Alergia e Imunologia Dermatologia e Pneumologia Pediátrica

ANTI-HISTAMNICOS
I Jornada Norte Catarinense de Alergia e Imunologia Dermatologia e Pneumologia Peditrica

Joinville, 12 e 13/09/2008
Uso de Anti-Histamnicos em Alergia

Dra. Adriana Vidal Schmidt Vice Presidente Depto. Cientfico de Alergia e Imunologia da SPP Mdica do Servio de Alergia e Imunologia Hospital Universitrio Cajur PUC-Pr
www.adrianaschmidt.com
ANTI-HISTAMNICOS
DOENAS ALRGICAS
EPIDEMIA DO SCULO XXI AFETAM > 35% DA POPULAO dos pases ocidentais INCIDNCIA TEM AUMENTADO
(ARIA) - Allergy 63:660-669; 2008
ANTI-HISTAMNICOS
ANTI-HISTAMNICOS
A MAIOR CLASSE DE MEDICAMENTOS USADOS PARA TRATAMENTO DAS DOENAS ALRGICAS
Middletons Allergy: Principles and Practice, 6 th Ed, 2003

ANTI-HISTAMNICOS
HISTAMINA - histrico
Middletons Allergy: Principles and Practice, 6 th Ed, 2003

ANTI-HISTAMNICOS
HISTAMINA Produzida e estocada: mastcitos e basfilos Liberada: interao IgE + alrgeno especfica
(receptores alta afinidade na sup. mastcitos /basfilos)
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A liberao de histamina causa: Aderncia da histamina a seus receptores H1= efeitos desencadeados mais relevantes para a inflamao alrgica Os anti- H1 impedem o efeito do receptor H1 atravs da inibio reversvel e competitiva da histamina, prevenindo as aes da histamina
Nelson Textbook of Ped 18 th Ed, 2008

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A Ativao do Receptor H1 causa: estmulos nervosos e sensoriais (prurido, espirros) dilatao de vnulas ps-capilares e aumento da permeabilidade vascular (edema) contratura da musculatura lisa no aparelho respiratrio e do trato gastrointestinal (broncoespasmo)
ANTI-HISTAMNICOS
Medicamentos com ao anti-histamnica: esto entre as medicaes mais comumente utilizadas no mundo maior classe de medicamentos usados no tratamento de patologias alrgicas as doenas alrgicas que podem requerer antihistamnicos produzem morbidade substancial.
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Medicamentos com ao anti-histamnica:

Agonistas inversos: combinam-se com e estabilizam a forma do receptor H1, desviando o equilbrio para o estado e inatividade Classificao tradicional: Alquilaminas (bromofeniaramina e clorfeniramina) Piperazinas (hidroxizina, cetirizina) Piperidinas (cetotifeno, ciproheptadina,loratadina e desl., fexofenadina, ebastina, olopatadina ) Etalonaminas (clemastina,difenidramina) Etilenodiaminas(antazolina) Fenotiazinas (prometazina) Outros ( doxepina, aelastina,epinastina) Classificao atual: Primeira/ Segunda gerao
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Medicamentos com ao anti-histamnica:

PRIMEIRA GERAO: Lipoflicos, baixo PM e ultrapassam a barreira hemato-enceflica efeito SNC respostas dopaminrgicas, serotoninrgicas e colinrgicas. SEGUNDA GERAO: lipofbicos, afinidade pela glicoprotena P no ultrapassam a barreira hematoenceflica (fexofenadina) ou ultrapassam menos (30% Cetirizina) ndice risco/benefcio mais favorvel Sem efeitos cardacos (retirados do mercado Terfenadina e Astemizol)
Clin Immunol 98:S 307-18 ,1996 N Engl J Med 351; 21, 2004
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Medicamentos anti-histamnicos mais utilizados no Brasil para tratamento de Alergias: PIMEIRA GERAO: Dexclorfeniramina (PolaramineR), Hidroxizina (HidroxizineR), Cetotifeno (ZaditenR) SEGUNDA GERAO: Loratadina (ClaritinR), Desloratadina (DesalexR), Cetirizina (ZyrtecR), Levocetirizina (ZyxenR), Ebastina (EbastelR), Fexofenadina (AllegraR), Epinastina (TalercR), Rupatadina (RupafinR)
ANTI-HISTAMNICOS
Estrutura qumica dos anti-histamnicos: Muitos so estruturalmente similares Cetirizina um metablito da Hidroxizina Levocetirizina enantomero da cetirizina Desloratadina metablito da loratadina Fexofenadina metablito da terfenadina Primeira gerao: 2 anis aromticos conectados por Nitrognio, Carbono ou Oxignio mais de 40 anti-histamnicos existentes
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Estrutura qumica anti-histamnicos
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Anti-histamnicos em Alergia Quando usar: Urticria Rinoconjuntivite alrgica Asma Dermatite atpica Anafilaxia Prurido Prurigo, alergia a picada de insetos IVAS (1a gerao efeito anticolinrgico ou associado com descongestionantes) Mastocitose
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URTICRIA:
A HISTAMINA O PRNCIPAL MEDIADOR QUMICO DA URTICRIA Efetividade 2a gerao = 1a gerao 2a gerao = downregulao menor do extravasamento vascular e edema
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Anti-H1 na URTICRIA e ANGIOEDEMA
Reduzem nmero, tamanho e durao da ppula e edema, reduzem o prurido Eficazes no alvio e na preveno da urticria aguda 1a e 2a gerao: eficcia semelhante Urticria crnica longos perodos de tratamento
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Anti-histamnicos na RINITE Reduzem prurido, espirros e rinorria menos eficazes na obstruo tratamento da crise aguda ou associados aos corticides tpicos nasais no tratamento de manuteno preferncia H1 de segunda gerao no sedantes
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Anti-histamnicos na RINITE VIA ORAL
Entre os Anti-histamnicos mais modernos, no sedantes, nenhum agente foi considerado efetivamente superior por ter alcanado melhores ndices de resposta clnica.
The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 122:S1-84, 2008..
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Anti-histamnicos na RINITE associao com vasoconstritores:

Pseudoefedrina e fenilefrina agentes alfa-agonistas podem reduzir a congesto nasal, mas podem causar insnia, irritabilidade e palpitaes Usar com cautela em idosos e crianas pequenas (cautela<6anos, no usar em< 2anos), ou hx de arritmia cardaca, angina, doena cerebrovascular, hipertenso, glaucoma ou hipertireoidismo Descongestionantes tpicos curto prazo, risco de rinite medicamentosa
Johns Hopkins: The Harriet Lane Handbook: a manual for Pediatric House Officers, 17 th Ed, 2005. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 122:S1-84, 2008.
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Anti-histamnicos na RINITE USO NASAL

Podem ser considerados como primeira opo para rinite alrgica ou no alrgica Tem eficcia igual ou superior aos anti-H1 de 2a gerao Ocorre absoro sistmica podem causar sedao ou inibir testes alrgicos Tambm efeito na congesto nasal So menos eficientes que os corticides tpicos nasais
The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 122:S1-84, 2008.
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Anti-histamnicos na ASMA Efeito direto ou indireto, pela melhora da rinite cetirizina, cetotifeno e loratadina 50 % das cas asmticas tem RCA (fator de risco), correlao histolgica (epitlio respiratrio), fisiolgica (reflexo nasobrnquico) e patolgica (reao imediata e tardia) Cetirizina pode prevenir ou postergar a asma em cas com DA sensibilizadas a aeroalrgenos
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Anti-histamnicos na ASMA
Tratamento contnuo com Cetirizina por 18 meses retardou o incio da asma em lactentes com Dermatite Atpica que apresentavam risco elevado para a doena 18 meses de tratamento + 18 meses de acompanhamento ps tratamento . Requer confirmao em estudos futuros
J Allergy Clin Immunol 108: 929-37, 2001
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Anti-histamnicos na ASMA e RINITE

Menos eficientes que os corticosterides tpicos, uso oftlmico (RCA) acima de 3a e nasal acima dos 5 anos Alvio dos sintomas pode ser incompletos (leucotrienos e outros mediadores : papel na inflamao alrgica)
N Engl J Med 351-2203-17, 2004
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Anti-histamnicos na DERMATITE ATPICA Anti-H1 1a gerao (sedante) pode ser benfico no tratamento das comorbidades: rinite, dermografismo, urticria A fisiopatologia da DA complexa e envolve mltiplos mediadores qumicos O uso de anti-histamnicos ainda controverso
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1a gerao: Dexclorfeniramina (Polaramine R) cp 2mg , xpe 5ml = 2mg, cp lib. lenta 6mg
.
0,35 mg/Kg/dia divididos em 3-4 doses 2 a 6 a.:1 mg/dose 6/6h, max. 6 mg/24h, 6-11 a. :2 mg/dose 6/6h, dose mxima 12mg/24h, s >2a, evitar lib lenta em < 6a ingerir com alimentos risco de TAQUIFILAXIA: usar por curtos www.adrianaschmidt.com perodos
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1a gerao: Hidroxizina (Hixizine R) cp 25 mg, xpe 5 ml = 10 mg 2 mg/ Kg/dia em doses fracionadas 2-3x/dia ou ao deitar adultos 25 mg/dose 2- 3 vezes ao dia, metabolizao heptica
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Primeira gerao: Hidroxizina (Hixizine R) incio do efeito: 15 minutos, durao do efeito: 4 a 6 horas administrar com alimentos para reduzir sintomas GI uso concomitante com analgsicos pode aumentar os efeitos depressores do SNC.
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Primeira gerao: Doxepina antidepressivo tricclico com potente ao anti H1 e 2 efeito sedativo manipulado, dose: 10 20mg 3x/dia ou ao deitar (adultos) , 0,5-1 mg/Kg cas (?) metabolizao renal ingerir com alimentos, evitar ingesto concomitante de refrigerantes ou suco de grapefruit, aumentar ingesta hdrica em creme tpico a 5% para reduzir o prurido.
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Segunda gerao: Loratadina (Claritin R) cp 10 mg (cx com 12 comp) e xpe 5ml =5 mg ou manipulado, Claritin D (cx 12 drgeas) e xpe, Claritin D24h (6 cp) 2 a 5 anos: 5 mg, acima de 6 anos e adultos: 10 mg associado pseudoefedrina em crianas acima de 12 anos, de 12/ 12h (5mg loratadina + 120 mg pseudoefedrina) ou dose nica diria (24h loratadina 10 mg + pseudoefedrina 240 mg)
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Segunda gerao: Loratadina (Claritin R) melhor absoro se ingerido em jejum meia-vida 7-11h, bloqueio da resposta por 24h na insuficincia renal ou heptica, administrar em dias alternados (metabolizada no fgado para metablitos ativos que sero eliminados pelos rins) meia-vida prolongada em idosos, e nvel srico> qdo administrado com macroldeos ou imidazlicos
J Allergy Clin Immunol 98: S 307-18, 1996
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Segunda gerao: Cetirizina Dicloridrato de Cetirizina (Zyrtec R) cp 10 mg caixa com 12 cp, xpe 5ml = 5 mg frasco 120 ml , ou manipulado 1mg/Kg/ dia dose nica ou 2x/ dia (pr-esc.) 6 meses, 2 a 5 anos = 2,5mg/dose 1- 2x, 6 a 12 anos = 5mg 2x/dia, acima de 12 anos = 10 mg dose nica evitar em pac. com Insuficincia renal uso pareceu ser seguro em lactentes (18m de uso)
J Allergy Clin Immunol 108: 929-37, 2001

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Segunda gerao: Cetirizina Dicloridrato de Cetirizina (Zyrtec R) Zyrtec D = 5 mg cetirizina + 120 mg pseudoefedrina 1 cp de 12/12h, acima dos 12 anos absorvida igualmente em jejum ou ps prandial. meia-vida diminuda em crianas e aumentada nas insuficincias hepticas ou renais. nica dos de 2a ger. eliminada 70% na urina sem metabolizao
J Allergy Clin Immunol 108: 929-37, 2001 www.adrianaschmidt.com
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Segunda gerao: Cetirizina Dicloridrato de Cetirizina (Zyrtec R) efeitos antialrgicos em doses clinicamente relevantes, induziu BD em at 120 da adm. oral inibiu em estudos o recrutamento de eosinfilos, neutrfilos e basfilos sugere-se que alm de suas propriedades antihistamnicas possa suprimir a fase tardia da reao alrgica e bloquear a resposta na pele ao PAF. Loratadina e Dexclorfeniramina no tiveram efeitos semelhantes
J Allergy Clin Immunol 98:S307-18, 1996
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Segunda gerao: Levocetirizina (Zyxen R)
cp 5 mg caixa com 10 comp. 0.8 1,5 mg/Kg dose nica diria maiores de 12 anos metabolizao heptica e renal
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Segunda gerao: Fexofenadina (Allegra R) anlogo da terfenadina, cp 30, 120 e 180mg 6 a 11 anos: 30mg 2 vezes ao dia, acima de 12 a e adultos: 120 ou 180mg DU, D= 60 mg Fexofenadina + 120 mg P.e. ingerir com alimentos, pode causar epigastralgia, mas no deve ser usado com anticidos, lib lenta: ingerir em jejum Pode ser ingerido com Cetoconazol ou eritromicina, metabolizao renal
Rackel Textbook of Family Medicine, 7a Ed., 2005
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Segunda gerao: Fexofenadina (Allegra R) no causa alt cognitiva e motora em crianas estudo com PET- scan cerebral: 20% dos receptores cerebrais foram ocupados pelos anti-H1 de 2a gerao, cetotifeno (1a) 50%, fexofenadina 0% ocupao de receptores cerebrais: memria, ateno, tempo de deciso, e disfuno cognitiva, dose dependentes.
Br. J. Clin PHarmacol 61:12-16, 2006
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Segunda gerao: Desloratadina (Desalex R) cp 5 mg,- cx com 10 comp., xpe 5 ml = 2,5 mg, 60 ou 100 ml a partir dos 6 meses, 2 a 5 anos = 2,5ml ou 1,25 mg / 6 a 12 a 5 ml ou 2,5 mg dose nica, independente de alimentao metabolizao heptica e renal
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Segunda gerao: Ebastina (Ebastel R) metabolizao heptica e renal, dose nica diria 10 20 mg/dia adultos 6 a 11 anos 5ml, 2 a 5 anos = 2,5 ml, acima de 11 anos: 1cp. , xpe 5 ml = 5 mg, frasco 60ml, cx 10 cp de 10 mg. Ebastel D 10 mg Ebastina + 120 mg Pseudoefedrina dose nica diria em cpsulas gelatinosas, cx. c/ 5 cpsulas
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Segunda gerao: Epinastina (Talerc R)
comp 10 ou 20 mg, dose nica diria (cx 10 cp) xpe 10 mg/5ml frasco 50 ml, acima dos 6 anos 2,5- 5ml ao dia Talerc D - Epinastina 10 mg +Pseudoefedrina 120 mg 12/12h cx 10 cp
ANTI-HISTAMNICOS
Segunda gerao: Rupatadina (Rupafin R) dose nica diria cp 10 mg, cx 10 cp 10 mg acima de 12 ano metabolizao heptica interaes medicamentosas
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Anti-Histamnicos tpicos
Oftlmico: Olopatadina (PatanolR) 2x/dia, Cetotifeno (ZaditenR) vrias vezes ao dia Nasal: Levocarbastina (LivostinR)-2 ou mais vezes ao dia, alterao de paladar, ardncia nasal, pouca aderncia), eficcia similar a VO Cutneo: baixa eficcia, risco de fotossensibilidade (Prometazina FenerganR)
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Anti-Histamnicos H1
Rinoconjuntivite e urticria primeira opo de tratamento 2a gerao melhores e mais estudados que os de 1a, maior segurana na prescrio Novos anti-histamnicos anti-H1 (2a gerao): Ao anti-H1/H2 Anti-H1/ antileucotrienos
Adkinson Midletons Alergy, Pinciples and Practice, 6th ed, 2003
ANTI-HISTAMNICOS
Medicamentos com ao anti-histamnica Reaes adversas:

Estimulantes: estmulo de apetite, espasmos musculares, reaes anticolinrgicas-insnia, nervosismo, irritabilidade, tremor e taquicardia. Neuropsiquitricas: ansiedade, confuso, depresso, raro-alucinaes e psicose Ef neurolgicos perifricos: pelo bloqueio colinrgico: pupilas dilatadas, viso turva, boca seca, reteno urinria, constipao e impotncia. Raro parestesias e paralisia Depressoras: sedao, tontura, reduo do alerta e habilidade cognitiva. (difenidramina como indutor de sono)
Clin Immunol 1996; 98:S 307-18
ANTI-HISTAMNICOS
Anti-H1 SEDAO:
1a gerao: doxepina>hidroxizina>dexclorfeniramina
Preferir os de 2a gerao (menos sedao, alt. Na
performance,e efeitos anticolinrgicos), primeira gerao = noite se desejvel induo de sono ou reduo na rinorria) No causam sedao nas doses recomendadas: Fexofenadina (AllegraR), Loratadina (ClaritinR) e Desloratadina (DesalexR) Podem causar sedao em doses elevadas: Loratadina (ClaritinR) e Desloratadina (DesalexR) Podem causar sedao nas doses recomendadas: Cetirizina (ZyrtecR) e Azelastina tpica
The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 122:S1-84, 2008.
ANTI-HISTAMNICOS
Medicamentos com ao anti-histamnica Superdosagem/intoxicao: Coma Efeitos estimulantes do SNC convulses, discinesias, distonia, Efeitos neuropsiquitricos: alucinao/overdose, Raro: ataxia, delirium e narcolepsia
Clin Immunol 98:S 307-18, 1996
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INTERAES MEDICAMENTOSAS Anti-H1 de 1a gerao e os de 2a Loratadina, Desloratadina, Ebastina, Rupatadina extensa metabolizao no sistema heptico citocromo P450 Eliminao pode estar reduzida em pac com ingesto simultnea de inibidores desta como macroldeos (eritro), ciprofloxacino, cetoconazol, itraconazol e certos antidepressivos (nefazodona e Fluvoxamina), Cetirizina e Fexofenadina so minimamente metabolizadas no fgado.
N. Engl J Med 35; 21, 2004.
ANTI-HISTAMNICOS
ALTERAES EM EXAMES LABORATORIAIS

Supresso residual no teste alrgico at 7 dias aps cessar o uso (Doxepina: 2 semanas) No interferem com exames laboratorias nem com exames de IgE total e especfica ( no h necessidade de suspender os anti- H1 para realizao de exames de IgE)
N. Engl J Med 35; 21, 2004.

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Curiosidades:
Bem absorvidos, pico de ao entre 1 a 3h, 5h Levocetirizina, 3h Loratadina, Desloratadina Hidroxizina e Loratadina so convertidos a metablitos ativos Excretados sem metabolizao na urina (cetirizina 50%, Levocetirizina 85%) ou fezes (Fexofenadina 80%) Fexofenadina e Cetirizina: cleanance reduzido em pacientes com insuf renal, demais e Cetirizina: clearance diminudo na insuf. heptica
ANTI-HISTAMNICOS
Precaues
Lactentes, gestantes e idosos, Insuf heptica ou renal ajustar a dose Glaucoma de ngulo estreito contra-indicados Hiperplasia prosttica (no usar 1a gerao)
Adkinson Midletons Alergy, Pinciples and Practice, 6th ed, 2003

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IDOSOS
Avaliar interaes medicamentosas - preferir os de 2a gerao Ajustar doses na insuficincia heptica ou renal Considerar: HA, DM, hipertireoidismo, cardiopatia isqumica, Contra-indicados no glaucoma de angulo fechado e hiperplasia prosttica Associao com descongestionantes (pseudoefedrina):aumento da PA e insnia
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GESTANTES
Difenidramina e Clorfeniramina (classe B, sedantes), Cetirizina classe B, Loratadina classe B ou C (se associada a Pseudoefedrina), Hidroxizina e Cetotifeno (classe C, sedantes), Desloratadina, Fexofenadia, Epinastina classe C Na rinite persistente moderada a grave associar a budesonida nasal (classe B), seguro
N Engl J Med 351; 21, 2004
ANTI-HISTAMNICOS
NUTRIZES:
Excreo no leite materno: < 0,1%, baixo risco Anti-histamnico de 1a gerao administrado a me: irritabilidade, tontura e depresso respiratria no lactente Preferir anti- histamnico de 2a gerao (Fexofenadina)
Johns Hopkins: The Harriet Lane Handbook: a manual for Pediatric House Officers, 17 th Ed, 2005.
ANTI-HISTAMNICOS
LACTENTES
Poucos estudos, avaliar risco-benefcio Desloratadina (DesalexR) Cetirizina (ZyrtecR) Dexclorfeniramina (PolaramineR) Hidroxizina (HixizineR) Cetotifeno (ZaditenR)
Johns Hopkins: The Harriet Lane Handbook: a manual for Pediatric House Officers, 17 th Ed, 2005.
ANTI-HISTAMNICOS
Anti-histamnicos perspectiva atual Sculo XXI aumento das patologias alrgicas Anti-histamnicos modernos: teis, eficazes e seguros, no causam sedao, no interferem com outros medicamentos Reduzem a morbidade e melhoram significativamente a qualidade de vida dos pacientes alrgicos Novos anti-histamnicos, propriedades antiinflamatrias?
ANTI-HISTAMNICOS
Anti-histamnicos perspectiva atual Ns ainda no exploramos completamente o potencial teraputico dos antagonistas do receptor de H1. As aes antiasmticas e antiinflamatrias de alguns destes agentes dever ser melhor elucidada nos prximos anos.
ANTI-HISTAMNICOS
ALERGIA COMO PATOLOGIA SISTMICA:
TRATAMENTO EFICAZ E SEGURO
ANTI-HISTAMNICOS
MUITO OBRIGADA!
Hospital Universitrio Cajur PUC - PR
slides em: www.adrianaschmidt.com


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A MAIOR CLASSE DE MEDICAMENTOS USADOS PARA TRATAMENTO DAS DOENAS ALRGICAS

Middletons Allergy: Principles and Practice, 6 th Ed, 2003

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(receptores alta afinidade na sup. mastcitos /basfilos)

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Medicamentos com ao anti-histamnica:

Medicamentos com ao anti-histamnica:

Estrutura qumica anti-histamnicos

Anti-H1 na URTICRIA e ANGIOEDEMA

Anti-histamnicos na RINITE VIA ORAL

Anti-histamnicos na RINITE associao com vasoconstritores:

Anti-histamnicos na RINITE USO NASAL

Anti-histamnicos na ASMA e RINITE

J Allergy Clin Immunol 108: 929-37, 2001

Segunda gerao: Levocetirizina (Zyxen R)

Segunda gerao: Epinastina (Talerc R)

Medicamentos com ao anti-histamnica Reaes adversas:

Preferir os de 2a gerao (menos sedao, alt. Na

ALTERAES EM EXAMES LABORATORIAIS

N. Engl J Med 35; 21, 2004.

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TRATAMENTO EFICAZ E SEGURO

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