MAKALAH MESO (Monitoring Efek Samping Obat) OBAT YANG MENYEBABAKAN ADR HEPATOTOKSIK

OLEH KELOMPOK 8 : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. VIVIN WIDYA N VRIHATDIAN FERINANTO WENSILAUS B WIDITA DILAH P WUSTI RIYA R YANTIK VITRIA NING RUM YANUARIUS INDRA P (15092791 A) (15092792 A) (15092793 A) (15092794 A) (15092795 A) (15092796 A) (15092797 A)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SETIA BUDI 2012

OBAT YANG MENYEBABAKAN ADR HEPATOTOKSIK

Definisi FDA dari ADR: Setiap peristiwa buruk yang terkait dengan penggunaan obat pada manusia, apakah itu dianggap terkait atau terkait dengan obat, termasuk didalamnya adalah sbb: 1. Adverse event yang terjadi dalam penggunaan suatu produk obat dalam praktek profesional; 2. peristiwa buruk yang terjadi dari overdosis narkoba, baik sengaja atau sengaja; 3. peristiwa buruk yang terjadi dari penyalahgunaan obat-obatan; 4. peristiwa buruk yang terjadi dari penarikan obat; dan 5. Setiap kegagalan yang signifikan dari tindakan farmakologis yang diharapkan. FDA melanjutkan dengan menentukan reaksi tak terduga obat, yang mereka laporkan, sebagai: Satu, yang tidak tercantum di label saat ini untuk obat, yang telah dilaporkan atau berhubungan dengan penggunaan obat. Ini mencakup ADR yang mungkin gejalanya atau pathophysiologicallynya terkait dengan ADR dan tercantum dalam label, tapi mungkin berbeda dari ADR berlabel karena beratnya yang lebih besar atau spesifisitas (misalnya, fungsi hati abnormal vs nekrosis hati). ADR juga dapat disebabkan oleh interaksi obat, yang didefinisikan sebagai respon farmakologis yang tidak dapat dijelaskan oleh aksi obat sederhana, namun karena dua atau lebih obat bertindak secara bersamaan Frekuensi efek samping atau ADR secara umum digambarkan sebagai berikut: Sangat / paling umum lebih besar dar 1/10, Common 1 /100 s.d 1/10, Kurang umum/ uncommon 1/1000 s.d 1/100, Langka 1/10.000 hingga 1/1000, Sangat jarang terjadi kurang dari 1 dalam 10.000 DEFINISI WHO mendefinisikan ADR sebagai tanggapan berbahaya atau yang tidak diinginkan untuk obat yang terjadi pada dosis biasanya digunakan untuk profilaksis, diagnosis, atau terapi penyakit atau untuk modifikasi fungsi psikologis Definisi FDA ADR adalah Setiap peristiwa buruk yang terkait dengan penggunaan obat pada manusia, apakah tidak dianggap obat yang terkait, termasuk yang berikut: adverse event yang terjadi dalam penggunaan suatu produk obat dalam praktek profesional; suatu peristiwa buruk terjadi karena overdosis narkoba, apakah kebetulan atau sengaja, sebuah peristiwa buruk yang terjadi dari penyalahgunaan narkoba; suatu peristiwa buruk terjadi dari penarikan obat; dan setiap kegagalan yang signifikan tindakan farmakologis yang diharapkan. FDA melanjutkan dengan menentukan reaksi obat tak terduga, yang adalah apa yang mereka ingin telah melaporkan, sebagai salah satu yang tidak tercantum di label saat ini untuk obat sebagai telah dilaporkan atau berhubungan dengan penggunaan obat. Ini mencakup ADR yang mungkin gejalanya atau pathophysiologically terkait dengan ADR sebuah tercantum dalam label, tapi mungkin berbeda dari ADR berlabel karena beratnya yang lebih besar atau spesifisitas

(misalnya, fungsi hati abnormal vs nekrosis hati). ADR juga dapat disebabkan oleh interaksi obat, yang didefinisikan sebagai respon farmakologis yang tidak dapat dijelaskan oleh aksi obat sederhana, namun karena dua atau lebih obat bertindak secara bersamaan. Dua peneliti terkemuka di bidang ADR, Karch dan Lasagna, mendefinisikan obat, sebuah peristiwa yang merugikan, dan eksposur obat pasien sebagai: Obat: zat kimia atau produk yang tersedia untuk dimaksudkan diagnostik, profilaksis atau tujuan terapeutik. ADR: setiap respon terhadap obat yang berbahaya dan tidak disengaja dan yang terjadi pada dosis yang digunakan dalam manusia untuk profilaksis, diagnosis atau terapi, termasuk kegagalan terapeutik. (Seperti yang dinyatakan oleh WHO, definisi ini termasuk yang disengaja dan tidak disengaja keracunan serta situasi penyalahgunaan narkoba.) Patient-drug exposure: pasien tunggal YANG menerima paling tidak satu dosis obat yang diberikan. KLASIFIKASI definisi ADR dari WHO tidak menjelaskan tentang beberapa ADR yang terjadi sebagai akibat dari kesalahan, meskipun banyak ADR yang terlaporkan sebagai akibat kesalahan administrasi atau pilihan obat. ADR dapat dikelompokkan menjadi dua jenis: 1. Tipe A (Augmented) reaksi 2. Jenis B (Bizare) reaksi Tipe A reaksi Reaksi-reaksi ini karena tindakan farmakologis yang dikenal dari obat. Ini mungkin terjadi karena: 1. Efek yang berlebihan dari tindakan farmakologi yang dimaksudkan oleh obat misalnya perdarahan dengan antikoagulan. 2. Tindakan yang tidak diinginkan dari efek farmakologi obat, misalnya efek antimuscarinic dari TCA yang dapat mengakibatkan penglihatan kabur, takikardia, mulut kering dan retensi urin. 3. Penarikan reaksi (Withdrawal reaction), yang mungkin terjadi dengan penarikan tiba-tiba beberapa obat setelah digunakan dalam jangka panjang, misalnya rebound insomnia dengan hipnotik insufisiensi, adrenal akut dengan Glukokortikoid. 4. efek Tertunda yang merugikan (Delayed adverse effect)seperti adenokarsinoma vagina dari bayi wanita dari ibu yang menerima dietilstilbestrol selama kehamilan untuk pengobatan ancaman aborsi.

Beberapa Tipe A mungkin reaksi akibat dari kegagalan dosis individual seorang Pasien memiliki dosis dalam jangkauan normal, tetapi gangguan fungsi ginjal atau hati mempengaruhi clearence obat dan dapat berakibat pada ADR. Prediktabilitas dari ADR merupakan faktor penting dalam pemilihan obat untuk pasien. Oleh karena itu pengetahuan faktor yang mempengaruhi kemungkinan setiap pasien mengalami ADR diprediksi penting. Reaksi Tipe B Reaksi Tipe B adalah efek tak terduga yang tidak ada hubungannya dengan tindakan farmakologis yang dikenal dari obat. Reaksi ini disebabkan oleh: 1. Dasar imunologi umpamanya anafilaksis dengan penisilin. 2. Kelainan genetik seperti obat-induced hemolisis pada pasien dengan defisiensi dehidrogenase glukosa-6-fosfat, ketika diberi obat oksidatif. 3. Penyebab tak diketahui; reaksi alergi yang istimewa dan biasanya tidak terkait dengan dosis. Type A Type B Normal, augmented Abnormal, bizarre response response Unpredictable from Predictable from pharmacology pharmacology Not dose related Dose related Uncommon Reasonably common Often causes serious illness or Seldom fatal death

Ada sistem klasifikasi yang dikembangkan oleh Lasagna dan Karch (Menjelang operasional identifikasi reaksi obat merugikan Clin Pharmacol. Ada 1977; 21:247-54) dan mengklasifikasikan keparahan ADR sebagai kecil, sedang, parah, dan mematikan. Minor: tanpa penawar , terapi atau perpanjangan perawatan di rumah sakit yang diperlukan. Sedang: memerlukan perubahan dalam terapi obat, pengobatan khusus, atau memperlama perawatan rumah sakit setidaknya 1 hari. berat: berpotensi mengancam hidup, menyebabkan kerusakan permanen atau membutuhkan perawatan medis intensif. Lethal: secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada kematian pasien.

FDA mengklasifikasikan ADR dinyatakan serius ketika: 1.Mengakibatkan kematian 2.Hal ini mengancam kehidupan, 3. Hal ini menyebabkan atau memperpanjang rawat inap, 4. Ini menyebabkan cacat tetap signifikan, 5. Ini menghasilkan anomali bawaan, atau 6. Hal ini membutuhkan intervensi untuk mencegah kerusakan permanen.

Obat-obatan, seperti yang kita ketahui, dapat menimbulkan berbagai efek samping. Salah satunya adalah efek hepatotoksik; yaitu efek samping kerusakan sel-sel atau jaringan hati dan sekitarnya akibat konsumsi suatu obat. Efek hepatotoksik yang dikenal ada beberapa macam, yaitu:

Kerusakan parenkim hati dengan cepat, menyerupai gejala hepatitis viral akut. Kerusakan parenkim hati dengan lambat, menyerupai gejala hepatitis kronik aktif. Infiltrasi lemak pada sel-sel hati, menyerupai gejala fatty liver. Menghambat ekskresi empedu sehingga menimbulkan ikterus obstruktif, menyerupai gejala kolestasis. Merusak sel-sel saluran empedu secara perlahan-lahan, menyerupai gejala sirosis biliaris. Menyebabkan granuloma sel-sel hati. Menyebabkan perlukaan pada parenkim hati, sehingga mendorong terbentuknya jaringan parut (fibrosis) menyerupai sirosis hati. Mendorong terjadinya tumor hati. Merusak sistem pembuluh darah portal hati.

Mengapa suatu obat dapat bersifat hepatotoksik? Diduga sebabnya bersifat multifaktorial, namun ada beberapa mekanisme yang sudah diketahui dapat membuat obat tertentu bersifat hepatotoksik. 1. Peroksidasi lipid. Radikal bebas yang terkandung dalam obat dapat memicu reaksi peroksidasi pada asam lemak tak jenuh pada retikulum endoplasmik sel hati, sehingga terjadi degenerasi lemak dan nekrosis pada sel yang bersangkutan. 2. Stres oksidatif, juga disebabkan radikal bebas. Proses ini dapat menyebabkan berkurangnya glutation dalam sel hati, sehingga terjadi gangguan keseimbangan kalsium dan kerusakan sel yang bersangkutan.

3. Penghambatan oksidasi, juga dapat menyebabkan reaksi peroksidasi lipid. 4. Penghambatan sintesis protein melalui inhibisi enzim RNA polimerase, yang menyebabkan nekrosis lemak dan kematian sel. 5. Penghambatan transportasi asam empedu pada sistem saluran kanalikuler intrahepatik. 6. Reaksi imunoalergenik (berupa reaksi sitotoksik akibat paparan antigen asing) 7. Efek karsinogenesis, terutama oleh metabolit obat yang sangat aktif atau teraktivasi berlebihan oleh substansi asing. Berikut ini adalah daftar obat yang bersifat hepatotoksik, sesuai dengan gejala yang ditimbulkannya. Adapun daftar dibuat berdasarkan mekanisme hepatotoksik yang dimiliki suatu obat. Obat yang semakin sering muncul adalah obat yang memiliki beberapa efek hepatotoksik sekaligus, sehingga secara umum lebih hepatotoksik dibanding obat lain yang jarang muncul.

1. Obat yang mengakibatkan gejala mirip hepatitis viral akut Allopurinol Diklofenak Antidepresan Diltiazem trisiklik Asam Enfluran asetilsalisilat Asam Etambutol paraaminosalisilat Asam valproat Etionamid Asebutolol Fenelzin Atenolol Fenilbutazon Dantrolen Fenitoin Fenobarbital Halotan Ibuprofen Indometasin Isoniazid Karbamazepin Ketokonazol Kuinidin Kuinin Labetalol Maprotilin Metoprolol Naproksen Parasetamol Penisilin Pirazinamid Piroksikam Probenesid Ranitidin Simetidin Sulfonamid Sulindak Verapamil

2. Obat yang mengakibatkan gejala mirip hepatitis kronik aktif Asetaminofen (dosis besar dan lama) Dantrolen Isoniazid Metildopa Nitrofurantoin

3. Obat yang mengakibatkan gejala mirip fatty liver Antitiroid Asam asetilsalisilat Asam valproat Fenitoin Fenotiazin Isoniazid Metotreksat Steroid Sulfonamid Tetrasiklin

4. Obat yang mengakibatkan ikterus obstruktif Aktinomisin D Amoksisilin + asam klavulanat Antidepresan trisiklik Azatioprin Danazol Diazepam Disopiramid Enalapril Rifampisin Eritromisin Fenitoin Flurazepam Flutamid Gliburid Griseofulvin Garam emas Haloperidol Kaptopril Karbamazepin Karbimazol Ketokonazol Kloksasilin flekainid Klordiazepoksid Klorpropamid Kontrasepsi oral Merkaptopurin Sefalosporin Metiltestosteron Siklofosfamid NSAID Nifedipin Nitrofurantoin Noretandrolon Oksasilin Penisilamin Siklosporin Sulfonamid Tamoksifen Tiabendazol Tolbutamid Verapamil

5. Obat yang mengakibatkan gejala mirip sirosis biliaris Asam valproat + Fenotiazin klorpromazin Fenitoin Imipramin Klorpropamid + Tiabendazol eritromisin Tolbutamid

6. Obat yang mengakibatkan granuloma hepar Allopurinol Asam asetilsalisilat Diltiazem Disopiramid Fenilbutazon Fenitoin Garam emas Hidralazin Isoniazid Karbamazepin Klorpromazin Kuinidin Nitrofurantoin Penisilin Sulfonamid Tolbutamid

7.Obat yang mengakibatkan sirosis antara lain asam nikotinat, metotreksat, dan terbinafin. 8. Obat yang mengakibatkan tumor hati Danazol Kontrasepsi oral Steroid anabolik Testosteron

9. Obat yang mengakibatkan kerusakan pembuluh darah portal Adriamisin Azatioprin Dakarbazin Karmustin Metotreksat Steroid anabolik Vinkristin Kontrasepsi oral Mitomisin Tioguanin Vitamin A Merkaptopurin Siklofosfamid + Siklosporin

Referensi 1. NN. Drugs That Causes Liver Damage. URL: http://hepcnet.net/drugsandliverdamage.html 2. Kuntz E & Kuntz HD. Hepatology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2008; pp.556575.