You are on page 1of 9

Background: Beredar hormon seks pengikat globulin tingkat yang terbalik terkait dengan resistensi insulin, tetapi apakah

tingkat ini dapat memprediksi risiko pengembangan diabetes tipe 2 tidak pasti. Method

Kami melakukan studi kasus-kontrol nested dari wanita menopause dalam Studi Kesehatan Perempuan yang tidak menggunakan terapi hormon (359 dengan yang baru didiagnosis diabetes tipe 2 dan 359 kontrol). Plasma tingkat hormon seks pengikat globulin diukur, dua polimorfisme dari jenis kelamin pengkodean gen hormon binding globulin, SHBG, yang kokoh terkait dengan tingkat protein genotyped dan diterapkan dalam analisis pengacakan Mendelian. Kami kemudian melakukan penelitian replikasi dalam kohort independen dari laki-laki dari Physicians 'Health Study II (170 dengan yang baru didiagnosis diabetes tipe 2 dan 170 kontrol).
Result Di antara wanita, kadar plasma yang lebih tinggi hormon seks pengikat globulin yang prospektif dikaitkan dengan rendahnya risiko diabetes tipe 2: multivariabel kemungkinan rasio adalah 1,00 untuk pertama (terendah) kuartil kadar plasma, 0,16 (95% confidence interval [CI], 0,08-0,33) untuk kuartil kedua, 0,04 (95% CI, 0,01-0,12) untuk kuartil ketiga, dan 0,09 (95% CI, 0,03-0,21) untuk (tertinggi) kuartil keempat (P <0.001 untuk kecenderungan). Asosiasi ini calon diulang antara laki-laki (rasio odds untuk kuartil tertinggi kadar plasma vs kuartil terendah, 0,10, 95% CI, 0,03-0,36, P <0.001 untuk kecenderungan). Dibandingkan dengan homozigot alel wild type masing-masing, pembawa alel varian dari polimorfisme nukleotida tunggal SHBG (SNP) rs6259 berhubungan seks 10% lebih tinggi hormon binding globulin level (P = 0,005), dan operator dari sebuah varian rs6257 memiliki tingkat plasma 10% lebih rendah (P = 0,004); varian dari kedua SNP juga dikaitkan dengan risiko diabetes tipe 2 pada arah yang sesuai dengan seks mereka terkait pengikat hormon tingkat globulin. Dalam analisis pengacakan Mendelian, rasio odds prediksi diabetes tipe 2 per standar deviasi peningkatan tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin adalah 0,28 (95% CI, 0,13-0,58) di antara perempuan dan 0,29 (95% CI, 0,15 sampai 0,58) di antara manusia, sebuah temuan yang menunjukkan bahwa hormon seks pengikat globulin mungkin memiliki peran kausal dalam risiko diabetes tipe 2 Conclution Tingkat sirkulasi yang rendah hormon seks pengikat globulin adalah prediktor kuat risiko diabetes tipe 2 pada wanita dan pria. Kegunaan klinis dari kedua genotipe SHBG dan kadar plasma dalam stratifikasi dan intervensi untuk resiko diabetes tipe 2 waran pemeriksaan lebih lanjut. Artikel

Studi sejak pertengahan 1990-an telah menyarankan bahwa hormon seks pengikat globulin mungkin memiliki fungsi biologis lebih dari sekedar regulasi tingkat seks bebas hormones.1-3

Secara klasik, fungsi utama dari hormon seks pengikat globulin dianggap pengikatan beredar hormon untuk mempengaruhi fraksi Ketersediaan hayati dan menyerap beredar androgen dan estrogen, khususnya, dari tindakan biologis. Namun, muncul bukti eksperimental menunjukkan bahwa bahkan hormon seks terikat dengan seks hormon binding globulin dapat langsung menengahi permukaan sel sinyal, pengiriman seluler, dan tindakan biologis dari seks hormones.1-5 Selain itu, penelitian klinis terkait tingkat sirkulasi yang rendah hormon seks -binding globulin dengan kontrol glukosa ,6-9 melibatkan globulin dalam pemeliharaan homeostasis glukosa. Selain itu, asosiasi yang kuat, baru-baru ini dilaporkan, antara kadar plasma dari hormon seks dan risiko diabetes tipe 2 asosiasi menunjukkan besarnya sama untuk hormon seks bebas dan hormon seks total, 10 selanjutnya menunjukkan bioaktivitas dari kedua fraksi bebas dan terikat. Namun, studi jangka panjang prospektif meneliti peran hormon seks pengikat globulin dalam pengembangan diabetes tipe 2 masih terbatas, khususnya di kalangan women.6 Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa variasi genetik dapat mempengaruhi tingkat sirkulasi hormon seks pengikat globulin.11-14 polimorfisme Beberapa di globulin pengikat hormon seks manusia (SHBG) gen telah ditemukan terkait dengan tingkat sirkulasi hormon seks pengikat globulin, 15-19 resistensi insulin, tergantung hormon seks 20 dan kondisi seperti kepadatan mineral tulang berkurang, 19 kanker payudara, dan prostat 4,21 cancer.22 Secara khusus, ekson 8 polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) rs6259, encoding sebuah substitusi asam amino asparagin asam aspartat pada posisi 356 (D356N), 22 telah dikaitkan dengan tingkat plasma peningkatan hormon seks pengikat globulin.16, 22 Namun, data prospektif memeriksa polimorfisme SHBG dan risiko diabetes tipe 2 masih kurang. Kami menyelidiki hubungan kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan polimorfisme SHBG dengan risiko diabetes tipe 2 pada studi prospektif dari wanita menopause. Jika SHBG kuman-line varian ditemukan untuk menjadi prediksi dari kedua risiko diabetes tipe 2 dan tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin, kami berencana untuk lebih mengevaluasi hubungan antara kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan risiko diabetes tipe 2 dengan menggunakan pengacakan Mendel dengan genotipe SHBG sebagai instrumen untuk meminimalkan penyebab pengganggu dan reverse sisa (karena genotipe dianggap independen dari pembaur dan tidak dimodifikasi oleh proses penyakit). (Prinsipprinsip yang relevan, asumsi, dan metode khusus pendekatan pengacakan Mendel dijelaskan secara rinci dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org.) Untuk mengkonfirmasi hubungan antara genotipe SHBG, kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin, dan risiko diabetes tipe 2, kita melakukan analisis replikasi dalam kohort independen dari pria.
Study Method Kesehatan Studi Wanita, mulai tahun 1993, adalah secara acak, double-blind, placebo-controlled, 2-oleh-2 studi faktorial dosis rendah aspirin dan vitamin E untuk pencegahan primer penyakit jantung dan kanker pada 39.876 profesional kesehatan perempuan di Amerika Serikat yang, pada saat pendaftaran, adalah 45 tahun atau lebih dan tidak menderita diabetes, kanker (selain kanker kulit nonmelanoma), atau disease.23 kardiovaskular Sebanyak 28.345 wanita diberikan sampel darah pada awal; 12.304 adalah menopause dan tidak menggunakan hormon-pengganti terapi pada saat pengumpulan darah. Ini 12.304 perempuan

yang dilibatkan dalam penelitian kami karena hormon-pengganti terapi mempengaruhi kadar plasma dari hormon seks dan hormon seks pengikat globulin. Selama periode 10-tahun tindak lanjut, kami mengidentifikasi 366 kasus baru didiagnosa diabetes tipe 2. Menggunakan risiko-set sampling, 24 kita kontrol secara acak dipilih dari kalangan perempuan yang tetap bebas dari diabetes tipe 2 dan cocok mereka untuk pasien kasus, dengan rasio 1:1, sesuai dengan umur (dalam waktu 1 tahun), durasi tindak lanjut periode (dalam waktu 1 bulan), yang dilaporkan sendiri ras, dan status puasa pada saat pengambilan darah (dengan 72% dari pasien puasa, yang didefinisikan sebagai ada karena telah sedikitnya 10 jam sejak makan sebelumnya). Berdasarkan kriteria ini, pasien kasus 359 dan 359 kontrol cocok dipilih dari kohort Studi Kesehatan Wanita. Sebuah studi replikasi ini dilakukan dalam Physicians 'Health Study II dari men25 (untuk rinciannya, lihat Lampiran Tambahan). Kesehatan Studi 14.641 Dokter 'peserta II, 11.130 menyediakan contoh darah pada awal. Selama 8 tahun masa tindak lanjut, diabetes dikembangkan di 170 laki-laki awalnya sehat. Risiko-set sampling yang identik dengan yang digunakan dalam Studi Kesehatan Perempuan diaplikasikan pada kontrol prospektif dipilih dari kelompok orang-time. Kontrol dipilih secara acak untuk mencocokkan kasus, dengan rasio 1:1, sesuai dengan umur (dalam waktu 1 tahun), durasi masa tindak lanjut (dalam waktu 1 bulan), yang dilaporkan sendiri ras, dan waktu pengambilan darah. Berdasarkan kriteria ini, 170 kasus dan 170 kontrol dipilih. Semua peserta dalam Studi Kesehatan Perempuan dan Physicians 'Health Study II diberikan informed consent tertulis sebelum pendaftaran. Penelitian ini disetujui oleh dewan penelitian review Mitra HealthCare dan University of California di Los Angeles (UCLA). Laboratorium Prosedur Sampel plasma disimpan dalam tangki nitrogen cair sampai analisis. Cocok kasus dan kontrol spesimen ditangani identik dan diuji secara acak di dalam masingmasing pasangan dalam jangka analitis yang sama untuk setiap kelompok. Personil laboratorium tidak mengetahui status kasus-kontrol selama semua tes. Plasma tingkat hormon seks pengikat globulin diukur dengan penggunaan immunoassay chemiluminescent (dengan Elecsys 2010 autoanalyzer, Roche Diagnostics), divalidasi untuk seks plasma pengikat hormon globulin.26 Koefisien variasi hormon seks pengikat globulin antara data yang dibutakan kualitas kontrol sampel adalah 2,8%. Genotipe dari polimorfisme SHBG perempuan dilakukan di Tinggi throughput laboratorium Polimorfisme Harvard Cancer Center Deteksi Core. Replikasi genotip pada pria dilakukan melalui Program Genomics dan Nutrisi di UCLA. Metode rinci seleksi SNP dan genotip dijelaskan dalam Lampiran Tambahan. Secara keseluruhan, lima SNP genotyped pada wanita (dengan tingkat keberhasilan 95%). Tiga SNP noninformative dikeluarkan dari analisis: yang rs6260 dan rs9282845 lokus memiliki frekuensi kecil-alel dari 0%, dan rs6258 memiliki frekuensi kecil-alel kurang dari 1%. Dua SNP informatif, rs6257 dan rs6259, dimasukkan dalam penelitian kami dan termasuk untuk genotip dalam penelitian replikasi (dengan tingkat keberhasilan> 99%). Frekuensi genotipe

ditemukan konsisten dengan Hardy-Weinberg keseimbangan antara kontrol (P> 0,05 untuk semua perbandingan). Statistical Analysis Karakteristik awal dibandingkan antara pasien kasus dan kontrol menggunakan campuran efek analisis regresi untuk data berkerumun dan bersyarat analisis regresi logistik. Kami membagi distribusi kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin antara kontrol ke kuartil dan karakteristik awal dibandingkan di kuartil. Karena metode sampling kejadian-density digunakan untuk mencocokkan kontrol untuk pasien kasus berdasarkan kelompok orang-time, 24 odds rasio (dan interval kepercayaan 95%) untuk diabetes tipe 2 dihitung dengan cara bersyarat analisis regresi logistik. Tes Trend dihitung untuk mempelajari hubungan di kuartil meningkat. Dalam model multivariabel primer, kita disesuaikan dengan faktorfaktor yang digunakan dalam kontrol yang cocok dan pasien kasus, serta indeks massa tubuh (BMI, diperlakukan sebagai variabel kontinu), status merokok, konsumsi alkohol; derajat latihan; ada atau tidak adanya sejarah keluarga diabetes, riwayat hipertensi, dan masa lalu hormon terapi penggantian; tahun penggunaan kontrasepsi oral dan penggunaan multivitamin; tahun sejak menopause, dan menyebabkan menopause (lihat Lampiran Tambahan). Untuk menilai perancu dengan kovariat reproduksi dan sosiologis dalam analisis sensitivitas, kita sesuai model yang diperluas untuk lebih menyesuaikan usia saat menarche, jumlah kehamilan, jumlah kehamilan yang berlangsung 6 bulan atau lebih, usia saat kehamilan pertama usia kehamilan 6 bulan atau lebih, status perkawinan, dan tingkat pendidikan. Analisis serupa dilakukan pada pria, dengan penyesuaian untuk BMI, status merokok, konsumsi alkohol, tingkat olahraga, tekanan darah sistolik, penggunaan saat ini atau nonuse multivitamin, dan ada tidaknya riwayat keluarga diabetes. Sensitivitas lebih lanjut menganalisa data dikecualikan untuk pasien kasus di antaranya diabetes tipe 2 yang dikembangkan selama 3 tahun pertama masa tindak lanjut dan menyumbang lingkar pinggang dan baseline C-reaktif protein (CRP) dan nilai-nilai hemoglobin terglikasi. Karena linearitas nyata dari hubungan yang diamati dan untuk penghematan, kami menyatakan rasio odds per alami-log peningkatan standar deviasi ketika menilai modifikasi efek BMI, penggunaan masa lalu dari hormon-pengganti terapi, tahun sejak menopause, dan riwayat hiperkolesterolemia atau riwayat keluarga diabetes. Sarana geometris dan perbedaan rata-rata relatif kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin antara genotipe dihitung dengan menggunakan analisis regresi linier. Hasil antara jenis kelamin dikumpulkan di random-efek model. Menurut hukum Mendel dari berbagai macam independen, varian genetik harus didistribusikan secara independen dan secara acak terhadap varian genetik lain, dengan asumsi tidak ada disekuilibrium linkage atau populasi stratification.27, 28 Karena lingkungan dan gaya hidup kovariat yang merata di seluruh genotipe pada awal SHBG, kita digunakan varian genetik sebagai instrumen pengacakan untuk memperkirakan hubungan sebab-akibat potensial antara kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan risiko diabetes tipe 2. Sebagai variabel instrumental, SHBG varian ini tampaknya memenuhi tiga kriteria utama dalam analisis pengacakan Mendelian: bahwa genotipe harus kokoh terkait dengan

fenotip menengah, tidak harus dikaitkan dengan faktor pembaur yang mungkin bias hubungan antara fenotip intermediate dan hasil penyakit , dan harus mengerahkan efeknya pada hasil klinis hanya melalui phenotype.29 menengah tertentu Jika semua asumsi puas, koefisien perkiraan berdasarkan penggunaan SHBG genotipe sebagai instrumen akan unconfounded.28, 30 Perkiraan pengacakan Mendelian dihitung dari rasio koefisien hubungan antara genotipe dan penyakit dengan yang ada pada hubungan antara genotipe dan seks hormon binding globulin; perkiraan mencerminkan pengaruh kausal potensi hormon seks pengikat globulin pada tingkat risiko tipe 2 diabetes27 (lihat Lampiran Tambahan).

Kami menggunakan perintah qvf, dengan Murphy-Topel varians, untuk model linier umum dengan variables31 berperan agar sesuai dengan data untuk model regresi untuk tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin dan regresi logistik model untuk diabetes tipe 2 menggunakan SHBG varian kuman-line sebagai instrumen acak. Akhirnya, analisis prediksi dilakukan dengan menggunakan receiver-operating-karakteristik kurva dan statistik C untuk menilai kemampuan prediktif relatif dari hormon seks pengikat globulin luar itu faktor risiko tradisional. Semua analisis dilakukan dengan menggunakan Stata software, versi 9.2. Result Seperti yang diharapkan, perempuan di antaranya diabetes tipe 2 berkembang (pasien kasus) umumnya memiliki profil risiko yang lebih buruk pada awal daripada mereka yang tetap bebas dari penyakit (kontrol) (Tabel Karakteristik 1Baseline 1Table Pasien Kasus dan Kontrol.). Cross-sectional pada awal analisis menunjukkan bahwa tingkat lebih tinggi hormon seks pengikat globulin dikaitkan dengan BMI yang menurun, kemungkinan lebih rendah memiliki riwayat hipertensi, dan lebih menguntungkan profil lipid dan kadar CRP (Tabel Karakteristik 2Baseline 2Table Kontrol Perempuan, Menurut Sex Hormone Binding Globulin-(SHBG) Tingkat.). Peningkatan kadar hormon seks pengikat globulin sangat erat dan konsisten terkait dengan penurunan risiko diabetes tipe 2 (P untuk trend, <0,001) pada kedua analisis sederhana dan multivariat. Terlepas dari penyesuaian untuk berbagai kovariat atau analisis melalui analisis sensitivitas ganda, temuan ini tidak material berubah arah atau besarnya. Rasio kemungkinan diabetes tipe 2 untuk kuartil 2, 3 dan 4 (tertinggi) dari tingkat hormon seks yang mengikat globulin, dibandingkan dengan kuartil 1 (terendah) adalah 1,00, 0,16 (95% confidence interval [CI], 0,08 untuk 0,33), 0,04 (95% CI, 0,01-0,12), dan 0,09 (95% CI, 0,03-0,21), masing-masing (P untuk trend, <0,001) (Tabel 3Risk 3Table Tipe 2 Diabetes Kalangan Perempuan dan Pria, Menurut untuk Sex Hormone Binding Globulin-(SHBG) Tingkat.). Dalam studi replikasi independen kami pada pria, juga dikuatkan hasil hubungan terbalik yang kuat antara hormon seks pengikat globulin tingkat dan risiko diabetes tipe 2 (rasio odds untuk tertinggi vs kuartil terendah, 0,10, 95% CI, 0,03-0,36) ; temuan ini tetap sangat kuat dalam analisis kepekaan beberapa (Tabel 3) dan konsisten di seluruh subkelompok (lihat Lampiran Tambahan). Dalam analisis genotipe, baik rs6257 maupun SNP rs6259 telah menyimpang dari

distribusi genotipe Hardy-Weinberg keseimbangan antara kontrol. Para ketidakseimbangan hubungan berpasangan antara rs6257 dan rs6259 sangat minim (r2 = 0,13, P = 0,02). Meskipun rs6257 dan rs6259 varian menjelaskan 2,2% dari varians dalam kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin, statistik ini bukan satu-satunya ukuran kekuatan instrumen. Yang paling penting, pembawa alel varian rs6257 (CC atau CT) memiliki tingkat plasma 10% lebih rendah dari hormon seks pengikat globulin dari wild type homozigot (TT) (P = 0,004), dan pengangkutan alel varian tampaknya meningkatkan risiko diabetes tipe 2 antara laki-laki dan perempuan. Sebaliknya, pembawa alel varian rs6259 (AA atau AG) memiliki tingkat plasma 10% lebih tinggi dari hormon seks pengikat globulin (P = 0,005) dan rendahnya risiko diabetes tipe 2 (Tabel 4Table Sex Globulin Hormon-Binding 4Plasma ( SHBG) Tingkat dan Risiko Diabetes Tipe 2 di antara Peserta Studi, Menurut Polimorfisme dalam Gene SHBG.). Berkat ketidakseimbangan hubungan rendah antara dua SNP varian, kami juga melakukan analisis asosiasi gabungan yang melibatkan stratifikasi berdasarkan genotipe dari rs6257 dan rs6259, bukan analisis haplotipe. Temuan menunjukkan efek independen dan aditif rs6257 dan rs6259 pada kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan risiko diabetes tipe 2 (Tingkat 1Figure Gambar 1Plasma Sex Hormone Binding Globulin-(SHBG) dan Risiko Diabetes Tipe 2 di Perempuan, Menurut Genotipe SHBG.). Kehadiran alel varian dari kedua SNP menghasilkan perbedaan sebesar 20% (95% CI, 6 sampai 35) dalam kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin. Selanjutnya, konsisten dengan perbedaan kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin, peserta dengan genotipe rs6257 wild type (TT) dan rs6259 genotipe varian (AG atau AA) (mencerminkan 21,4% dari kontrol) memiliki risiko lebih rendah tipe 2 diabetes dibanding mereka yang membawa alel varian rs6257 (CT atau genotipe CC) dan rs6259 wild type genotipe (GG) (mewakili 15,6% dari kontrol) (rasio odds, 0,43, 95% CI, 0,22-0,87) (Gambar 1). Tidak ada hubungan yang diamati antara polimorfisme SHBG dan BMI di kedua kohort, menunjukkan bahwa efek dari gen SHBG pada risiko diabetes tipe 2 mungkin independen dari pengaruh BMI. Menggunakan rs6257 dan rs6259 alel sebagai alat dalam analisis pengacakan Mendel, kita dipastikan bahwa rasio odds prediksi diabetes tipe 2 per alami-log peningkatan standar deviasi di tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin adalah 0,28 (95% CI, 0,13 untuk 0,58) pada wanita dan 0,29 (95% CI, 0,15-0,58) pada pria (Tabel 5Table 5Odds Rasio untuk Diabetes Tipe 2 per Unit Kenaikan Globulin Hormon-Binding Jenis Kelamin (SHBG) Tingkat.). Perkiraan ini sangat sesuai yang hampir identik dengan odds ratio diperoleh melalui analisis multivariabel konvensional dan secara konsisten diamati pada pria dan wanita, menunjukkan pembaur sisa diabaikan hormon seks pengikat globulin dan tingkat risiko diabetes tipe 2 pada kedua kohort. Kami selanjutnya melakukan analisis penerima-operasi-karakteristik relatif untuk menentukan apakah tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin bisa mengklasifikasikan kasus pasien dengan diabetes tipe 2 dan kontrol lebih akurat daripada beberapa faktor risiko yang dibuat. Plasma hormon seks pengikat

globulin meningkatkan prediksi relatif dari diabetes tipe 2 pada semua model (P <0.001 untuk semua perbandingan), termasuk model dasar yang terdiri dari faktor risiko tradisional, model diperluas terdiri dari faktor risiko tradisional ditambah PRK, model diperluas terdiri dari tradisional faktor risiko ditambah hemoglobin terglikasi, dan model yang komprehensif yang termasuk faktor risiko tradisional, CRP, dan hemoglobin terglikasi (lihat Lampiran Tambahan). Diskusi Ada empat temuan utama tentang seks hormon binding globulin dan risiko diabetes tipe 2 dari dua studi prospektif. Pertama, risiko diabetes tipe 2 antara peserta dengan hormon seks pengikat globulin tingkat dalam kuartil tertinggi tampaknya hanya sepersepuluh risiko di antara mereka dengan tingkat dalam kuartil terendah. Kedua, rs6257 dan polimorfisme SHBG rs6259 secara konsisten terkait dengan tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin dan merupakan prediksi risiko diabetes tipe 2 pada arah yang sesuai dengan pengaruhnya terhadap kadar plasma seks hormon binding globulin. Ketiga, hubungan yang kuat antara kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan risiko diabetes tipe 2 telah dikonfirmasi baik dalam analisis multivariabel standar dan dalam analisis pengacakan Mendel di mana varian genetik cocok digunakan sebagai instrumen pengacakan. Akhirnya, tingkat plasma globulin yang ternyata memiliki kemampuan prediktif untuk risiko diabetes tipe 2 di luar itu faktor risiko tradisional, termasuk hemoglobin terglikasi dan CRP. Temuan calon kami untuk kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin tingkat dan risiko diabetes tipe 2 adalah konsisten dengan hasil sebelumnya penelitian lintas seksi dari diabetes.6, 8 Seks hormon binding globulin mungkin memainkan peran penting dalam patogenesis jenis 2 diabetes, oleh modulasi efek biologis hormon seks (testosteron dan estrogen) pada jaringan perifer (yaitu, hati, otot, dan lemak). Penelitian menunjukkan bahwa hormon seks terikat dengan seks hormon binding globulin mungkin juga biologis aktif, memperkuat sinyal mereka, endositosis, atau biologis secara keseluruhan actions.1-3 Sebagai contoh, hormon seks pengikat globulin telah terbukti memiliki sifat antagonis langsung seluler terhadap estrogen4, 32; interaksi hormon seks pengikat globulin dengan reseptor estrogen seluler dapat memicu respons biologis antiestrogen, 4 bentuk mediasi di luar penyerapan hormon sederhana. Hasil kami dapat memberikan penjelasan potensi efek yang berbeda menarik tentang risiko diabetes, yang diamati pada dua percobaan acak, estrogen transdermal estradiol (yang mengangkat tingkat plasma glukosa) dan oral (yang menurunkan kadar glukosa) ,33-35 Dalam perbandingan langsung , transdermal estradiol tidak mempengaruhi hormon seks pengikat globulin tingkat, sedangkan oral-estrogen terapi baik meningkatkan kadar hormon seks pengikat globulin.36-38 Meskipun sebab-akibat terbalik telah disarankan oleh hasil penelitian lintas seksi yang hiperinsulinemia prediabetic diduga menghambat produksi hormon seks pengikat globulin, 39,40 prospektif kita mempelajari peserta yang tampak sehat pada awal, sehingga membentuk dasar untuk deteksi hubungan temporal. Sebabakibat terbalik potensial dari terdiagnosis diabetes mungkin merupakan masalah

dalam pekerjaan kita. Namun, semua peserta adalah profesional kesehatan, dengan lebih informasi diagnostik valid dan tingkat skrining yang lebih tinggi dibandingkan pada populasi umum. Selain itu, pengecualian beberapa tahun pertama masa tindak lanjut data dalam kedua studi tidak mempengaruhi hasil kita, mengurangi kemungkinan sebab-akibat terbalik. Temuan kami tetap kokoh dalam analisis kepekaan beberapa dibatasi untuk peserta dengan nilai hemoglobin terglikasi kurang dari 6%. Secara keseluruhan, kekuatan dan kekokohan asosiasi menunjukkan bahwa penyebab pengganggu dan reverse sisa tidak mungkin. Selanjutnya, identifikasi SHBG kuman-line varian yang mempengaruhi risiko diabetes tipe 2 memungkinkan kami untuk menggunakan pengacakan Mendel, bukan metode multivariabel hanya konvensional, untuk memperhitungkan potensi bias karena ada penyebab pengganggu dan reverse sisa. Perkiraan genotipepenyakit asosiasi muncul untuk mendukung masuk akal dari hubungan sebab akibat antara kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan diabetes tipe 2. Analisis data dari wanita dan pria dalam penelitian kami menghasilkan asosiasi konsisten di antara SHBG SNP, fenotip menengah, dan diabetes tipe 2: pengangkutan varian rs6257 dikaitkan dengan rendahnya tingkat hormon seks pengikat globulin dan risiko tinggi diabetes tipe 2, sedangkan kereta dari rs6259 dikaitkan dengan tingkat lebih tinggi hormon seks pengikat globulin dan rendahnya risiko diabetes tipe 2. Peningkatan kadar hormon seks yang beredarbinding globulin antara pembawa alel varian rs6259 menjamin studi lebih lanjut fungsional; elevasi mungkin karena adanya substitusi asam amino asparagin asam aspartat (D356N) di rs6259. Lokus ini merupakan N-glikosilasi konsensus situs yang mengubah pengikatan hormon seks pengikat globulin pada reseptor membran dan protein lain dan mengurangi izin dari sirkulasi, menghasilkan tingkat plasma yang lebih tinggi dari globulin.22 Asosiasi ditemukan rs6257, sebuah SNP yang panggul, dan terletak 17 bp hulu, ekson 2 juga menunjukkan adanya splicing kunci potensial atau elemen regulasi di wilayah itu. Sejak SHBG varian genetik dapat memberi efek mereka di seluruh masa hidup operator ', rasio odds yang kuat berkaitan kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dengan risiko diabetes tipe 2 yang diperoleh dari analisis pengacakan Mendelian kami dapat mewakili risiko seumur hidup rata-rata disebabkan oleh hormon seks mengikat globulin sendiri, independen dari faktor risiko tradisional. Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, kekuatan statistik, dengan kurang dari 600 kasus baru didiagnosis dalam dua kelompok, mungkin relatif terbatas, khususnya yang berkaitan dengan asosiasi genetik yang diamati. Namun demikian, kami menunjukkan bahwa dua SHBG SNP adalah instrumen pengacakan yang sesuai untuk menjelaskan hubungan antara kadar plasma dari hormon seks pengikat globulin dan risiko diabetes tipe 2. Meskipun sisa pembaur, khususnya dengan adipositas, mungkin dengan analisis observasional konvensional biomarker, tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin yang hanya sedikit berhubungan dengan adipositas, dan hasil-hasil ini kuat bahkan setelah penyesuaian ganda untuk BMI dan lingkar pinggang (lihat Tambahan yang Lampiran). Lebih penting lagi, hubungan timbal balik antara genotipe, tingkat plasma protein, dan fenotipe tipe 2 diabetes hasil konsisten diamati dalam dua

kelompok independen. Kesimpulannya, studi prospektif kita tentang wanita menopause dan laki-laki menunjukkan bahwa tingkat yang lebih tinggi sirkulasi hormon seks pengikat globulin yang sangat terkait dengan penurunan risiko diabetes tipe 2. Dua kumanline varian pada gen SHBG juga diidentifikasi sebagai yang langsung berhubungan dengan kedua tingkat plasma dari hormon seks pengikat globulin dan risiko diabetes tipe 2. Temuan ini kuat dan konsisten, yang diperoleh dengan menggunakan pendekatan analitik ganda dan analisis sub-kelompok dalam dua kohort independen, mendukung gagasan bahwa seks hormon binding globulin mungkin memainkan peran penting dalam pengembangan diabetes tipe 2 baik pada tingkat genomik dan fenotipik dan bahwa hormon seks pengikat globulin bisa menjadi target penting dalam stratifikasi untuk resiko diabetes tipe 2 dan intervensi awal. Didukung oleh dana dari Institut Kesehatan Nasional (, DK066401 Dr Liu; HL043851, HL080467, dan CA047988, untuk Studi Kesehatan Perempuan); Burroughs Wellcome Fund (Dr Liu, untuk pengembangan penelitian penyakit metabolik dan pelatihan Program di UCLA); National Cancer Institute (CA34944, CA40360, dan CA097193, untuk Physicians 'Health Study II); National Heart, Lung, dan Blood Institute (HL26490 dan HL34595); American Diabetes Association persekutuan (Dr Ding); Paulus dan Daisy Soros persekutuan (Dr Ding), dan Institut Nasional Diabetes dan Pencernaan dan Penyakit Ginjal (K01-DK078846, Dr Song). Drs. Liu, Manson, dan Ding melaporkan yang tercantum pada permohonan paten sementara untuk penggunaan hormon seks pengikat globulin untuk menentukan risiko diabetes tipe 2 yang diajukan oleh UCLA. Dr Liu melaporkan menerima dukungan hibah dari General Mills Bell Institut Kesehatan dan Gizi. Tidak ada potensi konflik lain yang menarik relevan dengan artikel ini dilaporkan.

You might also like