(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.

2006; 53: 643-652 )

FORMACIN CONTINUADA
Formacin acreditada

Opioides por va intranasal en el tratamiento del dolor agudo

C. Aez Simn*, M. Rull Bartomeu*, A. Rodrguez Prez**, A. Fuentes Baena*
Servicio de Anestesiologa, Reanimacin y Teraputica del Dolor y M. Paliativa. Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII. **Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrin.

Resumen
La va intranasal es una va de administracin transmucosa que aporta como ventajas la facilidad de administracin, es incruenta, bien aceptada por el paciente y carece de efecto de primer paso heptico. La mucosa nasal supone una superficie extensa muy vascularizada recubierta por epitelio ciliar pseudoestratificado, secretora de moco sometido a un movimiento mucociliar que puede determinar el tiempo de contacto entre los frmacos y la superficie. Los factores que influyen en la absorcin son de tipo anatmico, fisiolgico y otros relacionados con las propiedades del frmaco y los sistemas de administracin. Revisamos los artculos publicados sobre el uso de fentanilo, meperidina, diamorfina y butorfanol utilizados por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo. Los efectos adversos sistmicos son similares a los descritos para la va intravenosa, siendo los ms frecuentes somnolencia, nuseas y vmitos. En cuanto a los efectos adversos locales, se ha descrito sensacin de quemazn con meperidina y mal sabor.
Palabras clave: Dolor agudo. Analgesia. Opioides. Va intranasal. Farmacocintica. Farmacodinmica. Efectos adversos.

Intranasal opioids for acute pain

Summary
Intranasal drug administration is an easy, well-tolerated, noninvasive transmucosal route that avoids first-pass metabolism in the liver. The nasal mucosa provides an extensive, highly vascularized surface of pseudostratified ciliated epithelium. It secretes mucus that is subjected to mucociliary movement that can affect the time of contact between the drug and the surface. Absorption is influenced by anatomical and physiological factors as well as by properties of the drug and the delivery system. We review the literature on intranasal administration of fentanyl, meperidine, diamorphine, and butorphanol to treat acute pain. The adverse systemic effects are similar to those described for intravenous administration, the most common being drowsiness, nausea, and vomiting. Local effects reported are a burning sensation with meperidine and a bad taste.
Key words: Acute pain. Analgesia. Opioids. Intranasal administration. Pharmacokinetics. Pharmacodynamics. Adverse effects.

ndice I. Introduccin II. Anatoma y fisologa nasal III. Farmacologa nasal IV. Frmacos opioides administrados por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio 1. Caractersticas farmacocinticas 2. Caractersticas farmacodinmicas de la administracin de opioides por va intranasal. Concepto de analgesia intranasal controlada por el paciente

(PCINA) 3. Efectos adversos de los opioides administrados por va intranasal 4. Opioides intranasales en pacientes peditricos V. Conclusin I. Introduccin Recientemente se ha producido un creciente inters por el uso de vas alternativas a la va enteral y parenteral para la administracin de analgsicos para el tratamiento del dolor agudo y crnico. Algunas de estas vas son la transdrmica y la transmucosa como la va rectal, sublingual e intranasal. La va intranasal es una forma ms de administracin transmucosa que aporta como ventajas la facilidad de administracin. Es una va incruenta, bien aceptada por el paciente, que carece del efecto de primer paso heptico, con un inicio de accin rpido y una biodisponibilidad para algunos frmacos cercana a
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Correspondencia: Dr. Cristbal Aez Simn Servicio de Anestesiologa y Reanimacin. Hospital Universitario de Tarragona Joan XXIII. C/ Dr. Mallafr Guasch, 4 43007 Tarragona E-mail: cristobalanez@yahoo.es Aceptado para su publicacin en mayo de 2006 35

Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 53, Nm. 10, 2006

la va intravenosa. Realizamos una bsqueda bibliogrfica en Medline utilizando las palabras clave: acute pain treatment, intranasal route administration, opioids y las combinaciones de las mismas recogiendo todos los artculos publicados hasta noviembre de 2005. Revisamos as mismo la bibliografa de los artculos encontrados sobre el uso de opioides intranasales en el tratamiento del dolor agudo. II. Anatoma y fisiologa nasal Las funciones principales de la nariz son la funcin olfatoria, la humidificacin y calentamiento del aire inspirado y la funcin defensiva actuando como una barrera frente a la entrada de diversos agentes patgenos y sustancias nocivas1. En el interior de la fosa nasal encontramos unas estructuras muy vascularizadas, los cornetes, que tienen como funcin aumentar la superficie para facilitar el calentamiento y la humidificacin. El cornete tiene una estructura interior de senos venosos que permiten que se dilate hasta ocluir la fosa nasal. En adultos, la superficie de la mucosa nasal es de aproximadamente 150-180 cm2, 5-10 cm2 constituyen el rea olfatoria que tambin parece tener capacidad para absorber frmacos2. Toda la superficie no olfatoria est recubierta por una mucosa de 2-4 mm de grosor, de epitelio pseudoestratificado con clulas ciliares y clulas secretoras de moco3,4. La irrigacin de la fosa nasal proviene de ramas de ambas cartidas (arteria oftlmica y arteria maxilar interna) y el drenaje venoso se realiza a travs de las venas faciales anteriores y oftlmicas. Hay gran cantidad de cortocircuitos arterio-venosos. Los capilares subendoteliales forman una amplia red de capilares fenestrados3,5; toda esta vascularizacin est regulada por el sistema nervioso simptico y parasimptico6. El flujo sanguneo nasal es superior (en cm2) al de otros tejidos muy irrigados como el msculo, el cerebro o el hgado. La secrecin de moco y el movimiento mucociliar determinan el tiempo de contacto del frmaco con la mucosa y por lo tanto determinan el tiempo disponible para la absorcin7. Diversas situaciones patolgicas como infecciones agudas, diabetes mellitus, etc., y frmacos (simpaticolticos, etc.) interfieren con el movimiento mucociliar y por lo tanto tambin con la absorcin de frmacos8-11. III. Farmacologa nasal La mucosa nasal como ya se ha comentado presen644

ta unas caractersticas idneas para la absorcin de frmacos. Los factores que influyen en la absorcin son de tipo antomo-fisiolgicos que ya se han comentado y otros relacionados con las propiedades fisico-qumicas del frmaco que se administra12. Los sistemas de administracin influyen tambin sobre la distribucin del frmaco dentro de la fosa nasal13,14. En la mucosa nasal se han encontrado enzimas (CYP2C, CYP3A y NADPH-reductasa) en cantidad suficiente como para tener una actividad metablica que podra ser equivalente casi a un efecto de primer paso heptico, adems de enzimas metablicos de fase 1 tambin se ha demostrado la presencia de enzimas de fase 2 con excepcin de la UDP-glucuronil transferasa, aunque la repercusin clnica de esto se desconoce15-18. Se han utilizado diversas sustancias asociadas a los frmacos (polietilenglicol, EDTA, etc.) que se administran por va nasal en un intento de aumentar el tiempo de permanencia del frmaco en contacto con la mucosa nasal19,20. El volumen terico mximo de administracin intranasal recomendado en humanos es de 150-180 l por fosa, aunque la distribucin de este volumen depender de varios factores como el sistema de administracin y la posicin de la cabeza2,21. Una parte del frmaco administrado puede pasar a la faringe donde puede absorberse por va enteral, y esto debe tenerse en cuenta en la posologa y evaluarse mediante estudios farmacocinticos. No obstante, hay trabajos de frmacos como midazolam, administrados por va intranasal en los que se demuestra la eficacia del mismo y se utilizan volmenes de hasta 1 mL22. Se ha objetivado tambin el paso directo a lquido cefalorraqudeo de frmacos administrados por va intranasal que se han absorbido a travs del rea olfatoria23,24. IV. Frmacos opioides administrados por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio La administracin de frmacos opioides por va intranasal es una alternativa a la va intravenosa, actualmente en desarrollo. Dicha va se ha utilizado con xito para la premedicacin en anestesia peditrica25. Adems, se est estudiando en el tratamiento del dolor postoperatorio y puede tener otros usos potenciales, como el tratamiento de rescate del dolor en ciruga sin ingreso cuando ya no se dispone de una cnula venosa o como tratamiento del dolor irruptivo neoplsico en el que se requiere un efecto rpido e intenso. Los frmacos opioides utilizados por va nasal para
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el tratamiento del dolor agudo postoperatorio son fentanilo, meperidina, butorfanol y diamorfina. Como premedicacin en anestesia peditrica y para el tratamiento del dolor por quemaduras se han estudiado sufentanilo y fentanilo22,25-29. Tambin se ha administrado butorfanol para el tratamiento del dolor msculoesqueltico post-traumtico30. En la actualidad se estn evaluando formulaciones de morfina para la administracin nasal y la utilizacin de fentanilo para el tratamiento del dolor irruptivo neoplsico31-35. 1. Caractersticas farmacocinticas Diversos grupos han estudiado la farmacocintica de la administracin intranasal de los opioides como fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, buprenorfina, butorfanol, oxicodona, hidromorfona y metadona cuyos resultados se exponen en la Tabla 136-44. La farmacocintica de fentanilo se estudi en voluntarios sanos adultos encontrando una biodisponibilidad elevada con un rpido aumento de su concentracin plasmtica tras su administracin. Estos resultados demostraron que este frmaco era adecuado para la administracin intranasal mediante un sistema de titulacin a demanda del paciente36. En un ensayo clnico randomizado, prospectivo y doble ciego realizado con voluntarios sanos se estableci la farmacocintica de alfentanilo. Administrado por va nasal mostr una elevada biodisponibilidad con un rpido incremento de los niveles plasmticos tras su administracin. No obstante su concentracin plasmtica efectiva mnima para el tratamiento del dolor presentaba una alta variabilidad individual cuando se administraba por va intravenosa. La dosis de 0,54 mg que administraron por va intravenosa para el estudio farmacocintico intranasal no proporcionaba unos niveles efectivos para la mayora de pacientes, por lo que los autores sugirieron la administracin de dosis repetidas 37. A la vista de los resultados obtenidos, teniendo en cuenta la dosis y el volumen administrado, se necesitara una concentracin ms elevada de alfentanilo si se desea utilizar por va intranasal para el tratamiento del dolor postoperatorio. La farmacocintica de la administracin intranasal de buprenorfina se estableci en voluntarios sanos mediante un estudio cruzado comparando la administracin intravenosa con la intranasal. Buprenorfina se absorbi rpidamente con un Tmax de 30 min frente a 200 min cuando se administraba por va sublingual. Por va intramuscular se absorbi ms rpidamente (Tmax de 5-10 min). La biodisponibilidad media era considerable, aunque no tan elevada como para fentanilo o sufentanilo38. La farmacocintica de sufentanilo se estudi en
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pacientes intervenidos de ciruga electiva. Lo administraron como premedicacin antes de la induccin anestsica. La absorcin por va intranasal de sufentanilo fue rpida con una biodisponibilidad elevada. Los autores concluyeron que sufentanilo era un buen frmaco para la premedicacin de pacientes que requeran intervencin quirrgica39. Butorfanol es el nico de los opioides citados hasta ahora del que se dispone de una presentacin farmacutica para su administracin intranasal, aunque no se ha comercializado en Espaa. Su biodisponibilidad nasal es elevada comparada con la oral. La administracin de 1-4 mg cada 6 horas, en voluntarios sanos, sigue una cintica lineal. La absorcin y el inicio de su efecto analgsico por va intranasal son rpidos. La vida media de eliminacin es de 4,7 a 5,8 horas en voluntarios sanos, de 6,6 horas en pacientes mayores de 65 aos y de 8,6-10,5 horas en pacientes con insuficiencia renal40,41,45. Oxicodona es un frmaco opioide disponible en Espaa recientemente. Su farmacocintica por va intranasal fue establecida en un estudio prospectivo, cruzado y realizado en voluntarios sanos. Su biodisponibilidad y su Tmax por va intranasal fueron muy similares a los observados para la buprenorfina, pero con una gran variabilidad interindividual. Oxicodona tuvo una absorcin nasal ms rpida que por va oral aunque con una biodisponibilidad menor42. Uno de los ltimos opioides estudiados por va intranasal es metadona. La farmacocintica se ha establecido en un estudio cruzado con individuos sanos. Como puede observarse en la Tabla 1, la biodisponibilidad es elevada, el inicio de accin es rpido y con una duracin considerable44. 2. Caractersticas farmacodinmicas de la administracin de opioides por va intranasal. Concepto de analgesia intranasal controlada por el paciente (PCINA) En la administracin intranasal de opioides pueden utilizarse frmacos de duracin media-larga con administraciones espaciadas en el tiempo, o frmacos de accin rpida y duracin corta con administraciones ms frecuentes. Con ambos tipos de frmacos la utilizacin de sistemas de titulacin a demanda del paciente facilita la administracin y el ajuste de la dosis. En 1992, Striebel et al.46 introdujeron el concepto de Patient-controlled intranasal analgesia (PCINA), al que a la comodidad de la va de administracin se le aade la mejora en la titulacin de los frmacos, disminuyendo el riesgo de depresin respiratoria por sobredosis. Inicialmente utilizaron sprays unidosis, posteriormente desarrollaron un dispositivo a partir
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TABLA 1

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Farmacocintica de opioides por va intranasal en adultos. (*Las unidades son en mg/L).

Referencia Striebel, 199336 Frmaco Fentanilo Dosis 54 g in e iv Diseo Cruzado Poblacin 8 voluntarios sanos 10 voluntarios sanos C max in (ng/ml) 0,18 0,052 20,1 7,3 T max in (min) 14,3 12,66 9 2,1 Cmax iv (ng/ml) 0,29 0,076 T max iv (min) 6,9 2,42 T1/2 iv (min) 128 60,1 30 F(%) 71 64,9 26

Schwagmeier, 199537 Alfentanilo

540 g in e iv Cruzado Doble-ciego Placebo

Eriksen, 198938 Helmers, 198939 Shyu, 199340 Shyu, 199341

Buprenorfina 0, 3 mg in e iv Cruzado Sufentanilo Butorfanol Butorfanol 15 g in e iv 2 mg 2 mg in e iv Aleatorio Comparativo con iv y sublingual Cruzado

9 voluntarios sanos 16 pacientes ciruga electiva

1,77 0,45 0,08 0,029 1,51

30,6 6,6 10 15

60,9624,83 0,2 5

48,2 0,083 78

18 pacientes con rinitis en tto con o sin oximetazolina 10 voluntarios sanos 8 mujeres purperas

Con oximet. 1,61 Con oximet. Sin oximet. 3,01 1,34 horas Sin oximet. 0,23 horas 13 5,49 2,12 114 (76-153) 7,2 (4,2-10,6) 135 (90-179) 1,8 25 157

Con oximet. 69 Sin oximet. 72 46 34

Takala, 199742 Edwards, 200343 Dale, 200244

Oxicodona

0,1 mg/kg in 0,05 mg/kg iv

Cruzado

Hidromorfona 1 mg in 10 mg in Cruzado comparando in, iv y vo.

8 voluntarios sanos

2040(1602-2476) 85%

Intervalo de confianza 95% entre parntesis. in = intranasal, iv = intravenoso, vo = va oral, oximet = oximetazolina.

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Opioides por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo en pacientes adultos

120 pacientes Analgesia adecuada 52/53 por va intranasal y en todos por va iv. Inicio analgesia por va in ms tardo.

Fentanilo Fentanilo es uno de los opioides ms estudiados por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio. Se ha administrado en el postoperatorio de ciruga de hernia discal con una buena tolerancia por parte de los pacientes, con un inicio de accin similar a cuando se administra por va intravenosa y con una baja incidencia de efectos adversos46. En el estudio de Striebe et al.46 se describen el uso de fentanilo con un sistema de PCINA. En otro estudio piloto con 20 pacientes intervenidos de ciruga ortopdica se demostr la eficacia analgsica de fentanilo intranasal administrado mediante un dispositivo de PCINA basado en unas modificaciones sobre un equipo de PCA intravenoso de Baxter, que ya hemos descrito con anterioridad48. Utilizando el mismo sistema, los mismos autores estudiaron su uso en una poblacin no seleccionada intervenida de ciruga diversa, como ciruga abdominal, ciruga tiroidea, ciruga torcica, neurociruga extracraneal y ciruga ortopdica, demostrando una eficacia analgsica similar a la administracin intravenosa aunque con un inicio de accin ligeramente ms tardo47. En dos trabajos posteriores con pacientes intervenidos de ciruga ortopdica y con pacientes intervenidos en programa de ciruga ambulatoria de ciruga ortopdica, abdominal y tiroidea, comparan el sistema de PCINA con un sistema de PCA intravenoso concluyendo que ambos son igual de efectivos49,50. El resumen de los diferentes estudios utilizando fentanilo intranasal puede verse en las Tablas 2 y 3. Meperidina Con meperidina intranasal se ha realizado un nico ensayo en pacientes intervenidos de ciruga ortopdica
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24 pacientes

Frmaco control Ciruga/Trauma Poblacin

44 pacientes

TABLA 2

Seguimiento 12 horas. Analgesia in mayor que va sc. Dosis in > sc (diferencia no significativa) ** Mximo seis dosis por va nasal separada cada dosis por 5. *** Mximo seis dosis por va nasal separada cada dosis por 10. in= intranasal, iv= intravenoso, SC= subcutneo, COT= ciruga ortopdica y traumatologa. Striebel, 199526 Meperidina 4,5 g*** spray Meperidina sc. 50-100 mg. COT

de un elastmero con un sistema que regulaba el tiempo de cierre para uso intravenoso, al que le aadieron una cnula para facilitar la administracin nasal, en la Tabla 2 estn resumidos los diversos estudios utilizando un sistema de PCINA26,46,47. Posteriormente se han desarrollado sprays multidosis con un volumen de administracin limitado a 180 l con un tiempo de cierre de 3, 4 5 minutos (spray fabricado por Go Medical). En la Tabla 3 estn recogidos los trabajos realizados utilizando estos sprays multidosis28,48-51. Los frmacos opioides administrados por va intranasal para el tratamiento del dolor son fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, meperidina, butorfanol y diamorfina. En las Tablas 2-4 podemos ver el resumen de los diferentes ensayos realizados26,28,46-50.

Buena tolerancia local y sistmica. Va in til en tratamiento dolor postoperatorio. Striebel, 199347 Fentanilo 4,5 g** spray Fentanilo iv. Poblacin no seleccionada

Buena tolerancia local y sistmica. Depresin respiratoria por va iv (1 caso). Analgesia intranasal correcta.

Frmaco nasal Dosis nasal

Striebel, 199246 Fentanilo

Referencia

4,5 g** spray

Fentanilo iv.

Intervencin hernia discal

Inicio intranasal ms lento. Dosis intranasal > dosis iv. Reduccin dolor comparable.

Resultados

Meperidina produce sabor amargo y quemazn local (4 casos). Se desaconseja su uso in.

Comentarios/conclusin

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Opioides por va intranasal en PCINA (patient-controlled intranasal analgesia). Para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio en pacientes adultos

Todos reciben morfina iv hasta EVA < 4. Buena toleranciaSpray modificado para PCINA.

Describe una modificacin de sistema Baxter-PCA.

PCINA alternativa a PCA iv.

La va iv es superior a la in.

Uso PCINA sin problemas.

Comentarios/conclusin

comparndola con meperidina por va subcutnea con unos resultados, medidos mediante EVA, correctos en cuanto a analgesia. Los efectos adversos locales de meperidina por va intranasal desaconsejan su uso por esta va26. En la Tabla 2 pueden verse ms detalles del estudio citado. Butorfanol Butorfanol es un frmaco opioide sinttico agonistaantagonista con actividad agonista intrnseca sobre los receptores y antagonista sobre receptores , su farmacocintica por va parenteral se conoce desde 1978. Existe un preparado comercial en spray para el uso de butorfanol por va intranasal, no comercializado en Espaa. Encontramos varios estudios del uso de butorfanol por va nasal en dolor agudo moderado a severo tras cesrea; ciruga dental; post-uvulopalatoplastia; ciruga ambulatoria; hernia inguinal; ciruga rectal; artroscopia de rodilla; ligadura de trompas por va laparoscpica y por laparotoma; para el tratamiento del dolor de la episiotoma; para el dolor post-traumtico y el dolor msculo esqueltico severo por lesiones musculares u seas. Los datos de estos estudios pueden consultarse en la Tabla 427,52-58. La posologa recomendada por va intranasal para pacientes jvenes es de 1 mg en una fosa nasal, pudiendo repetir la dosis a los 60-90 min, esta secuencia se puede repetir cada 3-4 horas. En dolores severos se puede administrar 2 mg, 1 en cada fosa nasal. En pacientes mayores la dosis inicial no debe superar 1 mg que se puede repetir a los 90-120 min. Las administraciones subsiguientes en pacientes mayores o pacientes con insuficiencia heptica o renal deben retrasarse hasta 6-8 horas45. Diamorfina (Herona) Diamorfina se ha utilizado con un sistema de PCINA basado en un spray con un tiempo de relleno del reservorio de 3 minutos que determina el equivalente al tiempo de cierre de las bombas de PCA intravenosa y con un volumen mximo de administracin de 180 l. En la Tabla 3 pueden consultarse los diversos estudios realizados. En un estudio con pacientes intervenidos de ciruga ortopdica y ginecolgica, iniciaron la analgesia con morfina intravenosa hasta el alivio del dolor y posteriormente realizaron el mantenimiento con diamorfina 0,5 mg por va intranasal. La tolerancia fue buena y la aceptacin por los pacientes fue elevada. Los autores se cuestionan el problema del control de esta forma farmacutica por tratarse de opioides por una va de
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No diferencias significativas dosis total, tiempo inicio, demandas de analgesia, sedacin, efectos adversos, ni grado de satisfaccin.

20 pacientes

50 pacientes

48 pacientes

COT, 40 pacientes C. Ginecolgica.

Protocolo varios fr- COT. macos*. Estudio cruzado**.

COT ciruga de prtesis EEII. Ward, 200251 Diamorfina (herona) 1 mg 0,5 mg / t cierre 3 PCA iv.

COT, C. Abdominal, C. Tiroides.

Ciruga

COT.

51 pacientes

TABLA 3

Poblacin

EVA > PCINA que con PCA iv en reposo y en movimiento. Menor incidencia de vmitos en PCINA. ** Mximo seis dosis por va nasal separada cada dosis por 5. *** Mximo seis dosis por va nasal separada cada dosis por 10. in= intranasal, iv= intravenoso, COT= ciruga ortopdica y traumatologa.

Mejor analgesia con PCINA de fentanilo. Dosis igual en ambos grupos. Satisfaccin > con PCINA.

No diferencias significativas. PCINA til en tto. dolor postoperatorio.

Fentanilo PCA iv. Dosis inicial 35 g. Dosis PCA 17,5 g t cierre 6. Dosis inicial in 50 g. Dosis PCINA 25 g/6. Toussaint, 200050 Fentanilo

Fentanilo PCA iv. 25 mg/ t cierre 6.

Frmaco control

Frmaco nasal Dosis nasal

25 g/6.

25 g/6.

Striebel, 199648 Fentanilo

Striebel, 199649 Fentanilo

648

Hallet, 200028

Referencia

Diamorfina (herona)

0,5 mg.

No comparativo.

Dos pacientes no requirieron otro tto. Cinco pacientes dolor severo. Alto grado satisfaccin (69%).

Resultados

41 Referencia Abboud, 199152 Wetchler, 199253 Dosis nasal 2 mg, 1 mg y 0,5 mg *spray DI= 0,5 mg DR= 0,5 mg/30 (D. Max. 12 mg/da) Frmaco control Ciruga/Trauma Butorfanol iv y placebo No control Cesrea Ciruga diversa en programa ambulatorio Post-Episiotoma Joyce, 199354 Dosis nica de 0,25, 0,5, Placebo 1 2 mg in en spray. (doble ciego) Scott, 199427 DI = 1 mg spray nasal DR = 0,5 1 mg No control Fracturas (6 casos). Lesiones musculares (20 casos) Contusiones (1 caso). Pualada (1caso). Abboud, 199455 0,25, 0,5, 1 y 2 mg in en Placebo spray (doble ciego) Post-Episotoma Ladov, 200056 1 mg spray nasal /4h *+ Ibuprofeno 400 mg vo 4-6 h. No control Extraccin 3 molar Desjardins, 200057 0,25, 0,5, 1 y 2 mg in en Placebo spray (doble ciego) Extraccin 3 molar impactado Madami, 200058 1 mg in*** + Ibuprofeno No control 400 mg vo /4-6 horas

TABLA 4

Butorfanol por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo postoperatorio/post-traumtico en pacientes adultos
Poblacin 186 mujeres 30 pacientes Resultados Dosis ptima 2 mg intranasal, si se administra 1+1 parece que se tolera mejor. Analgesia correcta en 24, 29 y 29 pacientes en 1, 2 y 3er da respectivamente. Alto grado satisfaccin. Dosis eficaz 1 y 2 mg. Dosis de 0,25 mg no diferencias con placebo y 0,5 mg diferencias pequeas con placebo. Rescate antes de 6 horas 5 pacientes. Una paciente excluida por no recoger registros. Comentarios/conclusin Butorfanol in es til en el tratamiento del dolor por cesrea Alta incidencia de efectos adversos (26/30 pacientes al menos un efecto adverso: mareo, nuseas o somnolencia). Efectos adversos en 8 pacientes (13%): mareo (10%) y somnolencia (3%). Valoracin mucosa sin lesiones. Tratamiento estadstico incorrecto (calcula medias, habiendo asignando valores numricos a variables categricas). C. AEZ SIMN ET AL Opioides por va intranasal en el tratamiento del dolor agudo

76 pacientes

28 pacientes

Slo 1 paciente requiri rescate. El estudio de la mucosa no demostr camEn 21 pacientes alivio 50% en 60. bios tras administrar el frmaco intranasal. Efectos adversos: Somnolencia (23 casos) Mareo (15 casos). Sabor a medicamento (11 casos) Irritacin nasal (4 casos) Nuseas (3 casos), uno abandon el estudio. Valoracin mucosa sin lesiones. Tratamiento estadstico incorrecto (calcula medias, habiendo asignando valores numricos a variables categricas). Efectos adversos: somnolencia (30%), nuseas (24%) y mareo (20%).

150 pacientes Dosis de 2 mg analgesia de inicio ms rpido y ms duradera.

50 pacientes

Alivio en 15. Analgesia correcta (EVA 3) durante 3 primeras horas despus EVA . Alto grado de satisfaccin.

151 pacientes Alivio en 15. Recomiendan la dosis de 1 mg. La dosis de 2 mg produce efectos adversos de intensidad ms severa.

Tratamiento estadstico incorrecto (calcula medias, habiendo asignando valores numricos a variables categricas). Efectos adversos: somnolencia (72%)**, mareo (43%). Precaucin en pacientes ambulatorios.

Uvulopalatofaringoplastia 20 pacientes

Reduccin de intensidad de dolor a la Efectos adversos: somnolencia-sedacin mitad (EVA 6,63,3) en 48. (80%), sensacin vrtigo (60), cansancio Mximo alivio tras dosis inicial entre 1 y 2 h. (30%), mareo (25%), nauseas (15%), euforia (5%) y alucinaciones (5%). Sedacin con midazolam, fentanilo y propofol.

* Con la dosis de 1 mg y con la de 0,5 mg tambin se poda repetir a los 60. ** Haban recibido diazepam. *** Puede repetirse la dosis de 1 mg a los 60-90 si no hay alivio. La primera dosis no se da hasta 6 horas de la intervencin (duracin del AL). in= intranasal, iv= intravenoso, COT= ciruga ortopdica y traumatologa. DI = Dosis inicial; DR = Dosis de repeticin; D. Max. = Dosis mxima.

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administracin fcil28. Tambin se ha utilizado diamorfina intranasal en el tratamiento del dolor postoperatorio tras ciruga protsica de extremidad inferior comparndola con diamorfina intravenosa. Los autores concluyen que la administracin nasal no es superior a la intravenosa y plantean diversos problemas con el sistema de administracin intranasal que era el mismo que describimos al inicio de este apartado51. 3. Efectos adversos de los opioides administrados por va intranasal Efectos adversos locales Ninguna de las publicaciones consultadas describe efecto adverso alguno en las fosas nasales con la administracin de fentanilo intranasal. Pero tampoco se cita que en ninguno de los estudios se haya realizado una valoracin de la fosa nasal por un otorrinolaringlogo. No obstante no refieren clnica de toxicidad local. La meperidina por va intranasal produce sensacin de quemazn y disconfort nasofarngeo por lo que desaconsejan su uso26. No se describen efectos adversos locales en la mayor parte de los trabajos publicados en los que se utiliza butorfanol en un periodo de tiempo corto o en el tratamiento del dolor postoperatorio54,55. Aunque en un estudio se cita un 14% de irritacin nasal27. No hacen tampoco valoraciones especficas de la fosa nasal. Cuando se utiliza butorfanol a largo plazo se han descrito efectos adversos nasales como congestin nasal (13%), rinitis, epistaxis, irritacin nasal, faringitis, infeccin de la va respiratoria superior, tinnitus y sinusitis con incidencias que oscilan del 3 al 9%45. La tolerancia local de la diamorfina administrada por va intranasal es buena28. La metadona administrada por va intranasal produce mal sabor de boca, quemazn e irritacin nasal43. Efectos adversos sistmicos Los efectos adversos sistmicos de la administracin intranasal de fentanilo son similares a los que se producen por otras vas de administracin como la intravenosa. La administracin de butorfanol por va intranasal puede producir mareo (58%), sensacin de vrtigo, nuseas y/o vmitos (38%), somnolencia (29%), mal sabor de boca (17%), cansancio, sudoracin, euforia, alucinaciones, cefalea y sensacin de calor facial45,53,57,58. Dichos efectos adversos son dosis dependientes. Tienen
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una mayor incidencia a dosis de 2 mg que cuando se administra 1 mg, y aparecen cuando se utiliza butorfanol por un periodo de tiempo corto57. Los efectos adversos descritos con el uso de diamorfina intranasal fueron: sedacin leve (70%), bradipnea en dos casos (frecuencia respiratoria < 10), nuseas y vmitos28. Los efectos adversos sistmicos en todos los frmacos, como era de esperar, son similares a los que aparecen con la administracin intravenosa. 4. Opioides intranasales en pacientes peditricos La va intranasal es una va de administracin muy atractiva para su uso en la poblacin peditrica por ser indolora y muy accesible. No se conoce la farmacocintica de los opioides administrados por va intranasal en dicha poblacin. Aunque se han utilizado al menos en 4 situaciones clnicas diferentes, en la Tabla 5 podemos ver los estudios relacionados con el tratamiento del dolor agudo29,30,59: 1. Premedicacin en pacientes sometidos a intervenciones quirrgicas. El frmaco estudiado fue sufentanilo. La administracin de 1,5-3 g Kg-1 de sufentanilo por va intranasal facilit la separacin de los padres, present efectos secundarios mnimos y mejor las condiciones de intubacin y de analgesia postoperatoria25. 2. Tratamiento del dolor agudo postoperatorio. Se compar fentanilo intravenoso con fentanilo intranasal. Las dosis requeridas por va intranasal fueron superiores y el alivio ligeramente ms lento29. Otro frmaco utilizado fue butorfanol para ciruga ortopdica y plstica. Los autores concluyeron que eran necesarios ms estudios para establecer su uso59. 3. Analgesia en dolor agudo postraumtico. Se compar diamorfina intranasal con morfina intramuscular en pacientes que acudieron a urgencias tras un traumatismo. La aceptacin de la va intranasal fue superior a la intramuscular30. 4. Tratamiento de los estados de agitacin tras anestesia general. Se ha evaluado el uso de fentanilo en pacientes intervenidos de miringotoma bajo anestesia inhalatoria con sevoflurano y los autores concluyeron que la administracin de 2 g Kg-1 de fentanilo intranasal reduca la incidencia de agitacin postanestsica tras la administracin de sevoflurano para la realizacin de miringotomas60. CONCLUSIN La va intranasal es una va poco utilizada que est recibiendo mayor atencin en los ltimos tiempos, con
42

C. AEZ SIMN ET AL Opioides por va intranasal en el tratamiento del dolor agudo

La va intranasal es una opcin vlida.

Dosis total in > iv. La va in puede ser una opcin Inicio analgesia in ms lento que iv, pero no significativo. para la analgesia en postoperaEfectos adversos escasa incidencia y similares dos de C. Peditrica.

Ventaja del acceso nasal y no requerimiento de va venosa. Trabajo 3er Mundo

Comentarios/conclusin

un importante potencial de uso en anestesiologa y tratamiento del dolor. Presenta una elevada aceptabilidad por el paciente aunque requiere de ms estudios, farmacocinticos y farmacodinmicos, y de preparados farmacuticos especficos para dicha va.
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Opioides por va intranasal para el tratamiento del dolor agudo en pacientes peditricos

8 Nios Analgesia adecuada en todos los casos. (>35 kg de peso) Efectos adversos: Nuseas (1), mareo (1), mal sabor e irritacin garganta (2)

0,1 mg/kg en 1 ml Morfina 0,2 mg/kg Fracturas en 404 nios y intramuscular Urgencias adolescentes

TABLA 5

Poblacin

Inicio analgesia ms rpido in. EVA in < EVA im a los 5 y 20, pero no a los 30. Necesidad rescate similar (9 in/10 im a los 20) y (11 in/10 im a los 30). No efectos adversos severos excepto 1 caso de dolor abdominal y vmitos en el grupo in.

Resultados

C. Peditrica 32 nios

COT. C. Plstica.

Ciruga

in= intranasal, iv= intravenoso, COT= ciruga ortopdica y traumatologa.

Frmaco control

No comparativo

Frmaco nasal Dosis nasal

Diamorfina (herona)

Butorfanol

Manjushree, 200229 Fentanilo

Kendall, 200130

Tobias 1995

Referencia

59

0,5 g/kg/5.

1 mg

Fentanilo 0,5 g/kg/5

43

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