Farmacocintica: el metotrexato se administra por va oral, intravenosa, intramuscular o intratecal.

Cuando se administra por va oral, el metotrexato se absorbe en el tracto digestivo mediante un mecanismo de transporte activo, que puede saturarse si las dosis del frmaco son muy elevadas. Las dosis orales de 30 mg/m2 muestran un biodisponibilidad del 60%, reducindose esta si las dosis son de > 50 mg/m2. En estos casos, se aconseja dividir las dosis para evitar los procesos de saturacin. En los pacientes con leucemia, la absorcin del metotrexato es muy variable. As, despus de una dosis de 20 mg/m2, se han visto diferencias en hasta 20 veces entre las concentraciones plasmticas mximas (Cmax entre 0.11-2.3 M). Por otra parte, el metotrexato oral experimenta un metabolismo de primer paso en el hgado lo que limita su biodisponibilidad. Los alimentos retrasan la absorcin y reducen las Cmax. Por va intramuscular, el metotrexato es bien absorbido alcanzando las concentraciones plasmticas mximas en un plazo de 30 a 60 minutos. Despus de la inyeccin intratecal, el metotrexato pasa lentamente a la circulacin general. El volumen de distribucin es similar al volumen total de agua. El metotrexato se une a las protenas del plasma en un 50-60%, sobre todo a la albmina. Por ser un cido dbil es desplazado de su unin a las protenas por otros cidos dbiles tales como el cido acetil-saliclico, las tetraciclinas, el cloramfenicol o las sulfonamidas. El metotrexato difunde lentamente en los fluidos del tercer compartimento (efusiones pleurales, ascitis, etc), debindose evacuar estas efusiones antes de la siguiente dosis. El metotrexato experimenta un metabolismo intracelular al poliglutamilmetotrexato (PG-MTX), pudiendo ser convertido de nuevo a metotrexato por las hidrolasas celulares. El PG-MTX puede quedar retenido en algunos tejidos durante perodos de tiempo considerables, dependiendo de la naturaleza de los tejidos y de los tumores. Una pequea parte del metotrexato es metabolizado a 7hidroximetotrexato, metabolito que supone entre el 7 y 33% de la excrecin del frmaco en la fase terminal de eliminacin. Adicionalmente, parte del metotrexato es metabolizado por la flora intestinal ocasionando un metabolito inactivo. Cuando el metotrexato es administrado en dosis bajas por va intravenosa (30 mg/m2) aproximadamente el 10% se elimina en forma de metabolitos. Cuando la misma dosis se administra por va oral, los metabolitos ascienden al 35% de la dosis. La eliminacin del metotrexato ocurre en tres fases: la primera fase, con una semivida de 45 minutos es la fase de distribucin. Sigue la fase de eliminacin de unas 3.5 horas consistente en la eliminacin renal y, finalmente una fase terminal con una semi-vida de 10-12 horas. Esta fase refleja la distribucin enteroheptica del frmaco y es la que determina la toxicidad hematolgica y gastrointestinal del frmaco. La principal va de eliminacin del metotrexato es la va renal, dependiendo de la dosis y la va de administracin. La mayor parte de la dosis administrada es eliminada en la orina de 12 horas mediante un mecanismo de secrecin tubular y, por tanto, algunos cidos dbiles como el probenecid o las penicilinas pueden retardar su eliminacin. La excrecin biliar supone aproximadamente el 10% de la dosis. Cuando el metotrexato se administra en dosis elevadas, pueden producirse concentraciones elevadas del frmaco en orina, concentraciones que pueden exceder los lmites de solubilidad del metotrexato y el 7-hidroximetotrexato, en particular cuando el pH es inferior a 7. En estos casos se recomienda la intensa hidratacin del paciente y la alcalinizacin de la orina.

Ni la hemodilisis ni la dilisis peritoneal de rutina afectan el aclaramiento del metotrexato. Sin embargo se han comunicado casos en que se consigui la eliminacin del frmaco mediante hemodilisis intermitente en un dializador de alto flujo.