Usia pada Pembedahan untuk Undescensus Testis dan Risiko Kanker testis

Andreas Pettersson, MD, Lorenzo Richiardi, MD, Ph.D., Agneta Nordenskjold, MD, Ph.D., Magnus Kaijser, MD, Ph.D., dan Olof Akre, M.D., Ph.D.

Latar belakang Undescensus Testis, yang merupakan faktor risiko untuk kanker testis, biasanya dirawat dengan operasi, tapi apakah usia pada perlakuan memiliki efek pada risiko masih tidak jelas. Kami mempelajari hubungan antara usia pengobatan untuk Undescensus Testis dan risiko kanker testis. Metode Kami mengidentifikasi pria yang menjalani orchidopexy untuk Undescensus Testis di Swedia antara 1964 dan 1999. Subyek Cohort diidentifikasi dalam Discharge Registry Rumah Sakit Swedia dan diikuti selama terjadinya kanker testis melalui Registry Kanker Swedia. Statistik vital dan data tentang status migrasi diambil dari Daftar Perubahan Penduduk dan untuk tahun 1965 sampai 2000. Kami memperkirakan risiko relatif kanker testis menggunakan rasio regresi kejadian standar Poisson, membandingkan risiko dalam kelompok dengan pada populasi umum. Kami juga menganalisis data dengan cara regresi Cox, menggunakan kelompok pembanding internal. Hasil Kohort terdiri dari 16.983 orang yang dirawat karena operasi Undescensus Testis dan diikuti dengan total 209.984 oran -tahun. Kami mengidentifikasi 56 kasus kanker testis selama masa follow-up. Risiko relatif kanker testis di antara mereka yang menjalani orchidopexy sebelum mencapai usia 13 tahun adalah 2,23 (95%

confidence interval [CI], 1,58-3,06), dibandingkan dengan populasi umum Swedia, bagi mereka yang dirawat dengan usia 13 tahun atau tua, risiko relatif adalah 5,40 (95% CI, 3,20-8,53). Pengaruh usia saat orchidopexy pada risiko kanker testis adalah serupa pada perbandingan dalam kohort. Kesimpulan Pengobatan untuk Undescensus Testis sebelum pubertas mengurangi risiko kanker testis.

Undescensus Testis, atau kriptorkismus, yang terjadi pada 2 sampai 5% dari anak laki-laki lahir aterm, adalah salah satu abnormalitas bawaan yang paling umum.1 Kriptorkismus dikaitkan dengan gangguan kesuburan dan merupakan faktor risiko untuk kanker testis. Di antara pria yang memiliki Undescensus Testis, risiko kanker ditingkatkan dua sampai delapan kali, dan 5 sampai 10% dari semua pria dengan kanker testis yang memiliki riwayat cryptorchidism.1,
2

Namun, tidak diketahui

apakah kriptorkismus dan kanker testis memiliki penyebab umum, atau apakah kriptorkismus itu sendiri merupakan penyebab kanker testis. Testis yang tidak turun saat lahir mungkin turun secara spontan selama awal kehidupan, tapi jarang setelahnya. Pada usia 12 bulan, sekitar 1% dari semua anak laki-laki memiliki cryptorchidism.1,
3

Pengobatan untuk kriptorkismus persisten

umumnya orchidopexy , koreksi bedah di mana testis ditempatkan dan ditetapkan dalam skrotum. Ada bukti bahwa postnatal pengembangan sel germinal memburuk dalam Undescensus Testis setelah tahun pertama, dan mungkin karena alasan ini, risiko meningkat infertilitas seiring dengan usia.1, orchidopexy
4,5

Usia yang disarankan untuk

Oleh karena itu telah diturunkan berturut-turut, dan prosedur kini

direkomendasikan untuk pasien yang lebih muda dari 2 tahun dan bahkan semuda usia 6 bulan.4, 6 Pertanyaan apakah usia pada perlakuan memiliki efek pada risiko kanker testis adalah kontroversial. Menurut pandangan dominan, mekanisme yang mengarah ke kanker testis hadir sebelum kelahiran dan risiko kanker sebagian besar ditentukan dalam rahim atau awal kehidupan.7,
8

Jika pandangan ini benar, maka usia koreksi

bedah tidak berhubungan dengan tingkat kanker testis. Beberapa studi menunjukkan, bagaimanapun, bahwa orchidopexy pada usia dini mengurangi risiko kanker testis. Meski begitu, sebagian besar penelitian ini menggunakan data retrospektif yang telah dikumpulkan, dan semua dari mereka terlalu kecil untuk menghasilkan hasil yang konklusif.9-13 Kami meneliti resiko kanker testis sesuai dengan usia orchidopexy dalam kohort pada hampir 17.000 pria Swedia yang dirawat karena pembedahan kriptorkismus antara tahun 1964 dan 1999. Metode Pendataan Kami menggunakan data dari Daftar pasien pulang di Rumah Sakit Swedia untuk merakit studi kohort, yang diikuti 1965-2000 melalui keterkaitan ke Registry Kanker Swedia dan Daftar Perubahan Penduduk dan Kependudukan. hubungan dilakukan berdasarkan nomor registrasi nasional, pengenal pribadi yang unik sebagaimana dimaksud dalam semua catatan rumah sakit dan pendaftar resmi di Swedia. Pada tahun 1964, Dewan Nasional Kesehatan dan Kesejahteraan Swedia (Swedish National Board of Health and Welfare) memprakarsai Hospital Discharge Register, yang mengumpulkan data tentang pulangnya individu dari rumah sakit publik Swedia. Hampir semua pasien di Swedia yang dirawat di rumah sakit umum, membuat perwakilan Discharge Register rawat inap di populasi Swedia. Setiap record

berisi data medis dan administrasi, termasuk tanggal masuk dan pulang, prosedur pembedahan yang dilakukan, diagnosis utama saat pulang, dan sampai lima diagnosa yang mengikuti. Prosedur bedah diberi kode dari 1964-1996 sesuai dengan Klasifikasi Operasi dan Prosedur Mayor Swedia, pertama melalui edisi keenam, dan dari tahun 1997 dan seterusnya sesuai dengan edisi Klasifikasi Prosedur Bedah tahun 1997. Diagnosa pada kepulangan diberi kode menurut versi Klasifikasi Penyakit Internasional Swedia (Swedish Classification of Operations and Major Procedures), dengan revisi 7 (ICD-7) yang digunakan untuk tahun 1964 sampai 1968, revisi 8 (ICD-8) untuk 1969 sampai 1986, tanggal 9 revisi (ICD-9) untuk tahun 1987 sampai 1996, dan revisi ke-10 (ICD-10) setelahnya. Pada tahun 1964, Discharge registry meliputi 6 dari 26 daerah kesehatan di Swedia. Secara bertahap, lebih banyak rumah sakit yang disertakan, dan pada tahun 1975, 16 daerah perawatan kesehatan sepenuhnya tertangani14 (termasuk tiga kota terbesar di Swedia: Stockholm, Gothenburg, dan Malmo). Sejak tahun 1987, registri telah mencakup semua rumah sakit di Swedia. Cancer Registry Swedia didirikan pada tahun 1958 dan memperoleh data yang dilaporkan wajib dari dokter dan patolog pada semua neoplasma ganas baru yang didiagnosa. Informasi tentang situs dan fitur histopatologi tumor dicatat. Registri ini diperkirakan lebih dari 95% lengkap.15 Register Perubahan Penduduk dan berisi data penduduk resmi Swedia, termasuk tanggal kematian dan migrasi, data telah tersedia sejak tahun 1960. Cohort Kami membatasi kohort penelitian kami untuk semua subjek di Discharge Register yang telah menerima diagnosis kriptorkismus (diagnosis utama atau banding saat kepulangan ICD-7 kode 757,00, ICD-8 kode 752,10, ICD-9 kode 752F, atau ICD-10 kode Q53. 0, Q53.1, Q53.2, atau Q53.9) antara Januari 1964 dan Desember 1999 dan yang telah diobati dengan orchidopexy (prosedur bedah kode 6790,

KFH00, atau KFH10) sebelum usia 20 tahun. Pembatasan bagi mereka yang menjalani operasi sebelum 20 tahun meminimalkan pengaruh bias seleksi karena, misalnya, laki-laki mengambil rujukan mencari pengobatan untuk infertilitas ke departemen urologi. Satu subjek yang sudah didiagnosis di antaranya kanker testis, 205 subyek yang beremigrasi dari Swedia setelah orchidopexy dan tidak berimigrasi kembali ke Swedia sebelum follow-up awal mereka, dan 12 subyek dengan informasi yang saling bertentangan pada seks atau tanggal orchidopexy dikeluarkan dari kohort studi, meninggalkan 16.983 subyek untuk analisis. Di antara 2.667 (15,7%) subyek yang dirawat dengan pembedahan untuk kriptorkismus lebih dari sekali, kami menggunakan tanggal masuk terakhir sebagai tanggal indeks orchidopexy . Studi ini disetujui oleh komite etika dari Institut Karolinska. Informed consent tidak diperlukan. Analisis statistik Para anggota kelompok itu diikuti dari usia 15 tahun atau usia orchidopexy ditambah 1 tahun, mana yang terjadi kemudian, pada tanggal diagnosis sel germinal kanker testis (ICD-7 kode 178), usia 55, emigrasi , kematian, atau 31 Desember 2000, mana yang terjadi terlebih dahulu. Tahun pertama setelah orchidopexy dikeluarkan untuk mengurangi risiko bias seleksi. Kanker testis sel germinal kami termasuk adalah seminoma dan nonseminoma, yang mencakup kedua teratoma,

koriokarsinoma, tumor yolk sac-, karsinoma embrional, dan campuran tumor sel germinal. Kami memperkirakan risiko relatif kanker testis dengan menghitung rasio kejadian standar (jumlah diamati kasus kanker testis dibagi dengan jumlah yang diharapkan). Jumlah yang diharapkan dari kanker testis didasarkan pada usia dan 5 tahun periode-spesifik tingkat dalam populasi umum Swedia. Kami memperkirakan interval kepercayaan 95% (CI) dengan asumsi distribusi Poisson. Analisis juga

dikelompokkan berdasarkan usia saat orchidopexy dan periode kalender orchidopexy . Dalam usia mengkategorikan di orchidopexy, kami fokus pada usia sekitar pubertas. Kategori karena itu lebih kecil untuk kelompok antara 10 dan 15 tahun dan lebih besar untuk usia sebelum dan sesudah. Usia tiga belas tahun ditetapkan a priori sebagai cutoff untuk analisis operasi sebelum dan setelah pubertas. Kami menggunakan analisis regresi Cox, dengan usia sebagai sumbu temporal, untuk memperkirakan rasio hazard untuk kanker testis terkait dengan usia saat orchidopexy dalam perbandingan dalam kohort. Kovariat dimasukkan dalam model adalah periode kalender follow-up (1965 sampai 1990, 1991 sampai 1995, dan 1996 untuk 2000), periode kalender dari orchidopexy, dan daerah di mana orchidopexy itu dilakukan (dua kategori: tiga kota terbesar di Swedia dan kota sisanya di Swedia). Ada kolinearitas antara kelompok kelahiran, usia orchidopexy, dan periode kalender orchidopexy (misalnya, seorang anak beroperasi di usia 5 tahun pada tahun 1970 harus telah lahir pada tahun 1964 atau 1965). Untuk menganalisis pengaruh usia orchidopexy disesuaikan dengan periode kalender dari orchidopexy, maka kami hanya digunakan tiga kategori untuk variabel kedua (1964 sampai 1969, 1970-1974, dan 1975 sampai 1999), dengan asumsi tidak ada efek periode setelah 1974. Kedua inspeksi visual dari grafik (dengan log dari bahaya kumulatif pada sumbu y dan log dari waktu kelangsungan hidup pada sumbu x) dan tes formal berdasarkan Schoenfeld residual (P = 0,68) menunjukkan bahwa asumsi proporsional-hazard bertemu. Tidak ada bukti interaksi antara periode kalender follow-up dan pengaruh usia orchidopexy . Kami juga melakukan analisis sensitivitas, membatasi kelompok laki-laki yang lahir antara tahun 1964 dan 1980, di antaranya estimasi pengaruh usia orchidopexy tidak bisa bias oleh kurangnya informasi tentang orchidopexy sebelum 1964 (ketika Register Discharge didirikan) atau dengan penghentian follow-up pada 2000.

Hasil Kohort terdiri dari 16.983 orang yang dirawat karena pembedahan kriptorkismus dan diikuti selama rata-rata ( SD) 12,4 periode 7,4 tahun, dengan total 209.984 orang-tahun beresiko. Untuk 679 dari subyek, follow-up berakhir sebelum tanggal 31 Desember 2000, karena diagnosis kanker testis (56), emigrasi (436), mencapai usia 55 tahun (5), atau kematian (182). Usia rata-rata keseluruhan saat orchidopexy adalah 8,6 3,5 tahun, dan usia rata-rata adalah 8,5 tahun. Tabel 1 daftar karakteristik utama dari kohort. Kami mengidentifikasi 56 kasus kanker testis selama masa follow-up, dibandingkan dengan 20 kasus yang diharapkan, yang menghasilkan rasio kejadian standar dari 2,75 (95% CI, 2,08-3,57). Rasio kejadian standar untuk kanker testis di antara mereka dioperasi sebelum usia 13 tahun adalah 2,23 (95% CI, 1,58-3,06), sedangkan itu 5,40 (95% CI, 3,20-8,53) untuk mereka yang dirawat pada usia 13 atau yang lebih baru (Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam risiko antara kelompok bawah (P = 0,81) atau di atas (P = 0,68) pada usia 13 tahun. Proporsi lakilaki yang 13 tahun atau lebih pada orchidopexy menurun dari 27,3% pada awal masa studi menjadi 5,4% pada akhir 1980-an (Tabel 3). Gambar 1 menunjukkan rasio kejadian standar untuk kanker testis sesuai dengan periode kalender orchidopexy antara pria yang menjalani operasi sebelum usia 13 tahun dan di antara mereka yang operasi dirawat ketika mereka 13 tahun atau lebih. Rasio standar kejadian untuk semua orang dalam kelompok yang mengalami penurunan dari 8,64 (95% CI, 4,47-15,10) di antara mereka dioperasikan di antara tahun 1964 dan 1969-3,29 (95% CI, 1,95-5,21) bagi mereka dioperasikan pada antara tahun 1970 dan 1974, dan tidak bervariasi banyak setelah itu. Perbedaan relatif antara rasio kejadian standar bagi mereka yang menjalani operasi sebelum usia 13 tahun dan mereka siapa operasi dilakukan pada atau setelah usia 13 tahun mendekati 2 di sebagian besar periode kalender (Gambar 1).

Analisis dalam-kohort dari pengaruh usia pada orchidopexy pada risiko kanker testis yang konsisten dengan temuan yang diperoleh ketika tingkat kanker testis dalam studi kohort dibandingkan dengan tingkat nasional Swedia (Gambar 2). Rasio hazard yang disesuaikan untuk kanker testis di kalangan pria yang 13 tahun atau lebih tua ketika operasi dilakukan, dibandingkan dengan mereka yang lebih muda pada saat pengobatan adalah 1,99 (95% CI, 1,00-3,95). Analisis dibatasi untuk laki-laki yang lahir antara tahun 1964 dan 1980 mengungkapkan rasio hazard 3,56 (95% CI, 1,34-9,47), berdasarkan 6 kasus di mana operasi dilakukan pada usia 13 tahun atau lebih dan 23 kasus di mana operasi dilakukan pada usia lebih dini. Diskusi Dalam studi kohort dari 16.983 pria yang dirawat karena pembedahan kriptorkismus, kami menemukan bahwa risiko kanker testis di kalangan pria yang dirawat di 13 tahun atau lebih tua adalah sekitar dua kali lipat di antara pria yang menjalani orchidopexy sebelum usia 13. Hasil penelitian menunjukkan bahwa awal, bukan akhir, pengobatan bedah terbaik dapat mencegah kanker testis pada anak lakilaki dengan kriptorkismus. Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa posisi ektopik pada testis merupakan faktor dalam perkembangan kanker testis. Dalam studi kohort besar kami, penggunaan kriteria yang ketat untuk identifikasi anggota kelompok - pendaftaran dengan diagnosis dan prosedur pembedahan - mengurangi kemungkinan kesalahan klasifikasi cryptorchidisism. Dengan memulai follow-up 1 tahun setelah tanggal operasi dan dengan membatasi kohort laki-laki yang telah dirawat sebelum mencapai usia 20 tahun, risiko termasuk anggota kelompok yang sudah menderita kanker testis seharusnya diminimalkan. Selain itu, penggunaan registri kanker nasional untuk memastikan hasil yang hampir dipastikan lengkap follow-upnya. Pada prinsipnya, dimasukkannya secara bertahap daerah perawatan kesehatan dalam Discharge Registry bisa bias hasilnya. Namun, kejadian kanker

testis di Swedia cukup homogen,

16

dan analisis dengan kelompok pembanding

internal, di mana kita bisa menyesuaikannya untuk wilayah, perkiraan risiko serupa dengan yang ada dalam analisis di mana populasi umum digunakan sebagai kelompok pembanding. Untuk alasan ini, tidak mungkin bahwa seperti bias punya pengaruh besar pada hasil. Efek yang kuat dari periode kalender orchidopexy terhadap risiko kanker testis (Gambar 1) menunjukkan bahwa faktor risiko diketahui berkorelasi dengan waktu kalender mempengaruhi risiko memperkirakan. Pengaruh usia saat orchidopexy pada risiko kanker testis adalah, Namun, pada dasarnya konstan selama periode kalender. Akibatnya, tidak mungkin bahwa faktor-faktor yang mendasari efek dari periode kalender orchidopexy dapat menjelaskan pengaruh usia orchidopexy pada risiko kanker testis. Studi-studi lain telah meneliti usia orchidopexy dalam kaitannya dengan risiko kanker testis.
9-13,17-20

Sebagian besar penyelidikan adalah studi kasus-kontrol

dengan sampel kecil. Beberapa menunjukkan bahwa risiko kanker testis meningkat dengan usia pada perlakuan, dengan laki-laki dirawat setelah usia 10 sampai 15 tahun risiko terbesarnya.9-13 Dalam penelitian kami, kami bisa mengkategorikan usia orchidopexy dalam kelompok usia lebih sempit, dan kami menemukan peningkatan tajam dalam risiko antara pria dirawat ketika mereka 13 sampai 15 tahun (atau lebih) dibandingkan dengan mereka yang dirawat pada usia 10 sampai 12 tahun (atau di usia muda). Hal ini tidak mungkin bahwa pada nilai ambang yang tajam dapat dijelaskan oleh faktor pembias dikenal. Dapat dikatakan bahwa laki-laki dirawat di usia 13 tahun atau lebih tua memiliki non-descending kriptorkismus, sedangkan sebagian besar orang yang dirawat sebelum usia 13 memiliki kondisi yang tidak dapat dikaitkan dengan kanker testis, seperti testis turun spontan atau testis retraktil. Untuk mengamati pola risiko kami temukan, bagaimanapun, 25% dari pasien yang diobati sebelum usia 13 tahun

harus telah memiliki nondescending kriptorkismus, dibandingkan dengan 100% dari pasien yang dirawat di 13 tahun atau lebih tua. Oleh karena itu tampaknya bahwa lokasi ektopik pada testis saat pubertas menjelaskan peningkatan risiko pada usia 13. Hal ini juga percaya bahwa risiko sel germinal kanker testis sebagian besar ditentukan dalam rahim. Hasil dari penelitian kami adalah sebagian konsisten dengan hipotesis ini, karena risiko meningkat di seluruh kelompok, terlepas dari usia di perawatan bedah. Hasil kami, bagaimanapun, menunjukkan bahwa pubertas, di sini didefinisikan sebagai sewenang-wenang dimulai pada usia 13 tahun, merupakan salah satu kejadian penting dalam karsinogenesis testis. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa risiko kanker testis di testis kontralateral meningkat pada pria dengan kriptorkismus unilateral, meskipun pada tingkat lebih rendah daripada di undesensus testis.9,11,13 Kita tidak bisa menilai risiko kanker di testis kontralateral , juga tidak bisa kita menilai pengaruh usia orchidopexy unilateral pada risiko kanker di testis kontralateral, karena informasi tentang laterality tidak tersedia pada sistem pencatatan yang digunakan dalam penelitian kami. Meskipun rekomendasi yang tidak jelas untuk pengobatan dini, kehidupan.21,
22 4,6

proporsi

anak laki-laki dengan kriptorkismus masih diobati sampai lama kemudian dalam Swedia memiliki sistem nasional yang telah berkembang dengan

baik untuk menjabarkan untuk kriptorkismus pada beberapa titik dalam hidup, dimulai dengan perawatan neonatal dan berkelanjutan di pusat penitipan anak dan kesehatan di sekolah. Karena semua pemeriksaan gratis, kehadiran di klinik ini seharusnya tinggi. Namun dalam kohort kami, sekitar 5% dari orchidopexy di akhir 1980-an dilakukan pada usia 13 sampai 19 tahun. Proporsi ini tampaknya telah tetap tidak berubah sejak saat itu. Menurut data tahun 2005 dari Badan Nasional Kesehatan dan Kesejahteraan Swedia, sekitar 6% dari orchidopexies di Swedia dilakukan pada usia 13 tahun atau lebih. Di Inggris dan Belanda, pada 1990-an, sekitar 10 sampai 20% dari orchidopexy dilakukan pada usia 13 tahun atau lebih.
21,22

Menurut Cancer

Registry Swedia, kejadian kumulatif dari kanker testis sampai usia 54 tahun di

Swedia pada tahun 2004 adalah sekitar 0,5%. Mengingat risiko relatif dalam penelitian kami, kami menghitung bahwa 69 anak laki-laki akan perlu diobati sebelum usia 13 tahun (bukan pada atau setelah usia tersebut) untuk menghindari satu kasus kanker testis di Swedia sebelum usia 55 tahun. Singkatnya, hasil kami menunjukkan bahwa usia orchidopexy memiliki efek pada risiko kanker testis pada anak laki-laki dengan Undescensus Testis, risiko di antara mereka dirawat di usia 13 tahun atau lebih tua adalah dua kali risiko di antara mereka yang dirawat di usia muda .