FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Medicina 6º curso.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE
LOS TRASTORNOS AFECTIVOS:
LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Cecilio Álamo González

Catedrático de Farmacología

Universidad de Alcalá
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1. INTRODUCCIÓN

La introducción clínica de los fármacos antidepresivos en el arsenal terapéutico tuvo lugar durante la década de los 50
del pasado siglo, con el descubrimiento de las propiedades antidepresivas de la iproniazida y de la imipramina, primeros
exponentes de las familias de los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAOs) y de los antidepresivos tricíclicos
(ADTs), respectivamente.

Los ADTs, fármacos que inauguraron una nueva era en el tratamiento de la depresión, siguen siendo, en la actualidad,
agentes de referencia, sobre todo en investigación clínica, y mantienen las mismas tasas de eficacia que el resto de
antidepresivos aparecidos posteriormente. Al contrario que los ADTs, que continúan utilizándose en clínica de una
forma importante, los IMAOs han sufrido una reducción en su utilización muy amplia, debido, en gran medida, a sus
problemas de interacciones con otros fármacos psicoestimulantes y con alimentos ricos en tiramina, que pueden
desembocar en trágicas crisis hipertensivas, aunque, en la actualidad, las depresiones atípicas siguen siendo candidatas a
ser tratadas con estos fármacos.

En los años 70 van apareciendo nuevos antidepresivos heterocíclicos, denominados en aquella época “antidepresivos
atípicos” o de “segunda generación” (maprotilina, mianserina, trazodona, viloxacina, nomifensina), cuya característica
principal es que presentaban una mayor selectividad de acción a nivel de los sistemas de transmisión monoaminérgicos.
Por fin, desde finales de los 80 se introducen en clínica una nueva serie de familias de fármacos, entre los que destacan,
por su gran utilización y aceptación, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Estos fármacos
aportan, frente a sus predecesores, considerables ventajas, sobre todo desde la perspectiva de la seguridad y la
tolerancia, y permitieron abrir el campo de la terapéutica antidepresiva a facultativos no psiquiatras.

2. TRASTORNOS AFECTIVOS

Los trastornos depresivos constituyen el ejemplo más representativo de los denominados trastornos afectivos, también
conocidos como trastornos del humor o trastornos del estado de ánimo. La característica fundamental de los
trastornos afectivos es la alteración del estado de ánimo del paciente, que puede estar reducido (ánimo depresivo) o
elevado (euforia propia de los cuadros maníacos). Para facilitar el diagnóstico y diferenciación de los distintos
trastornos del ánimo, y con el objetivo de utilizar una terminología común, en la actualidad se utilizan
fundamentalmente dos tipos de criterios diagnósticos: la CIE-10 (Clasificación Internacional de Enfermedades de la
Organización Mundial de la Salud) y el DSM-IV-TR (Manual Diagnóstico y Estadístico de las Enfermedades Mentales
de la Asociación Psiquiátrica Americana). Los trastornos depresivos constituyen el grupo más importante de los
trastornos afectivos contemplados en los criterios DSM-IV, donde también se incluyen los trastornos bipolares, de cuyo
abordaje terapéutico se ocupa otro capítulo de esta obra, y los trastornos del estado de ánimo secundarios a otra
patología médica y los inducidos por sustancias. A su vez, los dos principales tipos de trastornos depresivos son la
depresión mayor o común y la distimia.

2.1. Aspectos clínicos de las depresiones

• La depresión mayor o depresión común es el trastorno afectivo más frecuente, siendo más prevalente en la mujer
que en el hombre (2:1). Con respecto a la edad, se puede presentar un episodio depresivo en cualquier momento de
la vida, pero, según los estudios epidemiológicos, la edad media de comienzo se sitúa próxima a los 30 años, siendo
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similar en los dos sexos. El trastorno depresivo es 1,5 a 3 veces más frecuente en familiares biológicos de
pacientes con depresión que en la población general. El curso de la depresión es variable. Algunos pacientes
presentan episodios aislados, separados por muchos años, mientras que en otros pacientes la depresión puede llegar
a ser crónica. Los estudios más recientes ponen de manifiesto que los trastornos del estado de ánimo en general, y
la depresión mayor en particular, tienden a repetirse periódicamente durante toda la vida del paciente, siendo lo más
habitual la aparición de episodios múltiples. Otro aspecto importante de la depresión es que el intervalo de
bienestar entre episodios disminuye a medida que aumenta el número de episodios. Además, parece que el aumento
de episodios es un factor de riesgo cada vez más importante de que se produzca otro nuevo episodio. En
conclusión, la depresión mayor, si no se trata adecuadamente, tiende a cronificarse.

• La distimia o trastorno distímico se caracteriza por ser un trastorno crónico que persiste al menos durante dos
años y en el que aparece un estado de ánimo depresivo, durante la mayoría de los días, que no alcanza un grado de
severidad como para cumplir los criterios de un trastorno depresivo mayor. Gran parte de estos pacientes
corresponden a lo que clásicamente se denominaba “neurosis depresiva”. La distimia suele tener un inicio temprano
(en la infancia o la adolescencia) e insidioso y un curso crónico.

La síntomatología que experimenta el paciente depresivo puede situarse a varios niveles: afectivo, cognitivo, somático.
Lo más característico es el sentimiento de tristeza, desesperanza, desánimo y tendencia al llanto. No todos los
pacientes son capaces de reconocer la tristeza y, con frecuencia, manifiestan síntomas somáticos en su lugar; no
obstante, la expresión facial suele ser de tristeza. El paciente depresivo suele referir una pérdida de interés y/o placer en
sus aficiones y/o actividades habituales (anhedonia), siendo frecuente una disminución significativa del interés o deseo
sexual.

En la esfera cognitiva, el paciente suele presentar un pensamiento enlentecido (bradipsiquia), que se traduce en un
lenguaje lento, con pausas prolongadas, pobre y monótono. El contenido del pensamiento tiene un matiz negativo y
pesimista, tanto en relación al mundo como al futuro y respecto a sí mismo (sentimientos de culpa e incapacidad, que
pueden adquirir dimensiones delirantes). Los contenidos en torno a la muerte y al suicidio son muy frecuentes y oscilan
desde el sentimiento de que “la vida no merece la pena” hasta pensamientos de fuerte intencionalidad autolítica con
planificación de conductas suicidas. En este sentido, la muerte por suicidio se cifra en torno al 15% de los pacientes
depresivos. La disminución de la atención y concentración suele llevar asociado un deterioro de la memoria que, cuando
es intenso y se produce en pacientes de edad avanzada, sugiere un cuadro demencial (“seudodemencia depresiva”).

Los pacientes deprimidos pueden experimentar agitación psicomotriz (incapacidad para permanecer sentado, retorcerse
las manos, frotarse la piel, la ropa, etc.), o bien retardo psicomotriz (movimientos corporales lentos y dificultosos,
habla lenta, con numerosas pausas antes de contestar, reducción del volumen de voz, etc.).

En la esfera somática, suelen ser frecuentes las alteraciones del sueño (insomnio o hipersomnia), pérdida del apetito
y disminución del peso, cansancio, disminución de la libido, o una serie de síntomas que pueden enmascarar el
diagnóstico de la depresión, como diferentes tipos de dolores (cefaleas, lumbalgias, etc.), problemas gastrointestinales
(estreñimiento, sequedad de boca), palpitaciones, sudores, mareos, ansiedad, etc.

Por último, hay que destacar que este tipo de pacientes suele presentar un deterioro sociolaboral o de las actividades
domésticas, dificultades escolares, trastornos de conducta, abandono de los juegos, abuso del alcohol y de drogas,
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pérdida de las relaciones sociales en niños y/o adolescentes, abandono del aspecto externo y/o higiene personal.

2.2. Datos epidemiológicos y socio-sanitarios

Los datos sobre las tasas de prevalencia de la depresión varían considerablemente entre los distintos estudios, debido a
varios factores, entre los que hay que mencionar los criterios diagnósticos utilizados, las técnicas de recogida de datos o
el tipo de población estudiada. Así, se han aportado cifras, a un mes, que oscilan entre el 5% del National Comorbidity
Survey y el 10,2% del estudio multicéntrico de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En España, los datos
obtenidos muestran una prevalencia ponderada del 6,9%. Sin embargo, si no se utilizan herramientas diagnósticas
validadas y solamente se consideran los síntomas depresivos recogidos en forma de cuestionarios, la frecuencia de los
denominados “casos depresivos” es mucho mayor, oscilando entre el 15% y el 36%. No obstante, en el supuesto más
conservador (5%), estamos hablando de que la depresión afectaría a unos 2 millones de españoles.

Estas cifras tan elevadas confirman el serio problema que representa, en la actualidad, la depresión, no sólo a nivel de la
asistencia sanitaria, sino a nivel social, laboral y familiar. En este sentido, el estudio DEPRES (Depression Research in
European Society) no sólo confirma la elevada prevalencia de la depresión en la comunidad (17% a seis meses), sino la
carga que supone para el individuo, en términos de pérdida de calidad de vida, y para la sociedad, en términos de
utilización de recursos asistenciales y pérdida de productividad. De hecho, la OMS ha confirmado que la depresión es la
primera causa de discapacidad en el mundo actual y supone un 27% de todos los casos de discapacidad generados por
cualquier afección.

La depresión afecta a la calidad de vida del paciente de forma más intensa que otras patologías crónicas y supone una
utilización de los servicios de salud en Atención Primaria tres veces superior a la media del resto de pacientes. En
España, las depresiones constituyen el 30,6% de las urgencias psiquiátricas y están detrás del 24,1% de todos los
ingresos hospitalarios por trastornos mentales, lo que supone más de 1.543.000 estancias hospitalarias anuales. Además,
desde el punto de vista económico, la asistencia al paciente deprimido es elevadísima. Algunos autores han estimado
que los costes totales achacables al cuidado de la depresión (incluyendo costes directos e indirectos) superan los 43.500
millones de dólares. En España, un reciente estudio (Ofisalud y Gabinete de Estudios Sociológicos Bernard Krief, 1998)
ha estimado que el coste total de la depresión supera los 124.000 millones de pesetas anuales.

3. HIPÓTESIS ETIOPATOGÉNICAS DE LOS TRASTORNOS DEPRESIVOS

El descubrimiento y posterior uso terapéutico de los ADT y los IMAO posibilitó el desarrollo de las primeras teorías
etiopatogénicas serias de los trastornos afectivos. Durante la década de los 60 florecieron las teorías monoaminérgicas
de la depresión, que postulaban una deficiencia funcional de la neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica en
determinadas áreas cerebrales como causa primordial de estas patologías. Incluso se hipotetizó con una teoría de
hiperfuncionalismo colinérgico como origen de la depresión, basándose en las propiedades anticolinérgicas de los ADT.

La “hipótesis catecolaminérgica” fue la primera que se postuló, en base a las observaciones efectuadas sobre los
efectos de los fármacos antidepresivos recién descubiertos; la acción inhibitoria de la MAO por parte de la iproniazida y
el bloqueo de la recaptación sináptica de noradrenalina por parte de la imipramina. Esta hipótesis sobre el mecanismo
biológico de la depresión concluía que esta entidad patológica se debía a un descenso de los niveles de noradrenalina en
la hendidura intersináptica. La observación de que las sales de litio, efectivas en el tratamiento de las fases maníacas de
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los trastornos bipolares, disminuían la tasa cerebral de noradrenalina, efecto contrario al observado con los ADT,
también apoyó esta teoría.

Simultáneamente comenzó a gestarse la “hipótesis serotoninérgica” de la depresión. La primera apreciación, en este

sentido, fue que la administración de reserpina a los animales de experimentación ocasionaba una gran depleción tisular
de serotonina, incluyendo el cerebro. Después se demostró que la administración de triptófano, un precursor de la
serotonina, a animales deprimidos potenciaba los efectos terapéuticos de los IMAO, y finalmente se observó que los
ADT bloqueaban la captación de serotonina a nivel cerebral. De esta forma, a principios de la década de los 70, se
postuló la teoría serotoninérgica de la depresión, en oposición a la hipótesis catecolaminérgica, basada en un déficit de
serotonina a nivel intersináptico en determinadas regiones cerebrales.

Algunos autores intentaron, posteriormente, conciliar ambas hipótesis, de forma que distintos componentes del
“síndrome depresivo” serían debidos a la disminución de una determinada amina biológica. De esta forma, el
enlentecimiento motor típico de la depresión sería achacable al déficit noradrenérgico y la afectación del humor a la
disminución de la serotonina. Además, se hablaba de distintos tipos de depresiones en las que dominaría más
intensamente alguno de los dos déficits bioquímicos. El posterior desarrollo de nuevos agentes antidepresivos, sobre
todo los ISRS, confirmaría la veracidad, aunque no en exclusiva, de estas hipótesis integradoras, que se
fundamentarían en un modelo de “disregulación”, en el que no estaría implicada una sola vía de neurotransmisores, sino
una alteración de varias, incluyendo la noradrenérgica, serotoninérgica y dopaminérgica. Las teorías más recientes van,
incluso, más allá, y postulan que estos sistemas disregulados son una manifestación secundaria de ciertas anomalías en
el funcionalismo de las cascadas bioquímicas intraneuronales y que los antidepresivos actuarían, como luego se
comentará, a modo de “conectores de un interruptor” que, modificando la tasa de monoaminas en la hendidura
sináptica, contrarrestarían las anomalías mencionadas.

4. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DEPRESIÓN: OBJETIVOS Y FASES

Aunque puede haber diferentes opiniones al respecto, cada vez existe un mayor consenso en que la terapéutica
farmacológica de la depresión mayor consta de las siguientes fases de tratamiento:

• Fase aguda: tratamiento de los síntomas del episodio de depresión mayor.

• Fase de continuación: el tratamiento debe continuarse hasta la recuperación del episodio (6-9 meses), después de
la remisión de los síntomas. Esto se debe a que los síntomas pueden desaparecer antes de la resolución total del
episodio depresivo. Si se interrumpe el tratamiento demasiado pronto tras la remisión de los síntomas, es probable
que un 35-50% de los pacientes tengan una recaída a las 4-6 semanas.

• Fase de mantenimiento o de prevención de recaídas: una vez concluida la fase de continuación, la probabilidad
de que vuelva a aparecer la enfermedad antes de 2 años es del 50%. El periodo de esta fase es variable en función
de si se trata de un episodio único o si ya ha habido episodios previos:

- En caso de episodio único habría que mantener el tratamiento al menos 6 meses después de la
recuperación. Mantener el tratamiento como mínimo un año reduce el riesgo de un nuevo episodio en un
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50%. A partir de entonces se puede retirar gradualmente el tratamiento, revisando al paciente cada mes o
mes y medio durante un tiempo mínimo de seis meses.

- Si existen episodios depresivos previos y, sobre todo, si alguno de ellos se ha producido en los últimos
cinco años debe considerarse un tratamiento de mantenimiento de larga duración o indefinido,
fundamentalmente en los pacientes con alto riesgo de recaídas y teniendo en cuenta que los episodios se
hacen más graves con las recurrencias.

De esta forma, se puede concluir que el objetivo de la terapia con antidepresivos es, pues, convertir la respuesta al
tratamiento en remisión y evitar las recidivas.

5. CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

En nuestro arsenal terapéutico disponemos en la actualidad de un gran número de sustancias dotadas de actividad
antidepresiva. Se han propuesto varias clasificaciones siguiendo diversos criterios: estructura química, introducción
cronológica en la clínica, etc., pero, no sólo desde un punto de vista teórico, sino también práctico, consideramos que la
más apropiada es aquella que las clasifica a tenor de su perfil bioquímico (Tabla 1).

Tabla 1: Clasificación de los antidepresivos según su mecanismo de acción.

FAMILIA Acrónimo Fármaco

Prototipo
Inhibidores de la recaptación de 5-HT y NA con acción bloqueante de ADT Imipramina
diversos receptores

Inhibidores irreversibles de la MAO IMAO Fenelzina

Inhibidores de la recaptación de NA con acción bloqueante de diversos Maprotilina

receptores

Antagonistas de autorreceptores α2 Mianserina

Inhibidores selectivos de la recaptación de DA ISRD Bupropion

Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT ISRS Fluoxetina

Inhibidores reversibles de la MAO RIMA Moclobemida

Inhibidores de la recaptación de 5-HT y bloqueantes de los receptores 5-HT2 Nefazodona

Antagonistas de auto- y heterorreceptores α2 y receptores 5-HT2 y 5-HT3 NaSSA Mirtazapina

Inhibidores de la recaptación de NA y 5-HT IRNS Venlafaxina

Inhibidores selectivos de la recaptación de NA IRNA Reboxetina

Modificada de López-Muñoz y cols. (1998).

Inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) con acción antagonista sobre diversos
receptores (adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos o histaminérgicos)

Este grupo incluye toda una serie de antidepresivos químicamente derivados de anillos orgánicos tricíclicos, por lo que
generalmente se denominan antidepresivos tricíclicos (ADT). Según la naturaleza de este anillo, se clasifican a su vez
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en diferentes subgrupos, aunque solamente citaremos los que se recogen en el Catálogo de Especialidades
Farmacéuticas, editado por el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos.

• Derivados de la dibenzoazepina: imipramina, clomipramina, lofepramina, trimipramina.

• Derivados del dibenzociclohepteno: amitriptilina, nortriptilina, amineptina.
• Derivados de la dibenzoxepina: doxepina
• Derivados de la dibenzoxazepina: amoxapina
• Derivados de la dibenzotiepina: dosulepina.

Inhibidores de la monoamino-oxidasa

Disponemos de dos inhibidores irreversibles de las dos formas funcionales de la enzima (MAO-A y MAO-B) que son la
fenelzina y la tranilcipromina. Otro miembro de este grupo es la moclobemida, que se diferencia de los anteriores por
inhibir de forma reversible y selectiva la MAO-A. Finalmente, aunque el pirlindol inhibe la captación de NA, puede
incluirse también dentro de este grupo por su actividad inhibidora reversible de la MAO.

Bloqueadores de los receptores α2 presinápticos

La mianserina y su análogo piridínico, la mirtazapina, son los únicos componentes de este grupo.

Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA)

Aunque dentro de este grupo se puedan incluir la maprotilina, compuesto tetracíclico, y la viloxazina, compuesto
bicíclico, sus perfiles receptoriales permitirían incluirlos en el primer grupo comentado, dejando como inhibidor
selectivos de la recaptación de NA únicamente a la reboxetina, último antidepresivo registrado en España.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Desde la introducción en España de la fluvoxamina, primer representante de este grupo, el interés por sintetizar
moléculas con un perfil bioquímico similar se incrementó notablemente. De ahí que, en la actualidad, dispongamos, de
otros cuatro ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram.

Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina

El bupropion constituye el único representante de este grupo. No obstante, en España no está comercializado como
antidepresivo, sino como agente para la deshabituación tabáquica.

Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS)

A este grupo pertenece la venlafaxina, comercializada en forma de liberación inmediata y retardada, y el milnacipram,
cuya introducción en nuestro mercado farmacéutico está prevista en un futuro próximo.

Antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 e inhibidores débiles de la captación de 5-HT (SARI)
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Este grupo está formado por la trazodona, la etoperidona y la nefazodona. Su inclusión en este grupo se debe a su
manifiesto efecto antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A y probablemente 5-HT2C, aunque también
poseen una débil actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT.

La Tabla 1 recoge la clasificación de los antidepresivos en función de su mecanismo de acción y el periodo de su

introducción en clínica.

6. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ADTs)

6.1. Aspectos farmacocinéticos

Los aspectos primordiales de la farmacocinética de los ADT se centran en el conocimiento de la relación entre niveles
plasmáticos y utilidad clínica, punto hasta el momento sometido a discusión, y la presencia de metabolitos activos. Otro
aspecto a tener presente es la variabilidad interindividual en la farmacocinética de los antidepresivos. La Tabla 2 recoge
las principales características farmacocinéticas de los ADT más representativos.

Los ADT son fármacos que se absorben muy bien por vía oral, siendo ésta la vía de administración habitual. Para
aquellos pacientes que rehusan esta vía, existen preparados que permiten su administración intramuscular. La
concentración plasmática máxima suele alcanzarse entre 2 y 8 horas y gracias a su alta liposolubilidad difunden bien a
los tejidos y se fijan con intensidad a las proteínas plasmáticas. Estos hechos condicionan un volumen de distribución
aparente de 10 a 50 L/Kg.

Los ADTs sufren múltiples escalones metabólicos, entre los que destacan la oxidación y posterior conjugación, que
tienen como consecuencia disminuir su lipofilia y permitir su eliminación renal. Otro paso metabólico trascendental es
la desmetilación, responsable de la conversión de las aminas terciarias en secundarias; éstas tienen una mayor capacidad
inhibidora de la captación de noradrenalina, siendo este evento metabólico el responsable de que no pueda considerarse
a ningún agente tricíclico como inhibidor selectivo de la captación de serotonina in vivo.

6.2. Antidepresivos heterocíclicos, “atípicos”, o de segunda generación

En la década de los 70 se incorporan al arsenal farmacológico antidepresivo una serie de fármacos de estructuras
químicas diversas, que constituyen los denominados antidepresivos “atípicos” o de segunda generación. Entre ellos se
encuentran compuestos tetracíclicos, como la mianserina, la maprotilina y la amoxapina, bicíclicos como la viloxacina,
y otros procedentes de otras familias químicas, como el bupropion, la nomifensina y la trazodona. Estos agentes, aunque
no aportaron una eficacia antidepresiva superior a la de los clásicos tricíclicos, son, en general, mejor tolerados, dada su
menor acción anticolinérgica. Por este motivo, se utilizaron especialmente en pacientes geriátricos y en aquellos
pacientes que presentaban otras patologías concomitantes, sobre todo cardiopatías, si bien, en este sentido, fueron
posteriormente superados por los ISRS.

Los representantes más característicos de este grupo son la maprotilina, de estructura tetracíclica, muy similar a la
imipramina, con una vida media superior a los 2 días, un perfil toxicológico muy similar al de los ADT, pero con un
mayor índice proconvulsivante, especialmente en sobredosis, y una capacidad inhibidora relativamente selectiva de la
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recaptación de noradrenalina, y la amoxapina, metabolito del neuroléptico loxapina, que por su capacidad de bloquear
receptores dopaminérgicos, puede provocar reacciones extrapiramidales y alteraciones hormonales, por lo que sólo está
recomendada en el tratamiento de la depresión psicótica. La eficacia clínica de estos antidepresivos fue contrastada con
imipramina, amitriptilina y doxepina, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas en la eficacia
antidepresiva entre ellos. Por lo demás, el perfil toxicológico es similar a los tricíclicos, destacando un alto porcentaje
de convulsiones en dosificación.

El representante más característico del grupo de los bloqueantes α 2 es la mianserina, que bloquea receptores α2
presinápticos y, en consecuencia, potencia de la liberación de noradrenalina. Posee una intensa acción sedante,
posiblemente por bloquear receptores adrenérgicos e histaminérgicos y se tolera mejor que los clásicos ADT desde el
punto de vista cardiovascular. Su acción proconvulsivante y la posibilidad de producir depresión medular son los
efectos adversos más prominentes.

Por su parte, la estructura bicíclica de la viloxazina (una tetrahidroxazina) está emparentada con los compuestos
bloqueantes β-adrenérgicos. Estudios clínicos iniciales, realizados a mitad de la década de los 70, hipotetizaron una
mayor rapidez de acción por parte de la maprotilina versus los clásicos ADT, pero este hecho no se pudo confirmar en
estudios posteriores.

El bupropion, investigado por sus propiedades anorécticas, es una cloropropiofenona sustituida, con una importante
característica bioquímica, como es su capacidad selectiva de bloquear la recaptación de dopamina, así como una acción
agonista directa de los receptores dopaminérgicos. Carece de afinidad por el resto de neurorreceptores y no induce
fenómenos de “down regulation”. Entre sus efectos adversos más característicos hay que mencionar los de naturaleza
estimulante, entre los que destacan excitaciones, palpitaciones, temblores, agitación e incremento de la actividad
motora, efectos que podrían estar relacionados con alteraciones del metabolismo dopaminérgico.

Por último, la trazodona, un derivado de la triazolopiridina (Fig. 1B), es un inhibidor relativamente selectivo de la
recaptación de serotonina, con una intensa actividad sedativa. Precisamente, este efecto hizo pensar en un uso especial
en pacientes deprimidos con un intenso componente ansioso o con un insomnio severo. También se estudió su empleo
en esquizofrénicos con depresión concomitante. Además de la sedación, los efectos adversos de la esfera sexual fueron
relativamente frecuentes.

7. INHIBIDORES DE LA MONOAMINO-OXIDASA (IMAOs)

7.2. Aspectos farmacocinéticos

La información disponible sobre la farmacocinética de estos compuestos es limitada, particularmente la de los

inhibidores irreversibles. Sin embargo, sabemos que su absorción es completa cuando se administran por vía oral, de ahí
que no se utilicen parenteralmente, y que se inactivan principalmente por acetilación del grupo hidrazínico, a nivel
hepático. La existencia de acetiladores rápidos y lentos justificaría teóricamente una adaptación posológica según los
casos, pero, en la práctica, no es a priori necesario. La inhibición máxima de la MAO se consigue a los 5-10 días de
tratamiento y persiste durante un período prolongado. Sin embargo, su eficacia clínica disminuye cuando no se
administran diariamente.
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7.3. Inhibidores reversibles y selectivos de la monoamino-oxidasa (RIMAs)

Los IMAO clásicos inhibían de manera no reversible las dos formas funcionales de la MAO, sin que se hubiese
demostrado que la forma funcional implicada en la acción antidepresiva era la MAO-A. Estos hechos motivaron el
desarrollo de nuevas moléculas que presentasen dos características importantes: a) la inhibición selectiva de la MAO-A,
permitiendo que la MAO-B continuase activa y pudiese ejercer su acción metabolizadora de ciertas sustancias, como la
tiramina ingerida con los alimentos y cuya no desaminación pudiera ocasionar crisis hipertensivas; b) una inhibición
reversible y competitiva de la isoenzima, de forma que otros substratos, como la tiramina, pudiesen desplazarla de su
unión enzimática. De esta forma aparecieron los inhibidores reversibles y selectivos de la MAO (RIMA). La primera
molécula de esta familia que fue registrada fue la moclobemida (Fig. 1C). Posteriormente, se registró la brofaromina.

La moclobemida, además de la inhibición selectiva de la isoenzima MAO-B, produce in vitro, tras su administración
subcrónica, una regulación a la baja (“down regulation”) de los receptores β-adrenérgicos en la corteza cerebral de rata,
efecto predictor de actividad antidepresiva. Por otro lado, carece de afinidad por receptores muscarínicos,
dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, etc.

Los ensayos clínicos demostraron que la eficacia antidepresiva de los RIMA era superponible a los ADT. Sin embargo,
los RIMA, al igual que los ISRS, muestran importantes ventajas sobre los ADT, en relación a su perfil de seguridad, ya
que los efectos anticolinérgicos y sedantes típicos de éstos apenas se observan con los RIMA, al igual que los graves
problemas de cardiotoxicidad. A pesar de estos hechos, la eficacia antidepresiva de estos fármacos no se ha visto
refrendada en la práctica clínica diaria, por lo que su uso, en la actualidad, es muy escaso.

8. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRSs)

8.2. Aspectos farmacocinéticos

Los valores medios, tanto de absorción (%) como de biodisponibilidad (%), para los diferentes ISRS, son dispares,
como se puede observar en la Tabla 2. De todos los ISRS, la sertralina parece ser el que peor se absorbe tras su
administración oral en el humano, además de experimentar un importante metabolismo de primer paso. Estos hechos
contribuyen, al menos en parte, a que sus dosis terapéuticas sean superiores a las de los otros ISRS. Diferentes estudios
permiten concluir que la coadministración de alimentos no origina alteraciones con trascendencia clínica en las
concentraciones plasmáticas de los ISRS, con la posible excepción de sertralina.

Las Tmax de los ISRS, además de ser muy prolongadas, están sometidas también a una gran variabilidad interindividual
(Tabla 2). En este sentido es preciso resaltar que la farmacocinética de absorción de los antidepresivos no tiene, en
realidad, utilidad en la predicción de la magnitud de sus efectos clínicos, puesto que son fármacos que originan una
respuesta terapéutica a partir de su administración crónica.

El elevado volumen de distribución (Vd) de los ISRS indica que se distribuyen de forma extensa en los tejidos, y
especialmente en la grasa, debido a su gran liposolubilidad, propiedad que a su vez les confiere una gran facilidad para
atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar concentraciones eficaces en el SNC. Sin embargo, el amplio V d de los
ISRS, en oposición a lo que sucede con los ADT, no con conlleva un incremento de la toxicidad, debido a que son
mucho más seguros en casos de sobredosis. Este carácter altamente liposoluble también condiciona la necesidad de los
ISRS tengan que circular en el plasma unidos a proteínas que permitan su solubilidad en un medio hídrico como es la
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sangre. De esta forma, la fijación a proteínas plasmáticas de los ISRS es elevada (Tabla 2). Esta característica hace
que puedan competir con otros agentes farmacológicos en la unión a estas proteínas, originándose interacciones que
podrían tener trascendencia clínica.

Los ISRS son ampliamente metabolizados (Tabla 3). Fluvoxamina, fluoxetina y sertralina son desmetilados, dando
lugar a metabolitos activos, excepto en el caso de fluvoxamina, cuyo metabolito es inactivo. Fluoxetina es parcialmente
metabolizada en el hígado (mediante una reacción de desmetilación), dando lugar al metabolito activo norfluoxetina
(desmetilfluoxetina). Este metabolito posee una actividad inhibidora de la recaptación de serotonina altamente
específica, similar a la propia fluoxetina. El principal metabolito de la sertralina posee una vida media de eliminación
2,5 veces superior a la propia sertralina. Sin embargo, la potencia para inhibir la recaptación de serotonina es 8 veces
menor. Paroxetina es oxidada, originando metabolitos inactivos, y citalopram es desmetilado, desaminado y oxidado,
para dar una serie de metabolitos, algunos de ellos activos. En la Tabla 3 se recogen los principales productos del
metabolismo de los ISRS.

Fluoxetina y fluvoxamina presentan una farmacocinética no lineal (en la que los parámetros farmacocinéticos varían en
función de la dosis administrada), debido a su capacidad para inhibir su propio metabolismo. Paroxetina, por su parte,
sufre un metabolismo por dos vías paralelas; una vía saturable de alta afinidad, en la que está involucrado el isoenzima
CYP2D6, y otra vía de baja afinidad, mediada por otros isoenzimas del complejo P-450. Estos hechos condicionan un
aumento desproporcionado de sus concentraciones plasmáticas, cuando se incrementan las pautas posológicas. Por
contra, citalopram y sertralina muestran una farmacocinética lineal, que evita estos inconvenientes.

El patrón de excreción de los ISRS es muy variado. Los metabolitos de fluvoxamina, fluoxetina y paroxetina son
eliminados principalmente por excreción renal, mientras los de sertralina son eliminados, en igual medida, por
excreción renal y fecal. La excreción fecal también parece ser importante en el caso de citalopram. En líneas generales,
la eliminación del organismo de los ISRS es relativamente lenta, con vidas medias de eliminación (T1/2) (Tabla 2), que,
considerando las grandes variaciones interindividuales y sus metabolitos activos, oscilan entre 15 h (fluvoxamina) y 96
h (fluoxetina) o 102 h (citalopram). Esta lentitud es, en parte, achacable a la escasa circulación plasmática de estos
fármacos en forma libre, debido, por un lado a la elevada fijación a proteínas plasmáticas, y por otro, a su amplia
difusión tisular.

Si consideramos el porcentaje de aclaramiento renal del fármaco activo sobre el total (entre el 0,2%, en el caso de
sertralina, y el 12%, en el caso de citalopram) (Tabla 2), podemos apreciar que la participación renal en la eliminación
de fármaco inalterado es poco relevante en el proceso de eliminación de los ISRS, hecho que resalta la importancia del
metabolismo hepático, por fenómeno de primer paso, de esta familia de antidepresivos. La trascendencia clínica de este
fenómeno se encontraría en un riesgo potencial de interacciones farmacológicas, así como en la necesidad de un ajuste
de dosis en casos de insuficiencia hepática.

9. NUEVAS FAMILIAS DE AGENTES ANTIDEPRESIVOS

Bajo esta denominación genérica de “nuevos antidepresivos” incluimos a una serie de fármacos, como la venlafaxina,
nefazodona, mirtazapina y reboxetina, que si bien no comparten propiedades farmacodinámicas y pertenecen a familias
distintas (Tabla 1), se caracterizan por haberse comercializado, en un intervalo de varios años, durante la segunda mitad
de la pasada década de los 90.
 12

9.1. Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS): Venlafaxina

La venlafaxina, el único inhibidor de esta familia comercializado hasta la fecha, es un derivado bicíclico de la
feniletilamina (Fig. 1E), que no presenta ninguna similitud estructural con otros antidepresivos disponibles en el
mercado. Desde el punto de vista farmacodinámico, recuerda el mecanismo de acción de los ADT, ya que posee
propiedades inhibitorias de la recaptación de NA y 5-HT, aunque carece de actividad antagonista frente a los diferentes
neurorreceptores sinápticos, y, por ende, da lugar a un número considerablemente menor de efectos adversos. En este
sentido, la potencia para inhibir la recaptación de serotonina es 5,4 veces mayor que para la noradrenalina. Hay que
tener presente que la venlafaxina origina tres metabolitos activos, de los cuales uno (O-desmetilvenlafaxina) está dotado
de la misma capacidad inhibitoria de los sistemas de recaptación de monoaminas que la sustancia original, mientras los
otros dos metabolitos poseen una potencia bastante menor (Tabla 3).

La eficacia clínica de venlafaxina ha sido contrastada en ensayos clínicos, en los que ha demostrado ser superior a
placebo y tan eficaz como la imipramina. Un aspecto de esta molécula, que suscita un cierto interés, es la observación,
apuntada por algunos autores, de una mayor rapidez en la inducción del efecto antidepresivo. Por el contrario, el
principal inconveniente de este fármaco es su tendencia a incrementar la presión sanguínea de forma dosis dependiente,
hecho que se observa en el 3% de los pacientes tratados. Según algunos estudios, el incremento medio máximo para
dosis de 75 mg/día es de 1 mm Hg, ascendiendo a 2 mm Hg para dosis de 225 mg/día y a 7,5 mm Hg cuando se
administra 375 mg/día.

9.2. Antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA): Mirtazapina

La mirtazapina es un compuesto tetracíclico perteneciente a un grupo de sustancias conocido como piperazinoazepinas,

y su estructura química muestra una gran similitud con otro antidepresivo tetracíclico, la mianserina (Fig. 1E), aunque
desde la perspectiva farmacodinámica, mientras ésta sólo potencia la neurotransmisión noradrenérgica, la mirtazapina
también potencia la neurotransmisión serotoninérgica. La mirtazapina es el primer fármaco registrado de una nueva
familia conocida como antidepresivos noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos o NaSSA. El mecanismo de
acción de este antidepresivo es doble; por un lado bloquea los auto- y heterorreceptores α2 adrenérgicos, con lo que se
incrementa la liberación de NA y 5-HT, y, por otro, potencia la neurotransmisión serotoninérgica por dos vías distintas.
Primero, el aumento de la liberación de NA origina una descarga de las neuronas serotoninérgicas del rafe, y segundo, la
mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3, responsables de la mayor parte de los efectos adversos
serotoninérgicos, vehiculizándose toda la transmisión serotoninérgica a través del receptor 5-HT1, al que se asocia una
gran actividad antidepresiva. La afinidad de esta molécula por distintos neurorreceptores sinápticos es muy baja, salvo
por receptores histaminérgicos H1, a lo que se achaca su elevada incidencia de sedación y somnolencia, que asciende
hasta el 24% de pacientes tratados.

Al igual que el resto de nuevos antidepresivos, la mirtazapina ha constatado su eficacia antidepresiva en numerosos
ensayos clínicos, en los que se ha mostrado más eficaz que placebo y tan eficaz como la amitriptilina, la clomipramina o
la doxepina en el manejo de pacientes afectos de depresión mayor. Su eficacia en el alivio de los síntomas de ansiedad
asociados a la depresión podría estar relacionada con el bloqueo selectivo de los receptores 5-HT2C. Todos estos ensayos
clínicos confirman que los efectos adversos más frecuentes de la mirtazapina son los de tipo histaminérgico: sedación,
 13
somnolencia, fatiga, aumento del apetito e incremento de peso. Estos secundarismos podrían suponer graves
problemas de discontinuación terapéutica, aunque este tipo de datos no han sido aún adecuadamente reportados.

9.3. Antagonistas 5-HT2 e inhibidores de la recaptación de 5-HT (SARI): Nefazodona

La nefazodona es una fenoxietil-triazolin-fenilpiperazina (Fig. 1E), derivada estructuralmente de la trazodona, cuyo

mecanismo de acción pasa por inhibir la recaptación de serotonina y bloquear los receptores 5-HT2. Sin embargo, a
diferencia de la trazodona, su afinidad por los receptores α1 adrenérgicos es mucho menor, con lo que el riesgo de
producir priapismo apenas es significativo.

La eficacia de la nefazodona ha sido contrastada con la imipramina y placebo en el tratamiento de la depresión mayor,
la depresión con ansiedad asociada y en la prevención de recurrencias. Sin embargo, la práctica clínica diaria ha puesto
de manifiesto que la eficacia antidepresiva de este agente es menor que la de otros fármacos, lo que ha motivado un uso
muy limitado. Uno de los principales problemas de esta molécula, como después se comentará, es su elevada potencia
para inhibir el isoenzima CYP3A4 del complejo microsomal hepático. Este hecho hace que esté absolutamente
contraindicado la administración concomitante de nefazodona con otros fármacos que se metabolizen a través del
CYP3A4, como es el caso de los antihistamínicos terfenadina y astemizol. En la actualidad ha sido retirado del mercado
por problemas hepáticos.

9.4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA): Reboxetina

Desde el punto de vista químico, la reboxetina es un derivado morfolínico: (RS)-2-((RS)-α-(2-etoxifenoxi) bencil)

morfolino metano sulfato. Su fórmula estructural viene recogida en la Fig. 1E. Como puede observarse, guarda una
cierta similitud con la viloxazina, nisoxetina, fluoxetina y teniloxazina, aunque su perfil farmacológico es diferente al
del resto de antidepresivos actualmente disponibles en nuestro arsenal terapéutico.

La reboxetina es en la actualidad el inhibidor más selectivo de la recaptación de NA. En efecto, según se desprende de
estudios que analizan la potencia inhibidora y la selectividad relativa de algunos antidepresivos sobre la captación de
monoaminas (5-HT y NA) “in vitro” (sinaptosomas cerebrales), la reboxetina resulta ser el inhibidor más potente de la
captación de noradrenalina (8,2 nM), siendo necesarias concentraciones muy elevadas (1070 nM) para inhibir la
captación de serotonina. Del mismo modo, la reboxetina no inhibe la recaptación de dopamina, según se desprende de
los resultados de estudios que emplean tejido cerebral animal.

La eficacia antidepresiva de reboxetina ha sido ensayada versus ADT (imipramina y desipramina) e ISRS (fluoxetina),
observándose unos resultados similares, si bien este agente parece especialmente eficaz en depresiones que cursan con
anergia y fatiga, así como en pacientes diagnosticados de depresión severa.

9.5. Aspectos farmacocinéticos de los nuevos antidepresivos

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F Tmax Vd U.P.P. Cl total T½ Ex. Ur.
(%) (h) (l/kg) (%) (ml/min/Kg) (h) (%)

ADT
Imipramina 32-36 2-6 15-21 60-96 11-19 7-17 <2
Clomipramina 40-70 3-5 12-22 94-98 8-13 21
Amitriptilina 37-59 2-12 12-18 94-96 8-15 14-26 <2
Nortriptilina 46-56 14-22 90-94 5-9 18-44 2
ISRS
Fluvoxamina 60-90 4-8 25 77 15 17-22 <5
Fluoxetina 70-90 6-8 12-42 95 0,5-0,7 48-96 <2,5
Paroxetina 50 3-8 8-28 >95 0,2-1,3 21 <2
Sertralina 80-95 6-10 20-25 >97 17-25 26 <1
Citalopram >95 2-4 12-16 50 6-7 33 10,5

Nuevos
antidepresivos
Venlafaxina 90-95 2-4 2-23 30 1,2-1,5 2-11 5
Nefazodona 15-25 1-2 0,2-1 99 0,3-0,6 1-6
Mirtazapina 50 1-3 4,5 85 20-40 4
Reboxetina 94 1-3 0,5 97 0,4 8-17 <10
Tmax (tiempo en alcanzar la concentración máxima); F (biodisponibilidad oral); Vd (volumen de distribución); U.P.P.
(porcentaje de unión a proteínas plasmáticas); Cl (aclaramiento total del fármaco); T½ (vida media de eliminación); Ex.
Ur. (excreción urinaria de fármaco inalterado).

ADT (antidepresivos tricíclicos); ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina).

Modificada de Cuenca y cols. (1996), Holm y Spencer (1999), Holm y Markan (1999), Holliday y Benfield (1999), Pita
(2000).

Los nuevos antidepresivos, debido a su alta liposolubilidad, son bien absorbidos por difusión pasiva. Los valores
medios de biodisponibilidad para los diferentes antidepresivos de este grupo son dispares (Tabla 2), destacando la baja
biodisponibilidad de nefazodona, debido a su extensa metabolización hepática por el isoenzima CYP3A4, y, en menor
medida, la de mirtazapina, respecto a la de venlafaxina o reboxetina que son casi completas. Por otro lado, el elevado
volumen de distribución de estos antidepresivos (Tabla 2) indica que se distribuyen de forma extensa en los tejidos,
debido a su gran liposolubilidad, propiedad que a su vez les permite atravesar con gran facilidad la barrera
hematoencefálica.

La unión a las proteínas plasmáticas de estos antidepresivos es muy elevada (Tabla 2). La mirtazapina se fija de forma
inespecífica y reversible a las proteínas plasmáticas en un porcentaje aproximado de un 85%, mientras la reboxetina
circula por la sangre unida a las proteínas plasmáticas en un 98%, principalmente a la α1-glicoproteína.

Los nuevos antidepresivos son fármacos ampliamente metabolizados por los enzimas hepáticos del citocromo P-450
(Tabla 3). La venlafaxina sufre una intensa metabolización hepática, que origina tres metabolitos principales: O-
desmetilvenlafaxina (ODV), N,O-didesmetilvenlafaxina y N-desmetilvenlafaxina. Las vías metabólicas de venlafaxina
parecen ser saturables y el catabolismo de venlafaxina a ODV está mediado por al CYP2D6. El metabolismo hepático
de la nefazodona también ocasiona 3 metabolitos, en este caso todos activos. Su principal metabolito, la
hidroxinefazodona, muestra una actividad similar a la de la nefazodona, pero la m-clorofenilpiperazina (m-CPP) muestra
además una actividad agonista sobre los receptores 5-HT1A y 5-HT2C y antagonista sobre los receptores 5-HT3. En relación a
su biotransformación, la mirtazapina se metaboliza extensamente a nivel hepático en el hombre, pero la actividad
antidepresiva radica fundamentalmente en su molécula original, ya que los niveles plasmáticos de su metabolito
desmetilado son substancialmente menores que la sustancia original. De forma similar, la reboxetina administrada se
 15
inactiva prácticamente en su totalidad (94%) a nivel hepático, habiéndose identificado tres vías metabólicas
principales: hidroxilación del anillo etoxifenoxi; desalquilación del grupo 2-etoxi y oxidación del anillo morfolínico en
posición 5. En estas transformaciones metabólicas intervienen con toda probabilidad algunas de las diversas isoformas
del citocromo P-450.

La principal vía de excreción de venlafaxina y sus metabolitos es la renal; un 87% de la dosis administrada (5% como
fármaco inalterado y el resto en forma de metabolitos inactivos). Las vías metabólicas para la venlafaxina son
saturables. La vida media de eliminación de sus metabolitos (11 h) duplica ligeramente la del fármaco inalterado (5 h).
El hecho de que venlafaxina posea una vida media de eliminación tan pequeña condiciona que la administración del
fármaco deba efectuarse en dos o tres veces al día, problema resuelto con la nueva forma de liberación retardada. La
nefazodona se elimina a través de la orina y de las heces, principalmente en forma metabolizada. Su semivida de eliminación
plasmática oscila entre 1 y 4 horas, alcanzándose la concentración de equilibrio estacionario en 4 a 5 días, aproximadamente.
En relación con la mirtazapina, su semivida de eliminación plasmática oscila entre 20 y 40 horas. A tenor de estos
parámetros y de su farmacocinética lineal a las dosis terapéuticas preconizadas, la administración de una dosis única
diaria (15-45 mg/día) constituye el régimen posológico más aconsejable, alcanzándose las concentraciones de equilibrio
estacionario a estas dosis en un plazo de 3 a 5 días. Por su parte, la reboxetina presenta una semivida de eliminación de
alrededor de 12 horas, lo que hace aconsejable su administración dos veces al día.

10. ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS AGENTES ANTIDEPRESIVOS

10.1. Acciones psicotrópicas

El principal efecto psicotrópico de estos agentes es su capacidad para recuperar el humor del paciente deprimido,
aunque este efecto no se ponga de manifiesto de forma inmediata (efecto normalizador). De hecho, los ADT, al
contrario que los IMAO, no pueden ser considerados como estimulantes, ya que su administración de forma aguda no
provoca euforia ni estimulación psíquica, sino que, por contra, induce el sueño, producen cansancio, torpeza e
inseguridad en bipedestación; si la medicación se toma durante algunos días más el individuo presenta dificultad de
concentración y de pensamiento. En el paciente deprimido, estos efectos iniciales van desapareciendo para, al cabo de
aproximadamente dos semanas, dejar paso al efecto antidepresivo. Tras este período de latencia, empieza a ceder la
depresión, mejorando el estado de ánimo paulatinamente, así como los trastornos del sueño y del apetito, al igual que
las ideas de culpa y suicidio.

Además del efecto esencial antidepresivo, estos fármacos pueden presentar una actividad asociada sobre síntomas no
específicos de la depresión, como son la ansiedad y la inhibición psicomotora. Estas propiedades ansiolíticas o
desinhibidoras de la motricidad se manifiestan a veces desde los primeros días del tratamiento y pueden provocar una
mejoría de la sintomatología predominante, que es independiente de la actividad antidepresiva. La desinhibición de la
motricidad, antes que la recuperación del estado de humor, puede ser un importante factor de riesgo en pacientes
depresivos con ideación suicida.

El efecto sedante que presentan algunos antidepresivos es achacable, básicamente, al bloqueo de los receptores
adrenérgicos α1 centrales e histaminérgicos H1. Algunos ADT y heterocíclicos, como la amitriptilina, amoxapina,
clomipramina o trazodona, poseen una capacidad antagonista de estos receptores muy considerable. Entre los nuevos
 16
antidepresivos, solamente la mirtazapina está dotada de una relativa capacidad bloqueante de los receptores H 1, por lo
que la sedación y la somnolencia se encuentran entre sus efectos adversos más importantes.

10.2. Acciones vegetativas y cardiovasculares

Las acciones vegetativas que exhiben ciertos antidepresivos (ADT, ISRS y algunos modernos antidepresivos), así como
los efectos cardiovasculares, son achacables a su capacidad para bloquear receptores α-adrenérgicos y colinérgicos, así
como el transportador de noradrenalina. Estas acciones se traducen en efectos secundarios, como sequedad de boca,
estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria, ortostatismos, taquicardias reflejas, etc., por lo que serán abordadas
posteriormente.

Aunque los IMAOs carecen de afinidad por estos receptores, también pueden ocasionar efectos parecidos, sin que se
conozca perfectamente su mecanismo. La hipotensión ortostática puede ser achacable a la inhibición de la liberación de
NA o a la estimulación de receptores adrenérgicos α2 centrales. Por su parte, la sudoración es consecuente con la
estimulación noradrenérgica de los receptores αpresentes en células apocrinas.

10.3. Acciones neurobioquímicas

10.3.1. Inhibición de los sistemas de recaptación de monoaminas

La actividad terapéutica de los distintos agentes antidepresivos es achacable, sin duda, a diversos mecanismos
bioquímicos. En este sentido, la inhibición de la recaptación de monoaminas (serotonina, noradrenalina y dopamina)
juega un papel capital para la puesta en marcha y mantenimiento de los mecanismos de adaptación bioquímicos
responsables del efecto antidepresivo. Las respuestas fisiológicas debidas a la activación o inhibición de estos sistemas
de neurotransmisión pueden condicionar tanto efectos adversos como terapéuticos. Sin embargo, es evidente que no
existe una correlación entre la potencia in vitro y ex vivo y la dosis terapéuticas utilizadas en pacientes depresivos. La
Tabla 4 muestra la potencia y selectividad de los diferentes antidepresivos en la inhibición de la recaptación de
monoaminas.

Los ISRS se caracterizan por su capacidad de bloquear la recaptación de 5-HT a concentraciones muy alejadas de las
necesarias para inhibir la de NA, según se ha puesto de manifiesto en estudios experimentales (sinaptosomas de
cerebros de rata o plaquetas de voluntarios sanos) (Fig. 2). No obstante, dentro de esta familia también existen
diferencias con respecto a la potencia de inhibición de la recaptación de otros sistemas de neurotransmisión (Tabla 4),
aunque la trascendencia clínica de estas diferencias no está clara en la actualidad. Así, fluvoxamina es el ISRS menos
potente en la recaptación de NA y dopamina. La existencia de metabolitos activos también proporciona diferencias en el
estudio comparativo de los distintos ISRS. Mientras fluvoxamina y paroxetina carecen de metabolitos activos,
citalopram y fluoxetina dan lugar a metabolitos que son incluso más potentes inhibidores de la recaptación de 5-HT que
los propios principios originales. De esta forma, la norfluoxetina es ligeramente más potente que la fluoxetina (CI 50 de
3,8 nM versus 6,8 nM), mientras que los dos metabolitos activos de citalopram, desmetilcitalopram y
didesmetilcitalopram poseen unos valores CI50 para inhibir la captación de 3H-5HT de 14 nM y 22 nM respectivamente,
bastante más elevados que los de citalopram (CI50 de 1,8 nM). Por su parte, la desmetilsertralina posee, en este sentido,
una actividad 10 veces menos potente que la de la propia sertralina.
 17
La imipramina, representada como prototipo de ADT clásico, inhibe ambas monoaminas, de forma inespecífica (Fig.
2). Algo similar sucede con la venlafaxina, que carece asimismo de especificidad, pero que, a bajas concentraciones,
inhibe, de forma primordial, la recaptación de 5-HT y, a concentraciones más elevadas, la de NA. Sus tres metabolitos
activos tienen actividad cualitativa similar a la del antidepresivo original. La reboxetina es, en la actualidad, el inhibidor
más potente y más selectivo de la captación de NA (8,2 nM) (Fig. 2), siendo necesarias concentraciones muy elevadas,
inalcanzables en condiciones terapéuticas en el organismo, para inhibir la captación de 5-HT o de dopamina, por lo que
se considera a este antidepresivo como el prototipo de los inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina.

Como consecuencia de la inhibición de la recaptación de monoaminas se produce un incremento de la tasa de estos

neurotransmisores en la hendidura sináptica. Este fenómeno también es producido por la mirtazapina, pese a carecer de
actividad inhibitoria de los sistemas de recaptación, por bloquear los receptores α2 presinápticos de las neuronas
noradrenérgicas (autorreceptores) y serotoninérgicas (heterorreceptores)

La potencia inhibidora de la recaptación de 5-HT y NA viene recogida en la Fig. 3 como el cociente entre la CI50
(concentración del antidepresivo que inhibe en un 50% la recaptación de la monoamina correspondiente) para la NA
para cada antidepresivo vs. la CI50 para la 5-HT. Como se puede observar, en ambos polos de la balanza se encuentran la
reboxetina (agente más “noradrenérgico”) y el citalopram (agente más “serotoninérgico”).

10.3.2. Afinidad receptorial

Los antidepresivos tricíclicos clásicos se caracterizan por su falta de “limpieza bioquímica” en relación con su elevada
capacidad de antagonismo de diferentes receptores de neurotransmisores (Tabla 5), fenómeno relacionado en algunos
casos con sus efectos indeseables. Así, los ADT son capaces de bloquear receptores α-adrenérgicos, tanto α1 (sobre todo
la amitriptilina, la clomipramina y la doxepina, a concentraciones incluso inferiores a las necesarias para inhibir la
captación de NA), como α2 (en especial la amitriptilina, si bien a concentraciones mucho más elevadas que las
necesarias para bloquear la captación de NA). La capacidad de bloquear los receptores histaminérgicos H1 por parte de
los ADT es la más potente de las descritas, destacando, en este aspecto, la amitriptilina, protriptilina, butriptilina,
clomipramina e imipramina. El bloqueo de receptores muscarínicos también es patente en la mayoría de los ADT,
ocasionando este evento los secundarismos más típicos y llamativos de este grupo de fármacos. La fijación de los ADT
a otros receptores es más débil, aunque también son capaces de bloquear receptores β-adrenérgicos, dopaminérgicos
(especialmente la amoxapina y la maprotilina) y 5HT1. La afinidad sobre el receptor 5HT2 es mayor, destacando
amoxapina, amitriptilina, clomipramina, doxepina y trimipramina.

La afinidad que exhiben los ISRS por distintos tipos de receptores de neurotransmisores, tal como se refleja en la Tabla
5, es prácticamente despreciable en comparación con los ADT, aunque también existen ciertas diferencias entre los
mismos, algunas de ellas clínicamente relevantes. En líneas generales, los ISRS poseen muy poca afinidad por
receptores dopaminérgicos, serotoninérgicos y adrenérgicos (α y β). Sin embargo, citalopram muestra una elevada
afinidad por receptores histaminérgicos, incluso superior a la de algunos antidepresivos tricíclicos (CI 50 de 350 nM, en
comparación con 370 nM de desipramina). Por su parte, la afinidad de paroxetina por receptores colinérgicos es
también muy alta, siendo sólo ligeramente inferior a la de algunos ADT (CI50 de 210 nM para paroxetina, 68 nM para
desipramina y 37 nM para imipramina). Los hechos comentados van a condicionar parte del perfil de seguridad de estos
fármacos, explicando, por ejemplo, los típicos efectos adversos anticolinérgicos (sedación, sequedad de boca, etc.)
observados en clínica tras la administración de paroxetina o la somnolencia y fatiga propias del uso de citalopram. Los
 18
estudios realizados hasta ahora no han podido confirmar que los metabolitos de los ISRS posean afinidad por
receptores dopaminérgicos, α-adrenérgicos, histaminérgicos o colinérgicos.

La mirtazapina, además de su capacidad de bloquear los receptores adrenérgicos α2 presinápticos, hecho que se relaciona
con su mecanismo de acción, está dotada de una importante afinidad por receptores serotoninérgicos e histaminérgicos
(Fig. 4). En efecto, este antidepresivo muestra una afinidad elevada sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y 5-
HT3, que se relaciona, respectivamente, con una menor frecuencia de disfunción sexual y de efectos adversos
gastrointestinales, consecuentes al incremento de liberación de serotonina. Por el contrario, la mirtazapina muestra
también una elevada afinidad, incluso superior a la exhibida por los ADT y los antihistamínicos clásicos, por los
receptores histaminérgicos H1 (Fig. 4), lo que condiciona su efecto sedante y el incremento de apetito y peso relacionado
con este agente.

Tanto la nefazodona como su principal metabolito, la hidroxi-nefazodona, exhiben una potente actividad antagonista a nivel
de los receptores serotoninérgicos 5-HT2. Este efecto antagonista sobre los receptores 5-HT2 y la regulación a la baja de la
densidad de los mismos (down regulation) favorece indirectamente la neurotransmisión serotoninérgica a nivel de los
receptores 5-HT1 postsinápticos y limita los efectos adversos de la esfera sexual. La nefazodona también presenta capacidad
para bloquear los receptores adrenérgicos α1, hecho que explica en parte su perfil de efectos adversos (ortostatismos, etc.).

Contrariamente a la mayor parte de los ADT, y de forma similar a los ISRS, la venlafaxina y la reboxetina muestran una
débil afinidad sobre los receptores adrenérgicos α1, α2 y β, histaminérgicos H1, dopaminérgicos, serotoninérgicos y
colinérgicos muscarínicos (Tabla 5), según se desprende de los estudios de desplazamiento de radioligandos específicos.
Por dicho motivo, los efectos indeseables consecuentes al bloqueo de estos receptores (hipotensión ortostática,
sedación, aumento de peso, sequedad de boca, dificultad de acomodación visual, estreñimiento, etc.) no han aparecido
con la misma incidencia que la de los ADT, en los ensayos clínicos hasta ahora realizados con estos nuevos
antidepresivos.

La Fig. 5 muestra la relación existente entre la potencia de inhibición de la recaptación de monoaminas (NA y 5-HT) y
la capacidad de bloqueo de receptores de distintos antidepresivos, y permite su rápida catalogación visual en función de
estas dos propiedades neurobioquímicas, de gran trascendencia en relación con sus efectos terapéuticos y adversos.

11. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

El mecanismo de acción bioquímico responsable de los efectos terapéuticos de los antidepresivos no se conoce
exactamente, aunque se han postulado varias hipótesis a tenor de su perfil farmacológico. Entre ellas, la más extendida
es la que considera que, cuando estas sustancias inhiben, en mayor o menor proporción, la recaptación de 5-HT y/o NA,
aumentan las concentraciones sinápticas de estas monoaminas, incrementándose la transmisión serotoninérgica y/o
noradrenérgica en el SNC (Fig. 6). De hecho, los antidepresivos se comportarían como agonistas indirectos. En este
sentido, la inhibición inespecífica de la recaptación de noradrenalina y serotonina constituyen el cuerpo de acción
antidepresiva de los ADT (Fig. 7). Este efecto es variable entre los diversos agentes, en lo que a potencia y selectividad
se refiere (Tabla 4). En líneas generales, se considera que las aminas terciarias (imipramina, clomipramina,
amitriptilina) son inhibidores más potentes de la captación de 5-HT, mientras que las aminas secundarias (desipramina,
nortriptilina) resultan más activas inhibiendo la captación de NA. Sin embargo, los estudios realizados in vivo indican
 19
que los metabolitos de las aminas terciarias inhiben también la captación de NA, por lo que no pueden considerarse
como inhibidores selectivos de la captación de 5-HT.

Los ISRS potenciarían de forma directa la neurotransmisión serotoninérgica, al bloquear el transportador presináptico
de 5-HT, mientras que en el caso de la reboxetina, su mecanismo íntimo de acción pasa por la potenciación de la
neurotransmisión noradrenérgica, gracias a su capacidad de inhibir de modo selectivo la recaptación de NA (Fig. 7). Por
su parte, la venlafaxina es una sustancia dotada de capacidad inhibidora de ambos sistemas de recaptación (Fig. 7). En
el caso de la nefazodona se considera que el efecto antidepresivo de este agente es consecuente, por una parte, a la
inhibición de la recaptación de 5-HT y, por otra, a la regulación a la baja de los receptores serotoninérgicos 5-HT 2 secundaria
a su bloqueo, determinando ambos efectos un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica (Fig. 7). El incremento de
monoaminas observado en la hendidura sináptica tras la administración de mirtazapina es debido al bloqueo de los
receptores adrenérgicos α2 presinápticos, que incrementa la neurotransmisión noradrenérgica (autorreceptores) y
serotoninérgica (heterorreceptores) a nivel central (Fig. 7). Con respecto a los IMAO hay que apuntar que las descargas
neuronales serotoninérgicas del rafe disminuyen bajo tratamiento agudo con IMAO-A, aunque este efecto se recupera
hasta la normalidad, aproximadamente después de 3 semanas de tratamiento. Este hecho se acompaña de una
disminución de la sensibilidad de los autorreceptores serotoninérgicos, que permite la recuperación funcional de la
neurona serotoninérgica. El efecto neto obtenido es una potenciación de la neurotransmisión serotoninérgica
consecuente a una mayor actividad presináptica, que es capaz de solapar la disminución de sensibilidad observada en
receptores 5-HT postsinápticos.

Sin embargo, esta explicación resulta a todas luces incompleta, ya que si éste fuera el único mecanismo implicado,
debería observarse una respuesta clínica casi inmediata. Por el contrario, la experiencia nos demuestra que la mejoría
clínica aparece de forma gradual y, en general, no se observa hasta la primera o segunda semana después de iniciado el
tratamiento antidepresivo. No resulta pues ilógico pensar que el incremento en las concentraciones sinápticas de 5-HT
y/o NA provoca en el SNC cambios bioquímicos secundarios o terciarios que contrarrestarían la o las anomalías
bioquímicas responsables de los trastornos depresivos.

En relación a este aspecto, algunos autores consideran que en los pacientes depresivos existe una actividad excesiva de
receptores β-adrenérgicos y/o serotonérgicos 5HT2, la cual es reducida o regulada a la baja (“down regulation”) por el
tratamiento antidepresivo (Fig. 8). En este sentido, es conocido el efecto regulador a la baja de los receptores β-
adrenérgicos por parte de los ADT, como la amitriptilina y la clomipramina, e incluso por los IMAO. Sin embargo, en
relación con los ISRS, se ha podido comprobar que no todos ejercen esta acción farmacológica, descrita en el caso de la
fluvoxamina, la fluoxetina y la paroxetina, y ausente en el caso de la sertralina y el citalopram. Pero, además de la
regulación a la baja de los receptores antes indicados, en algunos estudios experimentales se ha demostrado que los
antidepresivos producen una desensibilización de los autorreceptores dopaminérgicos, una disminución de la densidad
de los receptores adrenérgicos α2-presinápticos y una desensibilización del sistema adenilatociclasa acoplado a los
receptores β-adrenérgicos, los cuales podrían también contribuir a su actividad antidepresiva.

Todos los cambios adaptativos reseñados no se producen inmediatamente, de ahí el retraso en la aparición de la mejoría
clínica. Las hipótesis últimamente reseñadas nos han permitido aunar toda una serie de resultados obtenidos tanto a
nivel experimental como clínico. Con el fin de corroborar estos postulados, se realizaron una serie de experimentos
electrofisiológicos que demostraron que todos los antidepresivos y la electroconvulsivoterapia aumentan la
neurotransmisión serotoninérgica en el SNC, a nivel de los receptores 5-HT1A; los ADT y el electrochoque por aumentar
 20
la sensibilidad de estos receptores y los IMAO y los ISRS por desensibilización de los receptores 5-HT 1A y 5-HT1D
presinápticos, lo que facilita la liberación de 5-HT y, por ende, su interacción con los receptores 5-HT1A postsinápticos.

Como se ha comentado, la posibilidad de que no exista un mecanismo bioquímico unitario para explicar el efecto
antidepresivo de todas las sustancias que actualmente disponemos es a todas luces evidente. De ahí que las
investigaciones para esclarecer el mecanismo de acción de los antidepresivos prosigan en otras direcciones. En efecto,
algunos autores postulan que los cambios adaptativos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) constituye un requisito
previo para obtener un efecto antidepresivo. Esta hipótesis se basa en la observación de que los antagonistas de los
receptores NMDA resultan eficaces en los modelos predictores de actividad antidepresiva. Estos investigadores
consideran que, como los receptores σ modulan la respuesta neuronal al NMDA, es posible que los antidepresivos
produzcan indirectamente cambios adaptativos en los receptores NMDA a través de una acción directa sobre los
receptores σ1. Esta modulación indirecta de los receptores NMDA inducida por los antidepresivos puede finalmente
determinar cambios en la neurotransmisión aminérgica.

Finalmente, no debe olvidarse que la administración de los antidepresivos produce a nivel cerebral otros cambios
estructurales y funcionales que, aunque no hayan recibido la misma atención que las modificaciones en las aminas
biógenas, merecen un pequeño comentario. Entre ellos, hay que destacar la fosforilación de los microtúbulos
neuronales, lo que determina un cambio en el proceso de transducción de la señal, la alteración de las proteínas G,
particularmente la disminución de Gα en el hipocampo, la propia modificación de la expresión génica, puesta de
manifiesto en cambios en la síntesis de determinadas substancias, como el BDNF (brain derived neurotrophic factor), o
la regulación a la alta de los receptores de glucocorticoides centrales desensibilizados, los cuales juegan un importante
papel en el control de la neurotransmisión aminérgica central. De hecho, la administración de inhibidores de la síntesis
de glucorticoides (metapirona o ketokonazol) restauraría la función aminérgica central por disminuir los niveles
elevados periféricos de cortisol y, por consiguiente, regularía a la alta los receptores glucorticoides centrales, de forma
similar a la obtenida tras la administración a largo plazo de antidepresivos.

Por último, debe señalarse que se ha demostrado a nivel experimental que el tratamiento antidepresivo a largo plazo
reduce los niveles cerebrales de interleucinas y prostaglandina E2. La importancia de esta observación estriba en que la
liberación presináptica de aminas biógenas se reduce por la PGE2 y que los niveles plasmáticos de esta última están
elevados en los pacientes depresivos. Por consiguiente, no resulta ilógico postular que los antidepresivos normalizan la
neurotransmisión aminérgica central, gracias a la reducción de los niveles cerebrales de PGE2, a través de una inhibición
de la actividad ciclooxigenasa cerebral. Estos cambios, unidos a los descritos en relación a la función de los receptores
glucocorticoides pueden ser los responsables de la normalización de la defectuosa neurotransmisión central, durante el
tratamiento antidepresivo.

Los IMAO, por su parte, son compuestos que inhiben de forma irreversible el sistema enzimático MAO. La inhibición
se debe a la inactivación del coenzima FAD (flavin-adenosin-dinucleótido) por el IMAO, tras su oxidación por la MAO.
La inhibición máxima se alcanza en clínica a los pocos días de iniciado el tratamiento y se precisan de dos a tres
semanas, una vez suspendido el tratamiento, para restaurar nuevamente la actividad enzimática. Posiblemente, debido al
carácter irreversible de la inhibición, es necesario sintetizar nuevamente la enzima, algo que no sucede con los más
modernos RIMA. La inhibición de la enzima, tanto a nivel central como periférico, impide la desaminación oxidativa de
diversas aminas biógenas, por lo que los IMAO modifican ostensiblemente los niveles de éstas y de sus metabolitos.
 21
Finalmente los IMAO inhiben también los sistemas enzimáticos de oxidación contenidos en los microsomas
hepáticos, por lo que alteran el metabolismo de un gran número de medicamentos.

11.1. Mecanismos post-receptoriales de transduccion intracelular

Como hemos comentado, el incremento de monoaminas en la hendidura sináptica inicia una serie de cambios
neuroquímicos intracelulares que, según se ha postulado recientemente, influyen decisivamente en el efecto terapéutico
de los fármacos antidepresivos (Fig. 9). A título de ejemplo, en tratamiento crónico, la reboxetina induce una regulación
a la baja (down regulation) de los receptores β-adrenérgicos y, concomitantemente, una desensibilización de la
adenilatociclasa noradrenalina-dependiente en la corteza cerebral. Asimismo, en tratamiento crónico, y en
contraposición a los ADT y los ISRS, la reboxetina no modifica la fosforilación basal y estimulada por AMPc de una
proteína específica del microtúbulo, conocida por las siglas MAP-2 (microtubular associated protein). De igual modo,
mientras que los agentes tricíclicos y los ISRS son capaces de incrementar la unión del AMPc a la subunidad reguladora
de la proteinkinasa en las fracciones soluble y microtubular, la reboxetina se comporta de forma opuesta. Por el
contrario, de forma similar a los ISRS, la reboxetina, después de doce días de tratamiento, produce un incremento de la
actividad y de la autofosforilación de la proteinkinasa II presináptica calcio/caldmodulina dependiente.

La importancia de estos hechos radica en que la alteración de los sistemas de fosforilación dependientes del AMPc y
calcio/caldmodulina que inducen los antidepresivos en discretas áreas cerebrales, tras el tratamiento crónico, puede
regular los factores de transcripción nucleares, favoreciendo la expresión de proteínas neuronales adicionales. Todos
estos cambios adaptativos intracelulares, consecuentes al mantenimiento de niveles elevados de neurotransmisores en la
hendidura sináptica y a la estimulación de sus receptores específicos, pueden representar lugares postreceptoriales
comunes de actuación de los diversos antidepresivos, pero, a su vez, pueden marcar las diferencias observadas entre
antidepresivos, tanto desde el punto de vista terapéutico, como del de sus efectos adversos

Los efectos intracelulares comentados de los antidepresivos han permitido proponer la hipótesis de que estos agentes
(Fig. 9), tras incrementar la acción de las monoaminas, primeros mensajeros, sobre sus correspondientes receptores y,
con independencia de la vía de transducción de segundos mensajeros puesta en marcha (AMPc, DAG, etc.), tendrían un
punto de convergencia común en las proteinkinasas (PKA, PKC, PKCaM), consideradas terceros mensajeros, que
controlarían la expresión genética, mediante la fosforilización de factores de transcripción que podrían considerarse
como cuartos mensajeros. Según esta hipótesis, los ISRS, los ADT y los IRNA tendrían un mecanismo común
intracelular, muy alejado de su punto de acción en la hendidura sináptica, que modularía, a través de modificaciones de
la expresión génica, la síntesis de determinadas substancias, como la proencefalina, neurotensina, BDNF o enzimas,
como la tirosina-hidroxilasa, que, en definitiva, van a provocar cambios de adaptación funcional, acciones tróficas, o
remodelados sinápticos, tendentes a contrarrestar las posibles anomalías presentes en la depresión

12. INDICACIONES Y USO TERAPÉUTICO DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos, en la actualidad, se utilizan con gran profusión en toda una serie de cuadros psiquiátricos y no
psiquiátricos. Dentro de los primeros, los trastornos afectivos unipolares, particularmente la depresión mayor,
constituye su indicación principal, no sólo como tratamiento curativo, sino también profiláctico, para evitar o distanciar
la aparición de una nueva fase depresiva o disminuir su intensidad. En la depresión mayor resultan eficaces en el 70%
de los pacientes, por lo que, en el 30% restante, es necesario cambiar el antidepresivo o recurrir a otras alternativas

Los ADT, además de en los cuadros depresivos, se emplean también, con una eficacia menor, en las fases depresivas de
la enfermedad maníaco-depresiva (generalmente en tratamiento de combinación con otros fármacos), en el tratamiento
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de la distimia (depresión neurótica) y ciclotimia, en los trastornos obsesivo-compulsivos (clomipramina,
particularmente), en las fobias (agorafobia), en las crisis de pánico, en el alcoholismo, en las depresiones orgánicas y en
los trastornos de la conducta alimenticia (bulimia y anorexia nerviosa). Fuera del marco psiquátrico, los ADT pueden
resultar eficaces en el manejo del dolor crónico, en algunos tipos de neuralgias (neuralgia postherpética, por ejemplo),
en la enuresis, en la migraña, en el síndrome de colon irritable, en la apnea del sueño, en la narcolepsia, y en los accesos
de risa o de llanto de la esclerosis múltiple.

La introducción de los ISRS dentro del arsenal terapéutico psicofarmacológico supuso, como se ha comentado, un
considerable avance en el abordaje de la depresión. Los cinco ISRS comercializados en la actualidad (fluvoxamina,
fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram) han demostrado, mediante numerosos estudios clínicos controlados, una
eficacia similar a la de los ADT en distintos cuadros depresivos (Fig. 10). En este sentido, fluoxetina ha sido el fármaco
más empleado y también más estudiado, tanto desde el punto de vista clínico como de seguridad. Además de los
trastornos depresivos, y siguiendo criterios DSM-IV, distintos tipos de trastornos de ansiedad, como el trastorno
obsesivo-compulsivo (TOC), los ataques de pánico y la fobia social, junto con la bulimia nerviosa, han recibido, en
distintos países, el aval de las autoridades sanitarias para su utilización, gracias a los ensayos clínicos que han
documentado su eficacia. Recientemente, además de estas patologías psiquiátricas, algunos ISRS han sido aprobados
por las autoridades reguladoras para su utilización en una patología no psiquiátrica, como es el síndrome disfórico
premenstrual.

Sin embargo, en los últimos años han comenzado a aparecer en la literatura científica numerosas publicaciones que
evidencian la utilidad de estos fármacos ISRS en una gran cantidad de trastornos, tanto de la esfera psiquiátrica, como
de patologías no psiquiátricas. Entre los primeros cabe mencionar los trastornos por abuso de sustancias (alcoholismo,
adición a opiáceos y cocaína, etc.), trastornos sexuales (disfunción sexual, parafilias), trastornos psicóticos, otros tipos
de trastornos de ansiedad (trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estrés post-traumático), trastornos del
control de los impulsos (tricotilomanía, cleptomanía, ludopatía, agresividad impulsiva), trastornos cognitivos, como la
demencia, trastornos de la infancia (autismo), trastorno límite de la personalidad y otras entidades, en menor medida,
como la anorexia nerviosa, el trastorno bipolar o los celos patológicos. En este sentido, recientes estudios preliminares
han puesto de manifiesto que los ISRS no están dotados únicamente de propiedades antidepresivas o antiobsesivas, sino
que ejercen una influencia directa, además de sobre los rasgos depresivos y ansiosos, sobre otros rasgos de la
personalidad, como la irritabilidad, el neuroticismo, o los estados de preocupación o estrés. Las conclusiones de estos
trabajos apuntan a que estos fármacos podrían actuar como agentes “anti-preocupación” o “anti-inquietud”, lo que
explicaría la eficacia clínica demostrada en numerosos trastornos psiquiátricos.

Por su parte, entre las patologías no psiquátricas en las que se ha ensayado el empleo de ISRS pueden citarse, además
del mencionado síndrome premenstrual, la obesidad, distintos síndromes dolorosos, las cefaleas y migrañas o la
epilepsia. Algunas de estas potenciales indicaciones son prometedoras, otras poseen un carácter meramente anecdótico
y todas deben ser estudiadas con más detalle, mediante herramientas clínicas controladas.

Los ensayos clínicos realizados con los nuevos antidepresivos ponen de manifiesto, en general, que estos agentes suelen
tener una eficacia similar a la de los ADT e ISRS, con los que se han comparado. Algunos ensayos aislados con
mirtazapina y reboxetina indican que su inicio de acción podría ser más precoz que el observado con los ISRS.
Asimismo, la reboxetina parece tener mayor eficacia en el subgrupo de pacientes con depresión más severa. La
nefazodona mostró una menor eficacia que la amitriptilina y la percepción clínica parece indicar que este agente
muestra un menor poder antidepresivo que otros agentes, si bien puede ser de utilidad en depresiones agitadas y, en
asociación a otros antidepresivos, para mitigar sus efectos adversos sexuales. La mirtazapina muestra eficacia en
depresión con insomnio, mientras que la reboxetina parece especialmente eficaz en depresiones que cursan con anergia
y fatiga, facilitando, además, la rehabilitación social del paciente.

Por último, los IMAO se consideran hoy en día agentes de segunda elección, debido a sus efectos indeseables y al gran
número de interacciones con otros medicamentos y alimentos ricos en tiramina (“efecto queso”), junto a los resultados
de algunos ensayos clínicos que confirmaron una menor eficacia de estos fármacos en la depresión mayor, cuando se
compararon con ADT, lo que ha limitado considerablemente su utilización terapéutica. No obstante, en aquellos casos
de intolerancia o falta de respuesta a los ADT u otros antidepresivos, así como cuando la electroconvulsivoterapia es
rechazada o no aconsejable, los IMAO pueden ser de gran ayuda. Dentro del marco psiquiátrico resulta también
aconsejable su utilización en aquellos procesos psicopatológicos en los que la ansiedad, las fobias, las crisis de pánico o
la disforia son prominentes, así como, en los trastornos obsesivo-compulsivos y en la bulimia. Fuera del marco
psiquiátrico, el deprenilo, un inhibidor selectivo de la MAO-B, puede utilizarse como tratamiento coadyuvante de la
enfermedad de Parkinson.

12.1. Aportaciones clínicas de los ISRS versus los clásicos ADT

Las ventajas que, desde el punto de vista clínico, han aportado los ISRS frente a los antidepresivos clásicos son
incuestionables, constituyendo, en la actualidad, la más completa alternativa terapéutica, en el campo de la depresión,
frente a los ADT. Esta nueva alternativa se basa en unos índices de eficacia (Fig. 10) y de tiempo necesario para
obtener esa respuesta antidepresiva, similares a los obtenidos con ADT, junto a aspectos farmacológicos que
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condicionan notorias diferencias en sus perfiles de tolerancia y seguridad. En este sentido, las diferencias más
manifiestas entre las dos familias se centran en la incidencia de efectos adversos, debidos a los propios mecanismos de
acción de estos fármacos. Así, la selectividad de la acción de los ISRS sobre la bomba de recaptación de serotonina sólo
ocasiona secundarismos de tipo serotoninérgico, generalmente pasajeros, como náuseas o nerviosismo, mientras que el
empleo de ADT se acompaña de una pléyade de efectos adversos, secundarios al bloqueo de distintos neurorreceptores
por los que tienen una gran afinidad; colinérgicos (sequedad de boca, estreñimiento, disminución de la memoria,
retención urinaria), adrenérgicos (hipotensión ortostática, taquicardia refleja), histaminérgicos (sedación, aumento de
peso), etc. Esta falta de “limpieza bioquímica” se manifiesta clínicamente, con mayor intensidad, en los ancianos.

La segunda gran diferencia entre las dos familias estriba en su perfil de seguridad en sobredosis. Algunos estudios han
analizado la toxicidad relativa de los antidepresivos en sobredosis, confirmando la elevada incidencia de muertes
(incluso a dosis 5 veces la terapéutica) en el caso de ADT, generalmente en individuos con ideación suicida. Por su
parte, el riesgo de mortalidad por sobredosis de ISRS es prácticamente nulo, ya que estos fármacos no inhiben los
canales rápidos del sodio, ni deprimen de forma importante el SNC, como los ADT. La incidencia y trascendencia de las
interacciones farmacológicas constituyen, desde el punto de vista de la seguridad, otro gran aspecto diferencial. Tanto
los ISRS como los ADT dan lugar a interacciones farmacocinéticas, por su capacidad para inhibir los enzimas del
citocromo P-450. Sin embargo, los ADT también pueden ocasionar importantes interacciones de tipo farmacodinámico,
entre las que hay que destacar la potenciación de los efectos depresores del SNC del alcohol y de otros psicofármacos,
como las benzodiazepinas.

A estas destacadas ventajas, hay que añadir otras de tipo práctico, como la facilidad de manejo del fármaco (escalado
de dosis con los ADT, con objeto de mejorar la tolerancia inicial y descartar abandonos terapéuticos por secundarismos)
o la necesidad de efectuar una monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco, innecesaria en el caso de los
ISRS, debido a su gran margen terapéutico. Por último, hay que destacar las ventajas que han puesto de manifiesto los
recientes estudios de farmacoeconomía. En este sentido, aunque los ISRS suponen un notorio incremento de los costes
directos de la depresión, los denominados costes indirectos se han reducido enormemente desde la introducción de los
ISRS. Entre ellos hay que resaltar la disminución del riesgo de suicidio, el descenso del uso de recursos asistenciales, la
pérdida de productividad laboral por absentismo, la disminución de los gastos consecutivos a las discontinuaciones
terapéuticas y al uso de terapéuticas concomitantes, etc. Todos estos factores han determinado que los análisis coste-
efectividad y coste-utilidad sean favorables a los ISRS versus los ADT.

Por todo ello, los ISRS constituyen, en la actualidad, el tratamiento de primera elección en los cuadros depresivos, sin
que por ello se deba descartar el empleo de ADT, sobre todo en pacientes con respuesta previa positiva o en casos de
fallos terapéuticos con los ISRS. Prueba evidente de las ventajas comentadas es el cambio en el patrón de consumo de
antidepresivos observado desde principios de la década de los 90, que ha hecho de esta familia el líder de prescripción
por parte de los facultativos, según confirman todos los estudios de mercado publicados.

12.2. Pautas de administración

La dosis diaria usual de la mayoría de los ADT oscila entre 75 y 200 mg por vía oral. En caso de que sea necesario
superar la dosis de 125 mg los incrementos deben hacerse de modo paulatino, por ejemplo, 25 mg cada dos días. Tan
sólo en casos excepcionales puede recurrirse a la administración parenteral de imipramina o amitriptilina. Con respecto
a los IMAOs, la dosis diaria de fenelzina recomendada oscila entre 15 y 45 mg, aunque puede incrementarse hasta 90
mg en pacientes hospitalizados con depresión grave o resistente al tratamiento. La tranilcipromina se administra a dosis
de 20 a 30 mg al día, con un máximo de 40 mg diarios en las condiciones antes indicadas. En ambos casos se
administran por vía oral, siendo aconsejable el aumento progresivo de las dosis y que la última toma se realice antes de
las 17 horas, particularmente la tranilcipromina, debido a su efecto estimulante. Una vez conseguido el efecto
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terapéutico deseado las dosis indicadas se reducirán progresivamente, hasta alcanzar la mínima dosis eficaz. Con
respecto a los nuevos antidepresivos, incluyendo los ISRS, una de sus más relevantes aportaciones es la cómoda pauta
posológica, ya que, en líneas generales, se administran una vez al día y no suele ser necesario un escalado de dosis.

La Tabla 6 recoge las pautas posologicas de los antidepresivos comercializados en España, así como el nombre
comercial de las diferentes especialidades.

13. EFECTOS ADVERSOS DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Tabla 8: Efectos adversos de los antidepresivos.

Náuseas Efectos Efectos Sedación Sobredosis

Anticolinérgicos cardiovasculares

ADT ++ +++ +++ +++ +++

IMAO ++ + + 0 +++
ISRS ++ 0 0 0 0
Venlafaxina +++ 0 ++ + ¿?
Nefazodona ++ + 0 + ¿?
Mirtazapina 0 + 0 ++ 0
Reboxetina 0 0 + 0 ¿?

La actividad farmacodinámica de los antidepresivos no sólo condiciona el efecto terapéutico de los mismos, sino que,
como se recoge en la Tabla 7, también determina el diferente perfil de efectos adversos observado con cada uno de
ellos.

La prevalencia de efectos adversos significativos con los ADT es elevada, obligando aproximadamente a un 5% de los
pacientes a suspender o disminuir la medicación, destacando, en este sentido, el bloqueo de receptores muscarínicos,
que origina estreñimiento o sequedad de boca, y, en sujetos predispuestos, retención urinaria, trastornos de la
acomodación visual o crisis de glaucoma. A nivel central, el bloqueo muscarínico puede favorecer la aparición de
trastornos de la memoria, manifestados en forma de bloqueo de la palabra, confusión y delirio, especialmente en el
anciano. En su toxicidad cardíaca intervienen también, aunque no de forma exclusiva, sus propiedades
antimuscarínicas. Así, a dosis terapéuticas, puede observarse una ligera taquicardia sinusal, en la que, asimismo,
intervienen, de forma refleja, el bloqueo α-adrenérgico y el bloqueo de la recaptación de NA. Su administración puede
conducir a modificaciones electrocardiográficas, como prolongación de los espacios PR, QRS y QT. El bloqueo de los
receptores α-adrenérgicos es, en parte, responsable de la hipotensión ortostática producida por los ADT. Este efecto
adverso es muy frecuente (entre un 5 y un 24% de los pacientes según algunas estadísticas). La sedación es un efecto
adverso de muchos ADT, que guarda relación con el bloqueo de receptores α1 y H1 centrales. Otro efecto adverso
observado con los ADT, en tratamientos prolongados, es el aumento de peso, que conlleva, en un gran número de
pacientes, al incumplimiento terapéutico. Este efecto se relaciona parcialmente con el bloqueo de receptores H1 y se
manifiesta particularmente por una excesiva apetencia por los alimentos hidrocarbonados. La Tabla 8 muestra,
comparativamente, la trascendencia de todos estos efectos adversos de los ADT versus el resto de familias de
antidepresivos.

Probablemente como consecuencia del bloqueo de la captación de noradrenalina, pueden producirse manifestaciones
simpaticomiméticas centrales, tales como agitación e insomnio y con más frecuencia temblor, que responde bien al
 25
tratamiento con β-bloqueantes. En ocasiones, trastornos en la función sexual, con disminución de la líbido,
impotencia, anorgasmia y eyaculación dolorosa pueden ocurrir durante el tratamiento con ADT. Por otra parte, estos
agentes y algunos antidepresivos de la segunda generación, como la maprotilina, amoxapina y bupropion, disminuyen el
umbral convulsivo, siendo este efecto más manifiesto en casos de sobredosis.

Uno de los grandes problemas de la utilización de los ADT es su gran peligro cuando se ingieren en sobredosis (Tabla
8). En este sentido, resulta paradójico que una enfermedad como la depresión, que se asocia a un elevado riesgo de
suicidio, disponga de una terapia farmacológica que se pueda utilizar, en un momento dado, como herramienta
autolítica. Datos recientes confirman que, en el Reino Unido, los ADT se asocian con 36 muertes por millón de
prescripciones. La sobredosis con ADT cursa con convulsiones, hipertensión, arritmias y otras alteraciones del ECG y
coma, siendo la parada cardiaca la causa primaria de la muerte. Esta claro, pues, que en el desarrollo de nuevos
antidepresivos se de una gran prioridad a la seguridad en sobredosis.

Los IMAO pueden producir un gran número de efectos indeseables, aunque destacan, por su mayor incidencia, los de
tipo vegetativo: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, sudoración e hipotensión ortostática. Su posible
toxicidad hepática (necrosis hepática e ictericia hepatocelular) obliga a un control regular de su función. Entre los
efectos indeseables de menor frecuencia o gravedad se incluyen los siguientes: edemas faciales o maleolares, insomnio,
irritabilidad, hiperreflexia, cefaleas, inhibición de la eyaculación, disminución de la líbido, aumento de peso y,
raramente, neuritis periférica. Finalmente, al igual que los ADT, pueden desencadenar la aparición de un cuadro
hipomaníaco. Además, la sobredosis con IMAO, al igual que en el caso de los ADT, también puede ocasionar efectos
fatales (Tabla 8). A las 6-12 h de la ingesta masiva de IMAO aparece una rica sintomatología caracterizada por
ansiedad, sudoración, cefaleas, taquipnea, taquicardia, temblor, etc., que puede evolucionar en forma de convulsiones,
coma y parada cardiaca. Dosis de 4-6 mg/kg pueden ser mortales.

Los nuevos antidepresivos, particularmente los ISRS, se caracterizan por una mayor “limpieza bioquímica”, debido a la
escasa afinidad que exhiben por los receptores colinérgicos, adrenérgicos e histaminérgicos centrales y periféricos. La
mayor parte de los efectos adversos de los ISRS suelen ser de naturaleza leve y transitoria y se deben a la
hiperestimulación de los receptores 5-HT pre y postsinápticos, como consecuencia del incremento de las
concentraciones de serotonina en la hendidura sináptica. Así, el estímulo de los receptores 5-HT 2 es el responsable del
efecto ansiogénico inicial y el de los receptores 5-HT3 de las náuseas y los vómitos. No obstante, los secundarismos más
habituales (náuseas, vómitos, diarrea, agitación, insomnio, etc.) tienden a disminuir o desaparecer con su uso
continuado, debido a la desensibilización que producen de los receptores 5-HT. Además, la incidencia y gravedad de
muchos de los efectos adversos son proporcionales a las dosis administradas.

Existen tres categorías de efectos adversos originados por los ISRS: de tipo nervioso central, gastrointestinales y
disfunciones sexuales. Los efectos adversos por hiperactivación del SNC suelen ser nerviosismo y/o ansiedad,
insomnio, temblor, sedación o, más raramente, acatisia. Los efectos adversos gastrointestinales, como las náuseas y
vómitos, se deben a una sobreestimulación serotoninérgica de los receptores 5-HT 3 del tracto gastrointestinal. Las
disfunciones sexuales más frecuentes con los ISRS (1,9-15,5% en ensayos clínicos) son la anorgasmia y la disminución
de la libido. Estos efectos adversos pueden estar mediados por el estímulo de receptores 5-HT2A. Entre los efectos
adversos catalogados como raros (aunque algunos de ellos son realmente peligrosos) se encuentran efectos
extrapiramidales, por inhibición secundaria del funcionalismo dopaminérgico, el síndrome de secreción inadecuada de
hormona antidiurética, mediado por receptores 5-HT2A/2C, rash cutáneos, discrasias sanguíneas (leucopenia,
 26
agranulocitosis) y el síndrome serotoninérgico. Este último es más frecuente en casos de coadministración con otros
antidepresivos como ADT o IMAO y se caracteriza por un estado de confusión, delirio, sudoración, rigidez muscular,
hipertermia, e, incluso, la muerte.

A pesar de las similitudes existentes, existen, no obstante, pequeñas diferencias en el tipo de efecto adverso más
frecuentemente observado con cada agente ISRS. Así, fluoxetina se asocia más con nerviosismo y cefaleas,
fluvoxamina con náuseas, vértigos o somnolencia, paroxetina, por su mayor afinidad por receptores colinérgicos, con
sedación, y estreñimiento, además de con disfunciones sexuales, astenia o mareos, sertralina con temblores, sequedad
de boca, diarrea e insomnio, y citalopram con vómitos y sudoración.

El efecto adverso más frecuente observado con los nuevos antidepresivos lo constituyen las náuseas provocadas por la
venlafaxina y nefazodona (Tabla 8). Estas náuseas parecen ser debidas al efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT,
observado también con los ISRS, aunque en menor medida, que se ven incrementadas por la inhibición de la
recaptación de NA producida por venlafaxina. La incidencia e intensidad de este efecto adverso se han visto
minimizadas con la nueva formulación retard de venlafaxina. La sequedad de boca y, en menor proporción, el
estreñimiento son un fenómeno común con los nuevos antidepresivos, pese a no bloquear receptores muscarínicos. La
sequedad de boca es más frecuente con la mirtazapina y la venlafaxina, mientras que el estreñimiento se presenta, casi
por igual, con los cuatro nuevos antidepresivos. La somnolencia y la fatiga son fenómenos que aparecen con la
mirtazapina y la nefazodona, mientras que el insomnio y la sudoración son efectos presentes con reboxetina y
venlafaxina. El incremento de peso y aumento de apetito, junto con la somnolencia comentada en el caso de
mirtazapina, se deben, probablemente, a su muy potente capacidad de bloqueo de receptores H1. Efectos adversos
menos frecuentes, pero de necesario control, lo constituye el incremento tensional observado con venlafaxina, que es
dosis y edad dependiente, aunque se muestra con menos frecuencia en el preparado de absorción retardada. La
capacidad de bloqueo α1 exhibida por la nefazodona puede traducirse en una disminución tensional e hipotensión
ortostática, más frecuente que con el placebo, pero inferior en frecuencia a la observada con imipramina. La reboxetina
puede provocar un incremento de la frecuencia cardiaca, menos frecuente en tratamiento crónico, que no se acompaña
de anomalías electrocardiográficas. La mirtazapina se ha asociado con casos raros de neutropenia, por lo que se
recomienda que se suspenda su tratamiento en caso de aparecer alguna infección en pacientes con un recuento bajo de
leucocitos

La Tabla 7 resume los principales efectos terapéuticos y adversos resultantes del mecanismo de acción de los diferentes
tipos de antidepresivos.

Tabla 7: Efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos en función de su actividad farmacodinámica.

Actividad farmacodinámica Fármacos Efecto terapéutico Efectos adversos

antidepresivos
Inhibición recaptación 5-HT ADT Antidepresivo Náuseas
ISRS Nerviosismo
Venlafaxina Insomnio
Nefazodona Disfunción sexual
Inhibición recaptación NA ADT Antidepresivo Taquicardia
Venlafaxina Hipertensión
Reboxetina Temblores
Disfunción sexual
Activación receptores 5-HT

5-HT1A postsináptico ADT Antidepresivo

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IMAOs Ansiolítico
ISRS
Mirtazapina
Nefazodona

5-HT1D ISRS Cefaleas, migrañas

5-HT2 ISRS Antidepresivo Insomnio

Antiobsesivo Ansiedad
Antibulímico Disfunción sexual
Agitación, acatisia

5-HT3 ISRS Disminución del apetito

Aumento motilidad
gastrointestinal
Náuseas, diarreas
Desensibilización receptores 5-HT1A ADT Antidepresivo
presinápticos ISRS
Venlafaxina
Bloqueo receptores 5-HT

5-HT1D presinápticos Pindolol Antidepresivo

5-HT2 ADT Antidepresivo Hipotensión

Mirtazapina Mejoría función
Nefazodona sexual

5-HT3 Mirtazapina
Antiemético
Bloqueo receptores colinérgicos ADT Visión borrosa, estreñimiento
muscarínicos centrales y periféricos (paroxetina) Sequedad de boca
Retención urinaria
Taquicardia sinusal
Trastornos de la memoria
Bloqueo receptores histaminérgicos H1 ADT Sedación, somnolencia
mirtazapina Aumento de peso
Mareos, hipotensión
Bloqueo de receptores adrenérgicos

Receptores α1 centrales y ADT Hipotensión ortostática

periféricos Vértigo
Taquicardia refleja
Sedación

ADT Antidepresivo Priapismo

Receptores α2
Regulación a la baja de la densidad de ADT Antidepresivo
receptores β-adrenérgicos Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Venlafaxina
Nefazodona
Inhibición de la mono-aminooxidasa IMAO Antidepresivo Hepatotoxicidad
Crisis hipertensivas
Cefaleas, irritabilidad
Trastornos esfera sexual
Edemas, insomnio

14. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

14.1. Interacciones de tipo farmacocinético

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La mayor parte de las interacciones farmacocinéticas en las que se ven involucrados los antidepresivos son debidas,
bien a la inhibición de los enzimas metabolizadores hepáticos o al desplazamiento en la fijación de proteínas
plasmáticas.

En relación con las primeras, hay que tener presente que la mayoría de los agentes psicoterapéuticos son fármacos
ampliamente metabolizados por el complejo enzimático del citocromo P-450, y los antidepresivos, en este sentido, no
son una excepción. Entre los isoenzimas del citocromo P-450 más importantes, con respecto al metabolismo de los
antidepresivos, cabe mencionar al CYP2D6, CYP1A2 y las subfamilias CYP2C y CYP3A. Así, se ha comprobado la
implicación de algunos de estos isoenzimas en el metabolismo de la mayor parte de los antidepresivos (Tabla 9). Pero,
además, los antidepresivos, en líneas generales, son potentes inhibidores de diferentes isoenzimas de esta familia, lo que
puede redundar en potenciales interacciones medicamentosas al utilizar estos fármacos (Tabla 9). En este sentido, los
estudios in vitro han puesto de manifiesto importantes diferencias en la potencia inhibidora de estos agentes, mucho
mejor estudiadas en el caso de la familia de los ISRS (Fig. 11). Así, la paroxetina es el más potente inhibidor del
CYP2D6, seguido de la fluoxetina y la sertralina, mientras que la fluvoxamina y el citalopram apenas lo afectan. Sin
embargo, la fluvoxamina es el único fármaco de esta familia que inhibe, y además intensamente, el CYP1A2. Los datos
existentes hasta la actualidad también confirman a la fluvoxamina como el ISRS con mayor potencia inhibitoria sobre el
CYP3A3/4. Otro antidepresivo que se muestra como un potente inhibidor del isoenzima CYP3A4 es la nefazodona. El
resto de antidepresivos de nueva introducción en el mercado apenas poseen capacidad inhibitoria de los enzimas CYP.
La reboxetina perece ser, de todos los nuevos antidepresivos introducidos en clínica, el fármaco que menos efectos
ocasiona sobre los isoenzimas hepáticos (Tabla 9).

Las principales interacciones framacológicas de los antidepresivos quedan recogidas en la Tabla 10. Entre las más
trascendentes, cabe destacar las siguientes: el incremento de las concentraciones plasmáticas de ADT (imipramina,
desipramina, nortriptilina) y antipsicóticos (haloperidol) por los ISRS (CYP2D6, CYP1A2); el aumento de los niveles
plasmáticos de triazolobenzodiazepinas (alprazolam, midazolam) y antihistamínicos (terfenadina, astemizol) por
fluvoxamina y nefazodona (CYP3A4), esta última asociación estrictamente contraindicada, debido a que el aumento de
las concentraciones plasmáticas de dichos antihistamínicos puede producir una prolongación del espacio QT y, en algunas
ocasiones, graves alteraciones cardiovasculares, que pueden determinar incluso la muerte; la asociación cimetidina con ISRS
(CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), que puede incrementar notoriamente la biodisponibilidad de los últimos; el incremento
de las concentraciones plasmáticas de teofilina por la fluvoxamina (CYP1A2); las interacciones entre la warfarina y los
ISRS, que pueden ocasionar incrementos en los tiempos de protrombina y ligeras hematurias, lo que obliga a efectuar
una estrecha monitorización de niveles plasmáticos del anticoagulante.

En relación con los IMAO irreversibles, la inhibición de las enzimas microsomales hepáticas por estos antidepresivos
puede determinar la aparición de interacciones, debido a la acumulación de medicamento no metabolizado, tal como
ocurre con los derivados morfínicos, particularmente la meperidina, los barbitúricos, los antiparkinsonianos
anticolinérgicos, el alcohol, los anestésicos generales, los antihistamínicos y los ADT, sobre todos, la imipramina y la
amitriptilina (Tabla 10).

14.2. Interacciones de tipo farmacodinámico

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Las interacciones farmacodinámicas de los antidepresivos afectan en mayor medida, habida cuenta de su falta de
selectividad receptorial, a los agentes ADT. Estos antidepresivos pueden interactuar con un gran número de fármacos, a
través de distintos mecanismos, entre los que destacan la acción bloqueante de los receptores muscarínicos, que
incrementa marcadamente los efectos atropínicos centrales y periféricos de otros medicamentos dotados de esta
actividad (antihistamínicos, antiparkinsonianos, fenotiazinas alifáticas, etc.) y la acción depresora central, hecho que
potencia los efectos del alcohol y de otros depresores del SNC. Por el contrario, y debido a su selectivo mecanismo
íntimo de acción, la cantidad de interacciones medicamentosas, achacables a mecanismos de tipo farmacodinámico, que
exhiben los nuevos antidepresivos es mucho menor. Hay que mencionar, dentro de este grupo, la potenciación de los
efectos extrapiramidales inducidos por antipsicóticos o psicoestimulantes, así como el temblor inducido por litio, las
interacciones con otros fármacos serotoninérgicos, sobre todo con IMAOs, aunque también, en menor medida, con
triptófano, 5-OH-triptófano y opiáceos, y la potenciación de los efectos depresores centrales del alcohol.

El ejemplo más típico de interacciones farmacodinámicas de tipo aditivo lo constituye las interacciones de los
antidepresivos con el alcohol. El resultado de estas interacciones suele ser un incremento del efecto depresor sobre el
SNC (somnolencia, empeoramiento del funcionalismo psicomotor, depresión respiratoria, coma, e incluso la muerte),
superior al ejercido por el alcohol o los antidepresivos de forma independiente. Las interacciones entre el alcohol y los
antidepresivos afectan fundamentalmente a los agentes tricíclicos. Por su parte, la potenciación de los efectos
depresores del alcohol por parte de los nuevos antidepresivos no parece ser trascendente desde el punto de vista clínico.

Las interacciones farmacodinámicas más peligrosas son las que involucran a los IMAOs. Estos agentes ocasionan un
incremento notable de los niveles intraneuronales de NA y 5-HT, al inhibir irreversiblemente la MAO. En estas
condiciones, la administración de un simpaticomimético de acción indirecta (tiramina, anfetamina, etc.) puede producir
una crisis hipertensiva de consecuencias fatales. Una situación similar a la descrita aparecerá lógicamente si se ingieren
alimentos muy ricos en tiramina (“efecto queso”). Por otro lado, su asociación con otros antidepresivos de corte
serotoninérgico puede ocasionar la aparición de un síndrome serotoninérgico central, que cursa con un estado de
confusión, agitación, hipertermia, hiperreflexia, modificaciones de la presión arterial, náuseas, vómitos, diarrea,
temblor, incoordinación motora e, incluso, la muerte. En casos de pacientes tratados con ISRS, no sólo está
contraindicada su asociación con IMAO, sino que son precisas de 1 a 2 semanas de lavado antes de iniciar un cambio de
tratamiento. Con respecto a fluoxetina, este periodo de lavado debe ser de 5 semanas, con objeto de asegurarse que su
metabolito, norfluoxetina, haya sido completamente eliminado.