FARMACOQUÍMICA La Química Medicinal

Farmacoqumica
La Qumica Medicinal
Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.
El presente titulo ofrece una breve pero completa revisin de la relacin estructura actividad a lo largo de la mayora de las familias frmaco teraputicas. Explicando principalmente desde un punto de vista molecular las repercusiones de las diferencias estructurales entre miembros de una misma familia que conllevan a una accin farmacolgica diferente. Mediante esquemas y ejemplos representativos y tpicos en cada grupo teraputico. En su totalidad esta obra corresponde a una compilacin revisada y resumida de los apuntes de las clases de la ctedra de Frmacoqumica I y II, respectivamente, dictada en la Universidad de Chile por los docentes Guillermo Daz y Alejandro lvarez. Utilizando los programas Microsoft Power Point y ChemSketch de ACDlabs para llevar acabo dicha tarea. Constituye una tarea de gran importancia la produccin de materiales educativos capaces de ofrecer y permitir un aprendizaje expedito que facilite la comprensin de conocimientos tan importantes en el desempeo de la profesin farmacutica y sanitaria en general. La integracin de las nuevas herramientas informticas constituye un gran desafi en el mundo de hoy donde cada vez se nos hace mas participe de ellas ya sea lo queramos o no. Por otro lado estos medios han demostrado ser mucho mas eficientes, desde el punto de vista de la sicologa, en cumplir las tareas de instruccin. El apoyo de aquellos que se dedican a esta labor es critica, siendo cada vez mas aquellos que comprenden que la integracin es la piedra angular en todo proceso de optimizacin. Felipe A. Ferrufino Zarges
Se prohbe la reproduccin parcial o total de esta obra, por cualquier medio, sin el consentimiento por escrito del autor. Agradecemos sus comentarios y sugerencias al correo electrnico FelipeFerrufino@gmail.com DERECHO RESERVADOS 2009, respecto de la 1era edicin Esta Obra se termino de compilar en Junio del 2009 Facultad de Ciencias Qumicas y Farmacuticas Universidad de Chile, Santiago, Chile.
F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado
Indice General
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Agonistas Muscarinicos Directos..........................................4 Agonistas Muscarinicos Indirectos ......................................5 Antagonistas Muscarinicos...................................................6 Agentes bloqueantes postganglionares parasimpticos......7 Metabolismo Monoaminas....................................................9 Agonistas Adrenergicos...................................................10 Agonistas Adrenergicos...................................................11 Antagonistas Adrenergicos.............................................12 Antagonistas Adrenergicos..............................................13 Alcaloides del cornezuelo y dreivados...............................14 Frmacos Antiarrtmicos.....................................................15 Vasodilatadores Coronarios...............................................17 Antihipertensivos.................................................................18 Moduladores de Canales de Ca+.......................................21 Diurticos............................................................................22 Antihistamnicos..................................................................26 Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos..................30 Hipolipidemicos...................................................................32 Antipsicticos......................................................................33 Benzodiazepinas ................................................................35 Antidepresivos.....................................................................36 Anticonvulsivantes..............................................................37 Antiparkinsonianos..............................................................38 Esteroides...........................................................................39
21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.
Antidepresivos...............................36 Anticonvulsivantes.............................37 3 Antiparkinsonianos.......................................38 Esteroides....................................39 Antiestrgenos....................................................................42 Progestagenos....................................................................43 Agentes Contraceptivos......................................................44 Agentes anablicos y andrognicos...................................45 Metabolismo de testosterona..............................................46 Hormonas de la Corteza Adrenal.......................................47 Algoritmo estructura-actividad del ncleo esteroidal.........48 Hipoglicemiantes orales......................................................49 Antivirales............................................................................51 Inmunomoduladores...........................................................54 Desinfectantes....................................................................55 Sulfonamidas......................................................................58 Betalactmicos....................................................................60 Cefalosporinas....................................................................64 Tetraciclinas........................................................................66 Cloranfenicol.......................................................................67 Polipptidos.........................................................................68 Quinolonas..........................................................................69 Antifngicos.........................................................................70 Opioides..............................................................................71 AINES..................................................................................72 Analgesicos locales............................................................74 Antineoplasicos...................................................................75 Anexo..................................................................................77
Agonistas Muscarinicos Directos

H3 C H3 C
La mantencion de la carga es fundamental para la unin al R. La sustitucin del N por tomos de mayor tamao (P+, As+, S+) repartirn mejor la carga haciendo que la unin al receptor disminuya. Al sustituir el Me por H la porcin estar menos ionizada, ya que depender del pH. Al sustituir el Me por grupos cada vez mas grandes disminuir el efecto agonista hasta pasar a antagonista.
CH3 N+
H3C H3C P
+
CH 3
O 1 a b 2 3 O 4 5 CH3
CH3
H2N
Et Et N
+
CH3
La actividad optima se da cuando existe una distancia de 5 tomos entre la cabeza cationica y el grupo acetoxi. (regla de los 5 tomos). Sustituciones en o en disminuirn la actividad. Sin embargo, sustituciones en influirn menos sobre los receptores nicotinicos (R. N) y mas sobre los receptores muscarinicos (R. M) [ activ, M>N]
H C 3 CH 3
CH 3
CH3
En forma opuesta las sustituciones sobre influirn menos en la actividad muscarinica que la nicotinica[ activ, N>M]. Tambin ejercern un impedimento estrico al momento de la metalizacin por la AchE o otras esterasas. (Metacolina)
Me Et Et N
+
CH 3
La sustitucin del Me por un grupo donor carbamoilo disminuye la polarizacin del carbonilo vecino, lo que le da mas estabilidad al grupo frente a la hidrlisis qumica o enzimatica (AcHE). Carbacol O CH3 H3C + N O NH2 + H3C Betamecol O CH3 CH3 H3C + N O NH2 H3C O Pilocarpina N
O N Et H3C En colirio para tratar el glaucoma. Su forma no ionizada logra pasar la BHE, por lo que se esta evaluando su efectividad para el tratamiento del Alzeimer
Et
H3C H3C N
+
CH3
CH3
CH3
Agonistas Muscarinicos Indirectos

Inhibidores Reversibles de la AChE
H3 C H3 C
CH3 N+ 1 a b 2 3 O
O 4 5 NHCH 3
OH
Sitio de union a la Enz.
Sitio de acetilado
Mecanismo de Hidrlisis enzimatica Ach 1. Formacion del complejo reversible entre Ach y AChE 2. Acetilacion del sitio estearico de la Enz. 3. Hidrlisis general basica del sitio acetilado y liberacion del acetato CH3 HO 4. Enz regenerada y libre
CH3
+ Piridostignina N
CH3 NH3 NHCH3 N(CH3)2 Se incrementa el tiempo de hidrlisis con el aumento en la estabilizacion del carbonilo. Carbacol y Betanecol tambien lo hacen en menor medida. Lo que es clave en la inhibicion de la AChE
H3C + N CH3
H3C NH O O N CH3 H3C N CH3
H3C N H3C
CH3
CH3
CH3 O
Fisostigmina
H3C H3C N O O
Neostigmina
Edrofonio Otros: Ambenonio y Demecario
Se han desarrollado nuevos derivados que cuentan con una amina terciaria. Esta caracteristica les permite tener una fraccion ionizada y otra no, con lo que esta ultima estara posibilitada de cruzar la barrera hematoencefalica. Analogos que han logrado un buen resultado en el tratamiento del alzheimer. Ellos son, en orden de aparicion: tacrina, donezepilo, rivastignina y galantamina.
Inhibidores Irreversibles de la AChE

H3C
H3C
O P F
CH3 O P S
H 5 C 2O
S P O
Paration
A R1 P R2 X
S O A = O, S o Se H3C O R1 = Alcoxilo Malation COOC2H5 H3C Sarin R2 = alcoxilo, alquilo, COOC2H5 NO2 amina 3O Otros: Isofluorofosfato y Ecotiofato X = buen grupo saliente (F, CN, tiomalato, Son Toxicos Antidoto Atropina Bloqueador p- nitrofenol). Bloq. Irrever. AChE Receptor muscarinico
OC2H5
N+ CH3
NOH
Pralidoxima, regenera a la AChE

Antagonistas Muscarinicos
(H3C)3N+
n = 5 a 6 atm. n = 5 a 6 atm. n = 9 a 12 atm.
(CH3)n
N+(CH3)3
Actividad bloqueante ganglionar Actividad Mixta Actividad bloqueante neuromuscular y ganglionar debil
Actividad Sb+ < As+ < P+ < S+ < N+
Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)

Competitivos no despolarizantes: Sales de tetraetilamonio, hexametonio, trimetafan No Competitivos no despolarizantes: Mecamilamina
Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)

No despolarizantes: Tubocurarina (una amina 3 y otra 4), metocurina, Pancuronio y vecuronio (amonios separados por ciclopentano perhidrofenantreno, cero activ. Hormonal), galamina (deriv. Ac. Galico), atracurio. Despolarizantes: Succimilcolina (ac. succinico + 2 colinas), imbretilio y decametonio.
H3C
+ CH3 H3C N
H3C O O N+
CH3 CH3
O O
Succimilcolina
Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos
N (CH 2 )n
Sust. Sobre N Me, Et, propilo, o isopropilo. N 4rio > 3rio, en su actividad anticolinergica. Cuando n = 2 se presenta la mayor actividad anticolinergica, pero esa distancia no es critica, ya que puede ir de 2 a 4 atm de C, con o sin grupo espaciador X.
R1 C R3 R2
X = ester, eter o no estar, cuando es ester se logra la maxima potencia antimuscarinica.
Alcaloides solanceos y anlogos sintticos

H3C N HO O
R1 y R2 = carboxilicos o heterociclicos, en general uno saturado y otro insaturado o fusionados formando sist aroamticos triciclicos. Si es muy grande el grupo se vuelve inactivo (p.j. R1=R2=inactivo) R3 = H, OH, caboxamida o componente de los sist. R1 o R2. Sust. OH o OMe > H en actividad anticolinergica Derivados de escopoloamina (sust. En N) Metilescopolamina: CH3 Asma Butil escopolamina: But Asma Oxitropio: Et Asma
Atropina
H3C Derivados de atropina (sust. En N) N Ipratropio: Isopropilo asma Homatropina: H O antiespamodico Homatropina metil Br: CH3antiespamodico Octatropina: CH(CH2CH2CH3)2 antiespamodico
HO O
Escopolamina O
Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR

O N O HO
+
Derivados de esteres de aminoalcoholes

O
H3C N
CH3 O O O
Adifenina
O O
Otros: Diciclomina
N CH3 CH3
CH3 CH3
O HO N
Mepemzolato
Oxifenciclimina, al no tener amonio 4rio podria atravesar la BHE

N
Otros: Glicopirrolato, Clidinio (antiespasmodico asosiado a clordiazepoxido para colon irritable), Parapenzolato y parapenzolato
Flavoxato, por sus cambios estructurales este presenta mayor actividad antiespasmodica urinaria que G.I. (p.j. Sistitis)
Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R

Trihexifenidilo
N
Aminoteres de estructura ROR

H3C
N 3rio puede atravesar la BHE Orfenadrina, relajante muscular y Parkinson

O N H3C CH3
Biperideno
N
OH
OH
Al tener un amonio 3rio podrian atravezar la BHE Osoterapentilo, usado en el tratamiento del Parkinson
Benztropina anticolinergico, antihistaminico y anestesico local
Aminoamidas
OH N O CH3 N
H CH3 N H3C
+
CH3
Tropicamida, produce midriasis
Isopropamida, carcter antiespasmodico o coadyudante ulcera
Otros: Difemanilo, coadyudante ulcera Etopropazina, Parkinson por efectos anivel central bloqueando los R muscarinicos Papaverina, espasmolitico
Los anticolinergicos se usan como sustancias antiespasmodicas. Existiendo grupos de sustancias derivados de alcaloides papaverina con efecto espasmolitico directo sobre el musculo, rompiendo los espasmos pero no mediados por receptores muscarinicos. Igualmente su efecto final es antiespasmodico
Metabolismo Monoaminas
Metirosina
NH2 H3C HO COOH
HO OH
Inhib. Comp.
O
O OH
HO O H3C
Tiroxina
OH Hidroxilasa HO NH2
HO NH2
Metildopa Dopadescarboxilasa
HO HO
NH2
HO
L-Tiroxina
L-Dopa
HO OH HO
Dopamina Monoamino oxidasa (MAO)

O
NH2
Dopamina- Hidroxilasa
HO OH
3,4-Dihidroxifenilglicolaldehdo
FeniletanolaminaN-metil transferasa
HO
NH CH3
HO OH
HO
Catecol-OMetiltransferasa (COMT)
H3CO OH HO NH
NH2
Adrenalina
Noradrenalina
Normetanefrina
CH3
2' 3' R3 4' 5'

Farmacodinamia y Farmacocinetica: El cambio del grupo catecol (3,4-diOH) por resorsinol (3,5-diOH) no es sust. de la COMT y permite compuestos activos por via oral Grupos desactivantes y lipofilicos (-Cl) disminuiran la metabolizacion y aumentaran la distribucion
Agonistas Adrenergicos
OH 1 6' 2 R2
Si R2 = Et se producira un decenso en la metabolizacion por impedimento esterico al actuar la MAO
10 Requisitos minimos: Amina 1ria o 2ria separada por 2 atomos de carbono. Anillo benzenico sustituido. OH en configuracion R absoluta
NH
R1
Sustitucion en el anillo El cambio del grupo catrecol por resorcinol refuerza actividad sobre (>). Sust. solo en 3 corresponderan a agonistas (p.j. Fenilefrina y metaraminol). La falta de sust. generara efecto mixto y uma mayor lipofilia (aumento de la presion por efecto en SNC) (p.j. Efedrina y fenilpropanolamina) Cambios bioisostericos Son posibles siempre que se mantenga el OH o su bioisostero en 3 y 4 (p.j. Salbutamol, Mabuterol, Ritodrina). Pirbuterol, el cambio a un anillo piridina aumenta su vida . Metilfenidato, amina secundaria sin sust aromatica. Uso deficit atencional Anfetamina, sin sust aromatica. Uso anorexigeno
FARMACO Isoproterenol Salbutamol Terbutalina Fenilefrina Efedrina
Tamao // = 2 A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad sobre y luego pierde actividad terapeutica. R2 = Et dependiendo de R3 puede pasar a ser 2 (isoetarina). OH Mixtos Efedrina: 1R:2S y 1S:2R. 2 NH 1 CH3 Poco usado Pseudoefedrina: CH3 1R:2R y 1S:2S. Descongestionante nasal topico o por via oral RA: f cardiaca y excitacin a nivel central Dobutamina: sin OH en 1 y con un gran grupo en R1. Sus esteroisomeros presentan actividades antg o ago 1 pero como se usa el racemato prevalece la 1. Se usa en clinica como estimulante cardiaco.
R1 -IsoProp -T-But -T-But -Me -Me R2 -H -H -H -H -Me R3 Catecol 3,4-diOH 3-OMe,4OH
Tamao // = 2 A medida que R1 incrementa en tamao adquiere mayor afinidad sobre y luego especificamente sobre 2. Asi R1= CH3: >= isopropilo (isoproterenol): inesp. terbutilo (colterol) : 2. 2 pierde especificidad con el aumento de la dosis Bitolterol, la sust en 3 y 4 por acido benzoico aumenta su vida y lipofilia, uso asma bronquial. 3,4- diOH sust. con grupos bencilicos en R1 no son sustratos de la COMT (en rigor solo OH), actividad 2 (p.j. fenoterol, salmeterol y ritodrina).
EFECTO 2 2 Mixto
Resorsinol 3,5-diOH 3-OH -H
Agonistas Adrenergicos
Agonistas 1 y Mixtos Imidazolinas
se unen a sitios especificos en el receptor
11
Agonistas 2
La metildopa no es una imidazolina por tanto NO se une al sitio de esta. Es un profarmaco similar a la L-dopa que al atravesar la BHE, por anulacion entre sus grupos -NH3+ y -COOH, se integra a la metabolizacion de esta dando como resultado un analogo estrucural de la noradrenalina de baja actividad intrinseca por el receptor 2. Su esteroisomero activo es el 1R:2S.
O M
Puente metilenico
pKa = 9 a 10,5
H N N
Cl NH N
H N
O HO HO
OH NH2
O
Imidazol
Agonistas 1 Oxilometazolina, O=O=M=CH3 P=t-But, activ 1>2 Nafazolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico , activ 1>2. Uso descongestionante ocular por efecto vasopresor. Usos como descongestionantes nasales u oculares
Cl
Clonidina
metildopa
CH3
Me HO N
H N N Me
H N
Clonidina, O=O=Cl y un N (pKa 8,5) en el puente metilenico en lugar del C. Perifericamente actua sobre reseptores 1 que aumentan la presion, pero al atravesar la BHE actua durante mas tiempo sobre los 2 que la disminuyen, de ah su uso com antihipertensivo.
Mixtos
Xilometazolina, O=O=CH3 y P=t-But, activ 1 y 2 Tetrahidrozolina, O y M ambas conjugadas en otro anillo aromatico. Anillo aromatico original tetra hiddrogenado, activ 1 y 2 Usos como descongestionantes nasales u oculares
t-But
Oximetazolina
Nafazolina
Analogos de imidazolina abierta Guanabenzo y guanfacina, usados como antihipertensivos pero superados por agonistas mas efectivos y seguros.
Me
H N Me N
H N N
Tetrahidrozolina
Cl N Cl
NH NH2
Cl NH O NH
guanfacina
NH2
t-But
Xilometazolina
Cl
Guanabenzo
Antagonistas Adrenergicos
Antagonistas 1 Deriv. De Quinoxalina
O
O
H C 3
12
Quinoxalina
N MeO N N MeO NH2 N R
Grupo acilo terminal Determina propiedades farmacocineticas
CH 3
Trimazocina
MeO N N MeO NH2
MeO
N
CH 3
N
O N N N MeO NH2 N O O
Piperazina Actividad antielmintica
Potencia semejante de los analogos.
El N libre es el que se une al receptor
La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad
Doxazocina
N
Fentolamina
N N H
NH
Tolazolina
N H
indoramina
N
H3C
N NH
HO
Yoimbina
H3C OH O
La indoramina y la yoimbina a pesar que se parecen extructuralmente espacialmente difieren por que la 2da esta ciclada y por lo tanto fija. Indoramina antafonista 1 // Yoimbina antaognista 2 NO son usados como antihipertensivos.
Tolazolina, semejante a agonista pero sin sustitullentes lo que la combierte en antagonista. Fentolamina, sin semejanza extructural salvo imidazol. Usos: feocromocitoma, por su inespecidad Feniloxibenzaminia, alquila el sitio R del receptor por ataque al nucleofilo. Poco especifica y segura. Uso terapeutico: cancer gandula suprarrenal, liberacion exagerada de NA y A.
Antagonistas Adrenergicos
Ariloxipropanolaminas Antagonistas 1 inesp. M O O NH OH O
Puede o no estar
13
R
Grupo voluminoso (isoprop o t.But)
La sust. en para da especificidad y la sust en meta la quita, pudiendo o no exsistir sust en orto. Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol, Practolol
CH 3
O OH
NH
CH 3
CH 3
1 P
Atenolol
HO CH 3
O OH
NH
CH 3
Si es voluminoso aumenta la especificidad
H2N O
Antagonistas Inespecificos
La NO sust. en para da un beta bloqueador inespecifico, pudiendo estar sustituido en orto o en meta y/o en ambos formando un anillo extra. Propanolol, Brunolol, Carteolol, S(-)Timolol, Nadolol, S(-)Penbutol, Pindolol y Metilpranolol
CH 3
O OH
NH
CH 3
Acebutolol
Prop O O
Metoprolol
O
H C 3
H C 3
CH 3
O OH
NH
CH 3
O OH
NH
CH 3
Antagonistas inesp. c/ actividad 1 bloqueadora

H C 3
Propanolol
H C 3 CH 3
S(-)Penbutol
CH 3
Labetalol, sust a-metilarilica sobre N. Potencia antagonista > . Tiene dos carbonos asimetricos usandose en clinica la mezcla racemica. 1R:1R b-bloq / 1S:1R > 1S:1S antagonista a / 1R:1S sin actividad.
CH 3
O OH
NH
O
CH 3
NH OH
Bunolol
O
Carteolol
O N H
OH NH CH3 CH3
Carvedilol, Mayor actividad b bloqueadora. Sustitucion orto y meta por lo tanto inespecifico. S -bloq / S y R antagonista . Actividad antioxidante. Efecto antiproliferativo sobre la musculatura lisa vascular por lo tanto tiene efecto neuroprotercor y protector cardiovascular
OH HO H2N O NH O CH3 OH NH O OMe
Sotalol, la ausencia del puente oximetilenico elimina la especificidad. Pero el grupo voluminoso en para le da caracteristicas bloqeadoras inesp. H3CO2SHN
Labetalol
N H
Carvedilol
14
Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas Ariletanolaminas

1 HO Ar 3 4 H NHCH(CH 3)2 ArO 2 2 3
Alcaloides del cornezuelo y dreivados

HO
Ac Lisergico
ariloxipropanolaminas
1 HO 4 H NHCH(CH3)2
La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma.
Antagonistas 3
Pueden ser ariloxipropanolaminas o ariletanolaminas, las que tienen un sustitullente voluminoso con un residuo acido terminal sobre el N. El reciduo puede ser COOH, -CONH2, R - PO-OH R o SO3H.
N H
LSD (OH=dietilamina)
Estructura superponible a una ariletanolamina (farmacoforo). Por lo que presenta actividad adrenalinica, dopaminica y serotoninergica. Son analogos duales. Los alcaloides del ergot son amidas que por hidrlisis dan un nucleo central: acido lisergico y un componente basico. El componente basico b-aminopropanolol (soluble en agua) o una fraccion peptidica (insoluble en agua) Amidas del acido lisergico: ergonovina, metilergonovina, LSD (unico alucinogeno del grupo) y metisergida, son ocotoxicos, analogos de occitocina ( contraccion uterina).
Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas.

1.- Fcs que afectan la biosintesis
Metirosina, Inhibidor competitivo de la Tiroxina hidroxilasa, Se usa racemato aunque la forma activa solo sea la (-). Uso para feocromocitoma. Ver sintesis de catecolaminas
Alcaloides de lergot de tipo polipeptidico Amidas del acido lisrgico con tripeptidos ciclicos. Son Insolubles en agua. Sus efectos estan dados por mas de un receptor. Grupo ergotamina : Ergotamina y ergosina, vasocontrictores perifericos Grupo ergotoxina: ergocristina, ergocriptina y eergocornina. Oxitocicos
O
8 9 12 13 11 5 14 15 1 16 3 4 10
NH R1
7
H N
OH
2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamiento

Reserpina, Bloque el almacenamiendo haciendo que las catecolaminas, todas (RAMs), sean metabolizadas prematuramanente. Se uso como antihipertensivo hasta que fue superada por otros mas especificos. Actualmente el principal uso es para transtornos psicoticos (esquisofrenia). Otros: Guanetidina y gunadrelo La terazosina al tener THF como grupo acilo este le da mas hidrosolubilidad, biodisponibilidad, duracion de accion y t que la prazosina que tiene un furano. Otros: Trimazosina, R = CH2 t-But, tetrazosina, R = Furano, y Doxazosina. Usos: como antihipertensivos por su especificidad
O
6
Hidrogenacion 9-10 desaparece efecto oxitocina y permanece el N vasocontrictor. Uso para jaquecas vasomotoras en forma de sales. No sirve para profilaxis si no para O cuando la jaqueca esta presente. R2 Accion vasomotora se explica por agonismo mixto en los receptores 5-HT 1D de serotonina. No tienen buena absorsion GI., se pueden asociar a cafeina para aumnetarla.
N H
Frmacos Antiarrtmicos
Clasificacin de VahgnWilliams
Clase I Clase II Clase III Clase IV Otros Bloq. Ch. de Na+ Bloq 1 en cardiositos y 2 en fibroblastos Bloq. Ch. de K+ Bloq. Ch. de Ca++ Variados
15
Clase I // Bloq Ch de Na+

Se diferencia en tres sub clases dependiendo de la potencia de bloqueo en el canal de sodio, siendo cab el orden de mayor a menor potencia.
TODOS SON ANESTSICOS, SALVO LA FENITONA Mexiletina, Tocaidina ( procteccion de 1er paso por faltarle los dos grupos etilos), Apridin, Fenitona, Mexiletina, Lidocana V de despolarizacion Et duracion del potencial de accion NH duracin del PRE N Potencia baja V de asociacin rapida. Et O Utiles en taquicardia
CH 3 CH 3
Clase Ib
Clase Ia
TODOS tienen N 3rio importante en actividad
Cibenzolina, Quinidina, Disopiramida, Procainamida. conduccion duracion del potencial de accion duracin del PRE Potencia media O Et
Lidocana, Anestesico local usado como antiarritmico solo en forma clinica. La amida esta en posicion inversa respecto de la procaina. Los grupos que interaccionan con el receptoror son el N 3rio protonado y el H O par de electrones del O que forman un puente de de H. N Ph Fenitona, Antiarritmico que tambien se usa para ciertos tipos de epilepsia. El N entre los dos carbonilos es el que se protona formando la sal, que eslo que se comercializa. UNICO NO ANESTSICO Mexiletina, Con una amina primaria que a pH fisiologico, 7.4, se protona (todas las aminas 1rias) pudiendo asi interaccionar con el receptor.
Ph O
CH 3
NH
CH 3
Et Procainamida, analago de la procaina en el que cambia el ester por una amida lo que le permite tener una mayor resistencia a las estearas y asi poder actuar a nivel sistemico. Prolonga el PA, V de despolarizacion y el PRE.
HO N H2C MeO
H2N
NH
N
NH2
CH 3
Clase Ic
Flecainida, Encainida Indice de seguridad dudable Potencia alta V de despolarizacion conduccion No altera PA ni PRE
Qunidina, 2 anillos basicos (quinolina y quinoclidina). El enlace vinilico es importante en la actividad ya que al N saturarse esta se pierde. Uso como antimalarico y antiarritmico.
O F3CH2CO NH HN OCH2CF3
N CONH2
CH 3
CH3
N
CH 3 CH 3
Disopiramida, antiarritmico como fosfato. Activo por via oral y I.V.
Flecainida, se asemeja a la familia de la procainamida (clase Ia). El N es 3rio y forma parte de un ciclo aromatico. La eliminacin del grupo fluoroetoxi requiere un a O-alquilacin. Encainida, Tiene un grupo metoxi que se puede perder por desalquilacin perdiendo asi actividad. El N 3rio se protona para interacccionar con el receptor. La principal caracteristica que cambia es la distancia entre la amida y el N 3rio. El puente etilenico le permite tener una mayor flexibilidad para unirse al receptor. El receptor tiene una estructura aromatica triptofano, tirosina y Phe.
Cibenzolina,
imidazolina
Frmacos Antiarrtmicos
Resumen Fcs con N 3rio o 1rio
clase Ic Ia Ib afinidad Alta Media baja PA PRE V. de D.
Aminodarona Bretilio, El N 4rio impide que este pueda atravezar barreras biologicas (BHE) por lo que su administracion debe ser por via I.V. umbral en la red de His-Purkinje por lo tando debe haber mayor impulso para que pase el impulso por esa zona. Uso en arritmias ventriculares fulminantes.
O But I O N I Et Et
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Clase II // Bloq
El mas usado es el propanolol, auque ademas se use como antihipertensivo. Asi que el mas usado solo como antiarritmico es el Sotalol. Tb el Tosilato de metilo es ampliamnete usado. la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de conduccion A V. Inhiben la actividad simpatica, efectos depresores o estabilizantes. Sotalol, para que sea antagonista no estan los OH catecolicos y tiene un grupo isopropilo que le da especificidad . El N interactua con el receptor, el OH interacciona con el sitio especifico y el aromatico con el Phe (ver sotalol en antagonistas beta). RAM: hipotensin, broncoespasmo.
Clase IV // Bloq de Ch de Ca++

Diltiazem, Clemtiazem, Verapamilo, Deriv de Dihidropiridinas (Nifedipino) Si se modifica el canal de Ca se modifica el PA sitio marcapaso y generacion del impulso nervioso. Uso principal para arritmias supraventriculares. la duracion de la pendiente de despolarizacion, automaticidad, V de conduccion A V. Inhibe corriente de entrada dependiente de Ca++. Diltiazem, Estructuralmente es una benzodiazepina o diazepina
S OMe H3C N CH3 O OOC-CH3
Clase III // Bloq Ch de
K+ Otros
Aumenta el tiempo de repolarizacion, PRE. El canal no se modifica por que la V de conduccion es la misma. El farmaco mas usado es la aminodarona. El sotalol tb tiene efecto sobre los canales de K+. No se conoce relacion estructura-actividad con el canal Aminodarona, ANTIARRITMICO DE AMPLIO ESPECTRO al bloquear receptores a y b y canales de k+, Na+ y en menor forma de Ca+. Ademas presenta efecto antianginoso. Tiene una estructura muy diferente a las clases Ic y clase II. Posse dos yodos lo que si bien mejora su biodisponibilidad tb genera radicales libres por metabolizacin. Sotalol, efecto Bloq > Bloq de Ch de K+
Digoxina, PR en miocardio atrial y ventricular y PR en Purkinje. Estabiliza respuesta ventricular en flutter y fibrilacion atrial. Desventajas: estrecho margen terapeutico y es muy arrtimogenico Arritmias ectopicas por un mecanismo 1rio: h liberacion de NE, sobrecarga mecanica y toxicidad de glusidos cardiacos; y uno 2rio por arritmias por entrada, comun en ateroscleorosis coronaria.
Vasodilatadores Coronarios
Su principal uso, aunque pueden tener otros, es para la angina de pecho. En esta se produce un fuerte dolor o opresin retroesternal o precordial opresivo que dura por algunos minutos. Cede con el reposo o la medicacin. A diferencia del infarto que no cede con mediacin. Se produce por esfuerzo excesivo y existen de tipo estable, inestable o variante. Al ser repentina la medicacin debe actuar rpidamente, siendo las vas preferentes la sublingual, inhalatoria y la I.V. En la angina se produce una deplecin del oxigeno miocardial producido por una isquemia durante un esfuerzo fsico. Las alternativas teraputicas pretenden reducir el gasto cardiaco aliviando al miocardio, por medio de disminuir la frecuencia, contractibilidad o la post o precarga cardiaca.
CH3
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rapidez
ONO2 ONO2 ONO2
// t y duracion
CH 3
1.- Nitrito de amilo
O2NO
2.- Nitroglicerina 3.- Nitrilo de Na 4.- Isossorbide Dinitrato
O2NO
O O2NO O2NO O2NO O2NO
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2 ONO2
AL REVES
Nitratos y Nitritos
Son esteres de cido ntrico y nitritos orgnicos, esteres del cido nitroso. Son los medicamentos de eleccin por su rpido efecto y absorcin por cualquier va, solo que la oral no sirve por extensa metabolizacin de 1er paso. Su mecanismo de accin radica en aliviar la precarga por relajacin del msculo liso venoso llegando asi menos sangre al corazon. Lo logran liberando desde su estructura NO. Por relajacion del musculo liso se producen otros efectos que son 2rios y no deseados en bronquios, TGI, biliar, genitourinario. Tambin presentan efectos antiagregantes plaquetarios, inhibiendo y dispersando agregados ya formados. Nitratos GMPc RSH Prot. Prot.P GTP Nitratos: Nitroglicerina, Dinitrato de isisorbide, 5-mononitrato de isosorbida. RSNO Guanililciclasa Ca
5.-Eritril Tetranitrato
6.- pentaeritrol tetranitrato
bloqueadores
Atenolol, Metoprolol, Propanolol, Acebutolol Disminuyen Velocidad, Frecuencia y Concractivilidad No son buenos vasodilatadores coronarios por la lentitud de su accin.
Moduladores de los Ch de Ca++

Nifedipino, Diltiazem, Verapamilo, Alivian la postcarga. Sin embargo no se prefieren, son usados como antihipertensivos y para crisis anitihipertensivas. Hay capsulas blandas que son absorbibles por via oral.
Nitroglicerina, viene en una ampolla que se rompe y se inhala logrando un efecto rapido. Otra presentacion son parches que logran niveles estables de NO. Propatilnitrato, es semejante a la nitrogliserina en accion y tiempo. Nitritos: Nitrito de amilo, nitrito de sodio (NO se utilizan) Nitroprusiato de Na (ferrocianuro): No es explosivo. Se administra en hospitales para vasodilatacion. Tb se usa como antihipertensivo de accion corta durante anestesia general para crisis hipertensivas
LOS NITRITOS Y NITRATOS SE PREFIEREN POR SOBRE CUALQUIER OTRO MEDICAMENTO PARA LA ANGINA DE PECHO
Antihipertensivos
Accion Central
Metildopa, analogo de NE que es 8 veces menos potente que esta Clonidina, agonista a2, Uso en pacientes con HTA moderada Trimetafan, Antagonista receptor colinergico, toxico, limitado uso. Guanabenz, semajante a clonidina
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Sist. Simpatico perifrico

Reserpina, guanetidina y guanadrel, las vesiculas de NA no pueden formarse, asi esta es metabolizada sin actuar
Bloqueantes Adrenergicos Mixtos

Accin : = 3:1, accion no selectiva. Ideales para el tratamiento de emergencias hipertensivas. Efecto mayormente vascular periferico. Remodelamiento cardiaco puede ser prevenido pero no revertido
Agonistas
Antagonistas
Prazocina, Terazocina, Doxazocina
1 1
Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica venosa
Hidralazina y semejantes
(cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas
NO
Antagonistas 1 Metoprolol y Atenolol Antagonistas inesp. propanolol Inhibidores de la ECA
Bloqueadores Ch de Ca++
Dihidropiridinas (p.j. Nifedipino), Verapamilo y Diltiazem. Actuan en arteriolas
Ca++
Enalapril, Quinalapril, Ramipril, Alacepril, Cilazapril, Lisinopril, Al bloquear la ECA se impide agonismo AT1 vasopresina vasocontriccion y se acumula bradiquinina vasodilatacion Disminuyen la resistencia periferica
Bloqueadores Ch de K+
Minoxidil y Diazoxido Actua a nivel de arteriolas.
K+
Antagonistas AT1
Losartn, Valsartn, Irbesartn, Candesartn, Eprosartn y Telmisartn.
Diureticos
Bajan el volumen plasmatico
NO
Nitroprusiato de sodio
Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas
Antihipertensivos
Vasodilatadores perifricos
Actuan a nivel vascular en arterioles provocando una disminucion en la resistencia periferica y caida de la presion sanguinea. Algunos se usan esn crisis hipertensivas. Hidralazina y semejantes (cadralazina, dihidrolazina, todralazina, endralazina), provocan un aumento de NO y GMPc a nivel de las arteriolas, ninguno en venulas. Se metabolizan por acetilacion y sus efectos adversos tienen relacin con SNS; cefalea, vrtigo, nausea, rubor, taquicardia, angina, M.I., retencin de lquido. Son farmacos de segunda eleccion, pacietes refractarios, Se usan en emergencias y no en el tratamiento ambulatorio. No se usan en embarazo Minoxidil, actua a nivel vascular sobre los canales de K. Sus efectos advesos son semejantes a los de la hidralazina.
H2N
HN NH2
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Inhibidores de la ECA
El bloqueo de la ECA permite que la bradiquinina no se metabolice y acumule provocando vasodilatacion. Tambien se bloquea la conversion de angiotensina I a II la que al actuar sobre reseptores AT (1 estan siempre activos y 2 son inducibles) causa secresion de vasopresina y asi vasoconstriccion.
O OH
N N
Exsisten variadas analogias estructurales entre los IECA, y el principal es la prolina que todos comparten. Es un sitio de interaccion con la ECA
NH H2N
O OH
O COOH N
Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Enalapril, es dicarboxilico y ambos grupos puden interaccionar con la ECA. El N basico permite usarlo al estado de sal de maleato lo que le da mayor solubilidad para ser administrado por via I.V.
NH2
NH COOEt CH3
O NH
N N N
COOH
Nitroprusiato de sodio, Uso en urgencias hipetensivas y en angina de pecho. Actua por por incremento del NO y GMPc en arteriolas y venulas Na2Fe(CN)5NO 2H2O produciendo una rapida vasodilatacion. Al contener H CN- se debe tener cuidado con la toxicidad. CH3 N Diazoxido, Se usa en urgencias hipertensivas. Actua a nivel de los canales de K en arteriolas. Su Cl estructura es semejante a la de un diuretico tiazidico por lo que podria tener sus efectos.
NH S O O
N Quinalapril, el anillo de la fenilefrina COOEt CH3 ha sido fusionado al de la prolina para initar la interccion hidrofobica de este grupo esto no dice que l que se necesita es un grupo hidrofobico basico para interaccion con el receptor
Enalapril Quinalapril Ramipril, deben hidrolizar el ester para ser activos. El estarlo les da mayor solubilidad para poder ser administrados por via I.V. Alacepril, Tiene un tio ester hidrolizable enzimaticamente obteniendo un sulfidrilo derivado, obteniendose un derivado semejante al captopril. Cilazapril, la prolina se ha ocultado al fusionarse con otro ciclo ,aun asi el carboxilo funcional sigue estando. Ramipril, la prolina esta asociada a un ciclo pentano.
Antihipertensivos
Lisinopril, dentro de la molecula hay una Lys. No activa receptores de bradiquinina a diferencia de enalapril y captopril. No hay ester si no un acido No es prodroga. Los frmacos que tengan ester carboxilico, ramipril, enalapril, cilazapril, lisinopril, o tioester, alacepril, de por si no son activos si no se hidrolizan primero. Sin embargo el hecho de no estar hidrolizados les permite tener una buena biodisponibilidad. Los frmacos con grupos sulfidrilos originales, captopril, o ya sea por metabolizacion, alacepril, tienen una metabolizacion mas rpida por lo que requieren de dosis mas altas de administracin. Se usan en hipertension de cualquier etapa, de uso cronico, urgencias hipertensivas (via I.V.), hipertension arterial en pacientes con baja remodelacion e en insuficiencia cardiaca en consecuencia de la remodelacion.
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NO derivados del bifeniltetrazol, Eprosartn y Telmisartn. Presentan grupos COOH que es bioisostero del tetrazol. Ambos son antagonistas NO competitivos. El Telmisartn ademas presenta actividad sobre el receptor nuclear PPARy que controla genes relacionados a la insulina y el metablismo de glcidos. CH3
N Prop N N CH3 N O OH
Telmisartn
Inhibidores duales ECA y NEP (endopeptidasa neutra)

Gemapatrilat y Omapatrilat. Son de estructura semejante a los IECA (sulfidrilo y COOH) Se usan en insuficiencia cardaca clnica, disfuncin ventricular asintomtica, hipertensin arterial, pacientes postinfarto agudo de miocardio, proteinuria del diabtico.
Antagonistas AT1
No han demostrado grandes ventajas sobre los IECA, Se usan cuando el paciente ha rechazado IECA y otros, mayor costo del tratamiento y en pacientes con insuficiencia cardiaca. N
N N
Derivados del Bifeniltetrazol (BFT), esta zona les da especificidad AT1 Competitivos, se unen al mismo sitio de la angiotensina II: Losartn, Valsartn y Irbesartn. R Ademas estos tiene en comun una cadena lipofilica larga (But). NO competitivos: Candesartn. Candesartn
NH
COOH N O BFT
Cl
Et
N N But
N N OH BFT
O But N COOH BFT

BFT
But
Irbesartn
Losartn
Valsartn
Mod. de Ch. de Ca+

Existen varios subtipos que controlan el influjo, eflujo y secuestro citosolico, T, L, N, P, Q. R. Siendo el de subtipo L el de mayor importancia al ser el modulado por los frmacos actualmente comercializados. Consta e de cuatro subunidades, 1, 2, , , los moduladores se integran a la subunidad 1. Este es un canal largo de larga accin ubicado en la musculatura lisa, esqueltica y cardiaca. Clases qumicas: 1) 1,4 DHP // 2) Benzotiazepina // 3) Fenilalquilaminas // 4) Diaminopropanolol eter
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1,4 Dihidropiridinas
Sustituciones sobre el N del anillo reducirn la actividad (p.j. N-oxido). La oxidacin del ciclo generara una perdida de actividad por perdida de la perpendicularidad entre los pos ciclos, quedando la molcula relativamente plana.
Sustitucin en 3 y 5 Son siempre esteres, con ellos se logra la mayor actividad. 3 debe ser corto ya que es el sitio de interaccin con el receptor, la longitud de 5 es de menor importancia debido a que se orienta asa fuera del receptor. La asimetra genera especificidad de cierto vasos sanguneos, usos diferentes. Dependiendo de que 5 sea activador (p.j. NO2) o dador de e-, el compuest opodra ser agonista o antagonista respectivamente. Solo las sustituciones en orto y/o meta presentan actividad teraputica util. Estos sustituyentes beben ser grupos dadores de e. La sustitucin en orto generara un mayor cierre en el ngulo entre los dos ciclos, ~90o, lo que ser clave para la interaccin con el canal. NO SE IONIZAN A PH FISIOPLOGICO
H3C H N
R1
6'
H N 1' 2'
CH3
Sustitucin 2 y 6 Es esencial que uno de los dos sea un metilo y estar junto al ester de cadena mas corta en posicin 3 o 5, sin embargo cualquiera que sea el otro este debe tener un tamao semejante.
R2 5'
4'
3'
R3
Union al receptor, sitio ionico
CH 3
El anillo fenilico en 4 da una actividad optimizada Si un heteroatomo se incluye se mantiene la actividad pero se incrementa su toxicidad, por lo que no son usados. La reduccin del anillo bajara la actividad del compuesto. Sitio lipofilico de anclaje con el receptor
H N
H2N
CH3
CH3
H3C
O
H3COOC COOCH3 NO2 O N Isradipino, sustituciones del fenilo fusionadas formando un ciclo oxadiazol IsoProp-OOC N COOCH3
Nifedipino. nico simtrico del grupo Atraviesa BHE a pesar de que no este ionizado a pH fisiologuico ni contenga sustituyentes especiales Se usa en hemorragicas subaractoideas
Amlodipino, DHP no nitradas actuan como diureticos H N CH3
EtOOC
COOCH3 Cl
Solo un representante por tipo...
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Benzotiazepina
CH3 S
MeO
Fenilalquilaminas
isoProp Et NH NC OMe MeO Et OMe
Diaminopropanolol eter
N H3C N CH3 O
OOCCH3
Verapamilo Diltiazem
Bepridilo
Sust. Basicas ionizadas a pH fisiologico por lo tanto LogP y solubilidad en H2O Usados en angina, HTA, arritmias. Como adems bloquean los canales de Na su uso se amplia a arritmias cardiacas a diferencia de DHP.
Diureticos
Inhibidores de la Anhidrasa carbnica.
Tubulo distal
Tiazdicos
Tbulo proximal
Ahorradores de K+ y Antg. de Aldosterona

Ducto colector
Diurticos Osmticos
Asa descendente delgada
Diurticos del Asa
Inhibidores de la Anhidrasa carbnica.

O S NH2 O H2N
O H3C O NH N
S N H3C N
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NH2
S N
S O
O
Acetazolamida. pKa = 7,2, va oral se usa para el mal de altura por que acta a nivel del pulmn en H2CO3 (AC). Metazolamida. pKa = 7,3 la adicin de un Me le da mas liposolubilidad y as mayor afinidad por el tejido ocular.
Sulfanilamida. Antimicrobiano con una ligera accin diurtica. pka = 10,4
Al aumentar su acidez se generaron anlogos mucho mas potentes.
H3C O
S O
NH2
Como diurticos son muy malos Se usan como antiglaucomatosos.
Metadisulfonamidas, diurticos usados actualmente

H2N O Cl Cl O S O S NH2 O
Diclorfenamida
Siempre debe estar libre uno de los grupos sulfamoilos La adicin de un Cl, Br, -CF3 o NO3 vecino al grupo sulfamoilo libre incrementara la actividad del anlogo, sobre la AC. Ciclacion da origen a...
El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH o CONH2) aumentara la actividad diurtica, mientras que disminuir la actividad inhibidora de la AC. Cloraminofenamida La adicin de un NH2 en para al sulfamoilo libre aumentara el efecto saldiurtico (diurtica y sales).
H2N O H2N Cl O S O S NH2 O
Diurticos Tiazdicos y derivados
O
pka = 67 Sust. En 2 Poca Tolerancia
O 7 S O 6'
1' S
NH2
pka = 10
HN 2' N 4' 5'
Sust 4, 5 u 8 con alquilos bajan la potencia Sulfamoilo en 7 es prerequisito
Potencia y duracion 3' Hidrogenacion incrementa la potencia (hidroclorotiazidas) 1, 2, 4 Benzotiadiazinas

O S HN N Clorotiazida O O S
Cl
Sust. En 6 con atractores de e- es esencial, Cl, Br, CF3 o NO3 .

O S HN N O O S
O
NH2 O Cl
O S
O S
NH2 O
NH2 O
HN S N
Cl
CF3
Benztiazida, sust en 3 baja la dosis necesaria en relacin a la clorotiazida
Flumetiazida, cambio de Cl por CF3 incrementa lipofilisidad

Hidroclorotiazidas, hidrogenacin enlace 3-4

O S HN O O S NH2 O
3,4 dihidro 1,2,4 benzotiadiazinas

O S HN O O S NH2 O
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N CF3 H Hidroflumetazida, se incrementa el intervalo de dosificacin en relacin a la Flumetiazida, mayor duracin.
N CF3 H Bendroflumetiazida, sustituyente en 3 aumenta la potencia 10 veces en relacin a hidrofluorometazida
Metadisulfamoilbenzeno, se cambia el grupo sulfamoilo por carbamoilo (bioisostero). Tienen potencia similar a dihidroderivados Mayor duracin del efecto O O Pueden o no estar ciclados Mefrusida Sulfamoilo, -Me-(2-metilfurano) unido al N NH2 Xipamida Carbamoilo, -2,5-dimetilbenceno unido al N, Flia. salicilamida S Indapamida Carbamoilo, grupo voluminoso insaturado unido al N, Flia Indolina HN Quinetazona Carbamoilo, ciclado Flia. tetrahiodroquinazolina O Metolazona Carbamoilo, ciclado, Flia. tetrahiodroquinazolina Clorexolona Carbamoilo, ciclado (indol). Flia. oxoisoindol N Cl
Diurticos del Asa, Son los mas potentes

Anlogos estructurales de metadisulfamoilbenzenos
Sulfamoilo se remplaza por carboxilo o bioisostero por acidez anloga como tetrazol (en meta). El sustituyente en R4 debe ser un activante (atractor de e-) Cl, CF3, etc. La sustitucin con un grupo fenoxilo (bumetanida y piretanida), alcohoxilo, anilino, bencilo, etc tendran una mayor potencia diurtica.
O HO R2 R3
O S O R4
NH2
El sustituyente en para o meta al sulfamoilo es un prerequisito

Derivados del cido Fenoxiactico. Cl O

Cl HO O CH2 O CH3
Indacrinona, Optima actividad diurtica
-Cl o Me en posicin 3 o 2 y 3 Cl Acido oxiacetico en posicin 1 HO O

O
Carbonilo , insaturado en para Hidrgenos Cl O terminales en CH3 para
25 Qumicamente esta molcula debe ser reactiva con grupos sulfidrilos y ligandos de las Enz responsables del intercambio ionico (K+ y otros) No necesariamente tiene que haber grupo acriloilo
cido Fenoxiactico.
Sustitucin alquilo entre 2 a 4 tomos de C.
Antagonistas de Aldosterona, ahorradores de K+

Deben tener similitud estructural. Son antagonistas competitivos. Los diurticos tiazidicos pueden provocar perdida excesiva de K+, por lo cual a veces es necesaria la coadministracin de ahorradores de K+ o suplementos de K+ (gliconato de potasio) Espironolactona, nucleo ciclo pentanoperhidrofenantreno
CH 3
Ahorradores de K+, que no dependen de aldosterona
O O
Triamtereno, deriv de Pteridina

H2N
NH2 N N N N
NH
CH 3
SCOCH3
Canrenona, idem a la espironolactona salvo por que el ester no esta y es remplazado por un doble enlace entre los 2 carbonos menos sustituidos del ciclo. Es un metabolito activo de ella.
NH2
O N Cl NH H2N N NH2
Amilorida, deriv de pirazinoilguanidina
H2N
Diurticos Osmticos
Bajo peso molecular Filtran libremente, en capsula de Bowman Poca o nula reabsorcion No sufren gran metabolismo, salvo urea y glicerina.
O H2N NH2
HO HO
OH
OH OH OH
Manitol Sorbitol, semejante al manitol

Urea
Antihistamnicos
Histamina
Tautomero N 1 -H clave para agonismo H1 HN
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NH2
Ionizacion clave para agonismo
(N tele)
A pH fisiolgico se encuentra un 96% ionizada, del cual la relacin de ionizacion es de N tele / N pros = 4,2, 80 y 20% resp. Se requiere con el par de electrones libres
Existe una distancia critica de 4,6 A entre el N ionizado y N pros para la mayor actividad. El incremento de histamina a nivel de RH1 genera permeabilidad vascular, prurito y generacin de prostaglandinas, lo que lleva a la sintomatologa alrgica.
(N pros)
RH1 = Antialergicos // RH2 = Antiulcerosos
Tautomerismo 1,3 clave para agonismo H2
SAR
Conector X Puede ser O, C o N El C es el espaciador de afinidad optima. Sin embargo su presencia produce esteroisomeros, siendo el R el de mayor potencia. El S posee una marcada selectividad sobre H1. El O genera un anlogo con marcada actividad sedante. El N genera los compuestos de mayor actividad antihistamnica aunque tambin los mas txicos. El CH genera los compuestos menos activos pero a la vez los menos toxicos.
Ar'
Sustitucin diarlica. (Ar) Presente en la 1era y 2da generacin. Esenciales para la afinidad. Los dos grupos arilos adoptan una conformacin no planar entre si para una interaccin optima. Pueden estar separados o unidos formando sistemas triciclicos (fenotiazinas). Puede haber un heteroatomo el cual influenciara la potencia y biodisponibilidad del compuesto.
R' X (CH2)n N R
Ar
N terminal Normalmente 3rio pudiendo o no encontrarse dentro de un ciclo (piperazina). Es de gran importancia su carcter bsico (pKa = 8,5 10) ya que es imprescindible para la unin al receptor. Es importante lograr frmacos hidrosolubles para evitar atravesar la BHE, contrario a la histamina que si lo hace.
Cadena Hidrocarbonada ( -(CH2)n- ) n = 2 3 atm. La presencia de un C quiral vecino al N no da diferencias entre los distintos isomeros, por el contrario los C quirales alejados del N si las presentan.
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1era Generacin o Clsicos

Son mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios. Por la similitud estructural de estos frmacos a otras molculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica.
Aminoalquileteres Actividad optima antihistaminica con enantiomero S Marcado efecto sedante por O Efecto GI aunque menor que X=O Anticinetsicas, antiemticas, y casi nunca antitusivas
Cl
CH3 N O CH3
CH3 O N
CH3 N CH3
N CH3
Difenhidramina
Doxilamina
R'' H Me H H H
Difenilpiralina
R y R'' Caracteristicas Me + Me 40 veces +, por piridilo y Me Me 2 veces +, por piridilo y Cl Me solo como antiemetico Me
R'' Ar' Ar O (CH2)n N
R'
Ar Ar' Difenidramina Benceno Benceno Doxilamina 2-Piridina Benceno Carbinoxamina 2-Piridina CloroparaBenceno Dimenhidrinato Benceno Benceno Bromodifenhidramina Benceno BromoparaBenceno
Etilendiaminas X=N Efectivos Antagonistas H1 Ar' Mas potentes y toxicos (SNC y GI) Depresores SNC y efectos 2rios GI N Anticolinergicos y antiemticos Algunos intermediarios a nivel cit. P450 Ar son hepatoxicos. tiles en hipertensos que no pueden tomar descongestionantes orales
R' CH2 CH2 N R

N H N N
Antazolina, es el mas usado en clnica pero por va tpica. Se asocia a un adrenergico (nafazolina) en irritacin por alergia ocular (vasoconstriccin de capilares)
Piperazinas = ciclizinas Antihistamnicos relativamente potentes Baja incidencia de somnolencia comparado con anteriores Corto inicio y larga duracin de accin (bueno) Siguen poseyendo actividad antimuscarinica central y perifrica (antivertiginoso/antiemetico), tratamiento del amreo de viajero. Algunos exiven potencial teratogenico por lo que deben usarse con precaucin en embarazadas (mal formacin al feto)
X
Responsable de la biodisponibilidad
CH2
Meclisina, antiemtico y antivertiginoso en embarazadas por falta de reportes de teratogenia.

N N CH3 Cl
Propilaminas X = C sp3 o sp2 // Ar = 2piridina // Ar = Y-parafenil Isomeros S tiene actividad antihistamnica Sedacion < antihistamnicos clsicos Efecto anticolinergico < aminoalquileteres y fenotiazinas, poca actividad antiemtica
Ar' CH Ar
Y H Cl Br Compuesto Feniramina Clorfeniramina Bromfeniramina
R' CH2 CH2 N R
Cl CH3 N CH3 N
H3C
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Clorfeniramina, presenta la mas baja actividad sedante del grupo. Uso en clinica.
Triprolidina, el doble enlace baja la actividad antihistamnica pero no la sedante, poco til.
Fenotiazinas Agrupacin diarilica rgida Mayor Potencia, 3 atm de C > con 2 entre los N Si el centro quiral se encuentra cercano al ciclo, mayor ser la influencia sobre la actividad, por el contrario, al acercarse al N terminal esta ser mnima Accin prolongada, tienen efectos antiemeticos, anticolinergicos y sedantes.
H3C H3C CH3
N N
CH3 CH3
H3C
Esta familia presenta una marcada actividad antipsicotica, que se incrementa al sustituir al anillo aromatico en posicin 2, tambien incrementa la accion antihistaminica.
Trimeprazina
Prometazina
Dibenzociclo heptenos (c/ doble enlace) o heptanos (s/ doble enlace) Bioisosteros de fenotiazinas, S por doble enlace y C sp2 por N.
CH3
Azatadina, tiene menos efectos en SNC, auque produce mayor sedacin.
CH3
Cicloroheptadina, mediocre antihistamnico. Se usa como orexigeno para aumentar apetito, se cree que su mecanismo va por R 5-HT o NA, aunque tambin podra ser por H3.
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2da Generacin
No hay SAR, pero se mantiene la agrupacin diarlica. Sintetizados como antihistamnicos selectivos H1. Se logra reducir la dosis e incrementar el intervalo de dosificacin. Se reducen los efectos laterales de sedacin y los de responsabilidad de receptores 5-HT, adrenergicos y muscarinicos.
N
H3C
Cl
Loratadina
Et O O
Acrivastina
COOH
Inhibidores de la liberacin de histamina

La inhiben en los mastocitos, estabilizadores de mastocitos.
NaOOC N
CH3
CH3 O COONa
Antihistamnicos de accin dual

estabilizadores de mastocitos y antagonismo H1
Nedocromilo
ketotifeno
N CH3
Antiagregantes plaquetarios y antifibrinoliticos

Mecanismo de la agregacin plaquetaria: contacto con el colgeno de la pared vascular (adhesin plaquetaria) activacin plaquetaria y secrecin de ADP y tromboxano A2 (liberacin) ADP, tromboxano A2 y trombina aumentan el calcio citoslico y producen agregacin y contraccin de las plaquetas (retraccin del cogulo) aparicin de lugares de unin para fibringeno y factor de von Willebrand (glicoprotena IIb/IIIa): aumenta la agregacin prostaciclina (PGI2) y xido ntrico endoteliales aumentan el AMP cclico e inhiben la agregacin.
Cl
30
COOH
N
Aspirina, actua inhibiendo en forma irreversible a la COX1 y COX2, coagulacin inespecfica. As impide la formacin de tromboxanos. Dipiridamol, AMP cclico por inhibicin de la fosfodiesterasa, inhibe la reutilizacin de adenosina, potencia el efecto de la prostaciclina y el xido ntrico. Sulfinpirazona, anlogo de la fenilbutazona con efecto antiinflamatorio muy dbil, que inhibe la sntesis de prostaglandinas de forma reversible.
S Cl S Ticlopidina y Clopidogrel, Bloquea el receptor para ADP e interacciona con la glicoprotena IIb/IIIa plaquetaria. El efecto mximo tarda varios das en aparecer (3-5 das) y en desaparecer (4-10 das). NO asociar con antiagregantes ni anticoagulantes.
Trifusal, ~ aspirina, es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa y adems inhibe la PDE ( AMPc). No efecto antiinflamatorio ni analgsico.
Dextranos, polisacridos de distinto peso molecular.- Se utilizan como expansores plasmticos, pero adems reducen la adhesin y agegacin plaquetarias.
HO
Prostaciclina o epoprostenol -Es una prostaglandina (PGI2) producida por el endotelio. Es el antiagregante plaquetario ms potente conocido. Efecto vasodilatador. Produce activacin de adenilatociclasa, aumento AMP cclico y disminucin de calcio intracelular. - Anlogos c/ Vida ms larga: IV iloprost, ciprosteno, taprosteno, por va oral cicaprost y beraprost.
H C 3
H C 3
COOH OH O S O HOOC NH NH O
Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIa Abciximab, fragmento Fab del anticuerpo monoclonal frente al receptor GP IIb/IIIa. Eptifibtida, pptido cclico que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa Tirofibn, molcula no peptdica que antagoniza de forma reversible el receptor GP IIb/IIIa Se utilizan en angina inestable y para prevenir la reestenosis despus de la angioplastia o la aterectoma coronaria.
H C 3
Tirofibn
Otros frmacos antiagregantes en investigacin. Inhibidores de la tromboxano sintasa: dazoxibn, dazmagrel, furegrelato Antagonistas de receptores del tromboxano A2: daltrobn, ifetrobn, vapriprost Inhibidores de la tromboxano sintetasa y antagonistas a nivel de receptor: ridogrel, picotamida
31
Antagonistas de la vitamina K Cumarinas: (derivados de 4-hidroxicumarina) Warfarina, Dicumarol (absorcin lenta y errtica; efectos secundarios gastrointestinales), Fenprocumon, Acenocumarol (efecto rpido y breve). Indandionas: Anisindiona, Fenindiona, Difenadiona Warfarina
O O O N
+
OH O
CH 3
OH
CH 3
Acenocumarol
Heparina Mucopolisacrido lineal compuesto por unidades de ac. glucurnico y Nacetil-D-glucosamina en distintas fases de modificacin. La antitrombina III, en presencia de heparina va a inhibir rpidamente la trombina y otros factores de la coagulacin (calicrena, XIIa, XIa, Xa y IXa), inhibiendo por tanto la coagulacin.
Heparina
Antifibrinoliticos Inhiben la degradacin de fibrina y fibringeno. Se utilizan en caso de hemorragia por sobredosis de fibrinolticos. Pueden producir trombosis intravascular excesiva. cido tranexmico, mas usado en Chile, unico por va oral.
Ateplase, derivado proteico, enz que ayuda a degradar los coagulos. Activados de plasminogeno celular, que se convierte a plasmina que es enz fibrinolitica y permite degradacin del coagulo. Enz tienen igual efecto de producir activacin de fibrinogeno tisular y de producir la degradacin del coagulo.
3P-ADP
H C 3
O
CH 3
Hipolipidemicos
H C 3
32
OH
HO NH
NH
S O COO-
Estatinas
HMG-CoA
Las dislipidemias son afecciones en las cuales se altera el metabolismo lipidico. El tratamiento incluye una dieta baja en colesterol o la utilizacin de frmacos que disminuyan la sistesis de colesterol y bajen los TG plasmticos.
Son mas lipofilicos que los agonistas endogenos por lo que atraviesan la BHE y producen efectos secundarios. Por la similitud estructural de estos frmacos a otras molculas endogenas pueden tener actividad muscarinica, adrenergica o serotoninergica. Tipo 1 HO HO O Union al receptor, Butiril
O O
H C 3
Resinas
No se absorben, actan localmente unindose a cidos biliares, se excretan por materia fecal. Asi interrumpen circulacion entero hapatica lo que lleva a tener que remplazar a estos acidos.
H C 3 CH
Colestiramina
COONa OH
H C 3 CH 3
Colestirol
NH
debe abrirse para ser activo O (Profarmaco)

H C 3
+ N
CH 3
CH 3
O
CH 3 CH 3
O
CH 3 CH 3
Fibratos
NH
decanilo
H C 3
Otros: Simbastatina y pravastatina (profarmacos)
Lovastatina
HO Pravastatina, unico del tipo con la lactona abrierta

HO COOH
Agonizan sobre el factor transduccional PPARa intracelular. Inhiben la secrecin heptica de VLDL, inhiben liplisis de triglicridos, disminuyen captacin de cidos grasos por el hgado gemfibrozilo O Clofibrato O COOH
CH 3
CH 3
H C 3
Cl
O Et
H C 3
O
CH 3 H C 3
Tipo 2
HO COOH OH
Fluorofenil
F N
OH OH
Otros: Rosubastatina, el mas potente del tipo

F N
OH
cido nicotnico Inhibe liplisis en tejidos perifricos, menor esterificacin de triglicridos en hgado, mayor actividad de lipoproten lipasa
COOH
OH
OH
OH
O HN
Atorvastatina
Anillo central (pirimidina), Tienen mas ciclo y por lo tanto son mas liposolubles
Fluvastatina
HO cido eicosapentanoico y decosahexanoico Aceites de pescados de aguas fras N Inhiben VLDL, descenso de triglicridos, compiten con cido O F araquidnico , descenso TXA2 y Ezetimibe, inhibidor especifico de la aumento PGI2. absorcin de colesterol
Antipsicticos
Triciclicos SAR
Antagonistas dopaminergicos
33
S
S
El sistema triciclico de volumen optimo Atractor de e- en 2, salvo inicos, actividad.
Tioxantenos
CF3
X (CH2)n
Otras sust
actividad.
En tioxantenos la instauracin CIS es mucho mas activa, asimetria requerida. N = 2 C, actividad y la antihistamnica y antiparkinsoniana Si 2do C sust. actividad y la antihistamnica Si es parte de un anillo efectividad El grupo OH terminal permite hacer esteres que duracin y RAM
Zuclopentixol, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2

S
N N OH
Cl
N R R
flupentixol
N N OH
+
Potencia
Neurolpticos atpicos deriv diciclodiazepinicos Antagonistas de los receptores dopaminrgicos D2 -D4 y 5HT2A
H N Cl N N N N Clozapina, bloq muscarinico debil y alta incidensia de transtornos motores, D1 > D2
CH 3
Neuroleptico Ciclohexano y O o S en ciclo central N en ciclo central EPINA Antidepresivo

H N Cl N
Neurolepticos fenotiazinicos
Otro Heteatm O > S N > doble enlace doble enlace > N Otro Heteatm N > C Dimetilaminos Piperidinicos Piperazinicos
S
sedacin +++ ++ +
Bloq. M ++ +++ +
Alteracin motora ++ + +++

S
Cl
Cl
CH 3
Clorpromazina (dimetilaminica)
CH 3
N
CH 3
Proclorpromazina (piperidinico)
N N
Quetiapina
Antipsicticos
Butirofenonas Deriv del Difenil-butil-piperidina Benzamidas sustituidas
SO2NH2
34
F es esencial.
Derivados de butiferonas, por modificacin de la funcin ceto. Lo que les da mayor duracin.
MeO HN
Tienen baja absorcin oral y al SNC
Penfluridol
Otros: Pimozida y Fluspireno
OH
Sulpirida, bajos efectos extrapiramidales
Otros: remoxiprida y amisulprida

Et
O por S o reduccin del carbonilo actividad. Longitud de la cadena butil es optima.
F
Cl F F
Unin del al 4to C es esencial.

F
Deriv Benzisoxazol
O N N O N H3C N
HO
No hay variaciones en actividad siempre que, N en ciclo de 6 y sust en para.
Haloperidol
Risperidona Otros: Ketanserina, Molindona, Sertindol, Aripiprazo, Ziprasidona
Cl
Otros: Espiperona, droperidol, Fluanisona
Benzodiazepinas
SAR
9 8
35
Hipnoticos no benzodiazepinicos
N
H C 3
R N
1 2
Generan un potencial inhibitorio al unirse a los sitios 1 y 2 del canal GABA-A (Cl-)
A X
7 6 6'
B
5 1'
R(ox)
A. Unin a sitios aromticos. Grupo atractor en posicin 7 prop ansiolticas. Otras sust en 6,8 o 9 prop ansiolticas. Anillos heterocclicos prop ansiolticas.
N
CH 3
O N
Zolpidem
CH 3
N4 R'
Otros: Zopiclona B. Carbonilo necesario para interactuar con el receptor. Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A. O por S mantiene actividad ansioltica, aunque puede afectar unin al receptor. Sust en 3 con hidroxilo, vida media, o su esterificacion, no afectan su actividad. Ni N1 o su sust es requerida para la unin al receptor.
H C 3
5'
C
4'
2' 3'
C. No contribuye en la unin al receptor. Su sustitucin en para, no as en orto,
agonismo (impedimento esterico).
Hipnticos, Alta absorcin y lipofilicidad y sin metabolitos activos X Flurazepam Flunitrazepam Lorazepam Clonazepam Diazepam Cl NO2 Cl NO2 Cl R -Et-N(Et)2 Me H H Me R(ox) H H 0H H H R F F Cl Cl H efecto hipnotico hipnotico Ansiolitico / hipnotico Ansiolitico ansiolitico
7-CLOROBENZODIAZEPINAS- 1SUSTITUICIONES VARIAS 7-NITRO-BENZODIAZEPINAS 7-CLORO-1-HBENZODIAZEPINAS 7-CLORO-1-METILBENZODIAZEPINAS
H N
OH OK
COOH N
Cl
H C 3
Clorazepato, ansiolitico, prodroga

N N N
Ansiolticos, baja absorcin y lipofilicidad y con metabolitos activos Tb, anticonvulsivantes

N
BENZODIAZEPINAS TRICCLICAS
N O
Cl
O
Buspirona, ansioltico que acta a nivel R 5-HT, presenta menos RAM que benzodiazepinas
F Flumazenil, antagonista, Uso: sobredosis
N O
CH 3
Et
Alprazolam, ansiolitico. N Vida corta por alta conjugacion. Triazolam idem

Antidepresivos
Inhibidores de la recaptacion de serotonina o IMAOS
36
Antidepresivos Triciclicos
Nucleo fenotiazida Dibenzoazepinas
Inhibidores de la MAO, MAOa

NH N O
Inhibidores selectivos de la recap de serotonina, ISRS

N Cl
Cl Cl NH
CH 3
Moclobemida
O NH
CH 3
Cl
O O N
Clormipramina
CH 3
F 3C
HO
Otros: imipramina y trimipramina
N
CH 3
Sertralina
Fluoxetina Toloxatone
Otros: Paroxetina, citalopram y Fluvoxamina
CH 3
Bibenzocicloheptadieno
Inhibidores de la recap. de NA
Amitriptilina
CH 3
Otros: Maprotilina y Nortriptilina
N
CH 3
Otros: Bupropion, Venlafaxina, Viloxacina Reboxetina

O O O Et
Inhibidores de recep presimpaticos de la la recap de serotonina

Otros: Mianserina, Mirtazapina, Nefazodona Trazodona
N N N O N N Cl
N H
Anticonvulsivantes
R1
1ERA GENERACION Anticonvulsivantes con la agrupacion ureido
37
R2 O N
Rc O
2DA GENERACION Benzodiazepinas

Diazepam, Clonazepam, Clorazepato y Clobazam
Carbamazepina
1era eleccion
Rc
Rn
Barbituricos
Fenobarbital Rn H Me Me R2 y R1 Ph y Et Ph y Et Et y Et
N O NH2
Ac. Valproico
1era eleccion
COOH
CH H C 3 3
O
H C 3
NH
H C 3
mefobarbital Metabarbital
Eflujo de Cl3ERA GENERACION

1era eleccion
H C 3
Hidantoinas
NH
CH 3
Lamotrigina
N N NH2
N Cl Cl H2N
fenitoina Mefenitoina Feniletilhidantoina
H Me H
Ph y Pn Ph y Et Ph y Et
Bloq Ch de Na
Oxolindionas
H C 3
O
CH 3
Trimetadiona Parametadiona
Me Me
Me y Me Me y Et
Topiramato
O O O O
SO 2NH2
Succimidas
H C 3
Fensuximida
CH 3
Me Me H H
Ph Ph y Me Et y Me Ph
H C 3
CH 3
O
H C 3
O
CH 3
Mesuximida Etosuximida
Liberacin GABA Gabapentina
H2N
CH 3
Fenacemida
COOH H2N
Antiparkinsonianos
Potenciacion de la actividad dopaminergica central, vias nigroestriadas
38
Incremento de la funcion dopaminergica central

L-Dopa, precursor H2N biologico capaz de COOH atravezar la BHE
HO OH
Pergolina, agonista dopaminergico, derv del ergot
CH3
Inhibicin de la hiperactividad colinrgica central

N
Trihexifenidilo, farmacos con actividad anticolinergica
N
N H
Otros: Bromocriptina, Cabergolina, Pramipexol, Ropinirol,
OH
Carbidopa y bencerazida, Inhibidores de la carboxilasa periferica, van asociaciadas a L-Dopa. O

NH2 HN HN COOH CH3 HO NH NH2 OH
Otros:Difenhidramina (ver antihistaminicos) y Biperideno
Tolcapona, inhibidor de la COMT. CH3

O
HO OH
HO OH
O 2N NO2
NO2
Otros: entalcapona Amantadina, inhib de la recap de dopamina
Neuroprotectores
Selegilina, inhibidor selectivo de la MAOb H3C
CH N CH3
NH2
Esteroides
21 18 12 11 20 17 13 D 14 10 A 3 4 5 6 B 7 8 16 22
X
24 25 23 27 26
39
Nomenclatura y Numeracion
1 2
1. .
5 - Estrano 5 - Androstano 5 - pregnano 5 - colestano 10 Me Me Me 17 Et X
19 9
15
2.
Los sustituyentes sern nombrados segn el numero de C en el que estn seguido de la letra o segn donde se encuentre el C, si existe una instauracin sobre C esto ultimo no ser efectivo. Los dobles enlaces sern nombrados segn el C menor seguido del sufijo de la familia si es uno o de un sufijo numrico si son mas seguido del prefico en (e.j. 1,3,5 trien - ). Cuando el doble enlace tiene mas de una posibilidad de ubicarse a partir del C de origen se debe indicar el C al que va entre parntesis (p.j. 5 - androst 8 (14) eno). Si se conserva la estereoqumica trans absoluta de la familia no se indica, solo si hay cambio en esta.
anti trans H trans anti H trans
3.
4.
5.
OH CH3 O OH
Cortizona
O
CH3
Testosterona
O
CH3
CH3
OH
7, 21 dihidroxi 4 pregnen 3,11,20 triona 17 hidroxiandrot 4 en 3 ona

Esteroides
Modificaciones que incrementan la biodisponibilidad
HO CH3 O F O O CH3 O
CH 3
O ONa
40
HO CH3 CH3
O O O OH
OH
Sobre Triamcinolona
Sobre Metilprednisolona
Bloqueo de los OH en 16 y 17 para aumentar su carcter lipofilico
CH3
H3C
Adicin de una sal sodica para aumentar su solubilidad y posibilitar su administracin va I.V.
CH 3
Testosterona
O
CH3
OH
Adicin de un metilo sobre 17 para impedir su oxidacin por metabolizacion y as posibilitar su administracin por va oral. Si aumenta la cadena lateral, sobre 17, disminuye su solubilidad (un ester lipofilico)
Clases estructurales 1. Estrgenos Humanos y derivados

Estradiol Estradiol Estradiol Estradiol (I.M., implante, vaginal, topica) Etinilestradiol (via oral, profarmacos) 3-benzoato Etinilestradiol 3-metileter (mestranol) 3,17b-dipropionato Etinilestradiol 3-ciclopentileter (quinestrol) 17b-ciclopentilpropionato
CH3 HO R OH
Estradiol, R = H // Etinilestradiol, R = etinil
Reabsorcin por bilis
17b Estradiol 1 Estrona 1/3 Estriol 10/6

Esteroides
2. Estrgenos Conjugados
Estrona 17b-Estradiol Equilina Equilinina anillo A insat. insat. insat. insat. dobles enlaces 7 7 6 y 8 (9) C17 C=O OH C=O C=O
41
(oral, I.M., tpica, vaginal)

NaO2SO
OSO 2 Na
CH3
Antes se purificaban de orina de yegua, hoy son sintetizados
Estrona
CH3
3. Estrgenos Sintticos No poseen el ncleo esteroide

HO
(oral, I.M., tpica, vaginal) HO
OH
Existen dos modelos que explican la superposicin del Dietilestrilbestrol y el Estradiol: Modelo 1: Existe una distancia critica entre los grupos farmacoforos
CH3
OH H3C Dietilestilbestrol, Es imprescindible la isomera trans para que exista actividad
Estradiol
Otros: Benzestrol, cadena alquilica insat y de un C mas, y Dinestrol, insaturaciones entre cadena y etilos
Modelo 1: No existen distancias iguales entre los grupos farmacoforos (no son superponibles), Los grupos hidroxilos del DES forman puente de hidrgeno con una molcula de agua, as esta agrupacin de superpone a la del estradiol.
SAR
Anillos B o C Hidroxilos extras Anillo B insaturaciones Anillo D ciclopenta a hexa C 17b y 3 eliminacion de OH OH en C17 ox. a cetona OH en C17 insat. de D o sust 17a Sust en C3 grupos lipofilicos atividad atividad potencia atividad atividad via oral Frecuencia
Estrgenos Conjugados Estrgenos Conjugados y Sintticos (dietilestilbestrol) Propionatos y benzoatos
Usos: Control de la natalidad Prevencin y tratamiento de la Osteoporosis Postmenopausia Cncer de mamas Tratamiento de sntomas vasomotores de vaginitis atrfica y menopausia Tratamiento de deficiencia de estrgenos
Antiestrgenos
O
OH 42
1. Anlogos trifenetileno Poseen una cadena lateral voluminosa que le da la actividad

Clomifeno
Et Cl
N(Et) 2
S O H3C
Tamoxifeno
Raloxifeno
Et O N(Me) 2
Se cicla para obtener solo el isomero activo

Et
2. Inhibidores de la Aromatasa, Semejantes a testosterona y androstenodiona

CH3 O CH3 OH O CH3 CH3 O
NADPH
Hidroxilo NADPH en C19

CH3
Carbonilo NADPH en C19

CH3
Estradiol y Estrona resp.
Testosterona
Androstenodiona
OH H2C
a. Derivados Androstenodiona, Cambios en el anillo A y C19 3-metilen-androstenodiona, etileno en lugar del carbonilo en C3 4-hidroxi-androstenodiona, hidroxilo en C4 10-oxiranil-androstenodiona, Cicloxibutano en lugar de metilo en C10
b. Derivados Tiazolicos, Se unen al Fe del cit. P450 impidiendo la oxidacin

N
Cl N N
X
3-metilen-androstenodiona
O
O CH3 O
10-oxiranil-androstenodiona
Anastrozol
H3C NC
CH3 CN
Vorozol
CH3
CH3
H3C
N N N
Progestagenos
O
CH3
H3C CH3 O O
43
O
1. Progesterona y Derivados
La principal diferencia con otros derivados es el largo de la cadena de los esteres
SAR
Derivados acetilados en 17 poseen una menor frecuencia de administracin I.M. La adicin de un grupo Me o Cl sobre C6 reduce la hidroxilacion en 5, haciendo posible su administracin por va oral. As comparativamente es 15 veces mas O potente que la progesterona por esta va, no as por otras (acetatos de medroxiprogesterona, megestrol y clormadiona).
CH3 O CH
CH3
Metabolizacion
Reduccin de los carbonilos en C3 y C20
H3C
Medroxiprogesterona acetato
CH3 H3C CH3 O O O Cl CH3
Progesterona
CH3 O
H3C CH3 O
Hidroxilacion en 5
Clormadiona acetato
2. Derivados de testosterona y 19-nortestosterona

El efecto progestageno va acompaado de un efecto secundario adrogenico. Incremento de peso a largo plazo.
CH3
OH
Estisterona, testosterona mas etinil en 17

CH3 OH
La eliminacin del C19 disminuye Adicin de un ester para El reemplazo la actividad androgenica del carbonilo H3C reducir metabolizacion en C3 y la adicin de un CH3 metilo en C18 O disminuyen el HON efecto O androgenico. CH Da el efecto Eliminacin de la progestageno cetona en C3 mantiene efecto Un doble enlace entre 5 y 10 Inclusin de metilos en 5 o 21 progestageno sin cambia la configuracin aumentan actividad hormonal el agrogenico en espacial dndole al anlogo neta. terapias cortas una actividad extrogenica extra. (Linestrenol y Desogestrel).
Noretindrona
H3C O HON
CH
CH3 O
Norgestinato
CH3 O
CH OH
Noretinodrel
CH
Agentes Contraceptivos
1. Monofsicos
Dosis fija de progestageno mas estrgeno por 21 dias.
44
Contraceptivos postcoitales
Mifepristona, Onapristona, Norgestrel, Dietiletilbestrol y Levonorgestrel
CH3 H3C N CH3
2. Bifsicos
Proporcines de estrgeno y progestageno diferentes
3. Trifsicos
Tienen menores efectos secundarios por que son los que mejor emulan el ciclo.
El grupo, voluminoso, etilaminofenil en C11 es el responsable de la accin antagnista.
H3C
N HO
4. Solo Progestageno
Administracin continua y/o prolongada como esteres para liberacin hormonal o DIUs.
CH3 O OH O OH CH3
5. Contraceptivos inyectables de deposito Idem 6. Implantes para la liberacin hormonal o DIUs Idem
Mifepristona,
7. Antagonistas de progesterona
Anticonceptivos postcoitales y abortivos. abortivo
CH3
Onapristona
Abortivos Espermicidas
Disminuyen la tensin superficial de la membrana del espermio. Pueden tener efecto cancerigeno a altas dosis. Uso: 1 vulo antes de cada acto sexual. Carboprost y Dinoprostona. Usados en veterinaria como abortivos y para regular el ciclo de las vacas. Son prostaglandinas de las series F y E resp, tienen un efecto oxitcico responsable de la accin. El efecto se le atribuye a los dobles enlaces de las cadenas laterales.
Nonoxinol-9
H3C (CH2) 7
(OCH2CH2) 9 OH
Carboprost
HO COOH O
Dinoprostona
COOH
Octoxinol-9
CH3 H3C H3C H3C CH3
(OCH2CH2) 9 OH
HO HO
CH3 HO HO
CH3
Agentes anablicos y andrognicos

Testosterona y Dihidrotestosterona
Poseen dos efectos: Anablico: Desarrollo de musculatura en pacientes que llevan mucho tiempo en cama, efecto deseado. Andrognico: Promotor de caractersticas sexuales masculinas, en general no es deseado. Puede producirse infertilidad (por agonismo progestageno), dao heptico, diferencias en el humor y agresividad. Mal uso: fsico culturistas. Ejemplos: (act. Anabolica : act. Androgenica) ; Testosterona (1:1) Las modificaciones al anillo A incrementan la actividad anablica sobre la andrognica, adems pueden ser administrados va oral.
CH3 O F
45
Fluximesterona (1:1 a 2:1)
HO CH3
Aumento de potencia, de 5 a 10 veces, por adicin de un OH y un F en 11 y 9 resp.

CH3 OH CH3
Etilestrenol (3:1)
La eliminacin del C19 actividad anabolizante
CH3 OH Et
Sust mayores a Me en 17a aumentan la toxicidad heptica. El OH libre en 17 posibilita la formulacin de esteres para liberacin prolongada.
O O CH3
Oximetolona (2,5:1 y 6:1 subcutanea)

CH3
CH3
HN OH CH3 N
Estanosonol (3:1 a 6:1)

CH3 CH3 OH O CH3
Dromostanolona (3:1 H3C a 4:1, propionato)

CH3 CH3
SAR
la actividad hormonal radica en el grupo 5a-androstano Halogenos en cualquier C de 5a-androstano act neta, excepto sobre 4 o 9 donde act ana. Algunos compuestos experimentales presentan actividad anablica aumentada por cambios principalmente en el anillo A.
*Ox: Oxidacion // Epim; Epimerizacion ( a ) // Reem: Reemplazo
Anillo A
Reem C2 X O Insaturaciones Eliminacion de C19 act. ana act. ana act. ana
C 17
Puede no estar
CH3 CH3
act. Andro nula act. neta act. Ana Toxicidad
Ox de OH en 3 Epim de OH en 3 () Me X Et
C 3
Puede no estar Ox de OH en 3 Epim de OH en 3 () act. andro act. Andro
Metabolismo de testosterona
El metabolismo de testosterona por la 5a Reductasa genera 5a-Dihidrotestosterona que es un metabolito de mayor potencia que al agonizar sobre los receptores andrognicos de la prstata genera riesgo de cncer de prstata. Para evitar esto existen dos estrategias:
46
1. Inhibidores de la 5a Reductasa
Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no acta como anabolizante. Usos: Hiperplasia prosttica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
O N H
CH3
CH3 NH
t-but
2. Antagonistas de receptores andrognicos

Finasterida, a pesar de las sustituciones en el anillo A no acta como anabolizante. Usos: Hiperplasia prostatica benigna y calvicie prematura por exceso de testosterona.
a. No esteroidales
Dosis fija de progestageno mas estrgeno por 21 dias. Flutamida Otro: Bicalutamida
NC F 3C NH CH3 O H3C O
CH3
CH3
OH CH3
Benoterona, Muy parecida a la 17ametiltestosterona, salvo por la reduccin en un tomo de carbono en el ciclo B, cambio que no es tolerado por los agonistas.
b. Esteroidales
O CH3 O O CH3 CH3 CH3
O O CH3 OH N CH3 CH3
OH
O
Cl
Ciproterona acetato
Oxendolona, el etilo en 16 posibilita el atagonismo
CH3
CH
Danazol
Hormonas de la Corteza Adrenal

1. Mineralocorticoides
Retencion de sal y agua Aldosterona, muy cara, no existe en teraputica
CH3 O OH
47 Fludrocortizona, Inclusin de F en 9a y OH en 11b act hormonal neta.

HO CH3 CH3 O OAc
Deoxicorticosterona, 10% de act en relacin a la aldosterona, aunque sin efecto glucocorticoide. Existen esteres en 21, acetato y pivalato. O O CH3 CH3 OH OH O
F en 9
act. neta Idem act mine, cero act gluco
SAR
Hidrocortisona o Cortisol, C=0 en 11 reducido a OH Cortisona, R = Oac
O O CH3 CH3
Los efectos son +/- aditivos sobre el ncleo bsico de 21 tomos
Me en 6 OH en 6
2. Glucocorticoides c/ baja act mineralocorticoide

O R O
1Corticoides
Prednisolona, C=0 en 11 reducido a OH Prednisona
O CH3 CH3 O OH
Prednisona activa topicamente, Prednisolona NO 11 OH es importante en la interaccin con el receptor Insat en 1,2 act inflamatoria sobre la mineralocorticoide Halogenos en 9a act y del 11 OH por met. ox
R puede puede ser un ester (acetato o cipionato) para administracin i.m. o un sal ionica (fosfato o suscinato sodicos) para mejorar su solubilidad y hacerlos inyectables, esto es valido para cualquier frmaco.
3. Glucocorticoides c/ muy baja o ninguna act mineralocorticoide

Me O X O Y R1 Me HO CH3 CH3 O OH
Usos: 1. Glucocorticoides: Inmunosupresores, antiinflamatorios y antialrgicos 2. Mineralocorticoides: Enf. De Addison (es una deficiencia hormonal causada por dao a la glndula adrenal) Aclometasona, Beclometasona, Betametasona, Clobetasol, Clortolona pivalato, Desoximetasona, Dexametasona, Flumetasona, Halcinonida, Metilprednisolona, mometasona furoato Sust que Sust que act mineralocorticoide, 6 Me, 16 ,16 OH, 16 Me, 17 acetal. act hormonal neta, 2 Me, 9 F, 9 Cl, 21 OH.
Se puede formar un ciclo ( -Y- ) para administracin oral. Amcinonida, Desonida, Flucinolona acetonido, Flunisolida, Flurandrenolida, Triamcinolona acetonido
Algoritmo SAR*
Numero de tomos del ncleo esteroidal?
48
19, 4 3-ona
Buen Anabolico
AB/ AG > 1 oral
C2 sp2 o Heteroatmo
17-OH
9a-F y 11b-OH
AB/ AG = 1 inactivo oral
18
17-Et + 4 3-ona
21, 17-Acetil, 4 3-ona

Buen Progestageno
17-Etinil (oral) + 4 3-ona 5(10) + 3-ona o 3-OH + act
* La primera condicion define la accion y la segunda la potencia
17-Ester
6-F o Me o 6
>
17-H
cero act
oral
18, Anillo A aromatico

+ act oral 17-OH 17-OH > 17-Cetal act
21, 17-Glicol o Glicoester, 4 3-ona

Buen Mineralocorticoide
9-F > 12-F > 13-Formil
17-OH GLU / MIN E
Buen Glucocorticoide
6-F o Me y 16- Me o OH
11-OH o Ceto GLU / MIN
Hipoglicemiantes orales
1. Sulfonilureas
Derivados de sulfamidas Estructura sulfonilurea: grupo esencial en la actividad hipoglicemiante
O R S O NH CH2 Sustituciones en el anillo bencnico y en el grupo urea han originado compuesto cuya potencia y propiedades farmacocinticas difieren. De acuerdo a su origen se han clasificado en 1era y 2 da generacin. NH R'
49
2. Biguanidas
Unin de dos grupos guanidino. Aumentan la recaptacion de glucosa en el msculo y el tejido graso. A nivel heptico disminuyen la gluconeogenesis. Actualmente solo es usada la Metformina, ya que las de mas (Buformina y Fenformina) fueron retiradas por causar acidosis lctica. Metformina
H3C NH NH CH3 N NH NH2
a. 1era Generacion
R Clorpropamida Tolbutamida Tolazamida Acetohexamida Cl Me Me AcO R Propilo Butilo azepina ciclohexano Las dosis son muy altas (12g/da). Las vidas medias son semejantes salvo por la clorpropamida, por dificultad en la metabolizacion del Cl. La mayores diferencias las dicta el grupo R
3. Glinidas
Eficacia comprobada aunque seguridad no. Actan a nivel pancretico incrementando la secrecin de insulina, como las sulfonilureas. Existen algunas analogas estructurales con las sulfonilureas 1. Grupo cido terminal homologable al grupo sulfamoil urea de las sulfonilureas 2. En el grupo R de las sulfonilureas existe una amida vecina a un ciclo, lo que se repite en esta familia.
COOH
b. 2da Generacion
Aumento en la duracin (>24hrs), baja en las vidas medias y, por sobre todo, la potencia aumenta por lo que se reducen las dosis (1-5mg/da). R
N O H3C
R Meglitinida Ciclohexano
CH 3
Nateglinida
Glipizida
Cl
NH
NH
OCH3
HOOC O
NH
Gliburida (glibenclamida)
O Et
Ciclohexano
NH OCH3
O N Me NH
CH 3
CH 3
CH3
CH3
Glimepirida
Cl
CH3
Hipoglicemiantes orales
4. Tiazolindionas
Actan en forma muy similar a la metformina, aunque esta se usa principalmente en pre-diabetes. A pesar de poseer buena eficacia posee varios efectos adversos atribuidos a su perfil de seguridad. Estructuralmente son muy semejantes, solo se diferencian en el grupo lipofilico terminal. S O
R O O N H
50
Las Incretinas son hormonas que se liberan a nivel del tracto gastrointestinal, en respuesta a la ingesta de los alimentos (Hidratos de carbonos y aminocidos), actuando en la homeostasis de la glucosa, con el aumento en la produccin de insulina. El Pptido I tipo glucagon (GLP-1) producidos por las clulas L del Ileon y Colon. El Pptido insulinotropico dependiente de glucosa (GIP) producidas por las clulas K del duodeno y parte proximal del yeyuno.
Grupo lipofilico
Et
fenoxieter
hazolidin-2-4-diona CH3
N
CH 3
6. Gliptinas
O
CH 3
N
CH 3
Actuan inhibiendo la peptidil peptidasa-4 (DPP-4), reduciendo la velocidad de degradacin de las incretinas.
F
Sitagliptina
NH2 O
Pioglitazona
Rosiglitazona
Troglitazona
5. Acarbosa
Es un inhibidor competitivo de la a-glucosidasa por lo que se retrasa la digestin de los polisacridos y as tambin la absorcin de la glucosa y fructuosa. Solo acta a nivel intestinal, no se absorbe. Es una cadena formada por monmeros de ciclohexidol y aminoazucar-2a-glucosa, la unin entre estos dos no puede ser rota por la enzima.
F
N N
O NH N CN
N N
Vidagliptina
HO
CF3
Otros: Saxagliptina
7. Exemahda
Agente mimtico de incretinas. Aumenta la secrecin de insulina inducida por glucosa y suprime la secrecin excesiva de glucagn. Peptido de 39 aa, no relacionado con la insulina.
Antivirales
1. Inhibidores de la unin o fusin virus membrana celular Derivados de Heparina
Todos poseen sulfatos en una cadena polimrica, estas cargas negativas se unen a los centros positivos presentes en la molcula 4DNA viral. OSO3Heparina Dextran Polisulfato
CH HC
51
2. Inhibidores de la sintesis de DNA

Son anlogos estructurales a nucletidos. Deban poseen una base nitrogenada, azcar en posicin 9, esta azcar tres fosfatos en posicin 5 (adheridos mediante la timidin quinaza viral y la Quinazas celulares del husped) y la azcar debe ser desoxi en posicin 2 (2 desoxirribosa), lo que permitir el fin de la replicacin al no poder adherir el siguiente nucleotido (terminadores de cadena)
OSO3-
-OOC
O O OH
H C 3
O O
O OSO3HO
...
Adenina
O
...
p. de H
Aciclovir, no posee ribosa, la

cadena es flexible. Como no tiene los 3 fosfatos es una prodroga. La afinidad por la ADN viral es 100 veces mayor que por la celular.
H C 3
O OSO3OH NHSO3-
CH 3
HO -O3SO
OSO3-
n
OSO3-
HN H2N N
O O -O3SO
OSO3- OH OSO3- OH
Base = Guanina
N
H C 3
O
OSO3OSO3OSO3-
H C
CH 3
CH
3
Lo normal c/ lineas punteadas

O
PVAS, polivinil alcohol sulfato

OH COOOH OSO3-
Pentosan Polisulfato PAVAS, copolimerro de acido acrilico y polivinil alcohol sulfato

O
Si se pretende cambiar la azcar esta debe ser plana (ribosa). Las O hexosas no son planas.
O 2P
CH 3
H C 3
CH 3
H C 3
PO2
Otros
son activoscontra influenza tipoA, rubeola Bloquean canales inicos en la membrana viral impidiendo liberar su material gentico El blanco es la protena de matriz M2 Hay resistencia la droga en el gen de la hemaglutinina
Resistencia
Timidin Quinaza ausente, no puede producirse la primera fosforilacin DNA polimeraxa viral resistente a Aciclovir (deriv. Aciclicos). Usar fluoroclorotimidina.
R= H NH2
H C 3
R= Adamantadina Adamantina
H C 3
O O N CH3 CH3
NH
NH2
Tromantadina Rimantadina
CH3
Antivirales
O
52
a. Derivados de Purinas (adenina guanina)

Penciclovir Ganciclovir Aciclovir Buciclovir NH2
N N
3. Inhibidores de la sintesis de RNA viral

N
R CH2OH CH2OH OH
X CH2 O O O
Terminador NO SI SI NO
HN H2N N X
a. Inhibidores de la transcriptasa reversa

O
HN N N
NH2
CH3
N
HN O N
N
O N
HO
R
HO
O S
N OH O OH HO
Vidarabina, Se tiene que metabolizar por la adenosina desaminasa, pro frmaco. Tambin acta como antineoplasico, la actividad por las polimerasas es mas pareja, mayor toxicidad.
NH2
HN
N3
HO
HO
Zidovudina, grupo azozido en 3

O HN
Lamivudina, S en 3
O
Abacavir, ciclopropano Inb. elongacion Inb. formacion p de H
Todos son terminadoresde cadena

N
HN N N H2N N
a. Derivados de Purinas (timina citocina)
H2N
No son terminadores de cadena. Alteran la formacin de p. de H HO R R N O OH Timidina Me Iodoxuridina I OH O N OH Fluouridina F Lobucabir, ribosa por ciclo O butilo. No es terminador, Bromouridina Br O N coplanarridadad perdida H Trifluouridina CF3 O O HO Uracilo H OH HO Etoxuridina Et N Br Citosinarabonosido HN Cl N OH F H2N N
O N H N O O HO O N H N O O HO
HO O OH N3
HO
O OH
4AZTG. Usado en resistensia a AZT, impedimento esterico para la union y tambien coplanaridad
NH2 N O O N
N3
HO P HO
HO
Fluoclorotimidina
Bromovinldioxiuridina
4AZT-DHP, Ester abs por via Oral. Hidrlisis No lib. prolongada
Adefovir, tiene 1er fosfato.

Antivirales
Derivados No nucleosidicos
Triterapia, con diferentes mecanismos
H3C H N O
53
Farmacos Informacionales
F 3C
Cl O
N N N
N H
Terapia gnica Trecovirsen Tiene 5 enlaces fosfato resistencia a la hidrlisis de las ribonucleasas Secuencia definida: Es una hebra que se aparea con la hebra complementaria. Si existe secuencia humana complementaria podran ocurrir efectos adversos. No se puede administrar ni via oral ni i.m. por que hay mucha perdida, solo se usa en el ojo (herpes oftalmica) contacto directo con el virus.
Nevirapine Efavirenz Otros: Neviparina, Tiviparina y Delavirdina
Resumen
Azucar
Cambiar ribosa por arabinisa (OH 3 esta en trans) con esto se impide coplanaridad, asi estos frmacos seran no terminadores de cadena. OH, F, acilo terminador de cadena Aravinosa con ciclo pentano (O reemplazado por C). Hay un cambio en la coplanaridad, aunque se forma la doble hebra esta es labil. NH2 por OH no se forma enlace fosfodiester. Derivados con dos OH en 2 y 3 actan como antiretrovirales. Estructuras acilicas (emulan a la ribosa) Hexosas tambin pueden reemplazar al azcar que da la posibilidad de interactuar con el receptor. Lo principal para la interaccin es la base.
b. Inhibidores de la Proteasa (IP)

Proteina necesaria para la replicacion del DNA Son analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la enzima se detiene el proceso. Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir.
b. Inhibidores de la Transpeptidasa reversa nucleosidica (ITRN)

Derivados no Nucleosidicos Proteina necesaria para la replicacion del DNA Son analogos de secuencias peptidicas que al ser utilizados por la enzima se detiene el proceso. Ritonavir, Amprenavir, Saquinavir, Indinavir y Atasanavir.
O
Cambios en la distribucion
Los R son cidos grasos los que incrementan la liposolubilidad del anlogo. Despus de liberar estos grupos, con la fosfodiasterasa, queda fosfatada, lo que es til en caso de existencia de resistencia por ausencia de la quinidin quinaza. Sustituciones en la base: Halgenos, alquil halgenos y alquil voluminoso.
Azanamivir
H2N N N
HO OH O
COOH NH NH NH2
OH
OH NHAc
P3 RO O HO
P3 RO O
O OH HO
Oseltamivir acetato
H C 3
COOEt
O
O
O P OH
OR
OR
Ribavirina, semejante purina. Usos: influeza, rubeola
H C 3
O NHAc
NH2
HO
OH
Foscarnet
Inmunomoduladores
1. Inmunodepresores
Para prevenir rechazo de transplante, artritis, etc. Ej. Glucocorticoides, citoestaticos, anticuerpos, frmacos que actuan en inmunopilinas (ej Sulfasalacina).
54
2. Inmunoestimulantes
Estos medicamentos se usan cuando hay infecciones recurrentes; llevan a nivel basal el sistema inmune cuando esta decado por infecciones recurrentes. Bronco Vasom: Extracto liofilizado de cepas bacterianas. Se usa para prevenir enfermedades bronco pulmonares manteniendo activo al sistema inmune. Isoprinosine: aumenta citotoxicidad de linfocitos T, potenca produccin de IL1 y IL2. Uso en personas que recaen en enfermedades bronquiales para prevenir enfermedades futuras.
OH HN N N
Cicloesporina: Es el mas usado. Pptido cclico de 11 aminocidos. Acta a nivel intracelular en los linfocitos T, tambin forma poro en la mitocondria y libera el factor promotor de apostosis. Tacrolimo: Accin semejante a la cicloesporina solo que mejor
tolerado.
Imosina: aunque tiene propiedades antivirales no se sabe la razon, ya que no es un sustrato para la sntesis de DNA.
N CH3 O CH3
Mofetilmicofenolato: El cido mico fenalico es el activo
Levanizol: Antiprotozoario. Uso a novel veterinario para parsitos intestinales. Es u inmuno modulador, aun que no se sabe la razn.
N N
Rapamicina: tiene un mecanismo de accin diferente a los

anteriores.
Desinfectantes
Factores que afectan su actividad
Concentracin y tipo de accin, dependen del tipo qumico del desinfectante, tipo de microorganismos y mtodo de ensayo. PH, las formas ionizadas son mas activas. Aninicas en medios cidos y cationicas en medios alcalinos. Temperatura, incrementan la actividad con el aumento de esta. Naturaleza del microorganismo y su poblacin, especie, fase del cultivo, presencia de esporas y poblacin inicial. Presencia de materiales extraos, la materia orgnica disminuye la efectividad, sobre todo en aquellos que son oxidantes.
55
Se unen al fosfato de los fosfolipidos provocando semipemiavilidad, posteriormente penetran al citosol para causar desnaturalizacin de las protenas. Son bactericidas a muy bajas dosis (1 ppm). Poseen baja toxicidad, lo que los faculta a aplicacin el piel e industria alimentara. La presencia de material orgnico disminuye su efecto (fosfatos, detergentes), precipitan.
Mecanismos de desactivacin
adsorcin (o sea, absorcin superficial) del desinfectante a coloides de protenas formacin de complejos inertes o poco activos; unin de grupos activos del desinfectante a protenas extraas.
b) Anionicos, Con grupos carboxilo como porcin hidrfila: jabones, saponinas, sales biliares, cidos grasos disociables Con grupos sulfato como porcin hidrfila: dodecilsulfatosdico (SDS), tambin llamado laurilsulfatosdico y sulfonato de alquilbenceno
Compuestos fenolicos
Son rpidamente bactericidas a bajas concentraciones, causando: daos a membranas, con prdida de constituyentes citoplsmicos; inactivacin irreversible de oxidasas y deshidrogenasas de membrana; desnaturalizacin de protenas. Tienen baja solubilidad en agua, por lo que se emplean en frmulas que incluyen agentes emulsificadores (jabones) que, adems, aumentan su actividad. a) Fenoles, Se puede incrementar su potencia sustituyendo los hidrgenos del anillo por radicales alquilicos o halogenos b) Cresoles, Son fenoles alquil sustituidos en orto, meta o para, se usa la mezcla (tricresol). Se usa en desechos bacteriolgicos y piel a bajas CH3 concentraciones.
CH3
H C 3
Agentes que daan la membrana celular

Son solventes orgnicos (alcoholes, fenoles) o tensoactivos, que interfieren con el transporte y metabolismo energtico, debido a cambios en la estructura de la membrana.
Detergentes
a) Cationicos, son los detergentes mas potentes. Efectivos contra Gram. + y . Los principales son las sales de amonio cuaternario. Las mas activas son las que el amonio se encuentra sustituido por tres cadenas alquilicas cortas y una larga. R = -CH2-(CH2)n-CH3 Cloruro de benzalconio H3C
N
+
OH
R Cl-
CH3
CH3
R = Cloruro de Metilbenzalconio
CH3
NH2
NH2
H3C
O O CH3
CH3
CH3
c) Difenilos halogenados, se usan en jabones, pastas dentales y cosmticos

OH Cl OH Cl
OH O
OH
N+
H3C CH3 (CH2) 8
N+
Cloruro de Decalinio
Hexaclorofeno, activo a bajas concentraciones (Gram. +)
Cl
Cl
Cl Cl Cl Cl
Triclosan
Desinfectantes
Nipasol d) Alquilesteres del cido paraHO hidroxibenzoico, Actan den forma similar a los anteriores, solo que son menos txicos ya que al ser ingeridos se hidrolizan a Nipagina compuestos inocuos. Se usan como conservantes de en alimentos y productos HO farmacuticos. e) Ciertos aceites esenciales de origen vegetal, contienen compuestos fenolicos. f) Nitrofenoles Acido Picrico
HO NO2 O2 N
H C 2
56
COOProp
Compuestos de plata, en forma de sales solubles o colidales. Pueden ser irritantes y causticas. E.j. Nitrato de plata, colides organicos de plata y cremas de nitrato de plata y sulfodiazina de plata. Usados en oftalmologia y en el tratamiento de las quemaduras. Derivados mercuriales, Nitromersol, Tiomersal y Merbromina
NO2
COOMe
Nitromersol
Hg O
-
Tiomersal
S Hg O
CH3
OH
Eugenol, se emplea en odontologa como antisptico.
Na
CH3 OMe
b) Agentes Oxidantes, inactivan protenas enzimticas, convirtiendo los radicales -SH en disulfuros-S-S-. Peroxido de hidrgeno, poco usado por inactividad frente a catalasas tisulares o bacterianas.
Alcoholes
O2 N
a) Etanol, se emplea en concentraciones del 50-70% ya que requiere agua para actuar.
b) Isopropanolol, menos efectivo y voltil que el etanol. Sin embargo su efecto toxico tambin es mayor.
c) Agentes desnaturlizantes de proteinas, acidos y alcalis fuertes.
c) Halogenos El iodo no tiene parangn como desinfectante, se comvina irreversiblemente con los residuos e tirosina, mayor efecto a pH < 6. Sin embargo tiene un efecto custico y doloroso en heridas abiertas, tintura de yodo, el que puede disminuirse formulndolo como una emulsin, Iodoforos, no su lenta liberacin.
I2
O
CH 3 H C 3
n
Povidona iodada
Acidos Organicos
Penetran directamente en la clula desnaturalizando las protenas. Son ampliamente usados en la industria alimentara. a) cidos benzoico y srbico / b) cidos actico, lctico y propionico / c) cido brico. El cloro gaseoso se produce a partir de los hipocloritos y cloroaminas, as este reacciona con el agua para formar cido hipocloroso, un potente oxidante (disociacin a pH < 7). Su actividad se ve mermada por la presencia de material orgnico. Es ampliamente usado para la desinfeccin de piscinas y de maquinaria y equipamiento en industria alimentara, hospitales, hoteles, restaurantes, etc. Dicloramina
O H3C S O N Cl Cl HOOC
Agentes modificantes de grupos funcionales de protenas y de cidos nucleicos

a) Metales pesados, las sales solubles se unen a grupos SH, -NH2, COOH desactivando a la enzima. Lss mas activas son las de mercurio y plata. Mercuriales, toxicidad HgCl2 > comp. org. de Hg > Sales de Fenilmercurio. En desuso, topicos y farmaceuticos y alimentarios respectivamente.
Halazono
O S O N Cl Cl
Desinfectantes
Permanganato de potacio (KMnO4), solucion topica para pie de atleta Acido Peracetico (CH3-COO-OH), en forma de vapor se usa en esterilizacion de camaras de cria de animales
57
e) Agentes alquilantes Son agentes esterilizantes, activos tanto sobre clulas vegetativas como sobre esporas, que ejercen su efecto letal por su accin alquilante de protenas y cidos nucleicos.
f) Otros, Clorhexidina, hexetidina Glutaraldehido, Es menos txico y ms potente que el formaldehido, y no se afecta por materiales con protenas. Cada vez se emplea ms como esterilizante fro de instrumental quirrgico. Es el nico recomendado para esterilizar equipamiento de terapia respiratoria. Oxido de etileno, Tiene un efecto similar al del formaldehido: Sustituciones y entrecruzamientos irreversibles en grupos amino, sulfhidrilo, etc., de protenas. Tambin reacciona con grupos fosfato y anillos nitrogenados de los cidos nucleicos. -propionil-lactona, Es 25 veces ms activa que el formaldehido. Acta como gas en presencia de 80-90% de humedad relativa, aunque es poco penetrante.
d) Tinturas de colorantes bsicos No slo tien las bacterias sino que tambin actan como antibacterianos. Los colorantes bsicos son los ms efectivos. En general, su mecanismo depende de su afinidad hacia los grupos fosfato (cidos) presentes en las nucleoprotenas. Derivados de Hidroxiquinolina.
HO
6 5 4 3 2
R2 H H CH3
R5 Cl I Cl
R7 I I Cl
R8 OH OH OH
Clioquinol di-iodohidroxi quinolina Clorquinaldol
Colorantes de trifenilmetano, son derivados de la anilina. Activos frente a Gram. +, aunque no frente a Gram. . La forma no protonada entra al citosol donde se une a los grupos fosfato de los cidos nucleicos. verde brillante, el verde malaquita, el violeta de genciana, el violeta cristal y la fuchsina bsica. Colorantes derivados de la acridina, Interfieren en la biosntesis de cidos nucleicos (intercalndose en la doble hlice del ADN) y protenas. Son bactericidas y bacteriostticos sobre una gran diversidad de bacterias. A diferencia de las anilinas, ejercen su accin tambin en presencia de materiales como suero, pus, etc. Su uso principal es la antisepsia de heridas.
6 7 8 9 5 4 3 2 1
N
10
R2 H H CH3
R5 Cl I Cl
R7 I I Cl
R8 OH OH OH
R8 CH3
acriflavina proflavina etacridina
Sulfonamidas
(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)
Estan relacionados al PABA (acido para amino benzoico).
58
Prerrequisitos mnimos para accin antimicrobiana presentes en la sulfonamida.

Grupo amino N4 libre es esencial Aunque puede estar acetilado siempre y cuando pueda liberarse en vivo (Prontosil y algunas sulfas poco absorbibles.) Sustitucines en radical sulfamido solo influyen sobre las caractersticas farmacocinticas, de lo que viene su clasificacin.
H2N
COOH
Son muy pocas las que tiene uso clnico, por su perfil de seguridad fueron reemplazadas por las penicilinas. Se caracterizan por un ncleo bencnico con un grupo amino y otro sulfonamida O
Acidez
Los pKa elevados de las primeras sulfas (sulfanilamida = 10) hacan que estas precipitaran en la orina (pH = 6) y se reabsorbieran por los tubulos renales. Causando aumento del fluyo urinario (aumento consumo de agua) y elevacin del pH de la orina, consumo de grandes cantidades de bicarbonato. Sin embargo, con el tiempo se sintetizaron nuevas sulfas (sulfisoxazol = 5) que al ser sustituidas en el N1 por grupos atractores de electrones reducan su pKa, permitiendo que permanezcan solubles en la orina. O O + H+
S O H3C H3C NH O N H2N S O H3C NO N H3C
H2N
S O
NH2
Sulfanilamida (pKa = 10)
Fueron los primeros antibacterianos seguros y efectivos. Son antimetaboliticos bacteriostticos. Frecuentemente se clasifican segn su farmacocintica. Inhiben una enzima esencial para la bacteria (dihidropteroato sintetaza) responsable de la transformacin del PABA un paso de la sntesis de H2N cido flico, metabolito imprescindible en la sntesis de DNA. Aunque tambin se puede dar en algunos casos que las sulfonamidas reemplacen al PABA en la ruta metablica. Los mamferos deben consumir el cido flico, al contrario las bacterias deben sintetizarlo.
Similitudes entre PABA y Sulfas.

Distancias entre amina y grupo cido son anlogas. Amina 1ria aromtica Anillo benceno paradisustituido. Enlace polar (carbonilo o sulfamoilo). Molcula polarizada grupo acido y grupo amino +. Similitud en pKa. Que disminuye de 10 a 5 en la sulfas segn sea el sustituyente sobre N1. Forma espacial oblonga (como huevo)
Sulfisoxazol (pKa = 5)
Aunque poseen un amplio espectro antibacteriano, gram + y , fueron remplazadas por la penicilinas que no tienen los efectos renales ni producen el sndrome de Steven Jonson.
O H2N S NH R
Sulfonamidas
(Sulfanilamidas, sulfamidas, sulfas)
IV Eliminacin Ultralenta
T > 60 hrs. Sulfaleno, uso en malaria.
H C 3
59
H3C N
CLASIFICACION O I Absorcin y excrecin rpida

Accin corta, t = 4 7 hrs. Principalmente para infecciones urinarias Sulfadiazina (pKa = 6,5) sulfametizol Sulfisoxazol (pKa = 5) N O S CH3 N
H C 3
H N 2
V De accin intestinal (poco absorbibles)

Amino terapia intestinal. Poseen grupos muy solubles que las hacen permanecer en el lecho gstrico. ambos
O S O H2N
H N 2
N
H N
N1 S N
2 II De accin intermedia CH3 H3C Absorcin y excrecin mas lenta que las anteriores Sulfametoxazol, t = 11 24 hrs, pKa =m 6,1. Muy semejante a los anteriores para inferir su duracion. Sulfametrol Sulfamoxol N N CH3 CH3 S
H N 2 H N 2 H N 2
N NH2
y
N4 COOH COOH N4
Sulfaguanidina, Ftalilsulfatiazol y Succinilsulfatiazol, son profrmacos que al hidrolizarse por las bacterias del TGI dejan libre el grupo amino, haciendo al frmaco activo. Se usan solas o asociadas a otros antibacterianos para aumentar el espectro de accin. Tambin se asocian a agentes adsorbentes, carbn activado. As el carbn adsorbe las toxinas dejando que la sulfa actu.
N O N O H3CO Estas sulfas, asi como derivados semejantes, pueden asociarse a CH3 trimetoprima: Sulfametoxazol-Trimetoprima (Dotrimoxazol), 5:1. infecciones urinarias. Tetroxoprima-Trimetoprima, aunque por si solos no tienen un importante efecto en conjunto actuan a distintos niveles de la ruta metablica siendo entre si sinrgicos. NH2 NH2 Trimetoprima Tetroxoprima N
N H2N N H2N N OMe OMe OMe MeO OMe MeO O
VI Usos especiales
Sulfadiazina de Plata, Se usa para la profilaxis de quemaduras muy expuestas a infecciones. La plata tiene accin antisptica. Sulfasalazina, Colitis ulcerativa (inflamacin a nivel intestinal), mecanismo de accin desconocido.
HOOC N HO N O S O NH N
III Absorcin rpida y excrecin lenta

Presentan mayor efectos adversos por lo que se reservan para casos especiales por su mayor toxicidad. t = 24 60 hrs. Se administran despus de antibiograma. OMe Sulfadimetoxina Sulfametoxipiridagina.
H C 3
Mafenida. Absorcin cutnea. De espectro accin similar a las sulfa aunque por estructura y mecanismo no es una de ellas. O H N
2
S O
NH2
N
H C
N OMe
OMe N N
Betalactmicos
Estructura bsica:
El N y el C presentan quiralidad, esenciales en la accin. Su efecto da un anillo en forma V que presenta una tensin extra que lo hace labil a la hidrlisis.
60
Estereoquimica requerida:
*Centros quirales: 6 = L y 3 = D Si V no se mantiene no existira el angulo adecuado para la interaccion con el sitio de accion.
Unin -lactama importante en la actividad, al degradase la molcula pierde efectividad.
Anillo tiazolidina esencial para la actividad antimicrobiana.
Nomenclatura:
Aunque existen dos distintas formas: Sistema Chemical abstract y USP (IUPAC), para el uso general se usan tres formas simples de nomenclatura: Penam: sistema biciclico no sustituido Acido penicilnico (literatura medica) Nomencratura Tribial (cido 6carbonilaminopnnicilnico = penicilina)
# atm anillo B
5= 6=
.... penam .... cefam

Sufijo: S = nada O = Oxa C = Carba
2-acilo trans respecto de 3-carbonilo y con orientaciones y respectivamente y respecto al anillo
Nucleo central de cada Familia:
Reemplazar a final por e cuando exista insaturacion 23
Ej. Oxacefem
Betalactmicos
61
Existen similitudes estructurales entre las penicilinas y la D-alanil-D-alamina, que es el sustrato en la formacin de la pared celular. La penicilina al interaccionar con la transpeptidasa PBP, responsable del paso final, la inhibe irreversiblemente, siendo el agua incapaz de regenerar la enzima por ser un mal nucleofilo. Las diferencias entre las gran + y acondicionan a las penicilinas para que sean mas activas sobre una que la otra, menos o mas lipofilicas resp. Esta inhibicin activa a las betalactamasas responsables de la degradacin prematura de las penicilinas. Existen dos mecanismos de degradacin de estas. El primero procede por un ataque nucleofilico al carbonilo donde posteriormente se suceden repetidos arreglos electrnicos en el biciclo que concluyen en la eliminacin de un CO2 y la formacin de los productos peniloaldehdo y D-penicilamina, esta degradacin en el medio interno se produce por medio de enzimas. El otro mecanismo es por hidrlisis cida donde los arreglos electrnicos llevan a los mismos productos, solo que el mecanismo procede utilizando la cadena lateral en 6. Modificaciones sobre R acondicionan a la molcula en su biodisponibilidad y resistencia a b-lactamasas. Gram / +BD Rest. a H+ Clasificacion: Rest. a b-Lac.
Naturales.
a) Bencilpenicilina Penicilina G Inestable a pH acido, pobre biodisponibilidad, alergnica, sensible a blactamasas, vida corta, sensible a nucleofilos y electrofilos. Al ser un cido puede formar sales de accin rpida (Na+ y K+) por va i.v. o de accin lenta (asociacin a bases: procaina y benzatina) para va i.m. o una mezcla de ambas para lograr ambos efectos. b) Fenoximetilpenicilina Penicilina V El O en la cadena le da una mayor estabilidad en medio cido, por aumento de la electronegatividad. Es la primera penicilina efectiva por via oral. En el resto de los aspectos es igual a la anterior. C
Semisintticas:
a) Penicilinas parenterales resistentes a b-lactamasas
En general se caracterizan por poseer grupos voluminosos unidos al C del grupo pentacilo sustituidos en posicin orto, esto genera un impedimento esterico al ataque de b-lactamasas. Sin embargo, tambin producen una disminucin en la actividad. Los sustituyentes en orto pueden formar anillos aromticos conjugados (nafcilina), lo que le sumara resistencia. Otro factor que ayuda es que el mismo C sea parte del sustituyente (C 4nario)(meticilina y nafcilina). Los sustituyentes electronegativos (-OMe) en 3 aumentaran la estabilidad en medio cido. El aumento en la lipofilia de estos compuestos dificultan su ingreso en las gram -, por lo son menos activas sobre estas. Uso en S. Aureus (productoras de b-lactamasas)
nafcilina
Betalactmicos
Flucloxacilina
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b) Penicilinas orales resistentes a penicilasas (Isoxasolil penicilinas)

Poseen un anillo heteroatomico comn sustituido por un benceno el que a su vez esta sustituido en orto por diferentes halgenos segn el compuesto (Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina). Son resistentes al medio acido (heteroatomos electronegativos en el anillo) y a b-lactamasas. Menos potente que la penicilina G sobre gram + (igual que meticilina). Uso en S. Aureus y en infecciones con pus por su elevada unin a protenas.
c) Semisintticas
De amplio espectro: Introduccin de grupos polares en cadena aclica aumenta el espectro Aminopenicilinas: El grupo amino da mayor hidrofilia al compuesto (N protonado a pH fisiolgico) permitiendo que este pase a travs de los poros de las gran -, no quedando atrapado en la membrana externa como ocurrira con los compuestos anteriores mas lipofilicos. Este grupo tambin ayuda a la estabilidad del compuesto en medio cido. El despeje del Ca hace que sea sensible a b-lactamasas por lo que debe asociarse a un inhibidor de estas, Ac. Clavulnico. Ampicilina t = 15-20 hrs.
Ac. Clavulnico. Inhib. a b-Lac.
Inhibidores de las b-lactamasas deriv. de penicilinas

La oxidacin del S a sulfona aumenta la potencia inhibitoria (Sulbactamo, Pivsulbactamo, Tazobactamo). Cuando un grupo hidroxilo ataca al carbonilo se produce un reordenamiento de cargas que concluye con el ataque de un nucleofilo en la enzima al carbono vecino al N. La ampicilina al ser una sustancia anftera precipita a pH fisiolgico por lo que no se absorbe y elimina la flora lo que asu vez causa diarrea. Por otro lado la amoxicilina al integrar un hidroxilo en para del benceno incrementa su solubilidad eliminando esta reaccin. Tazobactamo, es el de mayor efecto aunque se desconoce la causa
Otras (solo DCI):

Ciclacilina y Epicilina, benceno por ciclohexano Hetacilina y Metamcilina, grupo amino ciclado Piramcilina y Taramcilina, grupo cido -COOH esterificado.
Amoxicilina
Gram / +BD Rest. a H+ Rest. a b-Lac.

Betalactmicos
c) Semisintticas
Carboxipenicilinas: El amino de las anteriores es sustituido por un grupo cido que si bien no ofrece resistencia al medio cido (uso parenteral) incrementa su accin sobre gram -. Los grupos cidos pueden der COOH (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina) o SO3H (Sulbencilina). Tambien el benceno es sustituido por su bioisostero tiociclopentano (Ticarcilina y Temocilina). La caracterstica mas relevante de este grupo, en relacion a los anteriores, es que son efectivas contra pseudomonas.
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Azlocilina
Ureidopenicilinas: poseen un grupo ureido unido por un lado al C y por otro a una una cadena que se cree imitara a la cadena de peptidoglicano lo que le dara una mayor afinidad a la PBP incrementando as su potencia antibitica. El grupo ureido incrementa la accin sobre gram a la vez que mantiene la accin sobre gram +. Al no estar protegido el anillo b-lactamo se deben asociar a inhibidores de b-lactamasas. Algunas son: Azlocilina, Piperacilina y Mezlocilina.
Amdinocilina: Adiministracion i.v. y i.m. Eficaz contra gram y poco activa contra cocos gram +. Estructura y perfil diferente. Muy superior contra enterobacteriaceas. Pivmecilinamo: Se diferencia del anterior en que el grupo cido se encuentra esterficado, lo que la faculta para administracin va oral. Como es un poco mas lipofilica se incrementa su absorcin. Azidocilina: grupo azido en reemplazo del grupo amino. Tiene espectro reducido cargado a gram +. Resistente a medio cido. Sensible a b-lactamasas.
Amdinocilina
Azidocilina
Gram / +BD Rest. a H+ Rest. a b-Lac.
Cefalosporinas
Hay una expansin de 1 atm en el anillo fusionado. Terminacin cilina. Generalmente de prefijo cef-.
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Degradacin.
Hidrlisis del enlace betalactamico. C3 Hidrlisis del ester por estearasas, formacin de una lactona con el COOH vecino. C7 Hidrlisis del ester por acilasas inespecficas. Naturaleza de C3 y C7 disminuirn la degradacin. Ataque de b-lactamasas, desactivacin del anillo b-lactamico. Degradacin qumica, desactivacin del anillo b-lactamico. Parenteral = buen grupo saliente
Clasificaccion
1era Generacin: Activas contra cocos gram +, estreptococos del grupo B y bhemoliticos del grupo A.
Parenterales poseen buenos grupos salientes en X y se caracterizan por anillos heteroatomicos en R (Cefapirina, Cefazolina, Cefalotina), formacin de sal sodica para va parenteral. Orales tienen un mal o no tienen grupo saliente en X y el anillo en R no es heteroatomico (Cefalexina, Cefadroxilo).
Cefazolina
X
R
Orientacin syn del metoximino da marda resistencia a b-lactamasas.
2da Generacin: Efectivas contra gram + y -.

Parenterales mantienen el buen grupo saliente en X (Cefamandol, Cefonicid, Cefuroxima, Cefoxitina, Cefetan) . Orales permanecen muy semejantes solo que en x se introduce un mal grupo saliente (Cl, butileno) lo que le da una mayor resistencia al medio cido (Cefaclor, Loracarbacef, Cefprozil).
3era Generacin: Disminuye actividad contra estafilococos. Mayor actividad contra gram -. Se mantienen las mismas caractersticas salvo por R que aumenta en complejidad y numero de heteroatomos. Parenterales: Cefotaxima, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Ceftazidina, Cefoperazona y Orales: Cefixima, Ceftibuterm, Cefpodoxima, Cefdinir.
Ceftriaxona
Cefalosporinas
4ta Generacin: Espectro semejante a 3era, Activas frente a pseudomona aeruginosa y enterobacter, mas activas contra gram +.
Cefepime: Para via i.m. e i.v., Syn metoximino incrementa espectro estabilidad frente a b-lactamasa. Aminotiazil da efecto antiestafilococico. Amonio cuaternario incrementa su accion asa gram -. Cefepime: Para va oral, muy semejante a la anterior salvo por aromatizacin del anillo del amonio 4nario.
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Cefepime
gram -.
Carbapenems: Amplio espectro, sustitucin del S por un C.

Tienamicina, anillo betalactamico inestable frente a nucleofilos con aminos.
Meropenem, Metilo en 1 la hace resistente a la dehidroxilasa renal por lo que no necesita un inhibidor de esta. Imipenem, amplio espectro, uso en infecciones renales. Administracin con sustratos que inhiben la hidroxlasa renal (dehidropeptidasa 1- renal), e.j Cilastatina. Cilastatina
Monobactamos
Aztreonam, Sin anillo fusionado, Grupo SO3H atractor por lo que que hidroliza fcilmente y no activo por via oral, El Me en 1 y el syn metoximino la hacer resistente a b-lactamasas, el grupo 2-aminotiazolil le confiere actividad gram -.
Tetraciclinas
EPIMERIZACION Y DESIDRATACION
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Funcin bsica dimetilamino Carcter anfotrico por tener tres agrupaciones cargadas: en C4 pka= 2,8 3,4 Con distintas sustituciones Fototoxicidad = Cl OH EPIMERIZACION Punto isoelectrico 5 Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas, ricketsias. Funcin enona Uso teraputico: Infecciones sistemicas por gram +, e.j. pulmonare, fenolica entre septicemia, acne. C1 y C3 pka= Efectos adversos: Son pocos y escasos, hipersensibilidad, 7,2 7,8 fotosensibilidad, hepatotoxicidad, manchas persistentes en dientes (nios). Ruptura Mecanismo: Inhibicin de la sntesis proteica a nivel del ciclo de del ciclo elongacin. Triona conjugada entre C10 y C12 pka= 9,1 9,7 Resistencia: ribosomas mutan algunos de sus aminocidos Familias derivadas La enona fenolica entre C10 y 12 quela metales (Ca) formarmando quelatos insolubles, por lo que no debe darse a nios ni coadministrarse con leche. Inestabilidad qumica: Epimerizacin del grupo dimetilamonio: Cuando hay una base, sobre pH 4 por pka del ciclo, esta retira el protn ubicado sobre el mismo carbono. As dependiendo por donde se reprotone, por arriba o por abajo, se producir la forma o resp, siendo solo la la activa. Deshidratacin del -OH del C6 genera anhidro tetraciclina que es inactiva o el epimero contrario que tambin lo es. La combinacin de la deshidratacin con el epimero en C4 da un compuesto que es nefrotoxico (tetraciclinas viejas). Limeciclina, cadena larga lateral. Ruptura en medio alcalino, a partir de pH 8, el OH en C6 ataca y enlaza a la cetona en C11 rompiendo el ciclo e inactivando el compuesto. Fototoxicidad: Todas titen posibilidad de producirla, sin embargo, se incremeta el cuadro cuando hay un Cl en C7. Estos compuestos absorben UV-Vis generando radicales libres los que producen eritemas severos. Doxiciclina, no tiene OH 3rio por lo que no sufre las degradaciones anteriores. Minocicilna, puntos de interaccin con el receptor y no tener resistencia.
Cloranfenicol
Esteroisomero activo
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1R 2R Esterificacion en 3 para eliminar el mal sabor, palmitico y hemisuccinico.
Espectro: Bacteriostaticos de amplio espectro gram + y -, espiroquetas, ricketsias. Uso teraputico: De eleccion en fiebre tifoidea, meningitis por Hemophilus influenzae. Efectos adversos: En lactantes vomitos, diarrea, disnea, cianosis e incluso muerte por efectos cardivasculares. En adultos drepresion, anemia con o sin trombositopenia, muerte. Mecanismo: Inhibicin de la sntesis proteica. Resistencia: Acetilaciones en puntos reactivos 1 y 3. Modificaciones: Reemplazo del NO2 por SO3CH3 (tiamfenicol) Benceno reemplazado por bioisostero o con alguna sustitucin baja la actividad. Cloroazetamida en 2, introduccin de un grupo azido, azidomfenicol. Conserva mas menos el perfil de seguridad y eficacia.
Macrolidos
Eritromicina, cabeza de serie.
2 1
Modificaciones que aumentan la estabilidad qumica. Azitromicina, metilamina en ciclo
Propiedades: Anillo lactonico macrociclico (14 16 atm) unido a 1 a 4 azucares (cladinosa y dexoxiamina), en una azucar un grupo amino sustituido. Poca solubilidad en agua, se requiere formacin de sales (amino azucar). Inorganicas mayor solubilidad que las organicas. Tambien por inclusion de sustituyentes en el azucar. EL mal sabor se puede enmascarar formando esteres en amino. Bacteriostaticos o bactericidas segn sensibilidad del microorganismo y y concentracin de este. Actividad especifica, uso en alrgicos a la penicilina. Propiedades quimicas: La hidrlisis cida lleva a la formacin cetales rompiendo el ciclo principal, generando compuestos inactivos. Razon por la cual se debe usar un recubrimiento estomacal.
Claritromicina, eterificacion en 6
Oleandomicina, eliminacin de OH en 6
Roxitromicina, cambio bioisosterico de la cetona
Polipeptidos
Peptidos ciclicos (glicopeptidos). Origen bacteriano. Estereoquimica absoluta D. Disposicin espacial hace que degradacin sea lenta. Solubles en agua. Letales en bacterias susceptibles (buena actividad). Toxicos para celulas mamferas (no frmaco de eleccin, tiene usos especiales en forma topica). Poca resistencia. Inestables a luz, calor y pH extremos. Algunos son: Polimixina, gram -; Bacitracina, gram +; Tirocidina. Vancomicina, margen teraputico estrecho, toxicidad alta, muy bueno contra gram +.
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Nitroheterociclos
Nitrofuranos,
sinteticos, antibactericidas y antiprotozooarios, NO2 en pocicion 5 implresindiblepara actividad. sinteticos, Son antiprotozooarios, NO2 en pocicion 5 implresindiblepara actividad. Usos principales: Amebiasis invasiva, Gian diasis, triconomiasis. El disulfiramo es un inhibidor de la aldehido deshidrogenasa, que se utiliza para el tratamiento del alcoholismo.
Nitroimidazoles,
No absorbibles, administracin tpica en quemaduras, infecciones GI, solos o asociados a adsorbentes.
Absorbible, urinarias.
infecciones
Infecciones GI
Antiprotozoario, especficamente cruci (chagas).
tripanosoma
Quinolonas
Clasificaccion
69 Grupo farmacoforo
6 7
4 2
SAR
Sust R1 SAR Ciclopropilo, act. sobre enterobacterias y P. Aeroginosa Benceno mono o difluorado, act in vitro sobre anaerobios. Ambos sust junto a 8 act sobre mycobacterium tuberculosis. Terbutilo, act en gram + y gram -. Potencia, formacin complejo enzima-sustrato Quelacion, metales bivalentes, obstruccin del farmacoforo. absorcin y accin por Toxicidad Interaccin teofilina (toxicidad genetica) xantinas y AINES. desplazamiento de prot plasmticas, ciclopropilo > etilo
R2 R3 y 4 R5
Esencial para unin a topoisomeraza.
Amino, absorcin, distribucin y act gram +. Metilo, mejora farmacocintica y act sobre gram + y s pneumoniae. Fluor, act antibacteriana (union al complejo y penetracin)
Fototoxicidad y toxicidad gentica, Me>>H>NH2
R6 R7
Grupo lineal y pequeo potencia. Anillo heterocclico (5 o 6), espectro. Halogeno (F o Cl), act sobre anaerbico Fluor 6 y 8, absorcin y t . Metoxilo, espectro y potencia.
Neurotoxicidad, Fijacin con GABA por desplazamiento por frmacos antes mencionados. Determinante de fototoxicidad y genotoxicidad, C-F > C-Cl > N > O > C-Ome > C-CF3.
R8
Antifngicos
Las micosis se clasifican segn profundidad de la infeccin, lo que conside con el grado de prevaleca y gravedad. Dermatomicosis (Tias): Lesiones anulares escamosas de la piel, mucha prevaleca pero poca peligrosidad. Generalmente se clasifican segn parte afectada. Causadas por tres gneros de hondos: Trichophytom, Microsporinum Epidermaphytom. Micosis Subcutneas: Se dividen en tres tipos: Esponotricosis, (sporotrichum schenkii) lesiones ulcerosas en la piel; Cromoblastomitosis, se observan celulas de color pardo en la piel, es producida por varios hongos; Mucluromicosis, hay necrosis en pie y mano provocada por diversos hongos. Micosis Sistmicas: Poco prevalentes pero muy graves. Se presentan en patologas inmunodeficientes. Pequeas infecciones pueden producir lesiones profundas. Son producidas por flora normal en el suelo, blastomyces y histoplasma, o bien por flora corporal (candidiasis). Se clasifican en:
70
Compuestos naturales polienicos.

Anforeticina B Es una lactona macrociclica de 37 atm de C, molcula anfotrica porque tiene regin polihidroxilada y otro grupo liposoluble, Tiene unido micosamina (aminoazucar). Tiene amplio espectro. No
Anforeticina B
absorbible por va oral aunque alta distribucin si atravesar la BHE. Por sus caractersticas especiales es selectiva, unindose a la membrana de los hongos impidiendo el intercambio con el medio. Aun as tiene un estrecho margen teraputico, pudiendo causar vmitos, fiebre, escalofros, flebitis, nefrotoxica, se requiere constante monitoreo. Se utiliza en infecciones sistemicas. En meningitis micsica (inyeccin intra tecal por no atravesar BHE). Nistatina. Estructural mente muy parecida a la anotericina, comparten mecanismos y toxicidad. Solo que esta es de accin exclusiva para la candidasis. Ambas molculas por la parte lipofilica se unen al ergosterol y a la lecitina por la hidrofilica, as es como forman los poros.
Compuestos naturales NO polienicos.

Griseofulvina. Es un espiro derivado entre benzofurano y ciclohexanona. Espectro restringido, fungisttico, va oral. Es afn por las tubulinas impidiendo la mitosis. Activa contra los hongos que producen las tias. El tratamiento es largo, costo y presenta problemas estomacales, baja adherencia. Absorcin errtica debido a la baja solubilidad (cualquier espiro derivado), la droga puede micronizarse o administrarse con comidas grasas para mejorar esto.
Griseofulvina
Compuestos Sinteticos Azoles

Imidazol o triazol sustituido, Amplio espectro pero no absorbibles, muy seguros. Se puede agregar una cadena para dar polaridad y que sea absorbible. Es hepatotoxico en personas con funcin heptica disminuida, tambin puede presentarse en pacientes en tratamiento prolongado, aunque es fcilmente reversible. Clotrimazol
Opioides
R
En relacion a morfina... Morfina Compuesto Herona Codeina Bupremorfina Nalorfina Naltrexona Naloxona 3 y/o 6 3,6-Ac 3-MeO 6-MeO -
71
R cicloprop eteno cicloprop eteno
78 Sat. Sat. lipo pot euforia analgesia Ntitusivo
afinidad y pot
Agonista-antagonista, leve act y antag a la morfina Idem pentazocina 14-0H, 14-0H, t, t, BD BD i.v. i.v., antag total
Petidina o Meperidina: duracion, Sin efecto euforizante ni miosis, efecto anticolinergico.
Fentanilo: lipo pot x 50, t , uso en analgesia
Metadona: potencia y t , eficacia ~, uso en deshabituacin.
Pentazocina: ago y antag , analgesia, R.A.: taquicardia
AINES
Caractersticas comunes de AINEs Fisicoqumicas: cidos dbiles, 3 < pKa< 5. Farmacodinamia: inhibicin de la sntesis de prostanoides Farmacocintica: BD casi completa, met 1er paso escaso, %UP > 90%, Vd pequeo, met heptico y excrecin renal. Usos antipirtico, antiinflamatorio y analgsico. * En relacion a la AAS
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Pirazolnicos analgsicos y antipirticos, antiinflamatoria mayor* 3,5ceto-Pirazol sustituido con un fenilo y cadenas alquilicas: Dipirona, propifenazona, aminopirina y fenazona 3,5ceto-Pirazol sustituido con mas de un fenilo y cadenas alquilicas: Fenilbutazona, oxifenbutazona, sultinilpirazona y bumadizona (anillo abierto ceto por cido).
Dipirona (Metamizol) Fenilbutasona
Ac. Araquidonico
Deriv. cido saliclico antiinflamatorios, analgsicos y antipirticos SAR aspirin Farmacforo activo el anin salicilato Efectos secundarios GI parecen depender del COOH (derivado amida: salicilamida, mantiene accin analgsica pero elimina propiedades antiinflamatorias, salicilamida) cido benzoico tiene dbil actividad antiinflamatoria Grupo OH-fenlico en meta o para al COOH pierde su actividad Sustituciones por halgenos en el anillo aumenta potencia y toxicidad Sustituyentes aromticos en posicin 5 aumenta la actividad antiinflamatoria (diflunisal) AAS Diflunisal
Deriv de cidos aril alcanoicos
Anilnicos analgsicos y antipirticos SAR de acetaminofeno Paracetamol Son menos txicos que sus correspondientes derivados de acetanilida Esterificacin del fenol con grupos metil o propil produce mayores efectos secundarios que los grupos etil(fenacetin) Sustituyentessobre el N que reducen la basicidad, tambin reducen la actividad a menos que el sustituyentesea metablicamenteestable (acetil) Amidas derivados de cidos aromticos son menos activos o inactivos (N-fenilbenzamida)
Propionicos analgesia ~ , antiinflamatorios y antipirticos menores.* SAR Todos son cidos. Centro de acidez mas lejano, menos act. Distancia de anillo (hetero o no) es crucial, correlacin a insat en 5 y 8 del ac araquidonico. Metilo en R (a) incrementa pot antiinflamatoria, a mayores se pierde actividad, puede ser parte o no de un aliciclo. Isomero S-(+) mas activo. El segundo ciclo (lipofilico) incrementa la actividad. Grupos aromticos asociados o no a grupos alquilicos, correlacin a insat en 11 del ac araquidonico. Naproxeno, Flurbiprofeno, Indoprofeno, Pirprofeno, Carprofeno, Tiaprofeno, Fenoprofeno.
Ibuprofeno Ketoprofeno
AINES
Antranlicos o fenamatos mas antiinflamatorios que analgsicos y antipirticos.* El grupo cido puede ser diferente (tetrazol) pero debe mantenerse su posicin, otras no son activas. Otras sustituciones sobre el anillo acido antranilico (ciclo principal di sustituido) reduce la actividad. Sustituciones sobre el segundo anillo (3-CF3 o 2 y/o 3 Cl) favorecen la NO coplanaridad otorgndole mas actividad. Alteraciones en el puente N disminuyen la actividad. Clonixinato de lisina, Etofenamato, y cidos mefenmico, flufenmico, meclofenmico, tolfenmico y niflmico.
cidos Meclofenmico Clonixinio Meloxicam, selectivo COX2 RAM G.I. y renales. Metanosulfonamidas buen analgsico, antiinflamatorio y antipirtico, mas act sobre COX2 , captura radicales libres. Nimesulide
73
Enolicos mas antiinflamatorio y menos analgsico.* Mayor t Me sobre N2 es ideal Carboxamidas alquilicas < aromaticas < heteroaromaticas, efecto sumativo sobre estabilidad del protn cido de la piridina. Carboxamidas 1arias mas activas que 2darias. Actividad con sustituciones del aril, meta > para y orto variable. Piroxicam, tenoxicam, meloxicam (selectivo COX2 menos ram G.I. y renales), sudoxicam y isoxicam.
Piroxicam (COX1)
Deriv Ac. Acetico. Pot inhibidor COX2 Reemplazo por otro cido disminuye actividad Grupos aromticos unidos al N para actividad. con Halogenos en para dan actividad Sustituciones en 5 aumentan actividad (F,OMe, N(Me)2) No es determinante la presencia de indol, conformacin semejante si (act antiinflamatoria). Alquilos en a isomeria S-(+) para mayor actividad. a) Indolacetico: Indometacina, acemetacina, sulindaco y etodolaco. b) Fenilacetico: Diclofenaco, aclofenaco, aceclofenaco y fenclofenaco. c) Pirrolacteticos: Ketorolaco
Indometacina Ketorolaco
Inhibidores especificos de la COX2, antiinflamatorio y antiinflamatorios, no afectan funcin plaquetaria. Celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, parecoxib, lumiracoxib y etoricoxib.
Diclofenaco Celecoxib
Analgesicos locales
Ar X
La activ. de esteres simples (benzocaina) con sust. NHR. Las cetonas simples tienen baja activ, salvo que esten orto ButO sustituidas (diclonina) Hidrolisis Grupos donores estab. el ester (-NH2, -CH3,-OH, -NHCH3) Grupos aceptores desestab. el ester (-NO2, -CN,-X, -COOEt) Un 2 sust. aumentara la accion bajo el mismo criterio (Procaina vs propoxicaina) (Alquilos hasta 3-4 atm.)
(CH 2 )n
LIPO condiciona pot. y duracin de accin (distribucion) pKa = 7,4 (pH fisio.) mayor fraccin no ionizada
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NRn
n=1 n=2 n=3 n=4 Irritantes con baja actividad + Toxicas con buena actividad Toxicas con buena actividad con actividad, pero baja penetracion
- En tipos procaina, la sust aumenta la activ. - a mayor n mayor actividad y toxicidad O - los esteres son los mas comunes - C=O en conjugacion con en anillo
Y
- Y = CH2, baja activ y efectos anticolinergicos O - Y = O, inactivo (ester reverso)

O
Actividad y toxicidad: Aumento R hasta 3 - 4 atm. de C y su ramificacion (-Me, -Et, -Iso, sist. piperidina) Disnimucion R > 3 - 4 atm. de C (mas lipo) o R polares (-OH)
S/
Amidas) Pueden ser activas, pero depende de NHRla estructura

O
N son activos pero de baja solubilidad (benzocaina) O Lidocaina H3C NH CH Grupo II

3
CH3
(tioesteres) SR elevada activ, pero + hidrolizables

NH
N CH3 O O N CH3 H2N

O O H2N CH3
CH3
Dibucana Grupo II
H3C H3C N NH
CH3 R N OBut
(Amidas reversas) Activas en la serie lidocaina, pero O deven estar sust en orto por la hidrlisis
Procaina Grupo I
-Procana a procainamida anula la activ. anestsica y baja la Lipo (no afecta la estab.). Salvo la dibucana (x suficiente liposolubilidad) - ester por eter, cetonas, tioeter o sulfonas practicamente anulan la activ
CH3
Benzocaina Grupo I
Antineoplasicos
Agentes alquilantes La velocidad depende del carcter del tomo a atacar (-SR > H2NR > Sarcolisina OPO3HR > -OOCR), si estos se encuentran ionizados y en resonancia esta aumentara. Las alquilaciones suceden sobre los heteroatomos de las bases nitrogenadas, salvo sobre el unido a la ribosa, a nivel de nucelosidos, nucletidos y hebras simples o dobles. 1.- mostazas nitrogenadas: El C (electrofilo) unido al Cl ataca al N, luego se libera para atacar al N de la base. Mecloretamina, clorambucil, Sarcolisina, Ciclofosfamida, Isofosfamida, Prednimustina, Manomustina, Estramutina. 2.- Aziridinas: Procede en forma semejante solo que el ciclo ya esta Tiotepa formado. Tiotepa. 3.- Nitrosoureas: Alquilantes bi o monofuncionales. La ONR es liberada los dos N del otro fragmento se liberan junto al O como N2 y OH-, as queda un alquil con un C electrofilo que reaccionara con el O, preferentemente, o N de las bases. El C electrofilo del otro fragmento reacciona con una NH2 de una protena. Sust chloretil mas citotxico. Prevencin del dao con glutation y reparacin con alquiltranferasas. Carmustina, Lomustina, semustina, Nimustina, Estreptozootocina, Clorozotocin, solo el R varia. 4.- Esteres sulfonicos: Alquilantes bifuncionales. Aqu el electrofilo es el C unido al O. Forman cross-link en el DNA. Improsulfam, Bisulfam, Uso leucemia. 5.- Epxidos: C electrofilo terminal unido al O. Mitolactol. 6.- Compuestos de Platino: Aqu el electrofilo es el Pt, compuestos planos. Forman enlaces cruzados y aductos Inter-hebras. No son especficos en fases celulares. Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino. 7.- Dacarbazina y Procarbazina: Se elimina N=N-Me luego este electrofilo ataca al N de la base liberando N2. Cisplatino Consecuencias de la alquilacin: 1.- Uniones cruzadas entre hebras (residuos de guanina) vecinas mediante un alquilante bifuncional. 2.- Formacin de pares de bases errneos por cambios conformacinales por accion sobre N7. (e.j. Guanina timina). 3.- Ruptura de Hebras simples de DNA por ruptura del imidazol de la base purinica por accion sobre N7. 4.- Corte del DNA alquilado y reparado por endonucleasas, polimerasas (sntesis de nuevo fragmento) y ligasas, respectivamente. Exonucleasas destruyen trozo daado.
75
Isofosfamida
| OH (Cit P450) Nu
Carmustina
N2 + OH-
Nu
Bisulfam
Nu
Epxidos
Nu
Dacarbazina
Antineoplasicos
Antimetabolitos Se asemejan a sustratos endogenos que inhiben enzimas relacionadas a la sntesis de nucletidos (Raltitrexed y methotrexato), reduccin de la ribosa (Hidroxiurea) o las sustituyen (5-fluorouracilo, tioguanina, 6mercaptopurina, etc). En los anlogos de purinas el OH es reemplazado por SH. Son ciclo-celular dependientes. Usados en leucemias. Antibiticos y derivados Compuestos con regiones planas que se intercalan entre hebras interactuando covalentemente o no con ellas. a) Antraciclinas: (naturales) anillo plano unido a aminoazucares, tambin formacin de radicales libres. Resultado desenrollamiento, dao y rupturas de la hebras de DNA. Doxorrubicina, Epirrubicina, b) Bleomicina A2: Glicopeptido natural. Forma un complejo con Fe+ y O2 entre las hebras el que genera radicales libres que daan y rompen el DNA. c) Actinomicina D: Centro planar unido a pptidos. Forma un complejo con el DNA e inhibe la sntesis de RNA DNA dependiente. Tiene efectos inmunosupresores. d) Mitramicina: Centro planar unido a azucares. En presencia de iones divalentes inhibe la sntesis de cido nucleico. Se le ha encontrado actividad antagonista de vit. D. e) Mitoxantrona: Centro planar unido a cadenas cortas con N y O. Inhibe topoisomeraza II y causa ruptura del DNA. f) Amsacrina: Centro planar con grupo Sulfidrilo. Se intercala en el DNA inhibiendo la sntesis de cido nucleico. g) Bisamtremo: Centro planar unido a dos imidazoles. h) Mitomicina C: Anlogo purina. Actua inhibiendo al sntesis de acido nucleico alquilando el DNA. Modificadores del citoesqueleto a) Inhibidores de los microtbulos: Polimeros formados por monomeros de tubulina que esta en equilibrio con la libre. Vinblastina y Vincristina (alcaloides de la Vinca): se unen a la tubulina. Paclitaxel (taxol): Tambin natural, se une al microtubulo formado estabilizndolo y llevando a la formacin de fibras anormales. b) Inhibidores de la topoisomeraza: Rompen dinmica replicativa. Etoposide, podofilotoxina; Derivados de la camtotecina (topotecam y irinotecam).
76 6-mercaptopurina Hidroxiurea
5-fluorouracilo
Mitoxantrona
Amsacrina Doxorrubicina
Miltefosine
Drogas que afectan la funcin endocrina Tamoxifeno: Antagonista estrogenico. Util en tumores dependientes de estrgenos. Prednisona: Ataca el enlazamiento de corticosteroide a protenas en leucemia (apostosis). Otros Miltefosine: Anlogo fosfolipido que interfiere en la funcin de la membrana plasmtica. Alitretinoin: retinode relacionado a la tretinoina. Uso tpico. Asparaginasa: Enzima que rompe el enlace peptdico esparraguina cido aspartico. Bortezomib: Semejante a un peptido. Inhibidor del Proteosona 26s, complejo proteico encargado de romper las proteinas reguladoras del ciclo celular.
Calculo pKa
BASES
H C 3
CH 3
ACIDOS
O S O
O
H C 3
CH 3 H C 3
CH 3
H C 3
CH 3
NH2
OH
NH
O OH
N
H C 3
NH H 2N
CH 3
CH 3
NH
10,5
pka Lim. met. BASES FUERTES (-NH2, -OMe, -Me, -Et, etc)
5,2
4,5
BASES DEBILES (-Cl, -Br, C=O-, -NO2) pka Lim. met.
9,5
ACIDOS DEBILES (-NH2, -OMe, -Me, -Et, etc)
5
ACIDOS FUERTES (-Cl, -Br, C=O-, -NO2)
1 3,5
Titulante
14
14 12
Titulante
Algoritmo anlisis de medicamentos

ArNH2 ArNO2 N heterociclo Ar no reducir a -NH2 (H2 Zn/HCl) Medio heterogeneo: Condiciones 1. Ausencia de Fenoles, C=O y OH. 2. Con solo el N a cuantificar. 3. Comp con mas de 16 atm de C 4. Base soluble en agua conc de p.a. (0,5 3%) Metodo de colorantes acidos: 1. Abs entre 0.3 y 0.7 2. Tampon: pKa(ind) < pH < pKa(base) 3. Curva con estandar
Medio Heterogeneo Disolvente: 1. Cloroformo Indicador: 1. Amarillo de Me 2. Azul de bromo fenol / OH Titulante: 1. Lauril Sulfato de Na
NRn n<3 si
COOH
ArOH
1 o 2
Ar
activ
R?
desactiv Solo una sust orto-para extra? si
alcalimetria
acidimetria
Diazociacion y Nitrosacin resp. 1 y en conc de p.a. (0,5 3%) Diazocopulacin 1. Abs entre 0.3 y 0.7 2. Curva con estandar
si
Sist.Ar, anfotero o X?
no
Diazocopulacin con sulfanil amida Hay un ester? si no
base ext Sol = ac. debil (ac acetico)
No acuosa N 3 o 4
acido
acuosa si
Sol = b. debil (DMF) no + benceno, acetona o EtOH
Ar?
Hidrlisis y retrotit No, si hay... Anilina como producto
+ Hg(OAc)2
+ anhidrido acetico, benceno, cloroformo
+ de 1?
si
H2O
RCOO-
EtOH / H2O
Ext y retrotit
si
Es una sal?
Diazocopulacin Disolvente: Idem nitrozacin, + n naftiletilendiamina Indicador: x espectrometria
Nitrosacin Disolvente: H2O, 3 moles de HCl x mol de NaNO2, en frio Indicador: Externo, papel KI + almidn Titulante: NaNO2
Indicador, pKa: Acidimetra: pKa + 2 Alcalimetra: pKa - 2 11 10 8 7 4 3.5 Pot. | azovioleta | azul de | | Cristal | Pot. timol violeta Titulante: Acidimetra Alcalimetra MeO-Na+ / Benceno || c. Perclrico / idem
Indicador: fenolftalena (pKa > 7), azul de bromofenol Titulante: Acidimetra Alcalimetra HCl NaOH

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Ferrufino F. Barrientos R. Pujado L.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Agonistas Muscarinicos Directos

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Agonistas Muscarinicos Indirectos

Sitio de union a la Enz.

Edrofonio Otros: Ambenonio y Demecario

Inhibidores Irreversibles de la AChE

Pralidoxima, regenera a la AChE

Actividad Sb+ < As+ < P+ < S+ < N+

Agentes bloqueantes ganglionares (bajo uso en hipertension, hay mejores alternativas)

Agentes bloqueantes Neuromusculares (coadyudantes en anestesia quirurgica)

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Agentes bloqueantes postganglionares parasimpaticos

X = ester, eter o no estar, cuando es ester se logra la maxima potencia antimuscarinica.

Alcaloides solanceos y anlogos sintticos

Esteres de aminoalcoholes de estructura RCOOR

Derivados de esteres de aminoalcoholes

Oxifenciclimina, al no tener amonio 4rio podria atravesar la BHE

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Aminoalcoholes de estructura RCH2CH2R

Aminoteres de estructura ROR

N 3rio puede atravesar la BHE Orfenadrina, relajante muscular y Parkinson

Benztropina anticolinergico, antihistaminico y anestesico local

Tropicamida, produce midriasis

Isopropamida, carcter antiespasmodico o coadyudante ulcera

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Dopamina Monoamino oxidasa (MAO)

2' 3' R3 4' 5'

Resorsinol 3,5-diOH 3-OH -H

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Grupo acilo terminal Determina propiedades farmacocineticas

Piperazina Actividad antielmintica

Potencia semejante de los analogos.

El N libre es el que se une al receptor

Si es voluminoso aumenta la especificidad

Antagonistas inesp. c/ actividad 1 bloqueadora

Comparacion ariletanolaminas y ariloxipropanolaminas Ariletanolaminas

Alcaloides del cornezuelo y dreivados

La nomentratura puede variar pero la dispocision espacial es l misma.

Farmacos que afectan la biosisntesis de catecolaminas.

2.- Fcs que afectan la Liberacion y almacenamiento

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Clase I // Bloq Ch de Na+

TODOS tienen N 3rio importante en actividad

Disopiramida, antiarritmico como fosfato. Activo por via oral y I.V.

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Clase IV // Bloq de Ch de Ca++

S OMe H3C N CH3 O OOC-CH3

Clase III // Bloq Ch de

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

1.- Nitrito de amilo

2.- Nitroglicerina 3.- Nitrilo de Na 4.- Isossorbide Dinitrato

O O2NO O2NO O2NO O2NO

ONO2 ONO2 ONO2 ONO2 ONO2

6.- pentaeritrol tetranitrato

Moduladores de los Ch de Ca++

F. Ferrufino / R. Barrientos / L. Pujado

Sist. Simpatico perifrico

Bloqueantes Adrenergicos Mixtos

Pindolol y Acebutolol, disminuyen la resistencia periferica venosa

Antagonistas 1 Metoprolol y Atenolol Antagonistas inesp. propanolol Inhibidores de la ECA

Angiotensina II: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe