Tehnologija Gotovih Lekova Skripta - Zeković

1 Tehnologija gotovih lekova Z.
Zekovi

1. STAVLJANJE LEKOVA U PROMET

Lekovi su proizvodi za koje je naunim putem i po zakonski propisanom postupku utvreno da se u odreenim
koliinama i na odreen nain mogu upotrebljavati u cilju suzbijanja i leenja bolesti, kao i ostvarivanja drugih
medicinski opravdanih ciljeva. Lekovima se u smislu Zakona o stavljanju lekova u promet (Slubeni list SRJ, br. 18 od
9. aprila 1993. godine) smatraju:
1. gotovi lekovi
2. lekovite supstance odreenog hemijskog sastava, kao i lekovito bilje i lekovite supstance biljnog i
ivotinjskog porekla, koje slue za spravljanje lekova
3. lekovi koji se u apotekama izrauju od lekovitih supstanci i izdaju na osnovu recepta ili bez recepta
(magistralni lekovi i galenski preparati)
4. krv, krvni derivati i drugi slini proizvodi
5. zavojni materijal i sredstva za ivenje rana
6. sredstva za zubotehniku
7. drugi proizvodi za koje se u postupku propisanim ovim zakonom utvrdi da imaju lekovito delovanje

Gotovi lekovi su preparati odreenog kvalitativnog i kvantitativnog sastava koji su proizvedeni industrijskim ili
laboratorijskim putem, a stavljaju se u promet u obliku i pakovanju u koje ih je stavio proizvoa. Tu spadaju serumi i
vakcine, infuzioni rastvori za parenteralnu ishranu, rastvori za regulisanje elektrolita, dijetetski preparati sa
terapijskom indikacijom, protivotrovi (antidoti), kontrastna i druga dijagnostika sredstva koja se unose u ljudski
organizam. Lekovi koji se upotrebljavaju za zaitu ljudi mogu se stavljati u promet pod uslovom da je:
prethodno izvreno ispitivanje njihovog sastava, nekodljivosti i dejstva na nain odreen ovim zakonom
pribavljena saglasnost saveznog organa uprave koji je nadlean za zdravstvo
da je izvrena kontrola svake serije leka

Pre primene u terapiji, laboratorijsko i kliniko ispitivanje je obavezan preduslov za lekove koji se stavljaju u promet.
Laboratorijsko ispitivanje leka obuhvata fiziko-hemijska i bioloka ispitivanja ime se utvruje kvalitativni i kvantitativi
sastav, istoa, stabilnost, sterilnost i druga hemijska i fizika, odnosno bioloka svojstva leka, stepen toksinosti i
druga farmakodinamska svojstva na eksperimentalnim ivotinjama.

Kliniko ispitivanje obuhvata ispitivanje nekodljivosti i dejstva leka na ljudski organizam. Vri se samo nakon izvrenih
laboratorijskih ispitivanja leka i pribavljenog farmakolokog i toksikolokog miljenja o leku ije se ispitivanje trai.
Laboratorijska i klinika ispitivanja leka se vre u ustanovama koje za to imaju saglasnost republikog, odnosno
pokrajinskog organa uprave, a u skladu sa metodama propisanim jugoslovenskom farmakopejom, posebnim
metodama za ispitivanje lekova, odnosno u saglasnosti sa zahtevima klinike farmakologije.

Miljenje farmakolokog instituta, koje se obavezno prilae uz zahtev za stavljanje leka u promet, treba da sadri,
pored podataka o nazivu i sastavu leka, obavezno i rezultate istraivanja dejstva leka na ivotinjama i ljudima.
Toksikoloka ispitivanja na ivotinjama moraju obuhvatati sledee:
nepoeljne farmakoloke efekte na glavne organske sisteme
lokalnu toksinost na mestu primene
akutnu optu toksinost
toksinost na proces razmnoavanja izmeu ostalog uticaj na fertilitet i na uginue fetusa, teratogenost
kancerogenost
mutagenost
terapijski indeks i terapijsku irinu

2 Tehnologija gotovih lekova Z. Zekovi

Klinika ispitivanja na ljudima obuhvataju:
farmakodinamiku sva glavna i sporedna delovanja leka i njihove mehanizme
farmakokinetiku resorpcija, raspodela, biotransformacija, izluivanje i vremenski tok tih procesa, indukcija
enzima, tolerancija
klinike podatke o nepoeljnim delovanjima i trovanjima izmeu ostalog terapijska irina, podnoljivost na
mestu primene, principi leenja u sluaju trovanja tim lekom
kontraindikacije, s obzirom na fizioloka i patoloka stanja naroito pri primeni u trudnoi i u dejem dobu
inkompatibilnost sa drugim lekovima i hranom
uticaj na radnu sposobnost, rad za mainom, upravljanje vozilom i dr.

Rezultate laboratorijskog i klinikog ispitivanja razmatra komisija za lekove obrazovana na saveznom nivou koja daje
saglasnost za stavljanje leka u promet. Spisak lekova za koje je data ili ukinuta saglasnost za stavljanje u promet
Savezni sekretarijat za zdravstvo objavljuje u Slubenom listu SRJ. Bolesniku se mogu propisati i dati samo lekovi
koji su ispitani i odobreni za upotrebu, ili lekovi koji su predvieni u jugoslovenskoj farmakopeji.

Slika 1. Mesto farmaceutske tehnologiju u proizvodnji gotovih lekova

Pomona lekovita sredstva su prirodne supstance, biljnog, ivotinjskog, mineralnog ili sintetikog porekla, koje
pomau i omoguavaju delovanje leka (ajevi, zavojni materijal...).
Magistralni i galenski preparati se proizvode u apotekama od farmakoloki aktivnih supstanci i izdaju se na osnovu
recepta ili bez njega, u zavisnosti od samog preparata. Proizvode se u koliini do 100 pakovanja.

1.1. BIOFARMACIJA

Biofarmacija se bavi prouavanjem sloene zavisnosti izmeu farmakoloki aktivne supstance i njenog terapijsko-
profilaktikog uinka; povezana je sa farmakokinetikom. Izbor farmaceutskog oblika je presudan za delovanje leka,
odnosno za oslobaanje FAS iz gotovog farmaceutskog preparata. Brzina resorpcije, odnosno stepen oslobaanja,
rastvaranja i delovanja leka zavise od FAS, njenih fiziko-hemijskih osobina i disperzionog stanja, pomonih supstanci
za izradu lekova koje se nalaze u formulaciji i tehnolokog postupka proizvodnje. Za brzinu resorpcije, kao i stepen
oslobaanja i rastvaranja, odnosno, bioloku dostupnost ili iskoristljivost leka, je veoma bitna hemijska struktura FAS.


Osim toga na brzinu resorpcije leka utiu:
Morfoloko stanje u toku proizvodnje se javljaju polimorfni oblici, koji mogu biti nepoeljni. Mora se voditi
rauna da jedan polimorfni oblik moe prei u drugi nakon nekog vremena od izrade leka.
Hemijski oblik FAS ista FAS se moe koristiti za proizvodnju lekova u razliitim hemijskim oblicima. Tako npr.
kinin moe biti napravljen u obliku kinin-sulfata i kinin-bromida, a njihova rastvorljivost nije ista.
pH vrednost na brzinu resorpcije mnogih lekova utie pH vrednost. Acidofilne supstance e se rastvoriti u
elucu, a alkalofilne prolaze kroz eludac i resorbuju se u tankom crevu. Ako se vitamin C napravi u obliku Na-soli,
oteava delovanje insulina kod dijabetiara.
Disperznost estica je veoma vana i ima tehnoloki znaaj. Utie na homogenost meanja, rastresitost, preciznost
doziranja. estice manjeg prenika se bolje rastvaraju, bolje i bre resorbuju, a njihova maksimalna koncentracija
u krvi se postie mnogo ranije u odnosu na krupnije estice.
Formulacija i oblik, odnosno tehnoloki postupak izrade leka, su veoma bitni faktori za brzinu resorpcije,
oslobaanja i rastvaranja. Ista FAS se bre resorbuje ako se aplikuje u formi rastvora (intravenske injekcije) u
odnosu na resorpciju iz drugih oblika gotovih lekova (tableta). Za proizvodnju lekova u vrstom obliku tableta,
je izmeu ostalih parametara proizvodnje, bitan npr. primenjeni pritisak pri komprimovanju jer se pri veem
radnom pritisku se dobijaju vre tablete, kod kojih je vreme raspadanja due.

1.2. ISPITIVANJE BIOLOKE DOSTUPNOSTI

Bioloka dostupnost leka se ispituje na dobrovoljcima, mukarcima starosti od 20 do 50 godina, pri emu se prati
koncentracija FAS u krvi i urinu. Ispitivanja se mogu vriti i na eksperimentalnim ivotinjama, pa biofarmacija
uspostavlja korelaciju izmeu bioloke dostupnosti kod ljudi i bioloke dostupnosti kod ivotinja. Bioloka dostupnost
(BD) leka moe biti:
1) apsolutna, izraena kao
BD =
S
S
A
i
100 (%)
2) relativna, koja se ee primenjuje
BD =
S
S
R
r
100 (%)
gde je: S koncentracija FAS preparata koji se ispituje
S
i
koncentracija FAS standardnog preparata
S
r
koncentracija FAS koja je rastvorena u nekom rastvarau i uneta intravenski
Na slici je prikazana aparatura za ispitivanje rastvorljivosti preparata i oslobaanja FAS:

U trogrloj plastinoj posudi se nalazi vetaki eludani ili crevni sok, a ispitivana tableta je u cilindrinoj korpi koja se
obre oko svoje ose pomou osovine. U odreenim vremenskim intervalima uzima se uzorak i ispituje koncentracija
osloboene FAS iz date formulacije leka. Brzina i stepen oslobaanja, kao i rastvaranja aktivne komponente odreuje
bioloku iskoristljivost leka, odnosno maksimalnu koliinu komponente koja se oslobaa iz gotovog farmaceutskog
preparata i koja se resorbuje u krvi. Bioloka dostupnost preparata je vrlo esto razliita, iako je sadraj FAS u njima
isti, to je direktna posledica razliitog naina izrade preparata.

1.3. FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetika je deo farmakologije koja prouava procese koji se deavaju u organizmu unoenjem FAS u funkciji
vremena. Na osnovu rezultata ispitivanja sudbine aplikovane FAS u organizmu ljudi ili ivotinja, i u kombinaciji sa
rezultatima biofarmacije, dolazi se do odgovarajueg oblika gotovog leka za datu FAS.

Kretanje leka u organizmu je uslovljeno mnogim biokinetikim procesima, kao to su resorpcija leka sa mesta
primene, raspodela u tkivima i telesnim tenostima, eliminacija leka iz organizma, ali se istovremeno lek zadrava i u
tkivima na koja ne deluje ili podlee biotransformaciji, odnosno hemijskim promenama koje olakavaju njegovo
izluivanje. FAS se esto nakuplja u tkivu koje nije od bitnijeg znaaja za njeno farmakoloko delovanje, tako dolazi do
deponovanja leka, koje je posledica rastvorljivosti i vezivanja leka za sastojke tkiva prema kojima ispoljava vei
afinitet. Iz tkivnih depoa lek se sporo oslobaa i prelazi u krv, nakon ega se eliminie. Dobra resorpcija leka, odnosno
prelazak FAS iz spoljne sredine u krv, se postie sistemskim davanjem leka (oralna i parenteralna aplikacija). Koliina
materije dm koja se resorbuje za vreme dt kroz povrinu F pri koncentracionom gradijentu x / c c c je, prema Fick-
ovom prvom zakonu dufuzije, izraena jednainom:
t
c
c
d d
x
c
F D - = m
Ukoliko je vrednost gradijenta koncentracije c c c/ x vea, to je i bolja resorpcija. Tako npr. dobroj resorpciji leka iz
tankog creva doprinosi velika resorptivna povrina i veoma bogata vaskularizacija crevne sluzokoe. Osim sistemskog,
postoji i lokalno davanje i delovanje leka.

2. KLASIFIKACIJA FARMACEUTSKIH PREPARATA

U lekovite preparate ubrajaju se magistralni i oficinalni preparati, kao i gotovi lekovi odreenog sadraja i oblika
podeeni za to prikladniju upotrebu i bolji terapijski efekat. Klasifikacija i podela farmaceutskih preparata se vri
prema:
1) Jaini dejstva
slabog dejstva
jakog dejstva
veoma jakog dejstva
posenu grupu ine radioaktivni i opijatni
preparati

2) Nameni
za spoljanju upotrebu
za unutranju upotrebu

3) Korisniku
za humanu upotrebu
za veterinarsku upotrebu

4) Sastavu
monokomponentni (prosti)
sa dve ili vie FAS (sloeni)

5) Nainu izrade
oficinalni
magistralni
gotovi lekovi su posebna grupa (ponekad
imaju zatieno ime)

6) Disperzionom sistemu
jonske disperzije
suspenzije
molekulske disperzije
gasoviti (aerosoli)
koloidni rastvori
plastini
gelovi
vrsti
emulzije

7) Agregatnom stanju
preparati u gasovitom stanju
poluvrsti preparati
preparati u tenom stanju
preparati u vrstom stanju

3. PROSTORI I PROSTORIJE FABRIKE ZA IZRADU LEKOVA

Standardni kvalitet lekova je mogue odrati samo pod uslovom da se u svim segmentima proizvodnje ispuni uslov
dobre proizvoake prakse (GMP Good Manufacturing Practice). Takoe je potrebna primena kvaliteta, propisa i
kriterijuma koje propisuje ISO (International Standards Organisation). GMP se odnosi na prostorije, osoblje i stepen
obuenosti, kvalitete proizvodnje, kontrole i finalnog proizvoda, kao i na sve ostalo to je vezano za proizvodnju
lekova od ulaza sirovina do dobijanja gotovog leka.

U okviru fabrike za izradu lekova postoje adekvatne prostorije za proizvodnju odgovarajueg farmaceutskog oblika,
kontrolu kvaliteta, smetaj sirovina, materijala za pakovanje i gotovih lekova, sanitarne namene, garderobu, odmor i
ishranu zaposlenih. Rasporedom prostorija se mora obezbediti najracionalniji tok sirovina, materijala za pakovanje i
gotovih lekova, odnosno nije dozvoljeno ukrtanje njihovih puteva u procesu proizvodnje.

Prostori u fabrici za proizvodnju lekova se prema stepenu istoe dele na sledee zone:
Crna zona su prostorije za koje nije potreban visok stepen istoe, kao to su ulazne prostorije, magacini
sirovina, magacini ambalae, garderobe koje se nalaze na ulaznom delu, prostorije za posetioce, energetska
postrojenja i odravanje.
Siva zona je neto istiji prostor u odnosu na prethodni, a u ovu zonu istoe spadaju unutranji deo
garderobe, prostorije za ishranu, sanitarije, tuevi, toaleti.

Svetlosiva zona su prostori za proizvodnju tableta, draeja, kapsula, sirupa, kapi i masti za oi, odnosno
gotovih lekova koji se ne proizvode u sterilnom obliku.
Bela zona obuhvata najistije prostore u okviru fabrike za proizvodnju lekova u kojima se dobijaju sterilni
oblici lekova, kao to su ampule, infuzioni i injekcioni rastvori.

Broj estica odreenog prenika u jedinici zapremine vazduha predstavlja merilo stepena istoe. Ne uzimaju se u
obzir mikroorganizmi i njihove spore jer nisu pokretni, ve su zalepljeni za sitne estice praine koje su suspendovane
u vazduhu. U zavisnosti od broja estica odreenog prenika po zapremini vazhuha postoje tri klase istih prostorija
koje spadaju u belu zonu.

Oznaka klase
Prenik estica
(m)
Maksimalni broj estica n
u vazduhu
(n/stopa
3
) (n/dm
3
)
100.000
> 0,5
> 5
100.000 3.500
700 25
10.000
> 0,5
> 5
10.000 350
65 2,3
100
> 0,5
> 5
100 3,5
Ne sadri

Stepen istoe vazduha klase 100 se moe postii samo pomou laminarne struje koja se dobija filtracijom kroz
apsolutni filter (HEPAfilter) koji zadrava 99,97% estica prenika veeg od 0,3 m. HEPAfilter se postavlja na kraju
kanala pre ulaska u prostoriju u kojoj se odravaju sterilni uslovi.

Maine i ljudi isputaju veliki broj finih estica, npr. ovek pri mirnom radu isputa 100.000 estica/min prenika do
0,3 m, od ega vie od 1.000 mikroorganizama, dok prsti otputaju od 10 do 100 m.o./cm
2
, a ostali deo ruke od
1.000 do 6.000. Jednim kijanjem se ispusti u prostoriju od 10
4
do 10
6
m.o. Iz ovih razloga je neophodno u ove
prostorije ubacivati i odravati ist, sterilan vazduh.

Vlanost vazduha u prostorijama klase vazduha 100 je takoe vaan faktor i ona se mora odravati na oko 50%.
Ukoliko je vlanost vazduha vea, postoji vea mogunost za razvoj mikroorganizama. Radna temperatura u
prostorijama fabrike za izradu lekova mora biti od 20 do 22
o
C. Zidovi i podovi prostorija trebaju biti napravljeni od
materijala koji se lako dezinfikuje i odrava (npr. zidovi od ploica, a podovi od linoleuma). Spoj izmeu zida i poda,
odnosno zida i plafona, ne sme biti pod pravim uglom, ve zaobljen u cilju spreavanja zadravanja neistoe i
efikasnijeg ienja.

Kod prelaska iz manje iste u istiju zonu, zaposleni moraju zameniti odeu, obuu, staviti kapu i masku. Pre ulaska u
iste, sterilne prostorije, zaposleni prolaze kroz tri prostorije: 1. skidanje obue i odee; 2. pranje, tuiranje i oblaenje
sterilnog odela; 3. obuvanje izama. U istim prostorijama vlada mali nadpritisak (oko 2 mm vodenog stuba), tako da
vazduh pri otvaranju vrata (otvaraju se prema sterilnoj prostoriji) izlazi iz prostorije. Alarm se ukljuuje u sluaju da
nadpritisak u sterilnoj prostoriji padne. Nakon 14 dana se prekida rad i vri se detaljno pranje prostorije
formaldehidom, ije se pare nakon toga uklanjaju ukljuivanjem filtera. Kontrola sterilnosti se vri brojanjem estica
elektronskim filtrima ili se u prostoriju postave otvorene petriolje sa hranljivom podlogom, koje se nakon odreenog
vremena zatvaraju i vri se inkubacija, a sterilnost je postignuta ako se ne razvije kultura mikroorganizama.


3.1. STERILIZACIJA U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Prostorija u kojoj su potrebni sterilni uslovi moe biti snabdevena ureajima za laminarno strujanje (laminar flow)
vazduha, i to na taj nain da ist vazduh ide od jednog zida ka suprotnom koji je porozan, ili sa plafona ka podu koji
je porozan. Kako je ovo skupo reenje, ee se primenjuje pokretna jedinica HEPAfiltera (npr. povrine 2 m
2
) koja
se postavlja u delu prostorije gde su potrebni sterilni uslovi. Taj deo prostorije se moe izolovati od okoline
postavljanjem najlona. U cilju odravanja sterilnih uslova filter mora neprekidno da radi, bez obzira da li se
proizvodnja trenutno vri ili ne u tom delu fabrike lekova. Na slici je prikaza sterilna komora u kojoj se sterilni uslovi
postiu laminarnim strujanjem vazduha.

Provera ispravnosti HEPAfiltera se vri primenom dioktilftalata koji, kada se disperguje, pravi maglu estica prenika
0,3 m, a koncentracija tih estica se meri pre i posle filtracije. Ako estice dioktilftalata nisu prisutne nakon filtracije,
filter je ispravan.
Vegetativni i sporogeni oblici mikroorganizama se uklanjaju sterilizacijom. Sterilnost predstavlja odsustvo ivih i
sporogenih oblika mikroorganizama u preparatu. Za sterilizaciju se primenjuje visoka temperatura za uklanjanje manje
otpornih bakterija koje grade spore (uklone se za nekoliko sati na 100
o
C ili za nekoliko minuta na 120
o
C). Ju.Ph.
propisuje sledee sterilizacije:
vruim, suvim vazduhom: 2h na 160
o
C ili 3h na 140
o
C
zasienom vodenom parom: 20 min na 120
o
C (1 bar) ili 6 min na 130
o
C (2 bar)
u kljualoj vodi: 30 min na 98100
o
C
plamenom
filtracijom

Na slici je prikazan suvi sterilizator, koji moe biti cilindrinog ili etvrtastog oblika. Vazduh zagrejan na eljenu
temperaturu se pogonskim ventilatorom rasporeuje po unutranjoj zapremini sterilizatora, odnosno prostoru za
sterilizaciju. U sluaju opadanja radne temperature, ukljuuje se greja. Negativna strana primene ovoga sterilizatora
je mogunost kontaminacije sadraja esticama koje pokree ventilator npr. u bocama sa infuzionim rastvorima.
Kontaminacija se moe spreiti postavljanjem filtera pre ulaska vazduha u prostor za sterilizaciju ili stavljanjem limenih
poklopaca na infuzione boce.

Sterilizacija zasienom vodenom parom pod pritiskom se vri u autoklavima. Vodena para koja ulazi u autoklav se
ravnomerno rasporeuje po unutranjosti rasporeivaem pare. Parametri sterilizacije, temperatura i pritisak, se u
toku sterilizacije prate termometrom i manometrom. Sigurnosni ventil ima ulogu odravanja radnog pritiska, npr. ako
je sterilizacija vri na temperaturi 135
o
C, pritisak bi trebalo da bude 2 bar. Kod ispitivanja rada autoklava neophodno
je rtvovati nekoliko flaa koje se nalaze u razliitim delovima autoklava. U te flae se postavi bimetal sa izvodom

izvan autoklava, pa se meri unutranja temperatura u toku procesa sterilizacije, nakon ega se moe izvesti zakljuak
o jednakosti temperature u svim delovima autoklava. Plastine flae se mogu takoe sterilisati u autoklavu, ali se
prostor mora ispuniti vodom. Kada se sterilizacija zavri, ubacuje se hladna voda da bi se spreilo prskanje plastinih
flaa.

Prisustvo vazduha u autoklavu sniava temperaturu sterilizacije. Pod vakuumom u sistemu ubacivanjem vodene pare
pritiska 1 bar, ostvaruje se temperatura od 120
o
C. Ako ostane 1/3 vazduha temperatura opada na 114
o
C, sa 1/2
vazduha u sistemu temperatura je 94
o
C, dok prisustvo 2/3 vazduha smanjuje temperaturu sterilizacije na 90
o
C.
Period hlaenja nakon sterilizacije traje due kod plastinih flaa u odnosu na staklene.

Potpuna sterilna filtracija se moe ostvariti membranskim filtrima iji su otvori prosene veliine 0,22 m a relativna
kroz filtre otvora 0,45 m. Mikroorganizmi se apsorbuju na filtracionu povrinu. Za sterilnu filtraciju se koriste
Backerfeldove svee koje se izrauju od dijatomejske zemlje primenom postupka sinterovanja. Imaju otvore
prosene veliine 0,75 m i mogu zadrati sporogene oblike mikroorganizama. Koriste se i membranski filtri koji se
proizvode od celuloznog nitrata ili acetata, imaju od 10
7
do 10
11
pora/cm
2
, mogu se sterilisati za 30 minuta na 120
o
C,
nakon ega se koriste za sterilizaciju vazduha.

U zavisnosti od koncentracije agenasa, temperature, pH vrednosti, osobina sredstva koje se koristi i materijala koji se
sterilie moe se koristiti i sterilizacija baktericidima (fenoli, krezoli, hlor, butanol) ili sterilizacija gasovima (pare
formaldehida ili etilenoksida). Sterilizacija jonizujuom radijacijom obuhvata sterilizaciju primenom X, ili zraka. X
zraci se koristi uglavnom za nevodene proizvode, kao to je zavojni materijal. On se proizvodi u zoni klase vazduha
10.000, pakuje i proputa kroz tunele gde se izlae Xzracima, nakon ega se dobija sterilan zavojni materijal.

4. PREPARATI U GASOVITOM STANJU AEROSOLI

Aerosoli ili pakovanja pod pritiskom su definisani kao sistemi koji zavise od moi komprimovanog gasa ili gasa u
tenom stanju da potisne komponente sadrane u boci. Industrijska proizvodnja aerosola poinje 1942. godine kada
je u ovom obliku proizveden insekticid. Poetkom pedesetih godina prolog veka princip tehnologije aerosola poinje
da se primenjuje u farmaceutskoj industriji, pre svega u terapiji upala, manjih posekotina i modrica, infekcija i drugih
dermatolokih oboljenja. Proizvodi u formi aerosola za lokalnu terapiju bolesti respiratornog trakta se pojavljuju 1955.
godine, kada je proizveden epinefrin u pakovanju pod pritiskom. Polazei od prihvatljivosti aerosola kako od strane
pacijenata tako i od lekara, i njihove iroke primene, farmaceutski aerosoli su nali svoje mesto upotrebe izmeu
ostalih oblika gotovih lekova.

Aerosoli su sistemi vrste ili tene disperzne faze u gasovitom disperznom sredstvu. Iako po definiciji odstupaju, u
aerosole se ubrajaju i pene zbog naina proizvodnje. Aerosoli se koriste u leenju astme, bolesti respiratornog trakta,
hirurgiji, dermatologiji, stomatologiji. Primenom molekulskih i koloidnih aerosola FAS se inhalacijom unosi u plua, dok
se mikrodisperzni sprejevi koriste za nanoenje FAS na kou, sluzokou i telesne otvore (nos, usta, uho), kao i za
dezinfekciju vazduha.

Dve velike farmaceutske kompanije, amerika Pfizer i nemaka Hoechst, bile su prve koje su poele da pripremaju
insulin u formi aerosola, ime se veliki broj dijabetiara potedeo od svakodnevne primene injekcija.

Prednosti upotrebe aerosola nad drugim formama gotovih lekova su:
1. Doza se moe izdvojiti bez kontaminacije ostatka materijala. Stabilnost je promenjana za one supstance na koje
negativno utie kiseonik i/ili vlaga. Sterilnost se moe, ukoliko je potrebno, odrati tokom izlaska doze leka
2. FAS je mogue aplikovati direktno na eljeno mesto, odnosno odreenu povrinu, u pogodnom obliku kao to su
sprej, mlaz, brzorazvijajua ili stabilna pena
3. Iritacija koja nastaje mehanikom primenom glavnog leka je smanjena ili eliminisana jer nema direktnog kontakta
sa oteenom koom, odnosno obolelim mestom
4. Omogueno je opte i lokalno delovanje leka
5. FAS je zatiena od svih spoljnih uticaja
6. Brzina resorpcije leka koji se daje u formi aerosola za ihalaciju je ista kao kada se lek aplikuje u vidu injekcije
7. Ostale prednosti forme aerosola su laka i pogodna upotreba, kao i mogunost primene leka u tankom sloju

4.1. DELOVI PAKOVANJA AEROSOLA

Pakovanje aerosola se sastoji iz sledeih delova:
1) propilent
2) boca (posuda)
3) ventil i raspriva
4) koncentrat proizvoda

4.1.1. Propilenti

Propilenti se koriste za uspostavljanje pritiska u boci i potiskivanje proizvoda kada je ventil otvoren. Primenjuju se
razliiti tipovi propilenata koji mogu biti u tenom (glicerol, propilen, propilen-glikol) ili gasovitom stanju. Propilenti u
gasovitom stanju se najee primenjuju u proizvodnji aerosola, a podeljeni su u zavisnosti od veliine pritiska na:
Osnovni ili pogonski gas koji obezbeuje pritisak vei od 2 bar (freoni, argon, NO
2
, N
2
)
Pomoni gas koji ima nii pritisak (oko 1 bar), a dodaje se osnovnom gasu u cilju smanjenja pritiska, odnosno
podeavanja pritiska aerosola na eljenu vrednost

Prema agregatnom stanju se dele na:
Propilente koji se komprimovanjem lako prevode u tenost (freoni, ugljovodonici parafinske serije, hlorovani
ugljovodonici). Ugljovodonici (propan, butan, izobutan, pentan, heptan, izopentan) se zbog svoje zapaljivosti
kombinuju sa freonima.
Propilente koji se komprimovanjem teko prevode u tenost (N
2
, CO
2
, ree Ar zbog cene). Nepovoljni su za
inhalaciju zbog relativno visokog minimalnog pritiska od oko 6 bar.
Propilente koji su lako isparljivi organski rastvarai (metilen hlorid, vinil hlorid). Najee se u cilju sniavanja
pritiska kombinuju sa freonima. Loa osobina im je to negativno utiu na gumu i plastiku.

Freoni, odnosno fluorovani ugljovodonici, se dobro meaju sa organskim rastvaraima, netoksini su i hemijski inertni.
Trihloromonofluorometan, CCl
3
F, freon ili propilent 11 je pomoni propilent, dobar rastvara za sve supstance, osim
one koje sadre azot. Dihlorodiflurometan, CCl
2
F
2
ili propilent 12 je osnovni propilent, dobar rastvara, hemijski
inertan, netoksian i nekorozivan. Dihlorotetrafluoroetan C
2
Cl
2
F
4
ili propilent 114 je hemijski stabilan, ali skup i lo
rastvara. Ovi freoni se iroko primenjuju u proizvodnji veine farmaceutskih aerosola, dok se komprimovani gasovi

(N
2
, Ar, CO
2
i NO) manje primenjuju. Ugljovodonici (butan, izobutan i propan) se ne primenjuju kao propilenti u
farmaceutskoj industriji. U tabelama su dati najee korieni propilenti i odgovarajue fiziko-hemijske osobine, kao i
smee propilenata za proizvodnju farmaceutskih aerosola.

Hemijski naziv

Oznaka
Napon pare (bar)
na 21,1
0
C
Napon
pare (bar)
na 54,4
0
C
Taka
kljuanja
(
0
C)
Zapreminska
masa (g/cm
3
)
na 21,1
0
C
Trihloromonofluorometan 11 0,912 2,653 23,7 1,485
Dihlorodifluorometan 12 5,775 13,333 -29,8 1,325
Dihlorotetrafluoroetan 114 1,878 4,320 3,6 1,468
Monohlorodifluoroetan 142b 2,980 7,619 -9,4 1,119
Difluoroetan 152a 5,197 12,993 -24,0 0,911
Oktafluorociklobutan C-318 2,728 7,258 -6,1 1,513
Hloropentafluoroetan 115 7,993 18,150 -38,7 1,290

Smea
propilenata
Kompozicija
(odnos)
Napon pare (bar)
na 21,1
o
C
Zapreminska masa
(g/cm
3
) na 21,1
o
C
12/11 35 : 65 1,837 1,435
12/11 50 : 50 2,544 1.412
12/11 30 : 70 1,592 1,444
12/11 60 : 40 3,000 1,396
12/114 70 : 30 3,816 1,368
12/114 25 : 75 2,068 1,434
12/114 10 : 90 1,374 1,455
12/114 20 : 80 1,843 1,441
12/114 40 : 60 2,707 1,412
12/114 45 : 55 2,912 1,405
12/114 55 : 45 3,292 1,390

Napon pare smee propilenata se moe izraunati primenom Roault-ovog zakona koji daje zavisnost napona pare
rastvora od napona para pojedinanih komponenata u smei. Pod pretpostavkom idealnog ponaanja, napon pare
smee sastavljene od dva pojedinana propilenta, jednak je zbiru molskih udela svake prisutne komponente
pomnoene sa naponom pare iste komponente na datoj temperaturi:
o = o A A A
b a
a
= a p N p
n + n
n
p

gde su: p
a
- parcijalni napon pare propilenta A
p
Ao
- napon pare istog propilenta A
n
a
- koliina propilenta A (mol)
n
b
- koliina propilenta B (mol)
N
A
- molski udeo komponente A

Parcijalni napon pare propilenta B, analogno prethodnom, je:
o = o B B B
b a
b
= b p N p
n + n
n
p

Ukupni napon para smee p, se zatim izraunava primenom jednaine: p = p
a

+ p
b

Sistem se pribliava uslovima idealne zavisnosti ukoliko je jedna od komponenata prisutna u relativno malom udelu.
Meutim, za praktinu primenu izraunati pritisci su dovoljno tani za veinu odreivanja.
Primer izraunavanja napona para: Izraunati napon para na 21,1
0
C smee propilenata 12/11 u odnosu 30:70.

Koliina propilenta 11 se rauna kao:
n =
m
M
mol 11
11
11
= =
70
137 38
0 5095
,
,
odnosno propilenta 12:
n =
m
M
mol 12
12
12
= =
30
120 93
0 2481
,
,
Primenom Roault-ovog zakona:

p
n
n +n
p =
0,5095
0,5095+ 0,2481
bar 11 =
11
11 12
11o 0 912 0 613 , , =

p
n
n +n
p =
0,2481
0,5095+ 0,2481
bar 12 =
12
11 12
12o 5 775 1891 , , =

Ukupni pritisak napona para propilenta 12/11 u odnosu 30:70 je p = 0,613 + 1,891 = 2,504 bar
Za izraunavanje merenog pritiska potrebno je rezultat umanjiti za atmosferski pritisak, tj. 2,504 - 1 = 1,504 bar

Vrednost izraunata na ovaj nain se razlikuje od vrednosti dobijene eksperimentalnim putem. Uzrok ove razlike je
odstupanje od idealnog ponaanja. Na slici je predstavljena razlika eksperimentalnih vrednosti (puna linija) napona
para neidealnog rastvora i vrednosti dobijenih primenom Roault-ovog zakona (isprekidana linija).

Napon pare u zavisnosti od masenog udela propilenta
(smea propilenata 12/11 u odnosu 35:65 u izopropanolu na temperaturi 21,1
0
C)
Zadaci:
1. Izraunati napon para smee propilenata 12/11 u odnosu 50:50 na temperaturi 21,1
0
C.
(Reenje: 2,085 bar)
2. Koliko molova propilenta 114 ima u smei propilenata 12/114, tj. koji je njihov odnos, ako propilent 12 uestvuje
sa 0,311 mol a ukupni napon para smee je 2,769 bar na temperaturi 21,1
0
C?
(Reenje: 0,351 mol i odnos 40:60)
3. Koliki je napon para smee propilenata 12/11/114 u odnosu 30:30:40 na temperaturi 21,1
0
C?
(Reenje: 1,958 bar)


4.1.2. Posuda (boca)

Za pakovanje aerosola su pogodne posude (boce) izraene od razliitih materijala, pod uslovom da mogu izdrati
pritiske izmeu 9,5 i 12,2 bar na temperaturi od 54,4
0
C. Boca moe biti napravljena od metala ili stakla. Od metala se
koriste beli limeni elik (bono vareni iz tri dela, dvodelni ili liveni), aluminijum (dvodelni ili jednodelni koji se moe
dobiti istiskivanjem ili livenjem) i nerajui elik. Kada je u pitanju staklena ambalaa koristi se neprevueno ili staklo
prevueno plastikom. Unutranja povrina metalnih i staklenih boca se najee presvlai plastinim materijalom u
cilju zatite njenog sadraja (npr. kod metalnih od korozije, a kod staklenih od difundovanja vazduha iz spoljanje
sredine).

Plastine boce nisu nale primenu u proizvodnji aerosola u farmaceutskoj industriji. Staklene boce imaju niz prednosti
nad ostalim materijalima, u pogledu kompatibilnosti, eliminisanja korozije, kao i mogunosti izrade boce eljenog
oblika, uz uslov da izdre pritisak koji u njoj vlada. Proizvode se i aerosoli u dvojnim posudama, pa se u jednom
pakovanju mogu nalaziti dve inkompatibilne FAS. U tabeli su dati podaci maksimalnih pritisaka za boce aerosola
napravljenih od razliitih materijala. Dno boce aerosola je konveksno u cilju poveanja povrine zbog pritiska koji
vlada u boci. Na slici su prikazane boce aerosola.

Ventili na bocama aerosola moraju biti multifunkcionalni u smislu lakog otvaranja i zatvaranja, i ako je potrebno, da
isputaju odreenu dozu farmakoloki aktivne supstance. Iako se po konstrukciji ne razlikuju od ventila koji se
primenjuju kod ostalih proizvoda u obliku aerosola, uslovi proizvodnje ventila kod farmaceutskih aerosola moraju
ispunjavati stroe kriterijume izrade u zavisnosti od namene (npr. da li se aerosol aplikuje u vidu spreja, pene ili
neprekidnog punog mlaza, a posebno ukoliko je potrebno precizno doziranje). Na slikama su prikazani delovi ventila
metalne i staklene boce aerosola, kao i princip funkcionisanja ventila.

Materijal boce Maksimalni
pritisak (bar)
Temperatura
(
o
C)
elini lim
- niskopritisni
- 2 P
- 2 Q

do 9,5
od 9,5 do 10,9
od 10,9 do 12,2

54,4
54,4
54,5
Neobloeno staklo manje od 1,2 21,1
Obloeno staklo manje od 1,7 21,1
Aluminijum do 12,2 54,4
Nerajui elik do 12,2 54,4
Plastika manje od 1,7 21,1

Staklena boca: Metalna boca:
1 - raspriva 1 - metalni ep
2 - zatvara (dizna) 2 - zatvara (dizna)
3 - zaptivka 3 - zaptivka ventila
4 - opruga 4 - telo ventila
5 - ep boce sa zaptivaem 5 - zaptivka
6 - kuite 6 - sifonska cev
7 - sifonska cev


Ventili i rasprivai u sluaju aerosola kod kojih je neophodno precizno doziranje se izrauju u zavisnosti od vrste
sadraja u boci, kao i oblika isputanja (sprej, pena, mlaz vrstih estica ili specijalna namena). Za sprej je
karakteristino da se sadraj boce isputa pritiskom na raspriva koji ima jedan do tri otvora prenika 0,4 - 1 mm.
Dobrim izborom propilenata, otvora raspivaa i unutranjeg kanala, sprej se moe koristiti za dobijanje estica
eljene veliine.

Kod aerosola za inhalaciju estice su dimenzija od 0,5 - 50 m,
aerosol magle od 50 - 100 m, aerosola u vidu magle sitnih
kapljica od 100 - 400 m, a kod aerosola u vidu magle
krupnijih estica >400 m. U obliku spreja se koriste sprej za
bandairanje, antiseptici, lokalni anestetici i sprej za noge.
Ukoliko boca aerosola ima relativno nizak udeo propilenta
(50% ili manje), sadraj e se isputati pre u obliku mlaza nego
spreja, sve dok prisutni propilent ne bude dovoljan da potpuno
disperguje supstancu. U ovom sluaju se primenjuju specijalni
rasprivai u kojima se nalaze kanali koji su u stanju da
mehaniki razbiju mlaz u male estice spreja.

Za aerosole kod kojih proizvod izlazi iz boce u obliku pene su karatkeristini izlazni otvori iji je prenik 1,8 - 3 mm a
mogu biti i vei. Ako su u pitanju proizvodi koji su u poluvrstom ili vrstom stanju, a aplikuju se u formi aerosola,
koriste se rasprivai sa otvorima slinim kao i kod pena, a mogu biti i vei. Kada je u pitanju proizvodnja aerosola za
specijalnu namenu, potreban je odgovarajui raspriva dizajniran za primenu u telesnim otvorima (usta, uho, nos,
vagina). Na slici je prikazano pakovanje boce aerosola koje moe biti u obliku dvofaznog ili trofaznog sistema.

1. propilent u gasovitom stanju 2. koncentrat proizvoda (FAS) 3. propilent u tenom stanju

Pena za brijanje u polietilenskoj boci:
1 - jezgro
2 - raspriva
3 - opruga
4 - zatvara (dizna)
5 - kuite
6 - polietilenska boca
7 - metalna boca


4.2. FORMULACIJA FARMACEUTSKIH AEROSOLA

Formulacija aerosola se sastoji, pre svega od dve najvanije komponente: koncentrata proizvoda i propilenta.
Proizvodi mogu biti u obliku tenosti, poluvrstih preparata (masti, kreme) ili vrstih preparata odreenih dimenzija
estica. Koncentrat proizvoda se sastoji od jedne ili vie FAS i drugih neophodnih sastojaka, kao to su rastvarai,
antioksidansi i surfaktanti. Propilent, ree jedan a ee smea propilenata, mora obezbediti odreenu rastvorljivost,
to se moe postii i dodavanjem razliitih surfaktanata kojima se obezbeuje eljena HLB vrednost emulzionog
sistema. Izborom pogodnog propilenta se takoe, postie i eljeni napon para i veliina estica aerosola. Za
formulaciju aerosola se panja mora usmeriti na fiziko-hemijske i farmakoloke osobine aktivne supstance, kao i na
osobine samog mesta aplikacije.

Opta formulacija aerosola:
Udeo (%; m/m)
Aktivne komponente max. 10 - 15
Propilent 12/11 (50:50) do 100

Mogu se koristiti i propilenti 12/11 (30:70), 12/114 (45:55) ili 12/114 (55:45). Sa poveanjem udela propilenta 12
raste pritisak. Sve ove formulacije sa razliitim propilentima (izuzev propilenta 12/11 30:70) zahtevaju pakovanje u
metalnim bocama usled relativno visokog pritiska. Ukoliko je neophodno pakovanje u staklenim bocama, primenjuju
se smee propilenata 12/114 (20:80) ili 12/114 (10:90).

Aerosol za inhalaciju koji se primenjuje lokalno za respiratorni sistem u cilju terapije astme ima sledeu formulaciju:
Udeo (%; m/m)
Izoproterenol HCl 0,25
Askorbinska kiselina 0,10
Etanol 35,75
Propilent 12 63,90

Ova vrsta aerosola se u principu pakuju u boce od nerajueg elika, Al ili stakla, zapremine od 15 - 30 ml. Poto
propilent 12 ima relativno visok napon para, preporuuje se dodavanje propilenta 114 u cilju sniavanja pritiska, to je
ilustrovano sledeim primerom:
Udeo (%; m/m)
Oktil nitrit 0,1
Etanol 20,0
Propilent 114 49,2
Propilent 12 30,7

Opta formulacija za proizvodnju stabilnih pena:
Udeo (%; m/m)
Aktivne materije
Ulje-voskovi
U/V surfaktant
Voda 75 - 95
Propilent 12/114 (60:40) 5 - 25
Formulacija brzo-razvijajue pene:
Udeo (%; m/m)
Etanol 46,0 - 66,0
Surfaktant 0,5 - 5,0
Voda 28,0 - 42,0
Propilent 3,0 - 15,0


4.3. INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA AEROSOLA

Proizvodnja gotovih farmaceutskih preparata u formi aerosola se, u principu sastoji iz dva dela: proizvodnja
koncentrata i dodavanje propilenta. Za razliku od proizvodnje drugih formi preparata, punjenje aerosola je specifino i
veoma vanu ulogu ima precizno merenje tokom operacije punjenja boce, kako koncentrata, tako i propilenta, da bi
njihov odnos bio odgovarajui. Postoje dva postupka za punjenje aerosola. Hladni postupak punjenja zahteva
hlaenje komponenata, koncentrata proizvoda i aerosola, na temperature od -35 do -40
0
C, dok se postupak punjenja
primenom pritiska izvodi na sobnoj temperaturi uz primenu ureaja za postizanje pritiska (kompresora). Tip proizvoda
i veliina boce utiu na izbor postupka proizvodnje.

Hladni postupak punjenja se preporuuje za nevodene proizvode i proizvode koji se mogu ohladiti na temperaturu do
-40
0
C. Koncentrat proizvoda se ohladi na temperaturu -40
0
C i uvodi u ohlaenu bocu aerosola koja nema ventil.
Ohlaeni propilent koji je u tenom stanju se zatim dodaje, u zavisnosti od koliine, u jednom ili dva stupnja. Propilent
u tenom stanju ipak malo isparava, pa njegove pare istiskuju vazduh iz boce. Nakon toga se ventil postavlja na bocu
aerosola i ona se zatvara. Napunjena boca se zagreva na vodenom kupatilu pri temperaturi 54,4
0
C u cilju kontrole
zaptivenosti i jaine boce. Boca se sui na vazduhu, etiketira i pakuje. Na slici je prikazana ema industrijskog
postrojenja za punjenje aerosola hladnim postupkom.

Prednost hladnog postupka je brzina punjenja, a nedostaci su gubitak pogonskog gasa, potreba za velikim rashladnim
ureajima, i to to neke supstance nije mogue ohladiti do niskih temperatura pa nije pogodan za izradu aerosola koji
sadre vodene rastvore.

Postupak punjenja aerosola primenom pritiska, koji je i prvi primenjivan u ove svrhe, je vremenski dui u odnosu na
hladni postupak. Koncentrat proizvoda se dodaje u bocu na sobnoj temperaturi, nakon ega se postavlja ventil na
bocu. Propilent se zatim uvodi u bocu kroz taj ventil, a kako je otvor ventila malog prenika (0,45 - 0,75 mm) ovaj
deo proizvodnje dugo traje i ograniava proizvodnju. Uvoenjem rotacionih maina za punjenje i posebnih punjaa,
kojima se propilent uvodi pomou sistema ventila, brzina punjenja propilenta je poveana. Posebnu nepogodnost pri
ovom nainu punjenja boce propilentom predstavlja prisustvo vazduha, koji se mora ukloniti iz sistema pre uvoenja
propilenta. Nakon dodatka propilenta, postupak je isti kao kod punjenja hladnim postupkom.
Punjenje boca aerosola primenom pritiska se danas ee koristi u farmaceutskoj industriji u odnosu na hladni po-
stupak punjenja ili se ova dva postupka kombinuju.


Nakon proizvodnje, neophodno je testiranje aerosola:
1. na zapaljivost (temperatura paljenja, irenje plamena)
2. fiziko-hemijske osobine (napon para, gustina, sadraj vlage, identifikacija propilenata, odnos koncentrata i
propilenta)
3. na osobine zavisne od naina proizvodnje (sterilnost, brzina pranjenje ventila aerosola, struktura spreja,
doziranje mernim ventilom, neto masa sadraja, stabilnost pene, odreivanje veliine estica, isticanje)
4. bioloke osobine (terapijska aktivnost, bioloka podnoljivost i toksinost)

5. GOTOVI LEKOVI U TENOJ FORMI

Gotovi farmaceutski preparati u tenoj formi predstavljaju FAS koja je disperzna faza u tenoj disperznoj sredini. U
zavisnosti od stepena usitnjenosti disperzne faze i naina povezivanja disperznim sredstvom, oni mogu biti:
1. pravi rastvori koji se dele na molekulske disperzione sisteme (srednji prenik estica <1 m) i jonske disperzione
sisteme (srednji prenik estica <0,01 m)
2. rastvori visokomolekularnih jedinjenja koja sadre makromolekularnu difilnu grupu kao disperznu fazu,
predstavljaju homogene sisteme koji ne dijalizuju i imaju tendenciju ka stvaranju molekulskih kompleksa
3. koloidni rastvori (srednji prenik estica 1 - 100 nm), su heterogeni sistemi, slabo difunduju i ne dijalizuju (samo
najsitnije estice), taloe se i estice su vidljive pod ultramikroskopom i elektronskim mikroskopom, pokazuju
Brown-ovo kretanje i prolaze kroz najfinije filtre, odn. ultrafiltre
4. emulzije (srednji prenik estica 0,1 - 50 m) se sastoje iz dve tene faze koje se ne meaju
5. suspenzije (srednji prenik estica 0,1 - 10 m) se sastoje iz usitnjene vrste faze u tenosti i predstavljaju
heterogene sisteme, mutne su a estice sendimentiraju, mogu se videti pod mikroskopom, ne dijalizuju i ne
difunduju

U farmaceutskoj tehnologiji navedene grupe pripadaju rastvorima, a izdvajaju se suspenzije (Mixturae) koje pre
upotrebe treba promukati. Preparati, kao to su biljni ekstrakti, sadre farmakoloki aktivne komponente koje su
potpuno rastvorne u vodi, kao i vrste estice, koloidne estice i makromolekule u jednom sistemu, pa predstavljaju
preparate koji sadre vie disperznih sistema. Medicinski rastvori (Solutiones medicinales) su teni, bistri preparati koji
sadre jednu ili vie supstanci u jednom rastvarau (vodi, alkoholu, glicerolu, mineralnim ili biljnim uljima). Koriste se
za spoljanju i unutranju upotrebu i za proizvodnju drugih farmaceutskih preparata.

Dobre osobine rastvora:
brzo se resorbuju
ne iritiraju sluzokou
jednostavno se uzimaju i daju
tehnoloki postupak izrade je jednostavan
pogodni su za higroskopne supstance
lako se nanose kada se koriste za spoljanju
upotrebu
Loe osobine rastvora:
nepogodni se za transport
zauzimaju mnogo prostora
pogodni su za razvoj mikroorganizama
teko im se prekriva neprijatan miris i ukus
ne karakterie ih stabilnost

Rastvori se prema primenjenom rastvarau dele na:
vodene (Solutio aquosa)
alkoholne (Solutio aethanolica)
glicerolne (Solutio glycerolata)
uljane rastvore (Solutio oleosa)

Prema nainu aplikacije se dele na:
rastvore za oi (Solutio ophtalica)
injekcione rastvore (Solutio pro injectiones)
rastvore za inhalaciju (Solutio pro inhalationes)
infuzione rastvore (Infundabilia)

Proizvode se u obliku kapi, sirupa, injekcionih i infuzionih rastvora. Voda koja je i najee primenjivani rastvara u
farmaceutskoj industriji, mora ispunjavati odreene zahteve kvaliteta, pa se u tom smislu vri njeno omekavanje,
demineralizacija i destilacija.

5.1. PRIPREMA VODE U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Jonski izmenjivai su prostorno umreeni makromolekuli koji ine osnovni skelet za koji su vezani odreeni joni
(anjoni ili katjoni) koji lako disosuju i koji se mogu u pogodnim uslovima zameniti za neki drugi jon, koji ima vei
afinitet vezivanja. Koriste se u obliku zrnaca koja su nerastvorna u vodi i u njoj bubre. Afinitet jonoizmenjivake mase
prema pojedinim jonima nije isti i zavisi od njihove valentnosti, naelektrisanja, stepena hidratacije, efektivnog
prenika jona, koncentracije pojedinih jona i osobina jonoizmenjivake mase. U principu se lake vri izmena
vievalentnih jona nego jednovalentnih jona.

Katjonski jonoizmenjiva moe imati:
1. neutralni oblik kod kojeg je pokretni jon Na
+
, a njegova regeneracija se vri rastvorom NaCl u viku
2. kiseli oblik gde je pokretni jon H
+
, a regeneracija se vri primenom HCl. Upotreba H
2
SO
4
za regeneraciju bi
dovela do stvaranja CaSO
4
(gipsa) koji bi zapuio jonoizmenjivaku kolonu. Kiseli oblik katjonskog
jonoizmenjivaa moe biti:
a) jako kiseli - kada je funkcionalna grupa sulfonska -SO
3
H, koja zbog svoje jake disociranosti menja
vodonik za sve katjone prisutne u vodi
b) slabo kiseli - kada je funkcionalna grupa karboksilna -COOH ili hidroksilna -OH, koje menjaju H
+
za
katjone koji su u ravnotei sa bikarbonatnim jonima, odnosno sa karbonatnom tvrdoom. Imaju slab
afinitet prema Na
+
i slabo ga vezuju u ravnotei sa bikarbonatnim jonima, tako da ubrzo nakon
regeneracije moe doi do proboja Na-bikarbonata

Anjonski jonoizmenjivai se primenjuju u hidroksilnom obliku. Kroz sloj anjonskog izmenjivaa se provodi voda koja je
ve proputena kroz katjonski jonoizmenjiva (voda u kojoj su metalni joni zamenjeni jonom H
+
). Za regeneraciju
anjonskih jonoizmenjivaa se koristi NaOH u viku ili Na
2
CO
3
. Anjonski jonoizmenjivai mogu biti:
1. slabo bazni - sa funkcionalnim grupama -NH
2
ili NH. Njihovom primenom se menjaju samo anjoni jakih
mineralnih kiselina
2. jako bazni - kod kojih je funkcionalna grupa kvaternerni amonijumov jon -NR
3
gde je R neka organska grupa
(npr. -CH
3
). Menjaju anjone kako jakih, tako i slabih kiselina.

Omekavanje vode se vri u cilju uklanjanja jona Ca
2+
i Mg
2+
umesto kojih se javljaju joni Na
+
. Za omekavanje vode
se koristi katjonska smola, odn. katjonski jonoizmenjiva u neutralnom obliku (Na
+
), kao to je predstavljeno na
sledeoj slici.

Nakon prolaska kroz jonoizmenjivaku smolu ukupna koliina soli je ista kao u sirovoj ulaznoj vodi, ali su Ca-soli i Mg-
soli prevedene u Na-soli:
2 RSO
3
-
Na
+
+ Ca(HCO
3
)
2
2 NaHCO
3
+ (RSO
3
-
)
2
Ca
2+

2 RSO
3
-
Na
+
+ MgCl
2
2 NaCl + (RSO
3
-
)
2
Mg
2+

Regeneracija jonoimenjivake smole se moe prikazati kao:
(RSO
3
-
)
2
Ca
2+
+ 2NaCl 2RSO
3
-
Na
+
+ CaCl
2


Kapacitet jonoizmenjivaa predstavlja koliinu jona (mol ili g) koju on moe primiti, odnosno otpustiti pod tano
definisanim uslovima (npr. po zapremini jonoizmenjivake mase - dm
3
). Radni, korisni ili probojni kapacitet je ona
koliina jona koju jonoizmenjivaka masa moe da primi iz rastvora u datim uslovima eksploatacije, odnosno koliina
jona koja se vee u jonoizmenjivakoj koloni dok se na izlasku iz kolone ne pojave joni koji se ovim postupkom
uklanjaju iz vode.

Uslovi koji su vani pri ovom procesu su visina stuba punjenja jonoizmenjivake kolone i brzina protoka vode kroz
kolonu, koja bi trebalo da bude 10 - 15 m/h. Ukoliko je brzina vea, moe doi do probijanja sadraja kolone.
Kapacitet jonoizmenjivaa se moe predstaviti i zapreminom vode koja se moe propustiti do momenta zasienja,
odnosno take (zone) proboja jonoizmenjivake kolone. Na slici je prikazan primer zavisnosti koncentracije Ca
2+
jona
od zapremine vode V nakon prolaska kroz jonoimenjivaku smolu, Z je zona jonske izmene.


5.1.1. Demineralizacija i destilacija vode

Demineralizacijom se uklanjaju sve soli iz vode, zamenom svih katjona jonom vodonika, odnosno anjona hidroksilnim
jonom, pri emu nastaje molekul vode:
RSO
3
-
H
+
+ M
+
X
-
RSO
3
-
M
+
+ H
+
X
-
RNH
3
+
OH
-
+ H
+
X
-
RNH
3
+
X
-
+ H
2
O

Regeneracija jonoizmenjivaa se vri na sledei nain:

RSO
3
-
M
+

+ HCl RSO
3
-
H
+
+ M
+
Cl
-

(pri emu se koristi 4-5% HCl)
RNH
3
+
X
-
+ NaOH RNH
3
OH
-
+ Na
+
X
-

(pri emu se koristi 3-4% NaOH)

Nakon prolaska kroz jako kiseli katjonski jonoizmenjiva i odvajanja ugljene kiseline (otparavanje CO
2
), voda se
proputa kroz jako bazni anjonski jonoizmenjiva i dobija se voda bez jonski rastvorenih supstanci, osim H
+
i OH
-
jona
koje dozvoljava jonski proizvod vode. Na slici je prikazana ema postrojenja za demineralizaciju vode, gde je D
degazator, R - rezervoar.

Nastali CO
2
moe da stvori tzv. suva gnezda, podigne sadraj kolone i time ometa rad i kontrolu rada kolone. Zato
ga je neophodno ukloniti. Dno jonoizmenjivakih kolona je perforirano i ima kalotu koja proputa vodu, ali ne
dozvoljava prolaz kuglicama jonoizmenjivaa. Kada se vri demineralizacija vode, na dno kolone se prvo postavlja
krupniji, a zatim sitniji kvarcni pesak.

Postoje vode koje su kontaminirane organskim supstancama, pa se zato demineralizacija poinje proputanjem kroz
kolonu sa sulfatovanim ugljem. Kada se voda propusti kroz katjonski jonoizmenjiva, ona je obino malo kisela, a
nakon anjonskog je malo bazna. Zato se na kraju postavlja mali meani jonoizmenjiva, nakon koga se dobija
neutralna voda, kao to je prikazano na narednoj slici. Organske primese iz vode se mogu ukloniti i dodavanjem
KMnO
4
(10 mg/dm
3
vode). Na drugoj slici je predstavljena jonoizmenjivaka kolona pri radu, regeneraciji i ispiranju.

Nakon proputanja vode kroz kolonu sa katjonskim, a zatim kroz kolonu sa anjonskim jonoizmenjivaem, mogu ostati
tragovi soli koji mogu smetati ukoliko se dobijena voda koristi za napajanje kotlova koji rade pod velikim pritiskom ili
za dijalizu primenom vetakog bubrega. Tragovi soli koja je zaostala mogu se uspeno ukloniti primenom meanih
jonoizmenjivaa.


Demineralizacija vode kontaminirane organskim supstancama ematski prikaz kolone:
a) u radu (1 - 5)
b) pri regeneraciji (2 - 6)
c) pri ispiranju (4 - 3)

Meani jonoizmenjivai predstavljaju dobro pomeane jako kisele katjonske (u vodoninom obliku) i jako bazne
anjonske (u hidroksilnom obliku) jonoizmenjivae. Njihovo delovanje se zasniva na unutranjoj neutralizaciji i moe
se smatrati kao proces pri kojem je bezbroj puta ponovljeno provoenje vode broz bateriju serijski vezanih
jonoizmenjivaa:
Katjonski jonoizmenjiva Anjonski jonoizmenjiva
Me-H+NaCl MeNa+HCl Me-OH+NaClMeCl + NaOH
Me-H+ NaOHMe-Na+H
2
O Me-OH+ HClMeCl+H
2
O

Katjonska i anjonska smola se pre regeneracije moraju razdvojiti, obino primenom rastvora NaCl (moe i vodom),
koji se proputa odozdo tako da anjonska smola pliva po povrini, a katjonska padne na dno. Ove smole se razlikuju
po boji, dimenzijama kuglica i masi. Regeneracije se vri tako da se rastvor NaOH proputa odozgo, a voda odozdo
tako da spreava da NaOH doe u donji sloj. Ispiranje kiselinom se vri odozdo, a voda se uvodi odozgo u cilju
spreavanja dolaska kiseline u gornji bazni sloj pri emu ga moe zasititi.

Sva sredstva za regeneraciju se odvode kolektorima. Nakon regeneracije, u kolonu se odozdo uvodi vazduh koji vri
meanje smola. Meani jonoizmenjivai se koriste samo za zavrnu obradu vode koja sadri male koliine soli,
odnosno vode koja je ve obraena na neki drugi nain. Regeneracija meanog jonoizmenjivaa je prikazana na slici
na sledeoj strani.

Demineralizovana voda se moe dobiti i primenom postupka reversne osmoze, koja se vri na visokom pritisku uz
korienje membrane koja ne proputa estice prenika 0,1 - 1,0 nm. ista voda (Aqua puruficata), odnosno
demineralizovana voda (demi-voda) se koristi u farmaceutskoj industriji za sve svrhe, osim za izradu injekcionih i
infuzionih rastvora i rastvora za oi.

Voda za injekcije (Aqua pro injectiones) se dobija destilacijom prethodno demineralizovane vode. Za destilaciju se
primenjuju destilator tipa peurke, trostepeni pogonski destilator ili termokompresioni ureaj za dobijanje
redestilovane vode.


Regeneracija meane jonoizmenjivake smole

U jednoj vertikali se nalaze ispariva, kondenzator i rezervoar destilovane vode. Destilator tipa peurke zauzima malo
mesta. Svi delovi koji dolaze u kontakt sa vodom su izraeni od nerajueg elika. Voda koja ulazi u kondenzator hladi
pare iz isparivaa, zagreva se i dolazi u odvaja (odvodi viak tople vode i vazduha) preko koga ide u ispariva. U
isparivau se dogreva parnim grejaem, isparava, kondenzuje se i prihvata u rezervoar, odakle se odvodi za dalju
upotrebu. Primenom ovoga destilatora dobija se oko 450 dm
3
/h destilovane vode.

Destilator tipa peurke:
1. rezervoar
2. ventil za pranjenje kondenzatora
3. dno isparivaa
4. cevi kondenzatora
5. parni grejai
6. odvod vika tople vode
7. dovod vode u ispariva
8. ispariva
9. ventila za pranjenje
10. dovod svee vode
11. dovod tople vode u odvaja
12. kondenzat (odvod)
13. odvaja gasova

Trostepeni kolonski destilator

Termokompresioni destilacioni ureaj

Primenom konduktometra se meri otpornost vode koja mora biti nia od 1.000.000 i ona odgovara sadraju suvog
ostatka u vodi 1 mg%, koji propisuje jugoslovenska farmakopeja kao maksimalni za kvalitet Aqua pro injectiones. Ova
voda ne sme da sadri pirogene materije i mora biti sterilna. Voda moe biti sterilna, a ipak pirogena. Ukoliko se takva
voda doda kao rastvara za apirogeni penicilin, nakon davanja injekcije, zbog pirogenosti samog rastvora povisie se
telesna temperatura.

Aqua pro injectiones se uva u sterilnim uslovima, u rezervoaru sa duplikatorom na temperaturi od 80
0
C. U rezervoar
se uvodi vodena para u cilju odravanja sterilnosti i apirogenosti. Najee se svea redestilovana voda odmah koristi
u farmaceutskoj industriji za izradu infuzionih i injekcionih rastvora.

Kolona je podeljena na tri dela u
kojima se nalaze isparivai. Najnii
ispariva se greje tehnolokom parom,
dok se srednji greje drugostepenom
parom, a gornji treestepenom parom.
Na ovaj nain je maksimalno
iskorienje latentne toplote vode. Na
svim nivoima se nalaze manometri,
kojima se kontrolie eljeni radni
pritisak.

Primenom trostepenog kolonskog
destilatora dobija se oko 1000 dm
3
/h
destilovane vode. Radni pritisak je 3
bar, a temperatura 137
o
C. Osim
relativno velikog kapaciteta, ureaj se
odlikuje velikom utedom u energiji.

Termokompresioni destilacioni ureaj se koristi
za dobijanje destilovane i redestilovane vode.
Iskorien je termokompresioni fenomen. Para
temperature 105
0
C se preko odmagljivaa
usisava u kompresor koji je komprimuje, tako da
je njena temperatura 120
0
C. Zatim ulazi u sistem
cevi, gde se hladi vodom i kondenzuje.
Kondenzat prolazi kroz izmenjiva toplote (ili
hladnjak), pri emu razmenjuje toplotu sa vodom
koja napaja hladnjak, odnosno vri njeno
predgrevanje.

Poveanjem pritiska predgrejana svea voda se
zagreva na 105
0
C, to ima za posledicu njen
prelazak u parno stanje, odnosno dobijaju se
pare temperature 105
0
C. Ovaj ureaj je mali po
zapremini, racionalno troi energiju, a izlazna
voda je za 10 15
0
C toplija od ulazne svee
vode, daje vodu visokog kvaliteta. Primenom
termokompresionog destilacionog ureaja se
dobija od 500 do 1000 dm
3
/h destilovane vode.


5.2. OSTALI RASTVARAI KOJI SE PRIMENJUJU U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI

Etil-alkohol (etanol) se mea sa vodom u svim odnosima. Koristi se za rastvaranje etarskih ulja, lipida i drugih
materija koje su nerastvorne u vodi. Vodeno-alkoholni rastvori FAS su manje podloni hidrolizi u odnosu na
vodene rastvore. Prisustvo etanola u dovoljnim koncentracijama obezbeuje istou rastvora, odnosno
spreava mikrobioloku kontaminaciju. Treba voditi rauna o kontrakciji zapremine prilikom meanja vode i
alkohola (npr. ako se pomea po 50 dm
3
alkohola i vode dobija se 96 dm
3
smee).

Izopropil-alkohol gradi azeotropnu smeu sa vodom (12,3% vode) a ima sline osobine kao etanol. Kao finalni
proizvod sadri maksimalno 1% vode. Mea se sa velikim brojem rastvaraa. Koristi se i u kozmetkoj
industriji.

Etilen-glikol (etan-diol) se koristi za rastvaranje velikog broja etarskih ulja, a ne rastvara masna ulja. 1 deo
etilen-glikola rastvara 6 delova etil-etra. Vodeni rastvor 2% etilen-glikola je izotonian sa serumom. Najmanje
je toksian od svih glikola. Primenjuje se za izradu rastvora barbiturata, alkaloida, steroida. Pogodan je za
injekcione rastvore koji se daju intramuskularno ili subkutano.

Polietilen-glikoli (propilen-glikoli ili makrogoli) predstavljaju smeu kondenzovanih etilen-oksida i vode.
Nazivaju se CARBOWAX ili skraeno PEG. Razlikuju se po molekulskim masama, pa prema tome imaju i
oznake kao PEG-200, PEG-400, itd. do PEG-20.000. Sa porastom molekulskih masa hidrofilnost opada,
odnosno raste hidrofobnost, pa su PEG od 200 do 600 guste viskozne tenosti, PEG-700 je poluvrst, a sa
veim molekulskim masama su u vrstom stanju. Meanjem odabranih polietilen-glikola se dobijaju razliite
konzistencije.

Glicerin (glicerol) se mea u svim odnosima sa vodom i etanolom. Baktericidan je, higroskopan i zadrava
vodu (humektant). Koristi se za izradu rastvora za parenteralnu upotrebu (ampule).

Masna ulja, kao to su suncokretovo, bademovo i parafinsko, se koriste za rastvaranje nepolarnih FAS i za
izradu suspenzija i emulzija.

5.3. IZOTONINI RASTVORI I IZOTONIZACIJA

Izotonini rastvori su vodeni rastvori jedne ili vie supstanci, koji imaju isti ili priblino isti osmotski pritisak, odnosno
isto snienje temperature mrnjenja (t = 0,52
0
C), kao krvni serum, suzna tenost i ostale tkivne tenosti.
Izotoniost rastvora koji se aplikuju parenteralno ima poseban znaaj, jer rastvori koji imaju razliit osmotski pritisak u
odnosu na pritisak krvne plazme, izazivaju jako izraen oseaj bola koji je jae izraen to je vea razlika osmotskog
pritiska. Osmotski pritisak krvi i tkivnih tenosti je od 72,52
.
10
4
Pa (7,16 bar) do 74,98
.
10
4
Pa (7,40 bar). Proraun
izotonine koncentracije FAS je mogue izvriti na vie naina.

5.3.1. Proraun izotonine koncentracije prema zakonu vant Hoff-a

Prema zakonu vant Hoff-a rastvorene supstance se ponaaju slino gasovima, pa se i kod njih mogu primeniti gasni
zakoni. Poznato je da 1 mol nedisociranog molekula u vodenom rastvoru, na temperaturi 0
0
C i pritisku 10,13
.
10
4
Pa
(1 bar) zauzima zapreminu od 22,4 dm
3
, tano kao i 1 mol gasa prema Avogadrovom zakonu. Rastvor koji sadri 1
mol nedisocirane supstance u 22,4 dm
3
na temperaturi od 0
0
C ima osmotski pritisak 9,8
.
10
4
Pa. Da bi rastvor imao
osmotski pritisak jednak osmotskom pritisku krvne plazme potrebno je rastvoriti 7,4 mol (72,52
.
10
4
/ 9,8
.
10
4
= 7,4)
u 22,4 dm
3
, odnosno 1 mol supstance u 3,03 dm
3
(22,4 / 7,4 = 3,03).

Poto se dobijene vrednosti odnose na temperaturu 0
0
C (273 K) potrebno je izvriti korekciju u odnosu na telesnu
temperaturu od 37
0
C (310 K). Osmotski pritisak raste proporcionalno apsolutnoj temperaturi, te je u cilju odravanja
osmotskog pritiska na nivou 7,16 bar potrebno 1 mol supstance rastvoriti u veoj zapremini od 3,03 dm
3
tj. potrebna
je zapremina od 3,44 dm
3
(310
.
3,03 / 273 = 3,44). Dobija se da e 1 dm
3
izotoninog rastvora sadrati 0,29 mol
nedisocirane farmakoloki aktivne supstance (1 / 3,44 = 0,29).
Prema tome, masa supstance neelektrolita (m) potrebna za izradu 1 dm
3
izotoninog rastvora se moe izraunati
prema formuli: m = 0,29 M
gde je: M - molekulska masa FAS (g/mol)
0,29 - faktor izotoninosti neelektrolita (mol)

Faktor izotoninosti je mogue izraunati na osnovu Clapeyron-ove jednaine: pV = nRT
iz koje se dobija da je
29 , 0
310 314 , 8
1 8 , 749
RT
pV
= n = =
odnosno uvoenjem
M
m
= n zavrni oblik m = 0,29 M
gde je: p - osmotski pritisak krvne plazme (749,8 kPa)
V - zapremina rastvora (1 dm
3
)
R - gasna konstanta (8,314 kPa dm
3
/mol K)
T - apsolutna temperatura (K)

Primenom jednaine se moe na jednostavan nain izraunati potrebna masa neelektrolita za izradu izotoninog
rastvora. Npr. za izradu izotoninog rastvora glukoze (M = 180 g/mol): m = 0,29
.
180 = 52,2 g
tj. potrebno je rastvoriti 52,2 g glukoze u 1 dm
3
, odnosno 5,22% (m/V) rastvor glukoze je izotonian.

Navedeni proraun vai samo za rastvore neelektrolita, koji pri rastvaranju ne poveavaju broj estica, odnosno ne
disociraju na jone. Kada se radi o elektrolitima koji u vodenim rastvorima disociraju, mora se voditi rauna da
poveanje broja estica dovodi do porasta osmotskog pritiska, koji se poveava srazmerno poveanju stepena
disocijacije. Ukoliko je rastvorena supstanca 100% disocirala, broj elementarnih estica je udvostruen, tako da
rastvor takve supstance ima dvostruko vei osmotski pritisak u odnosu na rastvor neelektrolita. Iz ovih razloga je
neophodno faktor izotonizacije umanjiti u zavisnosti od stepena disocijacije. U Clapeyron-ovu jednainu se uvodi
koeficijent i koji pokazuje koliko se puta broj estica poveao disocijacijom: pV = nRTi
Na osnovu te jednaine se dobija da je:

i
M 0,29
= m
Zavisnost koeficijenta i od stepena i karaktera elektrolitike disocijacije se moe izraziti jednainom:
i = 1 + (n - 1)
gde je: - stepen elektrolitike disocijacije
n - broj elememtarnih estica nastalih iz jednog molekula elektrolitikom disocijacijom

Za razliite elektrolite koeficijent i se moe izraunati na sledei nain:

a) Za elektrolite sa jednovalentnim jonima tipa K
+
A
-
(a = 0,86 n = 2) i = 1 + 0,86
.
(2 - 1) = 1,86
Primeri: NaCl, KCl, NaNO
3
, AgNO
3
, hidrohloridi efedrina i pilokarpina.


b) Za elektrolite sa dvovalentnim jonima tipa K
2+
A
2-
(a = 0,5 n = 2) i = 1 + 0,50 (2 - 1) = 1,50
Primeri: ZnSO
4
, MgSO
4
, CuSO
4
, FeSO
4
, atropinsulfat

c) Za elektrolite tipa K
2+
A
2
-
i K
2
+
A
2-
(a = 0,75; n = 3) i = 1 + 0,75 (3 - 1) = 2,50
Primeri: Na
2
SO
4
, CaCl
2
, MgCl
2
, Na
2
CO
3

d) Za slabe elektrolite i = 1,1
Primeri: borna kiselina, limunska kiselina.

Izotoninost rastvora se esto u praksi postie pomou farmakoloki indiferentnih supstanci koje ulaze u satav
formulacije. Kada se propisuje mala koliina FAS njena koncentracija u rastvoru nije dovoljna za izotonizaciju, pa je
zbog toga neophodno prisustvo supstance u rastvoru koja e obezbediti izotoninost (u zavisnosti od same formulacije
izotoninost rastvora se postie pomou NaCl, NaNO
3
ili Na
2
SO
4
). Na primer, za izradu 1% rastvora kokainhidrohlorida
koji je izotoniziran pomou NaCl, potrebno je pre svega, izraunati izotoninu koncentraciju same FAS, odnosno
kokain-hidrohlorida (M = 339,82 g/mol):
g 7 , 65
1,5
339,82 0,29
= m = (65,7 g/dm
3
, odnosno 6,57%; m/V)
1 g kokain-hidrohlorida pravi izotonian rastvor u 15,22 cm
3
vode (1
.
100 / 6,57). Prema tome, potrebno je
izotonizirati ostatak rastvora (84,78 cm
3
) dodavanjem potrebne mase NaCl (M = 58,45 g/mol). Izotonina
koncentracija NaCl je:
g 11 , 9
1,86
58,45 0,29
= m = (9,11 g/dm
3
, odnosno 0,91%; m/V)
Za izotonizaciju 84,78 cm
3
vode je potrebna masa NaCl (m
A
):
g 7723 , 0
100
84,78 0,91
m = A = (priblino 0,77 g NaCl)
Znai, za dobijanje 1% izotoninog rastvora kokain-hidrohlorida potrebno je rastvoriti 1 g kokain-hidrohlorida i 0,77 g
NaCl u 100 cm
3
vode.

Proraun izotoninosti moe se uprostiti primenom formula:
1. Kada se izotoninost postie jednom supstancom
1
1
1
1000
M V 0,29
= m
i

gde je: m
1
- masa farmakoloki aktivne supstance (g) kojom se postie izotoninost rastvora
V - zapremina rastvora (cm
3
)
M
1
- molekulska masa supstance (mol/dm
3
)
1000 - zapremina rastvora (cm
3
)
i
1
- koeficijent farmakoloki aktivne supstance

Primer: Izraunati masu NaCl za izradu 100 cm
3
izotoninog rastvora (Solutio natrii chloridi isotonicae).
m =
0,29 100 58,45
1000 1,86
g 1 = 0 91 ,

2. Kada se izotoninost rastvora FAS postie pomou druge (dopunske) supstance
2
2
1
1
2
M
M
m
1000
V 0,29
= m
1
i
i
|
.
|
\
|


gde je: m
2
- masa dopunske supstance (g)
M
2
-molekulska masa dopunske supstance (g/dm
3
)
i
2
- koeficijent dopunske supstance

Primer: Izraunati masu dopunske supstance (NaCl) za izradu 100 cm
3
1% izotoninog rastvora kokain-hidrohlorida.
NaCl g 77 , 0
86 , 1
45 , 58
82 , 339
5 , 1 1
1000
100 0,29
= m2 = |
.
|
\
|

3. Za sloenije rastvore koji sadre tri ili vie komponenata, potrebno je pre svega, izraunati zapremine izotoninih
rastvora koji se mogu dobiti sa poznatim masama FAS prema samoj formulaciji. Nakon toga treba odrediti razliku,
odnosno zapreminu rastvora koju treba izotonizirati, a zatim izraunati masu dopunskog sredstva koju treba dodati na
tu zapreminu, tako da je ukupni rastvor izotonian.

Primer: Izraditi rastvor prema receptu
Rp. Morphini hydrochloridi 0,2
Ephedrini hydrochloridi 0,5
Natrii chloridi q.s.
Aqua pro injectiones ad 20
Sol. isotonica.

Osmotski pritisak viekomponentnog rastvora, prema Dalton-ovom zakonu, predstavlja zbir parcijalnih osmotskih
pritisaka pojedinih komponenata: p = p
1
+ p
2
+ p
3
+ ... + p
n

Na osnovu toga, svaka komponenta prethodne formulacije, odnosno komponenta recepta, e izvriti izotonizaciju
odgovarajue zapremine (cm
3
) rastvora. V
1
+ V
2
+ V
3
= 100 cm
3

Zapremina koju izotonizira morfin-hidrohlorid (m
1
= 0,2 g) se izraunava:

m =
0,29 M V
1000
1
1 1
i1

3
1
1 1
1 cm 41 , 3
85 , 375 29 , 0
86 , 1 2 , 0 1000
M 0,29
m 1000
= V = =
i

Zapremina koju izotonizira efedrin-hidrohlorid (m
2
= 0,5 g):

3
2
2 2
2 cm 90 , 15
70 , 201 29 , 0
86 , 1 5 , 0 1000
M 0,29
m 1000
= V = =
i

Nadalje:
V
3
= 100 - (V
1
+ V
2
) = 100 19,31 = 80,69 cm
3

Masa NaCl koja je potrebna za izotonizaciju 80,69 cm
3
ostatka rastvora je:

g 7353 , 0
1,86 1000
80,69 58,45 0,29
= m3 =


5.3.2. Proraun izotoninosti po krioskopskom postupku

Proraun izotoninosti po krioskopskom postupku se zasniva na injenici da izotonini rastvori moraju imati isto
snienje take mrnjenja (t = 0,52
0
C) kao krvni serum. U cilju prorauna neophodno je znati konstantu snienja
take mrnjenja - krioskopsku konstantu (t) rastvora FAS koncentracije, npr. 1%. Koncentracija FAS (c
A
) koja daje
izotonian rastvor se moe izraunati na sledei nain:
A
A
t
1% 0,52
= c
A
(%)
gde je: t
A
- krioskopska konstanta 1% rastvora FAS (
o
C)

Na primer, krioskopska konstanta 1% rastvora glukoze iznosi 0,1
0
C pa je izotonina koncentracija glukoze:

% 2 , 5
0,1
1% 0,52
= cA =

Opta formula za proraun izotonine koncentracije primenom krioskopskog postupka ima oblik:

100 t
V 0,52
= m
1
1
A

gde je: m
1
- masa FAS potrebna za izotonizaciju (g)
V - zapremina rastvora (cm
3
)
Za sistem sa dve komponente primenjuje se jednaina:
100 t
V ) t - (0,52
= m
1
2
2
A
A

Ukoliko je sistem sastavljen od vie komponenata, jednaina ima oblik:
100 t
V ) t + ... + t + t ( - (0,52
= m
1
x 3 2
x
A
A A A

Primer: Izraditi izotonini rastvor prema sledeem receptu
Rp. Sol. Novocaini 2% 100,0
Natrii sulfati q.s.
Sol. isotonica.

Snienje take mrnjenja 1% rastvora novokaina iznosi 0,122
0
C, a 2% rastvora 0,244
0
C (t
2
). Snienje take
mrnjenja 1% rastvora natrijum-sulfata iznosi 0,15
0
C (t
1
). Potrebna masa natrijum-sulfata za izotonizaciju 100 cm
3

2% rastvora novokaina se izraunava na sledei nain:

g 84 , 1
100 0,15
100 0,244) - (0,52
= m2 =

5.3.3. Proraun izotoninosti na osnovu NaCl-ekvivalenta

Masa NaCl koja daje isti osmotski pritisak kao 1 g neke FAS naziva se NaCl-ekvivalent (natrijumhloridni ekvivalent ili
semi-ekvivalent). Tako, npr. 1 g bezvodne glukoze je po osmotskom efektu jednak sa 0,178 g NaCl, to znai da 1 g
glukoze i 0,178 g NaCl izotonizuju jednaku zapreminu vodenog rastvora. Jugoslovenska farmakopeja propisuje
postupak za pripremu izotoninog rastvora, kao i postupak za izotonizaciju hipotoninog rastvora.

U cilju lakeg prorauna potrebne mase sredstva za izotonizaciju koriste se formule, NaCl-ekvivalenti i druge vrednosti
koje su date tabelarno. Jedan deo ovih vrednosti za odabrane supstance su date u tabeli na sledeoj strani.

Za pripremu izotoninog rastvora sa jednom ili vie supstanci potrebno je, prema postupku jugoslovenske
farmakopeje, izraunati zapreminu (V) vode u kojoj se rastvaraju odreene supstance. Za rastvor sa jednom
supstancom:
V = a
.
B

odnosno za rastvor sa vie supstanci: V = a B + a
1
B
1
+ a
2
B
2
+ ... + a
n
B
n


gde je: V - zapremina (cm
3
) vode sa kojom masa supstance a daje izotonini rastvor, odnosno zapremina (cm
3
)
hipotoninog rastvora koji bi trebalo izotonizirati
a - masa (g) supstence potrebna za izradu eljene zapremine rastvora odreene koncentracije (u rastvoru sa
vie komponenta mase supstanci su oznaene a, a
1
, a
2
, ... a
n
)
B - podatak iz tabele za odgovarajuu supstancu (u rastvoru sa vie supstanci oznaeni su sa B
1
, B
2
, ... B
n
)

Vrednosti parametara A, B i C odabranih supstanci za proraun izotonizacije:

Supstanca
A
Masa (g) NaCl
koja odgovara 1 g
supstance
(NaCl-ekvivalent)
B
Zapremina (cm
3
)
vode koja sa 1 g
supstance daje
izotonian rastvor
C
Masa (g) supstance
u 100 cm
3
izotoninog
rastvora
Acidum ascorbicum 0,18 19 5,04
Acidum boricum 0,47 51 1,90
Acidum citricum 0,16 17 5,52
Adrenalini
hydrogentartaras
0,16 17 5,70
Atropini sulfas 0,10 10 8,85
Barbiton-natrium 0,29 31 3,12
Cocaini chloridum 0,14 15 6,33
Coffeinum et natrii
benzoas
0,23 25 3,92
Coffeinum et natrii
salicylas
0,16 17 5,77
Fructosum 0,18 19 5,05
Glucosum (bezv.) 0,18 19 5,05
Glucosum (H
2
O) 0,16 17 5,51
Kalii chloridum 0,76 83 1.19
Kalii nitras 0,56 61 1,62
Lactosum 0,09 9 9,75
Macrogolum 400 0,11 11 8,50
Magnesii chloridum 0,45 49 2,02
Magnesii sulfas 0,14 15 6,30
Mannitolum 0,18 19 5,07
Meticillin-natrium 0,15 16 6,00
Natrii chloridum 1,00 110 0,90
Natrii
hydrogencarbonas
0,65 71 1,39
Natrii nitras 0,67 73 1,36
Natrii sulfas 0,23 25 3,95
Oxycodoni chloridum 0,12 12 7,40
Pilocarpini chloridum 0,22 23 4,08
Procaini chloridum 0,18 19 5,05
Scopolamini
bromidum
0,11 11 7,85

Izotonini rastvor napravljen na ovaj nain se moe razreivati do propisane koncentracije FAS dodatkom
odgovarajue zapremine propisanih izotoninih rastvora, odnosno izotoninih pufera.

Izotonizacija hipotoninog rastvora se izvodi, ako nije drugaije propisano, dodatkom potrebne mase NaCl. U sluaju
nepodnoljivosti NaCl sa aktivnom komponentom koriste se druge supstance za izotonizaciju (KNO
3
, glukoza, H
2
BO
4
,
Na
2
SO
4
) uzimajui u obzir fizioloku podnoljivost zavisnu od samog naina primene. Da bi se izotonizirao hipotonini
rastvor zapremine V potrebno je izraunati masu sredstva za izotonizaciju (x):

1. Za hipotonini rastvor sa jednom supstancom:
x
2
x
A
a A
10
V C
= x

2. Za hipotonini rastvor sa vie supstanci:
|
.
|
\
|
x
n n 2 2 1 1
2
x
A
a A + ... + a A + a A + a A
10
V C
= x

gde je: x - masa (g) sredstva za izotonizaciju zapremine V (cm
3
) hipotoninog rastvora
A - podatak iz tabele za NaCl-ekvivalent odgovarajue supstance (u rastvorima sa vie supstanci oznaeni su
sa A
1
, A
2
, ... A
n
)
C - podatak iz tabele za odgovarajuu supstancu, sredstvo za izotonizaciju je oznaeno sa C
x

U sluaju primene NaCl kao sredstva za izotonizaciju, njegova potrebna masa (x) se izraunava:
1. Za hipotonini rastvor sa jednom supstancom: a A
10
V 9
= x
3

2. Za hipotonini rastvor sa vie supstanci: ( ) n n 2 2 1 1
3
a A + ... + a A + a A + a A
10
V 9
= x

5.3.4. Proraun izotoninosti grafikom metodom

Mnoge inostrane farmakopeje propisuju grafiki postupak za izraunavanje izotoninosti, kao to je npr. danska
farmakopeja. Dati su dijagrami (nomogrami) pomou kojih se moe brzo, ali priblino, odrediti masa sredstva za
izotonizaciju u zavisnosti od koncentracije farmakoloki aktivne supstance u rastvoru.

Zadaci:
1. Izraunati masu urotropina (M = 140 g/mol) koji je neelektrolit, potrebnu za izradu 1 dm
3
izotoninog rastvora.
(Rezultat: 40,6 g)
2. Izraunati izotoninu koncentraciju NaCl, iji 1% rastvor ima krioskopsku konstantu t
A
= 0,576
0
C
(Rezultat: 0,90%)
3. Izraunati izotoninu koncentraciju MgSO
4
, iji 1% rastvor ima krioskopsku konstantu t
A
= 0,08
0
C
(Rezultat: 6,5%)
4. Izraditi izotonini rastvor prema receptu
Rp. Atropini sulfatis 0,2
Morphini hydochloridi 0,4
Natrii chloridi q.s.
Aqua destilata ad 20
Sol. isotonica.
Krioskopske konstante su za
1% rastvor atropin-sulfata 0,073
0
C
1% rastvor morfin-hidrohlorida 0,086
0
C
1% rastvora NaCl 0,576
0
C
(Rezultat: 0,2 g atropin-sulfata 0,4 g morfin-hidrohlorida i 0,095 g NaCl trebalo bi rastvoriti u 20 cm
3
destilovane
vode)

5.4. PUFERSKI RASTVORI I PUFEROVANJE

Rastvori koji sadre slabu kiselinu i njoj odgovarajuu so, odnosno slabu bazu i njoj odgovarajuu so, nazivaju se
puferskim rastvorima. Imaju osobinu da neznatno menjaju svoju pH vrednost dodatkom jake baze, odnosno kiseline.
Puferski rastvori, znai, imaju konstantnu pH vrednost. Krv, telesna tenost i limfa imaju pH 7,35 - 7,45. Ovu pH
vrednost odravaju puferski sistemi krvi, i to fosfatni (NaH
2
PO
4
/Na
2
HPO
4
), bikarbonatni (H
2
CO
3
/HCO
3
-
) i proteinski
(amfoterne belanevine).

S aspekta naina aplikacije i delovanja FAS, pH vrednost rastvora i puferovanje imaju poseban znaaj. Rastvori koji su
vie kiseli ili bazni su neprijatni i izazivaju bol pri aplikaciji, a jako kiseli ili alkalni rastvori mogu dovesti i do oteenja
tkiva. Poseban znaaj puferovanje ima kod preparata koji se aplikuju u oi, usta, digestivni trakt, vaginu i kod
injekcionih rastvora.

Delovanje mnogih FAS zavisi od pH vrednosti. Npr. lokalni anestetici imaju maksimalno delovanje pri pH 7,3 - 7,8 jer
se lake resorbuju u formi baza koje nastaju u alkalnoj sredini. Osim toga, puferovanjem se poveava stabilnost
mnogih farmakoloki aktivnih supstanci u rastvoru, posebno onih koje su podlone oksidaciji. Osobina pufera da
odrava konstantnu koncentraciju vodonikovih jona (c
H+
) u rastvoru zavisi od odnosa koncentracije slabe kiseline (c
kis
)
ili baze, koncentracije soli (c
so
) i konstante disocijacije slabe kiseline (K
kis
) ili baze. Treba napomenuti da pH vrednost
rastvora pufera zavisi i od temperature.


Koncentracija vodonikovih jona u rastvoru pufera se moe izraziti kao:
so
kis.
kis. H
c
c
K c
+
=
Puferi imaju ogranieni kapacitet, razblaivanjem rastvora do odreene granice pH vrednost se ne menja, jer zavisi od
odnosa c
kis.
/c
so
, odnosno c
baza
/c
so
. U farmaciji se kao puferski sistemi koriste:
slabe kiseline i njihove alkalne soli (CH
3
COOH / CH
3
COONa H
3
BO
4
/ Na
2
B
4
O
7
)
slabe baze i njene soli (NH
4
OH / NH
4
Cl)
kiseline i neutralne soli (NaHCO
3
/ Na
2
CO
3
NaH
2
PO
4
/ Na
2
HPO
4
)
kiseline ili baze i neke druge soli (HCl / Na
2
B
4
O
7
NaOH / Na
2
B
4
O
7
)

Za podeavanje pH vrednosti rastvora naa farmakopeja propisuje fosfatni i boratni pufer. Variranjem mase kiseline,
baze ili soli mogu se dobiti rastvori koji imaju pH vrednosti u irokim granicama.

Fosfatni pufer se sastoji iz rastvora natrijum-primarnog fosfata i rastvora natrijum-sekundarnog fosfata. Njihovim
meanjem u razliitim odnosima dobijaju se pH-vrednosti 5,60 - 8,04. Za izradu puferskih rastvora se koristi
prethodno prokuvana (uklanjanje CO
2
) i ohlaena Aqua puruficata. U zavisnosi od eljenog pH, puferski rastvori se
pripremaju meanjem odreenih zapremina rastvora a i b, nakon ega se izotonizuju primenom NaCl, kao to je
prikazano u tabeli.
pH
Rastvor a*
(cm
3
)
Rastvor b**
(cm
3
)
g NaCl/100 cm
3

5,60 95,0 5,0 0,37
5,91 90,0 10,0 0,38
6,24 80,0 20,0 0,39
6,47 70,0 30,0 0,40
6,64 60,0 40,0 0,41
6,81 50,0 50,0 0,42
6,98 40,0 60,0 0,44
7,17 30,0 70,0 0,45
7,38 20,0 80,0 0,46
7,73 10,0 90,0 0,47
8,04 5,0 95,0 0,48

* Rastvor a - Natrium phosporicum monobasicum:
NaH
2
PO
4
, bezvodni 8,0 g
ili NaH
2
PO
4
x2H
2
O 10,4 g
Aqua purificata ad 1000 cm
3

** Rasvor b - Natrium phosporicum bibasicum siccum:
Na
2
HPO
4
9,47 g
3

Boratni pufer se sastoji iz rastvora borne kiseline i rastvora boraksa. Njihovim meanjem u razliitim odnosima se
dobijaju rastvori razliitih pH u granicama 6,30 - 9,11. U sledeoj tabeli su date vrednosti za boratni pufer. Boratni
puferi se iroko primenjuju u proizvodnji preparata koji se aplikuju na sluzokou, kao to su kapi za oi. Njihova
primena u proizvodnji preparata koji se aplikuju parenteralno nije dozvoljena zbog toksinosti.

pH
Rastvor a*
(cm
3
)
Rastvor b**
(cm
3
)
g NaCl/100 cm
3

6,30 98,5 1,5 0,22
6,77 97,0 3,0 0,22
7,09 94,0 6,0 0,22
7,36 90,0 10,0 0,22
7,60 85,0 15,0 0,23
7,78 80,0 20,0 0,24
7,94 75,0 25,0 0,24
8,08 70,0 30,0 0,25
8,20 65,0 35,0 0,25
8,41 55,0 45,0 0,26
8,60 45,0 55,0 0,27
8,69 40,0 60,0 0,27
8,84 30,0 70,0 0,28
8,98 20,0 80,0 0,29
9,11 10,0 90,0 0,30

* Rastvor a - rastvor borne kiseline (H
3
BO
4
)
koncentracije 0,2 mol/dm
3
:
Acidum boricum siccum 2,3 g
3

** Rastvor b - rastvor boraksa (Na
2
B
4
O
7
x 10H
2
O)
koncentracije 0,05 mol/dm
3
:
Natrii tetraboras 19,07 g
3
Za izradu parenteralnih rastvora koriste se fosfatni (NaH
2
PO
4
/ Na
2
HPO
4
) i karbonatni (NaHCO
3
/ Na
2
CO
3
) puferi.
Puferi koji se primenjuju u farmaciji moraju biti stabilni, dobro podnoljivi, indiferentni prema delovanju FAS, ne smeju
reagovati sa njom i ne smeju graditi u vodi nerastvorne soli sa farmakoloki aktivnom supstancom. Pojedine FAS u
rastvoru pokazuju optimalnu stabilnost na odreenim pH vrednostima. U tabeli su date optimalne pH vrednosti za
neke FAS u fosfatnom puferu.

Supstanca Optimalna pH-vrednost
Aethylmorphin 5,30
Aneurin 6,05
Cocain 6,05
Ephedrin 6,05
Procain 6,05
Physostigmin 6,05
Atropin 6,45
Dihydrostreptomycin 6,45
Homatropin 6,45
Penicillin 6,45
Scopolamin 6,45
Streptomycin 6,45
Pilocarpin 6,85

Izrada izotoninih rastvora uz dodatak pufera se izvodi tako to se FAS rastvori u odreenoj zapremini vode, koja se
izraunava prema formuli:
kada se radi o jednoj supstanci: y = a B
kada se radi o vie supstanci: y = a B - a
1
B
1
- a
2
B
2
- ... - a
n
B
n

gde je: y - zapremina (cm
3
) ili masa (g) vode u kojoj se propisana masa a (g) izotonino rastvara
B - zapremina vode (cm
3
) u kojoj se 1 g supstance izotonino rastvara

Do propisane koliine rastvora dodaje se odgovarajui puferski rastvor, po formuli: z = V - y
gde je: z - koliina izotoninog rastvora ili pufera koju bi trebalo dodati da bi se dobila propisana zapremina V
V - ukupna zapremina rastvora (cm
3
) koji treba izotonizirati ili pripremiti

Zapremina vode u kojoj se supstanca izotonino rastvara moe se izraunati kao: y = a A
.
111,1
gde je: A - semiekvivalent farmakoloki aktivne supstance
111,1 - zapremina izotoninog rastvora koji sadri 1 g NaCl
Do propisane zapremine dodaje se izotonini rastvor odgovarajueg pufera.

Primer: Izraditi 10 cm
3
izotoninog rastvora atropin-sulfata koncentracije 0,5% iji je pH 6,45
y = 0,05
.
10
.
111,1 = 0,555 g vode

0,05 g atropinsulfata se rastvori u 0,555 cm
3
(g) vode i do 10 cm
3
se doda izotonian fosfatni pufer ija je pH
vrednost 6,45.

5.5. AMBALAA I AMBALANI MATERIJAL ZA TENE FARMACEUTSKE PREPARATE

Za pakovanje gotovih farmaceutskih preparata u tenoj formi staklena ambalaa je bez konkurencije. Staklene flae za
infuzione rastvore mogu biti za viekratnu upotrebu, ukoliko su izraene od stakla I grupe otpornosti, a upotrebljavaju
se u velikim klinikim centrima koji sami proizvode infuzione rastvore. Flae za infuzione rastvore ija je upotreba
jednokratna su izraene od stakla II grupe otpornosti. U sluaju primene staklene ambalae, neophodno je ispitati
kvalitet stakla, odnosno odrediti alkalnost stakla (npr. adrenalin je nestabilan u alkalnoj sredini).

U farmaceutskoj industriji se koristi i plastina ambalaa. Za izradu ambalae se primenjuje polipropilen velike gustine.
Primena polipropilena je ograniena zbog prisustva punioca (ulja) i monomera koji vremenom prelaze u rastvor.
Provera kvaliteta flaa od polipropilena se vri tako da se flaa napuni fiziolokim rastvorom i postavi u atmosferu

virusa, nakon ega se proverava da li su virusi dospeli u unutranjost flae. Plastina ambalaa ima svojih prednosti
jer nije lomljiva, laka je i pogodna za transport. Iz ekonomskih razloga za proizvodnju rastvora ija je upotreba
masovna (npr. rastvor glukoze) sve se vie koristi plastina ambalaa.

5.5.1. Ispitivanje staklenih posuda

Staklene posude su po kvalitetu materijala za izradu podeljene u tri grupe hidrolitike otpornosti, i to:
I - posude od neutralnog stakla visoke hidrolitike otpornosti
II - staklene posude visoke hidrolitike otpornosti postignute oplemenjavanjem povrine
III - posude od stakla srednje hidrolitike otpornosti

Jugoslovenska farmakopeja daje dva postupka za ispitivanje staklenih posuda:
1. ispitivanje kvaliteta stakla
2. ispitivanje kvaliteta unutranje povrine posuda
Za ova ispitivanja se koriste iskljuivo neupotrebljene posude. Za ispitivanje kvaliteta stakla se koristi 100 g stakla od
najmanje tri posude.

Postupak se sastoji u sledeem: 100 g stakla se usitni u avanu i proseje kroz sito 0,5 na sito 0,3. Prosejani stakleni
prah sa sita 0,3 (ukoliko se koristi avan od nerajueg elika, eventualne strugotine elika se uklone magnetom) se
prenese u au, dobro ispere acetonom i sui 1 sat na 105
0
C.
10 g suvog staklenog praha se prenese u erlenmajer zapremine 250 cm
3
, pomea sa 50 cm
3
svee prokuvane i
ohlaene vode, izmeri se masa erlenmajera sa sadrajem, a zatim se posuda prekrije Al folijom koja je prethodno
isprana acetonom. Paralelno se radi slepa proba (50 cm
3
svee prokuvane i ohlaene vode). Sterilizacija se vri u
autoklavu na 120
0
C. Temperatura sterilizacije se mora postii u roku od 20 minuta, sterilizacija traje 30 minuta, a
hlaenje 40 minuta.

Svo potrebno posue za ispitivanje je izraeno od stakla visoke hidrolitike otpornosti, napunjeno vodom i sterilisano
pri istim uslovima, a pred upotrebu se ispira 3 - 4 puta svee prokuvanom i ohlaenom vodom. Sadraji erlenmajera
(uzorak i slepa proba) se dopune svee prokuvanom i ohlaenom vodom do poetne mase, dobro izmukaju i uzorak
se ostavi da se stakleni prah odvoji od bistrog rastvora. Po 25 cm
3
uzorka i slepe probe se pipetira u erlenmajer
zapremine 100 cm
3
, doda po 2 kapi indikatora metil-crveno i vri se titracija (mikrobireta) sa 0,01 mol/dm
3
HCl do
boje poredbenog rastvora (25 cm
3
rastvora pufera pH=5,2 sa 2 kapi indikatora). U tabeli su date maksimalne
vrednosti utroene zapremine titranta za tri grupe hidrolitike otpornosti stakla.

Grupa
otpornosti
cm
3
0,01 mol/dm
3
HCl po
g staklenog praha
I do 0,1
II, III do 0,85

Broj posuda za ispitivanje kvaliteta unutranje povrine posuda se izrauna prema ukupnoj zapremini, tako da se
obezbedi zapremina potrebna za titraciju (po 25 cm
3
), a taj broj mora biti najmanje 10 za posude zapremine 5 cm
3
,
odnosno najmanje 5 za posude zapremine 5 - 30 cm
3
.

Postupak se sastoji u sledeem: posude koje se ispituju se isperu 3 puta svee prokuvanom i ohlaenom vodom. Ako
se ispituju ampule, napune se svee prokuvanom i ohlaenom vodom maksimalno mogue da se jo mogu zatvoriti, a
zatim se zatvore zatapanjem. Boice i boce se pune do 90% zapremine i zatvore gumenim epom umotanim u Al
foliju prethodno ispranu acetonom.

Sterilizacija se vri u autoklavu na 120
0
C. Temperatura sterilizacije se mora postii u roku od 20', sterilizacija traje 30'
a hlaenje 40'. Nakon hlaenja tenost iz ispitivanih posuda se spoji. 25 cm
3
uzorka se pipetira u erlenmajer
zapremine 100 cm
3
(od neutralnog stakla visoke hidrolitike otpornosti), doda se 0,5 cm
3
indikatora metil-crveno i vri
se titracija (mikrobireta) primenom HCl koncentracije 0,01 mol/dm
3
do boje poredbenog rastvora (25 cm
3
rastvora
pufera pH=5,2 sa 0,5 cm
3
indikatora) uz slepu probu (25 cm
3
svee prokuvane i ohlaene vode se titrie na isti
nain). U sledeoj tabeli su date maksimalne vrednosti utroene zapremine titranta za tri grupe hidrolitike otpornosti
stakla, tj. kvalitet unutranje povrine staklenih posuda.


Zapremina
posuda
(cm
3
)
cm
3
0,01 mol/dm
3
HCl
Grupa otpornosti
I, II III
< 1 0,28 2,80
1 - 2 0,22 2,20
2 - 5 0,16 1,60
5 - 10 0,13 1,30
10 - 20 0,10 1,00
20 - 50 0,08 0,75
50 - 100 0,06 0,60
100 - 200 0,05 0,47
200 - 500 0,04 0,35
500 < 0,03 0,28

5.6. INJEKCIONI RASTVORI

Injekcioni rastvori se aplikuju parenteralno. Ovi rastvori ne moraju biti izotonini. Prednosti ove forme gotovih
farmaceutskih preparata su da se aktivna komponenta bre resorbuje u organizmu, mogue je precizno doziranje,
izbegava se digestivni trakt, ne dolaze do izraaja nepoeljne organoleptike osobine, mogue je postii ciljano
delovanje, odnosno tanu lokalizaciju delovanja, a bolesnik koji nije u mogunosti da lek primi oralno moe primiti isti
lek u vidu injekcije. Sa druge strane, injekcioni rastvori su relativno nestabilni i sam nain davanja zahteva odlazak u
zdravstvenu ustanovu (osim insulina koji putem injekcije unosi sam bolesnik).

Prema IV jugoslovenskoj farmakopeju injekcije su sterilni, dozirani farmaceutski proizvodi, odnosno pravi rastvori,
suspenzije, emulzije ili vrsti proizvodi pakovani u boice zatvorene sterilnim zatvaraima ili pakovani u ampule. Za
proizvodnju injekcionih rastvora je mogue primeniti pomone supstance, kao to su stabilizatori, konzervansi,
emulgatori, za razliku od infuzionih rastvora. Sve ove supstance moraju biti kompatibilne sa organizmom. pH vrednost
injekcionih rastvora je obino 5 - 8. Ova vrednost, u principu, mora biti bliska pH-vrednosti tkivnih tenosti (7,35 -
7,45) ali uzimajui u obzir da je neophodno podeavanje pH prema samoj FAS, ovaj uslov najee nije mogue
ispuniti.

Sadraj farmakoloki aktivne supstance se najee izraava kao masa po zapremini rastvora (m/V), mg/cm
3
.
Injekcioni rastvori se daju u zapremini do 25 cm
3
, a ako se daje vie od 10 cm
3
, injekcioni rastvor mora biti izotonian.
Snienje temperature mrnjenja izotoninog injekcionog rastvora moe da odstupa maksimalno 20% od snienja
temperature mrnjenja izotoninog 0,9% rastvora NaCl. Ponekad se proizvode i hipotonini i hipertonini injekcioni
rastvori.

Kao rastvara (Vehikulum) se najee koristi Aqua pro injectiones (pH = 5 - 7), kojoj se mogu dodati i alkoholi
(etanol, glicerin). Ako se u formi injekcija primenjuju hidrofobne farmakoloki aktivne komponente za njihovo
rastvaranje se primenjuju visoko preiena, fizioloki indiferentna biljna masna ulja (maslinovo, bademovo,
arahidisovo). Tako, npr. za kardiotonine glikozide se kao rastvarai koriste etanol, propilen-glikol i glicerol, dok se za
kortikosteroide koristi etil-oleat (u cilju spreavanja oksidacije oleinske kiseline dodaju se antioksidansi u koncentraciji
do 0,03%). Izopropil-miristat, koji nije podloan oksidaciji, se esto koristi kao rastvara.

Injekcije kod kojih je rastvara ulje daju se iskljuivo intramuskularno, jer intravenskim davanjem moe doi do
masne embolije. Najee su ove injekcije bolne, ali je resorpcija usporena pa se postie produeno delovanje leka. U
cilju produetka roka trajanja injekcionih preparata, a posebno ako je prisustvo vlage nepoeljno, izrauju se
liofilizovani preparati. Liofilizacija je postupak za dobijanje suvih preparata, pri emu se vodeni rastvor FAS najpre
zamrzava, a zatim se nastali led sublimie na niskim temperaturama pod vakuumom. Na ovaj nain se rok trajanja
preparata produava i do 5 godina. Ovaj postupak se koristi za dobijanje suve krvne plazme, frakcija krvi (albumin, -
globulin), antibiotika, barbiturata, enzima, hormona i drugih preparata ija se aktivnost u prisustvu vode brzo
smanjuje.

Ukoliko se zbog termike nestabilnosti FAS ne moe primeniti sterilizacija pri potrebnim temperaturama, dodaju se
konzervansi. Najvaniji konzervansi su:
1. metil-hidroksi benzoat (metil-paraben) u koncentracijama 0,1 - 0,3%
2. propilestar-p-hidroksi benzoeve kiseline (0,001 - 0,2%)
smea 1. i 2. u odnosu 2:1 se zovepulvis konzervans (0,1%)

3. fenol u koncentracijama 0,2 - 0,5% se najee koristi u veterini
4. 3-krezol, hlorkrezol, hlorbutanol (0,5%)
5. benzalkonijum hlorid (0,004 - 0,02%)
6. benzil-alkohol (1,0%)
7. borna kiselina i njene soli (0,5 - 1,0%)
8. cetil-piridin hlorid (0,01 - 0,02%)
9. fenilmerkuri-nitrat i fenilmerkuri-acetat (0,002 - 0,005%)

Vei broj FAS je podloan oksidaciji, nestabilne su i gubi se njihova aktivnost (vitamin C, adrenalin). Iz ovih razloga u
formulaciji injekcionih rastvora moraju biti prisutni antioksidansi, kao to su metasulfat, tiourea, cistein, glutation, Na-
tiosulfat. Ukoliko je iz odreenih razloga nemogue primeniti antioksidans, umesto vazduha u gotovom preparatu
mora biti prisutan neutralni gas (N
2
ili CO
2
) koji se unosi tokom punjenja ili nakon punjenja ampule.

Posude za injekcione rastvore moraju biti napravljene od stakla I ili II grupe hidrolitike otpornosti, a za vrste
preparate se moe primeniti i staklo III grupe hidrolitike otpornosti. Injekcioni rastvori se mogu pakovati i u
plastinoj ambalai. Danas se primenjuju uglavnom otvorene ampule za proizvodnju injekcionih rastvora prikazane na
slici a, jer ako se gotova zatvorena ampula kao na slici b, otvori u cilju unoenja eljenog rastvora, moe doi do
stvaranja fine praine koja e kontaminirati rastvor. Dimenzije ampula su propisane. Na treoj slici je prikazana pric
ampula.

Ampule se steriliu na temperaturi od 260
0
C u cilju uklanjanja mikroorganizama i pirogenih materija koje su proizvod
njihovog raspadanja. Za punjenje ampula se u farmaceutskoj industriji koriste specijalne klipne maine. Igla prolazi
kroz uski deo do ireg dela ampule i vri punjenje, nakon ega se ampule zatvaraju zatapanjem. Sterilizacija
napunjenih ampula se vri pola sata na 120
0
C. Provera hermetinosti gotovih ampula se vri odmah nakon
sterilizacije.

Vrua ampula se unosi u hladan rastvor metilenskog plavog koncentracije 0,5 - 1,0%. Usled hlaenja, ukoliko postoje
mikropore, stvorie se vakuum i rastvor u ampuli e se obojiti plavo. U okviru kontrole kvaliteta vri se ispitivanje
ostalih parametara, kao to su:
test bistrine - makroskopska kontrola se vri naspram svetle i tamne podloge
test na prisustvo pirogenih materija - vri se na eksperimentalnim ivotinjama, i to na zeevima koji reaguju
na pirogene materije slino ljudima
test sterilnosti

5.6.1. Proizvodnja injekcionih rastvora

Proizvodnja injekcionih rastvora je prikazana ematski na sledeoj strani, dok je na slici prikazana ema pogona za
proizvodnju injekcionih rastvora. Prostor za pranje ampula pripada svetlo-sivoj zoni, dok prostor za punjenje ampula
mora biti bela zona. Finalni proizvod se eksportuje iz karantina.

pric ampule mogu biti staklene i plastine, a koriste se
jednokratno. Najee se koriste za davanje seruma i vakcina.
Klip se na pric bocu postavlja nakon skidanja plastine navlake
i metalne obloge, nakon ega se klipom potiskuje rastvor. Njima
su sline serile, koje se koriste za serume, a predstavljaju
kombinaciju injekcionih kanila (igla) i ampula.


ema pogona za proizvodnju injekcionih rastvora:
1) pranje ampula
2) kolica sa stalaama
3) suvi sterilizator (260
0
C)
4) sud sa mealicom za pripremu rastvora
5) filter
6) prihvatni sud za injekcioni rastvor
7) ureaj za punjenje
8) parni sterilizator
9) kontrola hermetinosti
10) makroskopska kontrola
11) karantin
12) ulazne prostorije

ematski prikaz ureaja za pripremu rastvora:


Alkaloidi soli se dobro rastvaraju, a njihovi rastvori su obino hipotonini i retko se izotoniziraju. Rastvor vitamina C
ija je pH vrednost 3,5 - 4 se moe sterilisati na 120
0
C u autoklavu. Na-karbonatom se pH podesi na 6,4 i rastvor
sepuni u atmosferi azota. Sterilizacija se vri 30 minuta na 100
0
C. U cilju spreavanja oksidacije vitamina C dodaje se
EDTA (etilendiamin tetrasiretne kiseline), koji gradi komplekse sa metalima i spreava njihovu katalitiku aktivnost
za oksidaciju. Npr. rastvori adrenalina i ergotamina su nestabilni, pa se kao redukciono sredstvo koristi Na-pirosulfat
(0,05 - 0,1%). Za uljane rastvore steroidnih hormona i vitamina kao konzervans se najee primenjuje benzil-alkohol.

5.7. PARENTERALNI RASTVORI ZA INFUZIJU (Infundibilia)

Parenteralni rastvori za infuziju (krae infuzije) se koriste u leenju poslednjih decenija i spadaju u grupu gotovih
lekova ije se indikaciono podruje sve vie proiruje. Infuzije su sterilni, najee vodeni, rastvori jedne ili vie
supstanci koji se daju u zapreminama >100 cm
3
. Aplikuju se u veini sluajeva i.v. a ree s.c. Koriste se za regulisanje
elektrolitike ravnotee, za parenteralnu ishranu, osmoterapiju i peritonealnu dijalizu. Davanje infuzionih rastvora
moe da traje i nekoliko asova, zavisno od zapremine koju bolesnik treba da primi. Ovi rastvori se aplikuju posebnom
tehnikom i specijalnim ureajima, polako kap po kap, jer bi vea brzina ulaska tenosti u organizam mogla dovesti do
neeljenih efekata.

Infuzioni rastvori moraju biti bistri, izotonini, sterilni, apirogeni, nekodljivi i izohidrini (pH vrednost 6,0 - 7,5 ukoliko
nije drugaije propisano). Dozvoljeno odstupanje snienja take mrnjenja je samo 10% u odnosu na snienje take
mrnjenja izotoninog rastvora NaCl. Moraju biti lako podnoljivi, ne smeju izazivati opti poremeaj u organizmu,
toksine reakcije, ne smeju delovati antigeno (alergijski), ne smeju da transformiu krvne elemente, da poremete
sastav krvi (hemokoagulacioni sistem, anafilaktike reakcije, odreivanje krvnih grupa), ne smeju se dugo zadravati
u organizmu zbog nagomilavanja, ali se ne smeju ni brzo izluivati. Sterilizaciji infuzionih rastvora se mora posvetiti
posebna panja, a najbolji je postupak sterilizacije u autoklavu.

Pored pravih rastvora, infuzioni rastvori mogu biti i koloidni rastvori i emulzije. Emulzije su mlenog izgleda i moraju
biti stabilne (ne smeju se raslojavati). Veliina estica u infuzionim rastvorima je maksilno 5 m. Infuzije ne sadre
konzervanse, boje i ne puferuju se, ukoliko nije drugaije pro-pisano. Sadraj komponenata se izraava u %, g/dm
3
ili
mol/dm
3
(jedinica mekv je zabranjena). Za izradu infuzionih rastvora se koristi iskljuivo Aqua pro injectiones. Prema
nameni se dele na rastvore za:
nadoknadu krvi i krvne plazme
ishranu bolesnika
postizanje tarapijskog uinka
nadoknadu izgubljene tenosti i elektrolita

5.7.1. Rastvori za nadoknadu krvi i krvne plazme

Organizam oveka je u mogunosti da nadoknadi gubitak tenosti do 10%. Kada su ovi gubici vei neophodno je
primeniti infuzione rastvore. Koriste se takozvani plazmaekspanderi koji predstavljaju koloidne rastvore molekula ije
su molekulske mase pribline molekulskim masama proteina krvne plazme (albumin), a sami rastvori moraju imati isti
osmotski pritisak kao krvna plazma. Supstance koje se koriste u rastvorima za nadoknadu krvi i krvne plazme mogu
biti animalnog i mikrobiolokog porekla.

Koloidni rastvori elatina (sa glicinom, prolinom, cisteinom) se koriste kao zamenici krvne plazme. Modifikovani elatin
(molekulska masa 40.000) elira tek na temperaturi 4
0
C i primenjuje se u koncentracijama 3 - 6% u izotoninom
rastvoru NaCl, KCl ili CaCl
2
. Rastvor elatina postie delovanje koje traje 4 - 5 sati, ne stvara alergijske reakcije, retko
je pirogen i brzo se eliminie.

Preparat HEMAKEL se koristi kao zamenik krvne plazme, ne daje alergijske reakcije, ali ima i odreene nedostatke, jer
se brzo eliminie i moe da izazove poveanje sadraja kalijuma.

Rastvori dekstrana se primenjuju kao zamenici krvi i krvne plazme. Dekstran je po hemijskom sastavu polisaharid
sastavljen od glukozidnih jedinica povezanih (1,6)-glukozidnim vezama (minimalni udeo ovih veza je 95%).
Primenjuje se dekstran ija je prosena molekulska masa 70.000 jer ako je MM<20.000 lako difunduje kroz krvnu
plazmu, a primenom dekstrana MM>120.000 javljaju se negativne reakcije. Koriste se 3,5% rastvor (izrauje se u
fiziolokom rastvoru 0,9% NaCl i ima isti osmotski i onkotski pritisak kao krv i krvna plazma) i 6% rastvor dekstrana (u
fiziolokom 5% rastvoru glukoze). Rastvor dekstrana prosene MM=40.000 se krae zadrava u cirkulaciji, ali
poboljava mikrocirkulaciju i sniava viskozitet.

Ima osobinu da razbija aglomerate nastale koagulacijom eritrocita, pa se primenjuje kod zaepljenja krvnih sudova,
odnosno infarkta mozga. Koristi se kao 10% rastvor u 0,9% NaCl ili u 5% glukozi.

Koloidni rastvor polivinilpirolidona (PVP), koji se dobro rastvara u vodi, prosene MM=35.000, se proizvodi kao 3,5%
rastvor u fiziolokom rastvoru. Vrlo je efikasan i za 1/2 poveava zapreminu plazme. Negativna strana primene
rastvora PVP je da se iz organizma ne eliminie u potpunosti (oko 16% se deponuje u organizmu), a postoje i podaci
o eventualnoj kancerogenosti.

5.7.2. Rastvori za ishranu bolesnika

Rastvori za parenteralnu ishranu bolesnika uglavnom sadre glukozu, fruktozu, alkohol, sorbitol i amino-kiseline.
Koriste se kod telesne slabosti, bolesti srca, hipoglikemija, edemija. Od ugljenih hidrata se primenjuju hipertonini
rastvori 10%, 20% ili 50% glukoze (30% rastvor glukoze se upotrebljava nakon tekih operacija), 1,5% rastvor
dekstrana, 10% ili 20% rastvor fruktoze (bre se resorbuje i bre deluje od glukoze). Etanol se koristi u
koncentracijama 2,5 - 5% u rastvorima ugljenih hidrata ili amino-kiselina kod postoperativnog stanja, a deluje kao
analgetik i sedativ. Sorbitol ima osobinu da ne reaguje sa amino-kiselinama, pa se primenjuje u njihovim infuzionim
rastvorima, a u jetri se metabolie u D-fruktozu. Za parenteralnu ishranu amino-kiselinama koriste se hidrolizati krvi i
kazein. Enzimski hidrolizati imaju puni amino-kiselinski sastav i od njih se prave infuzioni rastvori. Amino-kiseline u
obliku infuzionih rastvora se primenjuju kod velikih nedostataka proteina u organizmu. Kao izvor energije se koriste
emulzije masti (suncokretovo i sojino ulje) sa veliinama estica do 1 m, kojima se dodaju povrinski aktivne
materije (PAM) koje su kompatibilne, jer u sluaju njihovog raslojavanja dolazi do smrti pacijenta.

U cilju postizanja kombinovane terapije infuzija koja slui za ishranu bolesnika se esto kombinuje sa infuzijom za
nadoknadu elektrolita (najee 5% rastvori glukoze sa odreenim elektrolitima).

5.7.3. Rastvori za postizanje terapijskog uinka

Rastvori za postizanje terapijskog uinka su najee izotonini rastvori glukoze sa razliitim vitaminima.

5.7.4. Rastvori za nadoknadu izgubljene tenosti i elektrolita

Organizam oveka sadri oko 60% vode, od koje je do 75% u elijama, a ostatak je u meuelijskom prostoru
(ekstracelularna tenost). Pored elektrolita, prisutni su i hormoni i glukoza. Koncentracija infuzionog rastvora se
izraava, kao i koncentracija anjona i katjona u krvi, u mmol/dm
3
.

Kada se napravi bilans katjona, u plazmi ih ima oko 150 mgekv, u ekstracelularnoj tenosti oko 154 mgekv i u
intracelularnoj tenosti oko 204 mgekv. Anjona (Cl
-
, HCO
3
-
, PO
4
-
, SO
4
-
), organskih kiselina i proteina ima u plazmi oko
155 mgekv, u ekstracelularnoj tenosti oko 154 mgekv i u intracelularnoj tenosi oko 204 mgekv. Naruavanje
elektrolitikog bilansa (u krvnoj plazmi ima 154 mgekv anjona i katjona), odnosno gubitak anjona i katjona koji se
javlja kod raznih patolokih stanja, dovodi do zdravstvenih problema. Infuzioni rastvori koji sadre jednu komponentu
(kao npr. 0,9% NaCl) ili sadre vie elektrolita se koriste za reavanje problema deficita anjona i katjona. Koriste se
Ringer-ov rastvor (Solutio Ringeri): 0,9% NaCl kome su dodati joni K
+
i Ca
2+
u koliinama u kojima se nalaze u plazm,
i Hartmann-ov rastvor: dodaje se i Na-laktat za korekciju blaih oblika acidoze tkivnih tenosti.

5.7.5. Proizvodnja infuzionih rastvora

Boce za infuzione rastvore se izrauju u zapreminama 250, 500 i 1000 cm
3
od neutralnog, neobojenog i prozirnog
stakla, koje se pre punjenja moraju sterilisati. One su graduisane od gore na dole, tako da se u svakom momentu
tokom davanja moe videti zapremina infuzionog rastvora u boci. Boca se hermetiki zatvara gumenim epom i
metalnom kapom. Staklo i epovi za infuzione boce se izrauju po posebnim propisima. Infuzione boce se mogu biti
napravljene i od plastike, tada se obino sama boca izliva u toku procesa proizvodnje infuzionih rastvora. Na samoj
boci moraju biti napisani sledei podaci:
ime i koliina leka
koncentracija elektrolita
hranljiva vrednost
datum sterilizacije
ime proizvoaa
broj serije


ema proizvodnje infuzija:

Gumeni epovi za infuzione boce mogu isputati neeljene primese u rastvor, tako da se obino koristi silikonska
guma za njihovu izradu. Sterilizacija finalnog proizvoda se vri vodom u autoklavu na temperaturi od 120
0
C.
Zagrevanje i hlaenje je strogo kontrolisano radi spreavanja deformacije boca. U pogonu, ematski predstavljenom
na slici, vri se manja industrijska proizvodnja infuzionih rastvora ili vea klinika proizvodnja (do 1.000.000 jedinica).

1. skladite boca (nove, iste boce iz fabrike)
2. pranje boca (primenjuju se ultrazvuni ureaji
za pranje)
3. suvi sterilizatori
4. autoklavi za sterilizaciju epova
5. ureaj za punjenje infuzionog rastvora
6. autoklav za sterilizaciju napunjenih boca
7. makroskopska kontrola
8. priprema vode
9. reaktor za izradu rastvora
10. filter


Naredna slika predstavlja emu industrijskog pogona za ovu proizvodnju, iji je kapacitet vei (5 - 6 miliona jedinica).

1. ureaj za pranje boca
2. tunel za sterilizaciju
3. punjenje infuzionog rastvora
4. autoklav za sterilizaciju
5. makroskopska kontrola
6. lepljenje etiketa
7. karantin
8. priprema vode
9. reaktor za izradu rastvora
10. filter

5.8. FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI SE DOZIRAJU NA KAPI

Kapi (Guttae) su rastvori farmakoloki aktivnih supstanci u vodi, etanolu ili ulju. Izrauju se rastvaranjem ili
suspendovanjem supstanci u rastvarau, ali ree u obliku suspenzija (neophodno je promukati preparat pre
upotrebe). Kapi se pune u boice koje imaju ugraenu kapaljku ili se kapaljka daje uz boicu. Nain doziranja kapi
prouzrokuje problematinu pouzdanost, jer veliina kapi zavisi od povrinskog napona tenosti, odnosno rastvora kapi.
U cilju standardizacije veliine, odnosno zapremine kapi, propisana je standardna kapaljka iji je spoljanji prenik
3mm, a unutranji prenik otvora 0,6 mm (debljina zida kapaljke je 1,2 mm). Primenom ove kapaljke na temperaturi
od 20
0
C dobija se kap vode zapremine 0,05 cm
3
(odnosno mase 0,05 g) pa je potrebno 20 kapi sa bi se dobila
zapremina rastvora kapi od 1 cm
3
.

Proizvodnja tenih farmaceutskih preparata koji se doziraju na kapi se vri u svetlosivoj zoni, a ema tehnolokog
postupka njihove proizvodnje je prikazana na slici:

Boce se ubacuju u pomonu traku ureaja za
pranje i okreu se naopako. Predpranje se vri
vodom za pie, zatim se peru vruim rastvorom
deterdenta koji se reciklira. Pranje se vri
tuevima koji ubacuju pod pritiskom sredstvo za
pranje i odozgo i odozdo. Boce se zatim ispiraju
toplom vodom i mlakom vodom.

Na kraju se ispiraju destilovanom vodom, nakon
ega se uvode u tunel za sterilizaciju. Ulaz
tunela za sterilizaciju se nalazi u svetlosivoj
zoni, a izlaz u beloj zoni. Boce se steriliu na
temperaturi od 280
0
C za 20' ili na temperaturi
od 300
0
C na kojoj je dovoljno da sterilizacija
traje 30''.

Ekstrakte lekovitog bilja, pojedinane ili smee razliitih ekstrakata, je neophodno nakon hlaenja profiltrirati u cilju
uklanjanja taloga koji se stvara flokulacijom prisutnih proteina. Za snienje krvnog pritiska se primenjuje ekstrakt
gloga, valerijane i nevena, koji se pre punjenja mora ostaviti na hladnom mestu, jer dolazi do reakcije komponenata
prisutnih u ekstraktu. U nastavku su date formulacije odabranih preparata koji se proizvode u formi kapi.

Digitoxin guttae (1 cm
3
sadri 0,1 mg digitoksina)
Za izradu 50 dm
3
rastvora je potrebno:
Digitoxinum 5 g
Spiritus conc. 30.000 cm
3
(24.400 g)
Glycerolum 5.000 cm
3
(6.150 g)
Aqua destilata ad 50.000 cm
3
(16.010 g)

Atropini sulfatis oculae guttae (kapi za oi):
Atropini sulfatis
Natrii chloridum
Aqua pro injectiones ad

Oto guttae (kapi za uho):
Procaine hydrochloride
Glycerolum

Rino guttae (kapi za nos):
Ove kapi se najee zbog nestabilnosti
proizvode u apotekama.

Guttae dentalis:
Primenjuju se u zubarstvu za umirenje bola, a
sadre etarsko ulje karanfilia, kamfor i hloroform.

5.9. SIRUPI

Sirupi su teni preparati slatkog ukusa za oralnu upotrebu. Mogu biti i suvi gotovi koncentrati koji se pre izdavanja
moraju prevesti u teni oblik dodavanjem propisanog rastvaraa. Pripremaju se od vonih sokova, alkoholnih, vodenih
i drugih ekstrakata droga u kojima je vaan sastojak saharoza (min. 45%, max. 60 - 64%). Osim saharoze, u sirupima
mogu biti prisutni i drugi eeri, mono- i disaharidi, ali po pravilu ne smeju biti prisutni polisaharidi, vetake boje i
vetaki zaslaivai.

Sirupi su i lekoviti preparati u obliku gustih rastvora, velikog viskoziteta, slatkog ukusa koji sadre FAS i primenjuju se
oralno. Saharoza je komponenta koja ima najvei sadraj u sirupu. Ovi sirupi mogu da sadre vetake zaslaivae,
uguivae, arome i druga indiferentna pomona sredstva, koja moraju biti u koliinama koje nemaju fizioloko
delovanje. Takoe ne sadre farmakoloki aktivne supstance jakog delovanja (npr. kodein se primenjuje, ali nikako
morfin).

eer ima osobinu da dobro koriguje ukus, a istovremeno i dobro stabilizuje rastvor, jer svojim osmotskim pritiskom
onemoguava razvoj mikroorganizama. Sirupima se, ipak, dodaju konzervansi (najee pulvis konzervans 0,1- 0,3%).
Visoke koncentracije eera mogu dovesti do kristalizacije, to se spreava dodatkom vievalentnih alkohola (sorbitol,
manitol i glicerol do 20%), a moe se primeniti i frukoza (max. 50%). Jugoslovenska farmakopeja normira
koncentraciju eera preko gustine sirupa ( = 1,2 - 1,4). Sirupus simplex ima = 1,3 (koncentracija eera 64%) i
predstavlja placebo sirup.

Sirupi se proizvode toplim i hladnim postupkom. Ureaji koji se primenjuju za ovu proizvodnju u industriji su
napravljeni od nerajueg elika. Primenjuje se arni postupak, tako da je minimalna ara 1.000 dm
3
, jer ukoliko je
manja nije potrebna industrijska proizvodnja. Na slici je ematski prikazana proizvodnja sirupa toplim postupkom:

Sirup se u reaktoru zagreva do temperature kljuanja pomou tehnoloke pare uz meanje sidrastom mealicom. Ovaj
tip mealice se primenjuje zbog visokog viskoziteta sirupa. Sirup se zatim prebacuje pumpom na filter (filtracija se vri
na 60
0
C) i hladi do sobne temperature u prihvatnom rezervoaru koji je esto vei od are. Kako se ponekad javlja
precipitacija, dobijeni sirup se neko vreme ostavlja da odlei. Dozirnom pumpom se odreena koliina sirupa
prebacuje u boice od braon stakla zapremine 125 cm
3
.

1. rezervoar sa vodom (Aqua
puruficata)
2. sidrasta mealica
3. reaktor za proizvodnju sirupa
4. filter
5. prihvatni rezervoar za sirup


1. rezervoar
2. reaktor za proizvodnju sirupa
3. filter
4. prihvatni rezervoar
5. rotaciona maina za pranje
boica
6. pokretna traka
7. maina za punjenje
8. zatvaranje boica
9. lepljenje etiketa
Na slici je prikazana ema pogona za proizvodnju sirupa toplim postupkom:

Ukoliko se za izradu sirupa koriste biljni ekstrakti moe doi do stvaranja pene, koja se uklanja posebno
konstruisanom kaikom. Hladni postupak proizvodnje sirupa se primenjuje kada su u formulaciji prisutne termolabilne
FAS. Praktino, u sirupus simplex se doda farmakoloki aktivna komponenta i vri se meanje do potpunog
rastvaranja. Oficinalni sirupi, po jugoslovenskoj farmakopeji, su:
sirup belog sleza
sirup folkodina
sirupi limuna
sirup narande
sirup noskapin hlorida
sirup simpleks
sirup piperazina
sirup timijana sa NaBr

Sirup timijana, koji se koristi kao ekspektorans i sedativ ima sledeu formulaciju:
15 g tinkture timijana: 200 g lia timijana +
100 g glicerola + 320 g cc etanola + 580 g
Aqua purificata se 5 dana macerira i procedi)
3 g NaBr
2,9 g Aqua purificata
0,1 g Pulvis konzervans
79 g sirup simpleks

6. GOTOVI LEKOVI U POLUVRSTOJ FORMI

U gotove lekove koji su u poluvrstom stanju spadaju lekovite masti, paste, supozitorije i meke elatinske kapsule.
Zbog slinog naina proizvodnje u ovu grupu gotovih farmaceutskih preparata se ubrajaju i emulzije i suspenzije koje
su sline mastima.

6.1. LEKOVITE MASTI

Lekovite masti se nanose na kou mazanjem u cilju nege, zatite i leenja koe. Pomou njih se ostvaruje direktan i
dugotrajan kontakt sa koom, a mogue je primeniti i visoke koncentracije FAS. Aplikuju se direktno na kou ili
sluzokou. Negativna strana primene lekovitih masti je relativno esta pojava alergijskih reakcija. Za veinu lekovitih
masti se oekuje da deluju na povrini koe ili u graninom sloju, ali one mogu da prodru i dublje i izazovu sistemske
efekte koji mogu biti pozitivni, ali i negativni. Primenom lekovitih masti se moe postii dugotrajnije delovanje
farmakoloki aktivne supstance. Tako, npr. postavljanje flastera sa nitroglicerinom u vidu masti, dovodi do delovanja
aktivne supstance tokom 24 sata.

Resorpcija se vri kroz povrinski sloj koe i epiderm direktno u krvotok ili kroz folikule dlana i lojnih lezda. Prodiranje
leka u kou zavisi od oblika u kome je primenjen, odnosno od osobina same FAS i primenjene podloge lekovite masti.
Uslovi koje mora ispunjavati dobro formulisana lekovita mast su da:
ne iritira mesto aplikacije
bude stabilna
ima veliki afinitet prema koi i sluzokoi
podloga bude hemijski i fizioloki inaktivna
pH-vrednost neutralna (5 - 7)
ne sadri suvie komponenata
se lako nanosi i razmazuje formirajui tanak film
se lako ispira
podloga dobro vezuje vodu
temperatura topljenja ne bude vea od 40
0
C
lako otputa FAS

Hidrofilne supstance u hidrofilnoj podlozi se teko resorbuju, pa se u cilju bolje resorpcije hidrofilna supstanca dodaje
u lipofilnu (liposolubilnu) podlogu.


Prema nameni lekovite masti se dele na:
terapijske (hirurke, oftalmoloke, dermatoloke)
zatitne
masti za negu koe

Lekovite masti se prema cilju koji se eli postii dele na:
pokrovne
masti za rane

Po prisutnoj FAS se dele na masti sa:
antibioticima
sulfonamidima
nitroglicerinom
sorbid dinitratom
dermatoloke

Prema agregatnom stanju mogu biti:
- rastvori
- suspenzije
- emulzije

U zavisnosti od primenjene podloge lekovite masti se
dele na:
masti sa bezvodnim (lipofilnim) podlogama
masti sa vodom (hidrofilno-lipofilna podloga)
masti sa podlogama rastvorljivim u vodi (hidrofilni)
6.1.1. Masti sa bezvodnim podlogama

Za bezvodne podloge u proizvodnji lekovitih masti mogu se upotrebiti sledee supstance:
1) Ugljovodonici tena do vrsta visokomolekularna jedinjenja ijom se kombinacijom moe dobiti podloga
eljene konzistencije.
2) Gliceridi biljne i animalne masti, predstavljaju smee estara glicerina i viih masnih kiselina.
3) Apsorpcione baze najee predstavljaju smee vazelina i lanolina, lanolinskih alkohola i holesterola. Mogu
da prime veliku koliinu vode, da je emulguju i stvore stabilnu emulziju.
4) Silikoni po osobinama su slini parafinima. Hemijski su vrlo inertni, hidrofobni, a koriste se kao podloga za
zatitne kremove. Njihova primena u kozmetikoj industriji je trenutno veoma aktuelna.

Od ugljovodonika se primenjuju:
Teni parafin (Paraffinum liquidum) koji prestavlja preienu smeu viih ugljovodonika (C
18
- C
24
sa
odgovarajuim gustinama 0,865 - 0,890 g/cm
3
). Upotrebljavaju se u podlogama koje sadre vazelin kome se na
ovaj nain smanjuje viskozitet i poboljava se otputanje aktivne supstance. Teni parafin se koristi za izradu
vetakog vazelina, krema, za razribavanje i usitnjavanje vrstih supstanci, kao i za izradu suspenzija.
vrsti parafin (Paraffinum solidum) predstavlja smeu ugljovodonika ija je temperatura topljenja 50 57
0
C.
Koristi se za ovravanje masnih podloga, za izradu vetakog vazelina, kao zamena za vosak i u izradi
kozmetikih preparata.
Vazelin je smea alifatinih tenih ugljovodonika (C
18
- C
24
) i vrstih ugljovodonika (C
25
- C
30
). Koristi se kao
podloga za lekovite masti. Ima negativnu osobinu da uopte ne prima vodu, pa se u cilju korekcije kombinuje
sa lanolinom.
Plasti-baze sadre 95% mineralnog ulja i 5% vrstih polietilen-glikola.

Podloge sa ugljovodonicima se stajanjem ne kvare, kompatibilne su sa svim aktivnim supstancama, dobro prijanjaju
za kou i nisu skupe. Pogodne su za izradu masti koje treba da deluju povrinski na koi, kao i za masti sa
antibioticima. Negativne osobine ovih podloga su da ne prodiru u kou, mogu zapuiti kone pore i ostavljaju mrlje na
odei koje je teko ukloniti. Podloge sa ugljovodonicima koa dobro podnosi, ali im je konzistencija mekana pri viim
temperaturama, pa im se iz ovog razloga dodaju voskovi.

Od glicerida se primenjuju:
Svinjska mast koja je podlona oksidaciji, pa se danas retko koristi.
Biljna ulja (Olea pinguia) se koriste za omekavanje podloge i poboljanje emolijentnih osobina, kao i za
spreavanje isuivanja koe. Imaju humektantna svojstva, tj. zadravaju vodu, a samim tim spreavaju
suenje koe. S druge strane, biljna ulja su podlona oksidaciji i ne primaju vodu, pa se esto hidrogenuju u
cilju poboljavanja osobina.

Voskovi su estri viih masnih hidroksilnih alkohola i masnih kiselina. Veoma su stabilni, tek nakon dueg
vremena dolazi do oksidacije. Koriste se: uti vosak - dobija se iz pelinjeg saa; beli vosak - Cera alba,
preieni i izbeljeni uti vosak; i Cetaceum - preiena materija koja se dobija iz upljina lobanje kitova.
Lanolin (Cera lanae) je smea razliitih estara, a dobija se ispiranjem ovije vune. Nakon hidrolize iz lanolina
saponifikacijom nastaje ista koliina soli (50%) i alkohola (50%). Neosaponifikovani deo je 50%. Lanolin moe
da primi 150% vode, a da pri tome ne promeni svoju konzistenciju, to je veoma vana osobina za izradu
krema (npr. Pavlovieva krema).

Lanalkolin ili lanakol (Lanacolum) je lanolinski alkohol i predstavlja meavinu sterola i alifatinih alkohola. Ima
vrstu konzistenciju slinu vosku, bez mirisa je. Koristi se za izradu podloga tipa apsorpcionih baza i
emulzionih podloga tipa V/U.

Primeri:
Osnovna liposolubilna podloga za masti (Excipiens ad unguenta; Unguentum simplex)
Cetostearolum 5 g (smea jednakih delova cetanola i stearil alkokola)
Cera alba 5 g
Cera lanae 5 g
Vaselinum album 85 g

Podloga za lekovite masti sa antibioticima (Excipiens ad unguenta antibiotica; Unguentum simplex ad antibiotica)
Paraffinum liquidum 10 g
Nakon pripreme topljenjem i meanjem, vri se sterilizacija 3 h na 120
0
C ili 2 h na 140
0
C.

Podloga za masti za oi (Excipiens ad oculenta; Oculentum simplex)
Cera lanae 10 g
Sastojci se zagrevaju na temperaturi od 70
0
C i masa se homogenizuje, nakon ega se vri sterilizacija 3 h na
140
0
C ili 2 h na 160
o
C.

6.1.2. Podloge sa vodom (kreme)

Kreme se sastoje iz komponenata koje ulaze u sastav masne faze, vodene faze i supstanci koje se primenjuju kao
emulgatori. Masnu fazu obino ine ugljovodonici, masti i biljna ulja, lanolin i njegovi derivati, a emulgatori imaju
hidrofilna i hidrofobna (difilna) svojstva. Podloge, odnosno kreme se dele na emulzione podloge tipa V/U, emulzione
podloge tipa U/V i stearinske kreme.

Emulzione podloge tipa V/U se primenjuju za masne kreme. Delovanje na kou je emolijentno (omekavaju kou).
Nakon isparavanja vode, masna faza koja ostaje na koi spreava dalje isparavanje vode. Masnu fazu ine teni i
vrsti parafini, vazelin, biljna ulja, cetil i stearil alkohol. Kao emulgatori se koriste holesterin, lanolinski alkohol, cetil i
stearil alkoholi, lanolin, monooleati, monostearati, estri sorbitana, Tween-ovi. Vodena faza (Aqua purificata) sadri
supstance koje spreavaju gubitak vode, odnosno humektante (glicerol, sorbitol) i konzervanse (najee pulvis
konzervans 0,1%).

Emulzione podloge tipa U/V, odnosno vodene kreme, se lako nanose na kou, sluzokou, ekceme i rane. Velika
koliiina vode (i do 80%) prisutna u ovim preparatima omoguava primenu na velikim povrinama tela.Primenom ovih
krema ne dolazi do zapuavanja pora koe, ne izazivaju oseaj masnoe, i delimino hlade kou zbog isparavanja
vode. Vodenu fazu ine, osim vode, glicerin, propilen i humektanti, a kao emulgatori se primenjuju samoemulgujui
voskovi, PEG, polisorbati i sapuni alkalnih metala. U vodene kreme se dodaje konzervans (npr. pulvis konzervans
0,3%). Ove podloge su pogodne za izradu masti sa lokalnim anesteticima, antihistaminicima, za masti sa supstancama
koje imaju adstrigentne osobine (povrinsko skupljanje tkiva, leenje upala koe i sluzokoe) kao to su npr. tanini.

Stearinske kreme su emulzioni sistemi tipa U/V. Kao emulgatori u ovim kremama se koriste sapuni stearinske kiseline,
sadri 20 - 30% masne faze, najvei deo je stearinska kiselina od koje je 10 - 20% saponifikovano, a ostatak je
slobodna kiselina. Za saponifikaciju stearinske kiseline se koriste NaOH, KOH, boraks i amini. KOH daje meke, a
NaOH vre stearate, dok boraks daje bele, lepe kreme koje vremenom postaju ukaste. Trietanol amin (TEA) daje
kreme male alkalnosti i dobre konzistencije. Higroskopna sredstva prisutna u ovoj vrsti kreme (glicerol, sorbitol)
spreavaju gubitak vode.

Stearinske kreme na koi ostavljaju nevidljivu prevlaku. Pogodne su kako za hidrosolubilne, tako i za liposolubilne
farmakoloki aktivne supstance. Kako su u sastavu prisutni sapuni, inkompatibilne su sa kiselinama. Nain izrade
stearinskih krema se sastoji u sledeem: stearinska kiselina se zagreje na temperaturu od 85
0
C u jednom sudu, a u
drugom se nalaze glicerol, voda i sredstvo za saponifikaciju. Stearinska kiselina se polako dodaje u vodenu fazu i
postepeno se hladi uz meanje. Ako se za saponifikaciju primenjuje TEA zagrevanje mora krae trajati, zbog njegove
termolabilnosti.


Primeri:
Lanolinska podloga (Excipiens lanalcoli) je svetlo-uta mast, slabog karakteristinog mirisa, koja se koristi kao podloga
za masti tipa V/U. Njen sastav je:
Lanolinum 6 g
Paraffinum solidum 24 g
Komponente se rastope zagrevanjem, masa se homogenizuje i uz meanje ohladi.

Lanolinska podloga sa vodom (Excipiens lanalcoli aquosum)
Excipiens lanalcoli 50 g
Aqua purificata 50 g
Rastopi se na temperaturi od 70
0
C, pomea sa vodom (70
0
C) i uz meanje ohladi.

Emulgujui vosak (Cera emulsificans) je bela do ukasta masa slina vosku, slabog mirisa. Koristi se kao konstituent i
emulgator. Sastav:
Cetostearolum 50 g
Natrii laurylis sulfas 10 g
Aqua purificata 40 g
Rastopi se na temperaturi od 70
0
C i uz meanje se doda Na-laurilsulfat i voda. Masa se zagreje na 115
0
C i
mea do prestanka penuanja.

Emulgujua podloga za lekovite masti (Excipiens emulsificans) je bela mast, slabog mirisa, koristi se kao ekscipijens i
emulgator za masti tipa U/V. Sastav:
Cera emulsificans 30 g

Anjonska emulgujua podloga (Excipiens emulsificans anionicum) je bela mast, gotovo bez mirisa. Koristi se za masti
emulzije tipa U/V. Sastav:
Natrii laurylis sulfas 30 g
Cera alba 3 g
Cera lanae 10 g
Cetanoelum 30 g

6.1.3. Podloge rastvorljive u vodi

Podloge rastvorljive u vodi ne sadre masne materije, meaju se u svim odnosima sa vodom, a primenjuju se na rane
i sluzokou. Ove podloge se dele na:
1. Podloge sa polietilen-glikolima koje imaju osmotsko delovanje u smislu oduzimanja vode ranama i edemima, lako
se ispiraju i mogu da budu razliite konzistencije. Polipropilen-glikoli, odnosno makrogoli, su inkompatibilni sa
plastinim materijalima, fenolima, nekim antibioticima, jodom i jodidima.

2. Podloge sa organskim hidrotelima, koja umreavanjem i uklapanjem spoljane faze u unutranju fazu stvaraju
poluvrste sisteme. Ne sadre masti, pa se nanose na osetljivu kou i sluzokou. Posle nanoenja i isparavanja
vode ostaje nevidljivi film, pa se zbog toga koriste i za otvorene rane i za neke masti za oi. U cilju spreavanja
gubitka vode, ovim podlogama se dodaju higroskopne supstance. Za izradu podloga sa organskim hidrotelima
koriste se skrob, derivati celuloze i elatin.

3. Za izradu podloga sa neorganskim hidrotelima primenjuju se: bentonit - mineralnog porekla, hidratisani Al-silikat
kome kvalitet varira, ne rastvara se u vodi ali bubri i gradi tiksotropne gele; Weegum - visokopreieni bentonit
standardnog kvaliteta; aerosil - fino dispergovani SiO
2
koji poseduje veliku adsorpcionu mo za vodu i ulja.

Pri izboru podloge za lekovite masti se mora voditi rauna o stabilnosti gotovog proizvoda, kompatibilnosti podloge i
FAS, vrsti oboljenja, veliini estica, tehnolokim problemima i fiziko-hemijskim osobinama farmakoloki aktivne
supstance. Takoe je vaan nain aplikacije, odstranjivanje masti, doza, kao i da lekovita mast ili krema mora lako
otputati aktivnu supstancu.


6.1.4. Lecitin i lipozomi

Lecin (lecitol, fosfolutein) spada u grupu lipoida, odnosno fosfatida, jer sadri male koline fosfora (komercijalni lecitin
sadri oko 2,2% P). Naen je u svim ivim organizmima, predstavlja znaajnu supstancu za pravilno funkcionisanje
nervnog sistema i mozga. Hemijski lecitin je smea diglicerida vezanih za holin-estar fosforne kiseline:

Ostaci R u formuli predstavljaju gliceridne ostatke masnih kiselina (dugaki
nepolarni lanci relativno velikih molekulskih masa), kao to su najee,
stearinska, palmitinska i oleinska, a mogu biti i linolna, linoleinska i druge, to
zavisi od porekla lecitina. Lecitin se moe dobiti iz sirovina animalnog porekla
(npr. umance), ali najee se dobija iz biljnih materijala, od kojih se pored
kukuruza, najvie koristi sojino seme. Pri dobijanju sojinog ulja se kao sporedni
proizvod javlja sojin lecitin. Na tritu se moe nai vie razliitih kvaliteta lecitina,
za jelo, kao tehniki proizvod, preien i izbeljen, tean ili plastian (testo).

Lecitin je po konzistenciji slian vosku kada je kiselinski broj (K
b
) oko 20, a gusta tenost kada je K
b
oko 30. Svee
dobijen lecitin je skoro bele boje, ali ubrzo, usled oksidacije postaje najpre uto, a zatim mrko obojen. Nerastvoran je
u vodi (najvei deo molekula je nepolaran), acetonu, hladnim uljima biljnog i ivotinjskog porekla, a u rastvoru NaCl
stvara koloidnu suspenziju. Lecitin se dobro rastvara u hloroformu, etru, petrol-etru (rastvara se u 12 delova hladnog,
apsolutnog etanola), mineralnim uljima i masnim kiselinama. Upotrebljava se, osim u najrazliitijim granama
industrije, u kozmetici i farmaciji kao emulgator prirodnog porekla.

Pod odreenim uslovima, najee u reakciji sa trietanol aminom
(TEA) iz lecitina se dobijaju lipozomi. U zavisnosti od
primenjenog fosfolipida, vezanih masnih kiselina, odnosa lipida i
vode, kao i temperature, mogu se dobiti strukture prikazane na
slici.
Mogue strukture formirane od fosfolipida dispergovanih u
vodenom rastvoru: A micelarna struktura; B ravna
bimolekularna slojevita struktura; C loptasta bimolekularna
slojevita struktura (lipozom).

Rastvorljivost lecitina u vodi ili organskim
rastvaraima zavisi od mnogih faktora.
Najznaajnija je priroda prisutne polarne grupe
koja zavisi od vrste masnih kiselina, njihovog
stepane saturacije i duine lanaca. U vodenoj
sredini samo se mala koliina fosfolipida
rastvara. Iznad kritine micelarne koncentracije
(KMK), molekuli stvaraju razliite agregate kod
kojih ugljovodonini niz masnih kiselina nikada
nije u kontaktu sa vodom.

S druge strane, fosfolipidi rastvoreni u nepolarnim organskim rastvaraima se ponaaju suprotno prethodnom,
odnosno ugljovodonini niz masnih kiselina je okrenut ka rastvarau. Na slici je prikazan izgled agregata u zavisnosti
od udela vode. Ova osobina se primenjuje kod izrade masti, odnosno podloga sa vodom (kreme). FAS koja je
nepolarna se unosi u vodeni rastvor lipozoma i praktino ulazi u njegovu upljinu koja je hidrofobna. Osim povaane
rastvorljivosti nepolarnih aktivnih supstanci, na ovaj nain se dobijaju kreme koji imaju i osobine depo preparata -
npr. hamazulen, komponenta etarskog ulja kamilice koja ima antiinflamatorno delovanje, ukoliko se nalazi u lipozomu
postepeno e se resorbovati i due e delovati).

6.1.5. Ciklodekstrini

Ciklodekstrini se sastoje od zatvorenog lanca D-glukopiranoznih jedinica povezanih (1,4)-glukozidnim vezama. U
zavisnosti od broja povezanih monosaharida postoje -ciklodekstrin (6 jedinica), -ciklodekstrin (7 jedinica) i -
ciklodekstrin (8 jedinica). U vodenom rastvoru, polarni deo ciklodekstrina je okrenut ka rastvarau, dok je
unutranjost molekula (upljina) nepolarna. Slino lipozomima, unutranji nepolarni deo prima nepolarnu
farmakoloki aktivnu supstancu ili nepolarni deo njenog molekula, ime se poveava njena rastvorljivost. Za razliku od
lipozoma, struktura ciklodekstrina je potpuno definisana. Primena lipozoma i ciklodekstrina je sve vea, posebno u
kozmetikoj industriji.

-ciklodekstrin

6.2. PROIZVODNJA LEKOVITIH MASTI

Proizvodnja masti rastvora se vri na taj nain da se masna podloga blagim zagrevanjem rastopi, zatim se dodaje
FAS, nakon ega se mea do potpune homogenizacije (vreme meanja se mora za svaku sistem prethodno
eksperimentalno odrediti). Meanje se nastavlja uz hlaenje do momenta kada mast postane poluvrsta. Farmakoloki
aktivna supstanca se moe uneti u podlogu rastvorena u nekom organskom rastvarau, ali se zatim sistem podvrgava
tokom meanja na snienom pritisku u cilju odstranjivanja rastvaraa. Ukoliko se FAS ne mea sa podlogom, mogue
ju je u otopljenom stanju dobro dispergovati, a hlaenjem i meanjem izvriti homogenizaciju. Na ovaj nain se
dobijaju masti rastopi (masti sa uljima lekovitih biljaka). Ove masti sadre liposolubilne FAS.

Izrada masti suspenzija, koje su iroko rasprostranjene, sastoji se iz pripreme podloge, suspendovanja vrste
supstance u podlogu i homogenizacije. U laboratorijskim uslovima se aktivna komponenta grubo ili fino sprai u
porculanskom tarioniku. Veliina estica treba da bude manja od 50 m. U veim razmerama proizvodnje aktivna
supstanca se usitni u mlinovima i napravi se gruba suspenzija koja moe da se propusti kroz koloidni mlin. esto se,
umesto koloidnog mlina koji je skup, primenjuje trovaljak. Za proizvodnju suspenzija je najpogodnija veliina estica
0,1 - 10 m (maksimalno 50 m).

ematski prikaz koloidnog mlina Trovaljak

Paste su masti emulzije koje sadre vie od 25% vrste supstance. One mogu sadravati i do 70% vrste materije
(jugoslovenska farmakopeja propisuje maksimalno 50%). vrsta supstanca koja se suspenduje u pastama mora imati
dobru apsorpcionu mo (ZnO, talk, K
2
CO
3
). Ove supstance se usitne i propuste kroz sito otvora 0,15 mm. Masnu fazu
paste ine ugljovodonici, vazelin, parafinsko ulje, lanolin ili glicerin (biljna ulja).

Masti emulzije se izrauju topljenjem. Sve liposolubilne komponente se pomeaju i rastope zagrevanjem na
temperaturi od 70
0
C. Nakon toga se vodena faza polako dodaje uz stalno meanje (vodena faza mora biti
nekoliko stepeni toplija i hladi se prilikom dodavanja). U industrijskoj proizvodnji se koristi homogenizator. Ovaj
ureaj se sastoji od suda u kome se vri meanje (koristi se za paste, rastope i emulzije) koji ima dvostruki omota i
dva pogonska motora koji imaju dve brzine. Preko komandne table je mogue automatsko podizanje i sputanje
poklopca na sudu. Sadraj se mea planetarnom mealicom koja se okree jednom brzinom i ima teflonske noeve
koji se kreu po unutranjoj povrini i skidaju sadraj sa zida. U sredini se nalazi druga mealica kojoj se takoe, moe
podesiti brzina obrtaja. Na donjem delu se kroz zazore proteruje masa i vri se smicanje, to je veoma korisno pri
proizvodnji suspenzija. Nakon rastapanja masne podloge dodaje se grubo usitnjena komponenta i vri se
dispergovanje ukljuivanjem donje mealice. Kada je dispergovanje zavreno, ova mealica se iskljui, a ukljui se
gornja, planetarna mealica kojim se vri homogenizacija i istovremeno hlaenje sistema. Broj obrtaja homogenizera
je 1400 - 2800 o/min. Zapremina homogenizatora zavisi od potreba proizvodnje.

6.2.1. Ispitivanje lekovitih masti

Masti za oi se moraju izra|ivati pri sterilnim uslovima, odnosno moraju biti sterilne. U okviru ispitivanja masti vre se
ispitivanja sadraja FAS, stepena sterilnosti, konzistencije i sposobnosti prijema vode. Sposobnost podloge ili masti da
primi vodu se izraava vodenim brojem, koji predstavlja zapreminu ili masu vode koju moe da primi i trajno zadri
100 g podloge ili masti. Ova vrednost se moe odrediti metodom destilacije pomou vodene pare.

6.3. SUPOZITORIJE

Supozitorije (epii) se primenjuju unoenjem u telesne otvore. Vana osobina supozitorija je da su na sobnoj
temperaturi u vrstom stanju, dok se na telesnoj temperaturi otapaju. Mogu biti Suppositoria analia, Suppositoria
vagitoria (vaginalia), Bacili medicati (medicinski tapii). Od navedene tri grupe supozitorija nadalje e biti razmatrana
samo prva.
Supozitorije (Suppositoria analia) su dozirani lekoviti preparati
namenjeni za rektalnu aplikaciju, oblika zailjenog valjka ili konusa.
Najei oblici supozitorija su prikazan na slici. Oblik supozitorije
omoguava laku aplikaciju, a reakcijom organizma je teko izbaciti.

Supozitorije sadre rastvorene, emulgovane ili suspendovane FAS.
Njihova primena je sve vea, jer je nain njihove primene u nekim
sluajevima bolji od oralne aplikacije. Ranije su koriene iskljuivo
za lokalno delovanje (hemoroidi, ienje) a danas se sve vie
primenjuju u cilju sistemskog delovanja. FAS koja je uneta
supozitorijom rektalno ne prolazi kroz digestivni trakt, tako da se
teko razlae. Resorpcija leka se obavlja u donjem delu rektuma
(debelo crevo) i preko hemoroidne vene odlazi direktno u krvotok.

U sluaju da se resorpcija vri u gornjem delu rektuma, farmakoloki aktivna supstanca odlazi u jetru. U principu,
potrebno je da se to vie aktivne supstance resorbuje u donjem delu rektuma u cilju izbegavanja digestivnog trakta,
kao i smanjenja terapijske doze. Da bi se lek oslobodio podloga mora ispunjavati uslove da:
se topi ili rastvara na temperaturi rektuma (oko 37,5
0
C)
je dovoljno vrsta i da u momentu aplikacije ne dolazi do deformacije
ima otar prelaz izmeu vrstog i tenog stanja (odnosno da je interval izmeu temparatura topljenja i
ovravanja mali)
je kompatibilna sa velikim brojem FAS
se ne menja pod dejstvom vazduha i svetlosti
ima visok vodeni broj
potpomae delovanje FAS

Podloge za supozitorije se dele na: lipofilne - kakao maslo, sintetike smee triglicerida i hidrogenovana biljna ulja; i
hidrofilne podloge - elatin, glicerolne i makrogolne podloge. Za lipofilne podloge su bitni uslovi da ima saponifikacioni
broj 200<S
b
<250, kiselinski broj K
b
<0,2 i jodni broj J
b
<7. Primenjuju se:

Kakao maslo (Cacao oleum) koje je preieno masno ulje dobijeno toplim presovanjem prenog i osuenog
semena kakaovca (Theobroma cacao). Krto je i pod pritiskom se lomi, ali se ne razmazuje. Topi se na temperaturi
30 35
0
C pri emu lako otputa aktivnu supstancu. Posledica prisustva nezasienih triglicerida je polimorfno
ponaanje. U cilju korigovanja temperature topljenja dodaje se beli vosak (Cera alba) do 4% ili cetaceum (do
25%). Kakao maslo ima osobinu da ne prima vodu, ali se kao emulgator moe dodati lanolin (10%), cetil alkohol
(2%) i Tween 80 (5 - 6%).

Polusintetike i sintetike smee triglicerida su smee monoglicerida i triglicerida koje se dobijaju iz kakaovog i
palminog ulja modifikacijom (transesterifikacija). Imhazen masa i Vitepsol su istog sastava (trigliceridi laurinske
kiseline sa 1% monoglicerida laurinske kiseline). Temperatura topljenja je 33,5 - 35,5
0
C a temperatura
ovravanja 33
0
C. Imaju pogodnu kontrakciju zapremine, to je bitna osobina za supozitorije koje se izrauju
livenjem. Ne stvaraju modifikacije, stabilne su, brzo ovrsnu, lepog su izgleda i kompatibilne su sa svim FAS.

Hidrogenovana ulja su vrste konzistencije, pogodne temperature topljenja i ne podleu oksidaciji. Ulje arahidisa
(Oleum arahidis hidrogenatum) nema polimorfne osobine, na sobnoj temperaturi je u vrstom stanju, prima
liposolubilne supstance, temparatura topljenja je 35
0
C. Nedostatak ovoga ulja je relativno veliki interval izmeu
temperatura topljenja i ovravanja.

ema industrijske proizvodnje
supozitorija primenom postupka izlivanja
u kalupe je prikazana na slici, dok je na
narednoj strani prikazan ureaj za
izlivanje supozitorija.

Supozitorija za odrasle su duine 3 cm,
odnosno mase 2-3 g, dok se za decu
primenjuju supozitorije duine 2 cm,
odn. mase 1 g.

Kod lipofilnih podloga se mora voditi rauna o temperaturi topljenja i strukturno-mehanikim osobinama. Potpuna
deformacija supozitorije se ispituje na 37
0
C primenom ureaja prikazanog na slici:

Primenjuju se i smee lipofilnih i hidrofilnih podloga, kao npr. emulzije tipa U/V. Meutim, ove meane podloge imaju
nestabilne mehanike osobine, pa se izbegava njihova upotreba.

6.3.1. Postupak za izradu supozitorija

Supozitorije se proizvode primenom sledeih postupaka:
1. Runo - pri emu se dobija proizvod koji nije dobrog oblika, a i FAS se ne moe dobro dozirati.
2. Presovanje - najee primenjuje u apotekama, pri emu se koristi ureaj koji je slian pricu. Masa se izvue
primenom prica, see se na eljenu duinu i supozitorija se runo oblikuje.
3. Izlivanje u kalupe primenjuje se u industrijskoj proizvodnji supozitorija. Masa mora da bude dobro
homogenizovana, odnosno farmakoloki aktivna supstanca dobro dozirana. Meanje mase traje neprekidno tokom
procesa izlivanja. Kalupi se izrauju od Al, mesinga ili plastine mase, a premazuju se sredstvom koje olakava
istiskivanje formirane supozitorije.

Osovina se izvue i pusti se voda u prostor (a), supozitorija se postavi i spusti se
osovina mase 30 g. Meri se vreme za koje e se supozitorija potpuno deformisati,
odnosno kada e crta (b) doi u polazni poloaj (bez supozitorije). Poeljno je da
vreme potpune deformacije bude 5-6' (mada je doputena maksimalna vrednost do
15'). Supozitorija, odnosno podloga se ne moe koristiti bez ovoga ispitivanja.

Hidrofilne podloge koje se koriste za proizvodnju supozitorija su:

elatin-glicerolne podloge koje se veoma dugo koriste kao gel koji se sastoji iz
elatina, glicerola i vode (u odnosu 1:5:2). Ukoliko je sadraj elatina vei od
20% dobijaju se tvre podloge. Uloga glicerina u formulaciji je spreavanje
isuivanja podloge. Ove podloge omoguuju dobro oslobaanje FAS i imaju
dobru bioraspoloivost.

Makrogolne podloge su smee polietilen glikola konzistencije masti i vrstog
oblika. Stabilne su i rastvorljive u crevnom soku. Ne tope se na telesnoj
temperaturi. Rastvaraju se u rektalnoj tenosti, pa se lako oslobaa aktivna
supstanca. Dodatkom glicerola, biljnih ulja ili tenog parafina se postie
topljenje podloge.


Ureaj za izlivanje supozitorija:
1. ureaj za punjenje
2. zagrejani rotacioni sto
3. izbacivanje supozitorije
4. ureaj za struganje
5. hlaenje (ulaz i izlaz)

Vagitorije su okruglog, valjkastog ili konusnog oblika namenjene za vaginalnu upotrebu. Iz vrstog stanja na sobnoj
temperaturi, nakon aplikacije vagitorije se rastvaraju u vaginalnom soku. Komponente mogu biti rastvorene,
suspendovane ili emulgovane.
Lekoviti tapii su tanki, valjkasti, na jednom kraju zailjeni, vrste konzistencije. Upotrebljavaju se za nos, uho,
uretru, rane i fisule.

7. GOTOVI LEKOVI U VRSTOJ FORMI

7.1. TABLETE

Tablete (Tabletae) su vrsti oblici lekovitih preparata koji sadre pojedinano dozirane aktivne supstance, a izrauju
se komprimovanjem prakastih, kristalnih ili granuliranih aktivnih supstanci sa ili bez pomonih supstanci za
tabletiranje. Primenjuju se oralno, a resorbuju se u usnoj upljini, elucu ili crevima. Danas se preko 50% lekova
upotrebljava u formi tableta. Tablete mogu biti obloene tankim filmom (film-tablete) ili eernim omotaem
(draeje). Oblaganje se vri u cilju prekrivanja neugodnog mirisa i/ili ukusa, zatite aktivnih supstanci od uticaja
okoline ili uticaja eludanog soka, kao i resorpcije leka u odreenom delu digestivnog trakta. Tablete se mogu
sastojati od nekoliko slojeva ako sadre vie meusobno inkompatibilnih aktivnih supstanci ili ako se eli lek sa
produenim delovanjem. Proizvodnja tableta je poela u XIX veku, ali se tehnologija za njihovu proizvodnju naroito
razvila u poslednjih nekoliko decenija.

7.1.1. Osobine tableta

Osobine zbog kojih su tablete jedna od najboljih formi gotovih lekova su sledee:
vrlo se jednostavno koriste
pogodne su za lagerovanje i transport
aktivna supstanca se moe precizno dozirati u tableti, a samim tim i u terapiji
za njihovu izradu se mogu koristiti aktivne supstance u vrstom i/ili tenom stanju
proizvode se pomou odgovarajuih maina u velikim koliinama na ekonomian nain
dodatkom odgovarajuih pomonih supstanci u mnogim sluajevima je mogue uticati na resorpciju
mogu se, kao suva forma leka, dugo uvati bez promene

Po obliku su tablete najee okrugle ili ovalne ploice, ravnih ili
ispupenih glatkih povrina, otrih ili ravnih ivica. Najee se primenjuju
tablete oblika prikazanih na slici:
A - ravna tableta
B - tableta sa oborenim ivicama
C - zaobljena tableta

Masa tablete zavisi od njenog prenika i nalazi se, u optem sluaju, u intervalu 0,1-1 g. Vrednosti mase i
odgovarajueg prenika tablete su date u tabeli.

Masa tablete
(g)
Prenik
(mm)
Masa tablete
(g)
Prenik
(mm)
0,06 - 0,10 6 0,40 - 0,55 12
0,10 - 0,12 7 0,55 - 0,70 13
0,12 - 0,15 8 0,70 - 0,80 14
0,15 - 0,20 9 0,80 - 0,90 15
0,20 - 0,30 10 0,90 - 1,00 16
0,30 - 0,40 11

Prema nainu izrade, oblikovanju i primeni postoje sledee vrste tableta:

1. Tablettae perorales su tablete namenjene za peroralnu upotrebu (gutaju se sa vodom). Nazivaju se i Compressi
perorales, jer se proizvode komprimovanjem.

2. Tablettae sublinguales (Lingualettae, Resorblettae) su najee male, ovalne tablete, ravnih ili bikonveksnih
povrina iz koji se aktivna supstanca resorbuje preko sluzokoe usta. Na ovaj nain se aplikuju lekovi ije se
aktivne supstance raspadaju ili se ne resorbuju u digestivnom traktu.

3. Tablettae oralis (Oriblettae) se koriste za leenje bolesti usta, grla i gornjih disajnih puteva. Pri komprimovanju se
koristi veliki pritisak, jer aktivne supstance iz ovih tableta treba da deluju due u ustima.

4. Tablettae manducibilis (Dulciblettae) su velike, bikonveksne tablete prijatnog ukusa za vakanje.

5. Solublettae se primenjuju za izradu rastvora za spoljanju upotrebu. Sve komponente koje ulaze u formulaciju ove
vrste tableta moraju biti potpuno rastvorljive u vodi.

6. Tablettae effervescentes su umee tablete koje se koriste kada su aktivne supstance higroskopne i kada imaju
neprijatan ukus. Ova vrsta tableta se raspada u vodi uz osloba|anje CO
2
.

7. Tablettae pro injectiones (Compressi parenterales) su male, bikonveksne tablete koje su potpuno rastvorne u vodi
(Aqua pro injectiones). Pomone supstance za tabletiranje u sluaju ove vrste tableta moraju biti sterilne,
apirogene, fizioloki inaktivne i rastvorne u vodi.

8. Tablettae pro implantaciones (Implant tablettae, Pallete) su male, ploaste, cilindrine tablete koje se operativnim
putem aplikuju pod kou i na taj nain omoguavaju depo delovanje leka u toku vie nedelja. Potrebni su slini
uslovi kao kod prethodne grupe tableta.

9. Tablettae pro oculis su vrlo male tablete koje se moraju rastvarati u onoj tenosti. Izrauju se i pakuju pod
sterilnim uslovima.

10. Tablettae vaginalis (Vaginalettae) su razliitog oblika (ovalne, jajaste, tapiaste i bez otrih ivica), aplikuju se
lokalno u vaginu i moraju se postepeno rastvarati u vaginalnom sekretu.

11. Tablettae obductae su obloene tablete. Oblaganje se vri u cilju zatite tablete od spoljanjih uticaja, kao i
poboljanja organoleptikih osobina. Ako su prevlake sainjene od eera, kakaoa i slinih supstanci, dobijene
obloene tablete se nazivaju draeje. Kada se prevlaenje izvodi specijalnim filmovima dobijaju se film-tablete.
Ako se prevlake tableta izrauju tako da se one raspadaju u crevnom, a ne u eludanom soku, nazivaju se
Tablettae enterosolubilis.

12. Mantel-tablete se sastoje iz tabletnog jezgra i omotaa koji dovodi do produenog delovanja preparata.

13. Vieslojne tablete (Multilayer tablets) su tablete koje sadre dva ili vie slojeva granulata komprimovanih u jednu
celinu. Koriste se kao depo preparati.


7.2. PROIZVODNJA TABLETA

Proizvodnja tableta se sastoji od niza operacija, kao to su suenje, aglomeracija, usitnjavanje, komprimovanje,
oblaganje i poliranje. Tehnoloki postupak proizvodnje tableta zavisi od osobina FAS, pomonih sredstava za
tabletiranje, opreme za proizvodnju i od zahteva koji se postavljaju za finalni oblik tablete.

7.2.1. Komprimovanje

Komprimovanje je proces presovanja materijala koji postaje vrst i kompaktan. Ovaj proces, ako se primenjuje na
sisteme u obliku praha, kristala ili granula, rezultira u formiranju vrste forme gotovog leka, odn. tablete. Formiranje
tableta se moe posmatrati kao sukcesivno uzimanje odreene zapremine praha, kristala ili granulata i komprimovanja
u sjedinjenu, vrstu masu odreenog oblika. U farmaceutskoj tehnologiji je vano da svaka tableta mora biti iste mase
i istog sadraja FAS sa relativno malim dozvoljenim odstupanjima. U cilju ispunjavanja uslova konstantne doze FAS u
tableti, osnovni uslov je dobijanje mase za tabletiranje koja ima ravnomernu raspodelu aktivne supstance.

Granuliranjem mase za tabletiranje se postiu dobre osobine proticanja materijala koje su vrlo bitne za operaciju
tabletiranja. Istovremeno se granuliranjem postie i vezivanje pomonih supstanci za tabletiranje. Vrlo je vaan odnos
pomonih supstanci u formulaciji mase za tabletiranje, jer od njega zavisi uspenost operacije komprimovanja,
odnosno dobijanje tableta dobrih karakteristika.

Faktori koji utiu na homogenost komprimovanog materijala ispitivani su u oblasti metalurgije, proizvodnje plastinih
masa i briketiranja uglja, gde su komprimovani proizvodi po dimenzijama vei u odnosu na proizvod farmaceutske
industrije. Razlog za manje prouavanje teorije komprimovanja pri proizvodnji tableta je, najverovatnije uspenost
empirijskih metoda pri njihovoj proizvodnji.

7.2.2. Merenje sile klipova pri tabletiranju

Tokom operacije tabletiranja sile kompresije deluju preko gornjeg i donjeg klipa u
cilju komprimovanja mase za tabletiranje. Proces komprimovanja prouzrokuje vrlo
malu elastinu deformaciju klipova. Primenom meraa otpora moe se ostvariti
merenje sile klipova. Za merenje velikog intervala otpora mogu se koristiti merai
razliitih oblika i veliina, a za merenje sile klipova pri tabletiranju se najee
koristi pravougaoni mera sa odnosom duina : irina =2:1 i otporom oko 100 .

Mera mora biti vrsto vezan za dra klipa da bi pri njegovom kretanju pratio
promenu primenjenog pritiska. Pri samom merenju mera otpora se deformie
tako da se duina namotane otporne ice smanjuje, a njen prenik poveava, to
ima za posledicu smanjenje otpora. ematski prikaz aparature za merenje
primenjenog pritiska pri operaciji tabletiranja je dat na slici.

Za merenje otpora se moe primeniti Wheatston-ov most kombinovan sa
odgovarajuom aparaturom za registrovanje izlaznog signala, koji moe biti signal
jaine struje ili napona koji je proporcionalan primenjenom pritisku, odnosno sili
klipova pri tabletiranju. Kompenzacija temperature se moe ostvariti primenom
odgovarajueg referentnog meraa privrenog za nedeformisani komad metala
koji ima priblino isti toplotni kapacitet, a postavlja se u blizini klipa. Prikljuenjem
referentnog meraa na Wheatston-ov most automatski se vri kompenzacija
toplotnog kolebanja tokom procesa merenja sile otpora pri komprimovanju.

Postavljanje vie meraa na klip i njihovo serijsko povezivanje dovodi do
uravnoteenja momenta savijanja i torzionog momenta u klipu tokom procesa
komprimovanja. Vea osetljivost mernog sistema se moe postii poveanjem
broja meraa. Poeljno je da se merai otpora postave direktno na drae klipova,
ali je to najee teko ostvariti.

U principu, merae otpora trebalo bi postaviti to blie samom mestu kompresije. Gubitak sile izmeu meraa otpora i
samog mesta kompresije dovodi do odstupanja od direktne proporcionalnosti izmeu smanjenja otpora i primenjene
sile kompresije, pa je interpretacija rezultata dobijenih na ovaj nain vrlo teka. Kod maina za tabletiranje sa jednim
parom klipova dra donjeg klipa moe biti modifikovan da primi mera otpora, ali i u tom sluaju je negativna strana

Zapis kompresije NaCl pomou dva klipa (gornjeg i donjeg)
rotacione maine za tabletiranje primenom radio-link metode:

A. gornji klip se pomera na dole
B. pozicija kada gornji i donji klip poinju proces
komprimovanja
C. pozicija kada gornji i donji klip zavravaju komprimovanje
D. klipovi naputaju komprimovanu tabletu
E. donji klip izbacuje gotovu tabletu

funkcija donjeg klipa da izbacuje gotovu tabletu. U sluaju primene rotacionih maina za tabletiranje merenje sile
klipova pri kompresiji mase za tabletiranje je oteano zbog velikog broja klipova i injenice da klipovi rotiraju oko
centra koji je stacionaran (nepokretan). Kao i u prethodnom sluaju, koriste se merai otpora koji se postavljaju na
gornje i donje klipove ili u stacionarnom poloaju u blizini mesta komprimovanja. Sile kompresije i izbacivanja gotove
tablete se belee prijemom signala kojeg predaju merai otpora metodom radio-link. Blok dijagram kojim je
predstavljena ova metoda je prikazan na slici.

I pored mnogih pokuaja poboljavanja i pronalaenja novih naina za merenje sile klipova
pri tabletiranju, merai otpora se jo uvek koriste. Kada je u pitanju relativno spora
kompresija, odnosno kada se primenjuju maine kod kojih se tabletiranje vri runo, mogu
se primeniti fotoelastini merai. Merenje delovanja sila se odreuje u materijalima kao to
su polimetakrilat ili elatin pomou polarizovane svetlosti koja omoguava izraunavanje
sila kompresije. Primena ove tehnike za prouavanje procesa tabletiranja kada su klipovi
i/ili matrica napravljeni od fotoelastiih materijala omoguava objanjenje granine sile i
ocenu radijalnih sila na zid matrice u procesu tabletiranja. Na slici je prikazan rezultat
primene fotoelektrine metode.

Na slici je prikzano delovanje sila pri komprimovanju aspirina (20-30 mesh) u
polimetakrilatnoj matrici primenom klipova prenika 1,27 cm.

7.2.3. Prenos sila kroz masu za tabletiranje

Kod maina za tabletiranje sa jednim parom klipova sila kompresije (F
a
) deluje silaznim kretanjem gornjeg klipa. Sila
deluje kroz masu za tabletiranje koja stvara otpor, tako da je sila donjeg nepokretnog klipa (F
b
) uvek manja od
primenjene sile, tj. F
a
>F
b
to ima za posledicu da dobijena tableta ima veu vrstinu sa strane delovanja sile F
a
. Kod
rotacionih maina za tabletiranje razlika izmeu sila gornjeg i donjeg klipa je manja u odnosu na maine sa jednim
parom klipova i, ako su iste (F
a
=F
b
) rezultat komprimovanja je tableta iste vrstine sa obe strane delovanja sila.

Bez prisustva mase za tabletiranje granine sile su komplikovane za posmatranje,
ali se ukupni uticaj sila moe posmatrati preko aksijalne sile koja je odgovorna za
kompresiju mase za tabletiranje i radijalne sile (F
x
) koja deluje na zidove matrice.
Tokom kompresije sila trenja (F
d
) izmeu mase za tabletiranje i zida matrice prua
otpor formiranju tablete. Ako je koeficijent trenja izmeu mase za tabletiranje i
zida matrice vai jednaina: x d F = F

Na slici su prikazane sile koje deluju u procesu komprimovanja.
Blok dijagram predajnika koji se koristi u radio-link metodi kod
rotacionih maina za tabletiranje:
R
1
- R
5
= 200
R
6
= 1000
R
7
= 2000
C
1
i C
2
= 4 F
O - oscilator (8 V)
T - predajnik (6,5 V)
A - pojaiva (8 V)


Kod preparata u formi tableta, gde je masa materijala za komprimovanje konstantna za odreeni proizvod, odnos
izmeu primenjene i prenosne sile F
a
i F
b
, odnosno odgovarajuih pritisaka P
a
i P
b
, je praktino linearan. Kod maina
za tabletiranje sa jednim parom klipova, gde dubina punjenja masom za tabletiranje varira od preparata do
preparata, Shaxby i Evans su dali slede}u zavisnost:
D
4LK
exp P = P b a
gde su: L - visina kompakta (odnosno tablete)
D - prenik
K - konstanta materijala

Unkel je potvrdio prethodnu zavisnost i pokazao da se konstanta K moe zameniti proizvodom koeficijenta trenja () i
veliine koja predstavlja odnos radijalnog i aksijalnog optereenja u kompaktu. Tako je:
D
4L
exp P = P b a
q

Logaritamsko opadanje primenjene sile du visine kompakta se moe prikazati uzimanjem elementarnog dela visine
kompakta, dl. Aksijalno optereenje u ovom delu je
z
, a radijalno
x
. Odnos izmeu ova dva optereenja je dat kao:
z x qo o =
S obzirom na vertikalnu ravnoteu elementarnog radijalnog dela visine dl sledi: t o t o
4
D
d dl
2
z x D =
zamenom
x
se dobija: t o t qo
4
D
- = dl D
2
z z
sledi: q
o
o
4
D
dl d
=
z
z

integracijom se dobija:
} }
=
Pb
Pa
L
0
dl
D
4 d q
o
o
z
z

i na kraju:
D
L
4
P
P
ln
b
a
q =
Praktina primena poslednje jednaine je ograniena poznavanjem veliime koja je neophodna za izraunavanje. U
cilju merenja sile na zidu matrice koristi se mera otpora koji se privruje na spoljni zid i slui za merenje radijalne
sile F
x
. Zid matrice mora biti relativno tanak da bi se ostvario merljiv odziv. Primenjuje se hidrostatika kalibracija
klipova u hidraulinoj test maini uz poznato primenjeno optereenje.

Ovaj postupak obuhvata postavljanje izotropnog materijala u matricu uz odgovarajuu zatitu, kompresiju izmeu dva
kalibrisana klipa i merenje odziva zida matrice. Ukoliko se materijal pod kompresijom ponaa kao prava tenost,
pritisak na zidove matrice e biti isti pritiscima koje vre klipovi, odnosno F
a
=F
b
=F
x
. U praksi prave tenosti prolaze
kroz zazor izmeu klipa i matrice, pa se zbog toga za ovaj metod kalibracije primenjuju materijali kao to je npr. guma
(iako se guma pod pritiskom ne ponaa izotropno).

Alternativni metod merenja veliine radijalne sile je postavljanje
posebnih klipova sa privrenim meraima otpora u zidu matrice.
Ovaj metod dozvoljava merenje radijalnog optereenja naspram
srednje vrednosti dobijene merenjem na zidu matrice, uz injenicu da
je deformacija mernih klipova kontinualno ograniena zidom matrice
tokom operacije komprimovanja. Na slici je prikazana aparatura za
merenje sila zida matrice primenom privrenog klipa i
dinamometra.

Praktino, poslednja jednaina pokazuje vanost malog odnosa visine i prenika pri komprimovanju i uticaj
koeficijenta trenja izmeu mase za tabletiranje i zida matrice. Ukoliko je masa za tabletiranje u matrici nehomogena,
dubina punjenja velika, a odnos visine i prenika veliki, dolazi do slabijeg komprimovanja delova u blizini donjeg
nepokretnog klipa, to je posledica gubitka primenjenog pritiska kroz visinu mase za tabletiranje. Ova pojava se
otklanja primenom dva pokretna klipa, kao to je sluaj kod rotacione maine za tabletiranje. Primenom ovih maina
se dobijaju kompakti sa veom jednakosti gustina.

Zona slabijeg komprimovanja je u ovom sluaju centralni deo izmeu dva klipa, ali za relativno tanke tablete, koje se i
najee proizvode u farmaceutskoj industriji, razlika gustina je minimalna. Izbor pogodnih lubrikanata za tabletiranje
zavisi od dobijenih rezultata analize sila klipova pri procesu tabletiranja.


Jednaina koja obuhvata vrednosti od kojih zavisi promena debljine tablete tokom komprimovanje ima oblik:
A
F
E
1 l
l = A
gde je:
l - promena visine mase za tabletiranje
l - poetna visina mase za tabletiranje
F - primenjena sila
A - povrina poprenog preseka
E - koeficijent elastinosti

7.2.4. Uticaj pritiska na relativnu zapreminu

U procesu komprimovanja mase za tabletiranje povava se gustina to se moe pratiti promenom relativne zapremine
tableta (V
r
). Walker je predloio logaritamsku zavisnost koja je data jednainom: a r P log K - C = V
gde su C i K konstante.

Za praktinu upotrebu prethodne jednaine su korieni razliiti materijali, kao to su prah Pb, NH
4
Cl, NaCl i KNO
3

a zakljuak je da olovo pokazuje plastinu deformaciju, a da su neki kristalni materijali krti i lomljivi. Balshin je
potvrdio slinu zavisnost za Pb, Sn, Fe i Cu kada su u obliku praha. Higuchi je predloio logaritamsku zavisnost za
sulfatiazol, aspirin i laktozu primenjujui veliinu poroznosti. Poroznost () je zapremina praznina u odnosu na
celokupnu zapreminu kompakta i data je kao:
V
V - V

= c
gde su: V - zapremina kompakta
V
- zapremina mase za tabletiranje

Kada se rezultat pomnoi sa 100, dobija se rezultat u procentima.

7.2.5. Uticaj lubrikanata

U formulaciji mase za tabletiranje su najee prisutni lubrikanti koji imaju zadatak da smanje trenje zida matrice,
odnosno da poveaju homogenost kompakta. Lubrikanti omoguavaju i lake izbacivanje gotove tablete iz matrice.
Deluju na tri naina:
kao antiadhezivi spreavaju lepljenje tablete za zid matrice i dodirne povrine klipova
smanjuju trenje klizanja na zidu matrice
kao klizna sredstva omoguavaju slobodan protok praha, kristalnih supstanci ili granulata u matricu

Na slici su prikazani rezultati komprimovanja granulata Mg-stearata
koji je doziran u matricu naizmenino u obojenim i neobojenim
jednakim delovima, sa ili bez lubrikanata u matrici, pri emu je
komprimovanje vreno pri razliitim pritiscima:
A. matrica sa lubrikantom p = 2.040 kg/cm
2

B. matrica bez lubrikanta p = 2.040 kg/cm
2

C. matrica sa lubrikantom p = 1.358 kg/cm
2

D. matrica bez lubrikanta p = 1.358 kg/cm
2

Rezultat tabletiranja bez lubrikanata su pomerene ivice kompakta
(B, D). Takoe se moe zapaziti uticaj dubine punjenja matrice
masom za tabletiranje (A, C). Smanjenjem pritiska komprimovanja
ima za posledicu slab rezultat tabletiranja. Lubrikanti u formulaciji mase za tabletiranje deluju stvaranjem filma koji
smanjuje silu smicanja izmeu zida matrice i kompakta, to dovodi do smanjenja sile trenja. Lubrikanti zida matrice
moraju imati malu silu smicanja.

Metod za odreivanje sile smicanja lubrikanta se sastoji od merenja sile klipa koja je neophodna za dobijanje
odgovarajue forme test uzorka. Za merenje ove sile se koriste merai otpora koji mogu biti primenjeni preko
hidrauline prese. Na sledeoj slici je prikazana aparatura za odreivanje sile smicanja lubrikanata.


Vrednosti sile smicanja pojedinih lubrikanata zida matrice, koje su odreene testom penetracije klipa, date su u tabeli:

U narednoj tabeli je dat relativan odnos (R) uinka pojedinih lubrikanata, sa napomenom da je korien isti udeo (2%)
lubrikanta u formulaciji mase za tabletiranje.

Lubrikant R Lubrikant R
Mg-stearat 0,930,95 Cetil alkohol 0,870,90
Parafin 0,900,96 Glicerol monopalmitat 0,89
Ca-stearat 0,94 Talk 0,85
Zn-stearat 0,94 Grafit 0,83
Glicerol monostearat 0,90 Borna kiselina 0,76
Stearinska kiselina 0,90 Kukuruzni skrob 0,68

7.2.6. Faktori koji utiu na vrstinu tablete

U procesu komprimovanja mase za tabletiranje na vrstinu tablete utiu:
primenjeni pritisak
veliina estica mase za tabletiranje
lubrikanti i pomone supstance za vezivanje
sadraj vlage
sadraj vazduha u gotovoj tablet
Lubrikant
Sila smicanja
(kg/cm
2
)
Lubrikant
Sila smicanja
(kg/cm
2
)
Li-stearat 6,0 K-stearat 31,1
Zn-stearat 9,3 - 20,2 Na-stearat 33,9
Palmitinska kis. 12,3 - 12,7 Sintetiki vosak 50,5 - 65,0
Stearinska kis. 13,3 - 13,7 Talk sa skrobom 63,2
Ca-stearat 15,0 Talk preko skroba 80,0
Teki parafin 19,0 Borna kiselina 73,0
Mg-stearat 20,0 Grafit 75,0

Ispitivanje vrstine gotove tablete zauzima vano mesto u okviru ispitivanja fiziko-hemijskih osobina tableta. Za
ispitivanje vrstine tableta danas se najee primenjuju elektronski ureaji. Preko specijalnih kleta, u koja se
postavlja ispitivana tableta, meri se sila koja je potrebna da se tableta slomi. Ovi ureaji mogu biti povezani i sa
kompjuterom. Na slici su prikazani aparati za ispitivanje vrstine tableta iz programa firme ERWEKA (Nemaka):
A. Tip TBH 28
B. Tip TBH 28 MD
C. Tip TBH 28 MDP sa kompjuterom

Grafik zavisnost izmeu primenjenog pritiska i sile
lomljenja tablete za NaCl i aspirin razliitih srednjih
prenika estica mase za tabletiranje:
20 - 30 mesh
x 30 - 40 mesh
+ 40 - 60 mesh
60 - 80 mesh
o 80 mesh

Zavisnost izmeu primenjenog priitiska i sile
lomljenja tablete za heksamin razliitog srednjeg
prenika estica mase za tabletiranje (isprekidana
linija predstavlja listanje tablete):
20 - 30 mesh
x 30 - 40 mesh
+ 40 - 60 mesh
60 - 80 mesh

Iz dijagrama se moe zapaziti da veliina estica mase za tabletiranje nema uticaja na vrstinu tablete ukoliko se za
oblaganje koristi stearinska kiselina. Meutim, ako se na slian nain izvri tabletiranje NaCl zakljuak nije isti.
Dijagram prikazan na sledeoj slici potvruje da i veliina estica mase za tabletiranje ima uticaja na vrstinu tablete.
Naredna slika prikazuje uticaj oblaganja estica mase za tabletiranje na primeru aspirina, gde je primenjeno oblaganje
estica akacijom (0,25%).

Grafiki prikaz uticaja srednjeg prenika estica
mase za tabletiranje na vrstinu tableta preko sile
lomljenja tablete za NaCl i heksamin (pritisak
tabletiranja P = 850 kg/cm
2
)

Zavisnost sile lomljenja tablete heksamina obloene
stearinskom kiselinom od primenjenog pritiska:
20 - 30 mesh
x 30 - 40 mesh
+ 40 - 60 mesh
60 - 80 mesh
Zavisnost izmeu sile lomljenja tablete NaCl obloene
stearinskom kiselinom i srednjeg pritiska kompresije.
Veliina estica:
x 30 - 40 mesh
+ 40 - 60 mesh
60 - 80 mesh
80 mesh

Sadraj vlage u formulaciji mase za tabletiranje ima
veliki uticaj na dobijanje proizvoda dobrih karakteristika.
On moe biti i do 15%, a zavisi prvrnstveno od osobina
supstanci koje ulaze u sastav tablete.


Vazduh koji je zarobljen u gotovoj tableti ima negativan uticaj na njenu vrstinu. Ova pojava se najee deava
kada se operacija komprimovanja vri primenom velikih pritisaka na fini granulat, a klipovi zavre proces tabletiranja
pre istiskivanja vazduha iz kompakta.

Uticaj oblaganja estica akacijom (0,25%) na
silu lomljenja tablete aspirina:
20 - 30 mesh
30 - 40 mesh
x 40 - 60 mesh
+ 60 - 80 mesh

Uticaj sadraja tenosti na silu lomljenja
tablete NaCl, primenjeni pritisci:
a. 1900 kg/cm
2

b. 500 kg/cm
2


7.3. POMONE SUPSTANCE ZA TABLETIRANJE

Pomone supstance za tabletiranje daju specifine osobine prahovima i granulatima koji se komprimuju. One moraju
biti kompatibilne sa aktivnom supstancom, hemijski stabilne, fizioloki indiferentne i netoksine. Samo mali broj
supstanci se moe direktno komprimovati bez dodavanja pomonih supstanci za tabletiranje. Pored pomonih
supstanci za tabletiranje ponekad se prahovima i granulatima dodaju i puferi (citratni, fosfatni). Pomone supstance
za tabletiranje se, u zavisnosti od namene i delovanja, podeljene u nekoliko grupa:

1. Sredstva za dopunjavanje dodaju se u formulaciju mase za tabletiranje u cilju poveanja mase tablete. U ovu
grupu spadaju: saharoza, laktoza, glukoza, skrob (kukuruzni, penini, krompirov, pirinani), NaCl, manitol...

2. Sredstva za adsorpciju slue za adsorpciju etarskih ulja, vitamina ili polutenih aktivnih supstanci. Sredstva za
adsorpciju su: saharoza, kakaovo maslo, MgO, Ca
3
(PO
4
)
2
, kaolin, skrob, aerosol...

3. Sredstva za vezivanje u svrhu komponenata prisutnih u masi za tabletiranje u kompaktnu smeu koriste se
skrob, elatin, saharoza, glukoza, arapska guma, PEG, PVP, karboksimetil celuloza (CM celuloza), metil celuloza...
Ova sredstva se koriste u suvom stanju ili u formi rastvora. Skrob u kombinaciji sa 1 - 2% elatina je veoma dobro
vezivno sredstvo. PVP se moe upotrebiti kao vezivno sredstvo u alkoholnim rastvorima, to je vano za FAS koje
su osetljive na vlagu. U tabeli su data pojedina sredstva za vezivanje sa uobiajenim koncentracijama koje se
koriste u formulaciji mase za tabletiranje i pogodnim rastvaraima:

Sredstvo za
vezivanje
Koncentracija u
formulaciji
(%)
Rastvarai
akacija 2 - 5 voda, alkohol-voda
gumi tragant 1 - 3 voda
elatin 1 - 4 voda
Skrob 1 - 4 voda
saharoza 2 - 20 voda
Na-alginat 3 - 5 voda
NH
4
-Ca-alginat 3 - 5 voda
metil celuloza 1 - 4 voda
Na-CM celuloza 1 - 4 voda
etil celuloza 0,5 - 2 alkohol
Mg-Al-silikat 3 - 5 voda
Hidrolksipropil-metil
celuloza
1 - 4
voda, alkohol-voda, CHCl
3
,
metilenhlorid, smee sa alkoholom
PVP 2 - 5 Voda, alcohol, alkohol-voda

4. Sredstva za klizanje omoguuju klizanje, odnosno proticanje mase za tabletiranje, pravilno punjenje matrice i
lako izbacivanje gotove tablete iz matrice, a spreavaju unutranje trenje i lepljenje mase za tabletiranje za zidove
matrice i klipove. U ovu grupu pomonih supstanci za tabletiranje spadaju: talk, skrob, stearinska kiselina, Mg- i
Ca-stearat, teni parafin, kakaovo maslo... Najee se koristi talk (2 - 4%) i osueni skrob. Vrlo esto se
kombinuju klizajue osobine talka sa skrobom koji se dodaje kao stredstvo za raspadanje. Koristi i se smea talka i
Mg-stearata u odnosu 9:1. Poslednjih godina sve veu primenu ima aerosil (visoko dispergovani SiO
2
).

5. Lubrikanti spreavaju trenje izmeu zida matrice i tablete za vreme njenog izbacivanja iz matrice, a rezultat je
glatka tableta bez ogrebotina. U lubrikante spadaju: talk, parafin, cetil alkohol, stearinska kiselina i stearati, skrob,
PEG, voskovi visoke take topljenja... Ova sredstva se dodaju u vrstom stanju ili se nanose rasprivanjem rastvora
lubrikanta, koji je obino u lako isparljivom rastvarau (npr. etru), po grenulatu neposredno pre procesa
tabletiranja.

U tabeli na sledeoj strani date su relativne osobine pojedinih lubrikanata i njihove koncentracije u formulaciji
mase za tabletiranje. Za izradu tableta koje se potpuno raspadaju u vodi kao lubrikanti se koriste: borna kiselina
(do 1% u formulaciji), NaCl (5%), Na-benzoat (5%), Na-acetat (5%), Na-oleat (5%), PEG 4000 (1 - 4%), PEG
6000 (1 - 4%), D,L-leucin (1 - 5%)... U cilju spreavanja lepljenja tablete za klipove i zidove matrica, klipovi se
prevlae teflonom.


Lubrikant
Koncentracija
(%)
Osobine
klizanja
Osobine protiv
lepljenja
Lubrikantne
osobine
metalni stearati <1 slabe dobre odline
talk 1 - 5 dobre odline slabe
voskovi visoke
take topljenja
3 - 5 nema slabe odline
stearinska kiselina 1 - 5 nema slabe dobre
kukuruzni skrob 5 - 10 odline odline slabe

6. Sredstva za raspadanje raspadanje tablete se odvija u dve faze:
raspadanje tablete na granulat iz kojeg je dobijena
raspadanje granulata na manje estice
Iz ovog razloga se sredstva za raspadanje dodaju jednim delom masi za granuliranje, a drugim delom osuenom
granulatu. Na taj nain se obezbeuje dobro raspadanje tablete u obe faze. Sredstva za raspadanje su najee
materije koje bubre u vodi, kao to su: skrob (5 - 10%), bentonit, aerosil, veegum, agar, alginati...

7. Antistatika sredstva spreavaju nastajanje statikog elektriciteta koji u fazi suenja granulata moe dovesti do
eksplozije. U antistatika sredstva spadaju: laktoza, manitol, dikalcijum fosfat, Mg-stearat, PEG...

8. Sredstva za bojenje primenjuju se samo one bojene materije koje se koriste u prehrambenoj industriji. Bojenjem
se poboljava izgled i omoguuje se razlikovanje tableta. Boja mora biti homogeno naneta i stabilna tokom dueg
vremena.

9. Sredstva za korekciju mirisa i ukusa arome se dodaju u formulaciju mase za tabletiranje kao etarska ulja ili u
suvom stanju. Supstance koje se upotrebljavaju za tabletiranje, a imaju sladak ukus su: laktoza, saharoza, manitol,
dekstroza...

10. Sredstva za poliranje primenjuju se: vosak, smea voskova, parafin, PEG, EUDRAGIT...

7.4. POSTUPCI KOMPRIMOVANJA

Postoje dva naina izrade tableta komprimovanjem, i to: direktno komprimovanje i komprimovanje granulate.

7.4.1. Direkno komprimovanje

Direktno komprimovanje bez dodavanja pomonih supstanci za tabletiranje je mogua samo kod malog broja
supstanci. Sve supstance koje se mogu direktno komprimovati (aspirin, uretan, NH
4
Cl, NaCl, KCl, bromidi alkalnih
metala...) imaju kristalnu strukturu. Dobijene tablete se esto teko raspadaju, pa im se mora dodati sredstvo za
raspadanje (npr. 10 - 20% skrob). Danas se proizvode FAS i pomona sredstva za tabletiranje u kristalnoj formi, ija
se smea moe direktno komprimovati. U ovu grupu pomonih supstanci spadaju:
laktoza - dobijena suenjem rasprivanjem je
delom mikrokristalna i delom amorfna, pa je kao
takva pogodna za komprimovanje
Ca-fosfat
manitol
sorbitol
mikrokristalna celuloza (Avicel) - vrlo je pogodna
za komprimovanje, dobijaju se vrte tablete koje
se lako raspadaju
metal-karboksi celuloza
etil-karboksi celuloza
PEG (4000 - 6000)
PVP

Formulacija mase za tabletiranje aspirina (g): Acetilsalicilna kiselina 5,00
Natrijum bikarbonat 26,50
Limunska kis., bezvodna 10,25
Glicin 0,75
Kalcijum fosfat, monobazni 0,50
Svi sastojci se sue na temperaturi od 40
0
C i protiskuju kroz sito (1,0 mm). Komponente za izradu mase za
tabletiranje se izmere u prethodno navedenim odnosima i masa se homogenizuje meanjem u roku 30. Masa za
tabletiranje aspirina je spremna za operaciju formiranje tablete, komprimovanje.


7.4.2. Komprimovanje granulata

Granuliranjem se sitan prah loih osobina aglomerira i na taj nain se poboljavaju osobine neophodne za uspeno
komprimovanje. Postoje dva postupka granuliranja, suvi i vlani.

Suvi postupak granuliranja, odnosno briketiranje, se koristi kada se radi sa aktivnim supstancama osetljivim na vlagu i
povienu temperaturu. Izvodi se na taj nain to se smea praha (FAS sa ili bez pomonih supstanci za tabletiranje)
komprimuje u tableta prenika 2 cm. Zatim se vri usitnjavanje do odreene veliine estica odn. granula, sejanje i
nakon dodavanja sredstva za klizanje, komprimovanje. Po potrebi se formulaciji mase za tabletiranje dodaju suva
sredstva za vezivanje (Avicel do 5%, laktoza, PEG 4000, CaCO
3
, PVP, Ca-stearat...). Dodavanjem ovih sredstava mogu
se izraivati briketi primenom manjih radnih pritisaka.

Vlano granuliranje se izvodi pomou rastvora sredstva za vezivanje ili
pomou rastvaraa koji se rasporeuju po povrini estica mase za
tabletiranje. Vezivanje komponenata mase za tabletiranje kod postupka vlane
granulacije se moe objasniti na nekoliko naina, a mehanizam vezivanja je
predstavljen na slici.

Nain na koji e se komponenta vezati zavisi od koliine rastvora sredstva za
vezivanje, odnosno rastvaraa. Sa poveanjem koliine mehanizam vezivanja
ide redom od A do D. Za izradu rastvora sredstva za vezivanje se kao
rastvarai primenjuju voda, etanol, smea vode i etanola, izopropanol i smea
vode, etanola i etra. Najee se za vezivanje koristi 2 - 10% rastvor
elatina, a ako se radi o supstancama koje su osetljive na prisustvo vode,
koristi se alkoholno-vodeni rastvor elatina. Rastvori arapske gume, gumi
traganta i dekstrina su dobra vezivna sredstva, ali njihovo prisustvo u
formulaciji mase za tabletiranje ima za posledicu oteano raspadanje tablete.

Mehanizam vezivanja estica mase za tabletiranje u prisustvu rastvora sredstva za vezivanje ili rastvaraa:
A - takasti C - kapilarni
B - umreeni D - kapljiasti

Vlano granuliranje obuhvata sledee operacije:
mlevenje supstanci u fini prah i njihovo meanje
vlaenje praha rastvorom sredstva za vezivanje ili rastvaraem
protiskivanje navlaene mase kroz sito
suenje i obrada granulata

Na slici pored je prikazan ureaj za vlano granuliranje tip FGS
proizvoaa Erweka (Nemaka), koji se pokree pogonskim
elektromotorom AR 400 (Erweka). Ureaj je snabdeven oscilatornim
rotorom pogodnim za proizvodnju vlanog granulata. Od veliine otvora
upotrebljenog sita (0.315; 0.63; 0.8; 1.0; 1.25; 1.6; 2.0; 2.5; 3.15 mm)
zavisi i veliina dobijenog granulata. Rotor, sita i svi delovi ureaja koji
dolaze u kontakt sa materijalom koji se granulira su napravljeni od
nerajueg elika tipa V4A. Kapacitet ureaja zavisi od osobina
materijala i korienog sita, maksimalni kapacitet je 25-30 kg/h.

Na slici levo su prikazani neki ureaji koji se primenjuju u
tehnologiji gotovih lekova pri proizvodnji malih koliina
razliitih oblika farmaceutskih preparata. Bubanj za
poliranje tip PT (1) je sa unutranje strane presvuen
izbrazdanim filcom i koristi se za poliranje tableta obloenih
eerom (draeja). Radni ugao bubnja za poliranje je
mogue podeavati u toku procesa. Pogonskim motorom
se moe podesiti eljena brzina okretanja bubnja za
poliranje. Poklopac bubnja ima otvor prenika 120 mm, to
omoguava posmatranje procesa poliranja i dodavanje
sredstva za poliranje u toku rada. Kapacitet bubnja za
poliranje je oko 3 kg draeja.

Vibrator za sita VT (2) postie 2800 o/min pri maksimalnoj brzini pogonskog motora. Za vibrator se koristi set sita tip
VS koji ima osam sita sa razliitim otvorima (10.00; 4.00; 3.15; 2.00; 0.80; 0.315; 0.16; 0.10 mm) i prenikom 31 cm.
Bubanj za drairanje tip DK (3) se koristi za prevlaenje tabletnih jezgara eernom oblogom. Za suenje u toku
procesa drairanja se primenjuje IR lampa 150 W. Pogonski motor AR 400 sa bubnjem, koji se postavlja pod eljenim
uglom (optimalno 45
o
), postie maksimalnu brzinu od 60 o/min. Kapacitet bubnja za drairanje je 2 kg tabletnih
jezgara. Sud (4) i mikser tip RS (5) su napravljeni od nerajueg elika, to olakava njihovo pranje. Primenjuju se za
izradu poluvrstih farmaceutskih preparata.

Homogenizator tip KB 20 (6) je izraen od pleksiglasa i snabdeven je sa tri eline ipke, koje u toku okretanja,
odnosno prevratanja i meanja mase, omoguavaju njenu brzu homogenizaciju. I kod ovoga ureaja je mogue
podesiti radni ugao, kao i eljenu brzinu okretanja pogonskim motorom. Maksimalni kapacitet homogenizatora je 4 kg.
Kuglini mlin tip KM O (7) se koristi za mlevenje i meanje malih koliina prakastih supstanci. Zapremina mlina je 0,5
dm
3
. Pogonskim motorom se podeava brzina okretanja, od koje zavisi efekat mlevenja i meanja. Vreme mlevenja
zavisi od vrste materijala i njegove usitnjenosti i eljene usitnjenosti finalnog proizvoda. Kuglinim mlinom se mogu
samleti mase 50 - 350 g, a pogodan je i za mlevenje vlanog materijala. Posuda (8) je dodatni deo ekscentar prese u
kojoj se nalazi vea koliina mase za tabletiranje kojom se puni levak maine za tabletiranje.

Proizvodnja tableta efedrinhlorida (Ephedrini chloridi tablettae):

Tablete efedrinhlorida se primenjuju u terapiji bronhijalne astme. Sadraj aktivne komponente od 30 mg/tableti
predstavlja srednju pojedinanu dozu. Ove tablete se proizvode komprimovanjem granulata dobijenog postupkom
vlane granulacije, pri emu se koristi alkoholni rastvor polivinilpirolidona (PVP). Sadraj FAS po tableti je veoma mali,
pa se kao sredstvo za dopunjavanje koristi laktoza. Dobre tehnoloke osobine granulata se ostvaruju dodatkom
antikohezivnog (talk), odnosno antiadhezivnog sredstva (Mg-stearat). Skrob se nalazi u sastavu formulacije kao
sredstvo za raspadanje. Formulacija mase za tabletiranje:
Ephedrini chloridi 3,0
Lactosum 5,1
Polivinilpirolidon (M
sr
=40.000) 0,5
Aethanolum concentratum 2,0
Maydis amylum siccatum 1,0
Talcum 0,3
Magnesii stearas 0,1

Efedrinhlorid i laktoza se homogeno izmeaju, nakon ega se smea navlai alkoholnim rastvorom polivinilpirolidona i
dobro izgnjei. Ukoliko je potrebno, dopunsko vlaenje se moe izvriti dodatkom etanola. Dobijena mase se
protiskuje kroz sito (1,0 mm), nakon ega se dobijeni granulat sui u tankom sloju na temperaturi od 50
0
C. Osuena
masa se protiskuje kroz sito (0,75 mm) i dobijenom granulatu se dodaje prethodno pripremljena smea skroba, talka i
Mg-stearata. Nakon homogenizacije mase za tabletiranje (30) vri se njeno komprimovanje u tablete pojedinane
mase 0,1 g. Tablete efedrinhlorida se uvaju na suvom mestu zatiene od svetlosti.

7.5. MAINE ZA TABLETIRANJE

Za tabletiranje se primenjuju dve vrste maina: maine sa jednim parom klipova (ekscentar prese) i rotacione maine.

Sve maine za tabletiranje imaju matricu i dva klipa, gornji i donji, kao to je prikazano na slici. Matrica
je elini disk sa cilindrinim otvorom iji prenik odgovara preniku proizvedene tablete i kree se
3 - 25 mm. U cilju poveanja kapaciteta na matrici moe biti dva ili vie otvora. Klipovi se izrauju od
Cr-Ni elika i imaju prenik neto manji od prenika otvora matrice. Postoje klipovi iz jednog dela i
klipovi iz dva dela. Dodirna povrina klipa moe biti ravna, udubljena, ispipena, sa ugraviranim
natpisom i sa ispupenjem koje deli tabletu na dva ili etiri dela.

Kod ove vrste maina punja (levak u kome je masa za tabletiranje) je pokretan, a matrice su
nepokretne. Podeavanjem donjeg klipa se odreuje dubina punjenja u matrici masom za tabletiranje
od koje zavisi debljina tablete, dok se radni pritisak podeava gornjim klipom. Ekscentar prese se u
farmaceutskoj industriji manje koriste, jer daju tablete nejednake vrstine i imaju mali kapacitet (npr. sa
jednim parom klipova kapacitet je 5.000 tableta/h).


ematski prikaz faza operacije tabletiranja:
I punjenje matrice
II pomeranje punjaa i kretanje gornjeg klipa na dole
III komprimovanje
IV kretanje gornjeg klipa na gore
V donji klip izbacuje gotovu tabletu
VI gotova tableta ide u sakuplja i matrica se ponovo puni

ematski prikaz maine za tabletiranje sa jednim parom klipova (ekscentar presa) i njeni najvaniji delovi, kao i
ekscentar presa sa pogonskim elektromotorom proizvoaa Erweka (Nemaka) su predstavljeni na sledeoj slici.

Ekscentar presa (Erweka EK 0) sa elektromotorom (AR 400)

Rotacione maine za tabletiranje se danas masovno primenjuju. Sastoje se od rotirajueg diska na kome je
rasporeen veliki broj matrica (i do 40 u jednom ili dva reda). Punjai (obino dva) su nepokretni. Pritisak se
ravnomerno prenosi preko gornjeg i donjeg klipa, pa je i donji deo tablete iste vrstine kao i gornji, odnosno
primenom rotacione maine za tabletiranje se dobija tableta ujednaene vrstine, to nije sluaj kada se koristi
ekscentar presa. Kapacitet rotacionih maina za tabletiranje je veliki i iznosi 400.000 - 1.000.000 tableta/h, to zavisi
pre svega, od karakteristika samog ureaja, kao i od veliine i vrste tableta koje se proizvode. Na slici je ematski
prikazana rotaciona maina za tabletiranje:

Maina za tabletiranje sa jednim
parom klipova (ekscentar presa):
A. levak
B. punjenje
C. podeavanje dubine punjenja
D. gornji klip
E. podeavanje pritiska
F. dra matrice
G. izlaz gotove tablete
H. podeavanje izbacivanja
tablet
I. ekscentar

Postupak rada maine za proizvodnju
dvoslojne tablete:
a) punjenje prvog sloja granulate
b) blago komprimovanje
c) punjenje drugog sloja granulate
d) zavrno komprimovanje
e) izbacivanje gotove tablete

7.5.1. Proizvodnja vieslojnih tableta

Vieslojne (sandwich) tablete se sastoje iz dva ili tri sloja granulata koji se komprimuju u jednu celinu. Svaki sloj
sadri po jednu FAS, koje su meusobno inkompatibilne. Izmeu ovih slojeva se moe nalaziti indiferentni sloj.
Primenom vieslojnih tableta se ostvaruje produeno delovanje preparata. Za proizvodnju ove vrste tableta se koriste
maine za tabletiranje sa viestrukim punjenjem matrice. Na slici je prikazan postupak rada maine pri proizvodnji
dvoslojne tablete.

7.5.2. Proizvodnja obloenih tableta

Obloene (mantel) tablete se proizvode komprimovanjem pomou posebnih maina. Postupak rada maine za
oblaganje tableta je prikazan na slici:
a) prvo punjenje matrice masom za oblaganje
b) jezgro tablete iz dozera se sputa u matricu, a istovremeno se donji klip pomera na dole
c) gornji klip slobodnim padom pritiska jezgro u masu obloge
d) gornji klip se podie i matrica prima drugo punjenje mase za oblaganje
e) zavrno komprimovanje tablete
f) obloena tableta izlazi iz matrice pomeranjem donjeg klipa

7.6. OBLAGANJE TABLETA

Oblaganje tableta je jedna od najstarijih vetina farmaceutske industrije. Prvi podaci o oblaganju vrstih oblika lekova
javljaju se pre vie od hiljadu godina u islamskoj literaturi, u kojoj Rhazes (850-930) spominje obloene pilule.
Oblaganje lekova je verovatno proisteklo iz postupaka konzervisanja hrane, to potvruje jedna francuska publikacija
iz XVII veka, koja ovaj postupak opisuje kao nain za prekrivanje ukusa gorkih lekova. Tokom XVII veka pa sve do
polovine XX veka, postupak oblaganja se smatrao vetinom, a u poslednjih 20 - 30 godina je postignut veliki
napredak, pa je oblaganje tableta postalo nauna disciplina u okviru farmaceutske industrije.

Proces oblaganje tableta zahteva odgovarajuu opremu, praktino iskustvo, kao i stalni razvoj ovog relativno
komplikovanog i komplesnog postupka na bazi novih naunih saznanja. Detalji procesa oblaganja se razlikuju u
zavisnosti od proizvoaa, a najee su strogo uvana tajna. Oblaganje tableta je klasifikovano u etiri osnovne
kategorije, i to:
1. oblaganje eerom (drairanje)
2. filmovanje (gastrosolventnim ili enterosolventnim materijalom)
3. oblaganje kompresijom
4. neki drugi koncepti

Sve navedene kategorije, ija je primena zasnovana na specifinim farmaceutskim ili medicinskim potrebama, imaju
svoje prednosti i nedostatke. Osnovne tehnike koje se koriste pri oblaganju tableta su oblaganje u bubnju, oblaganje
suspenzijom u fluidizovanom sloju, oblaganje uronjavanjem i oblaganje tableta kompresijom. I pored toga to je
oblaganje tableta suspenzijom u fluidizovanom sloju iroko prihvaeno za filmovanje tableta, ukljuujui oblaganje
enterosolventnim materijalima, oblaganje u bubnju je jo uvek proces koji se esto koristi u industriji. Oblaganje
kompresijom i uronjavanjem, mada se koriste za specifine namene, nisu dostigle znaajnije pozicije zbog tehnikih i
ekonomskih ogranienja.

7.6.1. Oblaganje eerom (drairanje)

Drairanje komprimovanih tableta i granula je jedan od najstarijih procesa oblaganja poznatih u farmaciji. Koristi se
da maskira neprijatne ukuse i/ili mirise, da zatiti sastojke od raspadanja koje je rezultat izloenosti vazduhu i/ili vlagi,
da pobolja izgled tableta i povea estetsku dopadljivost za njenu upotrebu. Neophodni detalji postupka izrade
elegantne, eerom obloena tablete primenom konvencionalnih metodama, bili su i ostali strogo uvana tajna
proizvoaa. Tehnologija proizvodnje je u rukama veoma malog broja vetih izvoaa procesa. Iako su zastupljene
mnoge modifikacije koje poboljavaju osnovni proces, veoma malo ih je nalo iroku primenu, sa izuzetkom sprej
tehnike u bubnju. Proces oblaganja tableta Wurster suspenzijom u fluidizovanom sloju privukao je veliku panju kako
naunih, tako i industrijskih laboratorija u svom pokuaju da usavri ovu tehniku za drairanje. Uprkos takvim
naporima, proces se ne moe rutinski realizovati za drairanje u veim razmerama. Mnogi proizvoai danas
nastavljaju da koriste male modifikacije standardne tehnike razvijene pre mnogo godina. Tri najznaajnija poboljanja
koja se koriste su:
sistemi rasprivanja koji ravnomerno distribuiraju rastvor za oblaganje
lakovi boje kojima se postie uniformno bojenje sa minimumom boje
moderni bubnjevi za oblaganje u kojima je efikasnije suenje proizvoda izmeu faza oblaganja

Opti trend ide ka smanjenju broja oblaganja koja su potrebna da bi se postigla glatkost obloge. Osim toga, mnogi
procesi koriste sredstva kojima se postie visoka automatizacija u cilju smanjenja angaovanja radnika, to je bila
karakteristika procesa. U procesu drairanja se koriste bubnjeve po preporuci Lachman-a i Tucker-a. U ovakvim
bubnjevima procesno vreme se smanjuje na red veliine izraen u asovima, dok konvencionalne tehnike esto
zahtevaju i vie od etiri dana za proces drairanja.

7.6.2.1. Oprema i industrijska postrojenja

Operacije drairanja treba da se izvode u postrojenjima u kojima se temperatura, vlaga i praina mogu dobro
kontrolisati. Stepen kontrole zavisi od upotrebljene tehnike, veliine bubnjeva, broja bubnjeva i drugih parametara
procesa. Za proces se koriste veliki bubnjevi, uglavnom od nerajueg elika, prenika oko 1 m i dubine 75 cm.
Specifini oblici bubnjeva su prikazani na slici, ali mnoge druge varijacije oblika i veliina su takoe u upotrebi.

Accela-Cota predstavlja oblik bubnja koji je postao popularan kako za
drairanje, tako i za filmovanje. Deo povrine bubnja je perforiran da
bi procesni vazduh mogao proi kroz sloj, kao i da bi se obezbedilo
dobro suenje i kontrola praine i rastvora. Pellegrini bubnjevi,
prenika od oko 2 m i vertikalne orijentacije, koriste se u Italiji.
Maksimalni procenjeni kapacitet Pellegrini bubnja je oko 600 kg.

Svaki bubanj za oblaganje mora imati sistem za ulazak toplog i
hladnog vazduha i izlazni sistem za uklanjanje vlage i finog praha
(praine) koji se stvara za vreme operacije oblaganja. Druga
neophodna oprema ukljuuje rezervoare u ijoj oblozi se nalazi
vodena para, a koji se koriste za pripremu rastvora, sunice koje su
neophodne u procesu i bubnjeve za poliranje koji su obuhvaeni
nekim modifikacijama.


Bubanj za poliranje

Iako veliina opreme koja se koristi u procesu drairanja iroko varira, obino se koristi
bubanj prenika 90 cm, kapaciteta 55 - 70 kg neobloenih tabletnih jezgara. injenica
da se masa tableta moe poveati i za 50% tokom procesa oblaganja, mora se uzeti u
obzir prilikom izbora optimalne veliine bubnja.

7.6.3. Tabletna jezgra i njihove osobine

Komprimovane tablete koje se koriste za drairanje moraju imati optimum konveksnosti da bi se minimalizovali
problemi sa pokrivanjem ivica i omotaa cilindra. Tablete moraju biti dovoljno vrste da bi mehaniki izdrale proces
oblaganja, kao i da bi se smanjila tendencija apsorpcije rastvaraa od strane tabletnog jezgra. Lomljivost tabletnih
jezgara mora biti minimalna, to je i vanija osobina od vrstine tableta. Brzina rastvorljivosti tabletnih jezgara je jo
jedna vana osobina koju treba uzeti u obzir. Tableta mora imati osobine kao to se zahteva u in vivo uslovima.
Najee je potrebno da se tabletno jezgro brzo razlae kada se obloga rastvori in vivo.

Sredstva za raspadanje, kao to je skrob, mogu olakati rastvorljivost, ali njihova upotreba stvara nove probleme pri
drairanju. Voda iz smee rastvaraa koja se koristi u procesu drairanja moe migrirati u tabletno jezgro za vreme
procesa oblaganja ili u toku upotrebe tablete. Prisustvo apsorbovane vode ima za posledicu bubrenje, a zatim i
pucanje ili prskanje obloenih tableta. Tabletna jezgra se moraju oistiti od praine pre poetka procesa oblaganja u
cilju spreavanja lepljenja estica praine, to dovodi do hrapavosti obloge.

Procesi obuhvaeni drairanjem su: pokrivanje (zatita) jezgra, prevlaenje jezgra (zaobljavanje), glaanje, zavrna
faza i poliranje. Koriste se mnoge varijacije procesa, a u narednom tekstu primerom je ilustrovan osnovni princip.

1. Zatita tabletnih jezgara se primenjuje direktno na tabletno jezgro i slui osnovnoj funkciji odvajanja jezgra od
vode koja se koristi u procesu oblaganja. Mnoge supstance se koriste kao agensi za zatitu tabletnog jezgra. Najee
se primenjuju celuloza acetat-ftalat, zein, elak i posebne smole koje koriste neki proizvoai. Ove zatitne
kompozicije su obino adhezivne po svojoj prirodi, pa se koriste prakaste komponente, kao to su talk osloboen
azbesta i tera alba, a u cilju spreavanja meusobnog lepljenja tableta, odnosno njihovog lepljenja za bubanj.

Najmanje dva zatitna sloja su potrebna da bi se dostigao pravi razvoj vodootporne barijere preko cele povrine
tabletnog jezgra. Moe se primeniti i do est zatitnih slojeva, to zavisi od oblika tablete, higroskopnosti jezgra,
osetljivosti na vodu i drugih faktora. U posebnim sluajevima moe se vriti zatita jezgra naizmenino sa dve razliite
zatitne kompozicije, odn. razliitim sistemima rastvaraa. Ova tehnika smanjuje mogunost da se u sledeoj fazi
oblaganja rastvori polimer, koji je osuen na povrini tabletnog jezgra. Takoe, primenom ove tehnike omogueno je
stvaranje mnogo efikasnije barijere preko celokupne povrine tabletnog jezgra, kao i po ivicama koje se inae teko
pokrivaju.

Tableta dobija enterosolventne osobine tokom ranih faza postupka drairanja. Mnogi rastvori zatitnog sloja, kada se
koriste u dovoljnim koliinama, daju takve karakteristike tabletama. U nekim sluajevima, rastvor enterosolventne
materije se dodaje u toku faze zatite jezgra. U drugim formulacijama se zahteva da se prvo primeni neki
odgovarajui sloj za prevlaenje jezgra da bi se dobila pogodna povrina za koju bi se vezala enterosolventna obloga.
U nekim sluajevima neophodna je primena sredstva za klizanje u rastvoru enterosolventne obloge u cilju spreavanja
aglomeracije i stabilizacije obloge.

Primena velikog broja zatitnih slojeva moe imati za posledicu ometanje raspadanja i rastvaranja, ime se smanjuje
dostupnost FAS u organizmu. Neadekvatna zatitna obloga dovodi u opasnost stabilnost jezgra, jer prua mogunost
da voda prodre u tabletno jezgro u toku procesa oblaganja tableta. Zatitna obloga mora obezbediti barijeru koja e
spreiti vodu da prodre u jezgro tokom procesa oblaganja, a sa druge strane obezbediti osobine koje e doprineti
razlaganju tablete u organizmu.


Ukoliko se talk koristi u fazi zatite jezgra, tablete mogu postati veoma klizave, to dovodi do njihovog loeg obrtanja
u bubnju. Problem se moe reiti primenom tera alba-e umesto talka u narednom sloju zatitnog oblaganja.
Nastajanje hrapave tablete tokom bilo koje faze proizvodnog procesa moe stvoriti probleme i oteati dobijanje
elegantne draeje, zbog ega je vano odrati povrinu tablete, glatkom za vreme procesa zatite jezgra i oblaganja.
Hrapavost povrine esto nastaje ukoliko se doda suvie prakastog materijala na tablete u fazi zatitnog oblaganja.
Prekomerna doza praha izaziva njegovo zaostajanje na dnu bubnja, to dovodi do deponovanje zaostalog praha na
tablete prilikom njihovog oblaganja sledeim zatitnim slojem. Iz ovih razloga je neophoda provera koliine praha na
dnu bubnja i, po potrebi njegovo uklanjanje, a zatim i ienje tableta od praha.

2. Prevlaenje jezgra tablete je kritina operacija procesa drairanja, koja ima znaajne efekte na konani izgled
tablete/draeje. Nastajanje hrapave povrine u ovoj fazi je veoma teko ispraviti, a ona moe nastati kao posledica:
vika prakastog materijala koji se deponuje na tablete u aglomeratima prilikom sledeeg dodavanja sirupa
suvie dugog vremena obrtanja tableta u bubnju posle dodavanja prakastog materijala
dodavanja vika rastvora za prevlaenje jezgra koji je suvie navlaio tablete

Ukoliko tablete postanu hrapave u toku procesa prevlaenja jezgra, neophodno je za proces zaobljavanja primeniti
neopravdano veliki broj porcija rastvora sirupa, u cilju dobijanja proizvoda eljenog izgleda. Tablete okoladnog
izgleda se oblau zatitnim slojem kome se dodaje prakasti materijal koji sadri kakao.

3. Glaanje: boje, koje se dodaju tokom faze zaobljavanja, imaju za cilj razvijanje osnovne boje, nakon ega se
primenjuje zavrni sirup, kao i da tableta bude glatka i zaobljena, odnosno da se dobije tableta eljene veliine.
Dodavanje boje u sirup za zaobljavanje se ne vri ukoliko tablete nisu relativno glatke. Na poetku faze bojenja u toku
procesa zaobljavanja koristi se razblaeni rastvor boje (obino se vri rastvorom koji sadri jedan deo obojenog sirupa
i tri dela bezbojnog sirupa). Nakon postizanja poetne boje, koncentracija boje u sirupu se poveava. Odstupanje od
ove procedure moe imati za posledicu pojavu mrlja i ara, to se moe primetiti na finalnom proizvodu pod
svetlosnim izvorom.

Sledea faza drairanja, dodavanje gustog sirupa, podrazumeva primenu koncentrovanog sirupa, pri emu se se brzo
razvija boja. Sirup se primenjuje pre zavrne faze. Faza dodavanja sirupa, koja je zavrni proces dodavanja ukupnih
sirupa, je vrlo kritina u smislu dobijanja draeje eljenog izgleda. U sluaju primene lakova boja ne moe se koristiti
standardna tehnika njihovog razblaenja, koja se generalno koristi za razvijanje boje. Lakovi se, zbog njihove
neprozirnosti, obino koriste u zavrnom rastvoru boje, odnosno zavrnom nanoenju obloge na draeju.

Problemi u procesu drairanja se mogu javiti iz vie razloga. Pojava mrlja ili ara na gotovim draejama se moe
desiti, npr. u sluaju migracije vlage na povrinu draeje nakon zavrenog drairanja, to se moe spreiti suenjem
tokom pojedinih faza dodavanja sirupa. Protresanje bubnja za drairanje je veoma vaan momenat procesa, jer
ukoliko bi se dopustilo da jedne te iste tablete budu na dnu bubnja, one bi uvek imale znaajan sadraj vlage, to
dovodi do pojave mrlja na njihovoj povrini i deformacije draeja.

Primer:
Punjenje 55 kg tabletnih jezgara prenika 1 cm. Bubanj za oblaganje od nerajueg elika, prenika 1 m.

a) Pokrivanje (zatita) jezgra:
1. Poinje se sa obrtanjem tableta u bubnju i sa uduvavanjem vazduha. Primenjuje se 1,75 l celuloza acetatno-
ftalatnog rastvora i to brzo, a tabletna jezgra moraju da se obru, runim meanjem ukoliko je neophodno, da
bi rastvor dobro prekrio ceo sloj tablet.
2. Tablete se obru dok ne postanu lepljive, odnosno dok ne ponu da se oteano razdvajaju, lepe jedna za
drugu i za bubanj. U ovoj fazi tablete se moraju napraiti talkom osloboenim azbesta, sve dok ne izgube
tendenciju slepljivanja.
3. Tablete se obru 3 - 5 minuta u cilju spreavanja aglomeracije. Ako se tablete obru suvie dugo, sredstvo za
zatitu se moe skinuti sa ivica tablete.
4. Bubanj se zaustavlja i protrese (brz udarac koji obezbeije da se tablete rasporede po bubnju i spreava
slepljivanje susednih tableta). Protresanje bubnja treba primenjivati 3 sa razmacima od 15.
5. Nakon zaustavljanja bubnja, tablete se sue 1 h i u bubanj se uvodi hladan vazduh
6. Proces zatite jezgara se ponovi istim postupkom. U procesu koji se ponavlja se koristi manje rastvora, oko 1
l. Proces se ponavlja u cilju spreavanja migracije rastvaraa u sr tabletnog jezgra.

b) Prevlaenje jezgra (zaobljavanje)
Drugi korak u procesu dra`iranja se primenjuje da bi se poboljala veza izmeu zatitnog sloja i sloja eera, ime se
postie i standardizacija veliine tablete. Rastvori koji se koriste za prevlaenje, obino sadre elatin i/ili akaciju.
Postupak se sastoji u sledeem:

1. Nakon pranja bubnja i uklanjanja praine sa tableta, tablete se vraaju u bubanj koji se stavlja u pogon.
Topao vazduh ulazi u bubanj u cilju suenja, ali ne remeti sloj tableta u njemu. Tablete se kvase brzo sa
priblino 1,5 l rastvora elatin-akacija. U ovom momentu je korisno dobro runo meati tabletni sloj da bi
tenost natopila tablete, i to brzo i uniformno ukoliko je mogue.
2. Tablete se obru u bubnju dok ne pokau znake lepljivosti i tada se na tablete nanosi prah za prevlaenje, dok
tablete ne ponu slobodno da se okreu i prestanu da pokazuju lepljivost.
3. Tablete se zatim obru u bubnju dodatnih 15 - 20 minuta da bi zatitni sloj ovrsnuo.
4. U ovoj fazi treba osloboditi tabletni sloj od vika praha u bubnju.
5. Ceo postupak se zatim ponovi na isti nain, ali s manjom zapreminom rastvora. Mora se obezbediti uslov da
zatitni sloj bude dovoljno suv pre narednog prevlaenja. Debljina oblaganja se moe meriti volumetrijski u
bilo kom trenutku tokom procesa. Obino se primenjuje 3 - 4 zatitna sloja, a za postizanje eljenog cilja
moe se upotrebiti i do 9 slojeva.
6. Posle prevlaenja, tablete treba ostaviti u bubnju preko noi da bi se obezbedilo dobro suenje. Nije potrebno
primenjivati topao vazduh za suenje, ve samo sa vremena na vreme protresti tablete u bubnju.

c) Glaanje
Oblaganje sirupom i faza bojenja obino obuhvataju tri osnovne faze, ukljuujui primenu sirupa za zaobljavanje,
gustog sirupa i sirupa.

Zaobljavanje tableta:
1. Tablete treba da budu potpuno osloboene praine pre poetka procesa zaobljavanja. Bubanj se mora
oprati vodom, nakon ega se sui. Topao vazduh (40
0
C) treba da je direktno usmeren na tabletni sloj.
2. Tablete se obru u bubnju i dodaje se toliko rastvora za zaobljavanje koliko je dovoljno da tanak sloj
uniformno nakvasi tablete. Tablete se zatim mogu meati runo da bi se potpomoglo uniformno i brzo
pokrivanje tenou pre nego to se naneti sloj osui.
3. Tablete se kontinualno obru u bubnju uz produvavanje toplog vazduha, sve dok se praina ne pojavi u
vazduhu iznad tabletnog sloja, za ta je potrebno oko 5. Kontrola suenja tableta se izvodi na taj nain to
radnik dobro osuenu ruku stavlja u tabletni sloj u bubnju koji je u pokretu. Kada se tanak sloj praine
pojavi na nadlanici, moe se naneti sledei sloj.
4. Materije za bojenje se mogu dodati za vreme trajanja procesa oblaganja. Oblaganjem se mora obezbediti
dovoljna glatkost pre primene boje da bi se izbeglo arenilo dobijene draeje. Za poetnu primenu, rastvor
boje treba razblaiti u cilju dobijanja to uniformnije podloge za nanoenje boje. Preporuuje se poetno
trostruko razblaenje. Kako se proces dalje kree ka fazi upotrebe gustog sirupa, koncentracija boje
kotinualno raste i maksimum dostie u ranoj fazi oblaganja gustim sirupom.
5. Proces se ponavlja sve dok tablete ne budu dovoljno glatke i uniformno obojene do eljene boje.

Oblaganje gustim sirupom
Procedura za primenu gustog sirupa je ista prethodno opisanoj kod procesa zaobljavanja. Poinje odmah
posle faze zaobljavanja i ne dozvoljava greke u procesu. Gusti sirup se primenjuje dok se ne dostigne
specifina zapremina obloenih tableta, odn. draeja. Ovaj postupak zahteva uniformnost u veliini obloenih
tableta u svakoj pojedinoj fazi oblaganja.

Oblaganje sirupom
Po zavretku procesa oblaganja gustim sirupom, iskljuuje se iz upotrebe topao vazduh i smanjuje se suenje
vazduhom u bubnju. Dodavanje sirupa se nastavlja sa razblaenim rastvorom sirupa. Ista osnovna procedura
koja se koristi kod zaobljavanja i upotrebe gustog sirupa, koristi se i za oblaganje sirupom. Osnovna razlika je
u tome to radnik ne doputa da tablete postanu pranjave kao u ostalim fazama dodavanja sirupa.

Obojeni lak ili kombinacija laka i rastvora boje mogu se upotrebiti da bi se postiglo brzo razvijanje boje. Kada
se koriste lakovi, nije neophodno koristiti pozitivan gradijent koncentracije sredstva za bojenje da bi se
postigla uniformna boja. Neki proizvoai postiu odline rezultate koristei lakove u fazi dodavanja sirupa ili u
zavrnoj fazi. Bez obzira na izabrano sredstvo za bojenje, mora se naglasiti da se uniformna boja moe
ostvariti samo u sluaju primene rastvora na glatkoj povrini.

d) Zavrna faza
Kada se postigne eljena boja, poinje zavrna faza, koja je jo jedan od kritinih procesa od kojeg zavisi konani
izgled dobijenih draeja. Zavrna faza obuhvata sledee postupke:
1. bubanj je neophodno oprati pre poetka zavrne faze
2. suenje je nepotrebno
3. brzo se primenjuju 3 ili 4 obloge sirupa, ali se ne sme dopustiti da tabletni sloj postane pranjav
4. dodaje se poslednja sloj obloge i bubanj se zaustavlja dok su tablete jo vlane

5. bubanj se protresa svakih par minuta, u trajanju od 15
6. draeje treba ostaviti preko noi u bubnju bez suenja, odn. primene toplog vazduha. Zatvaranjem poklopca
na bubnju se obezbeuje da draeje zadre visok sadraj vlage.

e) Poliranje
Posle zavrne faze, vri se poliranje draeja, koje se prebacuju u bubanj obloen filcom. Za vreme poliranja se ne
ubacuje vazduh u bubanj. Poliranje obuhvata sledee faze:
1. draeje se obru u bubnju za poliranje. Za punjenje od 55 kg, primenjuje se 300 ml rastvora pelinjeg voska
u CCl
4
, draeje se obru u bubnju sve dok ne prestane da preovladava miris rastvaraa
2. odmah se dodaje 150 ml rastvora pelinjeg voska u CCl
4
i draeje se obru slobodno dok ne ponu da se
sijaju
3. dodaje se jo 150 ml istog rastvora i draeje se obru dok rastvor uniformno prelazi preko njih. Hladan
vazduh se usmerava na draeje dok ne nestane miris rastvaraa, a draeje dobijuju eljeni sjaj i izgled.

Boja i ukus boje, lakovi boje i agensi za maskiranje ukusa se koriste u cilju postizanja specifine boje i drugih
osobina koje doprinose prihvatljivosti draeje od strane korisnika. Koncentracije ovih dodataka su obino male, a
najee se odre|uju na osnovu iskustva proizvoaa u oblaganju tableta.

Dobra proizvoaka praksa (GMP) podrazumeva adekvatnu kontrolu uniformnosti punjenja, to se odnosi na paljivo
odmeravanje i pripremu prakastih materijala i rastvora, kao i dokumentovanje svih faza proizvodnje. Kontrola praha
iz proizvoda i materijala koji se koriste za oblaganje, moe se vriti ukoliko se primenjuje adekvatna oprema i postigne
potpuno razdvajanje. Uzorci koji se uzimaju za kontrolu se ne vraaju u bubanj za drairanje. Posebno je potrebno
naglasiti da je neophodno potovanje strogih propisa o istoi.

Stabilnost testovi stabilnosti draeje su obavezni, a prate se osobine dobijenih draeja tokom vremena. Obloga
moe da napukne, pri emu nastaju veliki otvori i pukotine, moe doi do deformacije oblika ili do raspadanja ukoliko
vlaga migrira iz obloge u jezgro. U mnogim sluajevima ovaj tip raspadanja se moe detektovati testovima stabilnosti i
nakon toga, eliminisati uzroke raspadanja u narednim procesima proizvodnje draeja.

Popravljanje obloenih tablet draeje koje nisu zadovoljile kriterijume nakon njihove proizvodnje mogu se popraviti,
odn. ponovo obloiti. Proces popravke je prilino teko izvesti, jer podrazumeva vetinu. U principu, draeje se peru
vodom dok se ne skine sloj sirupa i sloj za prevlaenje jezgra. Tablete se onda brzo prebacuju, prvo u rastvor alkohola
da bi se prekinuo proces rastvaranja, a zatim u bubanj za oblaganje, pri emu se obru i sue u struji toplog vazduha.
Neophodno je uraditi testove stabilnosti popravljenih, odn. ponovo obloenih tableta, a u cilju verifikacije validnosti
procesa.

Postoje mnoge varijacije procesa drairanja, a opisane tehnike su najee primenjivane. Napredak tehnologije je
omoguio eliminisanje faze prevlaenja jezgra i mnoge od dugotrajnih faza procesa, a postignut je i visok stepen
automatizacije procesa.

7.6.4. Filmovanje tableta

Proces filmovanja tableta je relativno nov postupak u odnosu na drairanje. Najranija nauna literatura o filmovanju
tableta potie iz 1930. godine. Oblaganje tableta filmom se razlikuje od konvencionalnog drairanja po tipu materijala
koji se koristi i debljini obloge. Mnogi filmovi se pripremaju deponovanjem jednog ili kombinacije filmogenih polimera,
to daje oblogu tablete koja obino nije tea od 2 - 5% u odnosu na poetnu masu tabletnih jezgara. Proces
filmovanja nije ogranien samo na tablete. Pilule, kapsule, granule i prahovi se takoe mogu filmovati iz razliitih
razloga.

Filmovanje tableta se po prirodi moe uopteno klasifikovati na gastrosolventno i enterosolventno, u zavisnosti od
rastvorljivosti u gastrointestinalnim sokovima. Moe se koristiti za zatitu tabletnog jezgra od uticaja vode prilikom
drairanja. Prve komercijalno dostupne gastrosolventne filmovane tablete su proizvedene u Abbot laboratoriji, 1954.
godine. Od tada, primena ovog tipa oblaganja tableta je brzo porasla i postala iroko prihvaena.

Postupak filmovanja se smatra kombinacijom nauke i vetine. Razliite studije su se bavile ovom problematikom, ne
samo od strane farmaceutske industrije, ve i ostalih zainteresovanih za oblaganje povrine filmom. Mnogi od
materijala za oblaganje i tehnike za pripremu i primenu rastvora su uglavnom sline. Ipak, kao i kod drairanja, svaki
proizvoa ima svoj karakteristian postupak za filmovanje tableta. Male varijacije u procesu, koje se razvijaju nakon
eksperimenata, rezultuju oblogom koja je glatka i sjajna, nasuprot one koja je hrapava i arena. Pokuaji da se

mehanizuje postupak tee da minimalizuju nedostatke u konzistenciji, kao i da kontroliu faktore koji utiu na kvalitet
obloge dobijene filmovanjem.

Mogu se nabrojati brojne prednosti filmovanja u odnosu na drairanje. Neki od najznaajnijih razloga su:
smanjenje vremena oblaganja i cene materijala
nema znaajnog poveanja mase tablete
nije potreban vodootporni zatitni sloj
trajnost i otpornost na lomljenje i pucanje
mogu se filmovati gravirane tablete
poseduju izuzetnu zatitu od svetla, vazduha i vlage
nemaju nepovoljne efekte na vreme razlaganja
lepog su izgleda
poseduju mogunost da se ne koriste vodeni
rastvori za oblaganje
standardizacija procesa i materijala

7.6.4.1. Materijali za filmovanje

Tehnike filmovanja koriste veliki broj materijala (nazivaju se filmogeni). U poetku primene ove tehnike za oblaganje
tableta kao filmogeni materijali su se primenjivali vosak, elak i derivati celuloze, nakon ega je dolo do ekspanzije
upotrebe sintetikih smola. Karakteristike polimera se izraavaju strukturom, veliinom i osobinama njihovih
makromolekula. Supstance rastvorljive u gastrointestinalnim sokovima se koriste u sistemu organskih rastvaraa za
nanoenje filma na tabletama. Filmogeni materijal treba da je:
dovoljno rastvorljiv u rastvaraima pogodnim za operaciju oblaganja
rastvorljiv na svim pH vrednostima ili pH vrednostima karakteristinim za gastrointestinalni trakt
sposoban da stvori jak, kontinualan film, koji je gladak i elegantan
stabilan u prisustvu toplote, svetla, vlage, vazduha i FAS koju oblae
da ima prihvatljiv ukus, boju i miris
kompatibilan sa pigmentima i drugim aditivima koji se koriste u oblaganju
netoksian, inertan, nelepljiv i da ne zahteva komplikovane procese oblaganja
otporan na pucanje i da prua tableti zatitu od vlage, svetlosti i mirisa

U farmaceutskoj industriji se najee koriste sledei gastrosolventni filmogeni materijali:

Hidroksipropil metilceluloza koja je polimer koji se dobija reakcijom metilhlorida i propilenoksida sa alkalnom
celulozom, a predstavlja jedan od najpopularnijih agenasa za filmovanje. Ona je materijal kojim se moe oblagati kako
u bubnju, tako i suspenzijom u fluidizovanom sloju. Razlozi za iroku prihvaenost su dobra filmogena sposobnost i
povoljne karakteristike rastvorljivosti u gastrointestinalnim sokovima i organskim rastvaraima. Rastvorljivost u kiselim
i baznim sredinama dozvoljava njegovu upotrebu sa odreenim uticajem na razlaganje tablete i dostupnost FAS.
Filmovi hidroksipropil metilceluloze su bez ukusa i mirisa, fleksibilni i otporni na lomljenje. Obloga tablete je stabilna u
prisustvu toplote, svetla, vazduha i vlage. Boje, lakovi i drugi aditivi, se mogu inkorporirati u film bez problema, mada
postoje podaci da neke boje mogu imati interakcije sa ovim polimerom. Viskoziteti rastvora hidroksipropil metilceluloze
su odgovarajui za oblaganje rastvorima, suspenzijama i gelima. Hidroksipropil metilceluloza zadovoljava mnoge od
kriterijuma ustanovljenih za idealne filmogene materijale. Koristi se sama ili u kombinaciji sa drugim filmogenima u
zavisnosti od eljenih karakteristika filma, a pogodna je za upotrebnu u rastvorima kojima se postie povrinski sjaj
filmovane tablete.

Metil hidroksietilceluloza je polimer koji se dobija reakcijom metilhlorida i etilenoksida sa alkalnom celulozom, a ima
takoe, pogodne viskozitete vodenih rastvora. Kako je slina hidroksipropil metilcelulozi, realno je oekivati da ima
sline osobine, ali u Evropi ona nema isti stepen prihvaenosti, pre svega zbog toga to je rastvorljiva u manjem broju
organskih rastvaraa koji se koriste za oblaganje tableta.

Etilceluloza se dobija reakcijom etilhlorida i alkalne celuloze. Ovaj polimer je potpuno nerastvoran u vodi i
gastrointestinalnim sokovima, pa se za oblaganja tableta dodaju rastvorljivi aditivi. Najee se koristi u kombinaciji sa
hidroksipropil metilcelulozom i drugim filmogenima u cilju poveanja rastvorljivosti filma. Polimer je rastvorljiv u
mnogim organskim rastvaraima, netoksian je, stabilan, bez ukusa i mirisa.

Hidroksipropilceluloza ima osobine rastvorljivosti u organskim rastvaraima koje su bolje u odnosu na mnoge druge
derivate celuloze rastvorne u vodi. Ovaj polimer je rastvoran u gastrointestinalnom soku. Nedostatak je ekstremna
lepljivost koja se razvija prilikom suenja, to je delimino moe poboljati dodavanjem acetilovanih monoglicerida,
surfaktanata i plastifikatora. Filmovi od hidroksipropilceluloze, iako nisu ekstremno vrsti, dovoljno su dobre barijere
za vlagu i gasove, pa je ovaj polimer bolji u odnosu na mnoge derivate celuloze koji su pomenuti.
Hidroksipropilceluloza se inkorporira sa drugim filmogenima da bi se dobile eljene karakteristike filma.


Polivinilpirolidon se esto primenjuje za filmovanje, kao i za druge potrebe farmaceutske industrije. Rastvoran je u
mnogim organskim rastvaraima, kao i u gastrointestinalnim sokovima. Daje filmove koji su isti, vrsti i sjajni, kada
su suvi. Veoma su lepljivi prilikom suenja, pa mu se dodaju sredstva za klizanje u obliku hraha (npr. talk), da bi se
otklonio ovaj nedostatak. Za smanjenje lepljivosti mogu se koristiti i plastifikatori. Polivinilpirolidon je higroskopan, ali
ova karakteristika se moe modifikovati. Odline adhezivne osobine ovog polimera se koriste kombiminovanjem sa
drugim filmogenima u cilju ouvanja filma od ljutenja i trenja za vreme filmovanja. Polivinilpirolidon je rastvorljiv u
kiselim i baznim sredinama, moe se umreiti poliakrilnom kiselinom, taninskom kiselinom, sistemom vinil
etar/anhidrid maleinske kiseline itd. da bi stvorio filmove enterosolventnih osobina. Netoksian je i bez mirisa, nije
gorak i moe potpomoi dispergovanje sredstava za bojenje u rastvorima za oblaganje.

Natrijumkarboksimetilceluloza (NaKMC) se dobija reakcijom bazne celuloze sa natrijumovom soli monohlorsiretne
kiseline. Dostupna je u razliitom stepenu istoe, ime odgovara posebnim zahtevima viskoziteta. NaKMC je polimer
koji je gastrosolventan i u vodi rastvoran, a nerastvoran u organskim rastvaraima. Njena primena za filmovanje je
naznaena u literaturi, ali se ne koristi esto kao filmogeni materijal upravo zbog rastvorljivosti u vodi.

Polietilenglikoli (PEG) su polimeri etilenoksida i esto se koriste pri filmovanju, pored njihovih drugih upotreba u
farmaceutskoj industriji. Razliite forme su klasifikovane prosenom molekulskom masom (PMM). PEG sa PMM 200 -
600 su teni na sobnoj temperaturi i odlini su plastifikatori, dok su sa PMM od 1000 - 6000 bele, vrste supstance na
sobnoj temperaturi i imaju osobine sline vosku i sposobnost stvaranja filmova. Rastvorni su u vodi i
gastrointestinalnim sokovima. PEG srednje PMM imaju ogranienu rastvorljivost u organskim rastvaraima, ali su
pogodni sistemi za oblaganje, ukoliko se rastvaraju u alkoholima. Higroskopnost voskastih formi PEG se moe
kontrolisati odgovarajuom formulacijom sa aditivima.

Obloge izraene od PEG voskaste konzistencije su tvrde, glatke, bez ukusa i netoksine, ali su neto osetljivije na
uslove poviene temperature i najlake se tope na temperaturama izme|u 40 i 65
0
C. Filmovi PEG su, osim to imaju
odgovarajuu debljinu, kontinualni i obezbeuju dobru gasnu barijeru. Ovi polimeri se koriste u kombinaciji sa drugim
filmogenima da bi im se modifikovale osobine. Kombinacija voskastih PEG i celuloza acetat-ftalata obezbeuje filmove
rastvorne u eludanom soku. Ovaj sistem je jedan od prvih komercijalno prihvaenih za proces oblaganja
gastrosolventnim filmom. PEG sa visokom PMM su hemijski uporedivi sa PEG 200 - 6000, a dostupni su u PMM od
nekoliko stotina hiljada do priblino 5 miliona. Ovi materijali se koriste sami ili u kombinaciji sa PEG srednje PMM i
drugim filmogenima, da bi se napravile tabletne obloge koje su nehigroskopne i otporne na lomljenje.

Enterosolventni materijali koncept oblaganja pilula enterosolventnom oblogom, a kasnije i oblaganja komprimovanih
tableta, postoji vie od 100 godina. Najvei broj razloga za oblaganja enterosolventnim materijalima nije se promenio
od poetka primene ove tehnike, a to su:
da se FAS zatiti od razaranja kiselinom u eludanom soku (npr. eritromicin)
da se sprei bol u elucu ili nauzeja usled iritacije aktivnom supstancom (npr. Na-salicilat)
da se oslobodi FAS namenjena za lokalno delovanje u crevima, a u cilju njenog delovanja u koncentrovanom
obliku (npr. crevni antiseptici)
da FAS koja se oslobaa u tankom crevu stigne do primarnog mesta apsorpcije u koncentrovanom obliku
da obezbedi funkciju tablete sa produenim delovanjem

Idealan enterosolventni materijal ima sledee karakteristike:
nepropustljiv za eludani sok
osetljiv na intestinalne sokove
nereaktivan
stabilan tokom skladitenja
da stvara kontinualnu oblogu
netoksian
jeftin
lak za primenu sa minimumom opreme

Primenjivane su mnoge teorije u izboru enterosolventnog materijala i pravljenju enterosolventne tablete, poevi od
jednostavne primene vodootpornih filmova, preko oblaganja pH senzitivnim materijalima i supstancama koje se
razlau ili emulguju u intestinalnim sokovima, pa do materijala koji bubre ili se sporo skidaju, ali regularnom brzinom
kada se ovlae.

U.S.P. (US farmakopeja) test za enterosolventne tablete zahteva da obloga tablete izdri meanje u vetakom
eludanom soku 1 h na 37
0
C i da se mora raspasti posle 2 h (plus vreme raspadanja tabletnog jezgra), prilikom
meanja u vetakom intestinalnom (crevnom) soku na 37
0
C. Svi proizvodi moraju ispunjavati ove in vitro kriterijume.
Meutim, ovim nisu osigurane njene in vivo aktivnosti. Razlike u ponaanju nekih ljudskih organa mogu postojati s
vremena na vreme i biti velike, kao to je vrednost pH eluca (moe varirati od 1,5 - 4), pa se u elucu
enterosolventna tableta moe raspasti za vreme od 1 h pa sve do due od 4 h. Osim toga, eludani sadraji ne
postaju bazni samo kao rezultat prolaska kroz pilorus, gde postoji izvesna alkalizacija, jer je vrednost pH sredine

gornjeg tankog creva vie kisela nego bazna. Izbor enterosolventnih supstanci za oblaganje se ne bazira samo na
rastvorljivosti pri pH vrednosti 7 ili veoj, jer je realnija rastvorljivost na pH vrednosti blizu 5 i veoj.

Problem sa materijalima koji se razlau u intestinalnim
sokovima je taj da crevni sadraji mogu varirati i
koliinski i po sastavu, tako da u sluaju dijete moe
doi do promene vremena razlaganja tablete, to je
posledica koliine intestinalnog soka.

Primena vodootpornih filmovima koji deluju mehaniki
hidrofobno je ograniena velikom debljinom potrebnog
filma, to produava ili potpuno onemoguava
razlaganje ili rastvaranje u intestinalnim sokovima.

Ispitano je ili primenjeno preko 100 materijala za
enterosolventno oblaganje (npr. kolodion, fenilsalicilat,
masti, masne kiseline, voskovi i smee elaka, zeina i
derivata estara celuloze). elak poseduje veinu
osobina dobrog enterosolventnog materijala, ali vaan nedostatak je da nije rastvoran pri blago kiselim pH
vrednostima. Ipak, s obzirom na injenice koje se odnose na pH vrednosti intestinalnih sadraja, mogue je da se
raspadanje i osloba|anje FAS odloi dodatkom odreenih aditiva.

Celuloza acetatftalat (CAP) je primer primene sintetikih ili polusintetikih polimera. Sintetska priroda ovog polimera
obezbeuje konstantan kvalitet, dozvoljava kontrolu rastvorljivosti, odn. enterosolventnih osobina, i dovodi do
stabilnosti. CAP koja se iroko koristi u farmaceutskoj industriji, ispunjava skoro sve zahteve idealnog
enterosolventnog materijala, jer je nerastvorna u vodi, kao i u kiselim rastvorima, a rastvorljiva u puferima ija je pH
vrednost priblino 6 ili vea. Enzimi pankreasa potpomau razlaganje CAP, pa je ona visoko efikasna zbog uslova koji
preovlauju u gornjem delu tankog creva (blaga kiselost i prisustvo digestivnih enzima), gde dolazi do dezintegracije
obloge.

Nedostaci CAP su da je higroskopna i osetljiva na hidrolitiki raspad u nepovoljnim uslovima skladitenja (poviena
temperatura i vea relativna vlanost), a njeni filmovi iako kontinualni, mogu biti propustljivi za jonske rastvore i
delovati kao difuzna membrane. To se moe otkloniti kombinacijom CAP sa razliitim hidrofobnim filmogenima (npr.
talk smanjuje permeabilnost, pucanje, raspadanje i druge nedostatke enterosolventnih filmova).

Hidroksipropil metilceluloza ftalat, dobijena esterifikacijom hidroksipropil metilceluloze sa anhidridom ftalne kiseline,
ima osobine sline kao CAP. Ukoliko je stepen esterifikacije kontrolisan, moe se postii rastvorljivost na niim pH
vrednostima u odnosu na CAP. Ispitana je toksinost ovih materijala, ali njihova upotreba u formulacijama zahteva
dodatna testiranja.

U farmaceutskoj tehnologiji kod operacije oblaganja, odnosno prevlaenja tablete tankim filmom se vrlo esto koriste
materije poznate pod zajednikim imenom Eudragit. Postoji vie vrsta Eudragit-a (E, L, S) kao i njihovih modifikacija,
koji se razlikuju po hemijskoj strukturi, a samim tim i po svojim osobinama i primeni.

Eudragit E je kopolimer katjonskog karaktera nastao na bazi dietilaminoetilmetakrilata i neutralnih estara metakrilne
kiseline. Srednja relativna molekulska masa iznosi 150000. Ne sadri plastifikatore i nije potrebno njihovo korienje.
Od Eudragit-a E se izrauju omotai rastvorni u eludanom soku. Eudragit E 100 je u vrstom stanju, svetlo-uti
granulat karakteristinog mirisa na amine. Rastvor Eudragit-a E (Eudragit E 12,5) sadri 12,5% supstance koja stvara
oblogu, rastvorene u smei acetona i izopropanola. To je svetlo-uta, bistra ili malo zamuena tenost niskog
viskoziteta. Sledea forma Eudragit-a E (Eudragit E 30 D) je vodena disperzija estara akrilnog bitumena, odnosno
kopolimera neutralnog karaktera na bazi polimetakrilne kiseline. Vodena disperzija je mleno bela tenost niskog
viskoziteta, slabo aromatinog mirisa i bez ukusa. Sadri 28,5 - 31,5% supstance koja stvara oblogu. Disperzija se
mea sa vodom u svim odnosima. Mora se uvati na temperaturama 5 - 25
0
C.

Eudragit L i Eudragit S su kopolimeri anjonskog karaktera nastali iz metakrilne kiseline i metilestara metakrilne
kiseline. Odnos slobodnih karboksilnih grupa u estarskim grupama je kod Eudragit-a L 1:1, a kod Eudragit-a S 1:2.
Srednja relativna molekulska masa je u oba sluaja 135000. Osobine stvaranja filma se kod ovih supstanci
poboljavaju dodavanjem plastifikatora. Pogodni su za izradu obloga koje su otporne na eludani sok, a rastvaraju se
u crevnom soku. U vrstom stanju (Eudragit L 100 i Eudragit S 100) su beli, fini prahovi. Jedan deo se rastvara u
osma delova metanola, etanola, izopropanola ili acetona, kao i u njihovim smeama. Ne rastvaraju se u vodi i u
rastvorima iji je pH < 5. Rastvori ovih supstanci u izopropanolu (Eudragit L 12,5 i Eudragit S 12,5) koji sadre 12,5%

supstance koja stvara oblogu, su bezbojni, bistri ili malo zamueni. Preparati L 12,5 i S 12,5 sadre najvie 1,25%
dibutilftalata kao plastifikatora.

Eudragit L naneen na tabletu u obliku tankog filma ima osobinu izolacionog sloja pri izradi lekova za tropske oblasti,
pri izradi vrlo poroznih tableta ili higroskopnih osnova, a moe da prekrije neprijatan miris ili ukus FAS. Nanoenjem
tankog sloja se raspadanje u vodi ili eludanom soku zanemarljivo produava. U rastvor supstanci koje stvaraju
oblogu se mogu dodati obojeni pigmenti pri emu obloga postaje neprovidna. Primenom pigmenata se smanjuje
lepljivost supstance koja stvara oblogu.

Ukoliko se za izradu izolacionog sloja umesto Eudragit-a L koristi Eudragit S, raspadanje tablete u crevnom soku e
biti usporeno. Eudragit L se proizvodi kao vodena disperzija (L 30 D), a predstavlja anjonski kopolimer nastao iz
metakrilne kiseline i estara akrilne kiseline. Filmovi izraeni od ove disperzije su nerastvorni u vodi i kiselinama.
Rastvaraju se u neutralnoj do slabo alkalnoj sredini reakcijom sa aklalijama. Obloge su nerastvorne u eludanom, a
rastvorne u crevnom soku. Nanet u tankom sloju Eudragit L 30 D moe da stvori izolacioni sloj slian kao i Eudragit L
12,5. Vodena disperzija je osetljiva na razne uticaje, koagulie pod dejstvom elektrolita, promene pH vrednosti,
dodatkom organskih rastvaraa, pri ekstremnim temperaturama, pa ak i delovanjem sila pri snanom meanju.
Koagulisana disperzija se ne moe ponovo dispergovati, neupotrebljiva je.

Rastvarai primarna funkcija sistema rastvaraa je da obezbedi filmogenu uniformnost na povrini tablete. Priroda i
karakteristike finalnog filma zavise u visokom stepenu od sistema rastvaraa koji se koristi. Postoje bitne razlike
izme|u rastvora kristalnih vrstih supstanci, eera ili soli, i rastvora smola ili polimera. Filmogeni materijali obino ne
stvaraju zasiene rastvore. Naprotiv, to se doda vie rastvaraa, rastvor postaje viskozniji i smola se mnogo tee
rastvara. U toku isparavanja rastvaraa pri formiranja filma, viskozitet raste do take u kojoj se film moe smatrati
visokokoncentrovanim rastvorom smole.

Polimeri su molekuli dugih lanaca povezani meusobno brojnim vezama, kod kojih se solvatacija postie u kontaktu sa
rastvaraem kada oni ponu da bubre i kada do|e do veze polimer-rastvara. Ukoliko su veze izmeu molekula
rastvaraa ili izmeu molekula polimera jae u odnosu na veze rastvara-polimer, polimer je obino nerastvoran. to
su jae veze izmeu polimera i rastvaraa, potpunija je solvatacija. Izbor sistema rastvaraa pri oblaganju se pravi na
osnovu rastvorljivosti. Polimer u rastvoru moe blago bubriti, dati mutne rastvore, gele ili rastvore koji su slini
njutnovskim tenostima. U mnogim sluajevima, blago bubrenje polimera u rastvarau nije pogodno za oblaganje, pa
se u tim sluajevima koristi kombinacija rastvaraa u cilju postizanja rastvorljivosti. Npr. HPMC blago bubri u
metilenhloridu, a dodavanje drugog polarnog rastvaraa, kao to je izopropanol, dovodi do dobre rastvorljivosti.

Vano je razmaranje uticaja rastvaraa na brzinu suenja prilikom oblaganja, jer brzina suenja utie na ukupnu
brzinu operacije oblaganja i prirodu deponovanog filma. U postupcima prilikom kojih se tablete neprekidno meaju u
cilju postizanja raspodele ili kontakta sa drugim materijalima (npr. rastvori za oblaganje), postoji odreeno vreme za
koje se obezbeuje uniformnost debljine filma, koje je veoma vano kada se primenjuje sprej tehnika kod koje se
rastvori obino primenjuju u relativno malim porcijama na tabletni sloj. Svaka tableta mora proi kroz sprej onoliko
puta koliko je potrebno da bi bila uniformno obloena rastvorom. Ukoliko je teko postii uniformnost oblaganja,
rastvor za oblaganje se moe razblaiti, ime se produava vreme oblaganja, ali se postie bolja distribucija rastvora
po celom tabletnom sloju. Rastvarai koji se koriste za razblaivanje se, takoe, moraju paljivo birati, kao i primarni
rastvarai. Brzo suenje daje tablete koje su hrapave (izgled narandine kore), dok veoma sporo suenje moe
izazvati solvataciju sredstva za oblaganje, tako da se obloga lako skida. Prema tome, optimalna brzina suenja je
neophodan parametar pri operaciji filmovanja tableta.

Osim osobina polimera, stepen solvatacije utie na viskozitet rastvora za oblaganje. Idealan sluaj je da je formulacija
rastvora za oblaganje takva da se sa to veom moguom koncentracijom polimera postigne brzo stvaranje
odgovarajue debljine filma. esto je koncentracija polimera ograniena viskozitetom rastvora. Odgovarajui protok i
transparentnost rastvora za oblaganje po povrini tablete su neophodni da bi se dobila uniformna obloga. Kada se
koristi sprej tehnika, upotreba rastvora niskog viskoziteta smanjuje otpor pumpe i obezbeuje lake rasprivanje.
Koncentracija rastvora za oblaganje je uglavnom 2 - 10% filmogena.

Rastvor za razblaenje moe zakomplikovati viskozitet rastvora. U optem sluaju, rastvori najmanjeg viskoziteta se
dobijaju upotrebom najaktivnijeg rastvaraa. Veina rastvora polarnih polimerima imaju porast viskoziteta ukoliko se
povea koncentracija nerastvaraa, jer sa porastom koncentracije nerastvaraa dolazi do smanjenja solvatacije
polimera, pri emu se stvara veza polimer-polimer kojom se formira gel. Suprotni efekti se mogu zapaziti kod nekih
nepolarnih polimera, gde prisustvo malih koliina nerastvaraa moe smanjiti viskozitet, pri emu je manji afinitet ka
formiranju veza polimer-polimer.


Vrsta upotrebljenog rastvaraa esto utie na nain kojim se formira film. Isparavanjem rastvaraa, formira se
polimerni gel, a nain na koji se lanci polimera meusobno orijentiu zavisi od primenjenog rastvaraa, to direktno
utie na brzinu formiranja filma. Permeabilnost osuenog filma moe varirati u zavisnosti od primenjenog rastvaraa i
uslova oblaganja.

Mnoge tehnike oblaganja zahtevaju proces suenja nakon zavretka procesa oblaganja, a u cilju uklanjanja zaostalog
rastvaraa sa tabletnog jezgra i obloge, kao i ovrivanja filma. Jaanjem veza polimer-rastvara, tee je ukloniti
poslednje tragove rastvaraa, to eliminie upotrebu toksinih rastvaraa (npr. izopropanol), koji osim toga to su
tetni, izazivaju neeljeni miris produkta.

Mnoge tehnike filmovanja koriste rastvarae, kao to su voda, etanol, metanol, izopropanol, hloroform, aceton,
metiletilketon i metilen-hlorid, pojedinano ili u smeama. Toksinost, zapaljivost, cena i ekoloki faktori rastvaraa
zahtevaju posebnu panju, pa se iz ovih razloga voda sve vie primenjuje kao primarni rastvara.

Plastifikatori tehnike plastifikacije se koriste u cilju poboljavanja osobina filma. Plastifikacija po svojoj prirodi moe
biti unutranja i spoljanja. Unutranja plastifikacija se odnosi direktno na molekularne modifikacije polimera tokom
njegove proizvodnje, to je zadatak hemiara koji se bave sintezom polimera, a obino se ne bave formulacijom
rastvora za oblaganje. Polimeri se mogu modifikovati supstitucijom funkcionalnih grupa, kontrolom broja bonih
lanaca ili kontrolom duine molekula polimera u cilju zatite eljene karakteristike polimera, odnosno smanjenja ili
eliminacije nedostataka. Filmogena sposobnost, jaina filma, fleksibilnost i nelepljivost su samo neke od mnogih
osobina polimera koje je mogue modifikovati.

Lepljivost se moe opisati kao otpor razdvajanju dva sloja ili sloja i povrine, koja se najee javlja prilikom suenja,
a moe se primetiti kada se tablete vrsto lepe na zidove bubnja za oblaganje ili jedna za drugu. Dodavanje nekih
plastifikatora i surfaktanata u rastvor za oblaganje, kao i primena prakastih materijala (npr. talk), moe smanjiti
lepljivost, ali se problem lepljivosti teko moe ukloniti. Specifine funkcionalne grupe lanca polimera utiu na njegove
kohezivne i adhezivne osobine i odgovorne su za lepljivost, a ukoliko nisu poeljne, potrebno je izvriti njihovu
supstituciju.

Spoljanji plastifikatori se dodaju u rastvor filmogena, a eljeni efekti se postiu na povrini suvog filma. Materijali koji
se primenjuju kao spoljanji plastifikatori su slabo isparljive tenosti koje, kada se dodaju filmogenu, poveavaju
fleksibilnost nastalog filma. Njihovo delovanje je u nekim sluajevima slino rastvarau koji blago kljua. Mnogi
polimerni molekuli tee da se pakuju u strukture sline trodimenzionalnom sau. Mogunost primene plastifikatora
zavisi od njegovog afiniteta ili snage solvatacije polimera, kao i njegove efikasnosti u ometanju polimer-polimer
interakcija, to direktno utie na fleksibilnost filma.

Izbor plastifikatora se moe izvriti nakon odreivanja osobina polimera. Pored toga, treba razmotriti viskozitet
plastifikatora i njegov uticaj na viskozitet rastvora za oblaganje, uticaj na permeabilnost i rastvorljivost filma, ukus,
toksinost, kompatibilnost sa drugim materijalima u filmu, kao i stabilnost ili trajnost.

Koncentracija plastifikatora u formulaciji rastvora za oblaganje zavisi od mnogo faktora, ukljuujui prirodu polimera,
metod primene i tipove prisutnih aditiva. Ukoliko su prisutni pigmenti, aromati i drugi aditivi koji adsorbuju znaajne
koliine plastifikatora, mora se uzeti u obzir ova injenica. Pojedini aditivi, kada su prisutni u malim koncentracijama,
mogu delovati kao plastifikatori, prekidanjem polimer-polimer interakcija, ali od njih se ne moe oekivati da
kompletno zamene plastifikatore.

Ne postoji pravilo za koliinu plastifikatora u rastvoru za oblaganje, a koriste se u niim koncentracijama u odnosu na
filmogene. Proraun koliine plastifikatora se zasniva na njegovoj koncentraciji u suvom filmu. Najee se
plastifikatori koriste od 1 - 50% u odnosu na masu filmogena, a optimalna koncentracija se odreuje nakon
eksperimenata. Glicerin se uspeno koristio kao plastifikator, ali mu je upotreba ograniena zbog zadravanja vode.
Neki derivati ftalata, iako odlini plastifikatori, imaju negativnu osobinu gorkog ukusa. Kastor ulje, propilenglikol i PEG
malih PMM (200 - 400) se intenzivno koriste kao plastifikatori pri oblaganju tableta.

7.6.4.2. Aditivi za filmovanje

Koloranti filmogeni rastvori mogu sadravati razliite sastojke, osim filmogena, plastifikatora i sistema rastvaraa.
Koloranti se koriste pri drairanju i filmovanju da obezbede dopadljivost proizvoda i proizvodno obeleje, a njihova
upotreba zahteva odgovarajuu tehnologiju. Uniformnost boje tableta je neophodna, kao i kontrola aktivne supstance.
Karakteristike pigmenata, kao to su veliina estica, rastvorljivost i postojanost na svetlost, toplotu i rastvarae, su
vani faktori koji utiu na izbor koloranta i metod pripreme rastvora.

I pored toga to su u rastvorima za oblaganje korieni brojni neorganski materijali (npr. Fe-oksidi), organski koloranti
se najee primenjuju pri oblaganju tableta. Boje i pigmenti koji se koriste u farmaceutskoj industriji se mogu
klasifikovati kao prirodni i sintetiki. U prirodne kolorante spadaju antocijani, karotenoidi, hlorofil, indigo, flavoni i
karminska kiselina. Sintetiki koloranti se nazvaju boje i lakovi boja. Prirodni koloranti i boje se mogu rastvoriti ili
suspendovati u nevodenim sistemima rastvaraa za filmovanje. Kada je potrebno kratko vreme za filmovanje tehnika
rastvaranja boje je nepraktina. Filmovanje se uglavnom zasniva na deponovanju tankog sloja na povrini tablete.

U cilju otklanjanja problema neuniformnosti ili takastog bojenja, proizvoa moe koristiti nerastvorne boje, lakove i
sredstva za smanjenje prozirnosti, ime se postie brzo i kompletno pokrivanje tabletne povrine. Nerastvorni
koloranti su najee pigmenti. Lakovi se dobijaju derivatizacijom u vodi rastvornih boja, precipitacijom sa alumino
bazama, talkom (bez azbesta) itd. Lakovi su brzo postali popularni koloranti kako za drairanje, tako i za filmovanje.
Mogu se primeniti u velikom intervalu koncentracija, i do 50% boje, a najee se primenjuju lakovi koji imaju
sadraj boje 10 - 30%. Lakovi se takoe mogu birati na osnovu veliine estica.

Sredstva za smanjenje prozirnosti neorganski materijali koji se esto koriste za dobijanje pastelnih boja i poveanje
pokrivne moi filma. Koloranti obino predstavljaju znaajan deo cene filmogenog rastvora, pa je poeljno izabrati
manje skupe materijale. TiO
2
ima najiru primenu za pastelne boje zbog njegove ekstremne beline i stabilnosti, pa je
najpopularnije sredstvo za smanjenje prozirnosti u farmaceutskoj industriji. Silikati (Al-silikat), karbonati (Mg-
karbonat), sulfati (CaSO
4
) i hidroksidi (Al(OH)
3
) se takoe primenjuju kao sredstva za smanjenje prozirnosti.

Raznovrsni materijali se mogu dodati rastvorima za filmovanje, kada su poeljne jedinstvene karakteristike. Prirodni ili
sintetiki aromati ili zaslaivai, bilo u prakastoj ili u tenoj formi, mogu se ukljuiti u formulaciju rastvora, ukoliko je
poeljan intenzivniji ukus. Surfaktanti se mogu dodati rastvorima za filmovanje koji sadre nemeljive i/ili
nerastvorljive sastojke, a osim toga, oni olakavaju rastvaranje obloge nakon unoenja u organizam.

7.6.4.3. Rastvori za filmovanje

Rastvori za filmovanje sadre samo rastvorne materijale, a izrauju se relativno jednostavnim postupcima. Koristei
kontinualno meanje, HPMC se suspenduje u etanolu i polako se doda oko 75% metilenhlorida. Zatim se doda
propilenglikol, a ostatak metilenhlorida se koristi da bi se dobila propisana zapremina. Rastvor se mea intenzivno da
bi se obezbedilo dobro rastvaranje filmogena. Ukoliko rastvori za oblaganje sadre nerastvorne materijale, kao to su
lakovi boje, sredstva za smanjenje prozirnosti i aromate, primenjuje se tehnika koja obezbeuje smanjenje veliine
estica i uniformnost dobijene suspenzije.

CAP se rastvara u smei alkohola, sorbitanmonooleata i acetona. Veliina estica boje, TiO
2
i vanilina se moe smanjiti
do mikro veliina ili dispergovati u acetonu do koloidne veliine. Nakon dobijanja suspenzije, vrsti materijal se dodaje
rastvoru koji sadri CAP.

PEG 6000 se topi i dodaje se sa kastor uljem. Rastvor se podeava do propisane zapremine dodavanjem acetona uz
stalno meanje. Ovaj rastvor se moe malo zagrejati da bi se obezbedila dobra distribucija PEG 6000. Postupak za
dobijanje enterosolventnih rastvora je slian postupku koji se koristi za pripremu gastrosolventnih rastvora. CAP se
rastvara u smei alkohola, sorbitanmonooleata, propilenglikola i acetona. Nakon rastvaranja, aceton se dodaje do
propisane zapremine.

7.6.4.4. Proces filmovanja

Filmovanje u bubnju - veina opreme za filmovanje je veoma slina opremi koja se koristi za drairanje.
Konvencionalni bubnjevi za oblaganje se jo uvek esto primenjuju. U zavisnosti od osobina materijala za oblaganje,
optih karakteristika tableta i metoda primene rastvora za oblaganje, mogu se koristiti razliiti oblici bubnjeva koji
obezbeuju odgovarajuu pokretljivost tabletnog sloja u toku procesa oblaganja. Konstruisane su pregrade koje su
postavljene unutar bubnja, koje dovode do bolje pokretljivosti tableta. Brzina obrtanja bubnja i ugao pod kojim je on
postavljen su veoma vani faktori za proces oblaganja tableta. Osim toga, veoma su vani vlanost vazduha i sistem
za suenje. Temperatura vazduha, odabrana u zavisnosti od zahteva same tehnike oblaganja, mora biti odgovarajua
i dobro kontrolisana. Sistemi za suenje zahtevaju kontrolu zapaljivosti i kontrolu toksinih isparenja koja potiu od
sistema rastvaraa, kao i kontrolu sistema za uklanjanje praine koja se moe razviti tokom procesa.

Rastvori za oblaganje se obino pripremaju u rezervoarima koji su opremljeni poklopcima i mealicama. Preporuje se
oprema od nerajueg elika, u cilju spreavanja problema kontaminacije i operacije ienja postrojenja. Rezevoari
koji imaju oblogu u koju ulazi para ili topla voda za zagrevanje, primenjuju se ukoliko je neophodno. Zagrevanje

rastvora se vri ukoliko se primenjuju materijali koji imaju veliki viskozitet, pa su iz tog razloga, nepogodni za
rasprivanje i/ili uniformno pokrivanje tableta na niim temperaturama. Rastvori za oblaganje se mogu primeniti
pomou konvencionalnih kutlaa, boca sa perforiranim poklopcima kojima se kontrolie protok rastvora za filmovanje
ili pomou pogodnih sistema za rasprivanje rastvora. Postupak oblaganja tableta gastrosolventnim filmom je dat
sledeim primerom i sastoji iz nekoliko faza:

1. Bubanj za oblaganje prenika 105 cm se napuni sa priblino 75 kg tableta sa kojih je prethodno uklonjena
praina.
2. Na tablete u bubnju, koje se pokreu njegovim obrtanjem, se u tankom, konstantnom mlazu doda oko 500 ml
rastvora za filmovanje. Dobijena prva obloga izoluje tabletu i obezbe|uje odgovarajue pokretanje tableta u
bubnju. Sistem za suenje mora stalno raditi, radi uklanjanja isparenja rastvaraa.
3. Struja vazduha je direktno usmerena na tabletni sloj u toku suenja. Temperatura i koliina vazduha se moraju
kontrolisati tako da se obezbede optimalni uslovi da rastvor uniformno pokrije tablete pre suenja.
4. Kada tablete nisu vie lepljive i kada je obloga dovoljno osuena, smanjuje se dotok vazduha (kod nekih tehnika
se ukida dovod vazduha) i doda se manja zapremina rastvora rastvora za filmovanje (250 - 300 ml), jer tablete
vie nisu porozne. Kada se koriste bubnjevi bez pregrada, neophodno je runo meanje tabletnog sloja u cilju
uniformne raspodele rastvora.
5. Dodatne primene rastvora za filmovanje se izvode u intervalima 5 - 10 minuta i tada se tablete sue vazduhom
dok se ne dobije eljena debljina filma. U svim fazama filmovanja se mora voditi rauna o potrebnoj istoi
bubnja. Ukoliko se stvara suvie debeo film na zidovima bubnja, obloga tablete moe biti pahuljasta. Tada se
tablete prebacuju u ist bubanj ili se vade iz bubnja, koji se zatim detaljno pere. esto pranje bubnja je pokazatelj
da se primenjuje suvie rastvora za oblaganje u svim fazama filmovanja.
6. Poslednje dve porcije rastvora treba primeniti bez suenja da bi se materijal za filmovanje sporije suio, to daje
filmovanu tabletu glatke i sjajne povrine.
7. Na kraju procesa filmovanja, tablete se pokreu jo 15 - 20 minuta u bubnju, a zatim se rasprostru u podesnim
posudama i sue u sunici.

Mnogi filmogeni materijali zahtevaju odre|no vreme nakon primene na tabletu, da bi se dobile finalne osobine filma.
Ovo vreme zavisi od primenjene metode, osobina filmogenog materijala, kao i debljine obloge. Tablete obloene
filmom dobijene na opisani nain, zahtevaju skladitenje na sobnoj temperaturi u trajanju 6 - 8 h, a zatim dodatno
suenje 12 - 24 h na temperaturi od 50
0
C. Oblaganje tableta enterosolventnim materijalom postupkom filmovanja se
takoe moe izvesti na nain koji je slian prethodno opisanom.

Sistem za rasprivanje (sprej sistem) oprema za filmovanje tableta primenom sprej sistema se moe podeliti u
zavisnosti od naina kojim se postie rasprivanje rastvora, i to na pneumatske i hidrauline sisteme. Pneumatski
sistemi sadre prskalice koje stvaraju turbulentna strujanja vazduha u struji tenosti. Turbulencija se stvara unutar ili
izvan prskalice, a na osnovu toga se stvara eljeni sprej. Ove prskalice rade pod pritiscima 0,7 - 7 bara.

Hidraulinim sistemom rasprivanja se sprej dobija potiskivanjem tenosti kroz specijalno izraene prskalice pod
veoma visokim pritiskom (radni pritisak je 17 - 200 bar). Vazduh ne dolazi u kontakt sa rastvorom prilikom dobijanja
spreja, pa je minimalno prevremeno suenje materijala za oblaganje pre kontakta sa povrinom. Sprejevi dobijeni na
ovaj nain se lake kontroliu, jer nisu narueni strujanjem vazduha, a najee su kapljice rastvora za filmovanje
uniformnije i manjeg prenika, to dovodi do bolje distribucije materijala na povrinu tablete.

Za vreme procesa oblaganja filmom, kada se tablete obru u bubnju propisanom brzinom, rastvor za oblaganje se
raspruje kontinualno ili u naizmeninim ciklusima na tablete, to obino zavisi od efikasnosti suenja u bubnju.
Vazduh za suenje se moe koristiti diskontinualno, kada se usmerava na tabletni sloj nakon zavrene faze primene
spreja, ili kontinualno kada je neophodno obezbediti uslove da vazduh ne ometa sprej pri kontunualnoj primeni
rastvora za filmovanje. Kada su potrebne naizmenine faze rasprivanja i suenja, sistem je mogue programirati
upotrebom vremenskog releja, perforiranih traka i solenoidnih ventila.

U mnogim sluajevima materijal za filmovanje tableta se dodaje sve dok proizvod nije uniformno obloen i ima porast
mase priblino 2 - 5%. Rastvori za glaanje, koji su rastvori filmogena i plastifikatora u rastvarau, mogu se primeniti
direktno preko obojene obloge, a sa ciljem poboljanja konaanog izgleda proizvoda. Konvencionalne tehnike
poliranja, opisane kod drairanja, se takoe mogu koristiti.

Oblaganje suspenzijom u fluidizovanom sloju ovaj postupak je prvi primenio Wurster, a kasnije su ga modifikovali
istraivai u farmaceutskoj industriji. To je jedna od najpouzdanijih metoda filmovanja tableta. ematski prikaz
postupka i komercijalni ureaj za filmovanje tableta u fluidizovanom sloju su prikazani na sledeoj strani.


Tablete se stavljaju u komoru za filmovanje (B), a topao vazduh se usmerava u komoru pomou kompresora. Vazduh
ulazi u komoru (H) i dolazi do tabletnog sloja koji je u pokretu. Rastvor za filmovanje se nanosi pneumatskim
rasprivaem (E). Tablete odmah poinju da se sue, jer se kreu u struji vazduha i stiu na vrh komore za filmovanje.
Proces oblaganja je kontinualan. Brzina isparavanja rastvaraa zavisi od razlike temperatura vazduha na ulazu (H) i na
izlazu (A). Merenje ovih temperatura je neophodno za kontrolu procesa filmovanja tableta. Kada se rastvor za
filmovanje primenjuje suvie brzo, izlazna temperatura vazduha je nia od potrebne temperature, to dovodi do veeg
isparavanja u komori za filmovanje. Indikacija nedovoljne koliine rastvora za oblaganje je poviena temperatura
izlaznog vazduha.

Oblaganje uronjavanjem ovaj postupak nije dovoljno prihvaen zbog tekoa tokom procesa filmovanja
uronjavanjem tableta u rastvor filmogena, kao i nedovoljne uniformnosti dobijenog filma. Tablete koje se oblau
obino se stavljaju u korpe, koje se zatim uronjavaju u rastvor za filmovanje. Vlane tablete natopljene rastvorom za
filmovanje se protresaju ili prebacuju u bubanj koji se obre da bi se spreilo slepljivanje tableta tokom suenja.
Postupak se moe ponoviti vie puta, ukoliko je nastali film dovoljno suv.

7.6.4.5. Ispitivanja filma

Ispitivanje filma se odnosi na posebno ispitivanje svih komponenata rastvora za filmovanje i karakteristika finalnog
filma. Pre svega, neophodno je odabrati pogodan sistem rastvaraa za filmogen, sa ciljem da se:
dobiju visoke koncentracije filmogena u intervalu niskog viskoziteta
smanji vreme oblaganja bez uticaja na debljinu filma
olaka rasprivanje
postigne vizuelna dopadljivost filmovane tablete poveanjem sposobnosti prostiranja filmogenog materijala po
povrini tablete

Podatak o brzini isparavanja sistema rastvaraa je neopodan za odreivanje koliine rastvora u procesu filmovanja.
Jedna od esto primenjivanih i brzih metoda za ispitivanje filma je odreivanje brzine prolaska vodene pare kroz sloj
filma. Dobijanje koeficijenta permeabilnosti (P) koji zavisi od debljine filma, pritiska pare, temperature i formulacije
filma, polazi od Fick-og zakona:

x
c
A D
t
y
d
d
d
d
=

gde je:
dy/dt - koliina pare koja difunduje u jedinici vremena
dc/dx - koncentracioni gradijent kroz sloj debljine dx
D - koeficijent difuzije
A - povrina
Da bi se dobila jednaina u kojoj figuriu pritisci, vri se integraljenje po ukupnoj debljini, pa se dobija:

) c A (
x
A D
y = d


Primenom Henry-jevog zakona (c = S
.
p), gde je S koeficijent rastvorljivosti i ako je P = D
.
s, dobija se:
t p
x
A P
y d d A =

Pri t = 0 i y = 0, sledi: t p
x
A P
y A =
gde je: p - razlika pritisaka koja postoji izmeu obe strane filma
Eksperimentalno p, A i x se mogu odravati konstantnim. U tim uslovima, ravnoteni dijagram y = f(t) daje pravu, iz
ijeg se nagiba moe odrediti P.
Osueni filmovi se mogu ispitivati odreivanjem brzine rastvaranja u gastrointestinalnim sokovima, adsorpcije vlage,
isparavanja vlage, gasne propustljivosti i stabilnosti na povienoj temperaturi i svetlosti. Takoe se ispituje
kompatibilnost izmeu fimogena i drugih aditiva. Nekompatibilnost filmogena i plastifikatora dovodi do nastanka
mutnih povrina ili kapljica tenosti na slobodnom filmu.

Takoe se moraju razmatrati i osobine filma prilikom optereenja. Kohezija filma ukazuje na stepen interakcije
polimer-polimer. Ove sile imaju uticaj u oba sluaja, bilo da je film napravljen kao laminaran ili kontinualan. Adhezija
se odnosi na interakcije izmeu polimera i povrine tablete, a pokazuje koliko dobro je obloga vezana za tabletu.
Kohezivne osobine se odreuju tehnikama kao to su fleksibilnost, naprezanje na istezanje i vrstoa. Kod mnogih
filmogenih materijala vrednost vrstoe je u direktnoj zavisnosti od sadraja rastvaraa u filmu, to znai da se
maksimum vrstoe postie kada je isparavanje rastvaraa potpuno.

Aditivi imaju vane efekte na krajnje osobine filma. Posebnu panju treba usmeriti na plastifikatore i njihove osobine
koje zavise od sadraja vlage (vezivanje i isparavanje). Sredstva za smanjenje prozirnosti, boje, lakovi i druge vrste
supstance koje tee da prekinu kontinuitet filma takoe imaju vane efekte na permeabilnost filma. Neki aditivi mogu
promeniti i karakteristike rastvorljivosti filma, zbog ega aditive treba uzeti u obzir prilikom testiranja filma.

7.6.4.6. Oteenja filma

Do oteenja filma dolazi zbog neodgovarajue formulacije rastvora za oblaganje, greaka u primeni rastvora i
nepravilnog testiranja filmovanih proizvoda. Najea su sledea oteenja filma:
Film sa plihovima brzo suenje moe ukloniti rastvara iz proizvoda na povrinu suvie velikom brzinom za film.
Plihovi na povrini su poklazatelj da je smanjena adhezija izmeu filma i povrine. Due suenje u sunici obino
uklanja ovaj problem.

Naboranost filma razvoj brojnih nabora na povrini obloge moe ukazivati na nepravilno suenje ili prirodnu
tenju filmogena, posebno ako je film suvie debeo.

Premoavanje filma pri oblaganju graviranih tableta ili tableta sa reljefom se javlja ovaj problem koji predstavlja
nedostatak adhezionih sila. Tokom suenja film se moe nabirati i povlaiti sa otrih uglova, to ima za posledicu
premoavanje ulegnute povrine. Modifikacijom povrine tablete u cilju poveanja poroznosti ili promene
kohezivnih karakteristika obloge dodatkom plastifikatora, ovaj problem se moe reiti.

Znojenje filma uljasti film ili kapljice tenosti na povrini mogu biti posledica inkompatibilnosti izmeu sastojaka
filma. Plastifikatori i surfaktanti se esto ispuste iz filma zbog jakih kohezivnih sila polimera ili zbog niskih
temperatura suenja. Odgovarajui aditivi i suenje mogu reiti ovaj problem.

Narandina kora brzo suenje ili neadekvatna raspodela rastvora nakon primene rastvora za filmovanje, mogu
prouzrokovati da povrina obloge izgleda kao kora narande. esto se deava kod nanoenja filma rasprivanjem,
jer se kapljice sue previe brzo, to se ispravlja naknadnim filmovanjem.

Ljutenje filma kada se film lako uklanja sa povrine, u komadiima ili velikim ljuspama, dolo je do promene
fizikih i/ili hemijskih osobina adhezije povrine ili materijal za filmovanje nije odgovarajui. Slojevita obloga koja je
brzo suena izmeu nanoenja slojeva, takoe pokazuje tendenciju ljuspanja.

Film bez sjaja do ove pojave obino dolazi kod proizvodnje pod izuzetno vlanim uslovima. Delimina solvatacija
vodom povrine filma i boje, dovodi do ovog problema. Javlja se i kada plastifikatori migriraju na povinu obloge.

Takasta oteenja prisustvo arenih ili takastih povrina na oblozi, esto je indikacija migracije plastifikatora,
boja ili drugih aditiva u formulaciji obloge. Do ovoga dolazi i neadekvatnim suenjem, koje treba da je sporije u
struji vazduha. Plastifikatori koji migriraju na povrinu mogu rastvoriti boje i prouzrokovati take. Odgovarajui
izbor materijala u formulaciji rastvora za filmovanje je jedno od reenja ovoga problema.

7.6.5. Drugi tipovi oblaganja

Oblaganje kompresijom u pogledu vremena potrebnog za proizvodnju, oblaganje tableta kompresijom je blie
filmovanju nego drairanju. Prednosti oblaganja tableta kompresijom su sledee:
proces oblaganja se odvija bez prisustva vlage, vode ili rastvaraa
materijali za oblaganje mogu biti brzo rastvorljivi, ime se obezbeuje fizioloka raspoloivost FAS
tableta moe biti gravirana
povrina i zapremina dobijenih tableta su uniformne
mogue je postii razdvajanje nekompatibilnih FAS
obloga tablete moe biti enterosolventna ili FAS moe imati odloeno oslobaanje i delovanje

Nedostaci ovoga tipa oblaganju su:
relativno velika investicija u proizvodnu opremu
mehaniki kompleksne operacije

Elektrostatiko oblaganje ovaj tip oblaganja se koristi za dobijanje filmova saoptavanjem jonskog naelektrisanja na
povrinu tablete i suprotnog naelektrisanja na materijal kojim se tableta oblae. Na ovaj nain se dobija tanak i
kontinualan film na povrini tablete.

Laminarno oblaganje obezbeuje produeno delovanje ili lek u slojevima kao kod:
ponovljenog delovanja u kome je doza FAS u spoljanjem sloju ili oblozi
enterosolventnih tableta kod kojih se jedna FAS moe rastvoriti u eludcu, a druga (ili vie FAS) se moe
osloboditi u tankom crevu
bukaleta kod kojih je prva resorpcija sublingvalna, a nakon toga tableta bubri i razlae se kao peroralna
tableta

7.7. BIORASPOLOIVOST

Oblaganje tablete ima veliki uticaj na nain kojim e organizam iskoristiti FAS iz tablete. Obloene tablete se moraju
testirati na raspoloivost FAS u organizmu, kao i na njenu efikasnost u in vivo uslovima nakon oslobaanja iz
tabletnog matriksa. Sve formulacije za oblaganje tableta, kao i njihove modifikacije, se testiraju jo tokom rane faze
na laboratorijskom nivou, tokom scale up i povremeno tokom idustrijske proizvodnje. Fizioloka aktivnost se odreuje
brojnim testovima, kao to su indikatorski testovi sa riboflavinom, p-aminobenzoevom kiselinom ili slinim
supstancama koje se lako mogu detektovati u urinu, radioizotopni testovi, kao i odreivanjem nivoa FAS u krvi.

Drairane tablete u nekim sluajevima pokazuju fizioloku neraspoloivost koja je posledica hidrofobne barijere
zatitnog sloja (npr. elak). Filmovanjem se, takoe mogu dobiti fizioloki neraspoloive tablete, i to u sluaju primene
nerastvornih polimera u formulaciji, rastvornih polimera velikog viskoziteta i nekih aditiva (najee plastifikatora) koji
ometaju rastvorljivost obloge. Drairanje, gastrosolventno i enterosolventno filmovanje mogu ometati raspoloivost
FAS u organizmu, ukoliko obloge nisu dobro formulisane i testirane propisanim analizama.

8. PUNJENJE VRSTIH ELATINSKIH KAPSULA TENOSTIMA

Kapsule su oblik gotovih lekova koji sadri tano doziranu FAS. Primenjuju se oralno, a resorbuju u elucu i crevima.
Prema naoj farmakopeji se dele na tvrde i meke kapsule. Za aure kapsula, koje su pogodnog oblika i razliitih
veliina, je znaajno da moraju biti fizioloki inertne i indiferentne prema FAS. Za izradu aura se koriste elatin,
skrob, skrob i glicerol, kao i razliiti prirodni i sintetiki polimeri, pa se kapsule dele na kapsule od tvrdog elatina,
mekog elatina, skroba, mikro- i nano-kapsule. aure, odnosno kapsule mogu biti hidro- i enterosolubilne. Za razliku
od tableta, FAS u kapsulama moe biti u obliku praha, granulata, suspenzije ili rastvora. Jedan od vanih razloga za
proizvodnju lekova u obliku kapsula je organoleptike prirode.

Kapsule se u farmaceutskoj industriji proizvode na ekonomian nain, primenom maina koje rade brzo i efikasno. Na
slici na sledeoj strani je prikazana ema ureaja za proizvodnju mekih elatinskih kapsula.

Produeno delovanje leka se moe postii usporavanjem brzine raspadanja prevoenjem leka u nerastvoran oblik ili
oblaganjem leka pogodnim materijalom, oslobaanjem postepenom erozijom odabranog farmaceutskog oblika i
inkorporiranjam leka u porozan nosa iz koga se postepeno oslobaa. Jedan od veoma pogodnih oblika leka sa
produenim delovanjem su mikrodraeje, ije je dobijanje predstavljeno na sledeoj strani.

ema ureaja za proizvodnju mekih elatinskih kapsula ematski prikaz dobijanja mikrodraeja (spansula)

Na neutralnu supstancu (a) se adsorbuje aktivna supstanca (b) i nastaje mikrodraeja (1). Mikrodraeje se oblau
pogodnim materijalima (2 i 3), to ima za posledicu razliito vreme otputanja FAS. Oblici 1, 2 i 3 se nalaze u auri,
odnosno dobija se lek sa produenim delovanjem (spansula).

Klasine tehnologije podrazumevaju punjenje vrstih elatinskih kapsula spraenim vrstim supstancama ili njihovim
smeama. Uvoenje novih tehnologija je omoguilo punjenje kapsula uljnim pastama, odnosno formulacijama koje
se baziraju na ulju kao matriksu. Razvoj formulacija i procesnih sistema za punjenje vrstih elatinskih kapsula (u
daljem tekstu kapsule) tenostima omoguava proizvodnju kapsula punjenih jednostavnim tenostima, tiksotropnim
suspenzijama, nevodenim rastvorima, suspenzijama i vrstim disperzijama. Osnovni cilj razvoja ove tehnologije je da
se omogui punjenje kapsula uljastim supstancama.

8.1. KAPSULE

Kapsule su standardni komercijalni proizvodi koji se u industrijskim uslovima proizvode prazne (proizvoai su npr.
Capsugel i Shiongi). Standardne kapsule se proizvode od elatina, a novija istraivanja ukazuju da se moe koristiti i
metilceluloza (MC). Proizvodnja kapsula je visokospecijalizovan proces koji je razvijen u Sjedinjenim Amerikim
Dravama pre vie od 100 godina. Pored toga to je proizvodni proces relativno jednostavan, za konkurentnu
proizvodnju neophodno je posedovati veoma sloene maine koje zahtevaju klimatizovane prostorije. Maina za
proizvodnju kapsula se sastoji od setova kalupa od nerajueg elika, ije dimenzije odgovaraju delovima kapsule.

Kalupi se uranjaju u teni elatin koji moe sadrati konzervanse i sredstva za bojenje. Na povrini kalupa se
eliranjem rastvora formira film. Formirani elatinski film se sui, see na eljenu duinu i skida sa kalupa. Delovi
kapsule se nakon toga spajaju. Gotove kapsule se na kraju procesa proizvodnje sortiraju i, po potrebi se na njima
tampa oznaka. Pre pakovanja neophodan je detaljan pregled svake kapsule. Gotove, ispravne kapsule se pakuju u
kontejnere za transport. Prazne kapsule su postojane i imaju dobru stabilnost u irokom intervalu uslova skladitenja
(optimalna temperatura za skladitenje je 15 20
0
C, a optimalna relativna vlanost 35 - 65%). Zbog dobrih osobina
kapsule se uspeno pune i koriste u gotovo svim zamljama sveta.

8.1.1. Proizvodnja kapsula punjenih tenostima

Broer, Cuine i sar. su 1978. godine ispitali upotrebu razliitih uljastih, tiksotropnih i masnih supstanci koje omekavaju
pri zagrevanju, a koje bi se mogle koristiti kao punioci u formulacijama za punjenje kapsula. Walker i sar. su kasnije
opisali mogunosti adaptacije primene postojee opreme u skladu sa zahtevima nove tehnologije.

Tena ili vrsta FAS moe biti formulisana sa tiksotropnim puniocem (odn. nosaem) ili puniocem koji omekava pri
zagrevanju, ime nastaje tenost kojom se pune kapsule. Maine koje se koriste za punjenje kapsula tenostima su

modifikovane maine za punjenje kapsula prakastim supstancama, koje proizvode Zanasi, MG2, Bosch i dr. Na ovim
mainama se hranilice za prakaste supstance zamenjuju pumpama za tenost. Kapsule nakon punjenja mogu biti
zatopljene ime se spreava curenje sadraja kapsule, kao i prodor vazduha u njihovu unutranjost. Proces
proizvodnje opisane forme gotovih lekova se sastoji iz:
meanja komponenata na osnovu formulacije, punjenja i zatapanja, kada je sadraj kapsula tenost
meanja i punjenja, kada je sadraj poluvrsta masa ili masa koja omekava pri zagrevanju

Izbor punioca zavisi od procesa, zahteva u pogledu hemijskih osobina, kao i osobina otputanja FAS. Na raspolaganju
je itav spektar uobiajenih i specijalno razvijenih materija koje se koriste kao punioci.

8.1.1.1. Osobine i primena

Stabilnost neke FAS su osetljive na prisustvo vlage ili oksidaciju to u znaajnoj meri smanjuje stabilnost proizvoda.
Dobar primer je antibiotik Vancomycin koji se primenjuje oralno u terapiji pseudomembranskog kolitisa. Standardni
naini proizvodnje kao to su inkapsuliranje i tabletiranje su iskljueni zbog higroskopne prirode ove FAS. Meutim,
kada se u formulaciji kao punioc nalazi PEG 6000 reava se postojei problem, odnosno dobijeni proizvod je stabilan.

Bioloka dostupnost manipulacija biolokom dostupnou podrazumeva poveanje bioraspoloivosti i omoguavanje
produenog i ciljanog delovanja, to se moe postii promenom HLB vrednosti punioca. Izborom punioca se moe
smanjiti metabolizam prvog prolaza FAS kroz jetru. Loa bioraspoloivost i nestabilnost inhibitora proteaza Ritonavir je
reena formulacijom u kojoj je kao punioc primenjen Gelucire.

Prihvatljivost od strane pacijenata marketinke grupe konstantno tragaju za poboljanom elegancijom proizvoda,
diferencijacijom proizvoda i veom prihvatljivou od strane pacijenata. Kapsule punjene tenostima su reenje kojim
se postiu ovi ciljevi. Neugodan miris FAS moe biti maskiran inkorporiranjem u pogodan matriks. Punjenje kapsula se
takoe koristi da bi se izbegli problemi sa ukusom koji su uzrok neprihvatanja lekova od strane dece koja se leena
Cysteaminom u terapiji znaajnih matabolikih nedostataka.

Prisustvo vie faza u gotovom leku jedna od osnovnih potencijalnih upotreba i prednosti kapsula je u punjenju vie
FAS u istu kapsulu. Nekoliko faza FAS mogu biti punjene pojedinano, a ukoliko je potrebno, poslednja faza moe biti
tena. Broj faza je ogranien samo veliinom kapsule i zapreminom pojedinanih faza. Ovakav postupak punjenja
kapsula moe omoguiti kontrolisano otputanje razliitih FAS uklopljenih u istu kapsulu, to moe biti od koristi i za
regulisanje bioraspoloivosti FAS.

Uklanjanje praine jedan od osnovnih problema pri proizvodnji vrstih formi gotovih lekova za oralnu primenu je
stvaranje praine. Praina svojim prisustvom na opremi i u prostorijama za proizvodnju nepovoljno utie na radnike.
Uklanjanje kontaminacije nastale prainom zahteva skupo postrojenje i esto zahteva inhalaciju prostorija. Radnik
mora da radi u zatitnom odelu koje je kabasto i nepopularno. Inkorporiranje FAS koja stvara prainu u odgovarajui
matriks koji ne stvara prainu u velikoj meri smanjuje pratee negativne uticaje i smanjuje potrebe za skupim radnim
prostorom i postrojenjima.

8.1.2. Kapacitet punjenja

Maksimalna koliina sadraja kojim se mogu puniti kapsule je limitirana kapacitetom kapsule i reolokim
karakteristikama sadraja pod odreenim uslovima proizvodnje. U praksi se kapsule pune tenostima do oko 90%
njihove ukupne zapremine. Punjenje kapsula veom zapreminom se postie primenom pumpe koja moe raditi sa
materijama velikog viskoziteta (npr. do 25000 mPas). Vee koliine sadraja se mogu puniti u kapsule ukoliko masa
poseduje povoljne osobine. Primer je Ibuprofen koji se topi na oko 60
0
C i moe se direktno puniti u kapsule u koliini
veoj od predviene za datu veliinu kapsule.

Minimalna masa FAS kojom se pune kapsule (uz ostale komponente predviene formulacijom) ograniena je
maksimalnim razblaenjem kojim se postie homogen rastvor ili suspenzija. Pored ovoga, ograniavajui faktor je
minimalna zapremina pri kojoj pumpa za distribuciju moe raditi sa zahtevanom preciznou i uniformnou. Danas se
u proizvoakoj praksi farmaceutske industrije ostvaruje visoko precizna i uniformna distribucija submiligramskih doza
FAS.


8.1.3. Izbor punioca

Izbor punioca je najee odreen bioraspololjivou pojedinane doze FAS. Na raspolaganju je itav niz supstanci
koje se primenjuju kao punioci (polusintetiki derivati glicerida, polietilenglikoli, poloksameri, derivati stearil alkohola).
Izbor punioca sa obzirom na osobine FAS i eljeni profil njenog otputanja je prikazan u tabeli:

FAS
Rastvorljiva u vodi Nerastvorljiva u vodi
Sporo otputanje Brzo otputanje Sporo otputanje Brzo otputanje
Hidrofilni punioc Hidrofobni punioc Hidrofilni punioc Hidrofobni punioc
PEG>1.000
HLB < 7
SiO
2

HLB < 5
PEG>1.000
HLB>10
SiO
2

HLB = 5 - 10

Poli(etilen)glikoli su farmakopejom propisane osnove iji je stepen istoe pogodan za formulacije koje trebaju da brzo
(gotovo trenutno) otpuste FAS. PEG su rastvorni u vodi, kompatibilni sa velikim brojem FAS, tope se u intervalu 40
60
0
C i dostupni su u velikom opsegu vrednosti viskoziteta. PEG ija je molekulska masa u intervalu 3000 - 6000
naroito su pogodni za upotrebu zbog svojih dobrih karakteristika, kao to su temperatura topljenja i reologija. PEG sa
molekulskim masama izvan navedenog intervala imaju ogranienu primenu. Kada su molekulske mase manje od 2000
supstance su higroskopne tako da izazivaju dehidrataciju, pucanje i lom kapsula. PEG ije su molekulske mase vee
od 6000 daju matriks u kojem hlaenjem nastaju kapilarne pukotine. Vee vrednosti molekulskih masa daju
neoekivano veliki viskozitet matriksa.

Za polusintetike gliceride je karakteristian interval take topljenja 40 - 50
0
C i razliita hidrofilnost (HLB=2-14).
Zahvaljujui ovim osobinama, polusintetiki gliceridi se esto primenjuju kao punioci, jer omoguavaju brzo otputanje
razliitih FAS u velikom intervalu uslova. Osnove Imwitor i Soflisan (proizvedene od Hls UK Ltd.) ine smeu
parcijalnih glicerida sa razliitom srednjom duinom lanca, razliitim granicama temperature topljenja i razliitim
vrednostima HLB, to zavisi od sadraja mono- i diglicerida i duine lanaca specifinih masnih kiselina koje ine
osnovu. Tako npr. stepen 812 se najveim delom sastoji od glicerilmonolaurata. Neke osnove sadre i trigliceride i
slobodni glicerin.

Hemijski gliceridi ili Gelucire proizvodi su grupa osnova koje omekavaju pri zagrevanju. Ove materije se dobijaju iz
hidrogenovanih biljnih ulja. Definiu se kao zasieni poli(glikol)gliceridi koji sadre razliite smee glicerida (mono-, di-
i trigliceridi) i njihove mono- i diestre, kao i PEG male molekulske mase. Manipulacija udelima navedenih
komponenata je dala itav spektar osnova sa razliitim temperaturama topljenja (30 50
0
C) i razliitim vrednostima
HLB (2-14), to omoguava izbor punioca koji u potpunosti zadovoljava procesne zahteve i zahteve za brzinu
otputanja FAS. Osnove na bazi glicerida su najveim delom hemijski inertne, a podaci proizvoaa ukazuju na
dugotrajnu stabilnost. U fazi topljenja ove osnove pokazuju reverzibilne polimorfne promene pri emu se poetno
stanje uspostavlja za 3-5 dana. Uoene promene su praktino bez znaaja ukoliko upotreba leka ne sledi neposredno
nakon procesa kapsuliranja.

Derivati stearil alkohola, Simulsol (Serpic, Paris, France) su poli(oksietilen)stearil alkoholi sa razliitim brojem jedinica
(2-200) etilenoksida i razliitim vrednostima HLB (5-15). Njihova upotreba pri kapsuliranju je ograniena zbog
temperature topljenja koja je najee <40
0
C. Ova injenica limitira upotrebu ovih baza naroito u proizvodnji
preparata kod kojih je vana osobina kontrolisano otputanje FAS.

Ostale osnove: poloksameri, koji omekavaju prilikom zagrevanja, imaju pogodan interval temperatura topljenja,
dobru rastvorljivost u vodi i hemijsku kompatibilnost sa velikim brojem FAS. Ove osnove se povezuju sa izvesnim
laksativnim efektima koji ograniavaju njihovu upotrebu. Osnove za supozitorije, kao to je Suppocire, se mogu
koristiti kao punioci pri kapsuliranju. Njihova upotreba je ograniena niskim temperaturama topljenja.

Neke materije nisu kompatibilne sa praznim kapsulama. Voda, vodeni rastvori i glicerol omekavaju kapsule. Alkohol i
PEG male molekulske mase brzo dehidratiu kapsule, to znaajno poveava krtost u kratkom vremenskom periodu
koji varira u zavisnosti od formulacije, a iznosi od 24 h do nekoliko dana. Reenje ovoga problema moe biti
kombinovana osnova koja sadri PEG 400 i vodu. Ovakve formulacije zahtevaju paljivu procenu stabilnosti sa
posebnim osvrtom na okrutnjavanje i omekavanje.


8.1.3.1. Termika stabilnost FAS

Termika stabilnost FAS je osnovna osobina kojoj se mora posvetiti posebna panja pri izboru punioca. Osobina
termike stabilnosti FAS je od malog znaaj u kratkom arnom proizvodnom procesu, ali i najmanja termika
nestabilnost FAS iskljuuje bilo kakav dugotrajan postupak na povienim temperaturama. Iz ovih razloga je
neophodno uraditi test termike stabilnosti formulacije tokom realnih perioda procesa. Reenje ovoga problema za
pojedina jedinjenja moe biti tiksotropna formulacija ili izvoenje topljenja u struji azota ili na niim temperaturama.

8.2. SCALE UP

Procesna scale up ispitivanja su osnovni deo razvoja novog proizvoda. Metode koje su jednostavne za izvoenje u
laboratorijskim uslovima esto se teko izvode ili reprodukuju u uslovima industrijske proizvodnje. Meutim, kod
punjenja kapsula tenostima znaaj ove faze razvoja proizvoda je minimalizovan jednostavnou maina kako u
arnom, tako i u kontinualnom procesu proizvodnje. Kapsule punjene u laboratoriji imaju iste osobine i karakteristike
kao i one punjene u industrijskim uslovima.

8.3. PROIZVODNJA

Proces proizvodnje formulacija koje omekavaju prilikom zagrevanja se sastoji iz:
prevoenja osnove u teno stanje (topljenje)
dodavanje FAS (jednostavno meanje dve ili vie tenih komponenata)
doziranja u telo kapsule primenom pumpe
ovravanja proizvoda

Ovi postupci zahtevaju precizno procenjivanje sistema na osnovu termikih karakteristika, reologije, hemijske
stabilnosti u toku procesa, kao i proveru eventualnog curenja nakon punjenja kapsule. Znaajne termike
karakteristike za materije koje omekavaju prilikom zagrevanja se odnose na njihove temperature topljenja i osobine
ovravanja. Osnove se biraju na osnovu uskog intervala temperature topljenja unutar intervala 30 - 60
0
C. Punioci
koji omekavaju tokom zagrevanja moraju biti sposobni da izdre izlaganje visokim temperaturama u duem
vremenskom periodu bez znaajnih fizikih i hemijskih promena.

Primena maina sa velikom brzinom punjenja podrazumeva punjenje matriksa preciznim pumpama. Potrebno je
detaljno poznavanje reolokih karakteristika sistema u cilju ostvarivanja dobre uniformnosti matriksa kojim se pune
kapsule. Osobine koje moraju biti definisane su raspodela veliina estica, udeo vrste faze i temperatura prerade.
Detaljno su ispitani matriksi sa sadrajem vrste komponente do 75%, iako praktina ogranienja maina za punjenje
smanjuju ovu vrednost na oko 40%, to zavisi kako od viskoziteta, tako i od konstrukcije same pumpe.

Za punjenje kapsula tenostima razvijene su specijalne osnove kao to su Gelucire i Imwitor. Upotreba ovih osnova se
komplikuje nepovoljnim reolokim ponaanjem koje je posledica pseudoplastinog proticanja i niskog viskoziteta pri
uobiajenim procesnim temperaturama 30 - 60
0
C.

8.3.1. Zatapanje

Kapsule punjene matriksom koji ostaje tean moraju biti zatvorene zatapanjem u cilju spreavanja curenja sadraja iz
gotove kapsule. Zatapanje takoe spreava prodor vazduha ime se poboljava stabilnost proizvoda. Jedan proizvodni
sistem za kapsuliranje moe da proizvede i do 60.000 kapsula/h. Ove maine koriste tean elatin za zatapanje spoja
telo-kapa kapsule. U ovoj operaciji se koristi minimalna koliina rastvora za zatapanje. Mesto zatapanja se precizno
locira primenom duine kape kapsule kao indikatora. Na valjcima za zatapanje sve kapsule moraju biti isto
orijentisane. Da bi se obezbedila neophodna mehanika jaina i prekrili mehurii vazduha koji su eventualno prisutni u
prvom sloju, za zatapanje kapsule se koriste dva elatinska filma koji se postavljaju jedan preko drugog. Suenje
nakon zatapanja se izvodi vazduhom na temperaturi okoline, ime se izbegava irenje postojeih mehuria izmeu
elatinskih filmova. Samo mesto zatapanja moe biti obojeno ukoliko je to potrebno za marketinke svrhe.

Kapsule kao farmaceutski oblik gotovog leka su pogodne za izradu razliitih farmaceutskih preparata, kao i dodataka
hrani. Tvrde elatinske kapsule punjene tenostima su pogodna forma koja obezbeuje poboljanu stabilnost
proizvoda i poboljanje bioraspoloivosti FAS, pojednostavljenje doziranja i omoguava primenu visokoaktivnih

jedinjenja, a nivo prihvatljivosti od strane pacijenata je izrazito visok. Iako je tehnologija punjenja kapsula tenostima
relativno nova, njeni aspekti su dobro proueni i utvreni.
9. ISPITIVANJE GOTOVIH LEKOVA U VRSTOJ FORMI

Uporedo sa razvojem tehnologije proizvodnje gotovih lekova u vrstoj formi, pre svega tableta, razvijale su se i
raznovrsne metode za utvrivanje njihovog kvaliteta. Prema propisima nae farmakopeje, kod tableta su obavezna
ispitivanja izgleda, variranja mase, sadraja FAS, raspadljivosti i oslobaanja FAS. Pored navedenih ispitivanja, a u
cilju ocene kvaliteta dobijenih tableta, ispituju se i poroznost, vrstina, istiranje, vri se bakterioloka analiza, kao i
ispitivanje ambalae da bi se utvrdio meusobni uticaj materijala za pakovanje i leka. Sva ova ispitivanja imaju znaaj
za samu formulaciju leka i tehnoloki proces proizvodnje.

Izgled tableta Jugoslovenska farmakopeja propisuje da tablete budu jednake po obliku, veliini i boji (osim ako
su napravljene od raznobojnih granulata), sa glatkim povrinama i otrih, neoteenih ivica. Ispitivanje izgleda,
ravnomernosti boje, strukture, prisustva praha i izlomljenih delova se vri okom ili primenom lupe i mikroskopa
(preporuljivo je nekoliko tableta izlomiti i/ili isei u cilju ovih ispitivanja). Kada se ispituju draeje, posebnu panju
treba obratiti na ravnomernu kristalnu strukturu eernog sloja, jednakost boje, oblika i veliine, kao i na
eventualno prisutne mikropukotine (za posmatranje mikroskopom preseka draeja se see vertikalno i/ili
horizontalno na tanke delove).
Merenje veliine i oblika tableta, odnosno draeja, obuhvata merenje prenika, visine (debljine) i eventualno
ispupenost. Ova merenja imaju znaaj za primenu automatskih maina za pakovanje. Merenje povrine tabletnih
jezgara, osim njihovog oblika i prenika, je potrebno kada se vri njihovo oblaganje.

vrstina tableta jedna od osnovnih karakteristika tableta je njihova vrstina. vrstina tablete zavisi od:
primenjenog pritiska pri procesu tabletiranja
naina pripreme granulate
pomonih supstanci u masi za tabletiranje (pre svega sredstva za vezivanje)
sadraja vlage u granulatu
osobina komprimovane FAS
oblika tablete
U Poglavlju 7.2.6. je detaljno opisan uticaj razliitih faktora na vrstinu tablete. Za svaku FAS koja se proizvodi u
formi tablete neophodno je odrediti najpovoljnije uslove tabletiranja (tzv optimalna kompresija), pri kojima se
dobija najpovoljniji odnos izmeu vrstine i raspadljivosti tablete. vrstina draeja se ispituje u cilju utvrivanja
kako obloga nalee na tabletno jezgro.

Za merenje vrstine tableta, pored metoda koje su prevaziene (npr. po Ph. Jug. II tableta se pusti da padne na
drvenu podlogu sa visine od 1 - 1,5 m posle ega mora ostati cela ili probe sa tri prsta kada se tableta izlomi
stavljanjem izmeu kaiprsta i srednjeg prsta, a palac ima ulogu poluge), moe posluiti Monsanto ureaj koji
preko opruge meri silu (najee u kg) lomljenja tablete. Meutim, u farmaceutskoj industriji u ove svrhe se koriste
savremeni ureaji, kao i digitalni ureaji malih dimenzija razliitih proizvoaa (npr. GB Caleva Ltd.) koji mere silu
u momentu loma tablete u eljenim jedinicama (kg, Pa) i mogu biti povezni sa kompjuterom.

Poseban kriterijum u okviru ispitivanja vrstine tableta predstavlja ispitivanje istiranja (krunjenja, habanja, abrazije,
friabiliteta) kojim se dobijaju podaci o ponaanju tableta tokom pakovanja i transporta. Najjednostavniji nain za
ovo ispitivanje je da se 10 - 50 tableta (u zavisnosti od njihove veliine) snano protrese u akama ili u kutiji.
Meutim, svakako je bolji nain primena odgovarajueg ureaja, kao to je Erweka tip TA 3 prikazan na slici:

U bubanj od pleksiglasa (1), koji ima ugraenu lopaticu kojom se u
toku rotacije bubnja tablete podiu do odreene visine, a zatim se
sputaju pri emu ne udaraju jedna o drugu, se postave tablete
oiene od praha mekom etkicom (min 20 tableta), kojima je
prethodno precizno izmerena masa (2). Preko displeja (3) se prati
vreme ispitivanja, koje se prethodno podesi primenom tastature (4).
Aparat se puta u pogon, bubanj rotira brzinom od 20 o/min, a nakon
isteka odreenog vremena (najee 5 min), automatski se zaustavlja.
Bubanj se skine sa ureaja, tablete izvade iz bubnja, oiste od praha i
vri se merenje njihove mase. Iz razlike masa tableta izraunava se
vrednost istiranja, koja se najee izraava u %.


Masa tableta odreivanje mase tablete se najee vri pojedinanim merenjem 20 tableta, nakon ega se
izrauna prosena masa tablete. Pojedinana masa tablete mora biti u odnosu na prosenu u granicama koje
propisuje farmakopeja i najvie 2 od 20 tableta mogu odstupati za vrednost navedenu u farmakopeji. Konstantnost
mase tableta zavisi od:
ravnomernosti klizanja granulata iz levka
uniformnosti veliine i oblika granulata
vlanosti granulata
lepljivosti mase za tabletiranje za klipove i matricu
preciznosti maine za tabletiranje...
Kontrola mase tableta se vri u odreenim vremenskim intervalima tokom njihove proizvodnje. Savremene maime
za tabletiranje imaju elektronske vage za automatsko merenje mase kojima se prati proces proizvodnje tableta.

Raspadljivost i rastvorljivost vreme raspadanja i rastvaranja tableta zavisi od:
osobina rastvaranja FAS i pomonih supstanci
veliine granulate
primenjenog pritiska u procesu tabletiranja
oblika tablete
pomonih supstanci za tabletiranje
poroznosti tablete...

Ispitivanja raspadljivosti i rastvorljivosti se izvode u in vitro uslovima, to ima za posledicu nepouzdanost
odreivanja, jer je veoma teko postii uslove koji vladaju u digestivnom traktu oveka. Metode koje se primenjuju
moraju obezbediti konstantne uslove da temperatura tenosti odgovara temperaturi tela, pH vrednost i sadraj
enzima moraju biti kao i u sokovima za varenje i da se lek u toku ispitivanja pokree kao i prirodna peristaltika.
Prema naoj farmakopeji kao vreme raspadanja, odnosno rastvaranja tableta se podrazumeva vreme za koje se
tableta mora raspasti, odnosno rastvoriti.

Za ispitivanja raspadanja tableta, draeja i kapsula, kao i granula, svetske
farmakopeje navode automatske ureaje, od kojih je na slici prikazan aparat za
ispitivanje vremena raspadanja tip ZT 3 (Erweka). Aparat omoguava istovremeno
ispitivanje 6 tableta pod istim uslovima. Temperatura vodenog kupatila (1) se
regulie preko termostata (2) povezanim sa elektrinim grejaem (3). Termostat u
toku ispitivanja odrava temperaturu na 37 2
0
C (temperatura digestivnog trakta).
Stalak (4) sa est cevi od pleksiglasa (5), koje su koncentrino postavljene oko ose,
je povezan sa ureajem za pokretanje aparata.

Sito br. 2 izraeno od nerajueg elika je privreno sa donji deo stalka, odnosno
cevi. U cevi se postavi po jedna tableta (odnosno draeja, kapsula ili 0,5 g granula).
Cevi sa uzorkom se uranjaju u staklenu au (6), u kojoj se nalazi oko 1 dm
3

destilovane vode, vetakog eludanog soka ili vetakog crevnog soka,
ukljuenjem aparata koji pokree stalak brzinom od 28 - 32 ciklusa/min i duinom
puta 5 - 6 cm. U zavisnosti od osobina samih tableta, propisano je vreme za koje se
one moraju raspasti u vodi, odnosno vetakom eludanom ili crevnom soku.
Ukoliko se samo jedna od est tableta ne raspadne, ispitivanje se ponavlja, a u
ovom ponovljenom ispitivanju se moraju raspasti sve tablete.

Vetaki eludani sok: 2 g NaCl i 3,2 g pepsina se rastvori u smei 900 cm
3
vode i 7 cm
3
cc. HCl, a zatim dopuni
vodom do 1000 cm
3
(pH oko 1,2).
Vetaki crevni sok: 6,8 g KH
2
PO
4
se rastvori u 250 cm
3
, doda se 190 cm
3
0,2 mol/dm
3
NaOH, 400 cm
3
vode i 10 g
pankreatina. Rastvor se dobro promea, dodavanjem 0,2 mol/dm
3
NaOH pH vrednost se podesi na 7,5 0,1 i
dopuni vodom do 1000 cm
3
.

Rastvorljivost se ispituje pojedinano sa 6 tableta, tako to se u normalnom sudu svaka tableta prelije sa 100 cm
3

vode, koji se zatim pokree horizontalno kruno. Tablete se moraju rastvorititi u vremenu do 10 minuta, ukoliko
nije drugaije propisano. Kao i kod prethodnog ispitivanja, vri se ponavljanje ukoliko se samo jedna tableta ne
rastvori.

Oslobaanje FAS iz gotovog leka svetske farmakopeje propisuju postupak kojim se meri vreme oslobaanja
odreene koliine FAS iz tableta i rastvaranja u odreenom rastvarau. Ova ispitivanja se vre sa tabletama u
kojima je FAS relativno slabo rastvorljiva u vodi. Vrednosti dobijene ovim ispitivanjima su parametar koji pokazuje,

u in vitro uslovima, koliinu FAS koja e iz gastrointestinalnog trakta prei u krv. Meutim, ovaj test kao i test
raspadljivosti, ne daje podatke o biolokoj dostupnosti leka, pa su neophodna ispitivanja u in vivo uslovima. Iz
ovih razloga se ova ispitivanja vre samo sa lekovima ija je efikasnost kliniki dokazana. Za ispitivana oslobaanja
i rastvaranja FAS iz gotovog leka se primenjuje aparatura za ispitivanje rastvorljivosti preparata i oslobaanja FAS
(poglavlje 1.2.) ili ureaj za ispitivanje vremena raspadanja. Posle odreenog vremena se uzima odreena
zapremina tenosti, vri se filtracija i odreivanje sadraja FAS pogodnom metodom.

Odreivanje sadraja FAS u tabletama ispitivanje sadraja FAS se vri sa najmanje 20 tableta, koje se usitne do
praha od kojeg se za odreivanje uzima propisana masa. Kvantitativna analiza se vri direktno ili nakon ekstrakcije
FAS odgovarajuim rastvaraem. Analitike metode, najee instrumentalne, moraju obezbediti specifinost
reakcije, tanost i reproduktivnost rezultata, kao i ekonominost.

Pri odreivanju sadraja FAS u kontroli kvaliteta tableta i draeja, veoma je vaan postupak uzorkovanja, jer se na
taj nain prati celokupan proces proizvodnje, od meanja mase za tabletiranje, granulacije do tabletiranja.
Razraene su eme uzorkovanja i statistike obrade rezultata, koji doprinose kvalitetu dobijenog proizvoda,
odnosno spadaju u dobru proizvoaku praksu (GMP).

Odreivanje sadraja vlage iako odreivanje sadraja vlage nije propisano naom farmakopejom, ovo ispitivanje
je preporuljivo jer sadraj vlage veoma utie na osobine tableta (vrstina, raspadljivost, stabilnost). Poveani
sadraj vlage u jezgru draeja je uzrok nestabilnosti, pucanja obloge, omekavanju draeja, kao i promene boje.

Ispitivanje sterilnosti naa farmakopeja ne propisuje ova ispitivanja. Meutim, supstance koje ulaze u sastav
tableta (kao to su skrob, laktoza i elatin) mogu biti kontaminirane prisustvom bakterija i plesni. Iz ovih razloga je
neophodno mikrobioloki ispitati ulazne supstance. Osim toga, za tablete koje imaju specijalnu namenu (tablete za
oi, implataciju i injekcione rastvore) obavezno je ispitivanje sterilnosti, ukljuujui i ispitivanje materijala za
pakovanje. Svakako je neophodno naglasiti da je veoma znaajno strogo odravanje higijene pogona
(mikrobioloka kontrola vazduha, vode, ureaja, zaposlenih).

Marina Rajic

Tehnologija Gotovih Lekova Skripta - Zeković

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Tehnologija Gotovih Lekova Skripta - Zeković

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

1 Tehnologija gotovih lekova Z.

- zapremina mase za tabletiranje

You might also like