HKSA

HANYA < 0,01 % LOLOS UNTUK PEMASARAN DRUG CANDIDATES HANYA < 0,1 % LOLOS SAMPAI TAHAP UJI KLINIS PADA MANUSIA

TIDAK SAMPAI PADA

UJI KLINIS krn MASALAH FARMAKOKINETIKA pd HEWAN COBA

12-15 Thn; 600-800 JUTA US$

DRUG CANDIDATES MEMBUTUHKAN PENDEKATAN yg LEBIH RASIONAL

DRUG

QSAR HKSA QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP

HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIFITAS

QSAR
QSAR LAHIR BERDASARKAN FAKTA BAHWA SIFAT BIOLOGIS DARI SEBUAH SENYAWA MERUPAKAN FUNGSI DARI SIFAT FISIKA-KIMIANYA

SIFAT ELEKTRONIK

SIFAT LIPOFILIK
SIFAT STERIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

HAMMET : efek elektronik (yaitu efek induktif dan resonansi) dapat digunakan untuk mengestimasi kecepatan dan kesetimbangan reaksi kimia

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

Jika X merupakan GUGUS PENARIK ELEKTRON Konstanta kesetimbangan reaksi (Ka) (reaksi bergeser ke kanan), disebabkan meningkatnya kekuatan asam gugus karboksilat Konstanta laju reaksi (k) , disebabkan stabilisasi muatan negatif pada transition state sehingga menurunkan energi aktivasi Semakin besar kekuatan penarik elektron maka semakin besar pula peningkatan Ka dan k
GUGUS PENDONOR ELEKTRON memiliki efek yang berkebalikan dari gugus penarik elektron

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

LINEAR FREE-ENERGY RELATIONSHIP (LFER)

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK
THE HAMMET EQUATION
Log k/ko = k = laju reaksi senyawa dengan subtituen X ko = laju reaksi senyawa induk = (slope) menyatakan sensitivitas reaksi terhadap subtituen, semakin besar nilainya (baik + maupun -), berarti lebih tinggi sensitivitasnya = Parameter elektronik hammet, jika bernilai (+) Penarik Elektron jika bernilai (-) Pendonor Elektron

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT ELEKTRONIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK

HANSCH : Terdapat hubungan linear (LFER) antara lipofilitas dan aktifitas biologis

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK

DRUG

SITE of ACTION

LIPOFILIK HIDROFILIK

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK
HANSCH mengembangkan sebuah model membran 1-oktanol dalam air untuk dapat mendeterminasi lipofilitas senyawa. 1-oktanol mewakili membran lipofil, sedangkan air mewakili lingkungan hidrofil yang harus dilalui obat untuk mencapai site of action.

P = Koefisien Partisi = Derajat Disosiasi senyawa dalam air

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK
COLLANDER Laju pergerakan senyawa organik melalui materi selular adalah proporsional dengan logaritma dari koefisien partisi pada sistem lemak dan air.
HANSCH et al :

Log 1/C = Logaritma Potensi Relatif Obat (Aktifitas Biologis) P = Koefisien Partisi

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK
Semakin besar nilai P : Interaksi dengan membran lipofil semakin besar Interaksi dengan fase air semakin kecil Log Po = Logaritma koefisien partisi optimum

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK
Untuk meramalkan lipofilitas dari sebuah molekul, harus diketahui terlebih dahulu lipofilitas subtituen dan atom

= Tetapan lipofilik substituen Px = Koefisien Partisi senyawa dengan substituen X PH = Koefisien Partisi senyaawa induk

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT LIPOFILIK
CONTOH :

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK

Sifat Sterik mempengaruhi reaksi antara dua molekul (Obat dan Reseptor Obat). Tetapan Sterik obat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan reseptor

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK
1. Tetapan Sterik Taft (Es) Taft menggunakan konstanta laju reaksi hidrolisis berkatalis asam dari metil etanoat tersubstitusi-, karena laju hidrolisisnya dipengaruhi hampir sepenuhnya oleh sifat sterik molekulnya

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK
1. Tetapan Sterik Taft (Es)

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK
2. Refraksi Molar (MR) Refraksi Molar mengukur volume sunyawa dan potensinya untuk terpolarisasi

M = Bobot Molekul p = kerapatan molekul n = Indeks refraksi

PARAMETER KIMIA FISIKA

SIFAT STERIK
2. Refraksi Molar (MR)

Semakin besar nilai MR dari suatu gugus, maka semakin meruah sifat sterik gugus tersebut

HKSA HANSCH
DRUG
ACTION
TRANSPORT OBAT PADA SITE of ACTION IKATAN ANTARA OBAT DAN TARGET SITE

Parameter Lipofilik ( P ; ; dll)

Parameter Elektronik ( ; dll) Parameter Sterik (Es ; MR ; dll)

HKSA HANSCH
Aktifitas Biologis dari obat dapat dihubungkan dengan parameter kimia-fisika melalui hubungan matematis sederhana Hansch Equation:

Log 1/C : Aktifitas Biologis k1 ; k2 ; k3 ; k4 : Tetapan (didapat dari proses perhitungan regresi)

HKSA HANSCH
Hansch Equation dapat digunakan untuk mendapatkan informasi tentang parameter kimiafisika apakah yang mempengaruhi mekanisme kerja obat, sekaligus memprediksi aktifitas senyawa yang akan disintesis

HKSA HANSCH
Contoh :

Nilai tetapan pada persamaan diatas relatif lebih kecil daripada nilai tetapan Parameter elektronik tidaklah memberikan pengaruh yang signifikan terhadap aktifitas biologis obat Parameter yang berpengaruh terhadap aktifitas biologis obat adalah lipofilitas

HKSA HANSCH
Kriteria Statistik :
r (Koefisien korelasi) : menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh melalui perhitungan regresi. Nilainya berkisar antara 0-1. semakin besar nilai r menunjukkan hubungan yang semakin baik. Dalam penelitian HKSA harus dicoba dicapai nilai r > 0,9 r2 : menunjukkan berapa % aktifitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter imia-fisika yang digunakan F : menunjukkan kemaknaan hubungan bila dihubungkan dengan tabel F. Makin besar nilai F, berarti makin besar derajat kemaknaan hubungan, semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut merupakan kebetulan.

HKSA HANSCH
Kriteria Statistik :
s (Simpangan Baku) : menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Respon Biologis merupakan sumbangan aktifitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktifitas biologis senyawa induk Log 1/C = An . Bn +
Log 1/C = Aktifitas Biologis An . Bn = Total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona thd aktifitas senyawa induk = Aktifitas biologis senyawa induk

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Jumlah senyawa yg disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona senyawa induk. Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8 Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis (N) adalah : N = 1+ j (ni 1) j : Jumlah kedudukan substituen (zona) ni : jumlah substituen pada kedudukan i

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8 Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis adalah : N = 1 + (2 1) + (2 1) + (2 1) =4

HKSA DE NOVO FREE-WILSON

Sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktifitas senyawa induk dihitung menggunakan perhitungan statistik multiregresi linear dengan bantuan program QSAR. Dan dapat dianalisa : Senyawa sintesis manakah yang memiliki aktivitas paling tinggi Gugus/substituen apa dan pada zona yang mana yang meberikan sumbangan peningkatan aktifitas pada senyawa induk Substitusi gugus apa dan pada zona mana yang memberikan penurunan aktifitas pada senyawa induk