Abordagem laboratorial no diagnóstico da alergia alimentar

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Artigo de Revisão

Rev Paul Pediatr 2007;25(3):258-65.

Ardag lararial n diagnói da alrgia alinar

Laboratorial approach in the diagnosis of food allergy

Renata Rodrigues Cocco

1

, Inês Cristina Camelo-Nunes

2

, Antonio Carlos Pastorino

3

, Luciana Silva

4

, Roseli Oselka S. Sarni

5

,Nelson Augusto Rosário Filho

6

, Dirceu Solé

7

1

Mestre em Pediatria, médico da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica eReumatologia do Departamento de Pediatria da Escola Paulista de Medicinada Universidade Federal de São Paulo (Unifesp-EPM)

2

Doutor em Medicina, médico da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínicae Reumatologia do Departamento de Pediatria da Unifesp-EPM

3

Doutor em Medicina, médico assistente do Instituto da Criança do Departamentode Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)

4

Professor titular do Departamento de Pediatria da Universidade Federalda Bahia (UFBA)

5

Doutor em Medicina pela Unifesp-EPM e professor associado do Departa-mento Materno-Infantil da Faculdade de Medicina do ABC (FMABC)

6

Professor titular do Departamento de Pediatria da Universidade Federal

Resumo

Objetivo

: Revisar os exames laboratoriais disponíveis utilizadosno diagnóstico da alergia alimentar mediada ou não por IgE.

Fontes de dados

: Artigos publicados em base de dados PubMede Embase (língua inglesa e portuguesa) nos últimos dez anos. Aspalavras-chave utilizadas como onte de busca oram “alergia ali-mentar”, “diagnóstico” e “laboratório”, isolados e/ou associados.

Síntese dos dados

:

A abordagem diagnóstica das reaçõesalérgicas a alimentos inclui história clínica completa, estudoslaboratoriais, dietas de eliminação e desencadeamentos cegos comalimentos. Recentemente, a medida quantitativa de anticorpos IgEespecícos a alimentos tem mostrado ser mais preditiva de alergiaalimentar sintomática mediada por IgE. Níveis séricos de IgE espe-cíca a alimento que excedam os valores diagnósticos indicam queo paciente tem chance maior que 95% de apresentar uma reaçãoalérgica se ingerir o alimento em questão. Estes “valores de decisão”oram denidos para alguns alimentos e resultados inconsistentes sãoobtidos ao se estudar dierentes populações. Os desencadeamentoscom alimento, especialmente o duplo-cego controlado por placebo(DADCCP), representa a maneira mais conável de estabelecer oudescartar o diagnóstico de hipersensibilidade alimentar.

Conclusões

: Número crescente de aquisições tem melhorado o va-lor preditivo de alguns testes laboratoriais empregados no diagnósticode alergias alimentares. Entretanto, até hoje, não há teste

in vitro

ou

in vivo

que mostre correlação completa com a clínica da alergia ali-mentar. O DADCCP continua sendo o padrão-ouro no diagnósticodenitivo de alergia alimentar especíca. São necessárias, urgente-mente, novas abordagens diagnósticas válidadas em pacientes comalergia alimentar conrmada por DADCCP positivo.

Palavras-chave

:

hipersensibilidade alimentar; imuno-glubulina E; hipersensibilidade mediada por IgE; alérgenos;desencadeamento.

AbstRAct

Objective

: Review the available laboratory tests used toassist in the diagnosis o IgE-mediated and non-IgE-mediatedood allergy.

Data sources

: Papers in English and Portuguese published inPubMed and Embase, in the last ten years. Terms searched were “oodallergy”, “diagnose” and “laboratory”, isolated and/or associated.

Data synthesis

:

The diagnostic approach to ood allergyreactions includes a good medical history, laboratory studies, eli-mination diets and blinded ood challenges. More recently, theuse o a quantitative measurement o ood-specic IgE antibo-dies has been shown to be more predictive o symptomatic IgE-mediated ood allergy. Food-specic IgE serum levels exceedingthe diagnostic values indicate that the patient is greater than95% likely to experience an allergic reaction i he/she ingeststhe specic ood. Such “decision point values” have been denedjust or some oods and inconsistent results were obtained whenallergy to the same ood was studied in dierent centers. Foodchallenges, in particular the double-blind placebo-controlledood challenge (DBPCFC), represent the most reliable way toestablish or rule out ood hypersensitivity.

Conclusions

:

A number o recent developments are impro-ving the predictive value o some laboratory tests or the diagnosiso ood allergies. However, to date, no

in-vitro

or

in-vivo

test sho-ws ull correlation with clinical ood allergy and the DBPCFCremains the gold standard or the denitive diagnosis o specicood allergies. There is an urgent need or new and undamentallyimproved diagnostic approaches, which must be validated inpatients with ood allergy conrmed by a positive DBPCFC.

Key-words

: ood hypersensibitivity; immunoglobulin E;IgE-mediated hypergsensitivity; allergens, challenge

do Paraná (UFPR)

7

Professor titular da Disciplina de Alergia, Imunologia Clínica e Reumatologiado Departamento de Pediatria da Unifesp-EPMEndereço para correspondência:Dirceu SoléRua Mirassol, 236, apto. 72 – Vila MarianaCEP 04044-010 – São Paulo/SPE-mail: dirceusole.dped@epm.brRecebido em: 16/4/2007Aprovado em: 5/6/2007

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Renata Rodrigues Cocco et al

Inrdçã

Na avaliação diagnóstica das reações adversas a alimentos,a história clínica tem papel undamental. O seu valor dependemuito da capacidade de recordação dos sintomas por partedos pacientes e da habilidade do médico em dierenciar asmaniestações causadas por hipersensibilidade alimentardaquelas relacionadas a outras condições. Isto nem sempre étarea ácil e tem propiciado muitos erros diagnósticos. Alémdisso, com base nas inormações obtidas pela anamnese, ainvestigação laboratorial poderá ser implementada, lançan-do-se mão de exames complementares para conrmação e/ouelucidação diagnóstica.Os mecanismos imunológicos, ou reações de hipersensi-bilidade, envolvidos na gênese das maniestações clínicas dasdoenças alérgicas são: tipo I ou mediado por IgE; tipo II ou decitotoxicidade; tipo III ou por imunecomplexos; tipo IV oucelular. Na alergia a alimentos, estes quatro tipos de reações dehipersensibilidade podem ocorrer e são responsabilizados pormaniestações clínicas distintas. Entretanto, para simplicaro seu manejo, as reações alérgicas decorrentes de alimentossão classicadas em: mediadas por IgE (exemplos: urticária,angioedema, algumas maniestações gastrintestinais comoedema e prurido de lábios, língua ou palato, vômitos e diarréia,sintomas respiratórios como prurido ocular e lacrimejamento,congestão nasal e broncoespasmo e reações sistêmicas comoa analaxia com hipotensão e choque); mistas (mediadas porIgE e células); e não mediadas por IgE (reações citotóxicas eas por imunecomplexos – ambas com evidências limitadas,reações mediadas por linócitos T)

(1)

.Na dependência dos mecanismos imunológicos envolvi-dos na gênese dos dierentes quadros de alergia alimentar,a abordagem laboratorial será distinta. Nesta revisão, serádado enoque especial às reações mediadas por IgE.

Alrgia alinar diada pr Ige  d ip I

Anticorpos IgE séricos especíicos apresentam papelundamental nas alergias alimentares IgE-mediadas. A IgEé produzida pela interação de vários tipos celulares após aexposição a antígenos, seja por via inalatória, cutânea ouparenteral. Uma vez acoplado às células apresentadoras deantígenos, o antígeno é processado e apresentado aos lin-ócitos T auxiliares (T

H

2), que, pela liberação de citocinasespecícas, levam linócitos B produtores de IgE à prolie-ração. As moléculas de IgE ligam-se a determinadas células,como mastócitos teciduais e basólos, criando um estado desensibilização. Exposições posteriores ao mesmo antígenoacarretam a ligação cruzada de IgE (mastócitos/basólos eepítopos do alérgeno), aumento do infuxo de cálcio intra-celular e liberação de mediadores pré-ormados (histamina, proteases) e neoormados (leucotrienos, prostaglandinas).Esses mediadores induzem às alterações siológicas e ana-tômicas que caracterizam os sintomas alérgicos.A determinação da IgE sérica especíca auxilia na iden-tiicação das alergias alimentares mediadas por IgE detipo I ou analáticas.

A pesquisa de IgE especíca

ao alimentosuspeito pode ser realizada tanto

in vivo

pela realização dostestes cutâneos de hipersensibilidade imediata (TC), como

in vitro

pela dosagem da IgE especíca no sangue (UniCAP

®

).A detecção de IgE especíca tem sido considerada como indica-tivo da sensibilização ao alimento, na maioria das vezes apenasorientando o alimento a ser utilizado no teste de provocaçãoduplo-cego placebo controlado (DADCCP )

(2,3)

.A determinação de valores para TC (diâmetro médio dapápula) e de IgE especíca pelo UniCAP System

®

, capazesde detectar 95% dos casos de alergia alimentar mediadospor IgE ao alimento suspeito, vem sendo descrita maisrecentemente, na tentativa de dispensar o uso do teste con-siderado padrão-ouro no diagnóstico da alergia alimentar,o DADCCP

(4,5)

.

Determinação de IgE especíca

In vivo

– testes cutâneos de hipersensibilidade imediata

Os testes cutâneos têm sido utilizados há décadas para amedida da sensibilização aos alérgenos. São testes simples,rápidos e podem ser realizados no próprio consultório demédico treinado, mas requerem alguns cuidados em sua rea-lização e interpretação. A utilização de extratos padronizadosconere aos testes cutâneos valores preditivos positivos de, nomáximo, 60%, mas raramente são negativos em reações IgEmediadas (valor preditivo negativo de até 95%)

(6,7)

.Os dois maiores problemas dos testes cutâneos no diag-nóstico da alergia alimentar são a quantidade reduzida deextratos padronizados disponíveis para uso clínico e a insta-bilidade de muitos alérgenos alimentares, problemas que,certamente, poderão ser resolvidos com a utura introduçãode alérgenos alimentares recombinantes.Após a introdução epicutânea do alérgeno, pela utilizaçãode puntor apropriado, aguarda-se 15 minutos para a leitura.São considerados positivos os resultados com ormação depápula de induração com pelo menos 3mm de diâmetro mé-dio, incluindo-se o controle positivo (solução de histamina)

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Abordagem laboratorial no diagnóstico da alergia alimentar

e na ausência de pápula com o controle negativo (excipienteda solução). Não há restrição de idade para a realização dotestes cutâneos, entretanto, deve-se ter em mente que criançasmenores de seis meses de idade podem não ter sido expostas avários alimentos, com possibilidade de testes positivos apenaspara aqueles a que oi sabidamente exposta.A utilização de alérgenos

in natura

aplicados na pele dopaciente pode ser útil naqueles com história clara de relaçãoentre determinado alérgeno e sintomas e quando não se dispõede extratos padronizados. Esta variação dos testes cutâneos,introduzida por Dreborg e Foucard em 1983 para rutas evegetais rescos, recebeu a denominação de “

prick to prick

” e, àsemelhança do teste cutâneo por puntura, deve ser acompanha-do pelos controles positivo e negativo, para sua interpretação

(8)

.Para alguns autores, o uso do

prick to prick

para alimentos podeser superior ao uso dos extratos comerciais

(9,10)

.A realização dos testes cutâneos sore algumas restrições,cabendo ao médico especialista avaliar cada caso. Entre asrestrições destacam-se:• Embora muito seguro, o teste cutâneo pode desencadearreações sistêmicas – segundo Valyasevi, em 33/100.000testes cutâneos realizados

(11)

. Cuidados especiais devem sertomados em pacientes com história prévia de analaxia,entre os com asma ou quando são utilizados extratos nãocomerciais e não padronizados;• Uso prévio de anti-histamínicos ou antidepressivos,recomendando-se sua suspensão pelo menos cinco diasantes da realização do teste cutâneo;• Pacientes com dermograsmo evidente, o que poderiagerar resultados also-positivos;• Pacientes com lesões cutâneas extensas, distúrbios decoagulação ou em uso de beta-bloqueadores.Na tentativa de denir a acurácia dos testes cutâneosno diagnóstico da alergia alimentar mediada por IgE, Hill

et al

(12)

determinaram os valores médios de corte para o diâ-metro médio das pápulas ao teste cutâneo com leite de vaca,clara de ovo e amendoim, acima dos quais o valor preditivopositivo para o diagnóstico de alergia alimentar osse 100%.Analisaram 467 crianças com média de idade de três anos,que realizaram 555 provocações orais abertas, e denirampápulas com diâmetro maior ou igual a 8mm para o leitede vaca e amendoim e 7mm para ovo, em crianças acima dedois anos. Para crianças menores de dois anos, os valores dosdiâmetros médios das pápulas do teste cutâneo que permiti-riam o diagnóstico de alergia alimentar seriam 6mm para oleite, 5mm para o ovo e 4mm para o amendoim.Outra utilidade do teste cutâneo seria o seu uso na previsãoda tolerância ao alérgeno relacionado à alergia alimentar.Vanto

et al

(4)

realizaram estudo prospectivo em 163 criançascom alergia ao leite de vaca. Aos quatro anos, avaliaram sea tolerância ao leite de vaca poderia ser prevista pelo testecutâneo ou medida da IgE sérica especíca. Os autoresdemonstraram que pápulas menores do que 5mm e valoresde IgE especíca menores de 2kU/L para leite de vaca iden-ticavam, respectivamente, 83 e 82% das crianças que setornaram tolerantes aos quatro anos de idade.

In vitro

– IgE sérica específca

As IgEs humanas são imunoglobulinas com peso mole-cular aproximado de 190.000 Da que circulam no sangueperiérico como monômeros. Sua concentração no sangueperiérico é dependente da idade, constitui aproximadamente0,0005% do total das imunoglobulinas séricas no adultoe requer métodos especícos e sensíveis o suciente paradetectá-las

(13)

. Seus valores são representados por unidadesinternacionais de quilo por litro (kIU/L). Ainda que os níveisde IgE total sejam baixos, podem ser detectados valores au-mentados de IgE especíca para determinado alérgeno

(13)

.O primeiro método descrito para a detecção de IgE espe-cíca oi o Phadebas Radioalergosorbente Teste, em 1967(RAST, Pharmacia, Uppsala, Suécia). O método consistia namensuração da ligação da IgE de soro de pacientes com de-terminados antígenos depositados em discos de celulose, pormeio de marcadores radioativos e imunorradiometria

(13)

.Os modelos que se seguiram, denominados de “segundageração”, oram baseados no mesmo método de análise quan-titativa de ligação do antígeno com anticorpo (IgE), mas commaior sensibilidade e especicidade, por utilizarem extratosalergênicos de melhor qualidade e com maior quantidade dealérgenos (poli e monoclonais)

(14)

.O método mais popular para determinar a IgE especícaé o Sistema ImmunoCAP

®

, apesar de outros recursos menosonerosos, simples e também sensíveis, como o ELISA, po-derem ser utilizados. Vale um destaque para os

microarrays

,sistema de

chips

no qual são expressas proteínas heterólogasque detectam a ligação da IgE especíca por meio de ima-gens fuorescentes, necessitando de mínimas quantidades desangue do paciente.

Níveis de IgE sérica especíca

 parâr diagnói

Devido à estreita associação entre a IgE especíca e as reaçõesimunológicas a alimentos, tenta-se estabelecer parâmetros de

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