KONSENSUS NASIONAL PERKUMPULAN GASTROENTEROLOGI INDONESIA PANDUAN PENATALAKSANAAN PERDARAHAN VARISES PADA SIROSIS HATI Tim Editor : Prof.

Dr. Dr. Hernomo O. Kusumobroto, SpPD-KGEH Dr. Pangestu Adi, SpPD-KGEH Dr. Purnomo Budi Setiawan, SpPD-KGEH Dr. Ummi Maimunah, SpPD, Konsensus ini dibuat pada tanggal : 11 Maret 2007 di Hotel JW Marriott Surabaya

1. Pendahuluan Hipertensi portal merupakan kelainan hemodinamik, yang berhubungan dengan komplikasi sirosis yang paling berat, termasuk di antaranya asites, ensefalopati hepatik, dan perdarahan varises gastro-esofagus. Perdarahan varises merupakan keadaan darurat medik, yang sering diikuti dengan angka kematian sekitar 20 % dalam waktu 6 minggu. meskipun telah dicapai banyak kemajuan dalam penatalaksanaannya.1 Selama beberapa tahun terakhir, sejumlah kemajuan telah terjadi dalam penatalaksanaan perdarahan varises pada pasien sirosis, antara lain teknik endoskopik yang lebih baik dengan adanya endoskopi video secara luas, teknik ligasi varises, adanya obat-obat baru seperti somatostatin dan analog vasopresin, teknik operasi yang lebih baik, serta terakhir adanya transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS).2 Evaluasi dalam penataan peralatan diagnosis dan disain untuk membuat panduan pengobatan pasien sirosis yang mengalami perdarahan varises, biasanya selalu sulit dibuat. Menyadari kondisi ini, dan untuk mengatasi masalah tersebut Perkumpulan Gastroenterologi

Indonesia (PG1) bekerja sama dengan Perhimpunan Peneliti Indonesia (PPHI) dan Perhimpunan Endoskopi Gastrointestinal Indonesia (PEGI), telah mengadakan pertemuan beberapa kali sejak pertemuan pertama di Bali tahun 2000, dengan harapan dapat membuat satu konsensus tentang batasan, dan beberapa masalah penting lain yang berkaitan dengan hipertensi portal dan perdarahan varises, dengan demikran dapat dipakai sebagai Buku Panduan Penatalaksanaan Perdarahan Varises secara lengkap. Buku Panduan atau Pedoman tentang Penatalaksanaan Perdarahan Varises ini disusun oleh PGI, bekerja sama dengan PPHI dan PEGI. Pedoman ini diajukan pada bulan Maret 2007 dan telah dikoreksi serta disepakati oleh para anggota PGI-PPHI-PEGI. Pedoman ini dibuat sebagai panduan untuk mengatasi berbagai variasi perdarahan varises pada pasien sirosis hati. Secara spesifik, pedoman ini memuat hal-hal tentang penatalaksanaan varises pada pasien sirosis dan tidak dirancang untuk membahas (1) penatalaksanaan penyakit hati yanq mendasarinya; (2) penatalaksanaan perdarahan varises pada anak-anak; atau (3) perdarahan varises dengan etiologi lain. 2. Batasan Istilah-istilah yang dipakai dalam konsensus perdarahan varises di sini penting dibuat batasannya terlebih dahulu. Berikut ini adalah batasan yang dipakai dalam konsensus ini.1-2-3 2.1 Perdarahan Varises Batasan perdarahan varises yang dipakai dalam konsensus ini adalah perdarahan dari varises esofagus atau lambung yang ditemukan pada saat. dilakukan endoskopi, atau adanya varises esofagus besar dengan darah dalam lambung dan tidak ada penyebab perdarahan lain yang dapat dikenali.1,2,3 Suatu episode perdarahan secara klinis bermakna jika memerlukan transfusi sebanyak 2 unit darah atau lebih dalam waktu 24 jam dari waktu nol, disertai dengan tekanan darah sistolik kurang dari 100 mmHg, atau ada perubahan postural lebih dari 20 mmHg dan / atau frekuensi nadi lebih dari 100 kali per menit pada waktu nol (waktu nol adalah waktu pada saat pasien masuk rumah sakit untuk pertama kalinya).1,2,3

2.2 Episode Perdarahan Akut Episode perdarahan akut dihitung dalam interval waktu 48 jam sejak waktu nol, tanpa bukti perdarahan yang bermakna secara klinis antara jam ke-24 dan -48. Bila terjadi perdarahan setelah 48 jam, dihitung sebagai episode perdarahan ulang pertama.1,2,3 2.3 Perdarahan Ulang Varises Batasan untuk perdarahan ulang varises adalah terjadinya hematemesis atau melena baru setelah periode48 jam atau lebih dari waktu nol, atau dihitung sejak 24 jam saat tanda vital stabil dan hematokrit/ hemoglobin setelah episode perdarahan akut. Semua episode perdarahan yang terjadi pada saat ini, tanpa memandang derajatnya, harus diperhitungkan dalam evaluasi perdarahan ulang.1,2,3 2.4 Kegagalan Mengatasi Perdarahan Aktif Definisi kegagalan mengatasi perdarahan akut dibagi menjadi dua kerangka waktu: (i) Kegagalan mengatasi perdarahan akut dalam enam jam: Kebutuhan transfusi 4 unit atau lebih, dan ketidakmampuan untuk mencapai peningkatan tekanan darah sistolik sebesar 20 mmHg atau sampai 70 mmHg atau lebih, dan/atau ketidakmampuan mencapai penurunan frekuensi nadi sampai kurang dari 100 kali/menit atau penurunan 20 denyut/ menit dari frekuensi nadi awal. U3 (ii) Kegagalan untuk mengatasi perdarahan setelah enamjam adalah salah satu dari faktor-faktor berikut: Terjadinya hematemesis sejak titik 6 jam (atau setelah 6 jam dari waktu nol). Penurunan tekanan darah lebih dari 20 mmHg sejak titik enam j am dan/atau peningkatan frekuensi nadi lebih dari 20 kali/ menit sejak titik enam jam pada dua kali pengukuran yang berturutan berselang satu jam, transfusi 2 unit darah atau lebih (di luar transfusi sebelumnya) untuk meningkatkan hematokrit sampai lebih dari 27% atau hemoglobin di atas 8 g/L.1,2,3 2.5 Mortalitas Dini

Kematian dalam enam minggu sejak episode perdarahan awal.1,2,3 2.6 Varises Tereradikasi Varises tereradikasi bila pada pemeriksaan endoskopi berlkutnya tidak ditemukan varises esofagus lagi.1,2,3

3. Perjalanan Varises pada Sirosis 3.1 Faktor- Faktor Risiko Perdarahan Varises Pertama Faktor-faktor predisposisi dan memicu perdarahan varises masih belum jelas. Dugaan bahwa esofagitis dapat memicu perdarahan varises telah ditinggalkan.245 Saat ini, faktor-faktor terpenting yang bertanggung jawab atas terjadinya perdarahan varises adalah: (i) tekanan portal, (ii) ukuran varises, (iii) dinding varises dan tegangannya, dan (iv) tingkat keparahan penyakit hati.2,4 3.1.1 Tekanan Portal Di semua keadaan, tekanan portal mencerminkan tekanan intravarises.2-4 5 Gradien tekanan vena hepatik lebih dari 12 mmHg diperlukan untuk perkembangan verises dan perdarahan varises esofagus, tetapi tidak ada hubungan linier antara tingkat keparahan hipertensi portal dan risiko perdarahan varises.2 Namun, gradien tekanan vena hepatik atau hepatic venous pressure gradient (HVPG) cenderung lebih tinggi pada penderita yang mengalami perdarahan dan juga pada pasien dengan varises yang lebih besar. Dalam suatu studi prospektif yang membandingkan propanolol dengan plasebo untuk pencegahan perdarahan varises pertama, Grozmann dan kawan-kawan6 memperlihatkan bahwa perdarahan varises tidak terjadi jika gradien tekanan portal dapat diturunkan sampai kurang dari 12 mmHg. Karena itu, tekanan tersebut diterima sebagai tujuan terapi farmakologis hipertensi portal. 3.1.2 Ukuran Varises Ukuran varises paling baik dinilai dengan endoskopi. Hasil yang bervariasi dari literatur disebabkan karena tidak adanya definisi mengenai perbedaan varises besar dan kecil. Banyak

studi26 telah memperlihatkan bahwa risiko perdarahan varises meningkat sesuai dengan ukuran varises.2,4,6 3.1.3 Dinding Varises dan Tegangannya. Polio dan Groszmann2 dengan menggunakan model in vitro memperlihatkan bahwa ruptur varises berkaitan dengan tegangan pada dinding vanses. Tegangan tersebut tergantung pada radius varises. Pada model ini, peningkatan ukuran varises dan penurunan ketebalan dinding varises menyebabkan ruptur varises. Gambaran endoskopik seperti tanda "red spots"dan "wale" pertama kal: dijelaskan oleh Dagradi.2 Tanda-tanda tersebut dianggap penting dalam memprediksi perdarahan varises. Tanda-tanda ini mencerminkan perubahan pada struktur dinding varises dan tegangan yang berkaitan dengan terbentuknya mikroteleangiektasia. Dalam suatu studi retrospektif oleh Japanese Research Society for Portal Hypertension, Beppu dan kawan-kawanl,7 memperlihatkan bahwa 80% pasien yang mempunyai varises biru atau cherry red spots mengalami perdarahan varises, memberi kesan bahwa tanda tersebut merupakan prediktor penting terjadinya perdarahan varises pada sirosis. 3.1.4 Tingkat Keparahan Penyakit Hati Dua kelompok independen secara prospektif mengkaji faktor-faktor yang memprediksi perdarahan varises pertama pada sirosis: The North Italian Endoscopic Club (NIEC)2,7 melaporkan penemuannya pada tahun 1988, diikuti pada tahun 1990 dengan data dari Jepang.7 Kedua studi tersebut memperlihatkan bahwa risiko perdarahan didasarkan pada tiga faktor: keparahan penyakit hati sebagaimana diukur dari kriteria Child, ukuran varises, dan tanda red wale. Studi NIEC memperlihatkan rentang risiko perdarahan yang luas, yaitu 6-76% tergantung ada tidaknya faktor-faktor yang berbeda. Indeks ini secara prospektif divalidasi oleh Prada dan kawan-kawan7 Dengan memakai variabel yang sama, indeks NIEC disederhanakan oleh De Franchis dan kawan-kawan8 dan memperlihatkan korelasi dengan indeks aslinya. Studi lebih lanjut memperlihatkan bahwa HVPG dan tekanan intravarises juga merupakan prediktor independen terhadap perdarahan varises pertama jika analisisnya dikaitan dengan indeks NIEC.9,10

Sebagai rangkuman, dua faktor terpenting yang menentukan risiko perdarahan varises adalah tingkat keparahan penyakit hati dan ukuran varises. Penguktiran HVPG merupakan pedoman yang bermanfaat dalam menyeleksi terapi bagi pasien dan respons mereka terhadap terapi. 3.2 Prognosis Perdarahan Varises Akut Mortalitas rata-rata episode pertama perdarahan varises di hampir semua studi adalah 50%. Seperti sudah dibahas, mortalitas perdarahan satu tahun, mortalitas rata-rata dari perdarahan varises berikutnya adalah 5% pada pasien Child A, 25% pada Child B, dan 50% pada Child C. Meskipun kreatinin serum pada beberapa studi memperlihatkan prediksi terhadap kelangsungan hidup keseluruhan,24 kriteria Child lebih unggul dari faktor prediktif lainnya untuk menentukan mortalitas dalam enam minggu atau 30 hah dari awal timbulnya perdarahan (lihat Rekomendasi 1). Vine! dan kawan-kawan2,4 memperlihatkan bahwa HVPG dapat memprediksi kelangsungan hidup jikadiukurdua minggu setelah perdarahan akut. Namun demikian, tidak jelas apakah hal ini bersifat independen terhadap keparahan penyakit hati. Belum jelas apakah perdarahan aktif pada saat endoskopi dapat memprediksi mortalitas. Meskipun Cardin dan kawan-kawan2 menemukan bahwa hal ini adalah faktor penting, Balanzo dan kawan-kawan2 tidak dapat mengkonfirmasi penemuan tersebut. Namun demikian, perdarahan akut pada saat endoskopi dapat memprediksi perdarahan ulang dini.12 Risiko kematian menurun dengan cepat setelah masuk rumah sak.it sehingga risiko kematian hampir konstan selama kurang lebih enam minggu setelah perdarahan.2 Rekomendasi 1 PEMBAGIAN BESARNYA VARISES Meskipun sejumlah metode telah di kemukakan untuk menentukan derajat besarnya varises, metode yang paling sederhana adalah dengan membaginya ke dalam tiga tingkatan ("grades"), yaitu: V;

Grade/Tingkat 1: varises yang kolaps jika esofagus dikembangkan dengan udara Grade/Tingkat 2: varises antara Grade/Tingkat 1 dan 3. Grade/Tingkat 3: varises yang cukup besar untuk menutup lumen. (Rekomendasi grade CM.) TINGKAT KEPARAHAN SIROSIS Tingkat keparahan sirosis paling baik dinilai dengan skor Child-Pugh.4,1 Bentuk skoring in! adalah jumlah dari skor tingkat keparahan untuk masing-masing variabel yang tercantum dalam tabel. Skor tingkat keparahan yang dipakai untuk menghitung skor Child-Pugh Kategori 1 2 3 Ensefalopati 0 I/1I lll/IV Asites Tidak ada Ringan-sedang Berat Bilirubin (umol/L) <34 34-51 >51 Albumin (g/L) >35 28-35 <28 INR atau <1.3 1,3-1.5 >1.5 PTt 1 -3dtk 4-6dtk >6dtk Child-Pugh kelas A jika skor 6 atau kurang, kelas B jika skor 7-9. dan kelas C jika skor 10 atau lebih. Pasien dengan kelas A paling kecil kemungkinannya untuk meninggal akibat efek perdarahan varises sedangkan pasien dengan kelas C paling besar kemungkinannya untuk meninggal. (Rekomendasi grade Al.)

4. Penatalaksanaan Perdarahan Varises 4.1 Profilaksis Primer

Oleh karena 30-50% pasien hipertensi portal akan mengalami perdarahan varises dan sekitar 50%-nya akan meninggal akibat perdarahan pertama, maka logis bila dikembangkan tindakan profilaktik untuk mencegah terjadinya varises namun, sebagian besar penelitian yang sudah dipublikasi tidak memiliki power yang cukup untuk mengidentifikasi efek terapi yang positif. Telah dilakukan beberapa penelitian untuk mencegah terjadinya perdarahan esofagus yang pertama. Berdasarkan perkiraan angka perdarahan dan angka kematian di kelompok kontrol, maka jumlah pasien minimum yang dibutuhkan untuk mendeteksi 50% penurunan perdarahan adalah 270 orang dan 850 orang lagi di setiap kelompok untuk mendeteksi penurunan mortalitas.2 Usulan algoritme surveilans dan profilaksis varises diperlihatkan pada Gambar 1.

Gambar 1. Usulan algoritma surveilans dan profilaksis primer varises 4.1.1 Terapi Parmakologik Propanolol. Terapi profilaksis utama untuk profilaksis primer perdarahan varises adalah propanolol yang telah memperlihatkan penurunan gradien tekanan portal, penurunan aliran darah vena azigos dan tekanan varises. Hal ini dicapai dengan membuat vasokonstriksi splanknik dan penurunan curah jantung.2 Ada sembilan uji klinik acak yang menilai efektivitas terapi farmakologik: tujuh berbentuk artikel publikasi dan dua dalam bentuk abstrak.11,14,15 Risiko perdarahan varises lebih rendah pada tujuh penelitian,2,11-14 secara bermakna lebih rendah pada empat penelitian,2,14 dan

tidak berubah pada satu penelitian.15 Terdapat insidensi perdarahan yang lebih tinggi pada kelompok propanolol di salah satu penelitian. Itu adalah penelitian kecil dengan randomisasi yang mungkin tidak seimbang karena angka perdarahan yang sangat rendah di kelompok kontrol.2 Mortalitas menurun pada tujuh penelitian,11,14-15 bermakna pada satu penelitan,2 dan tidak berubah pada dua penelitian. Meta-analisis. memperlihatkan bahwa risiko perdarahan ulang secara bermakna lebih rendah (OR: 0,54; 95%CI: 0,39-0,75) tetapi perbedaan mortalitas hanya berada di batas kemaknaan (OR 0,75; 95% CI 0,57-1,06).16 Isosorbid mononitrat. Minat untuk menggunakan vasodilator seperf isosorbid mononitrat meningkat sejak obat ini memperlihatkan penurunan tekanan portal seefektif2 propanolol. Suatu uji klinik yang membandingkan isosorbid mononitrat dan propanolol memperlihatkan tidak ada perbedaan bermakna di antara keduanya.17 Penyekat p dan isosorbid mononitrat. Kombinasi nadolol dan isosorbid mononitrat telah dibandingkan dengan nadolol saja dalam suatu uji klinik acak dengan pembanding. Terapi kombinasi ini menurunkan frekuensi perdarahan secara bermakna tetapi tidak ada perbedaan bermakna yang didapat dalam hal mortalitas.18 4.1.2 Terapi Endoskopik Skleroterapi. Terdapat 19 uji klinik yang membandingkan skleroterapi varises endoskopik dengan yang tanpa terapi, empat di antaranya berbentuk abstrak.8-14,15,19 Penelitianpenelitian ini meliputi 1630 orang pasien dan sangat heterogen. Sepuluh penelitian diantaranya hanya melibatkan pasien dengan varises besar; sembilan lainnya melibatkan pasien dengan varises ukuran berapa pun. Berbagai jenis sklerosan digunakan dengan dosis yang berbeaa dan diinjeksi intra- atau paravariseal. Hasil penelitian-penelitian ini bervariasi, dua penelitian memperlihatkan penurunan bermakna perdarahan dan mortalitas,2 satu penelitian

memperlihatkan penurunan morbiditas tetapi tidak ada perubahan dalam hal perdarahan ulang, satu penelitian memperlihatkan peningkatan risiko perdarahan yang bermakna, dan yang lainnya menunjukkan mortalitas yang secara bermakna lebih besar.19 Oleh karena beragamnya penelitian-penelitian tersebut, maka meta-analisis secara klinis tidak cocok dibuat. Pada saat ini skleroterapi tidak dapat dianjurkan untuk profilaksis perdarahan varises pada pasien dengan sirosis.

Ligasi varises. Sarin dan kawan-kawan20 membandingkan ligasi varises dengan yang tanpa terapi aktif dalam suatu penelitian acak, dan memperlihatkan adanya penurunan bermakna perdarahan varises pada pasien yang diterapi dengan ligasi varises. Tidak ditemukan efek yang bermakna pada mortalitas. Observasi ini telah dikonfirmasi dalam suatu penelitian terbaru yang melibatkan sekitar 120 orang pasien.21 Ligasi varises telah dibandingkan dengan propanolol pada suatu uji klinik dengan pembanding, dan memperlihatkan penurunan bermakna dalam hal frekuensi perdarahan pertama tetapi tidak mempengaruhi mortalitas.22 Rekomendasi untuk profilaksis primer perdarahan varises pada sirosis dicantumkan dalam Rekomendasi 2 . 4.1.3 Pembedahan Pintasan Portokaval ("Portocaval shunt"). Ada empat uji klinik dalam literatur yang telah mengacak total 302 pasien2 untuk mengetahur perbedaan manfaat antara pembedahan pintasan profilaktik dan terapi non-aktif. Meta analisis terhadap penelitian-penelitian tersebut memperlihatkan manfaat yang bermakna dalam hal penurunan perdarahan varises (OR:0,31; 95%CI: 0,17-0,56), namun ternyata resiko ensefalohepatik dan mortalitas ditemukan secara bermakna lebih tinggi (OR:2, 95%CI: 1,2-3,1 dan OR:1,6, 95%CI: 1,02-2,57, berturut-turut) pada pasien yang menjalani bedah pintasan.13 Prosedur devaskularisasi. Inokuchi dan kawan-kawan2 memperlihatkan penurunan bermakna perdarahan varises dan mortalitas pada pasien yang diterapi dengan berbagai prosedur devaskularisasi. Namun, terdapat sejumlah masalah dalam interpretasi penelitian ini karena penggunaan prosedur yang berbeda di masing-masing dari 22 institusi. Hasil tersebut perlu dikonfirmasi. 4.2 Penatalaksanaan Perdarahan Varises Akut Langkah terpenting dalam penatalaksanaan perdarahan varises akut adalah resusitasi dini dan proteksi jalan napas untuk mencegah aspirasi. Endoskopi dini memungkinkan pemeriksaan saluran cerna atas dan diagnosis akurat lokasi perdarahan serta keputusan penatalaksanaan (gambar 2). Cara-cara untuk mengatasi perdarahan dibahas berikut ini.

4.2.1 Terapi Farmakologis Dua kelompok obat utama yang telah digunakan untuk mengatasi perdarahan varises akut adalah vasopresin atau analognya (baik tunggal atau kombinasi dengan nitrogliserin) dan somatostatin atau analognya. 4.2.1.1 Vasopresin Vasopresin menurunkan aliran darah portal, aliran darah kolateral sistemik portal, dan tekanan varises. Namun obat ini mempunyai efek samping sistemik yang bermakna seperti peningkatan resistensi perifer dan penurunan curah jantung, denyut jantung dan aliran darah koroner. Dibandingkan tanpa terapi aktif, hasil yang dikumpulkan dari empat uji klinik acak2 memperlihatkan bahwa vasopresin menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan varises meskipun mortalitas tidak terpengaruh. Uji klinik yang membedakan skleroterapi dengan vasopresin23 telah memperlihatkan bahwa tidak ada efek bermakna dalam hal penurunan kegagalan mengatasi perdarahan varises, kecuali sebuah penelitian23 yang mendapatkan perdarahan ulang secara bermakna lebih rendah pada pasien dengan skleroterapi. 4.1.1.1 Vasopresin dengan nitrogliserin Penambahan nitrogliserin meningkatkan efek vasopresin pada tekanan portal dan menurunkan efek samping vaskular.2 Ada tiga uji klinik yang membandingkan vasopresin saja dengan vasopresin plus nitrogliserin.2 Kumpulan data dari ketiganya memperlihatkan bahwa kombinasi tersebut dapat menunjukkan penurunan yang bermakna dalam hal kegagalan mengatasi perdarahan, meskipun tidak ada manfaat dalam kelangsungan hidup. 4.1.1.2 Glipresin dengan atau tanpa nitrogliserin Glipresin adalah analog sintetik vasopresin yang mempunyai efek vasokonstriksi sistemik segera dan diikuti efek hemodinamik portal akibat konversi lambat menjadi vasopresin. Keampuhannya telah diteliti pada tiga uji klinik dengan pembanding plasebo dan secara bermakna terlihat dapat menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan dan juga memperbaiki kelangsungan hidup.2 Lima uji klinik acak membandingkan keampuhannya yaitu tiga penelitian terhadap vasopresin saja dan dua penelitian terhadap kombinasi vasopresin dan nitrogliserin.2 Glipresin secara bermakna menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan dibandingkan

vasopresin saja dan sama baiknya dengan kombinasi vasopresin dan nitrogliserin. Tiga uji klinik membandingkannya dengan somatostatin dan tampak sama efektifnya.24,25 Dua uji klinik membandingkan keampuhannya terhadap tamponade balon dan tampak sama efektifnya.26 4.1.1.3 Somatostatin dan Octreotide Somatosatatin menyebabkan vasokonstriksi splanknik selektif dan menurunkan tekanan portal dan aliran darah portal.2 Somatostatin secara bermakna tampak menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan pada sebuah penelitian dan tidak memperlihatkan perbedaan bermakna terhadap plasebo pada penelitian lainnya. Tujuh penelitian2,27 membandingkan keampuhannya terhadap vasopresin dan memperlihatkan bahwa somatostatin menurunkan kegagalan mengatasi perdarahan dan terkait dengan efek sampinq vana lebih sedikit 4.1.1 Terapi Endoskopi 4.1.1.1 Skleroterapi Skleroterapi varises endoskopik didasarkan pada konsep bahwa perdarahan dari varises dapat dihentikan oleh pembentukan trombos dalam varises yang berdarah, sekunder akibat pemberian obat sklerosan yang diinjeksikan intravariseal atau paravariseal. Pada uji klinik skleroterapi untuk perdarahan akut, terdapat banyak variasi dalam hal jenis sklerosan yang dipakai, pengalaman operator, cara pemberian intravariseal atau paravariseal, dan jadwal followup. Lebih lanjut, interpretasi hasil dari uji klinik skleroterapi injeksi dengan terapi non-invasif dipersulit dengan dimasukkannya pasien yang tidak mengalami perdarahan aktif pada saat randomisasi.2 Empat uji klinik telah membandingkan skleroterapi dengan tamponade balon2 dan dua di antaranya menunjukkan pengendalian perdarahan yang secara bermakna lebih tinggi pada pasien yang mendapat skleroterapi. Hasil pengendalian perdarahan pada pasien skleroterapi sangat tinggi, yaitu 95% dan 100%. 4.1.1.2 Ligasi Varises Teknik ini merupakan modifikasi dari yang digunakan untuk ligasi hemoroid interna. Penggunaannya pada manusia pertama kali diperkenalkan pada tahun 19882 dan uji klinik acak

berikutnya yang membandingkan ligasi dengan skleroterapi memperlihatkan penurunan bermakna dalam hal angka komplikasi dan perbaikan kelangsungan hidup. Uji klinik lainnya membuktikan bahwa ligasi varises dapat mengatasi perdarahan varises akut, dan tidak ada perbedaan bermakna dalam hal mengendalikan perdarahan aktif antara ligasi dan skleroterapi. Lo dan kawan-kawan3,4 memperlihatkan bahwa perdarahan aktif lebih mudah diatasi dengan ligasi (94%) dibandingkan dengan skleroterapi (80%). 4.1.1.3 Terapi Endoskopi lainnya Pengendalian perdarahan dengan memakai perekat jaringan ("glue") seperti sianoakrilat atau bukrilat telah dilaporkan pada sekitar 90% kasus.2 Namun terdapat angka perdarahan ulang yang sama dibandingkan skleroterapi dan terjadi komplikasi yang bermakna dalam bentuk kejadian serebrovaskular terkait injeksi perekat jaringan dan risiko kerusakan pada alat. 4.1.2 Tamponade Balon Bentuk terapi ini sangat efektif dalam mengatasi perdarahan akut sampai 90% pasien meskipun sekitar 50%-nya mengalami perdarahan ulang ketika balon dikempiskan.2 Namun cara ini dapat menimbulkan komplikasi yang serius seperti ulserasi esofagus dan pneumonia aspirasi pada 15-20% pasien. Meskipun begitu, cara ini mungkin dapat menjadi terapi penyelamat pada perdarahan varises masif yang tak terkendali, sebelum dapat diberikan bentuk terapi lainnya. 4.1.3 TIPSS Tiga penelitian secara khusus menekankan peran TIPSS dalam penatalaksanaan perdarahan varises yang tidak teratasi.35,36 Penelitiyn-penelitian tersebut memperlihatkan bahwa TIPSS berhasil memberikan hasil yang memuaskan dalam situasi ini, serta dapat mengendalikan perdarahan dengan cepat. Tidak satupun penelitian ini diacak tetapi sebuah penelitian memberi kesan bahwa pasien mungkin mendapat manfaat kelangsungan hidup jika TIPSS digunakan dalam situasi perdarahan varises tidak teratasi pada pasien dengan sirosis dibandingkan kelompok kontrol terdahulu yang diterapi dengan transeksi esofagus. Penelitian terbaru membandingkan TIPSS dengan pintasan portakaval H-graft pada pasien yang gagal diatasi secara non-operatif. 4.1.4 Transplantasi Hati

Cara ini mungkin hanya cocok untuk pasien yang mengalami perdarahan ketika menunggu transplantasi hati meskipun penelitian dengan ligasi varises atau perbandingan dengann TIPSS dalam situasi ini harus dilakukan. Namun, transplantasi hati merupakan pilihan yang sangat jarang bagi sebagian besar pasien, baik karena prosedur ini tidak lazim ada dan karena sedikitnya atau lamanya pencarian organ. Tidak ada uji klinik transplantasi hati pada perdarahan yang tidak teratasi atau perdarahan aktif. Rekomendasi untuk pengendalian perdarahan varises pada sircsis diberikan dalam Rekomendasi 4. PENENTUAN WAKTU ENDOSKOPI SALURAN CERNA ATAS Bila ada fasilitas, pemeriksaan endoskopi dilaksanakan dalam waktu 24 jam setelah : masuk rumah sakit dan hemodinamik pasien stabil. Terutama pada pasien yang diduga sirosis dengan perdarahan yang secara kiinis bermakna. (Rekomendasi grade Bill.) PENGENDALIAN PERDARAHAN Bila ada dugaan perdarahan varises, obat-obat vasoaktif harus diberikan secepat mungkin, sebelum dikerjakan diagnosis dengan endoskopi (Rekomedasi grade A1). Pengobatan dengan obat-obat vasoaktif ini (octreotide, somatostatin) harus dipertahankan selama 2-5 hari pada perdarahan varises. (Rekomendasi grade A1) Penggunaan tamponade balon (SB tube) seyogyanya hanya pada perdarahan masif, sebagai jembatan darurat (temporary bridge) sampai pengobatan definitif dapat dilakukan. (Untuk maksimum dalam waktu 24 jam, lebih terpilih dikerjakan di Unit Perawatan Intensity (Rekomendasi grade CHI.) Terapi endoskopi dianjurkan pada setiap pasien yang terbukti mengalami perdarahan varises. (Rekomendasi grade Al) , Ligasi varises merupakan metode pilihan pertama. (Rekomendasi grade Al) Jika ligasi sulit karena perdarahan berlanjut atau teknik ini tidak ada, harus dilakukan skleroterapi varises. (Rekomendasi grade Al). Terapi endoskopi dengan perekat jaringan (tissue addesive -misalnya :: N-butylcyanoacrylate) dianjurkan pada perdarahan akut varises lambung. (Rekomendasi grade A1).

Terapi endoskopi sebaikriya dikombinasi dengan terapi farmakologi, dengan catatan terapi farmakologi ini seyogyanya sudah dimulai sebelum tindakan endoskopi. (Rekomendasi A1).

KEGAGALAN MENGATASI PERDARAHAN AKTIF Dalam hal perdarahan sulit diatasi, sebuah Sengstaken tube harus dipasang sampai ; terapi endoskopik, TIPSS atau tindakan bedah dan memindahkan pasien ke institusi yang lebih spesialistik. (Rekomendasi grade Bli). Cara terapi lain, seperti timijikan bedah (misalnya transeksi TJPSS - banyak teknik telah dilakukan, Rekomendasi grade Bli). 4.3 Profilaksis Sekunder Perdarahan Varises Bentuk terapi ini ditujukan untuk mencegah berulangnya perdarahan varises. 4.3.1 Penyekat ft Sebanyak 755 pasien diacak pada 11 uji klinik yang membandingkan antara pemberian propanolol atau nadolol dan tanpa terapi aktif.2 37 Penurunan perdarahan ulang yang bermakna tampak pada empat uji klinik dan sebuah meta-analisis memperlihatkan penurunan yang bermakna secara keseluruhan (OR:0,4, 95%CI: 0,3-0,54). Delapan uji klinik memperlihatkan penurunan mortalitas yang bermakna sebagaimana halnya analisis menyeluruh. 4.3.2 Terapi Endoskopi Sejumlah 1111 orang pasien telah diacak untuk mendapat skleroterapi atau tanpa terapi pada delapan uji klinik.37-38 Perdarahan ulang secara bermakna berkurang pada dua penelitian.2 Secara keseluruhan, tidak ada penurunan bermakna dalam hal perdarahan ulang (OR:0,63. 95%CI: 0,49-0,79). Mortalitas secara bermakna turun pada sebuah penelitian. Secara keseluruhan terdapat penurunan mortalitas yang bermakna (OR:0,77, 95%CI:0,61-0,98). Skleroterapi telah dibandingkan dengan penyekat ft dalam sembilan uji klinik yang mengacak 787 orang pasien.37-38,40,41 Penurunan perdarahan ulang yang bermakna didapatkan pada kelompok skleroterapi pada dua penelitian2.41 dan peningkatan yang tidak bermakna tercatat

pada tiga penelitian2,37 Sisanya memperlihatkan penurunan perdarahan ulang yang tidak bermakna secara statistik. Tidak ada perbedaan bermakna yang dideteksi pada sebuah meta-analisis terhadap 10 uji klinik yang membandingkan skleroterapi dengar skleroterapi plus'penyekat ft.13 Dua uji klinik yang membandingkan skleroterapi dan penyekat ft dengan penyekat ft saja memperlihatkan bahwa terapi kombinasi menurunkan perdarahan ulang dan mortalitas secara bermakna. Saat ini setidaknya ada tujuh publikasi uji klinik dalam literatur yang membandingkan skleroterapi dengan ligasi variseal yang telah digabungkan dalam sebuah meta-analisis.34-42-43-44 Studi ini melibatkan 547 pasien dan menyimpulkan bahwa ligasi varises menghasilkan angka perdarahan ulang yang secara bermakna lebih rendah (OR:0,52, 95%CI: 0,37-0,74), juga mortalitas (OR:0,67, 95%CI: 0,46-0,98) dan komplikasi seperti striktur esofagus (OR:0,10, 95%CI: 0,03-0,29). Penelitian-penelitian tersebut membandingkan dua modalitas terapi terbaik yang tersedia saat ini dan memperlihatkan bahwa ligasi varises menurunkan perdarahan ulang, mortalitas dan komplikasi lokal. 4.3.3 TIPSS Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS) telah dibandingkan dengan skleroterapi pada delapan uji klinik acak45-46-47 dan dengan ligasi varises pada salah satunya.48 Semua kecuali satu penelitian2 yang membandingkan TIPSS dengan skleroterapi menunjukkan penurunan perdarahan ulang yang bermakna pada pasien yang diterapi dengan TIPSS. Sebuah penelitian memperlihatkan penurunan kelangsungan hidup2 dan sebuah studi lainnya memperlihatkan perbaikan kelangsungan hidup pada pasien yang diterapi dengan TIPSS.2-49 Studi-studi lainnya tidak memperlihatkan perbedaan bermakna dalam hal mortalitas. Studi yang membandingkan TIPSS dengan ligasi varises plus "TIPSS rescue" memperlihatkan bahwa pasien yang diterapi dengan ligasi secara bermakna mengalami perdarahan ulang lebih banyak meskipun tidak ada perbedaan dalam hal mortalitas di antara kedua kelompok. Sebuah rnetaanalisis terbaru membandingkan TIPSS dengan terapi endoskopik mengkonfirmasi bahwa TIPSS menurunkan perdarahan ulang dan berkaitan dengan peningkatan risiko ensefaiopati. Tidak ada perbedaan kelangsungan hidup yang diamati antara pasien yang diterapi dengan TIPPS atau

terapi endoskopik.49 Walaupun terdapat masalah insufisiensi pintasan dan biaya surveilans pintasan, TIPSS tampaknya lebih cost-effective dibandingkan terapi endoskopik.2 4.3.4 Pembedahan Pintasan portakaval Pintasan portakaval atau portacaval shunts (PCS) dapat dilakukan baik secara nonselektif maupun selektif. PCS non-selektif adalah pengalihan aliran darah portal ke dalam sirkulasi sistemik sehingga mengurangi aliran darah hepar. Pintasan selektif (pintasan splenorenal distal) adalah drainase varises ke dalam sirkulasi sistemik tanpa mempengaruhi aliran darah hepar.2 Enam uji klinik membandingkan pintasan non-selektif dengan pintasan splenorenal distal dan melibatkan total 336 pasien. Tidak ada perbedaan perdarahan ulang atau ensefaiopati yang diamati pada studi-studi tersebut. Mortalitas tidak berbeda bermakna pada lima dari studi tersebut namun turun secara bermakna pada satu studi.2 Pintasan sptenorenal distal telah dibandingkan dengan skleroterapi pada empat uji klinik acak50 dan dengan PCS pada tiga studi.2 Bedah pintasan dihubungkan secara bermakna dengan penurunan perdarahan ulang pada lima dari uji tersebut2,50 dan juga pada sebuah meta-analisis (OR:0,18, 95%CI: 0,12-0,28). Insidensi ensefaiopati hepatik setelah bedah pintasan juga secara bermakna lebih besar dibandingkan skleroterapi pada empat studPdan tetap tidak berubah pada dua studi.50 Mortalitas meningkat secara bermakna pada kelompok PCS pada satu studi tetapi secara keseluruhan tidak ada perbedaan bermakna. Rekomendasi untuk profilaksis sekunder perdarahan varises pada sirosis dicantumkan pada Rekomendasi 6, gambar 2, 3 sampai 5. 5. Varises Lambung 5.1 Perjalanan Penyakit Varises lambung dapat dideteksi saat endoskopi pertama pada 20% pendente dengan semua tipe hipertensi portal (primer). Dalam dua tahun pertama eradikasi varises esofagus, 10% pasien akan mengalami varises lambung (sekunder). Varises lambung primer lebih sering

ditemui pada pasien dengan hipertensi portal karena obstruksi vena portal ekstrahepatik dibandingkan dengan sirosis.2,51 Varises lambung dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya di lambung dan hubungannya dengan varises esofagus. Klasifikasi ini berdampak pada penatalaksanaannya. Varises lambung dapat dibagi menjadi: (1 Jvarises gastroesofagus atau gastro-oesophageal varices (GOV), yang berkaitan dengan varises esofagus; dan (5) varises lambung terisolasi atau isolated gastric varices (IGV), yang terjadi tanpa tergantung varises esofagus. GOV tipe 1 merupakan kelanjutan varises esofagus yang meluas sampai 2-5 cm di bawah gastro-oesophageal junction di sepanjang kurvatura minor lambung. GOV tipe 2 memanjang di luar gastrooesophageal junction ke dalam fundus labung. IGV tipe I adalah varises yang terjadi di fundus lambung dan tipe 2 mencerminkan varises di tempat lain dalam lambung termasuk korpus, antrum, pilorus, dan duodenum.2 Tipe varises yang paling sering tampak pada sirosis adalah GOV tipe 1. Pasien yang berdarah karena IGV berisiko lebih tinggi untuk meninggal akibat episode perdarahan varises dibandingkan dengan paslien yang mengalami perdarahan dari GOV.52 5.2 Penatalaksanaan Pilihan penatalaksanaan perdarahan varises lambung adalah metode endoskopik, bedah, TIPSS, dan metode radiologik lainnya. Metode farmakologik saat ini tidak dipakai dalam penatalaksanaan penderita perdarahan varises lambung. 5.2.1 Terapi Endoskopik Skleroterapiendoskopik. Skleroterapi sebagaimana dijelaskan pada perdarahan varises esofagus tampak efektif dalam mengatasi perdarahan aktif pada semua jenis varises lambung pada sekitar 70-80% pasien dengan perdarahan varises lambung.53-54 Namun, perdarahan aktif dapat dihentikan dengan skleroterapi hanya pada 26% pasien dengan IGV.42 Selain itu, perdarahan ulang setelah skleroterapi endoskopik terjadi pada 60-90% pasien di berbagai studi.4253,54

Episode perdarahan ulang lebih sering pada pasien dengan IGV.42,53,54 Terapi injeksi endoskopik dengan "lem super". Beberapa studi telah menggunakan

sianoakrilat untuk terapi varises esofagogastrik. Soehendra dan kawan-kawan2 menggunakannya

dengan baik untuk menghilangkan varises lambung. Ramon dan kawan-kawan2 menggunakan sianoakrilat untuk mengatasi varises lambung pada 27 orang pasien dan melaporkan keberhasilan mengatasi perdarahan aktif pada 90% pasien yang mengalami perdarahan aktif tetapi 50% diantaranya kembali berdarah. Pada suatu studi terkontrol tetapi tidak acak yang membandingkan butil syanoakrilat dengan skleroterapi, Oho dan kawan-kawan55 memperlihatkan angka pengendalian perdarahan awal secara bermakna lebih tinggi pada pasien yang diterapi dengan sianoakrilat. Kelangsungan hidup secara bermakna lebih tinggi pada pasien yang diterapi dengan sianoakrilat dibandingkan skleroterapi. Komplikasi tidak berbeda bermakna pada kedua kelompok. Injeksi trombin endoskopik. Injeksi trombin sapi (1000 U/ml) untuk perdarahan dari varises lambung telah digunakan pada 11 orang pasien sirosis, sembilan orang di antaranya mengalami perdarahan karena IGV1 dan dua orang karena GOV1. Perdarahan dapat diatasi pada semua pasien dan varises dapat dieradikasi pada semua pasien setelah rerata dua injeksi. Perdarahan ulang, setelah follow-up selama sembilan bulan, terjadi pada seorang pasien.56 Penggunaan Sengstaken tube. Beberapa peneliti telah memperlihatkan pengendalian perdarahan yang cepat dapat dilihat pada semua jenis varises lambung kecuali IGV2 dengan menggunakan Sengstaken-Blakemore tube dan balon lambung, yang dipertahankan dengan traksi sedang. Namun, perdarahan ulang hampir terjadi pada semua pasien jika modalitas terapi lainnya tidak diberikan.52,53-57 Ligasi endoskopik. Ligasi varises lambung menggunakan cincin "O" dan detachable snares terlihat dapat mengatasi perdarahan aktif dari varises lambung tetapi hampir selalu diikuti dengan perdarahan ulang.58-59 Belum ada studi dengan pembanding mengenai aplikasi terapi ini. Namun mengingat anatomi lambung, mungkin berbahaya jika dilakukan pengikatan varises lambung. 5.2.2 Tindakan Bedah Under running varises lambung2 telah menunjukkan pengendalian perdarahan aktif tetapi diikuti oleh perdarahan ulang pada 50% pasien dan berkaitan dengan mortalitas perioperatif lebih dari 40%. Devaskularisasi lengkap kardia, lambung dan esofagus distal untuk perdarahan lambung berkaitan dengan pengendalian perdarahan yang baik tetapi diikuti perdarahan ulang

pad$ lebih dari 40% pasien dan mortalitas dint sekitar 50%.2 Penggunaan pintasan splenorenal distal untuk perdarahan dari varises lambung pada pasien sirosis belum diteliti dengan baik dan penggunaannya . baru dilaporkan pada erfiam pasien dengan kriteria Child Aatau B. Meskipun perdarahan dapat diatasi dengan baik, dua orang pasien meninggal dalam periode pascaoperasi.60 5.2.3 Radiologi Penggunaan "balloon occluded retrograde transvenous obliteration" (B-RTO) untuk terapi perdarahan akibat varises lambung dipelopori oleh peneliti-peneliti Jepang.61 Prosedur ini melibatkan insersi kateter balon ke dalam suatu pintasan aliran keluar (gastrik-renal atau gastrikvena kava inferior) melalui vena femoral atau jugularis interna. Aliran darah dihambat dengan pengembangah balon dan kemudian diinjeksikan etanolamin oleat iopamidol 5% dengan oara retrograd. Penggunaan teknik ini telah dilakukan pada 60 orang pasien. Pengendalian perdarahan yang baik telah dilihat pada semua pasien dan rekurensi varises terjadi pada sekitar 10% pasien. Namun, belum ada studi dengan pembanding mengenai penggunaan teknik ini.2 5.2.4 TIPSS TIPPS tampak dapat mengatasi perdarahan aktif dari varises lambung pada hampir semua pasien yang berhasil menjalani bedah pintasan.62,63 Mortalitas terkait prosedur adalah sekitar 1% dan perdarahan ulang terjadi pada 15% pasien yang mengalami insufisiensi pintasan.62 Pada suatu studi komparatif, evaluasi outcome klinis pada pasien yang diterapi dengan TIPSS untuk perdarahan varises dari varises esofagus dan lambung tidak mendapatkan perbedaan bermakna dalam hal angka pengendalian perdarahan, perdarahan ulang, atau kelangsungan hidup.63 TIPSS tampaknya merupakan metode yang efektif untuk mengatasi perdarahan varises lambung. Namun, belum ada uji klinik acak yang membandingkan TIPSS dengan bentuk terapi lainnya yang tersedia. Rekomendasi untuk penatalaksanaan varises lambung terdapat pada Rekomendasi 7. Rekomendasi 6: Varises Lambung KLASIFIKASI VARISES LAMBUNG Primer:

Varises lambung yang dapat dideteksi pada endoskopi pertama Sekunder Varises lambung yang terjadi dalam dua tahun setelah eradtkasi varises esofagus Jenlsjenis varises lambung Varises gastro-esofageal (GOV) tipe 1 dan 2: yartu varises lambung yang merupakan kelanjutan varieses esofagus dan terbentuk di sepanjang kurvatura minor atau di fundus, berturut-turut.

Varises lambung terisolasi (IGV) tipe 1 dan 2: yaitu varises lambung yang tidak merupakan kelanjutan varises esofagus dan terjadi baikdi fundus lambung atau lokasi lain di lambung, termasuk korpus, antrum, pilorus, dan duodenum, berturut turut. (Rekomendasi grade Bll.).

REKOMENDASI 7 PENATALAKSANAAN PERDARAHAN AKUT DARI VARISES LAMBUNG Varises gastro-esofageal Perlakukan seperti varises esofagus. (Rekomendasi grade Bll.)

Varises lambung terisolasi Terapi inisial: skleroterapi injeksi baik dengan sklerosan, butil-syanoakrilat, atau trombin. (Rekomendasigrade Bll.) Jika perdarahan gagal diatasi: tamponade balon dengan Sengstaken-Blakenmore - tube. (Rekomendasi grade Bll.) Untuk pengendalian perdarahan varises jangka panjang: TIPSS atau bedah pintasan. (Rekomendasi grade Bll.) 6. Antibiotika Infeksi bakterial terjadi pada sekitar 20% pasien sirosis dengan perdarahan saluran cerna atas dalam 48 jam setelah masuk rumah sakit64 dan jnsidenslnya meningkat sampai 35-66% dalam dua minggu.65-66 Prognosis untuk perdarahan ulang, kegagalan mengatasi perdarahan dan outcome perawatan berkaitan erat dengan infeksi bakterial.66 Enam uji klinik dengan pembanding telah membandingkan antara pemberian profilaksis antibiotik dan tanpa

profilaiksis.67,68-69,70 Lima artikel yang dipublikasikan secara lengkap telah digabungkan dalam suatu meta-analisis.67-71 Fluorokuinolon digunakan dalam empat studi68-70 dan antibiotik oral yang tidak dapat diabsorpsi pada satu studi.67 Hasilnya memperlihatkan bahwa profilaksis antibiotik secara bermakna berhubungan dengan angka infeksi, bakteremia, dan peritonitis bakterial spontan. Profilaksis antibiotik berkaitan dengan perbaikan kelangsungan hidup jangka pendek yang bermakna (rerata perbaikan adalah 9,1% dengan 95%CI: 2,9-15,3; p<0,0G4). JHasil di atas memberi kesan bahwa pasien sirosis dan perdarahan saluran cerna atas harus mendapat antibiotik profilaksis. Pilihan antibiotik dan dosisnya dapat diperdebatkan dan harus diputuskan berdasarkan kebijakan unit rumah sakit di mana pasien dirawat. Namun, sebagian besar dari studi yang ada telah memakai fluorokuinolon dan oleh karenanya bukti-bukti menunjukkan penggunaan fluorokuinolon (siprofloksasin) sebagai cara yang paling sederhana dengan dosis 1 g per hari secara oral. Rekomendasi 8 : Profilaksis terhadap Infeksi Infeksi sering terjadi setelah perdarahan saluran cerna atas pada pasien sirosis dan merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas. Semua pasien yang datang dengan episode perdarahan varises harus mendapat profilaksis antibiotik dimulai sejak masuk rumah sakit. Dianjurkan untuk memberi siprofloksasin 1g/hari selama 7 hari.

DAFTAR RUJUKAN 1. de Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension -Special report. J Hepatology 2005;43:167-176. 2. Jalan R and Hayes PC. UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patient?. Gut 2000;46(Suppl 3):iii1-iii15 3. de Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: report of the Baveno III consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. J Hepatol 2000;33: 846-852. 4. D'Amico G. Esophageal varices: from appearance to rupture; natural history and prognostic indicators. In: Groszmann RJ, Bosch J, editors. Portal hypertension in the 21st century. Dordrecht: Kiuwer; 2004. p. 147-154. 5. Thom$enBLfM0ller$,S0fen$enTlA^ Project: Optimised analysis of recurrent bleeding and death in patients with cirrhosis and oesophageal varices: application of a multi-stage competing risk model. J Hepatol 1994;21:367375. 6. Groszmann RJ, Bosch J, Grace NO, et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage. Gastroenterology 1990;99:1401-1407. 7. Prada A Bortoli A, Minoli G, Camovafi M, Colombo E, Sangiovanni A Prediction of oesophageal variceal bleeding: Evaluation of the beppu and North Italian Endoscopic Club scores by an independent group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1994;6:1009-1013. 8. De Franchis R, Primignani M, Arcidiacono PG, et al. Prophylactic sclerotherapy in high-risk cirrhotics selected by endoscopic criteria: A multicenter randomized controlled trial. Gastroenterology 1991 ;101:1087-1093.

9. Feu F, Del Arbol LR, Banares R, Planas R, Bosch J. Double-blind randomized controlled trial comparing terlipressin and somatostatin for acute variceal hemorrhage. Gastroenterology 1996;111:1291-1299. 10. Merkel C, Bolognesi M, Bellon S, et al. Prognostic usefulness of hepatic vein catheterization in patients with cirrhosis and esophageal varices. Gastroenterology 1992;102:973-979. 11. Conn HO, Grace ND, Bosch J, et al. Propranolol in the prevention of the first hemorrhage from esophagogastric varices: A multicenter, randomized controlled clinical trial. Hepatology 1991;13:902-912. 12. Siringo S, McCormick PA, Mistry P, Kaye G, Mclntyre N, Burroughs AK. Prognostic significance of the white nipple sign in variceal bleeding. Gastrointest Endos 1991;37:51-55. 13. D'Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A meta-analytic review. Hepatology 1995;22:332-354. 14. Andreani T, Poupon RE, Balkau BJ, et al. Preventive therapy of first gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: Results of a controlled trial comparing propranolol, endoscopic sclerotherapy and placebo. Hepatology 1990;12:1413-1419. 15. The PROVA Study Group. Prophylaxis of first hemorrhage from oesophageal varices by sclerotherapy, propranolol or both in cirrhotic patients. A randomised multicenter trial. Hepatology 1991;14:1016-1024. 16. Hayes PC, Davis JM, Lewis JA, Bouchier IAD. Meta-analysis of the value of propranolol in the prevention of variceal haemorrhage. Lancet 1990;336:153-156. 17. Angelico M, Carli L, Piat C, et al. lsosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in cirrhosis. Gastroenterology 1993;104:1460-1465. 18. Merkel C, Marin R, Enzo E, et al. Randomised trial of nadolol alone or with isosorbide mononitrate for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Gruppo-Triveneto per L'ipertensione portale. N Engl J Med 1996;334:1624-1629.

19. VA Cooperative Variceal Sclerotherapy Group. Sclerotherapy for male alcoholic cirrhotic patients who have Wed for esophageal varices: results of a randomized multicenter clinical trial. Hepatology 1994;20:618-625.