UNIVERSIDAD VERACRUZANA

FACULTAD DE PSICOLOGA -XALAPA

Efectos anti-inmovilidad del cido heptanoico en la prueba de nado forzado en la rata macho Wistar.

TESIS Que para obtener el ttulo de Licenciado en Psicologa Presenta

Mauricio Saldivar Lara

Director a de tesis Dra. Ana Gloria Gutirrez Garca Co-director Dr. Carlos M. Contreras

X a l a p a, V e r . , 2 1 d e J u n i o 2 01 2

El presente trabajo se realiz bajo la direccin de la Dra. Ana Gloria Gutirrez Garca y el Dr. Carlos M. Contreras, en el laboratorio de Neurofarmacologa del Instituto de Neuroetologa de la Universidad Veracruzana y de la unidad perifrica del Instituto de Investigaciones Biomdicas de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico en Xalapa, Veracruz. Este trabajo fue financiado parcialmente con el apoyo del Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologa (CONACyT: CB-2006-1, 61741) y la Universidad Nacional Autnoma de Mxico (UNAM: DGAPA-PAPIIT IN211111-3).

Agradecimientos
A mis padres Rafael Saldivar A. y Mara de Jess Lara A. Ustedes que me ensearon lo ms valioso y esencial de la vida, que me contagiaron su amor por el trabajo y que estuvieron ah cuando ms los he necesitado. Especficamente a mi padre por defender mi decisin de estudiar psicologa, por toda su comprensin y sus palabras, y a mi madre por su inmenso cario, sus sabios consejos y por hacer de m siempre, una gran persona.

A mis seres queridos, a mis grandes amigos, a ti Carlitos, que fuiste siempre cmplice de mis decisiones, que logras subirme el nimo con tu extraordinaria forma de ser y de ver la vida, porque me enseaste a ser ms honesto conmigo y me brindaste siempre tu afecto.

A la Dra. Ana Gloria Gutirrez Garca por ser el mejor ejemplo de investigador que pude haber tenido, por su paciencia y su amistad, por transmitirme su pasin por la ciencia, por haber sido una de las maestras que logr transformar mi manera de ver al mundo, por su disciplina y sus consejos, que hicieron de m un mejor discpulo.

Al Dr. Carlos M. Contreras que me dio la oportunidad de entrar al laboratorio, una oportunidad que me cambi la vida para siempre, por sus consejos que siempre atesoro con mucho respeto y por ilustrarme siempre con sus conocimientos. Muchas gracias!

A mis maestros de la facultad, que me ayudaron a construir los pilares de mi formacin acadmica, en especial a la Mtra. Rebeca Hernndez Armburo, quien fue mi tutora y amiga y a la Mtra. Mara Isabel Guiot Vzquez quien siempre me brind una sonrisa y su apoyo.

Agradezco a mis lectoras, la Mtra. Mara Gerarda Landeros Velzquez por mejorar mi trabajo con sus observaciones y a la Mtra. Tania Molina Jimnez que me orient y ayud durante la construccin de este trabajo.

Toda obra grande, en arte como en ciencia, es el resultado de una gran pasin puesta al servicio de una gran idea
-Santiago Ramn y Cajal

ndice Introduccin .......................................................................................................................... 1 1. Antecedentes ..................................................................................................................... 2 1.1 Depresin .......................................................................................................................... 2 1.1.1 Antecedentes histricos de la depresin................................................................. 3 1.1.2 Epidemiologa ........................................................................................................ 6 1.1.3 Etiologa ................................................................................................................. 8 1.1.3.1 Teora monoaminrgica ................................................................................... 8 1.1.3.2 Teora neurotrfica ........................................................................................ 10 1.1.3.3 Teora del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (HPA)...................................... 11 1.1.3.4 Neuroanatoma de la depresin ..................................................................... 12 1.1.4 Modelos animales ................................................................................................. 14 1.1.4.1 tica en el uso de animales ............................................................................ 15 1.1.4.2 Modelos animales en depresin ..................................................................... 17 1.1.4.2.1 Prueba de nado forzado........................................................................... 20 1.1.4.2.2 Prueba de actividad locomotriz ............................................................... 21 1.1.5. Efectos de antidepresivos clnicamente eficacez ................................................ 22 1.1.5.1 Fluoxetina ...................................................................................................... 24 1.2 cido heptanoico .......................................................................................................... 26 1.2.1 Propiedades fisicoqumicas .................................................................................. 26 1.2.2 cido heptanoico presente en frmacos antidepresivos ....................................... 26 1.2.2.1 Tianeptina ...................................................................................................... 26 1.2.2.2 Amineptina .................................................................................................... 28 1.2.2.3 cido 2-amino-7-fosfono heptanoico ............................................................ 28 1.2.3 cido heptanoico en alimentos ............................................................................ 29 2. Justificacin y planteamiento del problema ................................................................. 31 2.1 Justificacin................................................................................................................... 31 2.2 Planteamiento del problema ........................................................................................ 31 3. Hiptesis y objetivos ....................................................................................................... 32 3. 1 Hiptesis ....................................................................................................................... 32 3. 2 Objetivos ....................................................................................................................... 32

3.2.1 Objetivo general ................................................................................................... 32 3.2.2 Objetivos particulares ........................................................................................... 32 4. Metodologa ..................................................................................................................... 33 4.1 Tipo de investigacin .................................................................................................... 33 4.2 Procedimiento ............................................................................................................... 33 4.2.1 Sujetos experimentales ......................................................................................... 33 4.2.2 Grupos experimentales ......................................................................................... 34 4.2.3 Frmacos .............................................................................................................. 35 4.2.4 Pruebas conductuales ........................................................................................... 36 4.2.4.1 Actividad locomotriz automatizada ............................................................... 36 4.2.4.2 Prueba de nado forzado ................................................................................. 38 4.3 Anlisis estadstico ........................................................................................................ 40 4.4 Diagrama de trabajo .................................................................................................... 41 5. Resultados ....................................................................................................................... 42 5.1 Anlisis factorial para la prueba de actividad locomotriz automatizada .............. 42 5.1.1 Desplazamiento en zona perifrica ...................................................................... 42 5.1.2 Resting time en periferia ...................................................................................... 43 5.2 Anlisis del porcentaje de cambio para la prueba de actividad locomotriz automatizada ....................................................................................................................... 44 5.2.1 Resting time centro............................................................................................... 44 5.3 Anlisis factorial para prueba de nado forzado ........................................................ 45 5.3.1 Nmero de inmovilidades .................................................................................... 45 5.3.2 Tiempo de climbing ............................................................................................. 46 5.3.3 Nmero de episodios de climbing ........................................................................ 47 5.4 Anlisis del porcentaje de cambio para la prueba de nado forzado ........................ 48 6. Discusin .......................................................................................................................... 49 7. Conclusiones .................................................................................................................... 54 8. Apndice 1. Datos no significativos de la prueba de actividad locomotriz automatizada. .............................................................................................................................................. 55 9. Apndice 2. Datos no significativos de la prueba de nado forzado. ................................ 58 10. Referencias .................................................................................................................... 63

Resumen

La depresin es una enfermedad del cerebro con altos ndices de prevalencia a nivel mundial, por ello es un tema ampliamente estudiado del que an se desconocen muchos aspectos etiolgicos. Los frmacos antidepresivos han logrado ser efectivos para el tratamiento de esta enfermedad. Actualmente existen cerca de 20 frmacos antidepresivos clnicamente avalados; de entre ellos la amineptina y la tianeptina son antidepresivos usados clnicamente que contienen al cido heptanoico como parte de su estructura qumica. Este cido graso forma parte de varios alimentos, principalmente lcteos, pero se desconoce si por s solo ejerce acciones antidepresivas. Por ello el objetivo de este estudio fue explorar sus posibles efectos anti-inmovilidad en la prueba de nado forzado, la cual es una prueba empleada para el estudio experimental de la depresin. El presente estudio se conform por 40 ratas macho Wistar de 3 meses de edad con un peso promedio de 250 a 300 g a su ves distribuidas en 4 grupos: grupo control (n = 10), grupo de cido heptanoico de 1mg (n = 10), grupo de cido heptanoico de 10mg (n = 10) y un grupo control activo que recibi fluoxetina (n= 10). Los tratamientos duraron tres semanas y consistieron en: i) Antes de iniciar cualquier tratamiento se realiz la pre-prueba de actividad locomotriz y nado forzado (sin valor estadstico); ii) a las 24 hrs, una hora antes de realizar las pruebas las ratas recibieron el tratamiento correspondiente para cada grupo y se realizaron las pruebas de actividad locomotriz y nado forzado (duracin 5 minutos cada una); iii) despus de esta primera prueba (tratamiento agudo), todos las ratas recibieron por 21 das el tratamiento correspondiente a cada grupo y el da 21, fueron nuevamente sometidos a la prueba (5 minutos) de actividad locomotriz y nado forzado. Los resultados de la evaluacin de la actividad locomotriz indicaron que el grupo heptanoico de 1mg, cido heptanoico de 10mg y el grupo fluoxetina tuvieron un mayor resting time en la zona centro, en la primera sesin de prueba, en tanto que en la sesin de 21 das de tratamiento se encontraron cambios en el grupo control y el grupo de cido heptanoico de 1 mg, pero no para el de 10mg y el grupo fluoxetina. En la prueba de nado forzado los resultados indicaron que los dos grupos de cido heptanoico y el grupo fluoxetina tuvieron significativamente el menor nmero de episodios de inmovilidad independientemente del tiempo de tratamiento y el grupo cido heptanoico de 10 mg tuvo el mayor tiempo y el mayor nmero de episodios de climbing de manera significativa en el tratamiento de 2 das. Por lo tanto, se concluye que el cido heptanoico a una dosis de 10mg tiene efectos antiinmovilidad despus de un tratamiento de 21 das, sin acciones sobre el desplazamiento. Adicionalmente, tanto la fluoxetina como el cido heptanoico parecen inhibir el proceso de habituacin a nuevos espacios.

Introduccin

La depresin es un trastorno del nimo que afecta a millones de personas en todo el mundo, sin distincin de edad, condicin social, ni condicin econmica (Bromet et al., 2011). Los sntomas principales son anhedonia (prdida de placer en aquellas actividades que antes disfrutaba el paciente), desesperanza, alteraciones del sueo, fatiga, falta de concentracin, trastornos psicomotores y comportamiento suicida (American Psychiatric Association, 2000). La organizacin Mundial de la Salud (OMS) ubica a la depresin como una de las enfermedades con mayor morbilidad, lo cual representa en muchos pases un alto gasto econmico pues exige al sistema de salud invertir en tratamientos costosos (Sadek y Nemeroff, 2000). Aunque la depresin ha sido una enfermedad ampliamente estudiada an se desconoce mucho de su etiologa. Existen diversas teoras como la teora de las monoaminas, la teora de las neurotrofinas y la teora del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (Thakker-Varia y Alder, 2009), todas ellas sin confirmacin plena. Tambin se cuenta con una amplia familia de frmacos con efectos antidepresivos clnicamente comprobados (Remick, 2002). Mucho de lo que hoy se conoce de la depresin se ha revelado a travs del estudio del mecanismo de accin de este tipo de frmacos, algunos de ellos contienen en su frmula qumica al cido heptanoico el cual est presente en diversos alimentos, estos frmacos son la amineptina y la tianeptina (Channabasavanna y Khanna, 1997; Malagi, Deslandes y Gardier, 2000) sin embargo, se desconoce si el cido heptanoico por si solo pudiera tener efectos tipo antidepresivo, por ello, el presente proyecto tiene por objetivo la bsqueda de estos efectos sobre la desesperanza evaluada a travs de un modelo para el estudio experimental de la depresin, la prueba de nado forzado.

1. Antecedentes 1.1 Depresin Los desrdenes emocionales, afectan aproximadamente al 7% de la poblacin y estn entre las diez causas de discapacidad. De los cuatro principales desrdenes emocionales, la depresin mayor es el ms comn, afecta dos veces ms a las mujeres que a los hombres y se caracteriza por la presencia de desesperanza, prdida del entusiasmo, incapacidad para experimentar placer y pensamientos suicidas (Kalia, 2005). La palabra depresin proviene de la palabra deprimere que significa hundimiento o abatimiento (Spielberg, Ritterband, Reheiser y Nrunner, 2003) por lo que el trmino depresin puede llegar a confundirse algunas veces con el duelo y la tristeza, sin embargo existen claras diferencias entre ellas. La tristeza es una emocin habitual que va ligada a vivencias cotidianas mientras que en el duelo, si bien tiene una causa clara tambin, las manifestaciones emocionales son ms intensas que en la tristeza, adems de que la duracin e intensidad del duelo estn determinadas por los rasgos de personalidad y culturales de cada individuo y se limita en duracin, rara vez produce un trastorno grave de las actividades habituales o desprecio de la persona hacia s misma y no se asocia con pensamientos suicidas. Cualquier variacin en cuanto a duracin o intensidad de los sntomas mencionados en la tristeza y el duelo se considera como depresin (Marvn, Alcal, Chacn y Contreras, 1988). El Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-IV-TR) editado por la American Psychiatric Association (2000) describe a la depresin como un sndrome caracterizado por la prdida de inters o placer en casi todas las actividades (anhedonia), estados de nimo irritables, cambios de apetito o peso, del sueo y de la actividad psicomotora, puede haber fatiga, sentimientos de infravaloracin o culpa, dificultad para pensar, concentrarse o tomar decisiones y pensamientos recurrentes de muerte e intentos de suicidio, tambin el paciente afirma sentirse desesperanzado, desanimado o regularmente describe la sensacin de sentirse como en un pozo. Es importante destacar que la desesperanza, entendida como un sistema de esquemas con un alto contenido de expectativas negativas sobre los acontecimientos
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venideros y una visin pesimista de s mismo, es una de las principales caractersticas de los pacientes con depresin (Joiner, Brown y Wingate, 2005). La desesperanza cuando est presente junto con la anhedonia o la incapacidad para experimentar placer pueden llevar al suicidio (Gutierrez-Garcia y Contreras, 2008).

1.1.1 Antecedentes histricos de la depresin Aun cuando el uso del trmino depresin se remonta a un cuarto de siglo, siendo por lo tanto contemporneo del advenimiento de la psicofarmacologa, el cuadro patolgico en su forma severa fue descrito desde la poca grecorromana con el nombre de melancola (Caldern, 1984). El vocablo melancola (bilis negra) deriva del griego y se encuentra por vez primera en el Corpus Hippocraticum, que lo emplea en repetidas ocasiones. Las tentativas realizadas por seguir su huella ms hacia atrs han desembocado en lo incomprensible. Desde que Hipcrates trat el tema de la melancola han transcurrido casi dos milenios y medio, tiene por tanto una larga historia. Apenas cabe suponer que la comprensin que se tena entonces, se haya podido mantener hasta nuestros das (Tellenbach, 1976). La enfermedad depresiva ha sido una fiel compaera de la humanidad. Como se ha descrito, su historia comienza con el modelo humoral de la melancola descrita por Hipcrates cinco siglos a.C. (Loo y Galladar, 2001). l afirmaba que, desde el punto de vista mdico, los problemas que hoy llamamos psiquitricos estn relacionados por la reaccin conjunta de los cuatro humores corporales: sangre, bilis negra, bilis amarilla y flema, y que la melancola era producida por la bilis negra, o atrabilis (Caldern, 1984). Aristteles tambin afirmaba que todas las variedades de la melancola correspondan a diversas situaciones humorales (Tellenbach, 1976). Sorano de Ephesus, en su descripcin del cuadro clnico, sealaba como sntomas principales de la melancola los siguientes: tristeza, deseos de morir, suspicacia acentuada, tendencia al llanto, irritabilidad y en ocasiones, jovialidad (Caldern, 1984). En la Edad Media el oscurantismo hizo que se diera marcha atrs en conceptos valiosos y foment la aparicin de modelos teraputicos apoyados totalmente en
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supercheras que slo aumentaron el sufrimiento de los enfermos (Marvn et al., 1988). A menudo se confundan el humor depresivo y la influencia diablica: la melancola era fcilmente considerada un castigo directo del pecado y se solicitaba el parecer de los eclesisticos sobre el origen espiritual o satnico de la depresin (Loo y Gallarda, 2001). Santo Toms de Aquino, por ejemplo, sostena que la melancola era producida por demonios e influencias astrales (Caldern, 1984). En el siglo XVI comenzaron a descartarse explicaciones supernaturales, en cambio, comenzaron las observaciones clnicas (Davison, 2008). De hecho en el Mxico prehispnico este cuadro ya era tambin considerado como un problema mdico, de acuerdo con la descripcin que en 1552 hizo el mdico indgena Martn de la Cruz. Los aztecas recomendaban beber moderadamente el pulque y dedicarse al canto y la msica (Caldern, 1984). A principios del siglo XIX, Philippe Pinel seal como causas posibles de la melancola en primer lugar, las psicolgicas como el miedo, desengaos amorosos, prdida de propiedades y dificultades familiares; en segundo lugar, las fsicas como la amenorrea y el puerperio (Caldern, 1984). En este siglo aparece un desencanto por el trmino melancola, ya que se aplicaba indiscriminadamente para estados mentales normales y patolgicos. Comenzaron a aparecer nuevos trminos como tristimania, lipemana y la locura afectiva para ser remplazada finalmente por el trmino de depresin (Davison, 2008). El trmino depresin, que define literalmente un descenso del nivel de los afectos, fue introducido en 1854 en el lenguaje mdico por el alienista francs Jules Gabriel Francois Baillarger (Loo y Gallarda, 2008). En este siglo surgi tambin la teora psicoanaltica con un enfoque enfatizado en los traumas de la edad temprana como desencadenadores de la depresin en la edad adulta. Estas explicaciones y constructos psicodinmicos dominaron durante la primera mitad del siglo XX. Si bien ya se hablaba de un concepto de depresin, ste continuaba enmarcado an en un plano casi espiritual, a pesar de ser reconocido como un problema clnico. En 1872 Charles Darwin public un libro llamado La expresin de las emociones en el hombre y los animales que vino a renovar la forma en la que se estudiaban las emociones e hizo dos contribuciones muy importantes. La primera fue la nocin de que las emociones en los
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animales son homlogas a las de los seres humanos y la segunda contribucin fue la propuesta de un conjunto limitado de fundamentos o emociones bsicas que se encuentran presentes en todas las especies y todas las culturas (incluida la ira, el miedo, la sorpresa y la tristeza). Estas dos ideas tuvieron una gran influencia en el estudio de la afectividad (Dalgleish, 2004). A principios del siglo XX, comenz el estudio biolgico de las emociones. Walter Cannon plante que el tlamo es una estructura importante para la experiencia de la emocin, por su parte, Bard puso de relieve el papel del hipotlamo en la expresin emocional. Con base en estas observaciones surgieron diversos planteamientos de los cuales los ms perdurables corresponden a Papez y MacLean, el primero de ellos propuso un esquema para el circuito neural central de las emociones ahora conocido como el circuito de Papez y Maclean por su parte introdujo el trmino de sistema lmbico para lo que hasta ese entonces se conoca como cerebro visceral (Palmero, 1996). Asimismo, en la dcada de 1930 se introdujo a la amgdala como una regin relacionada con la emocin y se le consider, a partir de entonces, como una estructura esencial para el procesamiento e integracin emocional de las seales sensoriales (Snchez-Navarro y Romn, 2004). En la dcada de 1950 Jean Delay expuso una teora subcortical de los trastornos del humor; la depresin fue relacionada con la perturbacin de una funcin cerebral moduladora del humor, una especie de termostato moral. En la dcada de 1960, el descubrimiento de las primeras farmacoterapias capaces de curar los trastornos depresivos reforz el concepto de apoyo biolgico de los estados emocionales y los trastornos depresivos. Desde entonces desaparecieron las teraputicas antiguas, quizs con excepcin de la terapia de electrochoque (Loo y Gallarda, 2001). Con la introduccin de antidepresivos efectivos en todo el espectro depresivo y el desarrollo del estudio de la anatoma, hablar de depresin endgena se volvi menos importante, aunque todava de utilidad clnica (Davison, 2008). Han surgido nuevas teoras que han tratado de explicar la depresin, como la teora cognitiva de Beck (citado en Sanz, 1993), donde la depresin se explica como una distorsin o sesgo sistemtico en el procesamiento de la informacin, sin embargo hoy en
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da es indiscutible que la depresin tiene un sustrato biolgico y que en los ltimos aos se ha producido un notable avance en el estudio de las bases biolgicas de las emociones, que nos han ayudado a dejar viejas prcticas y mejorar la comprensin de esta compleja enfermedad.

1.1.2 Epidemiologa Desde hace mucho tiempo se conoce que la ansiedad suele acompaar, preceder o suceder a la depresin. En la dcada de 1940 el poeta W. H. Auden escribi un poema al que titul La edad de la ansiedad, en l se refiere a la ansiedad como a un sndrome que estaba incrementndose entre la poblacin mundial. A mediados de la dcada de 1960, una serie de artculos cientficos empezaron a sealar que la ansiedad estaba siendo sustituida por la depresin y por la desesperanza como estados emocionales predominantes (Caldern, 1984) La presencia de la depresin como un frecuente problema de salud ha llevado a muchos especialistas a considerarla como el resfriado comn en lo que concierne a los trastornos emocionales, que no distingue nivel socioeconmico y que afecta principalmente a los adultos jvenes y a los adultos mayores (Spielberg et al., 2003), aunque los recientes informes indican un aumento de reportes de trastornos emocionales en adolescentes y en ancianos (Gutirrez-Garca y Contreras, 2008). La organizacin Mundial de la Salud (OMS) ubica a la depresin como una de las enfermedades con mayor morbilidad, lo cual a su vez tiene un fuerte impacto sobre los sistemas de salud y en la productividad laboral, por lo tanto es muy costoso para las naciones donde existe un tasa alta de pacientes deprimidos (Sadek y Nemeroff, 2000). La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) ha realizado un estudio que revela la prevalencia de la depresin mayor en 18 pases participantes (ver Tabla 1), en este estudio se revel que los pases de altos ingresos tienen una proporcin mayor (15 %) de personas actualmente vivas que han sufrido o sufrirn en algn momento de su vida un episodio depresivo que los pases de bajos y medianos ingresos (11%). Mxico se encuentra entre
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los 4 pases con una baja proporcin, junto con la India, China y Sudfrica, sin embargo la OMS pronostica que para el 2020, la prevalencia ir aumentando al grado de ubicar a la depresin como la segunda enfermedad ms discapacitante (Bromet et al., 2011). Tabla 1 Prevalencia (%) de episodios de depresin mayor en 18 pases participantes en el estudio del World Mental Health Prevalencia de vida (personas que han padecido depresin en algn momento de su vida) Pases de altos ingreso Blgica Francia Alemania Israel Italia Japn Pases Bajos Nueva Zelanda Espaa Estados Unidos Total promedio Pases de medianos y bajos ingresos Sao Paulo, Brasil Colombia Pondicherry, India Lbano Mxico Shenzhn, China Sudfrica 18% 13% 9% 11% 8% 6% 10% 10% 6% 4% 5% 4% 4% 5%
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Prevalencia en los ltimos 12 meses

14% 21% 10% 10% 10% 7% 18% 19% 11% 19% 15%

5% 6% 3% 6% 3% 2% 5% 7% 4% 8% 5%

Ucrania Total

15% 11%

8% 6%

Actualmente el trastorno depresivo mayor est siendo asociado a una mortalidad alta, sealando que los sujetos con trastorno depresivo mayor que mueren por suicidio llegan al 15 % (American Psychiatric Association, 2000). Se calcula que al menos un 20% de los adultos tendr que recurrir a un tratamiento de algn trastorno emocional durante su vida, y cerca del 8% de los adultos tendr un episodio de depresin mayor (Remick, 2002). Los datos epidemiolgicos tambin sugieren que la tasa de muerte en los sujetos con trastorno depresivo mayor de ms de 55 aos irn en aumento hasta alcanzar a cuadruplicarse (American Psychiatric Association, 2000).

1.1.3 Etiologa Los diversos estudios tanto en modelos animales como en pacientes que sufren de depresin han permitido identificar algunos de los aspectos neurobiolgicos de la enfermedad. 1.1.3.1 Teora monoaminrgica La etiologa de la depresin es multifactorial. En 1959 apareci por primera vez la hiptesis monoaminrgica. Esta teora propone que las catecolaminas y la serotonina (5 hidroxitriptamina, 5-HT) desempean un papel importante en relacin con la depresin. Esta hiptesis se bas en observaciones clnicas efectuadas con el uso de dos medicamentos: 1) la reserpina, ampliamente usada en el tratamiento de la hipertensin arterial y que se observ que producen depresin en algunos pacientes, este medicamento causa deplecin de la norepinefrina, la serotonina y la dopamina cerebrales de animales de laboratorio. 2) los inhibidores de la monoaminooxidasa, eran empleados en el tratamiento de la tuberculosis y producen un efecto euforizante y una importante accin antidepresiva. Estos medicamentos aumentan la concentracin de aminas bigenas (dopamina, norepinefrina y serotonina) en el cerebro de animales de experimentacin al inhibir a la enzima de degradacin, la mono amino oxidasa (Caldern, 1984).
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Los hallazgos que indican reduccin de las concentraciones de cido 5-hidroxi indolactico (metabolito de la serotonina) en el lquido cefalorraqudeo y reduccin del contenido de serotonina en estudios postmortem del cerebro de pacientes depresivos y suicidas, son considerados como evidencia de que las alteraciones en las funciones serotonrgicas en el sistema nervioso tienen un rol importante en la depresin (Owen y Nemeroff, 1994). Asimismo, las alteraciones en la membrana de la neurona pudieran estar provocando alteraciones en la recaptura o en los transportadores serotonrgicos, estas alteraciones parecen relacionarse con la depresin. En los sujetos deprimidos el agotamiento de los neurotransmisores como la serotonina induce una regulacin compensatoria en el nmero de sus receptores (up-regulation), es decir, un incremento de los receptores postsinpticos (Moreno, Campos, Lara y Torner, 2006), lo cual es consistente con los estudios postmortem del tejido cerebral de personas suicidas que revela un aumento de la densidad de los receptores serotonrgicos del subtipo 5HT1A en la corteza prefrontal ventral y una disminucin de los sitios de unin del trasportador serotonrgico en esa misma regin cerebral (Gutirrez-Garca y Contreras, 2008a). Asimismo, los receptores 5HT2 acoplados a la protena G inducen una cascada de efectos bioqumicos que producen efectos celulares diversos. Estos receptores aumentan su sensibilidad (up-regulation) cuando se exponen a antagonistas serotonrgicos y disminuyen su sensibilidad (downregulation) con la exposicin a los agonistas (Gutirrez-Garca y Contreras, 2008b). El tratamiento crnico con algunos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina ocasiona su regulacin hacia abajo, lo que coincide con la respuesta antidepresiva (Chvez-Len, Ontiveros y Serrano, 2008).

En consistencia con el hecho de que la serotonina tiene un papel fundamental en la aparicin de la depresin y el sistema digestivo est controlado por el sistema entrico a base de serotonina se ha reportado en varios pacientes con depresin problemas

inflamatorios en el sistema digestivo (Cocchi, Tonello, Gabrielli y Pregnolato, 2011). Sin embargo, la deficiencia de serotonina por s misma no puede explicar la psicopatologa de los trastornos emocionales como anteriormente se crea, sino que es la interaccin de baja serotonina en el cerebro en conjunto con otros neurotransmisores en el sistema nervioso
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central lo que ha sido considerado como un punto importante en la etiologa de la depresin (Kalia, 2005). Por ltimo, hay una relacin entre los ritmos circadianos y el sistema de monoaminas, por ejemplo, se ha visto disrupcin de la expresin de dopamina cuando hay dao en el ncleo supraquiasmtico, una estructura considerada como un reloj biolgico, adems la insuficiente luz puede desarrollar desrdenes afectivos, tambin la regulacin anormal del sueo, de la temperatura corporal y de varias funciones endocrinas bajo el control de los ritmos circadianos pueden ser sntomas asociados a la depresin (Lee, Jeong y Kwak, 2010).

1.1.3.2 Teora neurotrfica Existen diversos estudios que demuestran el importante rol que tiene la plasticidad cerebral sobre la memoria y el aprendizaje, pero recientes estudios tambin han comenzado a relacionar a la plasticidad cerebral con la aparicin de la depresin (Femena, GmezGaln y Magara, 2012). Las neurotrofinas son un importante regulador de la plasticidad cerebral durante el desarrollo del cerebro y tambin en cerebros de adultos, en particular el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF) y su receptor TrKB (Castrn y Rantamki, 2009). Se ha sugerido que el polimorfismo Val66Met del gen BDNF est relacionado con la aparicin de la depresin sin embargo esta afirmacin no es concluyente y an es muy discutida (Castrn y Rantamki, 2009) por ello, los estudios ms recientes sobre las neurotrofinas y su relacin con la depresin se han focalizado en la importancia que tiene el ciclo adenosin 3-5-monofosfato (cAMP) ya que la activacin de este ciclo estimula a la protena quinasa A que regula y activa genes especficos, incluyendo el gen del factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), factor neuroprotector que en condiciones normales se encuentra estimulando el crecimiento nervioso en hipocampo. El estrs psicolgico, que es importante en la patognesis de la depresin, puede disminuir la produccin de BDNF y producir una atrofia neuronal en el hipocampo (Remik, 2002) por lo tanto esta teora que explica la aparicin de la depresin, postula que existen factores
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genticos que parecen estar modulando los efectos de las influencias ambientales sobre la programacin fenotpica (Schmidt, 2011). Cabe resaltar que la teora neurotrfica se ve complementada por el hecho de que los frmacos antidepresivos activan el cAMP en hipocampo que a su vez activan al gen BDNF en esta estructura. De entre los antidepresivos con capacidad de estimular la plasticidad cerebral se encuentran los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y la tianeptina (Remik, 2002; McEwen y Oli, 2005; Castrn y Rantamki, 2009).

1.1.3.3 Teora del eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (HPA) El estrs producido por un trauma vital temprano como el abuso infantil, descuido y prdida parental (Sadek y Nemeroff, 2000) al igual que el estrs emocional derivado de relaciones interpersonales conflictivas, pueden desencadenar diversas patologas en funcin de la predisposicin gentica, la experiencia del individuo y su ambiente cultural, este estrs de aspecto social o fsico cuando es incontrolable se convierte en un factor que precipita la aparicin de ansiedad y a la larga, depresin (Molina-Jimnez, GutirrezGarca, Hernndez-Domnguez y Contreras, 2008). Diversos estudios en laboratorio con animales y algunos estudios clnicos han aportado evidencia que sustenta esta teora. Un estudio demuestra que las mujeres que fueron abusadas fsica y sexualmente en la infancia tienen un riesgo cuatro veces mayor de sufrir ansiedad o depresin y para intentos suicidas. El trauma vital temprano puede generar en el adulto hiperactividad del eje HPA y del factor liberador de la corticotropina (CRF) y del sistema noradrenrgico, con efectos neurotxicos en el hipocampo (Sadek y Nemeroff, 2000). Los corticoides en altas concentraciones daan a las neuronas del hipocampo, principalmente a las neuronas piramidales de la regin CA3 produciendo una disminucin de la arborizacin dendrtica. Este dao impide a su vez que el hipocampo lleve de manera adecuada la retroalimentacin negativa sobre el eje HPA lo cual a su vez empeora el dao en hipocampo, que lleva a respuestas exageradas de estrs, acompaado de deterioro cognitivo (Sadek y Nemeroff, 2000; Zandio, Ferrn y Cuesta, 2002).

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Tambin el sistema inmunolgico tiene una participacin dentro de la etiologa de la depresin, pues se encuentra muy relacionado con el eje HPA y diversos hallazgos afirman que las enfermedades mediadas por la inmunidad e infecciones se asocian por lo general a padecimientos psiquitricos como la depresin. En los pacientes depresivos existen altos niveles de citoquina, activacin de clulas inmunes y anormalidades en el funcionamiento del sistema inmunolgico y se piensa que las citoquinas tienen efectos sobre CFR, lo cual induce una hiperactividad de todo el eje HPA que desencadena las alteraciones anteriormente descritas (Sadek y Nemeroff, 2000).

1.1.3.4 Neuroanatoma de la depresin Con los avances en neuroimagen se ha permitido identificar algunas correlaciones neuroanatmicas de la depresin mayor, como la presencia de una reduccin en el flujo sanguneo o en el metabolismo de la glucosa en la corteza prefrontal, en la corteza del cngulo anterior y el ncleo caudado (Naranjo, Tremblay y Busto, 2001). Otros estudios de neuroimagen de pacientes deprimidos han mostrado diversas anormalidades en el flujo sanguneo as como en el metabolismo de la glucosa de otras regiones cerebrales, que incluyen al hipocampo y la amgdala (Kalia, 2005). Es frecuente encontrar sntomas de ansiedad en pacientes depresivos, por lo que muchos investigadores hablan hoy de un espectro depresivo-ansioso o ansioso-depresivo, incluso en clnica es frecuente observar que una ansiedad no tratada o tratada de manera inadecuado puede llevar al desarrollo de un trastorno depresivo (Heinze, 2003). Paralelamente la amgdala es una estructura clave en la ansiedad, por lo que tambin se le ha relacionado con la depresin (Pollak et al., 2008), adems de que el mecanismo del factor liberador de corticotropina (CRF) a travs de sus receptores CRF1 en la amgdala se encuentra regulando el miedo, la ansiedad y la depresin, consistente con esto, se han encontrado altas concentraciones de CRF en lquido cefalorraqudeo en pacientes con depresin. Estos pacientes tienen mayor actividad en la amgdala izquierda, incluso cuando se procesa informacin sin el uso de la conciencia pero esta activacin se normaliza con el uso de antidepresivos. Una amgdala con actividad neuronal alta es uno de los primeros
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pasos en la cascada de la psicopatologa. Tanto en animales como en humanos, el aumento de los niveles de 5-HTen la amgdala se asocia con una mayor actividad neuronal de la amgdala, produciendo miedo a y trastornos de ansiedad al inicio y depresin ms adelante con el riesgo de suicidio (Korte, Koolhaas, Wingfield y MacEwen, 2005). Como ya se ha mencionado, el hipocampo es otra de las estructuras que han sido identificadas y relacionadas con los trastornos depresivos, se localiza en la profundidad del lbulo temporal medial, asimismo ha sido considerada tradicionalmente como el rea de la memoria declarativa, recientemente el hipocampo ha comenzado a ser considerado como un integrador cerebral de las emociones y la cognicin (Lathe, 2001; Femena et al., 2012). Como ya se describi, el estrs es una de las causas que se encuentran participando en la aparicin de la depresin puesto que ante un estrs que es constante se genera hiperactividad del eje HPA y el hipocampo, que es una de las estructuras blanco del eje HPA, a travs de la accin de glucocorticoides pueden atrofiarlo generando as efectos negativos sobre el aprendizaje (Sadek y Nemeroff, 2000; Femena et al; 2012), por ello, el hecho de que en pacientes deprimidos se atrofie el hipocampo, al punto de perder un volumen cercano al 20%, nos ayuda a explicar los dficits cognitivos que acompaan a la depresin mayor (Sapolsky, 2001). Congruente con lo anterior, el uso de las tcnicas de imagenologa y tambin estudios postmortem han identificado que los trastornos emocionales en seres humanos se correlacionan con un hipocampo de menor tamao as como una actividad alterada del metabolismo de la glucosa en esta estructura. El uso de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina aumentan el metabolismo de la glucosa en el hipocampo en pacientes depresivos (Thakker-Varia y Alder, 2009). El septum tambin es una estructura implicada en la depresin, asimismo, se le ha relacionado en el procesamiento de la informacin emocional, en funciones motoras, conductuales y de respuestas cognitivas (Dalgleish, 2004). El septum se localiza en el prosencfalo anterior, ligeramente dorsocaudal al ncleo accumbens, rostrodorsal al hipotlamo y a la decusacin de la comisura anterior (Sheehan, Chambers y Russel, 2004). Anatmicamente el ncleo septal puede dividirse en dos partes: el complejo lateral que incluye los ncleos dorsal, intermedio y ventral; la porcin inferior es el ncleo medial septal. Esta descripcin anatmica nos permite aclarar que es el ncleo septal lateral el que
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se encuentra mediando estados emocionales relacionados con la depresin ya que ha sido reportado como una de las reas que contienen terminales serotonrgicas (Lee, Lin, Chen, Shiu y Liang 1991) y que es un blanco de accin de frmacos antidepresivos (Contreras et al., 1989). El ncleo septal lateral est implicado en las conductas motivacionales, del miedo y la ansiedad (Sheehan et al., 2004), tambin participa en la regulacin de la depresin en los modelos experimentales (Estrada-Camarena, Contreras, Saavedra, LunaBaltazar, Lpez-Rubalcava, 2002). El tratamiento crnico con diversos antidepresivos clnicamente efectivos como la fluoxetina, clorimipramina y la desimipramina, incrementan la tasa de disparo de las neuronas del ncleo septal lateral (Contreras et al., 1989, 1991; 2001; Sheehan et al., 2004).

1.1.4 Modelos animales Cada ao se utilizan millones de animales en el mundo para la experimentacin cientfica. Las cifras exactas son difciles de obtener ya que en muchos pases, Mxico entre ellos, no se tiene control. Los animales son usados primordialmente en las siguientes reas: experimentacin cientfica, pruebas de constatacin, diagnstico, elaboracin de vacunas y enseanza (De Aluja, 2002). El argumento para usar modelos animales para la investigacin de la conducta es que este tipo de modelos nos permiten investigar hiptesis bajo condiciones altamente controladas y usando mtodos que seran poco ticos si se realizaran en seres humanos (Hitzemann, 2003), adems de que la teora darwiniana nos ha permitido entender que las emociones en los animales son homlogas a la de los seres humanos, nocin que tambin ha influenciado al campo de las neurociencias y promovido el uso de los modelos animales (Dalgleish, 2004). Los modelos animales deben tener por lo menos tres criterios de validez: validez predictiva, validez aparente y validez de constructo. La validez predictiva se refiere a un modelo que discrimine o refleje eficientemente los efectos que determinadas sustancias (y tratamientos no farmacolgicos) tienen en la condicin (normal o anormal) humana que se pretende simular. Un modelo con excelente validez predictiva permitir incluso el ensayo de nuevas sustancias experimentales (psicofrmacos) y, en funcin de los efectos observados, predecir el tipo de efecto que tendr sobre la condicin humana que se simula.
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La validez aparente se refiere a que el modelo animal debe reflejar similitudes fenomenolgicas entre la conducta observada en el modelo animal y los sntomas en el humano, en el caso de los modelos para el estudio de la depresin se deben inducir sntomas razonablemente anlogos a los que se dan en seres humanos deprimidos y si los frmacos antidepresivos administrados de manera crnica tienen efecto, adems de que el modelo tampoco debe de mostrar sntomas que no se dan o se asemejan en seres humanos; por ltimo la validez de constructo evala la racionalidad en modelos animales ya que debe haber relacin entre la teora y los hechos empricos que se presentan, en el caso de los modelos de depresin, se buscara por ejemplo, que los sntomas depresivos que aparecen en estos modelos animales se produzcan por las diversas teoras fisiolgicas que explican la depresin, como la teora monoaminrgica, eje HPA, entre otros (Boer y Sitsen, 1994; Escorihuela y Fernndez-Teruel, 1998; Belzung y Lemoine, 2011). El problema en todos los modelos animales y esto aplica a los modelos de depresin, es definir claramente los criterios con los que se va a definir al modelo. En los modelos animales para el estudio de la depresin se debe tomar en cuenta para su validacin los sntomas que son alterados clnicamente, como la falta de concentracin, el apetito, el sueo o el libido (Vollmayr y Henn, 2003). Por el momento es utpico insistir en que se debe prescindir por completo del uso de animales en la investigacin cientfica, pero debe entenderse que poder disponer de ellos es un privilegio que conlleva responsabilidades. Para hacer investigacin seria y lograr publicaciones en revistas indexadas, hoy en da es necesario contar con animales bien cuidados, sanos, homogneos y stos solamente se obtienen por medio de bioterios que suministran animales controlados y garantizados, as como el manejo tico de los animales experimentales (De Aluja, 2002).

1.1.4.1 tica en el uso de animales En un principio la doctrina cartesiana justific los experimentos de los siglos XVIII y XIX de eminentes cientficos como Magendi y Bernard que trabajaron con animales conscientes, ya que la anestesia an no se usaba. Schopenhauer fue uno de los primeros
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filsofos que argument que los animales comparten con nosotros la capacidad de sufrir y la conciencia. Se opuso decididamente a la opinin de Descartes, de que los animales no sienten dolor (De Aluja, 2002). Desde entonces han surgido en diversas ocasiones formas de proteger a los animales o reducir su sufrimiento en la experimentacin. En 1959 el cientfico William M. S. Russel y Rex L. Burch (citados en Goldberg, Zurlo y Rudacille, 1996) escribieron acerca del uso de animales en los laboratorios y describieron en El principio de las tcnicas humanas experimentales acerca de las tres Rs: Reducir, Refinar y Reemplazar. Estos tres conceptos fueron incorporados a las investigaciones tanto en Estados Unidos como en Europa. En la actualidad el problema tico del derecho de experimentar con animales no se ha podido resolver de manera satisfactoria para todos, sin embargo han surgido documentos que han buscado reglamentar el uso de animales en el laboratorio, en nuestro pas, la Norma Oficial Mexicana NOM-062-ZOO-1999: Especificaciones Tcnicas para la Produccin, Cuidado y Uso de los Animales de Laboratorio ha buscado mejorar la calidad en el manejo de los animales para la investigacin. En este documento se destaca que es la SAGARPA la que tiene la funcin de fomentar el cuidado, produccin y uso de los animales del laboratorio garantizando la proteccin a la salud y favoreciendo el buen uso de los animales de laboratorio, asimismo, mejorar el cuidado de los animales para fines de investigacin cientfica, desarrollo tecnolgico e innovacin, pruebas de laboratorio y enseanza, y buscar que se utilicen en el menor nmero de lo posible. En esta norma se encuentran adems lineamientos referentes a tcnicas experimentales, anestesia, analgesia, administracin de sustancias, obtencin de sangre y los mtodos permitidos de eutanasia, los mtodos de bioseguridad, salud ocupacional para el personal, datos sobre zoonosis que afectan a animales y humanos, as como la clasificacin de las actividades experimentales de acuerdo a su grado de invasin, molestia o dao (De Aluja, 2002). Por otra parte, el Comit de Biotica de Biomdicas de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico tambin emiti un Cdigo tico para el Personal Acadmico del Instituto de Investigaciones Biomdicas en el que se incluye los lineamientos para el cuidado y uso de animales en el laboratorio, retomando los principios ticos, y el cuidado y uso de los animales (Hudson et al., 2007).
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Claro est, que no puede tratarse a los animales exclusivamente como recursos de los investigadores. Se debe conceder derechos y proteccin a los animales o, de lo contrario, se les negar tambin significacin moral puesto que jams se considerar que tienen intereses similares a los de sus poseedores humanos (Francione, 1999).

1.1.4.2 Modelos animales en depresin Si estudiamos la depresin no slo desde el punto de vista clnico sino tambin evolutivo, tenemos que reconocer que es un fenmeno que se presenta en todos los mamferos. Estados emocionales tales como depresin, angustia, miedo e ira tienen una funcin en la vida de muchos organismos, entre los que debemos ubicar al ser humano, y que consiste en mejorar su adaptacin al medio (Caldern, 1984). Por ello para el estudio de las emociones y los trastornos psiquitricos como la depresin el uso de modelos animales ha resultado ser una herramienta valiosa. Los modelos animales para el estudio de la depresin tienen varias finalidades, ya que pueden servir para probar el uso de frmacos antidepresivos as como para simular aspectos que puedan ser estudiados como aspectos de la neurobiologa de la depresin (Boer y Sitsen, 1994). En el animal en experimentacin, cuando se le da una administracin de un medicamento antidepresivo (como en el enfermo deprimido) modifica su comportamiento o lo restablece. Incontables son los experimentos realizados para analizar la accin de los antidepresivos utilizados en el animal y que son clnicamente eficaces en el ser humano (Loo y Gallarda, 2001). Los modelos animales sensibles a la administracin crnica con antidepresivos resultan ser ms eficientes, pues las administraciones agudas slo producen efectos que incrementan la sinapsis, mientras que aquellos antidepresivos administrados de manera crnica inducen efectos teraputicos a travs de la plasticidad neuronal (Dulawa, Holick, Gundersen y Hen, 2004). En los modelos animales para estudiar la depresin deben tomarse en cuenta algunas limitaciones ya que a pesar de que en animales es factible aplicar largas bateras de pruebas, tiene la limitacin de que de ninguna manera se tiene la certeza de que se estudia un animal deprimido. Es verdad que existen algunos signos que el investigador toma como
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sugestivos de depresin en el animal de laboratorio como la falta de aseo, la inmovilidad, la prdida de inters por el juego y la actividad sexual (Marvn et al., 1988), sin embargo es difcil la extrapolacin directa de lo que sucede en el modelo animal a la enfermedad que padece el ser humano. Debe quedar claro, que las principales limitaciones estn en el nmero de sntomas que pueden ser remedados en el modelo animal y no todo el sndrome en su conjunto. Los modelos de depresin han sido clasificados de acuerdo a su nivel de validez o de las condiciones inducidas. Una alternativa atractiva para clasificarlos puede ser basndose en la sintomatologa. Diversos modelos incluyen a la anhedonia como una de sus principales caractersticas (Boer y Sitsen, 1994). Algunos ejemplos de estos tipos de modelos se pueden encontrar en la tabla 2. Cabe mencionar, que el repertorio conductual que cada modelo mide, depende de los estmulos estresantes utilizados, los cuales y de acuerdo al criterio de validez aparente (de face), los modelos deben inducir estados conductuales a travs de estmulos y factores similares a los que provocan la psicopatologa en el ser humano. En la medida que un modelo animal pueda remedar la condicin clnica, su validez aparente aumentara (Boer y Sitsen, 1994).

Tabla 2 Ejemplos de modelos animales usados para el estudio de la depresin (Nestler et al., 2002). Modelo Prueba de nado forzado Ventajas Sensible a tratamiento con antidepresivos y es fcil de realizar. Desventajas Responde a tratamientos agudos de antidepresivos usando altas dosis y al tratamiento crnico empleando dosis bajas. Prueba de suspensin de rabo Sensible a tratamiento con antidepresivos y es fcil de realizar. Desesperanza aprendida Remeda algunos sntomas que se tienen en la Requiere de un estresor (choques elctricos), por lo
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Responde a tratamientos agudos de antidepresivos.

depresin como la anhedonia; sensible a algunos antidepresivos.

que existen restricciones ticas en algunos pases; puede ser un mejor modelo para el estudio del estrs postraumtico.

Estrs crnico

Remeda algunos sntomas de la depresin, como al anhedonia.

Existen dificultades para reproducirlo, dificultades para que el antidepresivo muestre actividad. Slo se observan sus efectos conductuales despus del tratamiento crnico.

Estrs prenatal

Causa algunos sntomas que se presentan en la depresin; es efectivo con roedores y primates.

Produce cambios en comportamientos sociales no muy bien caracterizados. Los efectos que tienen los antidepresivos sobre este modelo necesitan ser mejor establecidos.

Cra selectiva

Se enfoca en las diferencias individuales susceptibles a la depresin.

No hay lneas bien establecidas.

Modelos de recompensa

Puede proveer de mediciones de los estados afectivos y modelar sntomas motivacionales de la depresin. Responde a algunos antidepresivos.

No ha sido validado como un modelo tradicional para el estudio de la depresin.

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1.1.4.2.1 Prueba de nado forzado En este modelo para el estudio de la depresin se le obliga a la rata a nadar sin que exista escapatoria alguna, lo cual representa una situacin de estrs (Porsolt, Pichon y Jalfre, 1977). El nado se realiza en un espacio reducido en dos pruebas, usualmente espaciadas en 24 horas (Boer y Sitsen, 1994). Cuando la rata se encuentra en el tanque se observa en un principio intentos vigorosos para escalar por las paredes y movimientos de nado pero despus el animal adopta una posicin de inmovilidad mientras se queda flotando en el agua sin ahogarse y realizando slo los movimientos necesarios para mantenerse flotando. Cuando se ha expuesto la rata a sesiones de nado previo se reduce la latencia de inmovilidad y se alarga el tiempo que pasa en periodo de inmovilidad durante todo el periodo subsecuente a la prueba (De Oliveira, De Lima y Pada, 2004). La inmovilidad en la prueba de nado forzado se puede interpretar como una forma de desesperanza conductual (Porsolt et al., 1977), por lo que este modelo ha servido para validar la efectividad de los antidepresivos ya que la administracin de estos revierten dicha inmovilidad (Pollak et al., 2008). Tal efecto puede deberse a los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina que no slo reducen la inmovilidad sino que incrementan el nado (De Oliveira et al., 2004). Los antidepresivos tricclicos, atpicos, electrochoque y la privacin del sueo REM tambin tienden a reducir la inmovilidad en la prueba de nado forzado (De Pablo, Parra, Segovia y Guillamn, 1989). De los frmacos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina que pueden ser evaluados en la prueba de nado forzado se encuentra la fluoxetina, sus efectos antidepresivos pueden ser evaluados en protocolos que incluyen administracin aguda pero tambin en los protocolos de empleen una administracin crnica de este frmaco (Holick, Lee, Hen y Dulawa, 2008). Se sugiere que los niveles de desesperanza estn directamente relacionados a la duracin y frecuencia de la inmovilidad y que adems son inversamente proporcionales con la latencia del primer episodio de inmovilidad, con el tiempo que pasa tratando de escalar y con la duracin y frecuencia de nado en la prueba (De Oliveira et al., 2004).

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Cuando los animales desesperanzados son comparados con animales con ausencia de desesperanza que han sido sujetos al mismo entrenamiento y prueba, las diferencias suelen reflejar alteraciones en aquellos sistemas que son especficamente alterados en la desesperanza como el sistema serotonrgico, noradrenrgico, dopaminrgico, en los receptores de opioides mu y en el eje hipotlamo-pituitaria-adrenal (Vollmayr y Henn, 2003).

1.1.4.2.2 Prueba de actividad locomotriz El uso de la prueba de actividad locomotriz es uno de los instrumentos ms utilizados en investigaciones psicolgicas con animales. Su popularidad puede deberse a la simplicidad y funcionalidad del modelo. Fue creado por Calvin Hall en la dcada de 1930 y desde entonces ha sido un modelo que ha sobrevivido al paso del tiempo, bsicamente, esta prueba realiza simultneamente mediciones de la locomocin, exploracin y ansiedad (Walsh y Cummins, 1976). La prueba consiste bsicamente en introducir a la rata en una caja dividida en cuadrantes (el nmero de cuadrantes puede variar) y se observa el nmero de lneas que cruza y si la frecuencia de levantamiento sobre dos patas es normal (Walsh y Cummins, 1976), la distancia recorrida, el total de tiempo de descanso, el nmero de bolos fecales, el acicalamiento y el olfateo, todos estos son indicadores que nos permiten evaluar el posible efecto que pueda tener un tratamiento farmacolgico sobre la actividad locomotriz y tambin sobre la exploracin, y poder as descartar la posibilidad de hiperactividad o hipoactividad. Esta prueba dura 5 minutos (Prut y Belzung, 2003; Hinojosa, Spricigo, Izdio, Brske, Lpez y Ramos, 2006). Otro elemento a destacar de esta prueba es que nos permite tambin explorar los niveles de ansiedad y estrs. Por ejemplo, en condiciones normales un roedor prefiere las paredes, es decir, las zonas perifricas durante la prueba (tigmotaxia); en cambio, evita explorar la parte central, ya que representa un rea novedosa (neofobia). El estrs previo a la prueba puede aumentar o incluso cancelar (congelamiento) la actividad y reducir la exploracin de la regin central, con ello, este modelo que nos

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permite medir la actividad locomotriz y la exploracin, tambin nos permite medir algunos elementos emocionales (Lee, Tsai y Chai, 1985).

1.1.5. Efectos de antidepresivos clnicamente eficaces

La terapia con antidepresivos es el tratamiento preferido en casos de depresin. La tasa de respuesta a los tratamientos con frmacos antidepresivos es cercana al 60% y se acerca al 80% si la terapia es continuada con un segundo frmaco en caso de que el frmaco antidepresivo inicial falle (Remick, 2002). Existe una gran diversidad de frmacos con propiedades antidepresivas (ver tabla 3), por ejemplo, en Canad hay cerca de 20 antidepresivos comercialmente disponibles y este nmero va en aumento. Debido a esta gran diversidad de frmacos se debe ser muy cuidadoso al considerar el antidepresivo ms adecuado y tomar en cuenta la resistencia al frmaco, los intentos de suicidio del paciente, la interaccin con otros frmacos que est consumiendo el paciente y si el costo del medicamento no es un impedimento para que el paciente contine con el tratamiento (Remick, 2002). Tabla 3 Principales antidepresivos con sus funciones farmacolgicas (Elliot Richelson, 2001). Funcin Antidepresivo Inhibidores de la monoaminooxidasa Isocarboxasida Fenelzina Tranilcipromina Bloqueadores del transportador de la norepinefrina Amoxapina Desipramina Doxepina Maprotilina Nortriptilina Protriptilina Reboxetina Bloqueadores del transportador de la Amitriptilina
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serotonina

Citalopram Clomipramina Fluoxetina Fluvoxamina Imipramina Paroxetina Sertralina Trimipramina Venlafaxina

Bloqueadores del transportador de la dopamina Bloqueadores del receptor de la serotonina 5-HT2A

Bupropin

Mirtazapina Nefazodona Trazodona

Owens y Nemeroff (1994) describieron a groso modo los mecanismos de accin sobre el sistema serotonrgico de tres principales tipos de antidepresivos: 1) Los inhibidores de la monoaminooxidasa bloquean a la enzima monoaminooxidasa (MAO), evitando de esta manera la degradacin de la serotonina y aumentando as la eficacia del sistema serotonrgico. 2) Los inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina por su parte impiden que las molculas transportadoras de la serotonina se unan a la 5-HT teniendo como resultado mayor disponibilidad de serotonina en el ambiente intersinptico. 3) Los frmacos tricclicos aumentan la neurotransmisin de la 5-HT y la noradrenrgica al aumentar la sensibilidad de los receptores de la clula postsinptica. Los tres tipos de antidepresivos tienen el inconveniente de una larga latencia de efectos que, en general se aproxima a dos semanas de tratamiento antes de que aparezcan los efectos teraputicos de los frmacos, es decir, los efectos de los antidepresivos slo aparecen cuando estos frmacos se administran en manera crnica. Quizs por ello la terapia de electrochoque conserva un lugar importante en el tratamiento de los trastornos graves y agudos del afecto, especialmente en la depresin que amenaza la vida del paciente
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(Marvn et al., 1988), pero sus efectos colaterales, principalmente sobre la memoria impiden que sea una terapia de uso cotidiano. En el tratamiento depresivo la ayuda con medicamentos constituye un medio necesario, casi indispensable. La prescripcin de un antidepresivo debe hacerse en el marco de una relacin teraputica y debera ir acompaada siempre de un apoyo psicolgico (Loo y Gallarda, 2001), pues la evidencia nos dice que los efectos de un tratamiento farmacolgico en combinacin con algn proceso psicoteraputico pueden llegar a tener mayores efectos positivos sobre el paciente deprimido que si se dan por separado. Sin embargo, es cuestionable si la psicoterapia por s sola pueda tener efectos (Ellio-Richelson, 2001). 1.1.5.1 Fluoxetina Los antidepresivos que se recetan con mayor frecuencia son los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) (Quitkin et al., 2003). En la actualidad se encuentran disponibles en Mxico seis antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina: fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram. Este tipo de medicamentos aumenta la disponibilidad de la serotonina al inhibir su recaptura (Chvez-Len, Ontiveros y Serrano, 2008). La fluoxetina[N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina] es un derivado dicclico de la fenilpropilamina que es estructural y farmacolgicamente diferente de otros antidepresivos actuales, figura 1 (Goodnick, 1991). Es de los antidepresivos ISRS ms populares y comercialmente se le conoce como Prozac, Rapiflux, Sarafem o Selfemra. Su presentacin es en forma de tabletas, cpsulas y solucin oral que se puede ingerir con o sin alimentos. Normalmente se toma una vez al da y sus efectos comienzan a percibirse aproximadamente a las 4 o 5 semanas despus de iniciado el tratamiento (PubMedHealth, 2011). Su vida media de eliminacin es de 7 a 15 das, lo cual puede llegar a ser un problema pues una vida media ideal de un antidepresivo debera ser de 24 hrs (ElliotRichelson, 2002).

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O F 3C

CH3 H

Figura 1. Estructura qumica de la fluoxetina (Wong, Perry y Bymaster, 2005).

La fluoxetina es el nico inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina que tiene un metabolito farmacolgicamente activo que tambin tiene propiedades antidepresivas, la norfluoxetina (Hemeryck y Belpaire, 2002). En comparacin con otros ISRS, se ha reportado una mayor efectividad por parte de la sertralina, asimismo, de entre los nuevos tipos de antidepresivos, la venlanfaxina demuestra poseer mayores efectos que la fluoxetina en estudios clnicos (Cipriani, Barbui, Brambilla, Furukawa, Hotopf y Geddes , 2006). Algunos de los efectos colaterales que puede producir la fluoxetina son nerviosismo, nauseas, boca seca, dolor en la garganta, cansancio, prdida del apetito y prdida de peso, baja del deseo sexual y excesiva transpiracin (PubMedHealth, 2011). En 1990 haban surgido informes de casos donde los inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS) como la fluoxetina podan inducir pensamientos y comportamientos suicidas, aunque un meta-anlisis de 17 ensayos clnicos no encontr relacin entre el uso de este tipo de antidepresivos y la conducta suicida (Chvez-Len, Ontiveros y Serrano, 2008). Cabe destacar que la fluoxetina tambin ha sido uno de los antidepresivos ampliamente utilizado en la investigacin por ejerce efectos anti-inmovilidad en la prueba de nado forzado, un modelo animal para el estudio de la depresin (De Oliveira et al., 2004).

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1.2 cido heptanoico

1.2.1 Propiedades fisicoqumicas

El cido heptanoico, tambin llamado cido enntico o cido oenntico tiene por frmula molecular al C7H14O2. Las propiedades del cido heptanoico son las de encontrarse a manera de aceite lquido, transparente, con un olor a aejo o a echado a perder. Es soluble en etanol, en ter etlico y soluble en agua. Su manejo debe ser cuidadoso pues es un lquido corrosivo (PenglaiChemical, 2011). Su punto de ebullicin es a 223 grados centgrados y su punto de congelamiento es a -7.2 grados centgrados. Puede ser usado para sntesis orgnicas, para la preparacin de perfumes, medicina y lubricantes

(PenglaiChemical, 2011). 1.2.2 cido heptanoico presente en frmacos antidepresivos

1.2.2.1 Tianeptina

La tianeptina posee una estructura heterocclica, qumicamente parecida a la de los agentes tricclicos (McEwen et al., 2010). En su estructura qumica se incluye el cido heptanoico (Channabasavanna y Khanna, 1997; Malagi et al., 2000), figura 2.

Figura 2.Estructura molecular de la Tianeptina S-1574, [3-cloro-6-metil-5,5-dioxo-6,11dihidro-(c,f)-dibenzo-(1,2-tiazepina)-11-il) amino]-7 cido heptanoico, sal de sodio (McEwen y Oli, 2005; Brink, Harvey y Brand, 2006).
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Si bien la tianeptina comparte caractersticas estructurales similares a la de los antidepresivos tricclicos posee diferentes propiedades farmacolgicas. Este antidepresivo no tiene afinidad por los receptores a serotonina o de la noradrenalina y tampoco inhibe a la enzima monoaminoxisdasa (MAO). Sin embargo, la tianeptina incrementa la recaptura de la serotonina y disminuye sus niveles en el espacio extracelular. La tianeptina ha resultado ser un antidepresivo clnicamente eficaz, sin embargo no siempre tiene efectos en los modelos animales para el estudio experimental de la depresin, pero s tiene efectos tipo ansiolticos evaluados en modelos de ansiedad experimental, con la ventaja de no mostrar sedacin (McEwen y Oli, 2005). La tianeptina ha demostrado tambin tener efectos sobre la actividad glutamatrgica en la amgdala que puede estar jugando un papel importante para revertir los efectos del estrs crnico sobre la morfologa de la amgdala y la expresin de conductas ansiosas (Zoladz, Park, Muoz, Flezhner y Diamond, 2008). Este frmaco induce plasticidad cerebral de la regin CA3 del hipocampo en modelos animales de estrs y depresin (McEwen y Oli, 2005), por lo que se ha sugerido que su eficacia es comparable con los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina como la fluoxetina (McEwen et al., 2010). Sin embargo los datos siguen siendo debatidos, algunos estudios revelan que la fluoxetina sigue siendo ms eficaz que la tianeptina pero otros estudios clnicos comparativos sugieren que es tan efectiva como la amitriptilina y la paroxetina en el tratamiento de la depresin. En una prueba realizada en 237 pacientes con depresin la tianeptina demostr ser ms eficaz que la fluoxetina pero en otro ensayo realizado con 1,348 pacientes con depresin la tianeptina demostr ser tan efectiva como la fluoxetina aunque mostr una tendencia a ser mejor tolerada (Brink et al., 2006; Loo y Gallarda, 2001). Otras comparaciones revelan que la administracin diaria de tianeptina bloquea la reduccin del volumen del hipocampo causado por el estrs crnico, en comparacin con la fluoxetina, asimismo la tianeptina ha demostrado mayor eficacia para mejorar la memoria (Zoladz et al., 2008). En general la ventaja de la tianeptina comparada con la mayora de los otros antidepresivos, es que tiene una tasa menor de efectos adversos, adems de no causar efectos sedantes (Vukovic et al., 2009).

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1.2.2.2 Amineptina La amineptina es un antidepresivo tricclico pero que difiere de otros agentes de esta familia de antidepresivos por tener una cadena lateral compuesta por el cido 7- amino heptanoico, figura 3. Este frmaco ha demostrado sus efectos tipo antidepresivo sobre la prueba de nado forzado. Tiene selectividad por el sistema dopaminrgico y es de rpida absorcin y metabolizacin (Ceci, Garattini, Gobbi y Mennini, 1986).

Figura 3. Estructura qumica de la amineptina (Ceci et al., 1986).

Aunque la amineptina ha sido utilizada desde 1978, nunca fue aprobada por la FDA (Food and Drug Administration), instancia reguladora de frmacos en los Estados Unidos, por considerarla ilegal. Las razones principales por las que no fue aprobada fueron por los efectos secundarios que incluan dependencia, se reportaron casos severos de acn, problemas de hgado, hepatitis, intentos suicidas e insomnio (Vien, 2011).

1.2.2.3 cido 2-amino-7-fosfono heptanoico Durante una situacin de estrs moderado, se detecta la expresin de c-fos en el hipocampo. Esta activacin puede ser bloqueada con un tratamiento previo con inyecciones intracerebroventriculares de cido 2-amino-7-fosfono heptanoico (AP-7), figura 4. Este es un frmaco antagonista del receptor NMDA, lo que sugiere la participacin del sistema glutamatrgico. Adems, la inyeccin intrahipocampales de AP-7 en la rata tiene efectos anti-inmovilidad en la prueba de nado forzado, reduciendo el tiempo total de inmovilidad.
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Este efecto tipo antidepresivo slo se da si este tratamiento se administra antes de la preprueba pero no as cuando se administra despus de sta (Padovan y Guimaraes, 2004). Conviene destacar que la determinacin de la protena c-fos por tcnicas

inmunocitoqumicas ha sido de gran ayuda en las neurociencias para la evaluacin de zonas cerebrales que se activan ante un estmulo especfico. Es decir, esta protena se expresa en aquellas neuronas que han estado metablicamente activas (Pi-Shih y Hwei-Hsien, 2005).

Figura 4.Estructura molecular del cido 2-amino-7-fosfono heptanoico (PubChem, 2011).

1.2.3 cido heptanoico en alimentos

El cido heptanoico se ha detectado en diversos alimentos de origen lcteo. Dentro de los principales se destacan a los quesos aejados (Tabla 4). Tabla 4. Alimentos con contenido de cido heptanoico (Wholefoodcatalog, 2011) Alimento Cantidad de cido heptanoico por cada 100g de porcin comestible Crema Crema batida Queso Gouda Queso Edam 18mg 15mg 7mg 7mg

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Queso de untar Queso azul Queso parmesano Queso camembert Queso emmental Yogurt Leche ordinaria

6mg 6mg 6mg 6mg 5mg 1mg 1mg

Cabe mencionar ante estos datos que desde la dcada de 1970 ya se vena haciendo referencia a la relacin que existe entre los lcteos como los quesos y los antidepresivos. Hoy en da se sabe que los quesos contienen tiramina que puede elevar la presin arterial. Tan solo la ingestin promedio de quesos naturales envejecidos pueden proporcionar la suficiente tiramina para provocar notables incrementos de la presin arterial y otros cambios cardiovasculares, por ello los antidepresivos como los inhibidores de la MAO pueden provocar que la tiramina de los quesos y otras monoaminas de los alimentos escapen a la desaminacin oxidativa en hgado y otros rganos, y descarguen las catecolaminas presentes en cantidades supranormales en las terminaciones nerviosas y la mdula suprarrenal. Y aunque este efecto se le ha atribuido a la combinacin de este tipo de antidepresivos con diversos alimentos, los ms peligrosos son los quesos envejecidos y los productos de levadura empleados como complementos alimenticios, pues contienen ms de 10mg de tiramina que es lo mnimo necesario para generar una hipertensin importante (Baldessarini, 1996).

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2. Justificacin y planteamiento del problema 2.1 Justificacin El cido heptanoico es un cido carboxlico presente en sustancias que tienen propiedades ansiolticas y antidepresivas (De Sarro, Meldrum, Reavill, 1984). La tianeptina as como la amineptina son antidepresivos similares a los tricclicos y se tiene bien documentada su eficacia en el rea clnica. Si bien ambos frmacos son parecidos a los tricclicos, ambos difieren de la mayora de este tipo de agentes antidepresivos en dos aspectos: en el mecanismo de accin y en la estructura qumica, ya que tanto la tianeptina como la amineptina tienen en su estructura una cadena lateral de cido heptanoico (Ceci et al., 1986; McEwen y Oli, 2005). El cido 2-amino-7-fosfono heptanoico (AP-7), un frmaco antagonista del receptor NMDA, tiene efectos tipo antidepresivos en la prueba de nado forzado (Padovan y Guimaraes, 2004). El cido heptanoico tambin se encuentra presente en varios alimentos lcteos como el queso azul y la leche de vaca (Wholefoodcatalog, 2011). Comprobar si este cido heptanoico por si solo tiene efectos anti-inmovilidad nos permitir obtener un conocimiento ms amplio sobre este cido, pues a pesar de estar presente en frmacos antidepresivos clnicamente eficaces y en algunos productos naturales, no hay suficiente informacin que valide y aclare su participacin como antidepresivo.

2.2 Planteamiento del problema Siendo el cido heptanoico parte de la base qumica de algunas sustancias que han mostrado tener propiedades antidepresivas, se desconoce si este cido por s solo tenga propiedades tipo antidepresivas en un modelo ampliamente validado en investigacin bsica para el estudio experimental de la depresin, como lo es la prueba de nado forzado.

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3. Hiptesis y objetivos 3. 1 Hiptesis El cido heptanoico tiene efectos anti-inmovilidad en la prueba de nado forzado en ratas macho Wistar.

3. 2 Objetivos 3.2.1 Objetivo general Determinar el efecto anti-inmovilidad del cido heptanoico en la prueba de nado forzado en ratas macho Wistar. 3.2.2 Objetivos particulares Descartar efectos inespecficos del cido heptanoico sobre la actividad locomotriz en una prueba de campo abierto automatizada. Comparar el efecto anti-inmovilidad del cido heptanoico con un frmaco antidepresivo clnicamente eficaz como la fluoxetina como un control farmacolgico positivo.

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4. Metodologa 4.1 Tipo de investigacin Este es un estudio de tipo experimental debido a que cumple con los tres criterios fundamentales de la investigacin experimental: 1) manipulacin deliberada de la variable independiente para el anlisis de las consecuencias que tiene dicha manipulacin sobre la variable dependiente dentro de una situacin controlada; 2) medicin de los efectos que tiene la variable independiente sobre la dependiente; y, 3) control de validez de la situacin experimental (Hernndez-Sampieri, 1991). En este estudio la variable independiente es el cido heptanoico y nuestra variable dependiente es la conducta de inmovilidad, interpretada como una conducta de desesperanza. Por medio de la administracin del cido heptanoico en la rata pudimos medir en un modelo experimental sus efectos sobre la inmovilidad en la prueba de nado forzado. El control y la validez interna se logr a travs de los grupos de comparacin (grupo control y grupo con un control farmacolgico positivo, la fluoxetina).

4.2 Procedimiento 4.2.1 Sujetos experimentales El estudio incluy 40 ratas macho Wistar de 3 meses de edad con un peso promedio de 250 a 300 g. La ubicacin de los animales fue dentro de un bioterio, donde se alojaron en cajas de acrlico trasparentes (45 x 33 x 30 cm) con piso cubierto con aserrn, a temperatura ambiente y un ciclo de luz de 12 x 12 horas (el interruptor se activ a las 7 AM y se apag a las 7 PM). Durante su estancia en el bioterio, los animales tuvieron libre acceso al agua y al alimento. La manipulacin de los sujetos experimentales estuvo mediada por los acuerdos establecidos en la Norma Oficial Mexicana (NOM-062-ZOO1999) y se siguieron los lineamientos del Comit de tica del Instituto de Investigaciones Biomdicas de la Universidad Nacional Autnoma de Mxico.

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4.2.2 Grupos experimentales

Los animales incluidos en el experimento se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos experimentales. Despus de una hora de la primera administracin de frmaco fueron evaluados en una batera conductual en el siguiente orden: prueba de actividad locomotriz y nado forzado. Posteriormente, recibieron una inyeccin diaria de su tratamiento durante 21 das. 1 h despus de la ltima administracin fueron nuevamente evaluados en las pruebas conductuales. Grupo control (n = 10). Este grupo recibi la inyeccin subcutnea de solucin salina isotnica (0.9 %) en un volumen de 1.0 ml/kg mezclada con Tween 80 (T80, Sigma Chemical Co) al 2%, un surfactante hidroflico (Zhang y Zhu, 2012), el cual se us para disolver el cido heptanoico (figura 5). Grupo cido heptanoico1mg (n = 10). Se emple una dosis de 1mg/rata del cido graso, reactivo analtico de alta pureza (SIGMA Co.) por va subcutnea Grupo cido heptanoico10mg (n = 10). Se emple una dosis de 10mg/rata, por va subcutnea, durante 21 das, diariamente. Las dosis empleadas se tomaron con base en la concentracin encontrada en un vaso con leche (1 mg/100 ml) y la encontrada en quesos (10 mg) (WholeFoodcatalog, 2011). Grupo Fluoxetina (n = 10), este grupo recibi fluoxetina (va oral) en una dosis de 1mg/kg durante 21 das y fueron sometidos a la misma batera conductual que los otros dos grupos (figura 6).

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Figura 5. Administracin subcutneapara grupos cido heptanoico y grupo control.

Figura 6.Administracin oral de fluoxetina en una dosis de 1mg/kg.

4.2.3 Frmacos

Se utiliz cido heptanoico (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO, USA), disuelto en solucin salina isotnica (0.9 %) en un volumen de 1.0 ml/kg y de tween 80 (T80, Sigma Chemical Co) al 2%. El control activo, fluoxetina, se administr por va oral, para ello se suspendieron 20 mg de fluoxetina (Prozac, Mxico) en 20 ml de solucin salina isotnica (0.9 %) en un volumen de 1.0 ml/kg para la administracin crnica (Contreras, RodrguezLanda, Gutirrez-Garca y Bernal-Morales, 2001).

35

4.2.4 Pruebas conductuales 4.2.4.1 Actividad locomotriz automatizada La prueba de actividad locomotriz se llev a cabo en un dispositivo experimental diseado para medir y evaluar esta conducta. El dispositivo consiste en dos marcos de 45 x 45 cm instalados en una estructura de soporte, que tiene celdas infrarrojas colocadas en forma de rejillas (cada marco tiene 32 dispositivos de rayos infrarrojos, 16 en el eje X y 16 en el eje Y, situados a intervalos de 2.5 cm formando una rejilla de 256 intersecciones) que posibilitaron la medicin de la actividad locomotriz a travs de un anlisis de la posicin y de la frecuencia con que el sujeto experimental cort los rayos infrarrojos. Ambos marcos que contienen el dispositivo son adaptables al tamao de las ratas, el marco inferior arroj datos del movimiento ambulatorio, mientras que el superior proporcion informacin de la conducta vertical. Los datos fueron procesados por un software del propio dispositivo: Acti-Track v2.7.10. En la tabla 5, se describen las variables evaluadas en esta prueba. Al inicio de la prueba, la rata fue colocada en una de las esquinas del dispositivo y la prueba dur 5 min (Figura 7). Tambin se ilustra en la figura 8, la divisin de arenas perifricas y central, para evaluar la tigmotaxis.

Tabla 5. Definicin operacional de las variables de la prueba de actividad locomotriz automatizada. Variables Definicin operacional Desplazamiento en periferia Es la suma de los periodos de tiempo en segundos durante el cual la velocidad del sujeto experimental est por encima del umbral de velocidad alta ms los periodos de tiempo en segundos durante el cual la velocidad del sujeto experimental est por debajo del umbral de velocidad baja en las zonas perifricas en los cinco minutos de duracin de la prueba. Desplazamiento en centro Es la suma de los periodos de tiempo en segundos durante el cual la velocidad del sujeto experimental est por encima del umbral de velocidad alta ms los periodos de tiempo en segundos durante el cual la velocidad del sujeto
36

experimental est por debajo del umbral de velocidad baja en la zona centro en los cinco minutos de duracin de la prueba. Resting time en periferia Tiempo en segundos durante el cual la velocidad de la rata es menor al parmetro de descanso en las zonas perifricas (4 cm/s). Resting time en centro Tiempo en segundo durante el cual la velocidad de la rata es menor al parmetro de descanso en las zona centro (4 cm/s).

Figura 7. Dispositivo experimental de actividad locomotriz automatizada LE 8811 IRMotorActivityMonitors.

Figura 8. Arena de prueba de actividad locomotriz automatizada que permite evaluar la tigmotaxis.
37

4.2.4.2 Prueba de nado forzado

En esta prueba se coloc a la rata en un contenedor cilndrico de plstico (49 cm de altura por 20 cm de dimetro). El contenedor se llen con agua a 25C 1C a una altura de 25 cm aproximadamente (figura 9). Esta altura vari de acuerdo a la longitud del animal en posicin vertical, de tal manera que slo pudieran tocar el fondo del contenedor con la punta de las patas posteriores y pudieran mantener la narina fuera del agua. Se realiz una preprueba del nado forzado de una duracin de 15 minutos y 24 h despus la prueba con una duracin de 5min. La preprueba slo sirvi para inducir desesperanza en la rata y no se tom en cuenta para el anlisis estadstico (Porsolt et al., 1977). Las variables que se evaluaron en las sesiones de prueba 24 h y 21 das despus fueron el tiempo de inmovilidad, nmero de inmovilidades, latencia a la primera inmovilidad, tiempo de climbing, nmero de episodios de climbing y la latencia al primer climbing. Se asumi como inmovilidad a los episodios en los que la rata se mantuvo sin nadar ni desplazarse, con la narina fuera del agua y realizando nicamente los movimientos para mantenerse flotando (tabla 10). Se realiz la video-grabacin de las pruebas de nado con una cmara (Panasonic Digital) situada en la parte superior del cilindro (figura 9). Tras finalizar la prueba de nado forzado, la rata se retiraba a la rata del cilindro y se colocaba en una caja de secado con aserrn limpio y seco y se regresaban al bioterio. En la tabla 6 se indican las definiciones operacionales evaluadas en esta prueba.

49 cm

20 cm

Figura 9. Estanque de nado forzado del sistema Any-maze.

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Figura 10. Vista superior de la prueba de nado forzado durante el registro conductual con el sistema Any-maze. Tabla 6 Definicin operacional de las variables de la prueba de nado forzado. Variables Tiempo total de inmovilidad Definicin operacional Es la suma de los intervalos de inmovilidad mayores a 1 segundo. Nmero total de inmovilidades Nmero de episodios en los que la rata se mantiene flotando en el estanque sin nadar ni desplazarse. Latencia a la primera inmovilidad El tiempo en segundos que tardan las ratas en desplegar la conducta de inmovilidad luego de haber sido colocadas

individualmente en el contenedor con agua. Tiempo de climbing Es la suma de los intervalos de movimientos muy vigorosos dirigidos hacia arriba con las patas delanteras a lo largo de las paredes del contenedor de agua, que sugieren que la rata intenta trepar por la pared del estanque. Nmero total de episodios de climbing Nmero de episodios de movimientos

vigorosos dirigidos hacia arriba con las patas delanteras a lo largo de las paredes del
39

contenedor de agua. Latencia al primer climbing El tiempo en segundo que tardan las ratas en desplegar hacia movimientos arriba con vigorosos las patas

dirigidos

delanteras a lo largo de las paredes del contenedor de agua.

4.3 Anlisis estadstico Los datos del tratamiento agudo y crnico para todos los grupos se procesaron en el software estadstico SigmaStat 3.5. Se realiz un anlisis de varianza (ANOVA por sus siglas en ingles: Analysis of Variance) de 2 vas teniendo como primer factor el grupo (control, cido heptanoico 1mg/rata, cido heptanoico 10mg/rata y grupo fluoxetina) y el factor tiempo de tratamiento (agudo y crnico) como segundo factor. Slo se aceptaron como diferencias significativas, aquellas que alcanzaron la significancia de p 0.05, en cuyo caso se emple como prueba post hoc el mtodo de Student-Newman-Keuls. Los datos se representan como la media el error estndar. Tambin se realiz un anlisis del porcentaje de cambio para evaluar los cambios a respecto del grupo control, estos datos fueron analizados a travs de una Ji cuadrada.

40

4.4 Diagrama de trabajo 40 ratas macho de la cepa Wistar

Grupo control
(n = 10)

Grupo cido heptanoico 1mg

Grupo cido heptanoico 10mg

Grupo Fluoxetina crnico 1mg/kg

(n=10)

(n=10)

(n=10)

Pre-pruebade nado forzado (15 min)

24 horas despus de la pre-prueba

Prueba de actividad locomotriz (5 min)

Prueba de nado forzado (5 min)

21 das despus de tratamiento

Prueba de actividad locomotriz (5 min)

Prueba de nado forzado (5 min)

Anlisis estadstico 41

5. Resultados 5.1 Anlisis factorial para la prueba de actividad locomotriz automatizada

En la prueba de actividad locomotriz automatizada no se encontraron diferencias significativas en ninguna de las variables evaluadas. Sin embargo, hay una tendencia no significativa en el factor tiempo de tratamiento a ser menor el tiempo de desplazamiento en la zona perifrica con el tratamiento crnico en comparacin con el agudo (tabla 7), independientemente del factor grupo. Esta tendencia no significativa tambin se observa en la variable resting time, donde el factor tiempo de tratamiento en la prueba crnica tiende a ser mayor al resting time de la prueba del tratamiento agudo, independientemente del tratamiento (tabla 8). Dado que no se encontraron diferencias significativas en las otras variables, en el apndice 1 se encuentran las tablas para las variables de desplazamiento y resting time en zona centro. 5.1.1 Desplazamiento en zona perifrica En la prueba conductual de actividad locomotriz se analiz la variable de movilidad en la periferia con un ANOVA de 2 vas. Para el factor grupo no se encontraron diferencias significativas [F
(3,72)

= 1.884, p = 0.140 NS]; para el factor tiempo de tratamiento, se

encontr una tendencia a disminuir el movimiento en el tratamiento crnico, pero no fue significativa [F
(1,72)

= 3.899, p = 0.052 NS]. La interaccin entre factores tampoco fue

significativa [F (3,72) = 0.128, p = 0.943 NS]. Ver tabla 7.

42

Tabla 7. Movilidad en la periferia de la prueba de actividad locomotriz. No se encontraron diferencias significativas atribuibles a ninguno de los factores.
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

112.6 21.03 141.7 14.91 138.6 12.84 142.7 12.65 133.9 7.81

88.4 14.04 129.4 20.67 106.3 19.58 121.0 10.00 111.3 8.37

100.5 12.61 135.5 12.48 122.4 11.98 131.8 8.23

FgpoF (3,72) = 1.884, p = 0.140, NS FtratamientoF (1,72) = 3.899, p = 0.052, NS FgpoxpruebaF (3,72) = 0.128, p = 0.943, NS

5.1.2Resting time en periferia El ANOVA de dos vas para la variable resting time en periferia no mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 1.751, p = 0.164, NS]; para el factor

(1,72)

tiempo de tratamiento tampoco se encontraron diferencias significativas [F = 0.093, NS]. La interaccin entre factores no fue significativa [F NS]. Ver tabla 8.
(3,72)

= 2.894, p

= 0.174, p = 0.914,

43

Tabla 8.Resting time en la periferia de la prueba de actividad locomotriz. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos.
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

176.9 23.93 144.7 17.01 142.1 81 144.4 45 152.0 8.84

200.8 16.14 153.2 24.42 177.7 23.55 166.8 12.31 174.6 9.89

188.8 14.31 148.9 14.51 159.9 13.67 155.6 9.95

FgpoF (3,72) = 1.751, p = 0.164, NS FtratamientoF (1,72) = 2.894, p = 0.093, NS FgpoxpruebaF (3,72) = 0.174, p = 0.914, NS

5.2 Anlisis del porcentaje de cambio para la prueba de actividad locomotriz automatizada Debido a que se encontraron algunas tendencias no significativas al utilizar el ANOVA de 2 vas en las variables desplazamiento y resting time en zona perifrica, se decidi realizar un anlisis del porcentaje de cambio para todas las variables evaluadas en la prueba de actividad locomotriz automatizada, utilizando el grupo control en tratamiento agudo como el 100%, encontrando cambios significativos slo en la variable de resting time zona centro, los datos se muestran en la tabla 9. El resto de las variables analizadas se encuentran en el apndice 1.

5.2.1Resting time centro Al comparar el porcentaje de cambio respecto al grupo control en dosis aguda con el resto de los grupos (Tabla 9) se obtuvieron diferencias significativas en el anlisis de la Ji cuadrada [ = 30.495, 3 gl, p 0.001]. Las ratas del grupo control en el tratamiento crnico tuvieron un aumento del 586% respecto a su medicin en el tratamiento agudo,
44

siendo este aumento porcentual estadsticamente significativo [ = 15.183, 9 gl, p 0.004]. Asimismo tanto las ratas del grupo heptanoico de 1mg, heptanoico de 10mg y el grupo fluoxetina tuvieron un mayor tiempo de resting time en la zona centro en comparacin con el grupo control. En tanto, que para el tratamiento crnico no se observ ninguna

diferencia en el porcentaje de cambio entre el grupo de cido heptanoico de 10mg y el grupo fluoxetina.Ver tabla 9. Tabla 9.Resting time en la zona centro. Se encontraron diferencias significativas [ = 30.495, 3 gl, p 0.001]. El grupo control y el grupo heptanoico de 1mg tuvieron un aumento procentual respecto al tratamiento agudo.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina Agudo Crnico

+100% +196% +357% +193%

+586%* +336% +382% +161%

5.3 Anlisis factorial para prueba de nado forzado En las variables evaluadas en la prueba de nado forzado, slo se encontraron diferencias significativas en las variables nmero de inmovilidades y en el tiempo y nmero de climbing. Los datos no significativos se encuentran en el apndice 2. 5.3.1 Nmero de inmovilidades En la variable nmero de inmovilidad, el ANOVA de dos vas mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 7.635, p < 0.001]; la prueba post hoc Student-

Newman-Keuls indic que el nmero de inmovilidades fue menor (p 0.05) para los grupos de cido heptanoico de 1mg y de 10mg y para el grupo de fluoxetina respecto al grupo control independientemente del tiempo del tratamiento. Para el factor tratamiento no
45

se encontraron diferencias significativas [F

(1,72)

= 1.136, p = 0.319, NS]. La interaccin

entre factores no fue significativa [F (3,72) = 0.586, p = 0.631, NS]. Ver tabla 10.

Tabla 10.Nmero de inmovilidades en la prueba de nado forzado. El nmero de inmovilidades fue menor en los grupos heptanoico de 1mg y de 10mg y en el grupo fluoxetina. Los datos se presentan como la media el error estndar. * p < 0.05 (SNK).
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL 37.50 2.70 26.10 2.90 27.70 2.11 35.30 2.33 31.6 1.44 41.90 2.24 30.50 3.94 28.80 3.65 33.40 1.96 33.6 1.68 39.7 1.78 28.3 2.43* 28.2 2.05* 34.3 1.50* Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

FgpoF (3,72) = 7.635, p < 0.001, * p < 0.05 SNK FtratamientoF (1,72) = 1.136, p = 0.319, NS FgpoxpruebaF (3,72) = 0.586, p = 0.631, NS

5.3.2 Tiempo de climbing En la variable tiempo de climbing, el ANOVA de dos vas mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 3.639, p < 0.017]; la prueba post hoc Student-

Newman-Keuls indic que el tiempo de climbing fue mayor (p 0.05) en el grupo de cido heptanoico 10mg respecto al control. Para el factor tiempo de tratamiento no se

encontraron diferencias significativas [F (1,72) = 0.0839, p = 0.773, NS]. La interaccin entre factores no fue significativa [F (3,72) = 0.682, p = 0.556, NS]. Ver tabla 11.

46

Tabla 11. Climbing en la prueba de nado forzado. El tiempo de climbing fue mayor en el grupo heptanoico de 10mg. Los datos se representan como la media el error estndar. * p < 0.05 (SNK).
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL 62.8 11.80 67.4 7.87 92.0 8.34 64.8 6.82 71.7 9.46 48.4 11.27 62.4 8.36 87.4 14.89 80.0 13.42 69.60 12.87 55.6 8.11 64.9 5.62 89.7 8.32* 72.45 7.53 Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

FgpoF (3,72) = 3.639, p < 0.017, * p< 0.05 SNK FtratamientoF (1,72) = 0.0839, p = 0.773, NS FgpoxtratamientoF (3,72) = 0.682, p = 0.556, NS

5.3.3 Nmero de episodios de climbing En la variable nmero de climbing, el ANOVA de dos vas no mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,56)

= 1.500, p = 0.222, NS]; para el factor tiempo de

(1,56)

tratamiento se encontraron diferencias significativas [F

= 4.905, p 0.030], la prueba

post hoc Student-Newman-Keuls (SNK) indic que el nmero de climbing fue mayor (p 0.05) en el tratamiento crnico a comparacin con el tratamiento agudo. La interaccin entre factores no fue significativa [F (3,56) = 0.816, p = 0.489, NS]. Ver tabla 12.

47

Tabla 12.Climbing en la prueba de nado forzado. El nmero de eventos de climbing fue significativo [F (1,56) = 4.905, p 0.030] en el tratamiento crnico en comparacin con el tratamiento agudo. Los datos se representan como la media el error estndar. * p < 0.05 (SNK).
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL 12.1 2.13 13.0 0.94 13.4 1.83 12.8 1.67 12.8 0.82 12.4 3.70 16.4 1.77 20.9 2.12 16.1 3.13 16.4 1.42* 12.2 2.08 14.7 1.05 17.1 1.61 14.4 1.70 Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

FgpoF (3,56) = 1.500, p = 0.222, NS FtratamientoF (1,56) = 4.905, p 0.030, * p < 0.05 SNK FgpoxpruebaF (3,56) = 0.816, p = 0.489, NS

5.4 Anlisis del porcentaje de cambio para la prueba de nado forzado Al realizar el anlisis de porcentaje de cambio para cada una de las variables en la prueba de nado forzado utilizando la Ji cuadrada, no se encontr ningn cambio significativo adicional en ninguna de las variables (ver apndice 2).

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6. Discusin

El objetivo de este estudio fue determinar los efectos anti-inmovilidad del cido heptanoico sobre la prueba de nado forzado, as como descartar los efectos inespecficos sobre la actividad locomotriz en la prueba de campo abierto automatizada. Los resultados pueden ser sintetizados de la siguiente manera: 1) en la prueba de actividad locomotriz, el grupo heptanoico de 1mg, cido heptanoico de 10mg y el grupo fluoxetina desplegaron un mayor resting time en la zona centro, desde el tratamiento agudo, en tanto que el porcentaje de cambio en el tratamiento crnico es muy significativo para el grupo control y el grupo de cido heptanoico de 1 mg, pero no para el de 10mg y el grupo fluoxetina; 2) en la prueba de nado forzado, el grupo de cido heptanoico de 1mg, el grupo de cido heptanoico de 10 mg y el grupo fluoxetina tuvieron significativamente el menor nmero de episodios de

inmovilidad independientemente del tiempo de tratamiento; 3) el grupo cido heptanoico de 10 mg tuvo el mayor tiempo y nmero de climbing en el tratamiento crnico. El uso de la prueba de actividad locomotriz es uno de los instrumentos ms utilizados en investigaciones psicolgicas con animales pues realiza simultneamente mediciones de la locomocin, exploracin (Walsh y Cummins, 1976). Esta prueba nos permiti evaluar el posible efecto que pudiera estar teniendo alguna de las sustancias farmacolgicas del presente estudio sobre la actividad locomotriz y tambin sobre la exploracin, logrando as descartar la posibilidad de hiperactividad o hipoactividad. Ni el cido heptanoico, ni la fluoxetina alteraron la actividad locomotriz. Para la variable resting time periferia no se encontraron diferencias significativas, esto quiere decir que permanecieron en las zonas perifricas descansando en mismas proporciones para el tratamiento agudo y el crnico, tampoco se encontraron diferencias significativas para la variable resting time en el centro. Sin embargo, en el anlisis de porcentaje de cambio realizado para esta variable se identific que los grupos control y cido heptanoico de 1mg pasaron ms tiempo en la zona centro despus del tratamiento crnico, respecto al tratamiento agudo mientras que el grupo heptanoico de 10mg y el grupo fluoxetina se quedaron en valores semejantes.

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Las ratas en la prueba de campo abierto prefieren la zona perifrica (tigmotaxia), cuando se encuentran en un espacio nuevo, sin embargo esta neofobia disminuye conforme la rata va conociendo ese espacio (Lamprea, Cardenas, Setem y Morato, 2008). El hecho de que el grupo control y el grupo heptanoico de 1mg aumentaran el tiempo en centro se puede deber a esta habituacin al espacio que reduce la neofobia, entendiendo la habituacin como el aprendizaje que lleva a la disminucin de la respuesta a los acontecimientos y situaciones relativamente constantes e inofensivos y con una finalidad adaptativa (Klein, 1991). En el tratamiento crnico las ratas ya se encontraban habituadas y por ello el grupo control y el heptanoico de 1mg pasaron ms tiempo en la zona centro. No obstante, tanto el grupo fluoxetina como el del cido heptanoico de 10mg no tuvieron este tipo de aprendizaje de habituacin. Esto puede explicarse con base en que los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como la fluoxetina, retardan el aprendizaje y la adquisicin de nueva informacin espacial (Sass y Wrtwein, 2012), en este sentido, pareciera que al cido heptanoico de 10mg se comportara igual que estos antidepresivos ISRS ya que tambin retard el aprendizaje de habituacin. Lo cual podra tener algn significado clnico, ya que el individuo deprimido suele habituarse a sus condiciones, por muy adversas que sean. Entonces una forma en que los antidepresivos podran estar funcionando es evitando ese proceso de habituacin, llevando al sujeto quiz a la bsqueda de situaciones alternas, lo cual amerita ser investigado. La prueba de nado forzado es un modelo experimental para el estudio de la depresin, en especfico permite evaluar la desesperanza. En esta prueba la rata es obligada a nadar sin que exista escapatoria alguna, lo cual representa una situacin carente de solucin (Porsolt et al, 1977). Lo interesante de la prueba de nado forzado es que nos permite detectar aquellas sustancias con un potencial efecto antidepresivo en dos rubros, frmacos que actan sobre el patrn de las conductas pasivas (inmovilidad) y los que actan sobre el patrn de las conductas activas (nado y climbing) (Lucki, 1997). El caso es que bajo el tratamiento con antidepresivos de eficacia clnica demostrada los animales pasan ms tiempo desplazndose por el estanque, en una al menos aparente bsqueda de una salida y en consecuencia la solucin al problema a que han sido confrontadas.

50

Cuando los sujetos han estado en situaciones previas de nado, se reduce la latencia a la primer inmovilidad y se alargan los periodos de inmovilidad, lo cual se interpreta como una forma de desesperanza conductual (Porsolt et al., 1977; De Oliveira et al., 2004). La inmovilidad en la prueba de nado forzado puede ser revertida con la administracin aguda o crnica de frmacos antidepresivos como la fluoxetina (Holick et al., 2008). La inmovilidad se ha pensado como aquella falta de persistencia por escapar o como un comportamiento pasivo que desconecta al animal de las conductas activas frente al estmulo estresante con el propsito de conservar energa (Cryan y Lucki, 2000), por otro lado, si consideramos a la inmovilidad como una falta de voluntad para mantener el esfuerzo en una situacin ineludible, la inmovilidad funciona como una respuesta adaptativa, como una estrategia de afrontamiento exitosa y no como una ausencia de afrontamiento (Petit-Demouliere, Chenu y Bourin, 2005). En el presente estudio, el grupo al fluoxetina no disminuy

significativamente el tiempo de inmovilidad como se esperaba. Esta ausencia del efecto anti-inmovilidad de la fluoxetina ya ha sido reportada en otros estudios, entre ellos el de Cryan y Lucki (2000) donde solamente tuvo efecto la dosis de 30mg/kg y en el estudio de Gersner y colaboradores (2009). En nuestro estudio pareciera ser que no todos los sujetos grupo fluoxetina respondieron a la administracin del frmaco, esto nos podra estar sugiriendo la existencia de una gran variabilidad gentica en la respuesta conductual a la fluoxetina (Borsini ref. en Lucki, DalviAshutosh y Mayorga, 2001). A pesar de que la variable tiempo de inmovilidad no fue sensible, se encontraron diferencias significativas para el nmero de episodios de inmovilidad, donde la fluoxetina redujo el nmero de inmovilidades y provoc una tendencia a aumentar la latencia a la primera inmovilidad, al menos en el anlisis de porcentaje de cambio. Por otro parte, el cido heptanoico de 1mg y de 10mg tampoco redujeron el tiempo de inmovilidad pero s redujeron significativamente el nmero de inmovilidades y ambas dosis, principalmente la de 10mg tuvo efectos semejantes a la fluoxetina. El cido heptanoico a la dosis de 10mg aument de manera significativa el tiempo en el que las ratas se mantienen realizando esta conducta en el tratamiento crnico, asimismo este cido graso aument el nmero de veces que se desplegaba climbing, tanto bajo el tratamiento agudo, como el crnico. El cido heptanoico de 10mg pudiera tener algunas efectos anti-inmovilidad similares a los frmacos antidepresivos, ya que los
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frmacos antidepresivos tricclicos como la desipramina, que es un inhibidor selectivo de la recaptura de noradrenalina, adems de mostrar efectos sobre la inmovilidad tambin tiene efectos sobre el climbing, aumentando el tiempo de esta conducta, en comparacin al de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina que suelen actuar sobre la inmovilidad y dejar intacta la variable de climbing (Cryan, Page y Lucki, 2002), esto explicara la razn por la que la fluoxetina no mostr ningn efecto estadsticamente significativo para esta variable. Por otra parte, aunque la fluoxetina no mostr ningn efecto significativo en la variable de climbing, en el anlisis de porcentajes de cambio la fluoxetina s muestra ligeras tendencia a aumentar el tiempo y el nmero de climbing aunque se mantiene en un porcentaje muy discreto, sin embargo para la variable latencia para la primera aparicin del climbing, el grupo fluoxetina logra disminuir hasta en un 50% el tiempo, pero a pesar de este alto porcentaje de cambio, no resulta ser significativo estadsticamente. El efecto observado del cido heptanoico en este experimento podra estar en funcin de la dosis efectiva administrada, como una evaluacin de la dosis-respuesta de toda sustancia de la que se espera un efecto (Hardman, Limbird y Gilman, 2001). En el presente estudio fue la dosis de 10mg la que redujo la inmovilidad y aument el climbing, lo que parece ser dosis umbral, una cantidad mnima que produce una respuesta y es demostrable (Velasco, San Romn, Serrano, Martines-Sierra, Cadavid, 2003). Se sugiere que en un siguiente protocolo, se aumente el nmero de sujetos por grupo, empleando una N mnima de 15 animales por grupo, as como determinar sus posibles efectos sobre la actividad neuronal de estructuras cerebrales como el ncleo septal cuya actividad neuronal incrementa significativamente con el tratamiento crnico de antidepresivos tricclicos como la clorimipramina (Contreras, Marvn, Alcal-Herrera y Guzmn-Sanz, 1989) y de inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina como la fluoxetina (Contreras et al., 2001), lo que permitir entonces aclarar sus posibles efectos anti-inmovilidad de este cido heptanoico. Cabe por ltimo recordar que el queso, un producto alimenticio que se obtiene a travs de la fermentacin de la leche (Fox, Guinee, Cogan y McSweeney, 2000) contienen entre 10 y 18mg por cada 100g de cido heptanoico (Wholefoodcatalog, 2011), con base en
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los efectos anti-inmovilidad de ste cido, podramos sugerir que esta clase de productos alimenticios pueden estar participando como mediadores en los estados del nimo, lo cual se refuerza con el hecho de que estos alimentos tambin contienen triptfano, un aminocido precursor de la serotonina (Chang, Ayres y Sandine, 1985). Podemos explicarnos as la utilizacin de los quesos en sus diferentes presentaciones, como botanas, aderezos y postres durante reuniones y eventos sociales (Petryk, 2012), y tambin podemos explicarnos el aumento en su consumo y produccin, se calcula una produccin mundial de 15 x 106 toneladas (Fox et al., 2000), tan slo en Mxico se producen anualmente 244,000 toneladas, ubicndolo en el noveno productor de queso a nivel mundial y se estima un consumo per cpita de 2.83kg al ao (Almanza-Gavia, 2011).

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7. Conclusiones

El cido heptanoico a una dosis de 10mg mostr tener efectos anti-inmovilidad en la prueba de nado forzado en la rata macho Wistar despus de un tratamiento de 21 das, sin acciones sobre el desplazamiento en campo abierto; aunque se observ que tanto la fluoxetina como l cido heptanoico de 10mg parecen retardar el proceso de adquisicin de informacin espacial inhibiendo la habituacin a nuevos espacios.

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8. Apndice 1. Datos no significativos de la prueba de actividad locomotriz automatizada. Desplazamiento en zona centro En la variable de movilidad en el centro de la prueba conductual de actividad locomotriz, el ANOVA de 2 vas no indic diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 1.129, p = 0.343, NS] ni para el factor tiempo de tratamiento [F

(1,72)

= 0.137, p =

0.712, NS]; asimismo, la interaccin entre factores tampoco mostr diferencias significativas [F (3,72) = 0.297, p = 0.828, NS]. Ver tabla 13.
Tabla 13. Movilidad en el centro de la prueba de actividad locomotriz. No se encontraron diferencias significativas entre los factores.
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

9.7 3.47 12.0 3.47 16.7 4.21 11.1 4.04 12.4 1.88

6.9 2.57 15.0 4.14 13.0 5.46 10.5 2.60 11.4 1.92

8.3 4.45 13.5 5.55 14.9 7.08 10.8 4.90

FgpoF (3,72) = 1.129, p = 0.343, NS FtratamientoF (1,72) = 0.137, p = 0.712, NS FgpoxpruebaF (3,72) = 0.297, p = 0.828, NS

Resting time en centro

En la variable resting time en centro, la prueba estadstica ANOVA de 2 vas no mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72) =

0.174, p = 0.914, NS]; para el

(1,72)

factor tiempo de tratamiento tampoco se encontraron diferencias significativas [F

0.884, p = 0.350, NS]. La interaccin entre factores no fue significativa [F (3,72) = 0.538, p = 0.658, NS]. Ver tabla 14.

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Tabla 14. Resting time en el centro de la prueba de actividad locomotriz. No se encontraron diferencias significativas atribuibles a los tratamientos. . Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL 0.5 0.51 1.6 1.61 2.5 1.34 1.6 0.86 1.6 0.57 3.8 2.88 2.4 1.02 2.7 1.46 1.4 1.16 2.6 0.87 2.2 1.47 2.0 0.93 2.6 0.96 1.5 0.70

FgpoF (3,72) = 0.174, p = 0.914, NS FtratamientoF (1,72) = 0.884, p = 0.3, NS 50 FgpoxpruebaF (3,72) = 0.538, p = 0.658, NS

Anlisis de porcentaje de cambio Desplazamiento en la periferia

No se encontraron diferencias significativas al comparar el tiempo de tratamiento agudo y crnico al utilizar un anlisis de Ji cuadrada [ = 0.210, 3 gl, p = 0.976]. Ver tabla 15.
Tabla 15. Muestra los valores en porcentaje de cambio para la variable movilidad en la zona perifrica. No se encontraron diferencias significativas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina Agudo Crnico

100% +25% +23% +26%

-21% +14% -5% +7%

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Desplazamiento en el centro

No se encontraron diferencias significativas al comparar el tiempo de tratamiento agudo y crnico al utilizar un anlisis de Ji cuadrada [ = 1.184, 3 gl, p = 0.757]. Ver tabla 16. Tabla 16. Muestra los valores en porcentaje de cambio para la variable movimiento en la zona centro. No se encontraron diferencias significativas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina Agudo Crnico

+100% +23% +72% +14%

-28% +54% +34% +8%

Resting time periferia

No se encontraron diferencias significativas al comparar el tiempo de tratamiento agudo y crnico al utilizar un anlisis de Ji cuadrada [ = 0.340, 3 gl, p = 0.952]. Los porcentajes de cambio fueron muy pequeos, manteniendo homogneos a todos los grupos. Ver tabla 17. Tabla 17. Muestra los valores en porcentaje de cambio para la variable desplazamiento en la zona perifrica. No se encontraron diferencias significativas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina Agudo Crnico

+100% -18% -19% -18%

+14% -13% +0.5% -6%

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9. Apndice 2. Datos no significativos de la prueba de nado forzado. Tiempo de inmovilidad

El ANOVA de dos vas para la variable tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado, no mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 0.401, p = 0.753,

NS]; para el factor tiempo de tratamiento tampoco se encontraron diferencias significativas [F

(1,72)

= 1.136, p = 0.290, NS]. La interaccin entre factores no fue significativa [F

(3,72)

0.586, p = 0.626, NS]. Ver tabla 18.

Tabla 18. Tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado. No se encontraron diferencias significativas atribuibles a alguno de los factores.
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

119.7 10.64 129.3 16.60 136.1 11.01 138.8 6.23 131.0 5.75

117.2 14.71 135.6 19.59 108.7 15.66 119.5 15.00 120.3 8.01

118.4 8.84 132.5 12.51 122.4 9.83 129.2 8.21

FgpoF (3,72) = 0.401, p = 0.753, NS FtratamientoF (1,72) = 1.136, p = 0.2, NS 90 FgpoxpruebaF (3,72) = 0.586, p = 0.626, NS

Latencia a la primera inmovilidad

En la variable latencia a la primera inmovilidad, el ANOVA de dos vas no mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 0.902, p = 0.445, NS]; para el factor

(1,72) (3,72)

tiempo de tratamiento tampoco se encontraron diferencias significativas [F = 0.579, NS]. La interaccin entre factores no demostr ser significativa [F = 0.977, NS]. Ver tabla 19.

= 0.311, p = 0.068, p

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Tabla 19. Latencia a la primera inmovilidad. No se encontraron diferencias significativas atribuibles al grupo o al tiempo del tratamiento.
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL 15.0 3.15 27.0 5.20 29.9 8.86 25.4 6.54 24.3 3.15 21.0 5.51 30.5 20.56 36.7 9.31 24.3 6.82 28.1 5.89 18.0 3.16 28.8 10.33 33.3 6.30 24.9 4.60 Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

FgpoF (3,72) = 0.902, p = 0.445, NS FtratamientoF (1,72) = 0.311, p = 0.579, NS FgpoxpruebaF (3,72) = 0.068, p = 0.977, NS

Latencia al primer climbing

El ANOVA de dos vas para la variable latencia al climbing en la prueba de nado forzado, no mostr diferencias significativas en el factor grupo [F
(3,72)

= 1.244, p = 0.300,

NS]; para el factor tiempo de tratamiento tampoco se encontraron diferencias significativas [F

(1,72)

= 1.086, p = 0.301, NS]. La interaccin entre factores no fue significativa [F

(3,72)

0.880, p = 0.456, NS]. Ver tabla 20.

Tabla 20. Latencia de climbing en la prueba de nado forzado. Los factores y sus interacciones, no hubo significancia estadstica.
Tratamiento Grupo Control Heptanoico 1mg Heptanoico 10 mg Fluoxetina TOTAL 3.8 1.25 1.5 0.52 0.8 0.21 1.1 0.40 1.8 0.39 2.5 29.74 1.6 0.63 3.0 1.13 1.2 0.32 2.1 0.47 3.1 0.92 1.5 0.40 1.9 0.61 1.2 0.25 Prueba-dosis aguda Prueba-Crnico TOTAL

FgpoF (3,72) = 1.244, p = 0.300, NS FtratamientoF (1,72) = 1.086, p = 0.301, NS FgpoxpruebaF (3,72) = 0.880, p = 0.456, NS

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Anlisis del porcentaje de cambio para la prueba de nado forzado Tiempo de inmovilidad En la variable de tiempo de inmovilidad en la prueba de nado forzado tras el anlisis de los porcentajes de cambio por una Ji cuadrada, no se encontraron diferencias estadsticas [ = 0.318, 3 gl, p = 0.957]. Los datos se mantuvieron similares al tratamiento crnico respecto al agudo. Ver tabla 21.
Tabla 21. Muestra los valores en porcentaje de cambio para la variable tiempo de inmovilidad. No se encontraron diferencias significativas [ = 0.318, 3 gl, p = 0.957].
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina +100% +8% +13% +9% -2% 15% -7% 1% Agudo Crnico

Nmero de inmovilidades En la variable de nmero de inmovilidades en la prueba de nado forzado tras el anlisis de los porcentajes de cambio por una Ji cuadrada, no se encontraron diferencias estadsticas [ = 0.358, 3 gl, p = 0.949]. Ver tabla 22.
Tabla 22. Porcentaje de cambio para la variable nmero de inmovilidades. No se encontraron diferencias significativas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina +100% -30% -26% -5% +11% -18% -23% -10% Agudo Crnico

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Latencia a la primera inmovilidad

Utilizando la Ji cuadrada para analizar el porcentaje de cambio en la latencia a la primera inmovilidad no se encontraron diferencias estadsticas [ = 0.473, 3 gl, p = 0.925 ]. Ver tabla 23.
Tabla 23. Porcentaje de cambio para la variable latencia a la primera inmovilidad. No se encontr significancia estadstica.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina +100% +80% +99% +69% +40% +103% +144% +62 Agudo Crnico

Tiempo de climbing

Se realiz una Ji cuadrada para los valores de porcentaje de cambio en la variable de tiempo de climbing en la prueba de nado forzado, tras el anlisis no se encontraron diferencias estadsticas [ = 0.963, 3 gl, p = 0.810]. Ver tabla 24. Tabla 24. Porcentaje de cambio para el tiempo de climbing. No se encontraron significancias estadsticas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina +100% +7% +46% +3% -22% 0% +39% +27% Agudo Crnico

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Nmero de episodios de climbing

En la variable del nmero de veces de climbing en la prueba de nado forzado, tras el anlisis de los porcentajes de cambio por una Ji cuadrada, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos [ = 0.545, 3gl, p = 0.909]. Ver tabla 25. Tabla 25. Porcentaje de cambio para el nmero de episodios de climbing. No se encontraron significancias estadsticas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina +100% +7% +10% +5% +2% +35% +72% +33% Agudo Crnico

Latencia al primer climbing

En la variable de latencia al primer climbing en la prueba de nado forzado tras el anlisis de los porcentajes de cambio por una Ji cuadrada, no se encontraron diferencias estadsticas [ = 4.511, 3 gl, p = 0.211]. Ver tabla 26.
Tabla 26. Porcentaje de cambio para la variable latencia a la primer climbing. No se encontraron significancias estadsticas.
Tratamiento Grupo Ctrl Heptanoico 1mg Heptanoico 10mg Fluoxetina +100% -60% -78% -71% -34% -57% -21% -68% Agudo Crnico

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10. Referencias

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