Eliminacin de clonos T autorreactivos (Deleccin clonal) Se trata de la muerte de linfocitos mediante apoptosis.

sto ocurre generalmente en dos situaciones: una en la que debido a estmulos insuficientes de los linfocitos por carencia de coestimulos, stos pueden producir ciertas protenas que producen la muerte linfocitaria va mitocondrial. La segunda posibilidad es que por una sobre estimulacin de los linfocitos, tal como puede ocurrir en las fases finales de la respuesta inmune frente a un patgeno, los linfocitos adquieren la capacidad de sintetizar FAS, que al unirse al FASL se desencadena un proceso de destruccin de estos linfocitos por apoptosis (Figura: Tipos de tolerancia T).

Supresin mediada por clulas T reguladoras El descubrimiento por Gershon en 1974 de que en el curso de la respuesta inmune se genera actividad supresora, es decir, mediadores capaces de inhibir la reaccin inmunolgica en marcha, llev a la especulacin sobre la existencia de clulas T con actividad supresora de la respuesta inmune. En la actualidad, con una gran cantidad de datos, se puede afirmar que efectivamente existen clulas reguladoras (Treg) que son de gran importancia dirigiendo el curso de la respuesta inmune. Se han identificado tres tipos diferentes de clulas reguladoras:

Clulas T reguladoras naturales, que se han denominado as por originarse directamente en el timo y se caracterizan por ser CD4 +CD25+ y expresar el gen FOXP3 y las Clulas T reguladoras inducibles, que son tambin CD4+CD25+ pero se generan en el sistema inmune perifrico a partir de linfocitos T una vez que stos se encuentran con el antgeno. Clulas T reguladoras Th17. stas clulas tambin incluidas en el grupo de T colaboradoras se caracterizan por producir citocina 17. La existencia de este tercer grupo de clulas reguladoras se dedujo tras comprobar que las clulas T tratadas con pptidos microbianos producan IL-17, pero que esta citocina no la elaboran las clulas T reconocidas como reguladoras. Esto implic la demostracin de la existencia de un nuevo subgrupo de linfocitos T CD4+ que secretan IL-17 y que intervenian en la regulacin de la respuesta inmune de un modo diferente a como lo hacian las otras clulas regualdoras. Clulas Treg naturales

Estas clulas que se caracterizan por ser CD4+CD25+ FOXP3 +, desempean un papel central en el desarrollo de la respuesta inmune y en el mantenimiento de la tolerancia a nivel perifrico frente a antgenos propios. En la sangre perifrica se encuentran en una proporcin aproximada asocia con del la 8-10% de los de linfocitos T CD4+ y su deplecin se presencia enfermedades de tipo autoinmune. Parecen ser dependientes de IL-2, de tal manera en que esta ratones citocina muy deficientes presentan

cantidades

disminuidas de estas clulas tanto en el timo como en el sistema linfoide perifrico. Adems, estas clulas suelen las expresar molculas constitutivamente el receptor CCR4. Su accin bsica, que consiste en inhibir la produccin de citocinas por clulas Th1, Th2 y CTL, la ejercen mediante la liberacin de citocinas de tipo supresor como son la IL-10 y el TGF-beta e incluso interactuando de manera directa con las clulas T en si o en su interactuacin con las clulas dendrticas inhibiendo as su activacin y proliferacin (Figura: Tolerancia por Treg). Clulas T reguladoras de tipo inducible Son clulas CD4+CD25+ que se generan en la periferia frente a antgenos propios y extraos, de ah su nombre de inducibles. Contribuyen de esta manera a regular la respuesta inmune a nivel perifrico y pueden ser de dos tipos:

CD62L, CD103, CD152 (CTLA-4) y

Clulas reguladoras productoras de IL-10

Clulas reguladoras productoras de TGB-beta Las clulas reguladoras productoras de IL-10 se caracterizan, como su nombre indica, por producir alta cantidad de citocina inmunoinhibidora IL-10, probablemente tras su unin con clulas dendrticas inmaduras presentes en los ganglios linfticos. Mientras las clulas productoras de TGB-beta como se sabe posee gran poder inhibiendo la diferenciacin de linfocitos T colaboradores y T citotxicos.

Papel regulador de las linfocinas Las linfocinas, al actuar en la activacin, proliferacin o diferenciacin de las clulas inmunocompetentes, intervienen de una manera muy eficiente en todas las fases de la respuesta inmune, inicio, desarrolo y final, y por tanto en la regulacin de la misma. En concreto, algunas linfocinas poseen un efecto inhibidor ms destacado como son la IL-10 y el TGF-beta sobre la respuesta inmune, mientras que otras lo hacen activando la proliferacin,

como la IL-2 y otras selectivamente sobre un determinado tipo celular y as un largo etc de posibilidades. Como es sabido, existen dos tipos funcionales principales de clulas T colaboradoras, conocidas como Th1 y Th2 que producen un perfil de citocinas con funciones mutuamente inhibidoras. Las clulas Th1 producen sobre todo IL-2 e IFN-gamma y favorecen el desarrollo de una respuesta de tipo celular con expansin de las correspondientes clulas citotxicas CD8+ y activante de macrfagos (ver captulo dedicado a las citocinas).

Las clulas Th2 producen sobre todo IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 y favorecen el reclutamiento de clulas B que desarrollan una respuesta humoral intensa.

Funcin de CTLA-4 en la clula T activada En la activacin, las clulas T sobrerregulan la expresin de CTLA-4. En clulas T en reposo el entrecruzamiento de CTLA-4 inhibe el desarrollo de clulas T activadas37. Sin embargo la activacin del CTLA-4 en clulas T activadas induce apoptosis. La apoptosis una forma de muerte celular que mantiene la integridad celular hasta que stas son atrapadas por los macrfagos. La fuga de factores intracelulares, tal como protenas de shock trmico que pueden mediar inflamacin se previene de ese modo. La apoptosis de clulas T maduras puede ocurrir por diferentes detonadores y servir en funciones diferentes. La muerte celular inducida por activacin (AICD) ocurre despus de la completa activacin de las clulas T, incluyendo proliferacin, e interaccin dependiente de Fas/fas ligando. In vivo AICD puede suprimir clulas autorreactivas o una continua baja modulacin de la respuesta inmune. La suspensin del factor de crecimiento tambin lleva a la apoptosis de clulas de T activadas. Esta forma de apoptosis ha sido llamada muerte pasiva o muerte por abandono, quizs sean otros los medios de terminar la respuesta inmune (38).