resto azucarado en C-3. Derivados Fenlicos: Kanferol, Quercetina (glucsidos) Compuestos Fenlicos Taninos, Cumarinas (2-3%) : fraxsido y esculsdo Corteza del tronco Semillas y corteza de Aesculus hippocastanum(hippocastanaceas) Accin farmacolgica y empleos Probadas propiedades anti-inflamatorias y antiedematosas
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LIGNANOS
I. Generalidades: A partir de los lignanos del podofilo americano (Podophyllum peltatum L., Berberidaceae) se han obtenido interesantes productos con actividad antineoplsica. Las investigaciones llevadas a cabo hasta la obtencin de estos frmacos constituyen un buen ejemplo del desarrollo de nuevas estructuras qumicas con nuevos mecanismos de accin y con importante utilidad clnica, a partir de productos de origen natural. El inters por el podofilo data de 1940, fecha en la que se demostraron las propiedades citostticas de la podofilina, un extracto alcohlico obtenido de los rizomas de podofilo, cuyo principal constituyente era el lignano podofilotoxina. A partir de modificaciones estructurales de los glucsidos y agliconas de la podofilotoxina, se obtuvieron un gran nmero de derivados, de tal forma que en un periodo de 20 aos se llegaron a obtener, aproximadamente, 600 derivados, de los cuales se investigo su posible actividad citosttica. Una de las series de derivados ms interesantes obtenidos a partir de los glucsidos del podofilo es la constituida por los acetales cclicos, algunos de los cuales, como etopsido y tenipsido se encuentran comercializados. Actualmente, la investigacin sobre los lignanos del podofilo se dirige, por una parte, a la optimizacin de las estructuras para obtener derivados con un perfil farmacolgico ms amplio y, por otra, al desarrollo de nuevas fuentes alternativas de podofilotoxina. Estos frmacos actan como inhibidores de la topoisomerasa II. II. Biosntesis: Los lignanos son metabolitos secundarios que se forman a travs de la ruta del cido shikmico. Son unos compuestos que tienen una estructura constituida por dos unidades de fenilpropano, C6-C3, unidas por enlaces entre la posiciones y . Las primeras unidades C6-C3 que forman los lignanos son el alcohol coniferlico y el alcohol sinaplico. III. Distribucin Se hallan ampliamente distribuidos entre los vegetales. En las Gimnospermas se hallan sobre todo en el leo mientras que las Angiospermas se encuentran en diferentes tejidos.
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IV.
Identificacin: Dado que tienen funciones fenol se pueden utilizar para su identificacin las reacciones generales de los polifenoles, como el test de cloruro frrico, la copulacin fenlica, etc.
V.
Clasificacin: Ciclolignanos Lignano simples Flavanolignano
VI.
Actividad Farmacolgica: Los lignanos destacan por su actividad antimittica (inhibicin del crecimiento de ciertos tumores) y por su efecto antihepatotxico
VII.
Principales Drogas con lignanos: MIJO DEL SOL Espaol: Aljfar, Caamones de Monte, Granos de amor, Litospermo, Perlina, Quebrantahoces, T de Benasque. Parte Utilizada: Las sumidades areas. Principios Activos: Compuestos polifenlicos: cafico, lignanos clorognico y (cido elgico; litosprmico), taninos cidos
fenolcarboxlicos:
catquicos,
flavonoides (rutsido, quercetsido); shikonina (derivado naftoquinnico); muclagos. Accin Farmacolgica Diurtico, antiinflamatorio. Los extractos de mijo del sol producen un efecto anticonceptivo, antigonadotrfico y antitiroideo (acciones a nivel hipofisario). Indicaciones Litiasis urinarias, reumatismo, gota, hipertiroidismo, quistes mamarios,
disturbios asociados al climaterio femenino, infertilidad femenina por aumento de LH. En uso tpico: quemaduras, inflamaciones, heridas. Contraindicaciones Hipotiroidismo, embarazo, lactancia. Hepatopatas, por la presencia de alcaloides pirrolizidnicos (Farnsworsth). No prescribir formas de dosificacin con contenido alcohlico para
administracin oral a nios menores de dos aos ni a consultantes en proceso de deshabituacin etlica.
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Efectos Secundarios Los alcaloides pirrolizidnicos, en uso prolongado, son hepatotxicos, carcinognicos y genotxicos. Precaucin / Intoxicaciones Prescribir tratamientos cortos. Tener en cuenta el contenido alcohlico del extracto fluido y de la tintura. Formas Galnicas / Posologa Infusin: una cucharada sopera por taza. Infundir 10 minutos. Tres tazas al da. Extracto seco (5:1): 50 mg. una a tres veces al da. Extracto fluido (1:1): 10 gotas, una a tres veces al da. Tintura (1:10): 50-100 gotas, una a tres veces al da. Uso externo: las semillas se han usado popularmente para la extraccin de cuerpos extraos en los ojos: Se coloca una semilla seca bajo el prpado, la humedad hace aparecer en su superficie una pelcula mucilaginosa a la que se adhiere el cuerpo extrao.
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TEMA 11 Taninos
Contenidos: Taninos: Generalidades, biosntesis, mtodos de extraccin, en identificacin, farmacognosia, clasificacin, principales
inters vegetales.
componentes
y su presencia en drogas
Principales Taninos que tienen importancia teraputica e industrial. I. Generalidades: Los taninos estn constituidos por un amplio grupo de compuestos de origen vegetal, sin nitrgeno, hidrosolubles, con estructura polifenlica, capaces de precipitar las macromolculas (protenas, celulosa, gelatina), alcaloides y metales pesados. Esta capacidad para precipitar las protenas es la base de sus dos propiedades principales: su capacidad de curtir la piel y su poder astringente. El curtido de la piel se basa en que los taninos se intercalan entre las fibras de colgeno, estableciendo uniones reversibles (interacciones hidrfobas, puentes de hidrgeno, etc.) e irreversibles (enlaces covalentes), hacindola impermeable e imputrescible. Dichas fibras adquieren as una gran resistencia frente al agua y el calor y la piel se convierte en cuero. Los taninos son capaces de precipitar las protenas salivares y las glucoprotenas de la boca, por lo que la saliva pierde su poder lubrificante y se obtiene un sabor astringente. Para que una estructura polifenlica se pueda considerar tanino debe tener un peso molecular comprendido entre 500 y 3000 aproximadamente. Por debajo o por encima de estos valores, la estructura no se intercala entre las macromolculas, o si lo hace, no forma estructuras estables. En los vegetales desempean una funcin protectora, ya que se ha
comprobado que las plantas parasitadas tienen una mayor proporcin de taninos que las no parasitadas, por lo que podran ejercer una accin de tipo
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antibitico y otra de tipo repelente, debido a su carcter cido; a favor de sta ltima cabe decir que las frutas verdes suelen contener muchos ms taninos que las maduras, para prevenir que se ingieran antes que madure la semilla. Los taninos constituyen un grupo muy amplio de sustancias que poseen una serie de propiedades comunes, entre las que podemos destacar las siguientes: Son slidos amorfos solubles en agua (forman soluciones coloidales) y en disolventes orgnicos polares (acetona, alcohol, glicerina), siendo insolubles en disolventes orgnicos apolares (ter etlico, cloroformo). Precipitan con soluciones de hidrxidos (clcico, brico), con metales pesados (wolframio, molibdato amnico), con alcaloides y con diversas macromolculas (protenas, celulosa). Forman complejos (son agentes quelantes) con metales pesados (cobre, mercurio, estao, zinc), por lo que constituyen antdotos para intoxicaciones causadas por estas sustancias. Propiedades redox: se oxidan con facilidad en medio alcalina y sobre todo en medio cida, pudiendo actuar como reductores de ciertos compuestos (cido fosfowolfrmico, ferricianuro frrico). Son molculas moderadamente estables. II. Biosntesis Pueden proceder de la ruta del cido Shikmico o de la ruta de acetato. III. Mtodos de extraccin Determinacin Cualitativa Los taninos son mezclas complejas de sustancias de origen vegetal y estructura polifenlica, y tienen la propiedad de precipitar los alcaloides y las protenas. Son solubles en agua y precipitan con sales de metales pesados. Se distinguen clnicamente dos grupos de taninos: Condensados o catquicos (polmeros resistentes a la hidrlisis). Hidrolizables o piroglicos (se hidrolizan en medio cido o alcalino o por va enzimtico). Las aplicaciones de las drogas con taninos derivan de sus propiedades astringentes. Por va interna actan como antidiarreicos y antispticos. Por va externa impermeabilizan las capas ms externas de la piel protegiendo as las capas subyacentes y tambin tienen un efecto vasoconstrictor sobre pequeos vasos. Son hemostticos y sirven como antdoto en caso de intoxicacin con alcaloides.
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Mtodo: Extraccin: Se pesa aproximadamente 1 g de droga en un vaso de precipitado con unos 50 ml de agua y se hierve durante 5 minutos, as los taninos presentes en la droga se solubilizan en el agua. Se deja enfriar y se filtra con papel. Determinacin Cualitativa El filtrado recogido se reparte en tres porciones sobre las que se realizan los siguientes ensayos: 1. Se comprueba el sabor astringente 2. Aadimos unas gotas de FeCl3 diluido, obtenindose un precipitado que nos indicar la presencia de taninos. La coloracin del precipitado nos puede orientar s los taninos son hidrolizables o condensados. Los hidrolizables suelen dar un precipitado azul y los condensados un precipitado verde. 3. Reaccin de Stiasny: A la tercera porcin de filtrado aadimos unas gotas de HCl y 1 ml de formaldehdo y se hierve unos minutos. La aparicin de un precipitado nos confirmar la presencia de taninos condensados. IV. Identificacin Deteccin deTaninos: el cloruro frrico acuoso o etanlico forma colores con los compuestos fenlicos en general, si otorga una coloracin verde o pardo verdosa sugiere derivados del catecol o taninos no hidrolizables, un color azul, derivados del pirogalol o taninos hidrolizables. Se tomo una alcuota de 3 ml de extracto tanto de hojas frescas como secas en tubos de ensayos individuales y se le adicion una solucin de cloruro frrico al 5% observndose la coloracin que produce el tipo de tanino presente. Confirmacin de Taninos: se utiliz el ensayo de la gelatina, se preparan tres soluciones, una de gelatina al 1% en agua solamente; otra de igual concentracin en una solucin de cloruro de sodio al 10% y la ltima de cloruro de sodio al 10%. Se disponen en tres tubos de ensayo que contengan dichas soluciones y se le agrega una alcuota de cada extracto. De observarse precipitado en las dos primeras y negativa en la ltima se confirma la presencia de taninos Los taninos hidrolizables se hidrolizan con facilidad en medio cido, mientras que los taninos condensados son ms resistentes a la hidrlisis. No obstante, algunos de sus enlaces pueden romperse y se produce una
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superpolimerizacin en la que se obtienen unos compuestos denominados flobafenos de mayor tamao (Pm mayor de 3000, por lo que ya no son taninos y no precipitan las protenas), insolubles en la mayora de los disolventes y que dan un precipitado de color castao. Tanto los hidrolizables como los catquicos reaccionan con el Cl3Fe y forman precipitados, los primeros de color azul y los segundos, verde parduzco. Slo los taninos condensados dan positiva la reaccin de Stiasny. V. 5.1 Clasificacin: Taninos hidrolizables o piroglicos: Los ms importantes estn combinados con el cido glico (galotaninos),
que se encuentran en el ruibarbo (Rheum sp.), en el hammamelis (Hamamelis virginiana L.), en el castao (Castanea vesca L.) o en las agallas del roble (Quercus robur L.). Otros forman complejos con el cido elgico (elagitaninos), tambin se encuentran en le castao y en la salicaria (Lythrum salicaria L.). Los taninos hidrolizables son steres de cidos fenlicos como el glico y el elgico, que se unen por enlace ster a un ncleo central de glucosa. Pueden ser hidrolizados por cidos o por enzimas, como la tanasa. Pueden establecerse dos tipos de taninos hidrolizables: Derivados del cido glico (galitaninos): son steres del cido glico y del cido diglico con osas, generalmente la glucosa. Se encuentran en los clavos, hojas de gayuba, hammamelis, castao, arce... Derivados del cido elgico, dpsido del cido glico (elgitaninos): el cido elgico se encuentra normalmente como dister de su forma abierta o cido hexahidroxidifnico. Los contienen las cortezas de granado, hojas de eucaliptos, corteza de roble... 5.2 Taninos no hidrolizables, condensados o catquicos: Algunas de las plantas que los poseen son el fresno (Fraxinus excelsior L.), el eucalipto (Eucaliptus globulus Labill.), la nuez de cola (Kola vera Schum) o la ratania (Krameria triandra Ruiz et Pavon). Los taninos condensados (proantocianidinas) son polmeros de componentes fenlicos, menos solubles en agua que los piroglicos y se oxidan en medio cido a ebullicin formando unos polmeros insolubles de color rojo conocidos como flobafenos. Sus molculas son ms resistentes a la ruptura que los hidrolizables (no son hidrolizados por cidos ni por la tanasa) y parecen ser intermediarios en su
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biosntesis las catequinas y los flavan-3, 4- dioles, por tanto, estn relacionados con los flavonoides. Se encuentran en la canela, sauce, acacia, roble, hammamelis (en la corteza), krameria (ratania), helecho macho (en raz y rizoma), cacao, guaran, cola (en las semillas), hammamelis y t verde (en las hojas). Se conocen como tanoides o pseudotaninos las molculas con menor peso molecular y que no dan positivo el ensayo de la piel. Se localizan en el ruibarbo, cacao, guaran, mate, caf e ipecacuana (cido ipecacunico). Estos taninos se presentan en forma de molculas complejas (usualmente combinados con cidos clorognico o cafeico, tal como sucede en el caf, el t o el mate). Cuando estn unidos a alguna molcula de azcar, se denominan tansidos. VI. Inters en farmacognosia, principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Se usan como antdotos en intoxicaciones por metales pesados y alcaloides, por su capacidad para formar estructuras complejas con estas sustancias. Por sus propiedades astringentes (debido a su capacidad para precipitar protenas de la piel y mucosas) se usan por va externa como cicatrizantes y por va interna como antidiarreicos. Ejercen el efecto antidiarreico en el intestino y, para evitar la hiperacidez gstrica que produciran, se administran combinados con albmina o gelatina. De esta forma el tanino no se libera hasta llegar al intestino, donde hay un medio bsico. Las cortezas de todas las especies del gnero Quercus (Quercus coccifera L. tambin llamado chaparro) son ricas en materias tnicas y contienen cantidades variables de cido elgico y glico, del mismo modo que las hojas de Juglans regia L. son ricas en taninos glicos y catquicos. En ambos casos, la presencia de taninos les confiere propiedades astringentes (Martnez Lirola et al., 1997). Tambin, Polygonum aviculare L. posee una importante cantidad de taninos (Vanaclotxa in Arteche y col. 1992), los cuales justifican su accin tnica, astringente y hemosttica (Martnez Lirola et al., 1997). Tienen una accin bactericida y bacteriosttica, por lo que son antispticos. Tambin ejercen un efecto antifngico y antiviral (Serkedjieva et al., 1999). Los taninos aplicados en pomada de uso externo impermeabilizan la piel y la protegen de los agentes externos, siendo tiles en numerosos problemas de la piel. Si hay una cicatriz favorecen la regeneracin (re-epitelizantes) y tienen
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efecto analgsico. Aplicados obre heridas sangrantes pueden tener una accin hemosttica (antihemorrgica). Los taninos condensados son venotnicos, protectores de la pared venosa y hemostticos y se usan en supositorios antihemorroidales. Son capaces de captar radicales libres (Hssig et al., 1999) e inhibir la peroxidacin lipdica. Inhiben la autooxidacin del cido ascrbico (vitamina Disminuyen los niveles de colesterol en sangre y aumentan su metabolismo. Ciertos taninos interfieren en la nutricin, disminuyendo la eficacia de los alimentos, bien porque inhiben las enzimas metablicas, bien porque precipitan las protenas de la dieta. VII. Principales Taninos que tienen importancia teraputica e industrial. Los taninos estn ampliamente distribuidos en el reino vegetal y se encuentran generalmente en mayor cantidad en las clulas muertas o enfermas y suelen estar combinados con otras sustancias tales como alcaloides, protenas y osas. Ejercen un efecto inhibidor sobre muchas enzimas por la precipitacin de las protenas, por lo que contribuyen a la funcin protectora en cortezas y leos. Existen familias que son particularmente ricas en taninos tales como las Coniferae, Labiatae, Fabaceae (roble, castao), Rosaceae (zarzamora, agrimonia, Myrtaceae, Poligonaceae, Ericaceae
tormentilla),
Rubiaceae,
(arndano, madroo), Juglandaceae (nogal), Litraceae (salicaria)... Pueden encontrarse en todos los rganos (eucalipto), cortezas (roble, castao,
granado, quina), madera (acacia), en races y rizomas (ratania, ruibarbo, fresal), hojas (zarzamora), flores (rosa roja), frutos (granadas, nuez, escaramujo), semillas (kola) y tambin se pueden acumular en tejidos viejos o en tejidos patolgicos (agallas). Agallas de Roble (alepo) Quercus infectoria, Fam. Fagaceae Son excrecencias o verrugas formadas sobre las ramas jvenes del roble, como resultado de la ovodeposicin de la avispa de agalla (Adleria gallaetinctoriae), al desarrollarse la larva, induce a la proliferacin celular de los tejidos del husped, formndose una masa globosa, dura y densa de coloracin variable, donde se acumulan steres galotnicos de glucosa en gran proporcin (50-70%). Hamamelis Hamamelis virginiana, Fam. Hamamelidaceae. Es un arbusto de 2 a 5 m de altura, ampliamente distribuido al norte de Amrica, la droga esta constituida por las hojas secas, utilizadas por sus
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propiedades astringentes y vasocontrictoras. Las hojas de hamamelis contienen ~10% de galitaninos y elagitaninos, proantocianinas y principios amargos. Almendro tropical Terminalia catappa, Familia Combretaceae rbol extico ampliamente distribuido en zonas tropicales y subtropicales es considerado como la mayor fuente de taninos del trpico, de altura considerable de hasta 25 metros y can recto, cuyas ramas o brazos casi horizontales, saliendo de un mismo punto en todas direcciones, asemeja un quitasol sin curvatura; por cuya agradable y peregrina apariencia se destina para alamedas y jardines; la madera es blanca, cscara lisa, roja por dentro; hojas grandes, nerviosas, ovoides, algo angostadas por sus extremos y rematando en punta, verdes o moraduzcas, verdes amarillosas por debajo y speras; flores pequeas, inodoras, de un verde blancuzco y en espigas; el fruto se asemeja a la almendra comn. Las hojas han sido empleadas en la medicina tradicional en Taiwan, La India, Filipinas, Malasia e Indonesia, para el tratamiento de la dermatitis y la hepatitis. Los compuestos presentes en las hojas de la Terminalia catappa son fundamentalmente taninos hidrolizables como: punicalagina, punicalina, cido chebulgico y geranina.
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TEMA 12 Quinonas
Contenidos:
Antraquinonas: Generalidades, biosntesis, clasificacin, mtodos de extraccin, identificacin, valoracin, inters en farmacognosia,
principales componentes y su presencia en drogas vegetales.
I. Generalidades: II. Biosntesis Pueden proceder de la ruta del cido Shikmico o de la ruta de acetato. III. IV. V. Mtodos de extraccin Identificacin Clasificacin: Benzoquinonas: Son monocclicas . Sustancias de este grupo se
encuentran formando parte de los pigmentos de algunos hongos y en el Adonis . Naftoquinonas: Son bicclicas . Entre ellas tenemos : La plumbagona de las droseras. Lajunglona del nogal. La lawsona de la gena La vitamina alfalfa. K1 de la
Antraquinona: Son tricclicas . Contituyentes de famosos purgantes como el ale, ruibarbo, cscas sagrada, sen, etc. Intervienen en los fenmenos de oxidacin - reduccin. Son sustancias biolgicamente muy activas.
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TEMA 13 Terpenos Contenidos: Terpenos: Introduccin, biosntesis, clasificacin, mtodos de extraccin e identificacin, inters en farmacognosia, principales componentes y su presencia en drogas vegetales. Aceites esenciales: clasificacin, composicin qumica, propiedades fisicoqumicas, farmacolgicas y toxicidad, mtodos de extraccin, ensayos, inters en farmacognosia.
I.
Introduccin: Grupo de compuestos lipdicos diverso y numeroso: formado por alrededor de 30,000 compuestos, insolubles a parcialmente miscibles en agua, son biosintetizados a partir del acetil-CoA o intermediarios de la gliclisis. Compuestos derivados de la unin de unidades isopreno de 5-carbonos (C5H8) los terpenos se conocen como isoprenos o isoprenoides, tambin se conocen como terpenoides si se encuentran presentes otros elementos (especialmente oxigeno)
Isopreno
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II.
Biosntesis La ruta biogentica se inicia por condensacin de dos molculas de AcCoA, dando acetoacetil-CoA el cual se condensa a su vez con otra molcula de AcCoA originando 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. Este compuesto se reduce para convertirse en cido mevalnico (3,5-dihidroxi-3-metilvalerinico) y posteriormente por fosforilacin y descarboxilacin, en isopentenilpirofosfato (IPP), el cual, por isomerizacin da lugar a dimetilalil-pirofosfato (DAMPP), compuesto altamente reactivo. La condensacin, mediante unin cabeza-cola de estos dos ltimos compuestos origina el geranil-pirofosfato (GPP) que posee 10 tomos de carbono y es precursor de un gran nmero de principios activos vegetales (monoterpenos, iridiodes, algunos alcaloides, etc). El acoplamiento a este GPP de nuevas unidades de IPP origina molculas de mayor peso molecular, incrementndose el nmero de carbonos de cinco en cinco: sesquiterpenos (C-15), diterpenos (C-20), triterpenos (C-30), etc. Desde el punto de vista farmacutico, los grupos de principios activos de naturaleza terpnica ms interesantes son: monoterpenos y sesquiterpenos constituyentes de los aceites esenciales, derivados de monoterpenos correspondientes a los iridoides, lactonas sesquiterpnicas que forman parte de los principios amargos, algunos diterpenos que poseen actividades farmacolgicas de aplicacin a la teraputica y por ltimo, triterpenos y esteroides entre los que se encuentran las saponinas y los hetersidos cardiotnicos. Dos rutas biosintticas para terpenos en plantas: o Ruta del cido mevalnico: Tres molculas de acetil-CoA se unen para formar cido mevalnico. El cido mevalnico es un intermediario de 6-carbonos El cido mevalnico es fosforilado con 2 grupos fosfato (pirofosfato) descarboxilado y deshidratado para producir isopentenil pirofosfato (isopentenil difosfato) IPP (building block) o Ruta independiente del mevalonato: Utiliza intermediarios de la gliclisis para sintetizar IPP
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III.
Clasificacin de terpenos Se clasifican por el nmero de unidades isopreno algunas veces son compuestos muy modificados y es difcil identificar al isopreno.
Tipo de Terpeno Hemiterpeno Monoterpeno sesquiterpeno diterpeno sesterterpeno triterpeno tetraterpeno
Nmero de Unidades Carbono Isopreno C5 Una C10 Dos C15 Tres C20 Cuatro C25 Cinco C30 Seis C40 ocho
El qumico checo Leopold Ruzicka (nacido en 1887) demostr que muchos compuestos encontrados en la naturaleza se formaban con unidades mltiplo de 5 carbonos ordenados con el mismo patrn que la molcula de isopreno (obtenida por pirolisis de la goma natural)
Unin de unidades Isopreno:
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Diversidad en Terpenos
Estructuras frecuentes en terpenoides
IV. 4.1
Mtodos de extraccin e identificacin: Solubilidad: Solubles en solventes relativamente apolares como Cloroformo, Diclorometano, Benceno, Eter etlico, etc.; siendo el Cloroformo el ms usado para su extraccin. Rodrguez recomienda extraer el material vegetal seco y molido con Cloroformo. El extracto concentrado se redisuelve en etanol caliente y se aade solucin acuosa de Acetato de plomo al 4%, con lo cual se precipitan sustancias ms polares. Luego de filtrar, el filtrado se concentra y se somete a cromatografa. Las sesquiterpenlactonas pueden separarse y analizarse bien sea por cromatografa en columna o cromatografa en capa fina, utilizando slica gel y
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eluentes como: Cloroformo: Metanol 9:1, Cloroformo: Metanol 19:1, Cloroformo: ter etlico 4:1, Cloroformo: ter etlico 5:1, Benceno: Acetona 4:1, Benceno: Acetato de Etilo 5:5, etc. Como agentes visualizadores (=Reveladores) para los anlisis por Cromatografa en capa fina pueden utilizarse: Acido sulfrico conc. y calentamiento, Vapores de yodo, Luz Ultravioleta 254 nm o Permanganato de potasio al 1% . Se ha reportado un revelador especial para las sesquiterpenlactonas. Actualmente, se pueden separar y analizar mezclas de sesquiterpenlactonas en poco tiempo, por cromatografa lquida de alta eficiencia.
4.2
Ensayos: Ensayo de Legal Las sesquiterpenlactonas con anillos lactona, insaturados producen coloracin rosa cuando se disuelven en piridina, se aade nitroprusiato de sodio y un lcali. La prueba tambin la dan positiva las lactonas, las lactosas insaturadas cuando no se controla el pH, ya que se isomerizan en medio alcalino. La prueba tambin la dan positiva las metilncetonas. Ensayo de Kedde A la muestra disuelta en alcohol se aade cido 3,5 dinitrobenzoico y KOH. Se producen coloraciones violetas o azules que desaparecen despus de una hora. Ensayo de Baljet Las sesquiterpenlactonas producen coloraciones naranja cuando se tratan con picrato de sodio o potasio. Espejo de plata Las lactonas y las insaturadas reducen el reactivo de Tollens (AgNO3/NaOH/Amonaco) formando un "espejo de plata". Las lactonas, insaturadas son reductores tan fuertes que reducen el reactivo an en ausencia de NaOH por lo cual se pueden diferenciar de las ,insaturadas.
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V.
VI. 6.1 o
Inters en farmacognosia A las sesquiterpenlactonas se han asociado actividades biolgicas tales como: Accin citotxica, antitumoral, antidermatitis en humanos, venenosa, insecticida, antimictica, inhibidores del crecimiento de las plantas. La actividad citotxica de las sesquiterpenlactonas ha sido relacionada con el anillo lactnico provisto del grupo exometileno. Se ha estudiado la actividad antitumoral de sesquiterpenlactonas relacionadas a la helenalina. Un hecho interesante es que la Artemisinina, una sesquiterpenlactona aislada de Artemisia annua Compositae, es 50 veces ms activa contra el parsito de la malaria Plasmodium falciparum, que la cloroquina, y parece ser que su accin se relaciona con la presencia de una funcionalidad perxido, su estructura, biosntesis y funcin han sido publicado recientemente. En 1990 Mankil y col. reportaron la reduccin de la artemisinina hasta (+)deoxoartemisinina, siendo sta ltima 8 veces ms potente contra el parsito Plasmodium falciparum en ensayos in vitro, que el producto natural. Ensayos de actividad biolgica Existen dos ensayos preliminares que pueden utilizarse para evaluar sesquiterpenlactonas y otras sustancias naturales potencialmente citotxicas o antitumorales, y estos bioensayos son con larvas de camarn marino Artemia salina (ECM), y el ensayo con discos de papa Solanum tuberosum (EDP). En el bioensayo ECM se determina la mortalidad de larvas de camarn marino frente a diferentes concentraciones de un extracto o sustancia vegetal, y se obtienen los valores LC50. Estos valores se analizan para determinar la posible toxicidad al animal de las sustancias probadas. En el bioensayo EDP se determina en discos de papa infectados con una lnea de clulas tumorales de la bacteria Agrobacterium tumeofaciens, el grado de aumento o disminucin del nmero de tumores frente a diferentes concentraciones de extractos o sustancias vegetales a ensayar. Principales componentes Monoterpenos: C10 Funciones Muchos monoterpenos son txicos para los insectos Piretrinas neurotoxinas Resinas de conferas mezcla de monoterpenos. Algunos aceites esenciales son insecticidas algunos terpenos son liberados luego del ataque de un insecto al vegetal. Estos terpenos atraen, a su vez, a depredadores del insecto atacante. Poseen actividades antibacterianas y antifngicas y algunos aceites esenciales atraen polinizadores.
Cinnamomum camphora
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6.2
Sesquiterpenos: C15 Funciones Deterrentes (antialimentarios) de insectos y mamferos Algunos son antimicrobianos Ej. Artemisinina producida por la Artemesia annua (Lactona con potente actividad antimalrica)
Clasificacin Los sesquiterpenos son compuestos que contienen al menos un grupo carbonilo conjugado, los cuales funcionan como agentes alquilantes. Se cree que la actividad citotxica de ellos radica en su capacidad de formar enlaces covalentes entre los grupos O=C-C=CH2 de los sesquiterpenos y a los grupos sulfhidrilos de algunas enzimas como la DNA polimerasa, timidilasa, fosfofructoquinasa y glicgeno sintetasa ocasionando la inhibicin de la sntesis de DNA en las clulas cancergenas. El estrs oxidativa, es uno de los tantos factores que pueden desencadenar el desarrollo del cncer. Los lpidos constituyen un factor de riesgo para la formacin de radicales libres en el organismo y estudios recientes han mostrado que las especias son buenos agentes antioxidantes, en especial, estudios en ratas han demostrado que el clavo hace frente al estrs oxidativa provocado por hiperlipidemia. Distribucin y estado natural Las sesquiterpenlactonas son constituyentes caractersticos de plantas de la familia Compositae, aunque se han encontrado en otras pocas plantas de familias como Magnoliaceae, Umbelliferae, y Lauraceae. Hasta 1983 se haban reportado unas 1.000 sesquiterpenlactonas naturales. Las concentraciones de sesquiterpenlactonas pueden variar entre el 0.01 y el 8% del peso seco, y se las encuentra generalmente en hojas y partes floridas. Se las puede encontrar en forma libre principalmente, y raramente en forma glicosdica. 6.3 Iridoides Bajo la denominacin de iridoides se agrupan una serie de monoterpenos bicclicos (C10) derivados biosintticamente del monoterpeno geraniol, que presentan como estructura bsica comn un ciclopentapirano denominado iridano, por haberse detectado la primera vez en unas hormigas pertenecientes al gnero Iridomirmex. Estos compuestos pueden encontrarse como estructuras abiertas (secoiridoides) o cerradas (iridoides) generalmente en forma heterosdica, mayoritariamente como glucsidos.
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Existen una serie de plantas que se emplean por sus propiedades farmacolgicas precisamente porque algunos de sus principios activos son de naturaleza iridodica. Entre las ms importantes destacan harpagofito, valeriana y genciana de los cuales se utilizan los rganos subterrneos y, las hojas de olivo. Lactonas sesquiterpnicas Son compuestos que tradicionalmente han sido considerados como amargos. Se originan a partir del cido mevalnico, derivando casi todos ellos de la estructura del germacranlido. Poseen diferentes actividades farmacolgicas: antiinflamatoria, antimicrobiana, antimigraosa, etc. Sin embargo, son tambin causantes de procesos alrgicos, principalmente dermatitis de contacto. Existen numerosas plantas que presentan este tipo de compuestos, muchas de ellas pertenecientes a las familias Asteraceae, Apiaceae y Magnoliaceae. Como se incluye a continuacin una de las especies ms empleadas, el rnica.
VII. 7.1
Aceites esenciales Definicin Los componentes voltiles provenientes de plantas han atrado la atencin del hombre desde la antigedad como principios aromticos o especies de gran complejidad en su composicin. El estudio de los aceites esenciales como materias primas bsicas para la industria de fragancias y sabores, se ha transformado en una de las reas de investigacin y desarrollo ms importantes para muchos pases. Inicialmente considerados como material de deshecho del metabolismo de las plantas, la importancia biolgica de los aceites esenciales ha sido reconocida slo recientemente. Los aceites esenciales son las fracciones lquidas voltiles, generalmente destilables por arrastre con vapor de agua, que contienen las sustancias responsables del aroma de las plantas y que son importantes en la industria cosmtica (perfumes y aromatizantes), de alimentos (condimentos y saborizantes) y farmacutica (saborizantes). Funcin de los aceites esenciales en las plantas Polinizacin. Atrayentes de insectos (semioqumicos) Defensa contra depredadores (ej. Irritantes) Sustancias de reserva de la planta Funcin protectora en procesos de cicatrizacin (resinas y blsamos) y actividad antimicrobiana Regulacin de los procesos de evaporacin de agua Deshechos del metabolismo vegetal Mecanismo de defensa contra otros vegetales (alelopata)
7.2
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7.3
7.4
7.5
7.6
Ubicacin de los aceites esenciales en vegetales Pelos glandulares, ej. Labiatae (menta, lavanda) Clulas modificadas del parnquima, ej. Piperaceae (pimienta) Tubos oleferos vitas , ej. Lauraceae (canela) Tubos esquizgenos, ej. Umbelliferae (ans, hinojo) Canales lisgenos, ej. Pinaceae (pinos) Canales esquizgenos, ej. Rutaceae (ruda) rganos vegetales en los que se encuentran aceites esenciales Flores (rosa, jazmn) Hojas (menta, eucalyptus) Leos (alcanfor) Races (lirio, vetiver) Cortezas (canela) Frutos (ans, ctricos) Semillas (almendras) Mtodos de extraccin de mezclas aromticas Mtodos directos Expresin Compresin de cscaras Raspado de cscaras Exudado Lesiones mecnicas en cortezas (gomas, resinas, blsamos) Destilacin Destilacin en agua Destilacin con agua y vapor Destilacin con arrastre por vapor Destilacin por pirolisis o degradacin trmica Control de calidad de los aceites esenciales Parmetros analticos Caractersticas organolpticas Apariencia Color Olor Caractersticas fsicas Los aceites esenciales son voltiles y son lquidos a temperatura ambiente. Recin destilados son incoloros o ligeramente amarillos. Su densidad es inferior a la del agua (la esencia de sasafrs o de clavo constituyen excepciones). Casi siempre dotados de poder rotatorio, tienen un ndice de refraccin elevado. Son solubles en alcoholes y en disolventes orgnicos habituales, como ter o cloroformo, y alcohol de alta gradacin. Son liposolubles y muy poco solubles en agua, pero son arrastrables por el vapor de agua. Determinaciones fsicas Densidad Poder rotatorio ndice de refraccin Miscibilidad en etanol Punto de congelacin Punto de inflamacin Residuo de evaporacin Caractersticas Qumica: Los componentes de los aceites se clasifican en terpenoides y no terpenoides. No terpenoides. En este grupo tenemos sustancias alifticas de cadena corta,
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sustancias aromticas, sustancias con azufre y sustancias nitrogenadas. No son tan importantes como los terpenoides en cuanto a sus usos y aplicaciones. Terpenoides. Son los ms importantes en cuanto a propiedades y comercialmente. Los terpenos derivan, como hemos visto en el Tema 10, de unidades de isopreno (C5) unidas en cadena. Los terpenos son una clase de sustancia qumica que se halla en los aceites esenciales, resinas y otras sustancias aromticas de muchas plantas, como los pinos y muchos ctricos. Principalmente encontramos en los aceites monoterpenos (C10), aunque tambin son comunes los sesquiterpenos (C15) y los diterpenos (C20). ndices qumicos ndice de acidez ndice de saponificacin ndice de esteres ndice de acetilo ndice de fenoles Determinacin de aldehdos y cetonas Caractersticas cromatogrficas Anlisis por cromatografa en capa fina (TLC) Anlisis por cromatografa de gases (GC, LRI, GC-GC) Determinacin cuantitativa de los componentes por GC Caractersticas espectroscpicas Perfil espectroscpico o caractersticas especficas Ultravioleta-Visible (UV-Vis) Infrarrojo (IR) GC-MS Resonancia Magntica Nuclear de 13C-NMR IRMS, SNIF-NMR 7.7 Clasificacin de los aceites esenciales Los aceites esenciales se pueden clasificar en base a diferentes criterios: consistencia, origen y naturaleza qumica de los componentes mayoritarios. Consistencia De acuerdo con su consistencia los aceites esenciales se clasifican en: o Las esencias Fluidas son lquidos voltiles a temperatura ambiente. o Blsamos Son extractos naturales obtenidos de un arbusto o un rbol. Se caracterizan por tener un alto contenido de cido benzoico y cinmico, as como sus correspondientes steres. Son de consistencia ms espesa, son poco voltiles y propensos a sufrir reacciones de polimerizacin, son ejemplos el blsamo de copaiba, el blsamo del Per, Benju, blsamo de Tol, Estoraque, etc. o Resinas: Son productos amorfos slidos o semislidos de naturaleza qumica compleja. Pueden ser de origen fisiolgico o fisiopatolgico. Por ejemplo, la colofonia, obtenida por separacin de la oleorresina trementina. Contiene cido abitico y derivados. Oleorresinas, son mezclas homogneas de resinas y aceites esenciales. Por ejemplo, la trementina, obtenida por incisin en los troncos de diversas especies de Pinus. Contiene resina (colofonia) y aceite esencial (esencia de trementina) que se separa por destilacin por arrastre de vapor. Tambin se utiliza el trmino oleorresina para nombrar los extractos vegetales obtenidos mediante el uso de
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solventes, los cuales deben estar virtualmente libres de dichos solventes. Se utilizan extensamente para la sustitucin de especias de uso alimenticio y farmacutico por sus ventajas (estabilidad y uniformidad qumica y microbiolgica, facilidad de incorporar al producto terminado). stos tienen el aroma de las plantas en forma concentrada y son lquidos muy viscosos o sustancias semislidas (oleorresina de pimentn, pimienta negra, clavo, etc.). Gomorresinas, son extractos naturales obtenidos de un rbol o planta. Estn compuestos por mezclas de gomas y resinas. Origen. De acuerdo a su origen los aceites esenciales se clasifican como: o Naturales Se obtienen directamente de la planta y no sufren modificaciones fsicas ni qumicas posteriores, debido a su rendimiento tan bajo son muy costosas. o Artificiales Los artificiales se obtienen a travs de procesos de enriquecimiento de la misma esencia con uno o varios de sus componentes, por ejemplo, la mezcla de esencias de rosa, geranio y jazmn, enriquecida con linalol, o la esencia de ans enriquecida con anetol. o Sintticos Los aceites esenciales sintticos como su nombre lo indica son los producidos por la combinacin de sus componentes los cuales son la mayora de las veces producidos por procesos de sntesis qumica. Estos son ms econmicos y por lo tanto son mucho ms utilizados como aromatizantes y saborizantes (esencias de vainilla, limn, fresa, etc.). Pueden ser alifticos, cclicos o aromticos. Segn los grupos funcionales que tengan pueden ser: o Alcoholes (mentol, bisabolol) y fenoles (timol, carvacrol) o Aldehdos (geranial, citral) y cetonas (alcanfor, thuyona) o steres (acetato de bornilo, acetato de linalilo, salicilato de metilo, compuesto antiinflamatorio parecido a la aspirina). o teres (1,8 cineol) y perxidos (ascaridol) o Hidrocarburos (limoneno, y pineno) Naturaleza qumica El contenido total en aceites esenciales de una planta es en general bajo (inferior al 1%) pero mediante extraccin se obtiene en una forma muy concentrada que se emplea en los diversos usos industriales. La mayora de ellos, son mezclas muy complejas de sustancias qumicas. La proporcin de estas sustancias vara de un aceite a otro, y tambin durante las estaciones, a lo largo del da, bajo las condiciones de cultivo y genticamente. El trmino quimiotipo alude a la variacin en la composicin del aceite esencial, incluso dentro de la misma especie. Un quimiotipo es una entidad qumicamente distinta, que se diferencia en los metabolitos secundarios. Existen pequeas variaciones (ambientales, geogrficas, genticas, etc.) que producen poco o ningn efecto a nivel morfolgico que sin embargo producen grandes cambios a nivel de fenotipo qumico. Un caso tpico es el del tomillo, Thymus vulgaris, que tiene 6 quimiotipos distintos segn cul sea el componente mayoritario de su esencia (timol, carvacrol, linalol, geraniol, tuyanol 4 o terpineol. Cuando esto ocurre, se nombra la planta con el nombre de la especie seguido del componente ms caracterstico del quimiotipo, por ejemplo, Thymus vulgaris linalol Thymus vulgaris timol.
7.8
1414 -
7.9
Usos de los aceites esenciales Industria Alimentara: Se emplean para condimentar carnes preparadas, embutidos, sopas, helados, queso, etc. Los aceites ms empleados por esta industria son el Cilantro, Naranja y Menta, entre otros. Estas esencias tambin se emplean en la produccin de caramelos, chocolates y otras golosinas. Industria Farmacutica: Se usan en cremas dentales (aceite de menta e hinojo), analgsicos e inhalantes para descongestionar las vas respiratorias (eucalipto). El ecucaliptol es muy empleado en odontologa. Son utilizados en la fabricacin de neutralizantes de sabor desagradable de muchos medicamentos (naranjas y menta, entre otros). Industria de Cosmticos Esta industria emplea los aceites esenciales en la produccin de cosmticos, jabones, colonias, perfumes y maquillaje. En este campo se pueden citar lo aceites de geranio, lavanda, rosas y pachouli. Industria de productos de uso veterinario Esta industria emplea el aceite esencial de Chenopodium ambrosoides muy apreciado por su contenido de ascaridol, vermfugo. Tambin requiere limoneno y mentol como insecticidas. Desodorantes Industriales Actualmente se ha desarrollado el uso de esencias para disimular el olor desagradable de algunos productos industriales como el caucho, los plsticos y las pinturas. La industria de las pinturas Emplea limoneno como disolvente biodegradable. Tambin se imparte olor a juguetes. Industria tabacalera Demanda mentol para los cigarrillos mentolados. Biocidas e insecticidas Existen esencias con propiedades bactericidas, como el tomillo, clavo, salvia, mentas, organo, pino, etc. Otras son insecticidas: Contra hormigas: Mentha spicata (spearmint), Tanacetum y poleo. Contra fidos: ajo, otros Allium, coriandro, ans, albahaca. Contra pulgas: lavanda, mentas, lemongrass, etc. Contra moscas: ruda, citronela, menta, etc. Contra piojos: Mentha spicata, albahaca, ruda, etc. Contra polilla: mentas, Hisopo, romero, eneldo, etc. Contra colepteros: Tanacetum, comino, ajenjo y tomillo, etc. Contra cucarachas: menta, ajenjo, eucalipto, laurel, etc. Contra nemtodos: Tagetes, salvia, calndula, Aspragus, etc. Inters en farmacognosia. Especies con inters farmacolgico: Algunas de las plantas que contienen hetersidos digitlicos son: Digitalis purpurea y D. lanata Scrophulariaceae, cuyos efectos farmacolgicos fueron descritos por Whitering en el s XVIII; Adonis vernalis Ranunculaceae; Urginea maritima conocida como escila, Liliaceae; Nerium oleander o adelfa y Strophanthus ssp. estrofanto Apocynaceae, cuyo principio activo la ouabaina se emplea como herramienta para la investigacin farmacolgica, etc. Nombre comn Ajedrea Albahaca Amaro Nombre cientfico Satureja montana Ocimun basilicum Salvia sclarea
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7.10
Familia Labiateae Labiatae Labiatae
Artemisia Cardamomo Enebro Espliego Estragn Eucalipto Hisopo Lavanda Lavandn Melisa Menta Mirto Organo Romero Salvia Salvia espaola Sndalo Tomillo Ylang Ylang
Artemisia vulgaris Elettaria cardamomum Juniperus communis Lavandula latifolia Artemisia dracunculus Eucalyptus globulus Hyssopus officinalis Lavandula officinalis; L. angustifolia L. latifolia x L. angustifolia Melissa officinalis Mentha piperita; M. spicata Myrtus communis Origanum vulgare; O. majoricum Rosmarinus officinalis Salvia officinalis Salvia lavandulifolia Santalum album Thymus vulgaris Cananga odorata
Asteraceaeae Zingiberaceae Cupresaceae Labiatae Asteraceae Myrtaceae Labiatae Labiatae Labiatae Labiatae Labiatae Myrtaceae Labiatae Labiatae Labiatae Labiatae Santalaceae Labiatae Annonaceae
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TEMA 14 Alcaloides
Contenidos: Generalidades, biosntesis, mtodos de extraccin,
identificacin, clasificacin, propiedades fisicoqumicas, farmacolgicas y toxicidad. I. Generalidades: Fueron los primeros principios activos aislados de las plantas. Definirlos es difcil porque no existe una diferenciacin clara entre el trmino alcaloide y aminas complejas de origen natural. Es un grupo muy variado y tan slo las propiedades qumicas debidas al nitrgeno bsico unifican las numerosas clases de alcaloides. Los alcaloides tpicos derivan de fuentes vegetales, son bsicos, contienen uno o ms tomos de nitrgeno (normalmente en el anil o heterocclico). La diversidad estructural y la variedad en la actividad biolgica, hacen de los alcaloides como tambin de los antibiticos, los grupos ms importantes entre las sustancias naturales de inters teraputico. Se han aislado principalmente en plantas superiores y se han encontrado en ms de 100 familias de Fanergamas (aquellas plantas que se reproducen por semillas producidas en sus inflorescencias), en menor proporcin en Criptgamas (Plantas que tienen sus rganos reproductores ocultos) del tipo licopodios, microorganismos (ergot) y animales: peces y sapos (bufotenina). Su actividad biolgica a nivel del sistema nervioso, dio pie a las primeras investigaciones, siendo los alcaloides las primeras sustancias naturales estudiadas. El trmino alcaloide (de lcali), fue propuesto por el farmacutico W. Meissner en 1819, se aplic a los compuestos de origen vegetal con propiedades alcalinas, este carcter bsico es debido a la presencia de nitrgeno amnico en su estructura. Los alcaloides son sustancias orgnicas de origen vegetal. [Temas de Farmacognosia] Pgina 3 nitrogenadas con carcter bsico
(salvo excepciones, como es el caso de las bases xnticas) y mayoritariamente
II.
Biosntesis La biosntesis de los alcaloides ser abordada en forma general por la diversidad estructural de estos metabolitos secundarios, en forma detallada, se mostrar la biosntesis de algunos grupos de alcaloides. Segn la clasificacin de los alcaloides de acuerdo a su origen biosinttico, Los aminocidos precursores son (ver figura 5): la ornitina, la lisina, el cido nicotnico, la fenilalanina, la tirosina, el triptofano, el cido antranlico y la histidina, adems de estos aminocidos, intervienen tambin bases pricas y unidades terpnicas y derivadas del acetato. Tienen una estructura generalmente compleja y ejercen acciones
farmacolgicas diversas e intensas, incluso a dosis muy bajas. Son txicos y capaces de precipitar con ciertos reactivos caractersticos. Las caractersticas generales de los alcaloides podramos resumirlas en el
hecho de que se forman a partir de aminocidos, aunque los esterodicos y los triterpnicos no lo hagan y contienen, en general, nitrgeno heterocclico. Presentan gran cantidad de hidrgeno. Tienen capacidad para combinarse con sustancias de origen cido para dar sales. Popularmente la palabra alcaloide se asocia con las drogas psicotrpicas. Algunos de los estupefacientes ms poderosos deben su accin a la presencia de esta sustancia. Citemos la psilocibina del peyote mejicano (Echinocactus williamsii Lem.), especie que puede provocar intensas alucinaciones y alteraciones de la percepcin orgnica y que se han empleado con fines mgico-religiosos desde los albores de la humanidad. Por tanto, son compuestos nitrogenados de composicin diversa, con las siguientes propiedades comunes: origen vegetal, reaccin alcalina e importantes acciones biolgicas. Se suelen ubicar en los jugos celulares, formando sales como malatos, citratos o tartratos (combinaciones con cidos orgnicos como el mlico, el ctrico o el tartrico, en estos casos), o combinados con los taninos. Cualquier parte de la planta puede contenerlos, as los detectamos en las races (acnito, belladona, rauwolfia), en cortezas (quina, yohimbo), en hojas (bel adona, coca, beleo, tabaco, t), en frutos (adormidera) o en semillas (cacao, t, clchico). En numerosas ocasiones encontramos el mismo alcaloide en especies
botnicamente muy alejadas entre s, o alcaloides de estructura qumica diferente en una misma planta.
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III.
Mtodos de extraccin Los alcaloides que carecen de oxgeno son lquidos a temperatura ambiente y frecuentemente son voltiles, presentando un olor caracterstico. Los alcaloides oxigenados suelen ser slidos cristalizables y generalmente incoloros o blancos. Todos son, en general, amargos. En su forma libre son insolubles en agua y solubles en disolventes orgnicos apolares (ter, cloroformo, hexano) y algunos polares (alcoholes), aunque hay excepciones, como las bases xnticas y las sales de amonio cuaternarias que son solubles en agua. Todos los alcaloides que estn en forma de sal son solubles en agua y mezclas hidroalcohlicas e insolubles en disolventes orgnicos apolares. La solubilidad depende del pH, ya que sus variaciones determinan que el nitrgeno bsico est ms o menos protonado. A pH cido, predomina la forma protonada soluble en agua y mezclas hidroalcohlicas. A pH bsico, los alcaloides estn mayoritariamente en forma libre (no salina). La mayora de los alcaloides tiene actividad ptica (poder rotatorio), siendo las formas levgiras ms activas que las dextrgiras. El nitrgeno de su estructura, que suele pertenecer a un ciclo, posee un carcter ms o menos bsico. Hay alcaloides que son muy bsicos (por ejemplo, la nicotina) pero tambin los hay que apenas lo son. Puesto que los alcaloides son compuestos de carcter bsico, su solubilidad en los diferentes solventes varia en funcin del pH, es decir segn se encuentre en estado de base o de sal: En forma de base, son solubles en solventes orgnicos no polares como benceno, ter, etlico, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo. En forma de sales, son solubles en solventes polares agua, soluciones cidas e hidroalcohlicas. El fundamento de la extraccin se basa en el carcter bsico de los alcaloides y en el hecho de su existencia en las plantas como sales de cidos orgnicos o como combinaciones solubles de otras sustancias, entre los principales se encuentran: los cidos tglico, 3metil butrico, benzoico, cinmico, hidroxifenil propinico, trpico y tricarboxlicos, y adems con otro tipo de sustancias como taninos y fenoles. Los vegetales contienen generalmente cantidades apreciables de materia grasa que impide el buen desarrollo en los procesos extractivos, produciendo emulsiones, por lo tanto, es til proceder a una delipidacin o desengrase de la
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planta seca y molida con solventes como hexano o ter de petrleo; es excepcional, pero puede ocurrir que se extraiga en estos solventes y en medio neutro alcaloides. Extraccin por un solvente orgnico en medio alcalino: a) La droga pulverizada y desengrasada se mezcla con una solucin alcalina que desplaza los alcaloides de sus combinaciones salinas; las bases liberadas son en seguida solubilizadas en un solvente orgnico medianamente polar. b) El solvente orgnico conteniendo los alcaloides bases es separado y concentrado a presin reducida, luego se agita con una solucin acuosa cida, donde los alcaloides se solubilizan en su forma de sales, mientras que otras sustancias que se encuentren en el extracto como pigmentos, esteroles y otras impurezas restan en la fase orgnica. c) Las soluciones acuosas de las sales de alcaloide son alcalinizadas y extradas con un solvente orgnico no miscible; el solvente orgnico es deshidratado sobre una sal anhidra, filtrado y concentrado a presin reducida, el residuo que queda son los alcaloides totales (AT). Extraccin de alcaloides en medio cido Hay que recordar que en su estado natural, los alcaloides se encuentran en forma de sales solubles en soluciones acuosas o hidroalcohlicas. La droga seca, pulverizada y desengrasada es extrada con agua acidulada o con alcohol o solucin hidroalcohlica acidulada, tendremos extractos de alcaloides en forma de sales. En estos casos los extractos pueden ser tratados de diferentes formas: o o o Alcalinizacin y extraccin de los alcaloides base con un solvente orgnico no miscible. Fijacin de los alcaloides sobre resinas intercambiadoras de iones para luego separarlas por elucin con cidos fuertes. Precipitacin de los alcaloides en forma de yodomercuriatos con el reactivo de Mayer concentrado; el complejo formado es recuperado por filtracin o centrifugacin, luego se redisuelve en una mezcla de aguaalcohol-acetona y se separan los alcaloides hacindolos pasar sobre resinas intercambiadoras de iones. (esta tcnica es particularmente til para alcaloides amonio cuaternarios). Fuera de estos mtodos generales de extraccin existen algunos particulares dependiendo del tipo de alcaloide. [Temas de Farmacognosia] Pgina 6
IV.
Identificacin Existen reactivos generales que detectan alcaloides en general, otros que detectan grupos de alcaloides con una estructura determinada comn y otros que son especficos para un alcaloide concreto. Las reacciones para la deteccin de alcaloides se pueden clasificar en reacciones de precipitacin, de cristalizacin y reacciones coloreadas. Las reacciones de precipitacin Se basan generalmente en la combinacin de los alcaloides con metales pesados. Se llevan a cabo en solucin acuosa cida. Los reactivos ms utilizados para la precipitacin de los alcaloides son cidos de elevado peso molecular como el reactivo de Hager (solucin saturada de cido pcrico en agua) y reactivos yodados como Dragendorff (yodobismutato potsico, precipitado rojo-naranja), Bouchardat (yodo/yoduro potsico, precipitado marrn-rojizo), Mayer (mercuriyoduro potsico, precipitado blanco-amarillento) y otros. La deteccin de los alcaloides mediante estas reacciones de precipitacin puede dar falsos positivos y falsos negativos, por lo que conviene realizar varias reacciones de deteccin para confirmar los resultados. Entre las reacciones coloreadas Podemos citar la deshidratacin con cido sulfrico o la oxidacin con cido ntrico, permanganato potsico o dicromato potsico. Las tcnicas de reconocimiento son basadas en la capacidad que tienen los alcaloides en estado de sal (extractos cidos), de combinarse con el yodo y metales pesados como bismuto, mercurio, tugsteno formando precipitados; estos ensayos preliminares se pueden realizar en el laboratorio o en el campo. En la prctica, se utilizan reactivos generales para detectar alcaloides como: la solucin de yodo-yoduro de potasio (Reactivo de Wagner), mercurio tetrayoduro de potasio (reactivo de Mayer), tetrayodo bismuto de potasio (reactivo de Dragendorff), solucin de cido pcrico (reactivo de Hager), cido slico tngtico (reactivo de Bertrand), p-dimetilamino benzaldehido (reactivo de Ehrlich); nitracin de alcaloides (reaccin de Vitali-Morin se usa para alcaloides en estado base).
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Preparacin de algunos reactivos para alcaloides: El reactivo de Mayer: Se prepara disolviendo 1.3 g de bicloruro de mercurio en 60 ml de agua y 5 g de yoduro de potasio y se afora a 100 ml. Los alcaloides se detectan como un precipitado blanco o de color crema soluble en cido actico y etanol. El reactivo de Dragendorff: Se prepara mezclando 8 g de nitrato de bismuto pentahidratado en 20 ml de cido ntrico al 30% con una solucin de 27.2 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua. Se deja en reposo por 24 horas, se decanta y se afora a 100 ml. La presencia de alcaloides se detecta por la formacin de un precipitado naranja rojizo cuando se le adiciona esta reactivo a una solucin cida de alcaloides. De los precipitados lavados se puede recuperar los alcaloides con una solucin saturada de carbonato de sodio. Algunas sustancias oxigenadas con alta densidad electrnica como es el caso de las cumarinas, chalconas, maltol, acetogeninas, etc. pueden dar falsos. E reactivo de Dragendorff. El reactivo de Dragendorff modificado: Comprende dos soluciones: Solucin a: 0.85 g de subnitrato de bismuto disueltos en una mezcla de 10 ml de cido actico y 40 ml de agua. Solucin b: 8 g de yoduro de potasio disueltos en 20 ml de agua. Se mezclan 5 ml de solucin a con 5 ml de solucin b y 20 ml de cido actico para luego completar a 100 ml con agua. El reactivo de Hager: Consiste en una solucin saturada de cido pcrico en agua, este reactivo precipita la mayora de los alcaloides, los picratos se pueden cristalizar y ello permite por medio de resinas intercambiadoras, separar los alcaloides. El reactivo de Bertrand: Se disuelve 12.0 g de cido slico tngstico en agua y se afora a 100 ml, se ensaya con solucin de alcaloides sales (en HCl 1%). El reactivo de Ehrlich: Se prepara disolviendo p-dimetil amino benzaldehido al 1% en etanol y luego se le adiciona cloruro de hidrgeno, en presencia de alcaloides, se forma una oloracin naranja.
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La reaccin de Vitali-Morin: Consiste en la nitracin de los alcaloides con cido ntrico fumante, se forma una coloracin en presencia de hidrxido de potasio con los derivados nitrados en solucin alcohlica, la presencia de acetona estabiliza la coloracin. La tcnica consiste en adicionar a los alcaloides base 10 gotas de cido ntrico fumante, evaporar al bao de mara, despus de enfriar, se adiciona 1 ml de etanol 96, 0,5 ml de acetona y una pastilla de KOH; sin agitar se observa una coloracin violeta que se desarrolla alrededor de la pastilla. Existen reactivos especficos que colorean ciertos grupos de alcaloides. o El p-dimetilamino benzaldehido para los alcaloides del ergot del centeno o El sulfato de cerio (IV) y amonio, diferencia los indles (amarillo), los dihidroindles (rojo) los b-anilino acrilatos (azul). 1% de solucin de sulfato de cerio y amonio en una solucin al 85% de cido fosfrico. o El sulfato crico cido sulfrico para los alcaloides esteroidales, esteroles y saponinas. o Se satura una solucin al 65% de cido sulfrico con sulfato crico, se calienta x 15 min a 120 (j. Chomatog. 12, 63 (1963) o o El nitroprusiato de sodio y amoniaco para los alcaloides de la cicuta El sulfato de hierro y amnio para los alcaloides de la vinca tropolonas y en medio perclrico para alcaloides de las rauwolfias. o El reactivo de yodoplatinato para los alcaloides del opio (morfina y codena da coloracin gris azuloso y los otros color castao). o Ciertos alcaloides de la quina (principalmente quinina y quinidina) tienen la propiedad de ser fluorescentes (l366 nm) en presencia de un cido oxigenado. V. Clasificacin: Existen diferentes formas como clasificar a los alcaloides. 5.1 Por comodidad, algunos autores dividen los alcaloides en cuatro clases Alcaloides verdaderos Protoalcaloides Pseudoalcaloides Alcaloides imperfectos
o Los reactivos de percloruro frrico en medio clorhdrico para
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Alcaloides Verdaderos cumplen estrictamente con las caractersticas de la definicin de alcaloide: tienen siempre un nitrgeno heterocclico, son de carcter bsico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal, biolgicamente son formados a partir de aminocidos. Protoalcaloides son aminas simples con nitrgeno extracclico, de carcter bsico y son productos del metabolismo de los aminocidos. Pseudoalcaloides presentan todas las caractersticas de la definicin de alcaloide pero no son derivados de aminocidos. Alcaloides imperfectos son derivados de bases pricas, no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides. No son alcaloides los aminocidos, las betalanas, los pptidos, los amino azcares, las vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular. 5.2 Los alcaloides no heterocclicos: Se denominan tambin aminas alcalodicas o protoalcaloides. Algunos ejemplos son la colchicina y efedrina. 5.3 Los heterocclicos: Son los ms numerosos, pudiendo ser monocclicos o policclicos. Los alcaloides son un grupo muy heterogneo de compuestos con estructuras muy variadas y generalmente complejas. Todos contienen C, H y N, la mayora tienen oxgeno y pocos de ellos, azufre. El nitrgeno que contienen puede formar parte de un ciclo (lo ms habitual es con N-heterocclico) o no (con N no heterocclico), del que hay pocos casos (colchicina). 5.4 Segn la estructura de su ncleo fundamental stos se pueden subdividir en los siguientes grupos no cerrados, ya que algunos de ellos presentan en su estructura qumica fundamental, dos ncleos cclicos que los vinculan a dos clasificaciones diferentes: Pirrolidnicos: Su ncleo principal es el pirrol o pirrolidina; a este grupo pertenecen las higrinas (presentes en las hojas de coca) y la estaquidrina. Imidazlicos: La pilocarpina y la pilocarpidina del jaborandi (Pilocarpus jaborandi Holmes.), con propiedades hipotensoras a nivel general y del globo ocular, en particular. [Temas de Farmacognosia] Pgina 10
Esteroideos: El ncleo es el ciclopentanoperhidrofenantreno. Algunos de ellos son las protoveratrinas (Veratrum album L., sabadilla), jervina, solanina, germindina. Tropnicos: A este grupo pertenecen alcaloides con intensa accin sobre el sistema nervioso y son frecuentes en las solanceas. Cabe citar los siguientes: atropina (Atropa belladona L.), hiosciamina (Hyosciamus niger (Duboisia sp., Datura stramonium L.), escopolamina
L.). Tambin encontramos aqu alcaloides
pertenecientes a otras familias botnicas, como la cocana (Eritroxylon coca Burk). Quinolenicos: Su nombre se debe a que la mayora de loa alcaloides de la quina se encuentran en este grupo. Los ms conocidos son la quinina y la quinidina (Cinchona calisaya Weddl.). Isoquinolnicos: La hidrastina y la berberina las detectamos en el hidrastis o sello de oro (Hydrastis canadensis L.) y la narcena en la adormidera (Papaver somniferum L.). Bencil- isoquinolenicos: Su ncleo guarda una gran similitud con el anterior. Entre ellos se encuentran la papaverina y la narcotina del opio (Papaver somniferum L., P. Nigrum DC.). Fenantrnicos: La morfina, que es el alcaloide ms conocido de la adormidera, presenta dos ncleos, uno isoquinolenico y otro fenantrnico. Otros alcaloides fenantrnicos del opio son la codena y la tebana. Indlicos: Son conocidos los derivados del cornezuelo de centeno (Secale cereale L.) como la ergometrina y ergotamina, utilizados en el tratamiento de las migraas y en la induccin del movimiento uterino en el parto. Tambin son indlicos los alcaloides de la rawolfia (Rawolfia serpentina Benth.), empleados en el tratamiento de la hipertensin (reserpina); la yihimbina del yophimbo (Pausynstalia yohimbe), de potente actividad afrodisaca; la estricnina o la brucina constituyen un potente veneno extrado de la nuez vmica (Strychnos nux-vomica L.), aunque en pequeas dosis ha sido utilizado como
estimulante. Otros alcaloides interesantes de este grupo proceden de la [Temas de Farmacognosia] Pgina 11
vincapervinca de Madagascar (Vinca rosea L.) y son utilizados en el tratamiento oficial del cncer y especialmente de las leucemias. Piridnicos: Su ncleo es la piridina. El ms conocido es la nicotina del tabaco (Nicotiana tabacum L.) y la arecolina (Areca catechu L. o nuez de areca). Piperidnicos: Lobelina (Lobelia inflata L.), conina (alcaloide de la cicuta o Conium maculatum L.). La pelletierina, localizada en el granado (Punica granatum L.), es un alcaloide que posee dos ncleos, uno piridnico y otro piperidnico. Purnicos: Son muy conocidos por hallarse en el caf, el chocolate o la cola. Se trata de metil-xantinas y son tres, la cafena, la teobromina y la teofilina. Son estimulantes del sistema nervioso central y ejercen un efecto diurtico discreto. Pirrolizidnicos: Suelen ser alcaloides txicos. Los ms conocidos se encuentran en el senecio y en la hierba cana (Senecio sp.) y en algunas plantas de las leguminosas o borraginceas. Terpnicos: Aconitina, elatina. Nor-lupinnicos: En el ncleo hay un nor-lupinano (quinolizidina), como se aprecia en la espartena o la genistena de las retamas (Spartium junceum L.), en la citisina y en la lupanina. Apomorfnicos: Presentan una estructura similar a la de la morfina, ya que tienen un ncleo isoquinolenico y otro fenantrnico, aunque no ejercen la accin narcotizante de la primera. Entre ellos cabe destacar la boldina presente en el boldo (Peumus boldus Mol.) y la corydalina, en Corydalis cava (L.) Schweigg. & Krte. VI 6.1 Propiedades fisicoqumicas, farmacolgicas y toxicidad. Propiedades fisicoqumicas Los alcaloides tienen masas moleculares que varan entre 100 y 900 (conina C8H17N=127, vincristina C46H56N4O10=824); son casi siempre incoloros a excepcin de aquellos altamente conjugados como berberina (amarillo), sanguinarina (rojo), urabaina (verde) y oxoaporfinas que van de amarillo a rojo; son normalmente slidos a temperatura ambiente, algunas bases no [Temas de Farmacognosia] Pgina 12
oxigenadas como la conina, la nicotina y la esparteina que son lquidas; con algunas excepciones como la arecolina que es oxigenada y lquida; los alcaloides base son poco solubles en agua. 6.2 Inters en farmacognosia, principales componentes y su presencia drogas naturales. Los principales productores de alcaloides son los vegetales, pero no estn presentes en todos ellos. Se encuentran sobre todo en vegetales superiores. Entre los vegetales inferiores, los hongos, a excepcin del cornezuelo de centeno (Secale cornotum Ergot.), contienen poca cantidad. Dentro de las gimnospermas, las Efedraceae cuentan con especies alcalodicas de inters y entre las Pteridophytae se detectan alcaloides en las Equisetaceae como en la cola de cabal o (Equisetum sp.) y monocotiledneas, Liliaceae Lycopodiaceae. Las en
(elboro) y
Amarilidaceae, no producen
casi alcaloides y, dentro de las angiospermas, las dicotiledneas concentran prcticamente todas las especies que poseen alcaloides. En de las dicotiledneas se pueden encontrar familias en las que abundan (Solanaceae, Papaveraceae adormidera y amapola-, Rubiaceae, Apocinaceae,Rutaceae, Fabaceae, Loganiaceae) y familias ms pobres en alcaloides
(Rosaceae,Labiatae, Cruciferae). En los vegetales, los alcaloides suelen estar localizados en tejidos perifricos: corteza, races, hojas, frutos y semillas. Las proporciones varan desde partes por milln hasta valores que oscilan entre el 0,1% y el 3%, pudiendo ser incluso superiores en algunas drogas vegetales (como la corteza de quina, que puede tener hasta un 10%) o en determinadas razas qumicas. Las especies que contienen alcaloides rara vez contienen uno solo, habitualmente contienen varios de el os, as como sustancias relacionadas. Hay alcaloides que son muy especficos y slo se encuentran en individuos de una sola especie, en cambio, otros son inespecficos y se pueden encontrar en varias especies e incluso, en varias familias. Los alcaloides pueden encontrarse libres, en forma de sal (lo ms habitual debido a su carcter bsico) o unidos a taninos o a cidos orgnicos. Su de
concentracin depende en general del clima, ya que la flora originaria zonas calurosas suele poseer una mayor cantidad que la de los climas fros.
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Aplicaciones teraputicas La morfina o Sobre el sistema nervioso central (S.N.C.): accin analgsica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresin de la percepcin dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedacin seguida de euforia que pasa progresivamente a sueo, el despertar es particularmente desagradable; por lo tanto es un buen analgsico pero mal hipntico. o o Sobre la respiracin es un depresor respiratorio; la morfina y sus derivados a bajas dosis tiene accin antitusiva. La etilacin del OH fenlico de la morfina produce un producto mas potente que la codena de aplicacin oftalmolgica. Mientras que la diacetil morfina, La herona, tiene va intravenosa una accin euforiante; mientras que si se sustituye el N-metilo de la morfina por un grupo N-alilo produce la nalorfina, aunque tiene un efecto analgsico, se usa como antagonista del efecto narctico de la morfina. La codeina Es el ms usado en teraputica la metilacin del hidroxilo fenlico de la morfina produce modificaciones de la actividad farmocolgica: o o o Disminucin de la accin analgsica Disminucin del efecto depresor respiratorio Disminucin de la toxicomana
Excelente antitusivo Produce accin sedativa a dosis fuertes y prolongadas. La tebana Este es un alcaloide sin accin teraputica propia. o Txico (convulsivante a dosis altas) La papaverina Espasmoltico sobre la musculatura lisa La noscapina o No txico, sedativo de la tos. Ejemplos: Podemos citar: Ephedra fragilis Desf., que contiene alcaloides simpticomimticos ( y -
adrenrgicos) derivados de la feniletilamina, con una marcada accin estimulante de los centros nerviosos respiratorios a nivel bulbar, Pgina 14
vasoconstrictora perifrica e hipertensora, por lo que est indicada en asma e hipotensin. Papaver rhoeas L. -amapola- contiene alcaloides isoquinolenicos y presenta una actividad ligeramente sedante y espasmoltica, se utiliza en estados de ansiedad, insomnio y tos espasmdica (Martnez Lirola et al., 1997). En estudios recientes, se ha demostrado actividad antiinflamatoria, antipirtica, antimalrica y antihiperglucmica en Cryptolepis sanguinolenta (Lindl.) Schlecter debido a su contenido en alcaloides, tambin en Mahonia aquifolium (Pursh) Nutt. se ha demostrado actividad antipsoritica; actividad
antihelmntica en Evodia rutaecarpa Benth., antiagregante plaquetaria en Melicope confusa (Merr.) Liu y Zanthoxylum schinifolium Sieb. & Zucc. y efecto antisptico intestinal en Corydalis pallida var. tenuis Yatabe (Suntornsuk,
2002), adems de antimicrobiana (Navarro et al., 1999; Colombo et al., 1996) y citotxica frente a carcinoma humano (Sakurai et al., 2006; Colombo et al., 1996). Belladona: Atropa belladona, Solanaceae. Droga: Hojas solas o mezcladas con inflorescencia. Descripcin: Planta de 50-150 cm de altura, muy ramificada. Hojas ovadas, de bordes enteros, de hasta de mas de 15 cm de largo, en la zona de la inflorescencia se agrupan por pares, con una hoja del par siempre mayor que la otra, sus frutos son bayas del tamao de una cereza, tan txicas que 3 o 4 pueden producir la muerte a un nio. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. Composicin qumica: La droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15%) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra nicamente a nivel del limbo. Se encuentra adems una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, esterificado por el cido trpico: hiosciamina, atropina y escopolamina, durante el perodo de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina representan entre 90 y 95% de los alcaloides totales. Existen tambin trazas de alcaloides menores como apoatropina (ster del tropanol y del cido atrpico).
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La raz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0% de alcaloides de estos un 83 -97% es de hiosciamina, 3 -15% de atropina y hasta 2.6% de escopolamina y otros alcaloides menores. Adulterantes. Entre los numerosos adulterantes conocidos de las hojas de A. belladona, los mas importantes son: Phytolacca decandra (Phytolaccaceae) y Ailanthus glandulosa (Simaroubaceae). En la Phytolacca el limbo es mas denso y menos recurrente que en la belladona; las clulas epidrmicas tienen paredes rectas, los estomas son de tipo amonoctico y algunas de las clulas del mesfilo contienen haces de cristales aciculares de oxalato de calcio. Las hojas de Ailantus son aovado triangulares, tienen clulas epidrmicas con paredes rectas, mostrando una cutcula fuertemente estriada, drusas de oxalato de calcio y en ambas caras pelos tectores blancos, unicelulares que estn lignificados. BELEO: Hyoscyamus niger Solanaceae. Droga: hojas e inflorescencia Descripcin: Es una planta herbcea, bienal o anual segn la variedad, se encuentra espontaneamente, principalmente en cercana de viejas
edificaciones, las hojas recortadas, radicalarias pecioladas en la base, ovaladas alongadas, de color verde plido, las flores axiliares de color amarillo plido veteadas de un color prpura o negro violceo, el cliz es acrecentado, tubular con cinco puntas agudas; la corola es formada por cinco ptalos pegados los cuales se prolongan en forma de campana; el fruto es una cpsula que se abre en la cima por un oprculo regando numerosos granos pequeos. Composicin qumica: La droga es rica en material mineral (18-20%), se nota la presencia de una base voltil la tetrametil putrescina o tetrametil diamino butano la cual sirve para su identificacin. cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriticas. Los principios activos son los mismos de la Belladona pero su contenido en alcaloides totales en menor entre 0.05 y 0.15%. la escopolamina representa mas de la mitad de estos alcaloides. ESTRAMONIO: Datura stramonio Solanaceae Droga: hojas e inflorescencia Descripcin: Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m, tiene una raz blanquecina y numerosas raicillas, el tallo areo es erecto, redondo, liso, ramificado y de color verde. Hojas alternas, cortamente [Temas de Farmacognosia] Pgina 16
pecioladas, triangulares y dentadas, miden de 8 a 25 cm de largo por 7 a 15 de ancho. Las flores solitarias son grandes tubulosas, axilares y cortamente pecioladas, poseen un suave aroma, tienen el cliz tubular con cinco dientes de unos 5 cm de largo, la corola acampanada, blanca de unos 8 cm de longitud, cinco estambres. El fruto es una cpsula espinosa, consta de cuatro cavidades conteniendo numerosos granos de color pardo oscuro. Composicin qumica: La composicin qumica del estramonio es
cualitativamente anlogo al de la belladona y al beleo. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45% donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2% de alcaloides midriticos y entre 15 y 30% de aceites. HOJA DE DATURA: Datura metel, Solanaceae Droga: Hojas Descripccin: Planta herbcea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel estn abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con mrgenes enteros y con diferenciacin en cuanto a la nervadura y a los pelos, los frutos tambin caractersticos son cpsulas espinosas pero los granos de color pardo claro, tienen forma de oreja, son mayores y mas aplanadas que las semillas de estramonio. Composicin qumica: El contenido alcalodico (escopolamina, con trazas de atropina y de hiosciamina) es aproximadamente 0.2% y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (ster del tropanol con el cido pmetoxibenzoico). Arbol datura: Este nombre se le ha dada a varias plantas del gnero Brugmansia considerado como una seccin del gnero Datura por lo que se refiere a su morfologa y qumica. La Brugmansia sanguinea (R&P), Solanaceae es la mas importante del gnero por su contenido alcalodico. Droga: Flores y hojas Descripcin: Son especies arbreas 1,5 - 4.0 m de altura, perennes originarias de Sudamrica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700 m. s.n.m. sus hojas son alternas de 9.0-14 cm de largo por 4.5-6.5 de ancho, ovaladas, base oblicua, pice agudo, margen lobado-dentado, haz y envs estrigosos; pecolo tomentoso. Flores solitarias, axilares, pndulas, [Temas de Farmacognosia] Pgina 17
pedicelo de 3-6 cm de largo, cliz gamocpalo de color verde, corola infundibuliforme de 19-24 cm de longitud, anteras blancas, estigmas verdosos. Fruto capsular, oval acuminado. Composicin qumica: Alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios rganos de la planta en diferentes proporciones: Como se observa en el siguiente cuadro las flores tienen el mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina, encontrndose tambin apoescopolamina y 6b hidroxi 3a tigloiloxitropano. Plantas con alcaloides derivados del pseudotropanol: COCA: Erythroxylon coca o E. truxillense, Erythroxylaceae. Descripcin: Es un pequeo arbusto (alrededor de 1.5 m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamrica. Las hojas son enteras y elpticas de longitud variable segn la variedad y el origen geogrfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: la coca de Bolivia o de Huanuco la (E. coca) y la de Per o Trujillo la (E. truxillense), cultivados en Per, Bolivia, Colombia e Indonesia. Las hojas de coca de Huanuco o Bolivia son cortamente pecioladas, ovaladas de 2.5 a 7.5 cm de longitud y de 1.5 a 4 cm de ancho, el limbo va de color pardo-verdoso a pardo, el nervio medio que es prominente, sobre el envs tiene una arista en su superficie superior. Tambin muestra dos lneas curvadas muy caractersticas una a cada lado del nervio medio. Olor caracterstico sabor amargo y producen adormecimiento en la lengua y los labios. Segn Johnson, la cocana es ms abundante en las hojas nuevas durante el comienzo de la floracin. Composicin qumica: La droga contiene pequeas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial. La hoja de coca contiene adems de alcaloides con el ncleo tropnico, bases voltiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la a y b higrina y la cuscohigrina. 6.3 Efecto toxicolgico: Los alcaloides son sustancias que suelen tener actividad farmacolgica incluso a dosis muy bajas. Muchos de ellos son sustancias muy txicas, por lo que se deben extremar las precauciones cuando se empleen en teraputica. Debido a la gran cantidad de compuestos que forman parte de este grupo y a sus [Temas de Farmacognosia] Pgina 18
estructuras tan variadas, sus aplicaciones son muy distintas, ya que los efectos farmacolgicos tambin lo son. Podemos destacar alcaloides con efectos estimulantes del SNC (cafena, estricnina) como la Camelia sinensis L. por la presencia en el a de alcaloides tales como tena, teofilina y teobromina (Martnez Lirola et al., 1997), depresores del SNC (morfina, psilocibina), estimulantes del SNV simptico (efedrina), inhibidores del SNV simptico (yohimbina), estimulantes del del SNV parasimptico (pilocarpina, eserina), inhibidores del SNV simptico (atropina), antifibrilantes (quinidina),
espasmolticos (papaverina), bloqueantes neuro-musculares (d-tubocurarina), antimalricos (quinina), anticancergenos (vincristina, vinblastina), etc., que van a ser responsables de muy variadas aplicaciones teraputicas.
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UNIVERSIDAD LOS NGELES DE CHIMBOTE

FACULTAD: CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA PROFESIONAL: FARMACIA Y BIOQUIMICA CENTRO ULADECH CATLICA: TRUJILLO

NOMBRE DE LA ASIGNATURA: FARMACOGNOSIA Y FITOQUIMICA

DOCENTE TITULAR: Q.F. MAYER GANOZA YUPANQUI

GUERRA ARANDA ROY QUISPE VILCHEZ IRENE

UNIVERSIDAD CATOLICA LOS ANGELES DE CHIMBOTE ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUMICA

CURSO: FARMACOGNOSIA Y FITOQUIMICA Q.F. MARIA I. PALACIOS PALACIOS

TEMA 01 FARMACOGNOSIA Contenidos:

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h+ATP+NADPH fructosa Eritrosa-4-fosfato glucosa glucosidos p monosacaridos

Fosfo enol piruvato

cidos grasos Lpidos Acetil CoA Ciclo de Krebs

Lignanos, Cumarinas Otros Aromticos Acido mevalonico

Terpenos y esteroides: Esencias, saponinas, cardenolidos quinonas aminocidos Protenas alcaloides

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PARTE FLORES HOJAS

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Enlace o Puente de Hidrgeno

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NATURALEZA DEL SOLVENTE

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