ISTORIC

Blocantele beta-adrenergice au fost concepute de Sir James Black, pornind de la conceptia conform careia un medicament care ar inhiba actiunea catecolaminelor asupra cordului ar trebui sa fie eficient in terapia anginei pectorale, controlul aritmiilor si consecintelor hemodinamice ale feocromcitomului. Pe parcursul a peste 35 de ani de utilizare, cercetarea medicala a acumulat un numar impresionant de date, ducand progresiv la cunoasterea detaliata a particularitatilor, eficientei si limitelor, care marcheaza utilizarea acestei clase farmaceutice. Pe langa indicatiile "clasice" (boala coronariana ischemica, hipertensiunea arteriala si anumite forme de insuficienta cardiaca), eficienta beta-blocantelor a fost verificata si in aritmii, feocromocitom, cardiopatii congenitale (mai ales boala Fallot si stenoza hipertrofica subaortica), cardiomiopatia congestiva, anevrismul disecant, hipertensiunea portala, stenoza mitrala, sindromul hiperkinetic, glaucom (administrare locala), tremor, anxietate cu manifestari somatice. Fara a relua datele farmacologice generate, bine cunoscute din tratatele de specialitate, studiul de fata intentioneaza sa prezinte viziunea actuala in privinta utilizarii agentilor beta-blocanti. Beta-blocantele reduc frecventa cardiaca, principalul determinant al consumului miocardic de oxigen, precum si viteza contractiei miocardice, ambele actiuni oferind posibilitatea unei mai bune umpleri diastolice. Tensiunea arteriala este putin redusa la normotensivi in conditii de efort, iar tahicardia prin stimulare simpatica este blocata. Un efect semnificativ al beta-blocarii este reducerea simptomatologiei anginoase. Prichard si colab. in 1971 au demonstrat cu claritate eficienta dependenta de doza; Cruickhank si colab. in 1994, subliniaza lipsa unor diferente semnificative, in acest sens, intre diverse beta-blocante, cel putin la doze egale. Totusi, in doze diferite, propranololul s-a dovedit superior fata de practolol in reducerea frecventei crizelor angioase si implicit a consumului de nitroglicerina, iar atenololul pare superior practololului in privinta tolerantei la efort si reducerea frecventei crizelor anginoase. Beta-blocantul vasodilatator este, de asemenea, eficient in ameliorarea tolerantei la efort. Fiziopatologia complexa a anginei pectorale a impus, de la bun inceput, asocierea betablocantelor cu diverse alte medicamente. De exemplu, asocierea cu nitrati cu actiune de lunga durata, a sporit semnificativ toleranta la efort (Bassan si colab., 1982), a redus suplimentar frecventa crizelor anginoase (Prichard si colab. 1981), chiar daca nu in aceeasi masura ca nifedipina (Nesto si colab. 1987). Eficienta terapeutica a asocierii nifedipina + propranolol este net superioara, comparativ cu a fiecaruia dintre acesti agenti luat separat (Lych si colab., 1980). Frishman si colab. in 1999 comunica

excelente rezultate obtinute cu asocierile verapamil + atenolol, respectiv amlodipina + atenolol, obiectivate prin reducerea semnificativa a frecventei episoadelor de ischemie si ameliorarea tolerantei la efort, pe un lot de 551 pacienti monito-rizati Holter. Aceleasi rezultate favorabile au fost obtinute si cu asocierile verapamil + propranolol (Subramanian si colab. 1982) sau diltiazem + propranolol (Kenny si colab., 1985). Desi nu exista pana la ora actuala studii pe termen lung privitoare la influenta beta-blocantelor asupra mortalitatii in angina pectorala, unele date sugereaza o influenta po-zitiva asupra prognosticului indepartat. Polderman si colab. in 1999 au demonstrat reducerea semnificativa a mortalitatii la pacientii cu risc inalt supusi unor interventii chirurgicale vasculare majore. La grupul tratat cu bisoprolol, mortalitatea era de numai 3,4%, comparativ cu 17% la grupul standard. De asemenea, incidenta infarctului miocardic non-fatal a fost redus la 0 in lotul tratat, comparativ cu valoarea de 17% in lotul standard. Studiul TIBBS (Total Ischaemic Burden Bisoprolol Study), realizat pe pacienti anginosi, a evidentiat reducerea frecventei ge-nerale a complicatiilor (deces, infarct miocardic acut, angor instabil) la 22,1% dupa 1 an de urmarire, comparativ cu 33,1% in cazul pacientilor tratati cu nifedipina in primele 8 saptamani. Dupa 1 an, 47% dintre pacientii grupului "bisoprolol" continuau tratamentul, fata de doar 32% in cazul "nifedipina", sugerand interventia, la nevoie, a medicului de familie in ajustarea schemei terapeutice. Este bine cunoscuta eficacitatea beta-blocantelor in reducerea mortalitatii post-infarct miocardic. Cele neselective, ca si cele beta1-selective, sunt eficiente in egala masura, desi cele caracterizate prin activitate simpatomimetica intrinseca par inferioare (Yusuf si colab. 1985). Sotalolul ofera o reducere nesemnificativa a mortalitatii post-infarct, in timp de d-izomerul sotalolului (lipsit de efect beta-blocant) poate chiar ridica mortalitatea cu 65% in aceste cazuri. Rezultatele cumulate a 28 de studii controlate, utilizand administrarea intravenoasa de betablocante precoce post-infarct, indica scaderea medie a mortalitatii precoce cu 13%, iar a celei tardive cu cca 20% (10). Un rol major este jucat de reducerea frecventei mortii subite. Desi majoritatea studiilor au fost realizate inaintea lansarii trombolizei si ACE-inhibitorilor, este cert ca beta-blocantele se mentin in schemele terapeutice actuale. Administrarea "acuta" a acestora, imediat dupa internare, la pacientii trombolizati, reduce frecventa reinfarctizarii cu 48%, comparativ cu pacientii la care aceasta a fost intarziata cu 7 zile (The TIMI Study Group, 1989). Studiul TEAHAT (1991) a evidentiat eficienta superioara a trombolizei asupra dimensiunilor infarctului la pacientii tratati concomitent cu metoprolol. Asocierea beta-blocantelor cu ACE-inhibitori amelioreaza net prognosticul in cazurile de disfunctie

ventriculara (Pfeffer si colab., 1992), iar asocierea carvedilol + ACE inhibitor reduce frecventa mortii subite cu 50% (Packer si colab., 1996). Pe un lot de 200 000 de pacienti, Gottlieb si colab. (1998) au demonstrat eficienta beta-blocantelor, indiferent de presiunea sistolica, fractie de ejectie. Acceptarea beta-blocantelor in terapia HTA reprezinta o achizitie relativ tarzie. La 7 ani de la primele studii, care semnalau efectul hipotensiv al pronetalolului si propranololului, unii autori inca recomandau retinere in utilizarea acestor agenti in HTA, din cauza scaderii randamentului cardiac. La ora actuala, beta-blocantele sunt unanim conside-rate ca tratament "de prima linie" in HTA, alaturi de diure-tice (Joint National Committee, 1997; British Hypertension Society, 1999. Studii initiale afirmau ca adrenalina, in conditiile de beta2-blocada, determina cresterea excesiva a tensiunii arteriale (TA). Este posibil ca antagonistii blocadei beta2 sa antagonizeze efectul vasodilatator modest al adrenalinei circulante, ceea ce ar diminua nivelul scaderii presiunii sanguine observata prin beta1-blocada. Acesta ar putea fi motivul scaderii cu 2-3 mm Hg in plus a TA, care se constata prin beta1-blocada, comparativ cu blocada neselectiva. Numeroase studii clinice au evidentiat ca atenololul (Materson si colab., 1993, 1995; Philipp si colab., 1997) si acebutololul (Neaton si colab., 1993) au efect antihipertensiv similar. Perry si colab. (1998) au obtinut efecte similare utilizand beta-blocantele, comparativ cu alte grupe terapeutice. Bisoprololul este considerat cel mai selectiv beta1-blocant (Weir si colab., 1996), iar eficienta lui in controlul TA este considerata superioara atenololului (Neutel si colab., 1993). Desi date de ultima ora sugereaza o selectivitate superioara a nebivololului, studiile comparative sunt inca insuficiente pentru a putea oferi concluzii pertinente. Frishman si colab. (1994) au aplicat, pe un lot de 512 hipertensivi, multiple variante de asociere a bisoprololului la doza de 2,5 mg, 10 mg sau 40 mg, cu hidroclorotiazida la doza de 6,25 sau 25 mg, comparativ cu placebo, obtinand cele mai bune rezultate cu varianta bisoprolol 2,5 mg + hidroclorotiazida 6,25 mg. Aceasta asociere ar fi superioara atat fata de amlodipina, cat si de enalapril. Influenta varstei si rasei este discutabila. Frishman comunica rezultate similare la pacienti sub sau peste 60 de ani, in timp ce Materson (1993, 1995) sustine un efect superior al tratamentului betablocant la pacienti in varsta de peste 60 de ani, de rasa alba. Jamerson si De Quattro (1996) au analizat 13 studii clinice, efectuate pe hipertensivi afro-americani, publicate in perioada 1988-1993, si concluzioneaza asupra superio-ritatii rezultatelor obtinute cu ACEinhibitori si beta-blocante, comparativ cu diureticele si blocantele de canal de calciu, la aceasta populatie. Materson si colab. (1993, 1995) constata o eficienta de 51% prin atenolol la negri sub varsta

de 60 ani, depasita doar de diltiazem. La hipertensivii negri peste varsta de 60 de ani, raspunsul terapeutic a atins 85% prin diltiazem, 64% prin hidroclorotiazida. Mai multe studii prospective au afirmat ca diureticele si beta-blocantele previn aparitia complicatiilor HTA, in special a accidentelor vasculare cerebrale si insuficientei cardiace. Comparand eficienta in acest sens, a celor 2 grupe terapeutice, s-a putut observa - cel putin la pacientii sub varsta de 60 de ani superioritatea beta-blocantelor atat in reducerea mortalitatii cardiovasculare (Medical Reseach Council, 1985; IPPPSH, 1985), cat si in a celei generale (Wikstrand si colab., 1987). Studiul MAPHY (Wilhelmsen si colab., 1987), comparand eficienta metrololului si atenololului cu aceea a diureticelor, la barbati sub varsta de 50 de ani, nu descopera diferente semnificative in privinta mortalitatii generale, in schimb semnaleaza o frecventa scazuta a accidentelor vasculare cerebrale in lotul tratat cu betablocante. In 1988, studiul MAPHY semnala totusi o mortalitate mai scazuta la pacientii tratati cu metoprolol. Date ale Medical Research Council (1992, 1998) subliniaza totusi superioritatea diureticelor fata de beta-blocante in profilaxia secundara si reducerea activitatii simpatice la pacientii varstnici. Tahicardica indusa prin mecanism simpatic fiind considerata ca mecanism compensator esential pentru cordul insuficient, beta-blocada a fost traditional contraindicata in insuficienta cardiaca. Totusi, la ora actuala, se admite ca utilizarea de doze initiale mici, urmata de titrarea atenta a beta-blocadei, amelioreaza net prognosticul acestor pacienti (tabelul I). Bradicardia permite prelungirea umplerii ventriculare si reduce consumul miocardic de oxigen. In plus, stimularea simpatica, initial benefica, devine ulterior dezavantajoasa. Este de notat si efectul antiaritmic al beta-blocantelor si acela de inhibare a toxicitatii miocardice, exercitata de catecolamine (cordul insuficient este caracterizat prin scaderea selectiva a populatiei de receptori beta1, beta-blocada permitand refacerea acesteia si o mai buna umplere a proteinei G stimulatoare. Studiul CIBIS II in 1999 (12), efectuat pe 264 pacienti cu insuficienta cardiaca clasele III si IV (NYHA), indica reducerea mortalitatii cu 34% pentru lotul tratat cu bisoprolol titrat lent pana la doza de 10 mg, comparativ cu placebo. Tang si colab. (1999) subliniaza eficienta carvedilolului (betablocant neselectiv, dotat cu efecte suplimentare alfa1-blocant si antioxidant), in scaderea mortalitatii la pacienti cu insuficienta cardiaca. Concluziile sunt sustinute si de o serie de studii americane combinate. De exemplu, studiul RALES afirma ca asocierea spironolactona + ACE inhibitor + betablocant conduce la scaderea mortalitatii cu 60% la pacienti cu insuficienta cardiaca clasa III-IV (NYHA). Asocierea beta-blocant + amiodarona la doze moderate, ofera protectie fata de aritmii severe

la

acesti

pacienti

(Campeanu,

2001).

Numeroase studii (de ex., US Carvedilol Program, Australia - New Zealand Trial, MOCHA Multicenter Oral Carvedilol Heartfailure Assessment) au evidentiat ameliorarea dependenta de doza a functiei ventriculare stangi. Studiile BEST si COPERNICUS isi propun sa evalueze rolul beta-blocadei in cazul formelor severe. BEST (Beta Blockers Evaluation Survival Trial) compara eficienta preparatului bucindolol cu placebo, asociate terapiei standard.

DEFINITIE
Blocantele beta-adrenergice sunt medicamente care blocheaza competitiv receptorii betaadrenergici, impiedicand actionarea lor de catre noradrenalina eliberata in terminatiile simpatice si alte terminatii adrenergice si de catre catecolaminele circulante (adrenalina si noradrenalina).

CLASIFICARE
Clase Beta-blocant ISA LiposolubilitaVasodilatatie Adm i.v. Doza medie te periferica

1.Beta1.NADOLOL blocante 2.PINDOLOL neselective 3.PROPRANOLOL 4.SOTALOL 5.TIMOLOL 2.Betablocante selective (beta1blocant) 3.1- blocante 1.ACEBUTOLOL 2.ATENOLOL 3.BISOPROLOL 4.METOPROLOL 5.NEBIVOLOL 1.BUCINDOLOL 2.CARVEDILOL 3.LABETALOL

++

SCAZUTA MARE MARE SCAZUTA MARE MODERAT A SCAZUTA MODERAT A MARE MODERAT A MODERAT A SCAZUTA

+ +

40-320 mg/zi 10-40 mgx2/zi 40-180 mgx2/zi

+ + + + + +

200-800 mg/zi 25-100 mg/zi 2,5-10 mg/zi 50-100 mg/zi 2,5-10 mg/zi 25-100 mg/zi 3,125-50 mgx2/zi 200-800 mgx2/zi

+ +

FARMACOCINETICA
Beta-blocante hidrofile (atenolol, nadolol, sotalol, betaxolol, nebivolol): -coeficient de absorbtie digestiva redus ( < 60%;) -biotransformare hepatica si efect al primului pasaj hepatic nesemnificative; -biodisponibilitate p.o. redusa cu exceptia sotalolului care are Bd de 90%; -absorbtia p.o este scazuta de alimente; -excretie renala in forma netransformata; -legare de proteine plasmatice practic nula; - T1/2 peste mediu si lung (10-20 de ore); Beta-blocante lipofile (propranolol, metoprolol, oxprenolol, timolol, pindolol, acebutolol): -absorbtie digestive inalta (80-90%); -biotransformare hepatica masiva cu effect al primului pasaj ridicat; -Bd p.o. redusa; -legare de proteine plasmatice in procente mici, medii si mari; -difuziune prin BHE buna, cu efecte secundare la nivel SNC; -epurare predominant hepatica (propranolol, oxprenolol, alprenolol, labetalol) sau mixta hepatica si renala ( acebutolol, pindolol, timolol); - T1/2 relativ scurt (2-5 ore);

Blocante

?-adrenergice Diuretice ?-adrenergice MECANISM DE ACTIUNE SI EFECTELE FARMACODINAMICE

Aciunea antihipertensiv se datorete: 1. Reducerii debitului cardiac ca rezultat al bradicardiei i efectului inotrop negativ; 2. Diminurii activitii reninemice plasmatice prin blocarea receptorilor renali de care depinde secreia de renin; 3. Aciunii centrale prin reducerea activitii simpatice ca urmare a blocrii adrenoreceptorilor din SNC; 4. Blocrii - adrenoreceptorilor presinaptici i micorrii eliberrii noradrenalinei n fanta sinaptic.

diminuarea tonusului simpatic periferic prin aciune central presiunii scderea debitului cardiac sistemice inhibarea eliberrii de renin

scderea arteriale

scderea excreiei de sodiu cu creterea volumului circulant cret erea presiunii

Medicamentele -blocante au fost sistematizate ntr-o clas terapeutic aparte deoarece prezint aciuni cardiovasculare multiple (antiaritmice, antihipertensive, antianginoase) i se obin print-o tehnologie comun. Aceste medicamente inhib receptorii -adrenergici (opunndu-se efectului beta al catecolaminelor endogene i exogene) dar las liberi receptorii -adrenegici (responsabili de vasoconstricie). Exist dou tipuri de receptori -adrenergici: 1-receptori i 2-receptori. Repartiia

arteriale

receptorilor la nivelul organelor este prezentat n tabelul 1.1. [1]. Tabel 1.1. Tipul -receptorilor din diferite esuturi

Natura esuturilor i celulelor

Inim Vase Bronhii Uter Tub digestiv Pancreas Ochi Limfocite

Tipul receptorilor -1 i -2 -2 -2 -2 -2 i -2 -2

FARMACOTOXICOLOGIE

Efecte secundare:
Fenomene depresive, dupa tratament indelungat ( beta-blocantele lipofile) Astenia, consecinta a: reducerii fluxului sanguine periferic; impiedicarea cresterii debitului cardiac in efort; Bradicardie , BAV; Decompensare cardiaca la cei cu o compensare la limita; Hipotensiune cu tendinta la colaps; Bronhoconstrictie; Favorizarea si agravarea crizelor hipoglicemice la diabetici; Potentarea efectului hipoglicemiantelor; Tulburari ischemice periferice

Efecte imuno-alergice:

 Cutanate : eruptii, eczema de tip psoriaziform, reactii anafilactice la atopici; Sanguine: leucopenie, agranulocitoza, trombopenie; Sindrom lupoid immunologic cu anticorpi anti-nucleari

Efecte nedorite in metabolismul lipidic (cu mecanism necunoscut):

Cresterea conc. plasmatice de TGD, scaderea HDL; Accelerarea procesului de aterogeneza, cu diminuarea efectului terapeutic antianginos si cresterea riscului de accidente coronariene

CONTRAINDICATII
Activitate ce necesita atentie sporita (beta-blocante lipofile la soferi); Bradicardie, BAV, IC decompensate (administrare numai sub digitalizare corecta), astm bronsic, insuficienta respiratory, boli respiratorii obstructive, HTP, tulburari ischemice hipertone periferice, ateroscleroza , diabetici; Miastenie .

INTOXICATIA ACUTA
Simptome: bradicardie, soc cardiogen, colaps, deprimare respiratorie, convulsii asfixice, coma si deces prin asistolie. Tratament: Atropina iv 1-2 mg; Isoprenalina 0.025 mg i.v. combat efectele deprimante cv Aminofilina i.v. combate bronhospasmul; Glucagon combate efectul hipoglicemiant

INTERACTIUNI 1 Sinergism:
Anestezice generale , alcool potenteaza hipotensiunea; Blocantele canalelor de calciu ( efecte cardiodeprimante severe) la nevoie se alege nifedipina si propranolol; asocierea cu verapamil reprezinta o CI majora; Hipoglicemiante (potentarea hipoglicemiei prin efecte beta2, b-blocantele mascheaz unele simptome ale hipoglicemiei: tahicardie, palpitaii). Antiaritmice clasa I, III bradicardie sau inducerea BAV (suprimarea efectelor simpatice compensatorii); Inhibitoare enzimatice (cimetidina) exclusiv in cazul bb lipofile care sunt biotransformate hepatic

2. Antagonism:
Antihipertensive tip clonidina ( hipertensiune paradoxala la intreruperea brusca a terapiei) Antidepresive IMAO; Antiasmatice (beta-blocanta neselective); Inductoare enzimatice (fenobarbital, rifampicina exclusive in cazul celor lipofile). AINS- reducerea afectului antihipertensiv al beta-blocantelor (AINS inhiba formarea PG vasodilatatoare). Digoxin bradicardie (effect de potentare)

EFICIENTA CLINICA
Infarctul acut de miocard; Profilaxia secundara in IMA; SCA- sindroamele coronariene acute Angina pectorala stabila; Insuficienta cardiaca; HTA; Diferite aritmii ventriculare si supraventriculare; Profilaxia mortii subite cardiace.

RELATIE STRUCTURA CHIMICA MOD DE ACTIUNE

Tabel 1.2. Principalele medicamente -blocante derivate din
Ar O CH2 CH CH2 NHR OH

ariloxipropanolamin Structura general Denumirea medicamentului Propranolol

Ar

R
CH3 H CH3 CH3 H CH3

Metoprolol

CH2 CH2 O

CH3

Pindolol
N H NH C O CH2 C O NH2 CH3

CH3 H CH3

Practolol

CH3 H CH3 CH3 H CH3 CH3 H CH3

Atenolol

Oxprenolol
O H3COC CH2 CH CH2

Acebutolol

NH C O

CH2 CH2 CH3

CH3 C H CH3

11

H3C

CH3 O C CH3

Metipranolol
H3C

CH3 C H CH3

O CH3 C H CH3 N N N O N O CH3 C CH3 CH3

Karazolol

Timolol

Bufetolol
O CH2

C O

CH3 CH3 CH3

Nadolol

HO HO

CH3 C CH3 CH3

Medicamentele -blocante neselective inhib att receptorii 1 ct i 2adrenergici. Exis ns beta-blocante cardioselective cu aciune blocant preponderent asupra receptorilor 1-adrenergici din miocard lsnd liberi receptorii 2 [2-4]. Din punct de vedere chimic primele medicamente -blocante au fost ariletanolalchilamine cu aciune slab i practic neselectiv. Actualmente se utilizeaz ariloxipropanolaminele cu urmtoarea structur general:
Ar O CH2 CH CH2 NHR OH

(1.1)

n funcie de natura radicalului arilic (Ar) i a celui alchilic (R) se cunosc peste 100 de produse cu aciune -blocant. n tabelul 1.2 sunt prezentate principalele medicamente -blocante [5].

Aceste medicamente se obin prin trei metode generale: bromurarea ariloxiacetonelor, reducere i apoi condensare cu amine; condensarea clorurilor acizilor ariloxiacetici cu cianur cuproas; reducere i apoi condensarea produsului obinut cu aceton. condensarea fenolilor cu epiclorhidrin urmat de adiia de amine. Ultimul procedeu este cel mai utilizat de ctre productorii de medicamente. Examinnd structura chimic a tuturor -blocantelor, se observ c acetia prezint izomeri optici. Studiile recente au artat c cele dou subtipuri de receptori se leag diferit cu medicamentele -blocante.Aceast diferen este consecina inegalitii dintre constanta de echilibru pentru legtura ntre compus i receptorul 2 i constanta de echilibru pentru legtura ntre compus i receptorul 1 (2 > 1). De asemenea, proprietile fizico-chimice indic faptul c receptorul 2 se leag de medicament prin interaciuni hidrofobice, lipofilia sa fiind mai ridicat dect a celui 1. Din pcate doar doi -blocani (timolol i penbutolol) au putut fi izolai ca diastereoizomeri S. Structura acestora este prezentat n figura 1.1.

H OCH2 N S a) N

OH H CH2NHC(CH3)3 OCH2

OH CH2NHC(CH3)3

b)

Fig. 1.1. Structura chimic a timololului (a) i penbutololului (b)

13

Utilizarea doar a unui singur diastereoizomer n tratamentul hipertensiunii arteriale i a anginei reduce drastic efectele secundare, aprute la administrarea amestecului racemic [6-9]. Astfel, s-au propus o serie de metode de separare a enantiomerilor. Un numr mare de selectori chirali au fost utilizai n sistemele de electroforez capilar pentru separarea direct a enantiomerilor [10-19]. O alt direcie de cercetare o reprezint studiul noilor -blocani, obinui prin modificarea gruprii aminice i a naturii fenolului. Modificarea componentei aminice influeneaz receptorii 2-adrenergici cei mai activi, fiind cei cu grupare ipropilamin i t-butilamin. De asemenea, prin introducerea n radicalul alchil legat de azot a unui nucleu aromatic se obin derivai cu mare cardioselectivitate ce acioneaz asupra receptorilor 1-adrenergici. Astfel se manifest tolamololul care conine rest fenoxicarboxamidic.
CH3 O CH2 CH OH CH2 NH CH2 CH2 O CONH2

Fig. 1.2. Structura tolamololului

SUBSTANTE MEDICAMENTOASE Metoprololum

Prezentare General Metoprololul este prezent n produse farmaceutice sub form de metoprolol tartrat, metoprolol succinat i metoprolol fumarat. n aceast lucrare am utilizat doar metoprolol tartrat, deci vom face referiri doar la acesta. Metoprololul tartrat (C34H56N2O12) este conform cu Farmacopeea Britanic [20] ( )-1-izopropil-amino-3-p-(2-metoxietil)fenoxipropan-2-ol(2R, 3R)-tartrat cu numrul 5639217-7. Formula spaial este prezentat n figura 1.3.
OH N H OCH3 O CH3 CH3 HOOC H OH H OH COOH

2 Fig. 1.3. Structura metoprololului tartrat Masa relativ este 684,82. Metoprololul trartrat se prezint sub form de pudr alb foarte solubil n ap, solubil n cloroform i diclormetan, puin

15

solubil n aceton i practic insolubil n eter [20]. Punctul de topire este 121 oC iar rotaia optic specific are valori cuprinse ntre +7 o i +10 o. Metoprololul are efecte inhibitoare asupra proprietilor fiziologice fundamentale ale miocardului, ce se manifest prin scderea forei de contracie, a frecvenei i a excitabilitii. Metoprololul este un -blocant adrenergic cardioselectiv, influennd mai mult receptorii 1 i mai puin pe cei 2. Totui selectivitatea 1 nu este absolut deoarece la doze mari metoprololul poate inhiba receptorii 2 mai ales cei localizai la nivelul musculaturii netede bronice sau vasculare, de aici apar i contraindicaiile la utilizarea produsului. Farmacocinetic Metoprololul se absoarbe rapid i complet dup administrarea oral, dar sufer un efect puternic al primului pasaj hepatic. Concentraia plasmatic maxim se obine dup aproximativ 1,5-2 ore de la administrarea oral a unei doze unice de 100 mg metoprolol. Concentraiile plasmatice maxime n stare staionar sunt de 0,2 0,5 g/mL. Metoprololul are volum de distribuie mare, trece bariera hematoencefalic, traverseaz placenta i se excret prin laptele matern. Este legat de proteinele plasmatice n procent mic (21%). Este metabolizat intens la nivel hepatic prin O-dealchilare urmat de oxidare i hidroxilare alifatic, iar metaboliii sunt excretai prin urin alturi de mici cantiti de metoprolol netransformat. Viteza de hidroxilare la hidroxi-metoprolol este determinat de polimorfism genetic: timpul de njumtire la metoprolol este de 3-4 ore la hidroxilatorii rapizi i de 7 ore la hidroxilatorii leni. T1/2 este de aproximativ 4 ore, fiind prelungit n afeciunile hepatice severe cu creterea concentraiilor plasmatice, ceea ce impune reducerea dozelor. La pacienii vrstnici i cei cu afeciuni renale proprietile farmacocinetice nu sunt modificate i nu necesit ajustarea dozelor [21]. Indicaii Hipertensiune; angin pectoral, aritmii cardiace, n special tahicardia

supraventricular, infarct miocardic (manifest sau suspectat), afeciuni cardiace, funcionale cu palpitaii, tratament adjuvant al hipertireozei, profilaxia migrenei [22-24]. Farmacografie Tratamentul se individualizeaz. Dac nu este indicat altfel, se recomand: Hipertensiune: doza iniial: 100 mg/zi ca doz unic sau divizat n dou prize (dimineaa i seara); dac este necesar poate fi crescut dup o sptmn sau se poate combina cu alt agent hipotensiv; doza uzual: 100-200 mg/zi ca doz unic sau divizat n dou doze (dimineaa i seara); doza maxim: 400 mg/zi, de obicei divizat n dou prize (dimineaa i seara). Angina pectoral: doza iniial: 50 mg/zi n dou prize, ce poate fi crescut treptat dup 1-2 sptmni; doza maxim: 300-400 mg/zi n 2-3 prize. Aritmii cardiace: doza iniial: 100 mg/ divizate n 2 prize (dimineaa i seara); doza uzual: 150-200 mg/zi divizate n 2-3 prize; doza maxim: 300 mg/zi de obicei divizate n 3 prize. Infarct miocardic: tratament imediat sau consecutiv tratamentului i.v., dac condiiile hemodinamice ale pacientului o permit: va fi instituit ct se poate de repede, preferabil la mai puin de 12 ore dup infarct, astfel: n primele 48 ore cte 50 mg la 6 ore; dac pacientul nu tolereaz doza se reduce la jumtate; ncepnd cu ziua a 3-a: cte 100 mg de 2 ori/zi, ca doz de ntreinere. Cnd nu se recomand instituirea imediat a tratamentului se poate ncepe administrarea n ziua a 3-a a 10-a, cnd tabloul clinic permite. n acest caz se va administra doza de ntreinere: 100 mg de 2 ori/zi, de la nceput; tratamentul va dura cel puin 3 luni; n profilaxia recidivelor se recomand tratament de lung durat cu doza de ntreinere (pn la 1 an). Afeciuni cardiace cu palpitaii: 100 mg/zi, n 2 doze divizate (dimineaa i seara); dac este nevoie poate fi crescut la 400 mg/zi. Tratament adjuvant al hipertireozei: doza uzual este de 50 mg de 2-4 ori/zi; va fi redus treptat, o dat cu normalizarea concentraiei hormonilor tiroidieni. Profilaxia migrenelor: doza uzual: 100-200 mg/zi n dou doze divizate (dimineaa i seara). Copii: nu se recomand administrarea ntruct nu exist experien pediatric privind sigurana i eficacitatea tratamentului. Nu sunt
17

necesare ajustri ale dozelor la pacienii vrstnici sau cu afeciuni renale; la pacienii cu insuficien hepatic sever dozele se reduc. Reacii adverse n general este bine tolerat, fiind uoare i trectoare. S-au semnalat: tulburri gastrointestinale: grea, vom, dureri abdominale; rar: diaree sau constipaie, uscarea gurii, teste anormale ale funciei hepatice; efecte rar: cardiovasculare: respiraie grea, bradicardie, rcirea extremitilor

insuficien cardiac congestiv, palpitaii, aritmii cardiace, fenomen Raynaud, edeme periferice, sincop, durere precordial; foarte rar - tulburri de conducie cardiac, gangren la pacienii cu tulburri circulatorii periferice severe, preexistente, hipotensiune; efecte respiratorii, dispnee, rar: bronhospasm, rinite; efecte de hipersensibilizare a pielii; urticarie psoriaziform, leziuni distrofice ale pielii; rar - fotosensibilitate; efecte SNC; oboseal, ameeli, dureri de cap, somnolen, insomnie - rar: depresie, confuzie mental i pierderea memoriei pe termen scurt, crampe musculare, parestezie; tulburri ale organelor de sim: foarte rar - tulburri de vedere, ochi uscai sau iritai, conjunctivite, tinitus; s-au mai raportat: rar - alopecie reversibil, agranulocitoz, trombocitopenie, alterri ale concentraiilor serice de lipide. S-au semnalat cazuri de artralgie [25], poliartralgie reumatic [26], un singur caz de fibroz peritonial [27], un caz de hepatit acut la o persoan de 56 de ani [28] i un caz de surzenie [29]. Contraindicaii Hipersensibilitate la medicament sau compui nrudii; bloc AV de gradul IIIII; insuficien cardiac necompensat; oc cardiogen; bradicardie sever; sindrom de sinus bolnav; hipotensiune; astm bronic sever; afeciuni circulatorii arteriale periferice severe; infarct miocardic manifestat sau suspect pe fond de vitez a inimii <45 bti/minut, interval P-Q >0,25 s, presiunea arterial sistolic <100 mm Hg i/sau insuficien cardiac sever.

 Precauii Se administreaz cu pruden n urmtoarele cazuri:

Pacienilor cu astm bronic: se impune stricta supraveghere i se recomand tratament concomitent cu stimulani 2.

Pacienii care au suferit un infarct miocardic se va evita administrarea preventiv a stimulanilor 2; acetia vor fi strict monitorizai i dac apar semne de obstrucie a cilor respiratorii se va ntrerupe tratamentul i se vor administra cu atenie bronhodilatatoare. Pacienilor diabetici i celor cu afeciuni tiroidiene ntruct ar putea masca hipoglicemia i tireotoxicoza; pacienilor cu insuficien cardiac slab-moderat, numai dac compensarea acesteia prin diuretice i digitalice este satisfctoare; Pacienilor cu insuficien hepatic; se vor administra doze reduse; pacienilor cu afeciuni circulatorii arteriale periferice ntruct poate agrava simptomele acestora; pacienilor cu o tulburare de conducie AV, preexistent, de grad moderat care ar putea fi, n cazuri foarte rare, agravat (posibil la bloc AV): se impune monitorizare strict; pacienilor cu antecedente de reacii anafilactice, deoarece acestea pot fi mai severe n caz de recidiv; uneori se recomand doze crescute de adrenalin; Pacienilor cu feocromocitom; administrarea se va face concomitent cu un inhibitor al receptorilor alfa-adrenergici. Tratamentul va fi urmat cu regularitate conform indicaiilor; dac o doz a fost omis nu se revine asupra ei, ci se trece la doza urmtoare. ntreruperea tratamentului nu se face brusc, pentru a evita sindromul de abstinen; dispnee, tahicardie, transpiraii; n caz de angin pectoral pot fi agravate durerile anginoase i poate surveni un infarct. ntreruperea tratamentului se face treptat, n timp de 1-2 sptmni cu doze descresctoare. Premergtor unei intervenii chirurgicale, anestezistul trebuie s fie

19

informat c pacientul urmeaz tratamentul cu metoprolol; se recomand ntreruperea gradat a tratamentului naintea interveniei pentru obinerea unei activiti cardiace normale n timpul anesteziei; n unele cazuri administrarea poate fi benefic.

Se administreaz cu pruden n caz de acidoz metabolic. Se va lua n considerare c metoprololul diminueaz reacia la testele alergologice. Administrarea la femeile nsrcinate i care alpteaz se va face numai n cazuri strict necesare, cu monitorizarea strict a ftului, nounscutului sau sugarului pentru reacii adverse (bradicardie, hipotensiune).

Interaciuni Poate interaciona cu: antagoniti ai canalelor de calciu ca Verapamil i Diltiazem conducnd la reducerea marcat a conductibilitii atrioventriculare i poate provoca hipotensiune, bradicardie i chiar asistole; astfel de asocieri se evit; antiaritmice, anestezice generale, medicamente ce trateaz angina pectoral, ali inhibitori ganglionari i de monoaminooxidaz (IMAO) i digitalice se impune monitorizarea strict; dac este necesar dozele acestora se reduc i/sau ale tartratului de metroprolol; alcaloizi ai ergotoxinei: exercit aciune sinergic asupra circulaiei periferice impunnd precauii deosebite n special la pacienii cu arteriopatie periferic; cimetidin i ali inhibitori ai enzimelor hepatice: cresc concentraia seric a tartratului de metoprolol; rifampicin, barbituricele, o scad; antidiabeticele orale; necesit monitorizare - dac este necesar dozele sunt reajustate; adrenalin - poate duce la hipotensiune i bradicardie; indometacinul poate descrete efectul antihipertensiv al metoprololului; nitraii, ali ageni antihipertensivi n special guanetidina, rezerpina, metildopa, clonidina i guanfacina; prezint risc de hipotensiune i/sau bradicardie. Dac metoprololul se administreaz n combinaie cu clonidin, aceasta trebuie ntrerupt cu cteva zile naintea ntreruperii metoprololului datorit riscului de crize hipotensive; anumite medicamente acionnd asupra SNC ca tranchilizante, hipnotice, antidepresive tri- i tetraciclice, neuroleptice i

alcool; pot prezenta risc de hipotensiune; relaxante musculare de tip curara; pot agrava blocarea neuromuscular; hran: poate crete biodisponibilitatea tartratului de metoprolol; tartratul de metoprolol poate s reduc clearance-ul altor medicamente (lidocaina). Supradozare Se manifest prin: bradicardie de sinus, bloc AV, insuficien cardiac, oc cardiogen, oprirea inimii, bronhospasm, afectarea cunotinei sau chiar com, grea, vom i cianoz. Acestea pot fi agravate prin ingestia concomitent de alcool, antihipertensive, chinidin sau barbiturice. Primele manifestri pot fi observate la 20 minute - 2 ore dup ingestia medicamentului. Tratamentul trebuie s includ msuri de nlturarea medicamentului neabsorbit prin: inducerea vomei (dac pacientul este contient), lavaj gastric, administrarea de crbune activat; terapie renale intensiv precum i cu monitorizarea funciei ale respiratorii, glucozei i cardiovasculare, concentraiile serice

electroliilor. Dac este necesar se administreaz sulfat de atropin i.v., dopamin, dobutamin i glucagon; n caz de tulburri de conductibilitate se pot monta temporar electrozi pentru stimulare cardiac.

21

Atenololum
Prezentare general Atenololul (C14H22N2O3) este conform cu Farmacopeea European [30] ( )-2-[4[2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxil)]-fenil]-acetamida. prezentat n figura 1.4.
H OH N H NH2 O C O CH3 CH3

Formula

spaial

este

Fig. 1.4. Structura atenololului Masa relativ este 266,3. Atenololul se prezint sub form de pudr alb sau cristale incolore foarte solubile n ap, solubile n etanol, puin solubile n clorur de metilen i practic insolubil n eter [20]. Punctul de topire este 152 oC. Farmacocinetic Studii despre farmacocinetica aciunii atenololului au fost fcut de diveri specialiti [31-35]. Atenololul are efecte inhibitoare asupra proprietiilor fiziologice ale miocardului, cu scderea forei de contracie, a frecvenei i a excitabilitii. Atenololul este un blocant -adrenergic cardioselectiv, influennd mai mult receptorii 1 i mai puin pe cei 2. Are aciune antihipertensiv, antianginoas, antiaritmic. Se absoarbe rapid dar incomplet dup administrare oral. Biodisponibilitatea sa este de aproximativ 50%. Este excretat aproape n

ntregime nemodificat. Dintr-o doz administrat oral, 30%-50% se elimin prin urin, i 35%-50% prin fecale, n 24 de ore. Cantiti mici de 2-hidroxi-atenolol i atenolol glucunoirid sunt excretate prin urin. Dup o singur doz oral de 100 mg, administrat la 12 subieci, concentraiile maxime 0,41-0,87 g/mL (media 0,6) au fost atinse n aproximativ 3 ore. Timpul de njumtire a fost de 7 ore. Profilul farmacocinetic al atenololului nu se modific n cazul administrrilor repetate. Biodisponibilitatea celor dou produse a fost definit prin proporia de substan activ (atenolol) ajuns n circulaia sistemic din forma farmaceutic respectiv i prin viteza cu care aceasta a fost atins dup administrarea oral n doze egale i n aceleai condiii experimentale pe 12 voluntari sntoi. Indicaii Hipertensiune arterial, angin pectoral, aritmii, prevenirea secundar a infarctului miocardic. Farmacografie Tratamentul se individualizeaz. Dac nu este indicat altfel se recomand: Hipertensiune: doza iniial 50 mg/zi, singur sau asociat cu diuretice tiazidice. Dac nu se obine efectul dorit n 1-2 sptmni, doza se crete la 100 mg/zi ca doz unic sau divizat n 2 prize. Angin pectoral: doza iniial 50 mg/zi; dac este necesar se crete la 100 mg/zi ca doz unic sau divizat n 2 prize. Aritmii: Administrarea oral a atenololui n tratamentul aritmiilor se face dup ce acestea sunt controlate prin tratament i. v.; doza de ntreinere 50 mg/zi, ca doz unic. Infarct miocardic: tratamentul oral cu atenolol este adiional celui i. v. specific: se administreaz 50 mg la 15 minute dup administrarea i. v., se repet 50 mg la 12 h i se continu cu 100 mg/zi, n doz unic. Nu se administreaz la copii ntruct nu exist experiena pediatric. La pacienii vrstnici, n special cei cu funcie renal afectat, dozele se reduc n raport cu clearance-ul creatininei astfel: cnd clearance-ul creatininei este 15-35 ml/min/1,73m2: 50 mg/zi; cnd este <15 ml/min/1,73m2: 50 mg la 2 zile. Pacienilor supui dializei li se administreaz cte

23

50 mg dup fiecare tratament de dializ, sub supravegherea medicului n unitate spitaliceasc. Reacii adverse Cele mai comune sunt de obicei uoare i trectoare: extremiti reci, oboseal muscular; tulburri gastrointestinale; diaree; tulburri respiratorii; penetraia sczut n creier scade incidena reaciilor SNC care pot fi: ameeal, dureri de cap, vise intense (mai sczute dect n cazul altor beta-blocante). Rar pot s apar; tulburri cardiovasculare ca: bradicardie, hipotensiune, declanarea sau agravarea insuficienei cardiace; foarte rar pot s apar psoriazis, roeaa pielii, uscarea ochilor. Contraindicaii Hipersensibilitate la medicament; bloc AV de grad II-III; oc cardiogen; bradicardii. Precauii Se administreaz cu pruden n:

insuficiena cardiac decompensat - numai dac este controlat prin digitalice i/sau diuretice; afeciuni cronice obstructive ale cilor respiratorii se administreaz asociat cu un bronhodilatator (salbutamol, izoprenalin); funcie renal afectat: doza se ajusteaz n concordan cu severitatea afeciunii, raportat la clearance-ul creatininei; diabet i hipoglicemie, anestezie i marea chirurgie: nu se recomand ntreruperea tratamentului anterior interveniei chirurgicale;

se informeaz anestezistul pentru a alege anestezicul cu activitatea inotrop negativ cea mai joas; tulburri circulatorii periferice (risc de agravare);

pacienilor vrstnici care pot prezenta o insuficien cardiac latent sau bradicardie li se administreaz doze iniiale sczute, crescute gradat; administrarea la femei nsrcinate impune evaluarea atent a raportului beneficiu/risc, mai ales n primele dou trimestre; tratamentul nu se ntrerupe brusc, n special la pacienii cu afeciuni arterocoronariene (risc de exacerbare a anginei i grbirea infarctului miocardic); se atrage atenia sportivilor care urmeaz tratament cu atenolol c acesta poate induce o reacie pozitiv antidoping.

Interaciuni Atenololul poate interaciona cu: medicamente catecholaminice - pot crete incidena hipotensiunii; anestezice, alcool, anxiolitice, diuretice pot mri efectul hipotensiv; antiaritmice ca amiodarona - risc crescut de bradicardie i bloc AV; se evit asocierea; antihipertensive cresc efectul hipotensiv. Dac se administreaz asociat cu clonidina, tratamentul cu atenolol trebuie ntrerupt cu mai multe zile nainte de ntreruperea clonidinei; blocani ai canalelor lente de calciu ca verapamil sau diltiazem pot duce la o exagerare a efectelor hipotensive, bradicardie i insuficien cardiac; se evit asocierea; glicozidele cardiotonice: risc crescut de bradicardie i bloc AV. Supradozare Se manifest prin: letargie, tulburri de respiraie, pauz de sinus, insuficien cardiac congestiv, hipotensiune, bronhospasm i/sau hipoglicemie. Tratament: msuri de nlturarea cantitii de medicament neabsorbit prin administrarea de emetice, lavaj gastric, crbune activ. n caz de bradicardie sau scderea excesiv a tensiunii se va administra atropin 1-2 mg i. v., glucagon 10 mg sau izoprenalin 25 mcg, dup caz.

25

Nebivololum
Prezentare general Nebivololum (C22H25F2NO4 ) Structura chimica :

 Farmacocinetic Ambii enantiomeri ai nebivololului sunt absorbii rapid dup administrarea oral. Absorbia nebivololului nu este influenat de alimente; nebivolol poate fi administrat cu sau fr alimente. Nebivolol este metabolizat n proporie mare, parial hidroxi-metabolitul activ. Nebivolol este metabolizat prin hidroxilare aliciclic i aromatic, N-dezalchilare i glucuronoconjugare; n plus, se formeaz glucuronoconjugai ai hidroximetaboliilor. Metabolizarea nebivololului prin hidroxilare aromatic depinde de polimorfismul genetic oxidativ al CYP2D6. Biodisponibilitatea oral a nebivololului este n medie de 12% la pacienii metabolizatori rapizi i practic complet la pacienii metabolizatorii leni. La starea de echilibru i la aceeai doz administrat, concentraia plasmatic maxim a nebivololului nemodificat este de 23 ori mai mare la metabolizatorii leni, comparativ cu metabolizatorii rapizi. Atunci cnd se iau n considerare medicamentul nemodificat i metaboliii activi, diferenele ntre concentraiile plasmatice maxime sunt crescute de 1,3 pn la 1,4 ori. Din cauza variaiei vitezei de metabolizare, dozele de nebivolol trebuie ajustate ntotdeauna, n funcie de necesarul fiecrui pacient n parte: ca urmare, metabolizatorii leni pot necesita doze mai mici. La metabolizatorii rapizi, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al enantiomerilor nebivololului este, n medie, de 10 ore. La metabolizatorii leni,
27

timpul de njumtire plasmatic prin eliminare este de 3-5 ori mai mare. La metabolizatorii rapizi, concentraiile plasmatice ale enantiomerului RSSS sunt uor mai mari dect ale enantiomerului SRRR. La metabolizatorii leni, aceast diferen este mai mare. La metabolizatorii rapizi, timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al hidroxi-metaboliilor ambilor enantiomeri este, n medie, de 24 ore, fiind de aproximativ dou ori mai mare la metabolizatorii leni. La majoritatea subiecilor (metabolizatori rapizi), concentraiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse n 24 de ore pentru nebivolol i n decurs de cteva zile pentru hidroxi-metabolii. Concentraiile plasmatice sunt proporionale cu doza, n intervalul cuprins ntre 1 i 30 mg. Farmacocinetica nebivololului nu este influenat de vrst. n plasm, ambii enantiomeri ai nebivololului se leag, n principal, de albumin. Legarea de proteinele plasmatice este de 98,1% pentru nebivolol SRRR i de 97,9% pentru nebivolol RSSS. Dup o sptmn de la administrare, 38% din doz este excretat n urin i 48% n materiile fecale. Excreia urinar de nebivolol nemodificat este de mai puin de 0,5% din doz. Farmacodinamie Grupa farmacoterapeutic: medicamente beta-blocante, selective, codul ATC: C07AB12 Nebivolol este un amestec racemic de doi enantiomeri, nebivolol SRRR (sau dnebivolol) i nebivolol RSSS (sau l-nebivolol). Acest medicament asociaz dou aciuni farmacologice: Este un antagonist selectiv i competitiv al receptorilor beta-adrenergici: acest efect este atribuit enatiomerului SRRR (d-enantiomer). Are proprieti vasodilatatoare uoare, datorit unei interaciuni cu calea Larginin/ oxid nitric. Administrarea de doze unice i repetate de nebivolol reduce

frecvena cardiac i tensiunea arterial, n condiii de repaus i n timpul efortului fizic, att la subiecii normotensivi, ct i la pacienii hipertensivi. Efectul antihipertensiv se menine pe durata tratamentului cronic. La doze terapeutice, nebivololul nu prezint antagonism alfa-adrenergic. La pacienii cu hipertensiune arterial, n timpul tratamentului acut i cronic cu nebivolol rezistena vascular sistemic este redus. n pofida reducerii frecvenei cardiace, reducerea debitului cardiac n condiii de repaus i de efort fizic poate fi limitat, datorit unei creteri a constantei volum-btaie. Relevana clinic a acestor diferene hemodinamice, comparativ cu ali antagoniti ai receptorilor beta1-adrenergici, nu a fost pe deplin stabilit. La pacienii cu hipertensiune arterial, nebivololul crete rspunsul vascular mediat prin NO (monoxid de azot) la acetilcolin (ACh), rspuns care este redus la pacienii cu disfuncii endoteliale. Experimentele in vitro i in vivo efectuate la animale au demonstrat c nebivololul nu are aciune simpatomimetic intrinsec. n cadrul unui studiu clinic cu privire la mortalitatemorbiditate, placebocontrolat, efectuat la 2128 pacieni cu vrsta >70 ani (mediana vrstei 75,2 ani) cu insuficien cardiac cronic stabil, cu sau fr modificri ale fraciei de ejecie a ventriculului stng (FEVS: 36 12,3%, cu urmtoarea distribuie: FEVS mai mic de 35% la 56% din pacieni, FEVS ntre 35% i 45% la 25% din pacieni i FEVS mai mare de 45% la 19% din pacieni) urmrii pe o perioad medie de 20 luni, nebivololul, ca medicament principal al terapiei standard, a prelungit semnificativ timpul pn la deces sau pn la necesitatea de spitalizare determinate de cauze cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare a eficacitii), cu o reducere a riscului relativ de 14% (reducere absolut: 4,2%). Aceast reducere a riscului a aprut dup 6 luni de tratament i s-a meninut pe toat durata tratamentului (mediana duratei: 18 luni). La populaia din studiu, efectul nebivololului a fost independent de vrsta, sexul sau fracia de ejecie a ventricului stng. Beneficiul asupra tuturor cauzelor de mortalitate nu a avut semnificaie statistic,
29

comparativ cu placebo (reducere absolut: 2,3%). S-a observat o scdere a numrului de decese subite la pacienii tratai cu nebivolol (4,1% comparativ cu 6,6%, risc relativ 38%). Experimentele in vitro i in vivo efectuate la animale au artat faptul c dozele farmacologice de nebivolol nu au aciune de stabilizare a membranei. La voluntarii sntoi, nebivololul nu are efect semnificativ asupra capacitii maxime la efort fizic sau asupra rezistenei la efort. Indicaii -Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale; -Tratamentul insuficienei cardiace cronice stabile uoare i moderate, suplimentar la terapia standard, la pacienii cu vrsta de 70 de ani sau peste.

Farmacografie Comprimatul trebuie nghiit cu o cantitate suficient de lichid (de exemplu, un pahar cu ap). Comprimatul poate fi luat cu sau fr alimente. Hipertensiune arterial Aduli Doza recomandat este de un comprimat (5 mg) zilnic, de preferat n acelai moment al zilei. Comprimatele pot fi luate cu alimente. Efectul de scdere a tensiunii arteriale devine evident dup 1-2 sptmni de tratament. n mod ocazional, efectul optim este atins numai dup un interval de 4 sptmni. Asocierea cu alte medicamente antihipertensive 1.Beta-blocantele pot fi utilizate n monoterapie sau n asociere cu alte medicamente antihipertensive.

Pn n prezent, s-a observat un efect suplimentar de scdere a tensiunii arteriale numai la administrarea asocierii Neblotensol 5mg cu hidroclorotiazid 12,5-25 mg. Pacieni cu insuficien renal La pacienii cu insuficien renal, doza iniial recomandat este de 2,5 mg zilnic. Dac este necesar, doza zilnic poate fi crescut la 5 mg. Pacieni cu insuficien hepatic Exist date limitate cu privire la utilizarea la pacienii cu insuficien hepatic sau disfuncii hepatice. Ca urmare, tratamentul acestor pacieni cu Neblotensol 5mg este contraindicat. Vrstnici La pacienii cu vrsta peste 65 ani, doza iniial recomandat este de 2,5 mg, zilnic. Dac este necesar, doza zilnic poate fi crescut la 5 mg. Totui, avnd n vedere experiena limitat privind utilizarea la pacienii cu vrsta peste 75 ani, se recomand precauie la administrarea tratamentului i monitorizarea strict a pacienilor. Copii i adolesceni Neblotensol 5mg nu este recomandat pentru utilizare la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani, datorit lipsei/insuficienei datelor privind sigurana i eficacitatea. Insuficien cardiac cronic (ICC) Tratamentul insuficienei cardiace cronice stabile va fi iniiat prin stabilirea treptat a dozei, pn la atingerea dozei de ntreinere optime individuale. Pacienii trebuie s fie diagnosticai cu insuficien cardiac cronic stabil, fr episoade de acutizare n timpul ultimelor ase sptmni. Se recomand ca medicul curant s aib experien n tratamentul insuficienei cardiace cronice.

31

nainte de iniierea tratamentului cu nebivolol, la acei pacieni tratai n decursul ultimelor dou sptmni cu medicamente pentru afeciuni cardiovasculare, incluznd diuretice i/sau digoxin i/sau inhibitori ai ECA i/sau antagoniti ai angiotensinei II, trebuie stabilit dozajul acestor medicamente. Stabilirea treptat iniial a dozei trebuie realizat conform etapelor urmtoare, la intervale de 1-2 sptmni, n funcie de tolerabilitatea pacientului: 1,25 mg nebivolol, doz ce va fi crescut la 2,5 mg nebivolol o dat pe zi, apoi la 5 mg o dat pe zi i ulterior la 10 mg o dat pe zi. Doza maxim recomandat este de 10 mg nebivolol, administrat o dat pe zi. Iniierea terapiei i fiecare cretere a dozei administrate trebuie realizate sub supravegherea unui medic cu experien, pentru o period de cel puin 2 ore, pentru a se asigura faptul c starea clinic a pacientului rmne stabil (n special n ceea ce privete tensiunea arterial, frecvena cardiac, tulburrile de conducere, semnele agravrii insuficienei cardiace). Apariia reaciilor adverse poate mpiedica administrarea dozei maxime recomandate la toi pacienii. Dac este necesar, doza atins prin stabilire treptat poate fi, de asemenea, redus gradat, i reintrodus atunci cnd este adecvat. n timpul perioadei de stabilire treptat a dozei, n caz de agravare a insuficienei cardiace sau de intoleran la medicament, se recomand mai nti reducerea dozei de nebivolol sau ntreruperea imediat a tratamentului cu acest medicament, dac este necesar (n caz de hipotensiune arterial sever, agravare a insuficienei cardiace cu edem pulmonar acut, oc cardiogen, bradicardie simptomatic sau bloc AV). 2. n general, tratamentul insuficienei cardiace cronice stabile cu nebivolol este un tratament de lung durat. Nu este recomandat ntreruperea brusc a tratamentului cu nebivolol, deoarece acest lucru poate duce la o agravare tranzitorie a insuficienei cardiace. Dac este necesar ntreruperea tratamentului, doza trebuie redus gradat, prin reducerea la jumtate, la intervale de o sptmn. Comprimatele pot fi luate cu sau fr alimente.

Pacieni cu insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei n cazul pacienilor cu insuficien renal cu intensitate uoar pn la moderat, deoarece stabilirea treptat a dozei pn la doza maxim tolerat se efectueaz prin ajustare individualizat. Nu exist experien privind utilizarea la pacienii cu insuficien renal sever (creatininemia 2,83 mg/dl). Ca urmare, nu este recomandat administrarea nebivololului la aceti pacieni. Pacieni cu insuficien hepatic Datele privind administrarea la pacienii cu insuficien hepatic sunt limitate. Ca urmare, tratamentul acestor pacieni cu nebivolol este contraindicat. Vrstnici Nu este necesar ajustarea dozelor, deoarece stabilirea treptat a dozei pn la doza maxim tolerat, se efectueaz prin ajustare individualizat. Copii i adolesceni Neblotensol 5mg nu este recomandat pentru utilizare la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani, datorit lipsei datelor privind sigurana i eficacitatea. Reacii adverse Reaciile adverse sunt prezentate separat pentru hipertensiune arterial i pentru ICC, datorit diferenelor din antecedentele bolilor respective. Frecvena reaciilor adverse prezentate mai jos este definit conform urmtoarei convenii: Foarte Aparate, sisteme organe i Mai Foarte frecvente Frecvente frecvente <1/100) (1/10) (1/100 i <1/10) (>1/1000 puin (<1/10000), i (care nu poate din rare cu fi

frecven necunoscut estimat datele

disponibile)

33

agravarea insuficienei Tulburri cardiace bradicardie1 cardiace1; bloc ventricular gradul unu1 Tulburri sistemului nervos Tulburri oculare Tulburri respiratorii, toracice mediastinale Tulburri gastrointestinale Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Tulburri vasculare edem1 constipaie, grea, diaree i dispnee ale cefalee, ameeli, parestezii atriode

bradicardie, insuficien cardiac, ncetinirea conducerii AV/bloc AV

sincop

tulburri vedere, xeroftalmie

de

bronhospasm

dispepsie, flatulen, vrsturi edem angioneurotic, prurit, erupie agravarea psoriazisului, cutanat toxicitate asupra eritematoas mucoaselor oculare agravat de tip tranzitorie practolol fenomene Raynaud

hipotensiune Hipotensiune arterial postural1 arterial, (cretere a tensiunii arteriale)

claudicaie intermitent Tulburri generale i la nivelul de administrare Tulburri aparatului genital snului i ale impoten medicament1 locului ameeli
1

astenie, edeme, intoleran la extremiti reci/cianotice

Insuficien cardiac cronic

Datele privind reaciile adverse la pacienii cu ICC sunt furnizate de un studiu clinic placebo controlat, n cadrul cruia au fost inclui 1067 pacieni tratai cu nebivolol i 1061 pacieni la care s-a administrat placebo. n cadrul acestui studiu, un total de 449 pacieni tratai cu nebivolol (42,1%) au raportat reacii adverse, cu relaie de cauzalitate cel puin posibil, comparativ cu 334 pacieni crora li s-a administrat placebo (31,5%). Reaciile adverse raportate cel mai frecvent la pacienii tratai cu nebivolol au fost bradicardie i ameeal, ambele aprnd la aproximativ 11% dintre pacieni. La pacienii la care s-a administrat placebo, frecvena corespunztoare acestor reacii adverse a fost de aproximativ 2%, respectiv 7%. n cursul tratamentului insuficienei cardiace cronice, au fost raportate urmtoarele incidene pentru reaciile adverse (cu relaie de cauzalitate cel puin posibil), considerate a fi relevante n mod specific. - Agravarea insuficienei cardiace a aprut la 5,8% dintre pacienii tratai cu nebivolol, comparativ cu 5,2% dintre pacienii la care s-a administrat placebo.

35

- S-a raportat hipotensiune arterial postural la 2,1% dintre pacienii tratai cu nebivolol, comparativ cu 1,0% din pacienii la care s-a administrat placebo. - S-a raportat intoleran la medicament de ctre 1,6% dintre pacienii tratai cu nebivolol, comparativ cu 0,8% dintre pacienii la care s-a administrat placebo. - Blocul atrio-ventricular de grad I a aprut la 1,4% dintre pacienii tratai cu nebivolol, comparativ cu 0,9% din pacienii la care s-a administrat placebo. - S-au raportat edeme ale membrului inferior de ctre 1,0% din pacienii tratai cu nebivolol, comparativ cu 0,2% dintre pacienii la care s-a administrat placebo.

Contraindicaii - Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni. - Insuficien hepatic sau disfuncie hepatic. - Insuficien cardiac acut, oc cardiogen sau episoade de insuficien cardiac decompensat care necesit administrarea intravenoas de medicamente inotrop pozitive - Boal a nodului sinusal, incluznd blocul sino-atrial. - Bloc atrio-ventricular de grad II i III - Antecedente de bronhospasm i astm bronic - Feocromocitom netratat. - Acidoz metabolic. - Bradicardie (frecven cardiac < 60 bpm, nainte de iniierea terapiei). - Hipotensiune arterial (tensiune arterial sistolic < 90 mmHg). - Tulburri severe ale circulaiei periferice. Interaciuni Asocieri nerecomandate

Medicamente antiaritmice din clasa I (chinidin, hidrochinidin, cibenzolin, flecainid, disopiramid, lidocain, mexiletin, propafenon): pot potena efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular i pot crete efectul inotrop negativ. Blocante ale canalelor de calciu de tip verapamil/diltiazem: influeneaz n mod negativ contractilitatea i conducerea atrio-ventricular. Administrarea intravenoas a verapamilului la pacienii tratai cu beta-blocante poate determina hipotensiune arterial marcat i bloc atrio-ventricular. Antihipertensive moxonidin, care acioneaz la nivel central (clonidin, guanfacin, a

metildopa,

rilmenidin):

administrarea

concomitent

medicamentelor antihipertensive care acioneaz la nivel central poate agrava insuficiena cardiac prin reducerea tonusului simpatic central (scderea frecvenei cardiace, a debitului cardiac, vasodilataie). ntreruperea brusc, n special n cazul ntreruperii anterioare a tratamentului cu beta-blocante, poate determina creterea riscului de hipertensiune arterial de rebound. Floctafenin (AINS): beta-blocantele pot contracara reaciile cardiovasculare compensatorii, asociate cu hipotensiune arterial sau oc, care pot fi induse de floctafenin. Sultoprid (antipsihotic): nebivololul nu trebuie administrat concomitent cu sultoprid, deoarece exist un risc crescut de aritmie ventricular. Asocieri care trebuie utilizate cu precauie Medicamente antiaritmice din clasa III (amiodaron): pot potena efectul asupra timpului de conducere atrio-ventricular. Anestezice volatile halogenate: administrarea concomitent a nebivololului i a anestezicelor poate atenua tahicardia reflex i poate crete riscul de hipotensiune arterial (vezi pct. 4.4). Ca o regul general, trebuie evitat ntreruperea brusc a tratamentului cu beta-blocante. Medicul anestezist trebuie

37

informat n cazul n care pacientul este tratat cu nebivolol. Insulin i medicamente antidiabetice orale: dei nebivololul nu influeneaz glicemia, utilizarea concomitent poate masca anumite simptome ale hipoglicemiei (palpitaii, tahicardie). Baclofen (antispastic), amifostin (adjuvant antineoplazic): administrarea concomitent cu antihipertensive pare s creasc riscul de prbuire a tensiunii arteriale. Ca urmare, doza medicamentului antihipertensiv trebuie ajustat n mod corespunztor. Meflochin (medicament antimalaric): n mod teoretic, administrarea

concomitent cu medicamente blocante beta-adrenergice poate contribui la prelungirea intervalului QTc.

Asocieri ce trebuie luate n considerare: Glicozide digitalice: administrarea concomitent poate prelungi timpul de conducere atrio-ventricular. Studiile clinice cu nebivolol nu au evideniat nicio interaciune cu semnificaie clinic. Nebivololul nu influeneaz cinetica digoxinei. Antagonitii canalelor de calciu de tip dihidropiridin (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nicardipin, nimodipin, nitrendipin): utilizarea concomitent poate duce la creterea riscului de hipotensiune arterial i, la pacienii cu insuficien cardiac, nu poate fi exclus creterea riscului de deteriorare ulterioar a funciei ventriculare de pomp. Antipsihotice, antidepresive (triciclice, barbiturice i fenotiazine), nitrai organici, precum i alte medicamente antihipertensive: utilizarea concomitent poate contribui la creterea efectului hipotensiv al beta-blocantelor (efect suplimentar). Medicamente simpatomimetice: utilizarea concomitent poate contracara efectul

antagonitilor beta-adrenergici. Administrarea de medicamente beta-adrenergice poate determina aciune alfa-adrenergic necontracarat a medicamentelor simpatomimetice, att cu efect alfa-adrenergice ct i beta-adrenergic (risc de hipertensiune arterial, bradicardie sever i bloc atrio-ventricular). Interaciuni farmacocinetice Deoarece metabolizarea nebivololului se realizeaz prin intermediul izoenzimei CYP2D6, administrarea concomitent cu substane active care au efect inhibitor asupra acestei enzime, n special cu paroxetin, fluoxetin, tioridazin i chinidin, poate determina creterea concentraiilor plasmatice ale nebivololului, asociat cu un risc crescut de bradicardie marcat i evenimente adverse. Administrarea concomitent cu cimetidin a crescut concentraiile plasmatice ale nebivololului, fr modificarea efectului clinic. Administrarea concomitent cu ranitidin nu a influenat farmacocinetica nebivololului. innd cont de faptul c nebivololul se administreaz cu alimente iar antiacidul se administreaz ntre mese, cele dou tratamente pot fi prescrise mpreun. Asocierea nebivololului cu nicardipina a provocat o uoar cretere a concentraiilor plasmatice ale ambelor medicamente, fr a modificarea efectului clinic. Administrarea concomitent cu alcool etilic, furosemid sau hidroclorotiazid nu a influenat farmacocinetica nebivololului. Nebivololul nu influeneaz farmacocinetica i farmacodinamia warfarinei. Sarcina i alptarea Utilizare n sarcin Nebivololul are efecte farmaceutice care pot fi nocive asupra sarcinii i/sau ftului/nou-nscutului. n general, blocarea receptorilor beta-adrenergici reduce circulaia sanguin la nivel placentar, fapt care a fost asociat cu retard al creterii, moarte intrauterin, avort sau travaliu prematur. Pot s apar reacii adverse (de exemplu, hipoglicemie sau bradicardie) la ft sau nou-nscut. Dac este necesar tratamentul cu blocante ale receptorilor beta-adrenergici, este de

39

preferat administrarea blocantelor beta 1-selective ale receptorilor adrenergici. Nebivololul nu trebuie administrat n timpul sarcinii, cu excepia cazului n care este absolut necesar. Dac se consider c este necesar tratamentul cu nebivolol, trebuie monitorizate circulaia sanguin utero-placentar i dezvoltarea fetal. n cazul n care apar efecte nocive asupra sarcinii sau ftului, trebuie avut n vedere un tratament alternativ. Nou-nscutul trebuie monitorizat strict. n general, se ateapt simptome de hipoglicemie i bradicardie n primele 3 zile de via. Utilizare n timpul alptrii Studiile la animale au artat faptul c nebivololul se excret n laptele matern. Nu se cunoate dac acest medicament se excret n laptele uman. Majoritatea beta-blocantelor, n special substanele lipofile cu structur chimic asemntoare nebivololulului i metaboliilor si activi, trec n laptele matern, dei ntr-o msur variabil. Ca urmare, nu se recomand alptarea n timpul tratamentului cu nebivolol. Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Studiile de farmacodinamie au au artat faptul c nebivololul nu influeneaz funciile psihomotorii. Atunci cnd se conduc vehicule i se folosesc utilaje trebuie s se ia n considerare faptul c pot s apar ocazional ameeli i fatigabilitate.

Supradozare Nu sunt disponibile date privind supradozajul cu nebivolol.

Carvedilolum
Prezentare general Carvedilolum (C24H26N2O4 ) Structura chimica :

41

 Farmacocinetic Absorbia Dup administrarea oral carvedilolul este absorbit rapid. Carvedilolul sufer extensiv efectul de prim pasaj hepatic. Concentraia plasmatic maxim este atins dup aproximativ 1 or. Exist o relaie liniar ntre doz i concentraia plasmatic. Aproximativ 98% pn la 99% din cantitatea de carvedilol se leag de proteinele plasmatice. Carvedilolul este un intens liofilic; volumul de distribuie este de aproximativ 2 l/kg i este crescut la pacienii cu ciroz hepatic. La dozele recomandate este puin probabil acumularea n timpul tratamentului de lung durat.

Biodisponibilitatea Biodisponibilitatea absolut a carvedilolului la om este de aproximativ 25%. Biodisponibilitatea este stereoselectiv, 30% pentru forma dextro- i 15% pentru

forma levo. Alimentele nu afecteaz biodisponibilitatea sau concentraia maxim, dei timpul pn la atingerea concentraiei plasmatice maxime este prelungit. La pacienii cu insuficien hepatic, biodisponibilitatea este crescut pn la 80% datorit scderii efectului de prim pasaj hepatic. Metabolizare La toate speciile studiate, ct i la oameni, carvedilolul este metabolizat extensiv ntr-o varietate de metabolii care sunt n principal eliminai prin bil. Efectul primului pasaj dup administrarea oral atinge pn la 60-75%. Demetilarea i hidroxilarea la nivelul inelului fenol produce 3 metabolii cu activitate betablocant. n baza studiilor preclinice, metabolitul 4'- hidroxifenol este betablocant de aproximativ 13 ori mai puternic dect carvedilolul. n comparaie cu carvedilolul, cei trei metabolii activi exercit o activitate vasodilatatoare slab. La om, concentraiile lor sunt de aproximativ 10 ori mai mici fa de substana parental. n plus, doi dintre metaboliii hidroxi-carbazol ai carvedilolului sunt antioxidani extrem de puternici, demonstrnd potena de 30 pn la 80 de ori mai mare dect carvedilolul. Eliminarea Timpul mediu de injumtire plasmatic al carvedilolului este cuprins ntre 6 i 10 ore. Clearance-ul plasmatic este de aproximativ 590 ml/min. Eliminarea este n principal biliar. Calea principal de eliminare este prin fecale. O mic parte se elimin renal sub forma a diferii metabolii. Acumularea n insuficiena renal este puin probabil. Farmacocinetica carvedilolului este afectat de vrsta naintat; concentraiile plasmatice de carvedilol sunt cu aproximativ 50% mai mari la vrstnici comparativ cu pacienii tineri.

43

 Farmacodinamie Grupa farmacoterapeutic: ageni alfa i beta-blocani Cod ATC: C07AG02 Substana activ, carvedilolul, este o mixtur racemic; enantiomerii au efecte i metabolism diferite. Enantiomerul S(-) determin efecte alfa- i beta- blocante, n timp ce enantiomerul R(+) are numai activitate alfa-blocant. Prin blocarea neselectiv a beta-receptorilor, reduce tensiunea arterial, frecvena cardiac i debitul cardiac. Carvedilolul reduce tensiunea arterial pulmonar i presiunea din atriul drept. Prin blocarea alfa1adrenoreceptorilor, produce vasodilataie periferic i reduce rezistena vascular sistemic. Datorit acestor efecte, reduce travaliul cardiac i previne apariia anginei pectorale. La pacienii cu insuficien cardiac, carvedilolul crete fracia de ejecie a ventriculului stng i amelioreaz simptomatologia. Carvedilolul nu are activitate simpatomimetic intrinsec. Efectul asupra tensiunii arteriale i ritmului cardiac sunt cel mai bine exprimate la 1-2 ore de la administrare. La pacienii hipertonici cu funcie renal normal, carvedilolul scade rezistena vascular renal fr modificri eseniale asupra filtrrii glomerulare, fluxului plasmatic renal i excreiei de electrolii. De regul, carvedilolul nu are efecte semnificative asupra lipoproteinelor plasmatice. Indicaii Tratamentul hipertensiunii arteriale eseniale - poate fi utilizat singur sau n asociere cu alte medicamente antihipertensive (n principal cu hidroclorotiazide). Tratamentul anginei pectorale cronice stabile. Tratamentul insuficienei cardiace cronice (clasa II sau III NYHA*, pentru prevenirea evoluiei afeciunii n asociere cu diuretice, inhibitori ECA sau digoxin) Farmacografie Comprimatele trebuie administrate oral cu o cantitate suficient de lichid. Administrarea comprimatelor se recomand s se fac n timpul mesei (pentru a reduce riscul hipotensiunii ortostatice).

Dozele trebuie stabilite individual. Tratamentul trebuie nceput cu doze mici, care vor fi crescute progresiv la fiecare 7 14 zile, pn la atingerea efectului clinic dorit. Dup prima doz i dup fiecare cretere a dozei se recomand msurarea tensiunii arteriale a pacientului n ortostatism la 1 or de la administrarea dozei, pentru a exclude posibila hipotensiune arterial ortostatic. Tratamentul cu carvedilol se va ntrerupe treptat, ntr-o perioad de 1 - 2 sptmni. Dac tratamentul a fost ntrerupt mai mult de 2 sptmni, se va relua cu cea mai mic doz. Hipertensiune arterial esenial Doza iniial recomandat este de 12,5 mg carvedilol dimineaa, dup micul dejun, sau 6,25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi (dimineaa i seara). Dup 7 - 14 zile de tratament, posibil chiar dup 2 zile, doza se va crete la 25 mg carvedilol dimineaa sau 12,5 mg carvedilol de 2 ori pe zi. Dup 14 zile de tratament, doza poate fi crescut din nou, la 50 mg carvedilol pe zi. Doza total zilnic n tratamentul hipertensiunii arteriale nu va depi 50 mg carvedilol. Angina pectoral cronic stabil Doza recomandat la nceputul tratamentului cu Talliton este de 12,5 mg carvedilol de 2 ori pe zi, dup mese. Dup 7 - 14 zile de tratament, doza poate fi crescut la 25 mg carvedilol de dou ori pe zi. Dac aceast doz este ineficace, dup 14 zile de administrare se poate crete doza la 50 mg carvedilol de 2 ori pe zi dac pacientul o tolereaz bine. Doza zilnic total n tratamentul anginei pectorale cronice nu va depi 50 mg carvedilol de 2 ori pe zi. n cazul pacienilor peste 70 de ani, doza maxim nu va depi 25 mg carvedilol de 2 ori pe zi. Insuficiena cardiac cronic

45

Dozele trebuie individualizate. Pacientul trebuie s fie sub monitorizare medical atent n primele 2 - 3 ore dup doza iniial i dup fiecare cretere a dozei, iar tolerana la medicament trebuie testat. Dac apare bradicardie (puls sub 55 bti/min.), doza de Talliton trebuie redus. Dac apar simptome de hipotensiune arterial, trebuie nti redus doza de diuretic sau inhibitor ECA, iar, dac aceste msuri sunt insuficiente, se va reduce i doza de Talliton . Talliton este recomandat a fi utilizat n completarea tratamentului standard, ca diureticele, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) i/sau digitala. Poate fi, de asemenea, administrat pacienilor care nu tolereaz inhibitorii ECA. Talliton poate fi administrat pacienilor numai dup ce dozele de diuretic, inhibitor ECA i digital (dac este administrat) au fost stabilite. La iniierea tratamentului cu Talliton sau dup creterea dozelor, poate aprea o agravare temporar a insuficienei cardiace. n acest caz, trebuie crescut doza de diuretic. Uneori este necesar reducerea temporar a dozei de Talliton sau chiar ntreruperea tratamentului. Cnd starea clinic s-a stabilizat, tratamentul cu Talliton i/sau creterea dozelor pot fi reluate. Dac insuficiena cardiac evolueaz spre o form sever (clasa IV - NYHA), ntregul tratament trebuie revizuit. Doza iniial recomandat este de 3,125 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Dac aceast doz este bine tolerat, poate fi crescut treptat (la interval de 2 sptmni) pn la doza optim. Urmtoarele doze sunt de 6,25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi, dup aceea de 12,5 mg carvedilol, de 2 ori/zi i, n final, de 25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Pacientul trebuie s utilizeze doza cea mai mare pe care o tolereaz bine. Doza maxim recomandat este de 25 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. La pacienii care au peste 85 kg, doza poate fi crescut cu atenie la 50 mg carvedilol, de 2 ori pe zi. Ajustarea dozelor -Hipertensiune: se recomand o doz de nceput mai mic, respectiv 12,5 mg, n una sau dou prize zilnice. Dac este necesar doza poate fi crescut dup o perioad

de dou sptmni la o doz zilnic maxim de 50 mg, n dou prize. - Angina pectoral cronic stabil: n cazul pacienilor peste 70 de ani, doza maxim nu va depi 25 mg carvedilol de 2 ori pe zi. - Insuficiena cardiac cronic asociat acestor afeciuni: doza uzual este aceeai ca pentru aduli. Insuficiena renal: doza uzual nu este influenat de prezena insuficienei renale deoarece eliminarea primar se face prin fecale. Studiile farmacocinetice la pacienii cu insuficien renal de intensitate diferit arat c funcia renal nu afecteaz semnificativ profilul farmacocinetic al carvedilolului. De aceea ajustarea dozei la aceti pacieni nu este necesar. Reactii adverse Profilul reaciilor adverse asociate utilizrii carvedilolului n tratamentul

hipertensiunii arteriale i a anginei pectorale este asemntor cu cel observat n insuficiena cardiac cronic, dei la aceti pacieni incidena reaciilor adverse este mai mic. n cazul tratamentului hipertensiunii arteriale i anginei pectorale Reacii adverse nervos centrale - frecvente: ameeli, cefalee, fatigabilitate, de obicei uoare i apar n mod particular la nceperea tratamentului. - puin frecvente: dispoziie depresiv, tulburri de somn, parestezii, astenie. Reacii adverse cardiovasculare - frecvente: bradicardie, hipotensiune arterial ortostatic, n special la nceputul tratamentului - puin frecvente: hipotensiune arterial, sincop, tulburri ale circulaiei periferice (extremiti reci), exacerbarea simptomelor la pacienii cu claudicaie

47

intermitent sau fenomene Raynaud, bloc A-V, angin pectoral, simptome de insuficien cardiac i edeme periferice. Reacii adverse respiratorii - frecvente: astm/dispnee la pacienii cu predispoziie - rare: nas nfundat, wheezing i simptome asemntoare gripei

Reacii adverse gastro-intestinale - frecvente: tulburri gastro-intestinale (cu simptome ca grea, dureri

abdominale, diaree), - puin frecvente: constipaie i vrsturi. Reacii adverse cutanate puin frecvente: exantem alergic, dermatit, urticarie, prurit i reacii

asemntoare lichenului plan, transpiraii abundente); pot aprea leziuni cutanate psoriazice sau se pot agrava cele deja existente. Reacii adverse metabolice -datorit proprietilor beta-blocante este posibil ca un diabet zaharat latent s devin manifest, diabetul manifest s se agraveze i contra-reglarea glicemiei s fie inhibat. Reacii adverse hematologice i modificri biochimice au fost raportate cazuri izolate de modificri ale transaminazelor serice,

trombocitopenie i leucopenie. Altele - Frecvente: dureri la nivelul extremitilor, lcrimare redus - puin frecvente: impoten sexual, tulburri de vedere

- rare: uscciunea gurii, tulburri de miciune i iritaii oculare - izolate: reacii alergice n cazul tratamentului din insuficiena cardiac Reacii adverse nervos centrale -foarte frecvente: ameeli, cefalee, care sunt de obicei uoare i apar n mod particular la nceperea tratamentului; astenie (incluznd fatigabilitate) Reacii adverse cardiovasculare frecvente: bradicardie, hipotensiune arterial ortostatic, hipotensiune

arterial, edeme (incluznd edeme generalizate, declive, genitale, la nivelul picioarelor), hipervolemie i suprancrcare lichidian n special la nceputul tratamentului puin frecvente: sincop (incluznd presincopa), bloc A-V i insuficien

cardiac n timpul creterii progresive a dozei Reacii adverse digestive - frecvente: grea, vrsturi, diaree Reacii adverse cutanate - dermatit, transpiraii abundente Reacii adverse metabolice frecvente: cretere n greutate i hipercolesterolemie. Hiperglicemie,

hipoglicemie i ngreunarea controlului glicemic sunt de asemenea frecvente la pacieni cu diabet zaharat preexistent. Reacii adverse hematologice i modificri biochimice - rare: trombocitopenie

49

- au fost raportate cazuri izolate de leucopenie. Altele - frecvente: tulburri de vedere - rare: insuficien renal acut i tulburri funcionale renale la pacieni cu boli vasculare difuze i/sau insuficien renal. Frecvena reaciilor adverse nu este dependent de doz, cu excepia ameelilor, tulburrilor de vedere i bradicardiei. Contraindicaii Hipersensibilitate la carvedilol sau la oricare dintre excipienii produselor. Insuficien cardiac necontrolat terapeutic sau insuficien cardiac sever (insuficien cardiac decompensat NYHA clasa IV ce necesit terapie intravenoas inotrop). Insuficien hepatic sever. Astm bronic, bronhopneumopatie cronic obstructiv, hipertensiune pulmonar, cord pulmonar. Hipotensiune arterial sever (tensiune arterial sistolic <85 mmHg). oc cardiogen. Bradicardie sever (sub 50 bti pe minut n repaus). Sindromul sinusului bolnav (dac nu este instalat un stimulator cardiac permanent). Bloc AV de gradul II sau III (dac nu este instalat un stimulator cardiac permanent). Feocromocitom (dac nu se asociaz alfa blocante).

Copii i adolesceni sub 18 ani (sigurana i eficacitatea utilizrii la aceast grup de pacieni nu au fost stabilite). Sarcina i alptarea

Precauii Hipotensiune arterial ortostatic: n special la debutul tratamentului cu carvedilol i la creterea dozei, poate s apar hipotensiune arterial ortostatic, cu ameeal i vertij, uneori cu lipotimie. Pacienii cu insuficien cardiac, vrstnicii sau pacienii care fac tratament concomitent cu alte antihipertensive sau diuretice sunt mai expui la risc. Aceste reacii pot fi prevenite prin administrarea unor doze iniiale mai sczute, prin ajustarea atent a dozei de ntreinere i prin administrarea medicamentului dup mas. Pacienii vor fi sftuii cum s evite simptomele hipotensiunii ortostatice (precauii la trecerea n ortostatism; n caz de vertij pacientul va adopta poziia eznd sau clinostatismul). Pacienii vrstnici vor ncepe tratamentul cu doze mai mici (vezi Doze i mod de administrare). ntreruperea tratamentului: dac tratamentul cu carvedilol (sau alte beta blocante) este brusc ntrerupt, pot apare transpiraie, tahicardie, dispnee, agravarea anginei pectorale. Pacienii cei mai expui la risc sunt cei cu angin pectoral la care se poate produce un accident coronarian acut. Dozele trebuie reduse treptat, n 1 - 2 sptmni. Dac tratamentul este ntrerupt mai mult de 2 sptmni, se va relua cu cea mai mic doz. Insuficien hepatic: Carvedilol 12,5 mg poate determina n mod excepional insuficien hepatic. Cnd apare suspiciune clinic de afectare hepatic, funcia hepatic va fi verificat. n caz de insuficien hepatic, pacientul trebuie s ntrerup tratamentul cu Carvedilol 12,5 mg. De regul, funcia hepatic se normalizeaz dup ntreruperea tratamentului.

51

 Interaciuni Pacienii vor fi sftuii s nu consume alcool etilic n timpul tratamentului, deoarece acesta poate potena aciunea carvedilolului. Pacienii care primesc verapamil ori diltiazem i.v. nu trebuie s utilizeze carvedilol, deoarece asocierea acestora poate determina hipotensiune arterial sever sau bradicardie. Anumite antiaritmice, anestezice, antihipertensive, antianginoase, alte betablocante (de ex. sub form de soluii oftalmice), anticatecolaminice (de ex. inhibitori MAO, rezerpin) i digitalice pot potena efectul carvedilol. De aceea, se vor lua precauii la stabilirea dozei acestor medicamente i Carvedilol 12,5 mg. Tratamentul concomitent poate conduce la creterea concentraiilor de digoxin (cu aproximativ 15%). Farmacocinetica carvedilolului se poate modifica la administrarea concomitent cu ageni care stimuleaz sau inhib activitatea enzimelor citocromului P450 (CYP2D6): de exemplu, cimetidina crete concentraiile plasmatice ale carvedilolului, n timp ce rifampicina le scade. Carvedilolul poate potena efectul hipoglicemiantelor i mascheaz semnele de hipoglicemie. De aceea, se recomand monitorizarea regulat a glicemiei. Dac este necesar oprirea tratamentului concomitent cu carvedilol i clonidin, carvedilolul se va ntrerupe primul iar clonidina dup cteva zile. n cazul tratamentului concomitent cu ciclosporin este necesar monitorizarea atent a concentraiei de ciclosporin dup iniierea tratamentului cu carvedilol datorit variiaiilor posibile ale concentraiei plasmatice ale ciclosporinei. Supradozare Simptome: Supradozajul poate provoca hipotensiune arteriala sever, bradicardie,

insuficien cardiac, oc cardiogen i stop cardiac. Pot apare de asemenea probleme respiratorii, bronhospasm, vrsturi, alterarea strii de contien i convulsii. Tratament: n plus fa de procedurile de tratament obinuite, trebuie monitorizate semnele vitale i, dac este necesar stabilizarea ntr-o unitate de terapie intensiv. Pot fi luate urmtoarele msuri suportive: Atropin: 0,5-2 mg intravenos (pentru tratamentul bradicardiei severe). Glucagon: iniial 1-10 mg intravenos, urmat dac este necesar de o perfuzie lent cu un ritm de 2-5 mg/or (pentru a menine funcia cardiovascular). Simpatomimetice: dobutamin, izoprenalin sau adrenalin n conformitate cu eficacitatea lor i greutatea corporal a pacientului. Dac vasodilatarea periferic este principalul simptom, pacientului trebui s i se administreze noradrenalin sau etilefrin. Funcia circulatorie a pacientului trebuie monitorizat continuu. In cazul n care bradicardia nu rspunde la terapia medicamentoas este necesar implantarea unui pacemaker Pentru tratamentul bronhospasmului, pacientului trebuie s i se administreze betasimpatomimetice (sub form de aerosol sau intravenos dac aerosolul nu produce efectul scontat) sau teofilin intravenos. Dac pacientul are convulsii, poate fi administrat diazepam intravenos lent. Carvedilolul se leag in proporie mare de proteinele plasmatice. De aceea, nu poate fi eliminat prin dializ. Important! n cazuri de supradozaj sever, atunci cnd pacientul este n oc cardio-

53

circulator, este necesar tratament suportiv pentru o lung perioad de timp, deoarece eliminarea carvedilolului i redistribuirea se face mai ncet dect n mod normal. Durata tratamentului specific depinde de severitatea supradozajului; tratamentul suportiv trebuie continuat pn la reechilibrarea pacientului.

Bisoprololum
Prezentare general Bisoprololum (C18H31NO4 ) Structura chimica :

Farmacocinetic Absorbie Dup administrare oral bisoprololul este absorbit aproape n totalitate din tractul gastrointestinal. Distribuie Aproximativ 30% din cantitatea de bisoprolol absorbit se leag de proteinele plasmatice. Prin urmare, nu apar interaciuni cu alte medicamente, n sensul deplasrii acestora de la nivelul locurilor de legare ale acestora de proteinele plasmatice. Volumul de distribuie este de 3,5 l/kg. Metabolizare i eliminare

Valoarea timpul de njumtire plasmatic prin eliminare este mare, de 10-12 ore, ceea ce asigur un efect eficace de 24 de ore dup administrarea zilnic a unei singure doze. Eliminarea bisprololului din organism se realizeaz pe 2 ci: 50% este metabolizat n ficat la metabolii inactivi care sunt eliminai prin rinichi, 50% este excretat renal sub form nemetabolizat. Mai puin de 2% este excretat prin fecale. Datorit acestui echilibru ntre calea hepatic i renal de eliminare, nu este necesar ajustarea dozelor la persoanele cu insuficien hepatic sau renal. Eliminarea bisoprololului la pacienii cu ciroz hepatic este variabil i semnificativ mai lung comparativ cu pacienii sntoi. Profilul farmacocinetic al bisoprololului este liniar i independent de vrst. La vrstnici timpul de njumtire este puin mai lung datorit alterrii funciei renale. Farmacodinamie Grupa farmacoterapeutic: medicamente betablocante, betablocante selective, codul ATC: C07AB07 Bisoprololul este un beta-blocant cardioselectiv cu afinitate crescut pentru receptorii adrenergici beta1 de la nivelul cordului. Este lipsit de activitate simpatomimetic intrinsec sau efect stabilizator de membran relevant n cazul utilizrii dozelor terapeutice. n cazul hipertensiunii arteriale, mecanismul de aciune nu este pe deplin cunoscut, dar se tie c bisoprololul determin scderea marcat a concentraiilor plasmatice ale reninei. n cazul anginei pectorale, bisoprololul determin diminuarea activitii inimii i scderea necesarului de oxigen, avnd ca efect ameliorarea sau dispariia simptomelor. Indicaii Hipertensiune arterial.

55

Angin pectoral Farmacografie Doza uzual recomandat este de 10 mg bisoprolol pe zi. Tratamentul cu bisoprolol trebuie s fie individualizat pentru fiecare pacient n parte. Tratamentul se ncepe prin administrarea dozei de 5 mg pe zi. Dac este necesar aceast doz poate fi crescut treptat pn la maximum 20 mg bisoprolol pe zi. Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie ntrerupt brusc ci treptat prin reducerea dozelor. Insuficien renal i hepatic De regul, nu este necesar adaptarea dozelor la pacienii cu insuficien renal sau hepatic uoar sau moderat. Cu toate acestea, n cazul pacienilor cu insuficien renal (cu clearance de creatinin < 20 ml/min) sau hepatic sever nu trebuie s se utilizeze doze mai mari de 10 mg pe zi. Vrstnici De regul, nu este necesar adaptarea dozelor la vrstnici. n cazul pacienilor cu insuficien renal sau hepatic sever se recomand reducerea dozelor. Copii Nu se recomand utilizarea acestui medicament la copii deoarece nu exist experien clinic suficient referitoare la utilizarea sa la acest grup de pacieni. Mod de administrare Comprimatele filmate trebuie nghiite ntregi cu o cantitate suficient de lichid, de preferat n acelai moment al zilei. Reactii adverse Reaciile adverse care pot s apar n timpul tratamentului cu bisoprolol sunt enumerate mai jos. n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt

prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Pentru exprimarea frecvenei de apariie s-a utilizat urmtoarea convenie: - foarte frecvente (>1/10); - frecvente (>1/100, <1/10); - mai puin frecvente (>1/1000, <1/100); - rare (>1/10000, <1/1000); - foarte rare (<1/10000, inclusiv cazurile izolate). Tulburri psihice - mai puin frecvente: tulburri ale somnului, stri depresive - rare: comaruri, halucinaii Tulburri ale sistemului nervos - frecvente: ameeli, cefalee (apar mai ales la nceputul tratamentului, sunt uoare i dispar n timpul tratamentului) Tulburri oculare - rare: diminuarea secreiei lacrimale - foarte rare: conjunctivit, tulburri vizuale Tulburri acustice i vestibulare - rare: tulburri ale auzului Tulburri cardiace - mai puin frecvente: bradicardie, tulburri ale conducerii atrio-ventriculare, agravarea insuficienei cardiace - foarte rare: durere n piept

57

Tulburri vasculare - frecvente: senzaie de rceal sau amoreal la nivelul extremitilor corpului - mai puin frecvente: hipotensiune arterial ortostatic Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale - mai puin frecvente: bronhospasm Tulburri gastro-intestinale - frecvente: grea, vrsturi, diaree, constipaie Tulburri hepatobiliare - rare: hepatit Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat - rare: reacii de hipersensibilitate: prurit, hiperemie facial tranzitorie, erupie cutanat, rinit alergic) - foarte rare: psoriazis sau agravare leziunilor psoriazice deja existente, erupie cutanat asemntoare celei psoriazice, alopecie Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv - mai puin frecvente: diminuarea forei musculare, crampe musculare Tulburri renale i ale cilor urinare - tulburri ale potenei Tulburri generale i la nivelul locului de administrare - frecvente: stare de fatigabilitate, senzaie de epuizare Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

Insuficien cardiac acut sau cronic decompensat care necesit tratament inotrop. oc cardiogen. Bloc atrio-ventricular de gradul II sau III. Sindromul sinusului bolnav. Bloc sino-atrial. Hipotensiune arterial (tensiune arterial sistolic <100 mm Hg). Bradicardie (frecven cardiac <60 bti/minut). Astm bronic sever sau bronhopneumopatie cronic obstructiv sever. Arteriopatie periferic obstructiv sever i sindrom Raynaud. Feocromocitom netratat. Acidoz metabolic. Precauii Tratamentul cu bisoprolol nu trebuie ntrerupt niciodat brusc, deoarece acesta poate determina apariia unor aritmii grave, infarctului miocardic sau a morii subite. Bisoprololul trebuie administrat cu precauie i n doze mici la pacienii cu forme uoare de astm bronic sau bronhopneumopatie cronic obstructiv. Se recomand efectuarea testelor respiratorii funcionale naintea nceperii tratamentului cu bisoprolol. n cazul apariiei bronhospasmului se recomand administrarea tratamentului bronhodilatator. Bisoprololul poate determina creterea sensibilitii la alergeni i severitatea reaciilor alergice. Bisoprololul trebuie administrat cu precauie la pacienii cu psoriazis, doar dup evaluarea raportului beneficiu terapeutic/risc posibil. Bisoprololul trebuie administrat cu precauie la pacienii cu angin Prinzmetal deoarece poate determina creterea numrului i duratei crizei de angin. De aceea se recomand utilizarea acestui medicament doar n formele uoare i n
59

cazul asocierii unui vasodilatator. Bisoprololul trebuie administrat cu precauie la pacienii cu arteriopatie obliterant cronic periferic deoarece poate determina agravarea simptomatologiei. Dozele trebuie reduse n cazul scderii frecvenei cardiace sub 55 bti/minut. Bisoprololul trebuie administrat cu precauie la pacienii cu bloc atrio-ventricular de gradul I. Bisoprololul trebuie administrat la pacienii cu feocromocitom doar dup administrarea unui alfa-blocant. Este necesar monitorizarea strict a tensiunii arteriale. n cazul administrrii la vrstnici, trebuie avut n vedere c riscul de apariie a reaciilor adverse este mai mare n cadrul acestei categorii, de aceea, tratamentul trebuie nceput cu doze mici iar pacienii trebuie monitorizai cu atenie. Ca orice alt betablocant, bisoprololul poate masca simptomele hipoglicemiei i poate determina variaii ale glicemiei. Bisoprololul poate masca simptomele tireotoxicozei. n cazul anesteziei generale, bisoprololul poate determina atenuarea tahicardiei reflexe i creterea riscului de apariie a hipotensiunii arteriale. naintea efecturii interveniei chirurgicale medicul anestezist trebuie atenionat despre eventuala administrare a bisoprololului. Dac este indicat, se poate ntrerupe administrarea bisoprololului cu cel puin 48 ore naintea interveniei considernd c acest interval de timp este suficient pentru reapariia sensibilitii la catecolamine. n unele cazuri, tratamentul nu poate fi ntrerupt. n cazul administrrii la sportivi trebuie avut n vedere faptul c bisoprololul poate determina un rezultat pozitiv al testelor anti-doping.

 Interaciuni Asocieri nerecomandate Antagoniti ai calciului (verapamil, diltiazem): poteneaz efectele inotrop i dromotrop negative i accentueaz scderea tensiunii arteriale. Clonidin: crete riscul de apariie a hipertensiunii de rebound i poteneaz efectele cronotrop i dromotrop negative. IMAO (cu excepia IMAO-B): poteneaz efectul hipotensor al beta blocantelor, dar, de asemenea, pot hipertensive. Asocieri care trebuie utilizate cu precauie Antagoniti ai calciului (dihidropiridine): poteneaz efectul hipotensor al bisoprololului. Antiaritmice din clasa I (de exemplu chinidin, disopiramid): pot determina creterea perioadei de conducere atrial i pot potena efectul inotrop negativ. Antiaritmice din clasa III (de exemplu: amiodaron): pot determina creterea perioadei de conducere atrial. Parasimaptomimetice i alte betablocante (inclusiv cele din componena picturilor oftalmice): pot determina efecte aditive. Insuline sau antidiabetice orale: beta blocantele pot masca simptomele hipoglicemiei i pot determina variaii ale glicemiei. Anestezice: beta blocantele pot atenua tahicardia reflex i crete riscul de apariie a hipotensiunii arteriale. Medicii anesteziti trebuie s fie avertizai referitor la eventuala utilizare a bisoprolului nainte de intervenia chirurgical deoarece acesta poate determina diminuarea activitii cardiace n timpul anesteziei generale.
61

determina creterea riscului de apariie a unei crize

Glicozide digitalice: poteneaz scderea frecvenei cardiace i creterea perioadei de conducere atrio-ventricular. Derivai de ergotamin: pot diminua efectul hipotensor. Inhibitori ai sintezei prostaglandinelor: pot diminua efectul hipotensor. Simpatomimetice: asocierea acestora poate determina diminuarea efectelor ambelor

medicamente. n cazul apariiei unor reacii alergice pot fi necesare doze mari de adrenalin. Antidepresive triciclice, barbiturice, fenotiazide i alte antidepresive: poteneaz efectul hipotensor. Rifampicin: poate determina scderea uoar a timpului de njumtire a bisoprololului probabil datorit efectului de inducie enzimatic, dar fr a face necesar ajustarea dozelor. Mefloquin: determin creterea riscului de apariie a bradicardiei. Sarcina i alptarea Sarcina Bisoprololul poate determina efecte negative asupra sarcinii sau a ftului/nounscutului. De regul, beta blocantele pot determina diminuarea perfuziei placentare, ceea ce poate determina ntrzierea creterii, moarte intrauterin, avort spontan sau natere prematur. Reacii adverse cum ar fi bradicardia i hipoglicemia pot s apar la ft i nou-nscut. De aceea, bisoprololul nu trebuie utilizat n timpul sarcinii dect dac este neaprat necesar, n condiii de monitorizare a debitului sanguin utero-placentar i a creterii fetale. Trebuie avute n vedere metode alternative de tratament. n cazul n care se administreaz bisoprolol, tratamentul trebuie ntrerupt cu 72 ore nainte de data estimat a naterii. n cazul n care acest lucru nu este posibil, nou-nscutul trebuie monitorizat timp de 48-72 ore dup natere pentru a se observa eventuala apariie a hipoglicemiei i bradicardiei. Alptarea Nu se tie dac bisoprololul este excretat n laptele matern. De aceea, alptarea

nu este recomandat n timpul tratamentului cu bisoprolol. Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje Acest medicament poate determina reacii adverse care afecteaz capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. n cazul producerii unui supradozaj cu bisoprolol trebuie ntrerupt imediat

administrarea acestuia. Supradozajul cu bisoprolol se manifest prin deprimarea funciei de pomp a cordului cu diminuarea forei de contracie i a zgomotelor cardiace. Bronhospasmul poate evolua cu insuficien respiratorie. Tratamentul este simptomatic i de susinere a funciilor vitale. Supradozare n cazul producerii unui supradozaj cu bisoprolol trebuie ntrerupt imediat administrarea acestuia. Supradozajul cu bisoprolol se manifest prin deprimarea funciei de pomp a cordului cu diminuarea forei de contracie i a zgomotelor cardiace. Bronhospasmul poate evolua cu insuficien respiratorie. Tratamentul este simptomatic i de susinere a funciilor vitale.

63

CONCLUZII
Indicatiile beta-blocantelor in boala cardiaca ischemica se bazeaza pe premizele efectelor farmacologice ale antagonizarii -adrenergice la nivel cardiac si pe rezultatele unor importante studii clinice prin care s-a dovedit capacitatea lor de a ameliora prognosticul pe termen scurt si pe termen lung in diferite forme clinice ale acestei patologii. In infarctul de miocard cu supradenivelare de segment ST beta-blocada instituita precoce (administrare i.v. urmata de administrare orala in primele 12h de la debutul infarctului) a demonstrat o reducere a mortalitatii de cauza cardiovasculara cu 13-15% in studiile MIAMI cu metoprolol (4) sau ISIS-1 cu atenolol (5). Efectele beta-blocadei in era trombolizei au fost evaluate prin studiul COMMIT, cu metoprolol, care a evidentiat o scadere a ratei de reinfarctare cu 18% si a producerii fibrilatiei ventriculare cu 17%, fara efecte semnificative asupra mortalitatii. Aceste rezultate au fost contrabalansate de o crestere cu 30 % a socului cardiogen, mai ales in zilele 0-1 de la internare, conducand la atentionarea ca beta-blocantele sa fie administrate in infarctul de miocard numai la persoanele stabile hemodinamic. In interventia tardiva (administrare orala, la cateva zile dupa infarct si continuata cativa ani) concluziile au fost net favorabile, cu o reducere a mortalitatii care ajunge pana la 30%, astfel incat in ghidul european pentru preventia secundara a infarctului de miocard beta-blocantele au indicatie de clasa I, cu nivel de evidenta A. Interesant de consemnat este faptul ca acest beneficiu s-a corelat direct cu scaderea ritmului cardiac in repaos. In sindroamele coronariene fara supradenivelare de segment ST indicatia de tratament cu betablocante este, in mare masura, extrapolata de la tratamentul infarctului miocardic acut cu

supradenivelare de segment ST si mentinuta in absenta contraindicatiilor - bradiaritmie, istoric de astm bronsic, insuficienta cardiaca acuta. O metaanaliza a datelor dintr-un numar relativ mic de studii randomizate a relevat o scadere a riscului relativ de progresie spre infarct transmural cu 13 %. In majoritatea cazurilor este suficienta calea orala de administrare, cu o frecventa cardiaca-tinta de 50- 60 batai/minut. In angina pectorala stabila informatiile asupra beneficiului beta-blocadei provin, in principal, din studii care au inclus pacienti cu infarct miocardic in antecedente sau cu insuficienta cardiaca asociata. * Cea mai cunoscuta clasificare a -blocantelor se face in functie de selectivitatea cu care induc antagonizarea celor doua tipuri de -receptori: non-selectivi, care blocheaza atat 1 cat ai 2 receptorii (propranolol, sotalol) ai 1 selectivi, care blocheaza preponderent receptorii de tip 1 (bisoprolol, metoprolol, atenolol).

65

BIBLIOGRAFIE
1. Aurelia Nicoleta Cristea - Farmacologie generala, Ed. Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1998; 2. Aurelia Nicoleta Cristea (sub redactia) - Tratat de farmacologie, Ed. Medicala, Bucuresti, 2005; 3. Valentin Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editia a VII-a, Editura Medicala,Bucuresti-2001; 4. Ana Muresan - Medicatia in boli cardiovasculare, Ed. Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu", Cluj-Napoca, 2005; Farmacopeea *** *** *** Romana, Romana, Romana, Romana, editia editia editia editia a a a a X-a, X-a, X-a, X-a, Ed. Supliment Supliment Supliment Medicala, 2000, 2001, 2004, Ed. Ed. Ed. Bucuresti, Medicala, Medicala, Medicala, 1993; 2000; 2002; 2004;

Farmacopeea Farmacopeea Farmacopeea

*** Farmacopeea Romana, editia a X-a, Supliment 2006, Ed. Medicala, 2006;