kronis hepatitis b adalah serius masalah di seluruh dunia.

Di antara pasien dengan replikasi virus aktif, sirosis akan mengembangkan dalam 15 sampai 20 persen dalam waktu lima tahun. Untuk pasien dengan sirosis, eksaserbasi akut dapat terjadi, penyakit ini dapat berkembang, dan kejadian karsinoma hepatoseluler sangat meningkat (70 sampai 90 persen dari kasus-kasus karsinoma hepatoseluler terjadi terhadap latar belakang dari sirosis). Karena komplikasi ini, kelangsungan hidup lima tahun tarif mungkin serendah 55 persen. Pada akhirnya, 40 persen pria Asia dengan hepatitis B kronis mati dari salah satu komplikasi dari sirosis atau hepatoseluler karsinoma. Pasien dengan seropositif gigih untuk hepatitis B e antigen (HBeAg) atau serum meningkat alanine aminotransferase tingkat setelah serokonversi HBeAg memiliki peningkatan risiko yang signifikan dari sirosis dan karsinoma hepatoselular. Ini adalah konsisten dengan model eksperimental menunjukkan penting peran untuk melanjutkan virus hepatitis B (HBV) replikasi dan hati yang dihasilkan inflamasi respon dalam hepatocarcinogenesis. Dengan demikian, penindasan HBV dan pengurangan necroinflammatory aktivitas di hepatitis B kronis dapat mencegah sirosis dan, akibatnya, gagal hati dan hepatoseluler karsinoma. Pasien yang memiliki respon terhadap terapi interferon memiliki jauh lebih sedikit mengancam jiwa hati

komplikasi dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki jawaban, meskipun bukti efek ini terapi pada kejadian karsinoma hepatoseluler kurang meyakinkan. Penggunaan interferon dibatasi oleh biaya, efek samping, dan, di antara pasien dengan sirosis, risiko kegagalan hati selama suar hepatitis. Keterbatasan ini tidak berlaku untuk lisan antivirus agen, seperti lamivudine, yang dapat menghasilkan ditandai virus penindasan, pengurangan hati necroinflammatory aktivitas, histologis peningkatan fibrosis hati, dan ditingkatkan fungsi hati, bahkan pada pasien dengan dekompensasi. Namun, terapi jangka panjang dengan lamivudine mengarah ke terobosan virus pada beberapa pasien, karena munculnya resistansi genotip tirosin, metionin, aspartat, aspartate (YMDD) mutasi. Yang mungkin implikasi dimulainya kembali sebuah kegiatan necroinflammatory memasukkan flare hepatitis, yang dapat menyebabkan kegagalan hati dan kematian, dan erosi bertahap fungsi hati, yang dapat menyebabkan dekompensasi atau sirosis. Hal ini tidak mungkin untuk merancang pengobatan pedoman untuk subkelompok pasien dengan HBVrelated sirosis atau fibrosis hati lanjut. Oleh karena itu, kami melakukan, acak prospektif, double-blind, placebo-controlled trial untuk menilai kemanjuran lamivudine dalam hal klinis perkembangan penyakit pada pasien dengan kronis

hepatitis B dan maju fibrosis atau sirosis. Ini Penelitian ini dilakukan di beberapa pusat di negara-negara di wilayah Asia-Pasifik, di mana hepatitis kronis B merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas dari sirosis dan karsinoma hepatoseluler mana merupakan penyebab utama kematian.

studi desain Kami merencanakan untuk melakukan multicenter ini, terpusat acak, double-blind, placebo-controlled, paralel kelompok studi selama lima tahun atau kurang. Pasien acak dalam rasio 2:1 untuk menerima lamivudine (100 mg per hari) atau plasebo dalam waktu 30 hari setelah screening. Dari 651 pasien, 436 ditugaskan untuk menerima lamivudine dan 215 menerima plasebo. Selama fase double-blind, pengobatan adalah berhenti untuk pasien yang mencapai klinis dikonfirmasi titik akhir (perkembangan penyakit) atau memiliki HBeAg serokonversi. Pasien yang mencapai titik akhir yang ditawarkan terbuka-label untuk lamivudine satu tahun, dan pasien yang telah serokonversi HBeAg ditindaklanjuti setelah terapi dan memiliki pilihan untuk menerima lamivudine sebagai pengobatan open-label dalam hal kambuh serologik. Jika sidang dihentikan sesuai dengan yang telah ditetapkan, pasien kriteria itu harus ditawarkan open-label pengobatan untuk satu tahun. Data yang dilaporkan dalam artikel ini adalah dari double-blind tahap penelitian, termasuk tindak lanjut setelah pengobatan, sampai saat pemutusan. pasien Pasien lebih dari 16 tahun dengan hepatitis kronis B yang memenuhi syarat untuk perekrutan jika mereka telah positif untuk antigen permukaan hepatitis B (HBsAg) untuk

setidaknya enam bulan, positif untuk HBeAg atau negatif untuk HBeAg dengan DNA HBV terdeteksi pada skrining, dan telah memiliki biopsi hati yang menunjukkan Ishak fibrosis skor minimal 4 (di mana 0 menunjukkan tidak ada fibrosis dan 6 menunjukkan sirosis) pada skrining atau selama dua tahun sebelumnya. Slide Biopsi adalah ditinjau oleh salah satu pusat ditunjuk independen histopatologis yang buta untuk pengobatan tugas. Pasien dikecualikan jika mereka memiliki salah satu dari berikut: bukti karsinoma hepatoseluler (mencurigakan fokus pada ultrasonografi hati pada skrining atau tingkat serum meningkatnya alpha-fetoprotein), tingkat aminotransferase serum alanine lebih dari 10 kali batas atas normal, bukti hati dekompensasi (seperti yang didefinisikan oleh studi protocol), hepatitis autoimun, koinfeksi dengan hepatitis C atau D virus atau human immunodeficiency virus penyakit, bersamaan serius lainnya (misalnya, alkoholisme, terkontrol diabetes, atau kanker), pankreas amilase atau tingkat lipase lebih dari dua kali batas atas normal, kreatinin serum tingkat, tingkat hemoglobin kurang dari 8 g per desiliter, jumlah sel putih di bawah 1500 per kubik milimeter, jumlah trombosit dari 50.000 per milimeter kubik atau kurang, pengobatan dengan imunomodulator atau terapi antiviral kronis dalam 6 bulan sebelum skrining, pengobatan dengan setiap diteliti obat dalam 30 hari sebelum studi dimulai, atau pengobatan sebelumnya dengan lamivudine. Wanita yang sedang hamil juga dikecualikan. penilaian Pasien dinilai pada awal, pada akhir bulan 1 dan 3, dan pada setiap tiga bulan setelahnya untuk bukti klinis dekompensasi hati

atau komplikasi lainnya. Mereka juga mempertanyakan tentang efek samping, obat bersamaan, dan Studi akuntabilitas obat, darah diambil untuk hematologi dan biokimia profil; sampel serum diuji untuk HBeAg, hepatitis B e antibodi, dan alpha-fetoprotein, dan waktu prothrombin diukur. Pada awal dan setiap enam bulan sesudahnya, serum diuji untuk HBsAg dan hepatitis B permukaan antibodi, dan hati ultrasonografi dilakukan. HBeAg serokonversi adalah dianggap dikonfirmasi jika dua berturut-turut sampel diambil setidaknya sebulan terpisah positif untuk hepatitis B e antibodi dan negatif untuk HBeAg. Hati ultrasonografi dan biopsi hati atau jarum halus aspirasi dilakukan sebagai klinis yang ditunjukkan untuk menyelidiki atau mengkonfirmasi diagnosis hepatoseluler karsinoma. Sampel serum dikumpulkan pada awal dan pada bulan 1,, 12 24, 36, 48, dan 60 dan dianalisis untuk tingkat DNA HBV pada laboratorium pusat. HBV DNA ditentukan oleh hibridisasi bercabang-rantai assay (Versant HBV DNA Kuantitatif Assay, Bayer Diagnostics, dengan batas bawah deteksi dari 0,7 mEq per mililiter). Hasil tidak tersedia kepada peneliti sampai setelah selesainya penelitian, dan serum HBV tes DNA tidak diizinkan di situs para peneliti selama doubleblind Terapi namun diizinkan setelah dikonfirmasi HBeAg serokonversi atau selama open-label lamivudine terapi. Sampel yang dikumpulkan pada awal, pada tahunan kunjungan, dan pada selesainya pengobatan juga dianalisis untuk kehadiran mutasi YMDD oleh polymerase chain-reaksi-assay dan pembatasan-fragmen-panjang polimorfisme assay.

Sampel yang dikumpulkan pada semua kunjungan dijadwalkan dari pasien dengan titik akhir klinis juga diuji untuk YMDD mutasi. titik akhir Titik akhir primer adalah waktu untuk perkembangan penyakit, seperti yang didefinisikan oleh kejadian pertama dari setiap sebagai berikut: peningkatan minimal 2 poin di skor Child-Pugh (penilaian keparahan penyakit hati [kisaran, 5 sampai 15, di mana 5 menunjukkan fungsi hati yang baik dan 15 menunjukkan fungsi hati miskin] dihitung atas dasar bilirubin serum dan albumin tingkat, waktu prothrombin, dan kehadiran dan tingkat ascites atau ensefalopati), spontan peritonitis bakteri dengan sepsis terbukti, insufisiensi ginjal, pendarahan lambung atau esofagus varises, perkembangan hepatocellular karsinoma, atau kematian yang terkait dengan penyakit hati. Pasien dengan titik akhir klinis pertama diikuti selama berikutnya mengakhiri poin. Setiap peningkatan Child-Pugh skor karena semata-mata untuk parameter laboratorium dikonfirmasi pada dua kunjungan berturut-turut minimal satu bulan terpisah. Untuk pasien dengan kadar albumin di bawah 35 g per liter atau tingkat bilirubin lebih besar dari 34,2 mol per liter (2 mg per desiliter) pada awal, konfirmasi Tes dilakukan satu minggu setelah yang pertama tes. Insufisiensi ginjal didefinisikan sebagai penurunan clearance kreatinin untuk 50 ml per menit (0,8 ml per detik) atau kurang yang dikonfirmasi dua kali, setidaknya satu minggu terpisah. Karsinoma hepatoseluler didiagnosis berdasarkan hasil ultrasonografi, selektif arteriografi, pencitraan dari hati

tumor selama fase vaskular, serum tingkat alpha-fetoprotein, atau dengan sitologi atau histologis evaluasi. Bukti untuk setiap titik akhir ditinjau dan dikonfirmasi oleh klinis buta titik akhir komite yang terdiri dari tiga internasional diakui hepatologists. keselamatan Semua efek samping, terlepas dari kemungkinan hubungan mereka dengan pengobatan penyakit atau studi, adalah direkam. Efek samping dianggap serius jika penyidik menetapkan bahwa mereka terancam pasien, yang mengancam jiwa, atau akan mengakibatkan rawat inap, cacat, atau kematian. Data dan papan pemantauan keamanan Data dan papan pemantauan keamanan terdiri dari tiga hepatologists independen, yang tidak anggota komite titik akhir, dan independen statistik. Dewan melindungi etika kepentingan dan keselamatan pasien dengan meninjau interim analisis. Papan itu diberdayakan untuk merekomendasikan penghentian studi pada dasar masalah keamanan atau segera setelah bukti yang cukup menunjukkan bahwa lamivudine secara statistik unggul dengan plasebo atau lamivudine yang tidak memberikan keuntungan yang signifikan atas plasebo. statistik analisis Ukuran sampel ditentukan atas dasar primer analisis waktu untuk perkembangan penyakit. untuk memperkirakan listrik, tingkat tahunan perkembangan penyakit diasumsikan 20 persen untuk plasebo kelompok, sedangkan penurunan ini tingkat satu ketiga (menjadi 13,3 persen) untuk kelompok lamivudine dianggap menjadi pengobatan klinis yang relevan Efek. Perbedaan ini sesuai dengan rasio hazard

dari 0,64. Untuk penelitian ini memiliki kekuatan 90 persen pada tingkat 5 persen dari signifikansi, dengan rasio 2:1 untuk tugas acak pasien untuk lamivudine atau plasebo, titik akhir 240 akan perlu diamati. Dengan asumsi tingkat putus sekolah dari 25 persen selama periode lima tahun, jumlah dari pasien yang dibutuhkan secara keseluruhan diperkirakan menjadi 600. Kami menggunakan uji coba, sekuensial asimetris dengan segitiga tes untuk memantau efikasi primer akhir titik waktu untuk perkembangan penyakit klinis. Pada setiap analisis sementara, uji statistik yang dihitung dan dibandingkan dengan garis lurus berhenti batas. Pada setiap pemeriksaan, "Natal Pohon "koreksi diaplikasikan pada terus menerus batas untuk menjelaskan terduga jumlah dan waktu analisis interim. Analisis sementara pertama dijadwalkan untuk 18 bulan setelah selesainya perekrutan pasien, dan analisis interim berikutnya adalah untuk menjadi dilakukan antara 6 dan 12 bulan setelah pertama analisis sementara, tujuannya adalah untuk memiliki sekitar 35 peristiwa antara analisis interim. Maksudto-treat melibatkan semua pasien yang secara acak ditugaskan untuk menerima baik lamivudine atau plasebo. Perawatan dibandingkan dengan penggunaan dari model proporsional-bahaya Cox, dengan masing-masing analisis memungkinkan untuk kovariat negara, jenis kelamin, baseline tingkat SGPT, dan baseline Child-Pugh dan skor fibrosis. Data dari pasien tanpa titik akhir disensor sejak Tanggal pengobatan yang dihentikan (jika data dan keamanan papan pemantauan mengakhiri sidang) atau tanggal terakhir yang tersedia tindak lanjut setelah perawatan

(Jika sidang dihentikan karena alasan lain). Karena studi itu dihentikan pada interim kedua analisis dengan kriteria berhenti ketat diterapkan di pertama interim analisis, penyesuaian yang harus dibuat dengan nilai P final dan perkiraan yang diabaikan (Peningkatan nilai P <0,001 dan peningkatan <0,002 untuk rasio hazard). Penelitian ini dilakukan sesuai dengan baik klinis praktek dan semua peraturan yang berlaku, termasuk Deklarasi Helsinki (dimodifikasi pada tahun 1996). Setiap penyidik memastikan bahwa protokol ditinjau dan disetujui oleh lokal etika komite. Persetujuan tertulis adalah diperoleh dari setiap pasien sebelum pendaftaran di penelitian. Penelitian ini dirancang oleh para peneliti akademis dalam hubungannya dengan staf medis dari GlaxoSmithKline. Data dikumpulkan oleh peneliti dan dianalisis oleh GlaxoSmithKline. Setiap penulis memiliki akses ke data. Artikel ini ditulis oleh sebuah komite yang terdiri dari tujuh penulis (Drs. Liaw, Sung, Chow, dan Farrell, dan Ibu Shue, Mr Keene, dan Dr Dixon, yang GlaxoSmithKline karyawan). Para anggota komite menjamin untuk validitas dan kelengkapan data dan kebenaran analisis data.

karakteristik pasien Niat-to-treat populasi terdiri dari 651 pasien yang secara acak ditugaskan untuk pengobatan di 41 lokasi di seluruh Australia, Cina, Hong Kong, Malaysia, Selandia Baru, Filipina, Singapura, Taiwan, dan Thailand, 436 pasien ditugaskan untuk menerima lamivudine dan 215 menerima plasebo. Di

masing-masing kelompok perlakuan, 85 persen dari pasien adalah laki-laki dan 98 persen orang Asia. Pengobatan kelompok juga serasi dalam hal usia, hasil laboratorium pada awal, dan Ishak fibrosis skor (Tabel 1). Skor Child-Pugh median pada awal adalah 5 (kisaran, 5 sampai 9), dan tidak ada pasien memiliki bukti karsinoma hepatoseluler, insufisiensi ginjal, perdarahan varises, atau spontan bakteri peritonitis pada awal penelitian. mempelajari poin terminasi dan akhir Pada rekomendasi dari data dan keamanan pemantauan papan, fase double-blind dari Penelitian dihentikan pada analisis sementara kedua, karena hasil telah menyeberangi standar batas untuk menunjukkan keberhasilan. Pada saat ini, 67 pasien telah dicapai HBeAg serokonversi, 52 telah menghentikan terapi karena alasan lain, dan 68 akhir poin telah terjadi. Empat titik akhir tambahan terjadi antara cutoff data untuk interim kedua analisis dan penghentian penelitian, periode dari 20 minggu. Durasi rata-rata pengobatan adalah 32,4 bulan (kisaran, 0 sampai 42 bulan), 71 persen dari pasien telah menerima obat studi selama setidaknya 30 bulan saat penelitian ini dihentikan. Secara keseluruhan, 72 pasien mencapai titik akhir klinis; 34 dari 436 (7,8 persen) pada kelompok lamivudine dan 38 dari 215 (17,7 persen) pada kelompok plasebo (P = 0,001) (Tabel 2). Peningkatan Child-Pugh skor terjadi pada 15 pasien (3,4 persen) di lamivudine tersebut kelompok dan 19 pasien (8,8 persen) di kelompok plasebo (P = 0,02). Karsinoma hepatoseluler terjadi pada 17 pasien (3,9 persen) yang menerima lamivudine dan 16 pasien (7,4 persen) yang menerima plasebo (P = 0,047). Tidak ada

kasus kematian yang berhubungan dengan penyakit hati atau spontan bakteri peritonitis yang belum diperhitungkan untuk didefinisikan oleh titik akhir klinis lain, dan hanya dua kasus insufisiensi ginjal dan lima kasus varises berdarah. Kaplan-Meier memperkirakan proporsi pasien dengan perkembangan penyakit setelah tiga tahun ditunjukkan pada Gambar 1. Karsinoma hepatoseluler dikembangkan di lima pasien selama tahun pertama penelitian, dua di kelompok plasebo dan tiga di lamivudine kelompok. Bahkan jika tumor ini telah ada tetapi belum terdeteksi sebelum masuk studi, pengecualian dari pasien tidak akan terpengaruh hasil dari analisis utama waktu untuk penyakit kemajuan. Namun, untuk waktu untuk diagnosis karsinoma hepatoseluler, rasio hazard berubah dari 0,49 (P = 0,047) menjadi 0,47 (P = 0,052). Insiden perkembangan penyakit di berbagai subkelompok ditunjukkan pada Tabel 3. Kovariat pemodelan waktu untuk perkembangan penyakit menunjukkan bahwa yang selain pengobatan yang signifikan faktor Hasil yang terkena dampak adalah skor Child-Pugh di baseline dan fibrosis skor Ishak pada awal. Di kedua kasus, skor yang lebih tinggi dikaitkan dengan frekuensi yang lebih besar dari titik akhir. ymdd mutasi Dua pasien memiliki bukti mutasi YMDD di baseline, dan 5 pasien tidak memiliki sampel setelah baseline, sehingga data pada munculnya mutasi YMDD selama terapi yang tersedia untuk 644 pasien. Setelah baseline, setidaknya satu sampel dengan bukti Mutasi YMDD ditemukan pada 209 dari 430 pasien (49 persen) pada kelompok lamivudine dan 11 dari 214 pasien (5 persen) pada kelompok plasebo.

Hanya 5 persen dari pasien tanpa mutasi YMDD telah terdeteksi HBV DNA terobosan, seperti dibandingkan dengan 62 persen pasien dengan YMDD mutasi pada kelompok lamivudine. Pasien dalam kelompok lamivudine yang YMDD mutasi lebih cenderung memiliki peningkatan Skor Child-Pugh dibandingkan mereka yang tanpa mutasi YMDD (P <0,001), tetapi mereka kurang mungkin untuk mencapai titik akhir dibandingkan pasien pada kelompok plasebo (P> 0,05) (Tabel 4). Efek samping Secara keseluruhan, 12 persen dari pasien dalam lamivudine tersebut kelompok dan 18 persen dari pasien dalam kelompok plasebo melaporkan efek samping yang serius. Itu kejadian dan sifat efek samping adalah serupa antara pasien yang menerima lamivudine dan mereka yang menerima plasebo (Tabel 5). Selain itu, peningkatan dalam serum alanine aminotransferase untuk tingkat setidaknya tiga kali lebih besar dari tingkat di baseline terjadi pada 12 persen pasien yang menerima lamivudine dan 25 persen pasien yang menerima plasebo. Ada 12 kematian di antara pasien awalnya ditugaskan untuk menerima lamivudine dan 4 di antara mereka awalnya ditugaskan untuk kelompok plasebo. Sembilan pasien meninggal saat mereka menerima lamivudine (Tujuh selama open-label pengobatan dengan lamivudine), dan tujuh meninggal selama masa tindak lanjut setelah perawatan. Dua pasien dalam kelompok lamivudine meninggal selama double-blind terapi (1 meninggal karena sudah ada limfoma, yang lain tenggelam setelah miokard infark), dan 14 meninggal setelah akhir klinis titik telah dicapai. Ini 14 kematian yang dikaitkan untuk karsinoma hepatoseluler (8 pasien)

dan peningkatan skor Child-Pugh (6 pasien). Delapan dari 10 pasien awalnya ditugaskan untuk menerima lamivudine yang meninggal setelah mencapai klinis titik akhir memiliki bukti mutasi YMDD.

Temuan yang paling penting dari penelitian ini adalah bahwa lamivudine mengurangi risiko komplikasi hati untuk pasien dengan hepatitis B kronis dan sirosis atau lanjutan fibrosis. Besarnya perlindungan diberikan oleh lamivudine adalah substansial, dengan pengurangan sekitar 50 persen dalam perkembangan penyakit selama periode rata-rata 32 bulan pengobatan. Penelitian ini dihentikan lebih awal karena besar dan signifikan perbedaan antara pengobatan kelompok sehubungan dengan titik akhir primer (waktu dengan perkembangan penyakit) memenuhi standar efikasi Kriteria untuk penghentian. Pengobatan perbedaan untuk titik akhir individu adalah pertimbangan sekunder, tetapi hasilnya menunjukkan perbedaan yang signifikan antara dua perlakuan dengan hormat untuk kedua peningkatan dalam skor Child-Pugh dan kejadian karsinoma hepatoseluler. Studi dengan tindak lanjut lagi dan lebih kuat atau berkelanjutan Terapi akan diperlukan untuk menetapkan penuh potensi terapi antivirus sebagai strategi untuk mencegah kanker hati, untuk mengukur potensi perbaikan dalam kelangsungan hidup, dan untuk mengidentifikasi subkelompok dari pasien yang akan memperoleh terbesar manfaat dari pengobatan. Hepatitis B kronis adalah penyakit yang sangat variabel di mana faktor-faktor seperti usia pasien, durasi infeksi, respon imun dari host, dan genotipe virus mempengaruhi kegiatan,

tingkat perkembangan, dan tingkat keparahan penyakit hati. Walaupun penelitian kami tidak didukung untuk diandalkan subkelompok analisis, pretreatment variabel yang berhubungan untuk perkembangan penyakit adalah skor fibrosis tinggi dan skor Child-Pugh pada awal. Ini konsisten dengan tingginya tingkat karsinoma hepatoseluler diamati di antara pasien dengan stadium lanjut penyakit hati. Reservasi utama tentang penggunaan jangka panjang dari lamivudine telah munculnya YMDD mutasi, yang kadang-kadang dikaitkan dengan berat, dan bahkan fatal, flare hepatitis. Dalam terang ketidakpastian ini, temuan pengobatan yang dengan lamivudine untuk jangka waktu rata-rata 32 bulan mengurangi tingkat dekompensasi hati dan hepatoseluler karsinoma tanpa meningkatkan jumlah efek samping yang serius adalah penting. Bahkan di antara pasien yang dikembangkan YMDD mutasi, titik akhir klinis terjadi lebih jarang dibandingkan antara pasien yang menerima plasebo. Namun, pasien dengan mutasi YMDD lebih cenderung memiliki peningkatan dalam skor Child-Pugh dan mati untuk alasan yang berkaitan dengan titik akhir klinis dibandingkan mereka pasien yang tidak memiliki YMDD mutasi. Hal ini mungkin karena dimulainya kembali replikasi virus mengembalikan potensi untuk memfasilitasi perkembangan penyakit. Jangka panjang efek lamivudine terhadap pengembangan penyakit yang tidak diketahui. Karena percobaan ini dimulai, pengobatan dengan kombinasi Adefovir dipivoxil dan lamivudine telah ditunjukkan untuk menekan replikasi YMDD mutasi dan meningkatkan fungsi hati pada pasien dengan dekompensasi hati. The efek samping mutasi YMDD dapat diatasi oleh penambahan Adefovir dipivoxil, tapi kami tidak menilai

kemungkinan ini dalam populasi kami. Potensi merugikan efek pengobatan lamivudine harus dipertimbangkan dalam setiap rencana terapi. Singkatnya, multicenter ini, prospektif, acak, double-blind, placebo-controlled trial lamivudine pada pasien dengan hepatitis B kronis dan sirosis atau fibrosis lanjut menunjukkan bahwa lamivudine penurunan perkembangan penyakit, sehingga mengurangi komplikasi klinis penting. Secara khusus, pengobatan dengan lamivudine sekitar dibelah dua tingkat dekompensasi hati selama 32 bulan pengobatan terus menerus dan muncul memiliki khasiat yang sama dalam mengurangi tingkat hepatoseluler karsinoma. Munculnya YMDD mutasi mengurangi manfaat lamivudine namun tidak meniadakan itu, meskipun terjadinya lebih end karena dekompensasi antara pasien poin dengan mutasi YMDD daripada di antara mereka yang tidak mutasi. Hasil kami menyediakan kesempatan untuk mengembangkan strategi untuk mencapai hasil yang lebih baik untuk pasien dengan hepatitis B kronis dan sirosis atau fibrosis lanjut dengan cara berkelanjutan virus penindasan dengan meminimalkan atau mencegah efek resistensi obat.