Komite validasi

Tablet salut gula

DISUSUN OLEH

Adam Dzulfaqih Amri Bayyinah Endah Purnamasari Hesty Priska Aprina Maria Ulfa Ogy Andhika Putra Farmasi VII A

1081020000 108102000026 108102000002 108102000009 108102000008 108102000033

Pembimbing: Ibu Ova Suzanti Beta, M.Si, Apt

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta Desember 2011

Pendahuluan Tablet salut adalah tablet yang disalut dengan satu atau lebih lapisan dari campuran berbagai zat seperti damar atau sintetik, gom, gelatin, pengisi yang tidak larut dan tidak aktif, gula, pemlastis, poliol, malam, zat pewarna yang diperbolehkan oleh peraturan, dan kadang-kadang penambah rasa serta zat aktif. Zat-zat yang digunakan sebagai penyalut biasanya diterapkan sebagai suatu larutan atau suspensi dalam kondisi dengan pembawa yang mudah menguap. Alasan penyalutan berkisar dari estetika juga untuk mengendalikan ketersediaan hayati zat aktif, meliputi: o Melindungi zat aktif dari lingkungan sekelilingnya (terutama udara, kelembapan, dan cahaya) untuk meningkatkan stabilitas. o o o Menutupi cita rasa dan aroma yang tidak menyenangkan. Meningkatkan kemudahan pasien untuk menelan produk. Menyempurnakan identitas produk dari pabrik manufaktur melalui perantara dan kepada pasien. o Mempermudah penanganan, terutama dalam jalur pengemasan / pengisian kecepatan tinggi dan perhitungan otomatis dalam apotek dan rumah sakit. o o Meniadakan debu sehingga meminimalkan kontaminasi silang. Mengurangi risiko interaksi antara komponen yang tak tercampurkan. Hal ini dapat dicapai dengan menggunakan zat (terutama zat aktif) yang disalut. o Menyempurnakan keutuhan mekanik produk karena produk yang disalut pada umumnya lebih tahan terhadap penanganan yang kasar, seperti goresan dan erosi. o o Memodifikasi pelepasan zat aktif, seperti salut enterik, kerja berulang dan lepas lambat. Melindungi zat aktif dari lingkungan cairan lambung dengan suatu salut enterik yang tahan asam. o Meningkatkan mutu penampilan tablet dengan penggunaan warna khusus dan mengkontraskan pencetakan logo. Proses penyalutan farmaseutik Salut gula dianggap sebagai suatu metode tertua untuk salut tablet, yang meiputi pengendapan larutan salut gula dalam air pada butir-butir tablet terutama menggunakan gula sebagai bahan mentah. Proses ini memakan waktu lama. Untuk melakukannya dibutuhkan gabungan dari bahan penyalut dalam jumlah yang besar an keterampilan operator. Akan tetapi, perbaikan formulasi dan

teknik pemprosesan telah mengurangi waktu produksi secara signifikan dalam waktu pemprosesan, dari beberapa hari menjadi kurang dari sehari. Komponen tablet salut Tablet inti Tablet yang akan disalut disebut talet inti. Tablet inti harus memilikikarakteristik fisik yang baik. Dalam proses penyalutan, tablet berguling-guling didalam panci atau mengalir terjun dalam arus udara dari penyalut suspensi udara ketika konposisi salut diterapkan. Guna menahan erosi tablet yang kuat dari tabrakan dengan tablet lain atau dinding penyalut (panci salut), tablet harus mempunyai daya tahan terhadap goresan dan sumbing. Salut gula dengan kandungan zat padat yang tinggi lebih lambat kering dan dapat mengisi permukaan tablet yang sedikit tidak sempurna yang mungkin terjadi dalam fase dini proses penyalutan. Sebagai tambahan pada permukaan yang licin, bentuk fisik tablet juga penting. Apabila komposisi salut diterapkan pada suatu bets tablet dalam panci salut, permukaan tablet akan ditutup oleh penyalut selaput polimerik yang melekat. Sebelum permukaan tablet kering, penyalut yang diterapkan berubah dari suatu cairan lengket menjadi setengah padat yang sangat lekat, dan akhirnya menjadi permukaan kering yang tidak menempel. Tablet harus dalam gerakan yang konstan selama fase pengeringan dini sehingga tidak terjadi aglomerasi tablet. Bentuk tablet ini yang ideal untuk penyalutan adalah sferis (bulat), atau bulat cembung. Bentuk ini memungkinkan tablet berguling-guling bebas dalam panci penyalut dengan sentuhan tablet ke tablet yang minimal. Bentuk yang paling buruk adalah tablet segi empat permukaan datar karena bahan penyalut akan terkumpul diantara permukaan dan merekatkan tablet-tablet itu menjadi satu seperti tumpukan domino. Untuk alasan ini, jika tablet yang tablet yang disalut mempunyai permukaan yang semakin bulat atau semakin cembung masalah aglomerasi tablet yang dihadapi akan semakin berkurang. Formulasi tablet kempa meliputi banyak ingredien selain zat aktif untuk membuat suatu bentuk sediaan yang mudah dikempa, ulet dan cepat terdisolusi. Sifat permukaan tablet bergantung pada sifat kimia ingredien yang digunakan dalam formulasi. Agar penyalut melekat pada tablet, kompisis penyalut harus membasahi permukaan. Permukaan tablet yang hidrofob sulit disalut dengan penyalut berbasis air karena tidak membasahi permukaan. Komposisi formula penyalut dapat disesuaikan dengan cara menambahkan permukaan penyalut dan memperbaiki adhesi penyalut. Tablet inti harus sefera terdisintegrasi dalam saluran cernasetelah penyalut terlepas atau terlarut. Tablet inti yang disalut umumnya lebih lama terdisintegrasi jika dibandingkan

dengan tablet yang tidak disalut. Hal ini terjadi karena pori-pori tablet tertutup oleh penyalut sehingga menyulitkan cairan untuk berpenetrasi ke dalam tablet [ada waktu proses disintegrasi tablet. Penyalut Prinsip penyalutan tablet relatif sederhana. Penyalutan tablet merupakan penerapan suatu komposisi penyalut pada butir-butir tablet yang bergerak dengan menggunakan udara yang dipanaskan secara bersamaan guna mempermudah penguapan pelarut. Distribusi penyalut dapat dicapai baik oleh gerakan tablet dengan cara tegak lurus (panci salut) atau vertikal (penyalut suspensi udara) pada penerapan komposisi penyalut.

SALUT GULA Pendahuluan Istilah gula merupakan istilah generik yang dapat memberi kemungkinan memerikan berbagai bahan mentah. Akan tetapi, salut gula terurtama menggunakan sukrosa (gula pasir) karena sukrosa merupakan satu dari sedikit bahan yang dapat menghasilkan penyalut yang licin, bermutu tinggi, pada dasarnya kering, dan bebas lekat pada akhir proses. Meskipun popularitas salut gula semakin berkurang, proses ini masih digunakan oleh berbagai industri farmasi yang telah berinvestasi dalam memoderenisasi proses secara lengkap karena banyak keuntungan dapat dicapai, mencanakup Bahan mentah tidak mahal dan mudah tersedia Bahan mentah mudah diterima secara langsung dengan sedikit masalah peraturan (mungkin dengan perkecualian zat pewarna). Proses tidak mahal, alat sederhana dapat digunakan. Produk salut gula menyenangkan secara estetik dan dapat diterima oleh konsumen yang luas. Pada umumnya, proses tidak sekritis proses salut selaput dan prosedur perolehan kembali lebih mudah dilakuakan. Akan tetapi, proses salut gula yang relatif sederhana proses ini mempunyai beberapa kekurangan, misalnya Ukuran dan bobot produk jadi mengakibatkan peningkatan biaya pengemasan dan pengiriman

Kerapuhan penyalut yang membuat tablet yang disalut rentan terhadap kerusakan yang mungkin terjadi jika salah ditangani. Pencapaian mutu estetik yang tinggi sering memerlukan jasa operator penyalut yang dengan keterampilan menyalut yang tinggi. Pengkilapan akhir yang dicapai dengan suatu tahap pemolesan dapat membuat pencetakan menjadi sulit. Kerumitan prosedur, formulasi, dan proses membuat otomatissai lebih sulit. Walaupun proses salut gula berkaitan dengan kesulitan-kesulitan hakiki tertentu, produk

yang telah disalut gula dengan keahlian dan keterampilan ini masih tetep merupakan sediaan paling elok diantara sediaan yang tersedia. Karena penyalutan gula merupakan suatu proses dengan banyak tahap dan nilai estetika dari produk jadi yang disalut merupakan sasaran penting, makin banyak industri farmasi sangat bergantung pada penggunaan tenaga kerja terampil. Untuk alasan ini, proses salut gula sering berlarut-larut dan menjemukan. Akan tetapi, waktu pemrosesan telah dikurangi secara bertahap dengan mengadopsi teknik modern. Selain itu, proses penyalutan juga telah dikembangkan dari seni menjadi proses yang lebih maju secara teknologi (termasuk otomatisai) dan dikendalikan agar mengikuti CPOB, termasuk dekumentasi. Proses seperti ini telah mudah dicapai dengan reprodusibilitas tingkat tinggi dalam mutu dan daya guna produk jadi. Bahan Mentah yang Digunakan dalam Salut Gula Sebagaimana diketahui, bahan utama yang digunakan dalam saut gula adalah sukrosa walaupun sukrosa ini dapat diganti dengan bahan lain seperti sorbitol untuk produk berkalori rendah ataupun produk diabetik. Formulasi penyalut gula dalam air merupakan formulasi yang paling banyak digunakan. Proses salut gula terdiri atas berbagai tahap dan dirancang untuk tercapai fungsi tertentu. Akibatnya, bermacam-macam bahan tambahan dapat dimasukkan ke dalam tiap tipe formulasi. Contoh bahan tambahan yang digunakan adalah 1. Pengisi (kalsium karbonat, talk, titanium dioksida) 2. Pewarna (pewarna yang larut air, lak aluminium, besi oksida, titanium dioksida) 3. Pembentuk salut selaput (gom arab, gelatin, senyawa selulosa) 4. Antiadhesi (talk)

5. Penambah rasa 6. Surfaktan (sebagai zat pembasah dan zat pembantu dispersi) Walaupun kebanyakan formulasi salut yang digunakan dalam proses salut gula diaplikasikan dalam keadaan cair, beberapa diantaranya, misalnya serbuk tabur,diterapkan dalam keadaan kering. Proses Penyalutan Gula Proses penyalutan gula yang khas meliputi tujuh tahap utama meliputi 1. Penyegelan (sealing) 2. Penyalutan dasar (subcoating) 3. Pembesaran (grossing) 4. Pelicinan permukaan (smoothing) 5. Penyalutan warna (color coating) 6. Pemolesan (polishing) 7. Pencetakan cap (printing) Walaupun tiap tahap ini beragam, semua proses ini mengisyaratkan penerapan berulang cairan penyalut. Tiap penerapan diikuti oleh suatu periode yang membiarkan tablet berguling-guling bebas guna memungkinkan kesempurnaan distribusi bahan penyalut. Akhirnya, periode pengeringan dilakukan untuk menghilangkan lembap dari penyalut sebelum penerapan (pemberian) lapisan berikutnya.

Penyegelan (sealing) Kebanyakan formulasi salut yang digunakan dalam proses salut dalam proses gula adalah akuosa, sedangkan inti tablet yang berpori dan merupakan absorben kuat diformulasikan untuk berdisintegrasi dengan cepat jika berkontak dengan air. Salut segel diterapkan langsung pada inti tablet untuk maksud memisahkan ingredien tablet (terutama zat aktif) dan air (yang merupakan konsisten utama dari formulasi penyalut) untuk memastikan stabilitas produk yang baik. Fungsi penyegelan yang kedua adalah memperkuat isi tablet. Kuantitas bahan yang diterapkan sebagai suatu salut segel akan bergantung terutama pada tablet dan ukuran bets. Jika permukaan inti tidak dilindungi dengan baik, stabilitas produk jadi (fisika dan kimia) dapat rusak. Maksud penyegelan adalah memberikan perlindungan awal dan mencegah ingredien tablet inti berimigrasi kedalam penyalut, dan akhirnya merusak penampilan produk jadi. Penyegelan dilakukan dengan menerapkan salut berbasis polimer dengan menggunakan sendok tuang besar (ladle) dalam panci atau teknik semprot pada permukaan inti tablet.

Faktor penting lainnya adalah porositas tablet. Tablet yang sangat berpori akan cenderung mengisap larutan penyalut yang pertama diterapkan dan dengan demikian mencegah penyebaran larutan secara seragam pada permukaan tiap tablet dalam bets. Ada beberapa polimer yang dapat digunakan sebagai penyalut segel, misalnya selak,zein, hidriksipropilmetil selulosa (HPMC), polivinil asetat ftalat (PVAP), dan selulosa ftalat asetat (CAP). Polimer tersebut dilarutkan pada konsentrasi 15-30% b/b dalam suatu pelarut organik yang sesuai, sebaiknya salah satu dari produk etanol denaturasi. Walaupun selak telah digunakan secara universal, polimer ini dapat menyebabkan masalah. Salah satu masalah yang nyata adalah bahwa selak dapat berpolimerisasi pada penyimpanan sehingga karakteristik kelarutan penyalutan berubah. Masalah ini dapat diminimalkan dengan penambahan PVP kedalam formulasi selak atau menggunakan salah satu dari polimer lain seperti PVAP. Apabila menggunakan polimer yang tidak larut air sebagai dasar untuk formulasi penyalut segel, gunakan penyalut yang diperlukan dalam jumlah minimal guna memberi perlindungan yang sesuai. Kalau tidak, karakteristik pelepasan zat aktif dapat terpengaruh. Apabila salut segel diterapkan dengan teknik sendok tuang, zat anti lengket seperti talk bebas asbes sering digunakan untuk meminimalkan risiko menempel (twinning) atau menggumpal. Akan tetapi, penggunaan talk berlebihan hendaknya dihindari karena akan menyulitkan penyalut gula berikutnya untuk terikat pada permukaan salau segel. Jika produk jadi harus bersifat enterik, hal ini biasanya dicapai dengan menggunakan salah satu dari polimer enterik (seperti PVAP atau CAP) sebagai dasar untuk salut segel dan dipastikan agar penyalutan tiap tablet dilakukan dengan sempurna. Biasanya penerapan salut segel berpolimer satu lapis sudah cukup untuk memastikan bahwa ini tablet disegel secara efektif. Selain yang disebut diatas, penggunaan talk berlebihan dapat menyebabkan berbagai masalah, yaitu : Membuat tablet lebih mudah tergelincir sehingga mencegahnya menggelinding

sebagaimana mestinya dalam panci, dan Membuat permukaan tablet sulit dibasahi pada awal tahap penyalutan dasar (subcoating) sehingga pembentukan salaut (subcoat) pendukung tidak memadai sempurna, terutama pada pinggirnya. Jika ada kecenderungan terjadi salah satu masalah ini, salah satu cara mengatasinya ialah mengganti sebagian atau semua talk dengan bahan lain seperti terra alba yang akan membentuk suatu permukaan yang sedikit lebih kasar. Dewasa ini, penggunaan talk kurang disetujui karena kemungkinan bersifat karsinogenik.

Penyalut Dasar (Subcoating) Penyalutan dasar adalah tahap inti pertama dari proses gula yang membuatkan pinggiran tablet dan menambah bobot inti. Salut dasar juga membuat pondasi untuk proses salut gula yang masih akan dilakukan. Setiap kelemahan dalam salut gula akhir sering disebabkan oleh kelemahan dalam salut dasar. Untuk mempermudah pembangunan ini, formulasi salut dasar hampir selalu mengandung pengisi dalam konsentrasi tinggi, seperti talk, kalsium karbonat, kalsium sulfat, kaolin, dan titanium dioksida. Selain itu, pembentuk film pembantu seperti akasia, gelatin, atau salah satu turtunan selulosa juga dapat dimasukkan guna menyempurnakan keutuhan struktur salut. Untuk mencapai hasil yang bermutu, selama penyalutan dasar bahan penyalut harus menutup sudut tablet dan pinggir tablet secara efektif. Oleh karena itu, seleksi bentuk tablet yang sesuai harus dilakukan. Bentuk tablet dengan sudut minimal, seperti tablet yang dikempa pada pons yang sangat cembung atau pons radius dwi rangkap, jelas dapat membantu penutupan yang efektif (gambar 10.1). selain itu, ketebalan pinggiran tablet perlu perlu diminimalkan. Jika tidak teblet lebih sering menempel dan kemungkinan besar dapat dapat terjadi penutupan pinggiran yang tidak sempurna oleh subsalut (gambar 10.2).

Ada dua pendekatan utama pada proses penyalutan dasar yang sering dipraktikan, yakni proses laminasi dan formulasi suspensi salut dasar, masing-masing pendekatan mempunyai keistimewaan dan keuntungan yang jelas.

Proses Laminasi Proses laminasi, mungkin yang paling tua dari kedua teknik yang digunakan, meliputi penerapan larutan pengikat dan serbuk tabur berselang-seling sampai lapis salut yang diperlukan tercapai. Walaupun bahan dan formulasi untuk larutan pengikat dan serbuk tabur beragam, beberapa formula khas ditunjukkan dalam tabel 10.1 di bawah ini

Tabel 10.1. contoh formulasi yang digunakan dalam proses salut dasar laminasi. Bahan-bahan Larutan pengikat Gelatin Gom acacia Sukrosa Air suling ad 3,3 8,7 55,3 Ad 100 6,08 8,0 45,0 Ad 100 I % b/b II % b/b

Serbuk tabur Kalsium karbonat Titanium dioksida Talk (bebas asbes) Sukrosa serbuk Gom acacia 40,0 5,0 25,0 28,0 2,0 1,0 61,0 38,0 -

Apabila menggunakan teknik laminasi, kita harus memastikan bahwa keseimbanagn yang teliti antara jumlah relatif larutan pengikat dan serbuk tabur yang digunakan telah tercapai. Kekurangan serbuk tabur dapat meningkatkan resiko terjadinya pelekatan dan penempelan tablet. Sementara itu, pemberian serbuk tabur yang berlebihan dapat menciptakan salut tablet yang rapuh. Untuk mencapai mutu penyalutan yang baik dengan proses laminasi, secara khusus diperlukan pekerjaan operator terampil. Tipe proses ini dapat mempercepat pembangunan salut. Sebaliknya, proses laminasi lebih sulit digunakan oleh operator yang kurang terampil dan lebih sulit diotomatiskan. Pendekatan proses laminasi telah terbukti efektif, terutama apabila terdapat kesulitan dalam menutup pinggiran tablet. Namun jika tidak berhati-hati, penyalut dasar dapat bergumpal. Selain itu, jika jumlah serbuk tabur yang digunakan tidak sepadan dengan kapasitas pengikat larutan gom, tidak saja salut akhir akan sangat rapuh, tetapi debu juga akan berkumpul dibagian belakang panci. Hal ini merupakan faktor yang menyebabkan kekasaran akhir yang berlebihan.

Proses suspensi salut dasar Formulasi suspensi salut dasar dihasilkan dengan menggabungkan formulasi pengikat dan serbuk yang digunakan dalam proses laminasi yang lebih tradisional. Contoh formula yang khas ditunjukkan dalam tabel 10.2.

Proses ini menggunakan pendekatan suspensi salut dasr yang mengurangi kerumitan proses. Oleh karena itu, proses ini mungkin digunakan secara efektif oleh operator yang kurang berpengalaman dan mudah diotomatisasi.

Tabel 10.2. contoh formulasi suspensi salut dasr. Bahan-bahan Sukrosa Kalsium karbonat Talk (bebas asbes) Titanium dioksida Gom akasia Gelatin Air suling I % b/b 40,0 20,0 12,0 1,0 2,0 25,0 II % b/b 58,25 18,45 1,00 0,01 22,29

Pendekatan pilihan yang terbukti populer, terutama apabila digunakan bersama dengan sistem dosis diotomatiskan , adalah penerapan formulasi suspensi salut dasar (tabel 10.2). dalam formulasi ini, bahan yang diserbuk yang berfungsi untuk membangun salut, didispersikan dalam larutan dalam larutan berbasis gom. Pendekatan ini memungkinkan kandungan padat untuk mendekati kapasitas pengikat dari larutan dasar. Proses ini sering kali memungkinkan operator yang kurang berpengalaman memberikan hasil yang memuaskan.

Pembesaran dan pelicinan Untuk membuat suatu produk salut gula bermutu, permukaan yang disalut harus licin dan bebas dari ketidakteraturan sebelum penerapan salut warna. Karena persyaratan kelicinan dapat dicapai selama penerapan salut dasar (sub-coat), proses pelicinan lanjut (sebelum salut warna) biasanya tidak dilakukan lagi. Formulasi pelicin bergantung pada derajat kelicinan yang diperlukan. Selut pelicin sederhana terdiri atas sirop sukrosa 70% dan sering mengandung titanium dioksida (1%-5%) sebagai suatu bahan pemburam (opacifier) atau zat pemutih dan mungkiin juga diwarnai dengan pewarna lain guna memberikan suatu dasar yang baik untuk penerapan salut warna berikutnya. Proses ini terutama berguna apabila formulasi salut warna berikutnya menggunakan zat pewarna larut air karena dapat membuat permukaan dibawah salut berwarna lebih memantulkan cahaya (reflective). Hasilnya, warna akhir akan lebih bersih dan lebih cemerlang.

Jika dilakukan pelicinan dalam jumlah besar, sebagaimana halnya pada tablet salet dasar yang mempunyai permukaan berlubang-lubang, zat tambahan lain (seperti talk, kalsium karbonat, dan pati jagung) dapat digunakan dalam konsentrasi rendah untuk mempercepat proses pelicinan.

Salut warna Semua akan setuju bahwa penyalutan warna merupakan salah satu tahap paling penting dalam proses salut gula karena dampak visual yang segera berkaitan dengan mutu menyeluruh. Pewarna yang sesuai dilarutkan atau didispersikan dalam sirop penyalut untuk mendapatkan warna yang diinginkan. Ada dua pendekatan dasar untuk mewarnai sirop salut gula, masing-masing dengan teknik penyalutan yang berbeda. Kedua pendekatan ini meliputi penggunaan zat pewarna larut air atau pigmen tidak larut air. Sebelum tahun 1950, zat pewarna larut air digunakan secara luas untuk memperoleh warna yang diinginkan. Teknik ini ditangani oleh operator berpengalaman, yang memperoleh keterampilannya beberapa tahun pengalaman kerja. Banyak dari penyalutan warna memerlukan waktu selama 2 atau 3 hari dan jika tidak ditangani sebagaimana mestinya, warna tablet bisa tidak seragam atau bercak-bercak karena zat pewarna larut air dapat bermigrasi ke permukaan selama pengeringan. Selain itu, reprodusibilitas warna dari bets ke bets tidak dapat dikeringkan. Penggunaan zat pewarna dapat menimbulkan masalah pemudaran karena kepekaan zat warna terhadap cahaya. Penggunaan lak bersertifikat yang tidak larut air sebenarnya dapat menggantikan zat pewarna larut air dalam salut tablet farmaseutik. Lak mempunyai beberapa keuntungan, yaitu tidak ada migrasi pewarna pada waktu pengeringan (karena lak tidak larut), stabilitas cahaya yang lebih baik, tablet bercak jarang terjadi, dan waktu penyalutan jauh lebih singkat. Walaupun lak tidak larut, pewarna ini tidak seluruhnya buram. Akibatnya sifat-sifat pewarnaan dapat dioptimalkan dengan ling efisien untuk penyalutan warna meliputi penggunaan suspensi lak yang dipradispersikan dan diburamkan. Dengan mengubah-ubah perbandingan lak atau zat pemburam, berbagai corak warna dapat dihasilkan. Akan tetapi, penambahan pigmen ke dalam larutan sirop tidak semudah seperti zat pewarna larut air. Perlu dipastikan agar pigmen dibasahi sempurna dan terdispersi secara seragam. Jadi penggunaan warna pigmen konsentrat (pekat) yang tersedia secara komersial biasanya lebih menguntungkan.

Proses penyalutan zat warna Ciri-ciri

Ciri-ciri proses penyalutan gula menggunakan zat pewarna larut air meliputi Pemberian (penerapan) berurutan sirop penyalut yang mengandung zat pewarna dalam konsentrasi tertentu (khususnya, saat penyalutan sedang berjalan). Konsentrasi zat pewarna dalam sirop dapat ditingkatkan hingga warna sasaran dicapai. Penambahan tiap tahap sirop berwarna dalam jumlah yang cukup untuk membasahi permukaan tablet secara keseluruhan, diikuti dengan pengeringan di udara terbuka dapat mencapai kehalusan yang dipersyaratkan dan mencegah migrasi warna. Penggunaan konsentrasi pewarna yang relatif rendah (diperlukan untuk mencapai keseragaman warna akhir) mengakibatkan perlunya pemberian kira-kira 50 hingga 60 kali sirop berwarna individu (terutama untuk warna gelap) secara terpisah. Sangat penting bahwa pada tiap pemberian sirop berwarna, tablet dibiarkan sering menyeluruh sebelum penerapan berikutnya dilakukan. Kalau tidak, kelembapan dapat terjerat dalam salut dan dapat menyebabkan tablet berkeringat jika didiamkan. Warna akhir yang diperolehmerupakan hasil dari 60 kali pemberian sirop berwarna individual. Jika faktor ini digabung dengan pengeringan tiap penerapan, keseluruhan proses memakan waktu yang lama, dapat mencapai kira-kira 25 jam

Kesulitan-kesulitan Tidak diragukan bahwa dalam penanganan oleh operator yang terampil, mutu tablet bersalut gula yang menggunakan metode salut warna sulit ditandingi, terutama sari sudut kebersihan dan kecemerlangan warna akhir. Akan tetapi proses ini juga memiliki beberapa kesulitan, yaitu 1. Masalah migrasi warna (akibat dari pengeringan yang kurang atau pengeringan yang terlalu cepat) 2. Warna yang berubah-ubah pada pada permukaan tablet individu, yang terjadi akibat lapisan salut dasar dan transparasi salut warna tidak sama rata. 3. Warna tablet ke tablet yang berubah-ubah yang terjadi karena sistem pewarnaan yang transparan tidak secara seragam didistribusikan. 4. Variasi warna (perbedaan) dari bets ke bets yang mungkin terjadi karena keragaman kuantitas total warna yang dibuat atau sebagai akibat perbedaan-perbedaan kecil dalam jumlah pewarna yang ditimbang untuk tiap bets (zat pewarna larut air menghasilkan warna yang kuat) 5. Proses menghabiskan waktu karena memerlukan pengeringan lambat dan kebutuhan melakukan begitu banyak kali tahap pemberian larutan warna terpisah secara individu.

Proses salut pigmen Pigmen telah menunjukkan dua kelebihan penting atas pewarna larut air, yakni; 1. Kelarutan yang kurang dalam media berair sehingga meniadakan migrasi warna selama pengeringan 2. Warna lebih stabil terhadap cahaya Akan tetapi, karena pigmen merupakan partikel diskret yang tidak larut, keproses dispersi pigmen harus harus dilakukan secara teliti. Oleh sebab itu, konsentrat dispersi pigmen yang tersedia secara komersial menjadi populer

Karakteristik utama Beberapa karakteristik utama formulasi salut gula yang menggunakan sistem pewarna pigmen meliputi 1. Penggunaan suatu konsentrasi tunggal pewarna diseluruh proses penyalutan warna sehingga lebih mudah untuk mencapai warna sasaran akhir. Untuk memperoleh warna berbeda, perbandingan pigmen lak perlu diubah, terutama zat pemburam (titanium dioksida) 2. Keseragaman warna bets dapat dicapai setelah sedikit tahap pemberian sirop berwarna. Sering kali pengembangan warna selesai setelah delapan sampai sepuluh tahap pemberian dan lima sampai tujuh tahap sisa pemberian lagi digunakan untuk melicinkan permukaan tablet. 3. Waktu pengeringan dikurangi karena zat pewarna tidak larut air tidak bermigrasi selama pengeringan sehingga dapat dikeringkan lebih cepat 4. Proses penyalutan warna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari jumlah kali tahap pemberian warna yang dikurangi dalam waktu pengeringan yang dipersingkat. Keterbatasan Ada beberapa hal yang dikatakan sebagai keterbatasan sistem pewarnaan pigmen dan proses salut yaitu; 1. Pewarna yang diperoleh dari pigmen (terutama apabila lak digunakan dalam gabungan dengan titanium dioksida) pada umumnya tidak secemerlang atau sebersih salut yang diperoleh dengan pewarna larut air. 2. Proses penyalutan warna pigmen yang terburu-buru relatif mudah menghasilkan tablet kasar yang sulit dipoles

3. Perlu dipastikan bahwa pigmen didispersi dengan efektif dalam sirop salut (jelas konsentrasi warna pigmen meniadakan masalah ini). Kalau tidak bintik-bintik warna mungkin dapat merupakan suatu masalah. 4. Karena kebanyakan sistem pewarna pigmen mengandung lak (yang khas asam), tidak dianjurkan membiarkan sistem salut panas untuk jangka waktu yang lama setelah pewarna ditambahkan. Kalau tidak, jumlah gula invert berlebihan akan dibentuk. Dengan perkecualian poin pertama dari masalah di atas, semua masalah lainnya dapat dengan mudah dihindari. Jadi keuntungan proses penyalutan pigmen cenderung lebih baik sehingga proses sehingga proses itu menjadi pilihan

Keuntungan Keuntungan proses salut warna pigmen antara lain; 1. Kemampuan untuk memperoleh warna yang seragam pada permukaan tiap tablet lebih besar 2. Keseragaman warna bets ke bets lebih besar 3. Pengurangan ketebalan salut warna yang signifikan 4. Pengurangan waktu pemrosesan yang signifikan Lak bersertifikat dihasilkan dari zat pewarna larut air dengan suatu proses yang dikenal sebagai laking, yaitu proses mengabsorpsikan molekul pewarna larut air, seperti alumunium hidroksida Lak bersertifikat, terutama apabila digunakan bersama dengan zat pemburama, seperti titanium dioksida, memberikan salut gula berwarna yang unggul dan memungkinkan suatu rentang corak warna yang luas untuk dapat dicapai. Akan tetapi, dispersi pigmen kedalam larutan sirop tidak semudah dispersi zat pewarna larut air. Oleh karena itu, perlu dipastikan bahwa pigmen terbasahi dengan sempurna dan terdispersi dengan seragam. Jadi, penggunaan konsentrat warna pigmen komersial biasanya bermanfaat.

Pemolesan Permukaan tablet yang baru saja disalut warna biasanya masih pudar. Oleh karena itu tablet perlu dipoles menggunakan beberapa cara untuk mendapatkan permukaan tablet salut gula yang halus. Metode untuk memperoleh suatu permukaan yang halus cenderung sangat beragam, namun pada umumnya dianjurkan agar tablet hendaknya dibiarkan semalam diatas nampan sebelum pemolesan guna memastikan bahwa tablet sudah cukup kering. Konsentrasi lembap yang sangat berlebihan dalam tablet dapat mengakibatkan;

1. Sulit mencapai permukaan halus yang baik 2. Meningkatnya resiko berbunga dan berkeringat pada periode yang lebih lama Sistem pemolesan Pengilapan atau pemolesan yang dapat digunakan meliputi; 1. Larutan malam berbasis pelarut organik (malam tawon lebah, malam carnauba, malam candelilla dan malam parafin keras) 2. Bubur malam dalam alkohol 3. Campuran berbagai malam kering yang diserbuk halus 4. Pernis farmaseutik (secara khas merupakan larutan alkohol dari berbagai bentuk selak, sering mengandung malam tambahan). Pencetakan cap (penstempelan) Jika tablet yang disalut gula selanjutnya diberi identitas dengan suatu nama produk, kekuatan dosis atau logo perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu proses penstempelan. Secara khas, penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap farmaseutik pada permukaan tablet yang disalut dengan suatu proses penstempelan yang dikenal sebagai offset rotoggravure. Tablet salut gula dapat di stempel sebelum atau setelah pemolesan. Tiap pendekatan itu mempunyai keuntungan dan keterbatasan. Penstempelas sebelum pemolesan memungkinkan tinta dapat melekat lebih kuat pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena sentuhan atau gesekan pelarut organik selma proses pemolesan. Penstempelan setelah pemolesan dapat dihindari masalah penggosokan cap selama pemolesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik pada permukaan tablet yang dilapisi malam. Adhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan penerapan larutan dasar pencetak dari selak yang di modifikasi sebelum penstempelan. Teknik penerapan penyalutan gula Proses penyalutan ini mensyaratan keterampilan tinggi dari operator. Prosedur Penerapan dasar meliputi tiga tahapan berurutan: 1. Pemberian suatu volume cairan penyalut yang tepat pada lapisan tablet yang mengalir (cukup menutup secara menyeluruh permukaan setiap tablet dalam bets) 2. Distribusi cairan penyalut secara seragam melintasi permukaan tiap tablet dalam bets. Faktor utama untuk mengendalikan distribusi cairan penyalut adalah persentuhan antar

tablet mengalir dan pemindahan cairan dari tablet ke tablet lainsebagai akibat persentuhan tesebut. Jadi apabila menggunakan alat semprot, cairan penyalut tidak perlu diatomisasi secara halus untuk memastikan bahwa distribusi cairan itu efektif. Atomisasi yang berlebihan dapat menyebabkan kabut yang mengakibatkan sebagian cairan penyalut menempel pada dinding panci, bukan di atas tablet. 3. Pengeringan cairan penyalut setelah distribusi yang seragam dicapai. Faktor yang mempengaruhi keseragaman salut dalam proses penyalutan gula adalah: Bahan penyalut tetap cair sampai cairan itu menyebar melintasi permukaan tiap tablet dalam bets. Volume cairan penyalut yang dimasukkan harus cukup untuk memastikan agar setiap tablet dalam bets dapat dibasahi. Volume cairan dapat diubah setelah proses berkembang untuk mempertimbangkan perubahan ukuran tablet dan kondisi pengeringan. Panci penyalut menunjukkan karakteristik pencampuran yang baik, terutama titik mati dihindari. Masalah dalam salut gula Masalah dengan ketahanan inti tablet. Inti tablet harus cukup kuat untuk menahan efek erosi dari setiap proses penyalutan. Pentingnya sifat fisk inti tablet, seperti kekerasan (kekuatan remuk diametral), friabilitas dan kecendrungan laminasi. Bila tidak

memperhatikan hal tersebut mengakibatkan terjadinya fragmentasi tablet selama proses penyalutan. Fragmentasi tablet dapat menimbulkan beberapa masalah, seperti tablet yang pecah tidak dapat dijual, tablet yang pecah harus diperiksa dan dikeluarkan. Fragmen dari tablet yang pecah dapat melekat pada permukaan tablet yang utuh karena sifat adhesif cairan penyalut. Masalah mutu tablet jadi Salut sumbing Penambahan polimer seperti selulosa, polivinil piroidon, gom, atau gelatin pada berbagai formula dapat membantu meningkatkan keutuhan struktur sehingga mengurangi sumbing pada tablet. Penggunaan berlebih dan pigmen yang tidak larut cenderung meningkatkan kerapuhan salut gula maka hendaknya sedapat mungkin dihindari. Keretakan salut

Inti tablet yang memuai selama atau setelah penyalutan mungkin menyebabkan salut retak. Pemuaian seperti itu, dapat disebabkan oleh absorpsi lembap oleh inti tablet, atau mungkin disebabkan oleh relaksasi tekanan dari inti setelah pengempaan. Absorpsi lembap dapat diminimalkan oleh penggunaan salut segel yang tepat, sedangkan pemuaian karena relaksasi tegangan pascakempa dapat diatasi dengan memperpanjang waktu antara pengempaan dan permulaan penyalutan gula. Salut yang tidak kering Ketidaksanggupan untuk mengeringkan salut gula dengan baik, terutama salut berbasis sukrosa, sering merupakan suatu indikator adanya konsentrasi gula invert yang berlebihan, yaitu lebih besar dari 5%. Penginversian sukrosa meningkat dengan membiarkan sirop sukrosa pada suhu yang ditinggikan dibawah kondisi asam selama periode waktu yang diperpanjang. Kondisi demikian terjadi apabila larutan salut gula mengandung lak alumunium yang dibiarkan panas terlalu lama, atau formulasi salut gula ini dipanaskan lagi untuk melarutkan kembali gula yang mulai mengkristal. Tablet kembar Formulasi salut gula bersifat sangat lengket. Terutama jika mulai mengering, dan memungkinkan tablet yang berdekatan menempel. Tablet kembar atau multitablet merupakan suatu masalah apabila tablet yang akan disalut mempunyai permukaan datar, yang dapat dengan mudah bersentuhan satu sama lain. Hal in tertutama masalah pada tablet yang berbentuk kapsul (kaplet) dosis tinggi yang mempunyai dinding pinggiran yang tinggi. Pemilihan desain pons tablet yang tepat dapat secara selektif digunakan untuk meminimalkan masalah. Warna yang tidak merata Tahap penyalutan warna pada proses penylutan gula merupakan tahap kritis pada mutu tablet jadi. Distribusi warna yang tidak merata sering terlihat jelas terutama pada warna yang lebih gelap, dan merupakan penyebab utama penolakan bets. Banyak faktor yang berkontribusi dalam masalah ini, yaitu: Distribusi cairan penyalut yang buruk selama penerapan (pemberian). Hal ini dapat disebabkan oleh pencampuran tablet yang buruk dalam proses penyalutan atau penambahan cairan yang tidak cukup untuk menyalut sempurna permukaan tiap tablet dalam bets. Migrasi pewarna larut air sewaktu salut dikeringkan.

Permukaan salut dasar yang tidak sama rata ketika menggunakan salut yang diberi warna. Ketidaksamarataan ini menyebabkan keragaman dan ketebalan lapisan warna transparan yang terlihat sebagai intensitas warna yang berbeda. Pencucian kembali (washing back) salut warna yang diberi warna pigmen. Walaupun pigmen tidak bermigrasi pada waktu pengeringan, jika kuantitas cairan penyalut yang berlebihan diterapkan selama proses pewarnaan, ada kecenderungan pada lapisan warna yang sebelumnya diterapkan (dan dikeringkan) untuk terlarut kembali dan terdistribusi secara tidak seragam. Masalah ini khususnya terlihat jelas pada formulasi yang diberi warna lak alumunium yang mengandung konsentrasi renadah pigmen pemburam, seperti titanium dioksid yaitu warna gelap. Pengeringan berlebihan antara masing-masing pemberian warna. Hal ini dapat menyebabkan erosi lapisan warna dan berkontribusi pada ketidaksamarataan warna. Berbunga dan berkeringat Residu kelembapan (dalam tablet gula yang telah jadi) sering menyebabkan suatu masalah. Sepanjang suatu periode waktu, kelembapan dapat berdifusi keluar dan merusak mutu produk, Konsentrasi sedang kelembapan yang keluar menyebabkan polesan produk mulai berkabut, fenomena ini sering disebut sebagai berbunga. Keluarnya konsentrasi kelembapan yang lebih tinggi dapat menyebabkan munculnya butir-butir seperti keringat pada permukaan tablet, fenomena in disebut berkeringat dan dapat lebih serius jika tablet disimpan dalam wadah tertutup. Pada akhirnya tablet akan melekat satu sama lain. Konsentrasi lembap yang tepat dalam salut gula dapat menghasilkan karakteristik pemolesan yang baik karena pemolesan yang baik sulit dilakukan jika tablet terlalu kering, dan juga dapat menghindari berbunga atau berkeringat. Jadi ketelitian yang tinggi harus diterapkan dalam tahapan pengeringan pada penerapan cairan salut, demikian juga pada pemilihan rak pengeringan tablet yang tepat sebelum pemolesan. Menyerupai marmer Untuk mencapai produk salut gula yang bermutu tinggi yaitu memastikan bahwa warna terdistribusi seragam dalam lapisan warna. Selain itu, pastikan juga bahwa pada waktu yang sama pada akhir penerapan salut warna diperoleh permukaan

salut yang halus (sebelum pemolesan). Kegagalan mencapai kehalusan yang dipersyaratkan sering mengakibatkan penampilan seperti marmer pada pemolesan. Masalah ini terjadi sebagai akibat pengumpulan malam dalam lekukan permukaan kecil dari salut kasar. Fenomene ini lebih jelas pada warna yang lebih gelap. Perolehan kembali tablet dari tablet salut gula yang ditolak Tablet salut gula yang ditolak tidak boleh digerus untuk dikempa kembali karena pada tablet gula telah diterapkan sejumlah bahan sebagai penyalut. Satu prosedur perolehan kembali yang mungkin digunakan adalah mencuci salut gula. Tablet bersalut diatas kasa dicelupkan dengan hati-hati ke dalam penangas air sampai salut cukup dihilangkan sedemikian rupa sehingga mutu yang dikehendaki dapat dicapai. Setelah kuantitas salut yang diwajibkan dihilangkan, tablet dapat dikeringkan dengan mengguling-gulingkannya dalam suatu panci salut dibawah aliran udara panas (500C). Prosedur demikian harus jelas divalidasi guna memastikan bahwa mutu produk secara menyeluruh tidak dirusak demi perbaikan mutu visual.

VALIDASI PENDAHULUAN Dewasa ini, konsep validasi telah diakui manfaatnya dalam membantu menjaminkarakter mutu berbagai golongan produk obat, bukan hanya untuk produk steril.Prosedur validasi telah diterapkan pada bentuk sediaan padat oral, khususnya tabletkempa. Validasi produk tablet terutama harus dilakukan apabila proses pembuatandiketahui dapat memengaruhi karakter mutu yang penting, seperti ketersediaanhayati. Oleh karena itu, konsep validasi perlu dipertimbangkan apabila produk tabletdan metode pembuatan baru didesain atau apabila desain proses pembuatan tabletdiperbaiki dan dievaluasi, Pengakuan bahwa proses yang memadai untuk pembuatanproduk farmasi adalah proses yang divalidasi semakin meningkat. Menurut definisi FDA, proses pembuatan yang divalidasi adalah proses yang telah dibuktikan melakukan apa yang diakui atau dinyatakan harus dilakukan. Selanjutnya, FDA memberikan definisi sebagai berikut:Proses validasi adalah suatu program terdokumentasi yang menyajikan tingkat jaminan mutu yang tinggi agar suatu proses khusus (misalnya, pembuatan sediaan solid padat farmasetik) secara konsisten menghasilkan spesifikasi dan acuan mutu yang telah ditetapkan. Bukti validasi diperoleh melalui proses pengumpulan atau evaluasi data. Bukti yang lebih baik akan diperoleh apabila proses ini dilakukan mulai dari fase pengern bangan dan dilanjutkan hingga fase produksi. Meskipun PDA memberikan definisi untuk proses pembuatan yang divalidasi, validasi fase pengembangan dianjurkan ebiK banyak dilakukan daripada validase proses produksi sebenarnya. Hal ini nemang perlu dilakukan pada sebagian besar produk tablet. Dalam setiap diskusi validasi selalu diasumsikan bahwa produk yang dilibat-<an dalam validasi benar-benar dimengerti dan bahwa parameter desain yang diperlukan telah dikendalikan. Oleh karena itu, validasi tidak terlepas dari formulasi produk, Dalam hal ini :idak cukup hanya memikirkan validasi ketika suatu formulasi dikembalikan ke rencana percontohan (pilot plan) atau kelompok produksi. Apoteker pengembang atau ilmuwan farmasetik perlu memiliki pengetahuan tidak hanya dalam formulasi dan farmasi fisika, tetapi juga dalam pemrosesan farmasetik dan pembuatan. Sebalik-nya, suatu formula percontohan mungkin dikembangkan apabila karakter mutu produk sangat peka terhadap kondisi pembuatan dan variabel yang lazim ditemu-kan dalam praktik atau apabila karakter mutu melibatkan begitu banyak variabel yang berdampak pada berbagai karakter mutu yang menyebabkan validasi sulit atau tidak mungkin dilakukan.

Berbagai produk farmasetik yang kini dipasarkan tidak dapat divalidasi karena desainnya. Produk yang termasuk dalam kelompok ini adalah beberapa produk lepas lambat. Pembuatan produk lepas lambat melibatkan suatu tahapan. Serbuk zat aktif ditaburkan pada butir-butir gula, yang dicampur dengan serbuk hidrofilik dan hidrofobik lain. Campuran serbuk ini kemudian diikat dengan pengikat polimer, lemak, malam, dan kemungkinan selak dalam pelarut campuran (kadangkadang termasuk air dan pelarut organik) dan diikuti dengan penambahan salut pelambat yang juga menggunakan lemak, malam, dan polimer dalam tahapan yang berselang antara larutan dan dispersi. Dalam sistem seperti ini, pengendalian kecepatan penambahan serbuk, penambahan pengikat cair, kondisi alat semprot (spray-gun), geometri bagian dajam panci salut, atau kondisi pemrosesan sudah memadai sehingga tidak perlu dilakukan validasi. Apabila dispersi pengikat dan pelambat (faktor formulasi) dalam tiap bets bervariasi hingga ke tingkat hidrasi/solvasi polimer, lemak, malam dan tidak dapat dikendalikan, tidak ada tahap pengendalian proses pembuatan yang dapat menghasilkan produk terkendali. Selain itu, apabila jumlah variabel yang dapat memengaruhi peningkatan mutu produk bertambah (baik variabel proses maupun formulasi), sejumlah interaksi mampu menghasilkan pengaruh lebih lanjut (pengaruh ini sering kali sulit diperkirakan); pengaruh meningkat secara eksponensial. Validasi sistem seperti ini akan menjadi suatu pengalaman yang mengerikan. Parameter desain lain yang harus diteliti dalam pengembangan produk adalah penetapan spesifikasi bahan mentah. Jika spesifikasi bahan mentah tidak memadai, tidak ada validasi proses yang dapat menjamin bahwa suatu produk akan memuas-kan. Oleh karena itu, salah satu tanggung jawab penting kelompok pengembang adalah menetapkan bahwa spesifikasi fisika dan kimia semua zat aktif dan eksipien telah dipenuhi dengan memadai. Sebagai contoh, apabila menggunakan polimer,apakah bobot molekul, derajat substitusi gugus kimia, derajat polimerisasi, dan kemurnian telah ditetapkan secara memadai? Apakah karakteristik produk atau metodepembuatan memerlukan zat aktif atau eksipien yang memiliki spesifikasi khusus misalnya, ukuran partikel atau distribusi ukuran partikel tertentu untuk zat aktif ang dikempa langsung)? Apakah mempunyai masalah disolusi atau ketersediaan Hayati? Apakah diperlukan tindakan pencegahan khusus untuk suatu zat aktif yang ? tidak stabil atau sangat reaktif (misalnya, batas kandungan lembap yang lebih rendah untuk eksipien yang akan dicampur dengan zat aktif yang dapat terhidrolisis)? Pengendalian proses dan validasi tidak akan menghasilkan produk yang repro-idusibel, kecuali formulasi atau variabel-variabel zat aktif terkait (yang tentu saja akan memengaruhi karakter mutu produk atau memengaruhi melalui interaksi dengan variabel pemrosesan) telah diidentifikasi dan batas spesifikasi yahg tepat telah ditentukan.

Dua pendekatan dapat digunakan untuk penetapan spesifikasi bahan mentah secara memadai setelah keburuhan akan spesifikasi kritis diidentifikasi. Pendekatan pertama adalah menetapkan spesifikasi paling ketat untuk sifat yang dapat dicapai secara wajar. Keuntungan pendekatan ini adalah langsung, biasanya sederhana; dan percobaan yang diperlukan sedikit. Keterbatasannya, pendekatan ihi memakan biaya besar yang tidak perlu atau keterbatasan yang tidak layak dari pemasok. Pendekatan kedua melibatkan

pelaksanaan eksperimen yang didesain dengan baik untuk menetapkan spesifikasi kritis yang perlu ditentukan. Tindakan-tindakan yang dapat dilakukan antara lain mengubah-ubah spesifikasi yang dipertimbangkan untuk bahan mentah; menggunakan nilai yang paling kaku yang dapat dicapai secara wajar sebagai satu spesifikasi; mengendurkan spesifikasi untuk sampel lain dari bahan itu ke suatu nilai yang diharapkan dapat menjadi garis batas; dan menggunakan suatu spesifikasi intermediet kemungkinan untuk sampel ketiga dari bahan itu, selain itu, dapat dilakukan pembuatan produk dari tiap bahan mentah menggunakan tiap kondisi pembuatan yang diharapkan akan berdampak menguntungkansetidaknya pada karakter mutu kritis produk yang sedang diperiksa. Data eksperimen dikaji ulang dan ditentukan apakah diperlukan spesifikasi yang paling kaku atau apakah spesifikasi intermediet sudah cukup atau apakah spesifikasi yang paling tidak kaku sudah memadai. Pendekatan ini paling berguna jika apoteker pengembang mempunyai penger-tian yang. akurat tentang sistem produk yang dibicarakan dan metode pembuatan akhir yang tepat, dapat merancang rentang variabel pemrosesan produk yang mungkin sesuai dengan sasaran, dan memahami pengaruh arah variasi proses demi-kian pada karakter mutu yang dibicarakan. Idealnya, spesifikasi bahan mentah untuk validasi proses ditetapkan secara tepat sebelum suatu produk diproduksi. Apabila standar yang tepat untuk spesifikasi bahan mentah belum ditetapkan, sedangkan variasi spesifikasi bahan mentah menunjukkan pengaruh sigrufika'n pada karaktermutu produk, upaya mencapai validasi proses melalui pengendalian pelaksanaan pembuatan akan menjadi pekerjaan yang sia-sia. Personel yang berpengalaman dalam bidang pengembangan dan produksi di sebagian besar perusahaan farmasi melaporkan studi kasus tentang produk bar yang dapatdibuat dengan skala kecil dalam laboratorium, tetapi tidak dapat diandal kan dalam produksi skala besar. Tipe kegagalan lain juga telah dinyatakan, yaitubergantung pada laporan yang dibicarakan oleh personel pengembang atau personel produksi. Personel produksi mempunyai alasan kuat mengenai keputusan mereka atas penerimaan produk dan/atau prosedur pembuatan yang kemungkinan her tentangan atau tidak

layak divalidasi. Kelompok riset dan pengembangan dan kelompok produksi harus bekerja sama untuk memperlimbangkan apakah validasi dapat dicapai. Apabila konsep validasi diterapkan pada produk farmasetik yang memiliki kerumitan desain dan manufaktur yang meningkat, sangat jelas bahwa validasi harus dimulai pada tahap sangat dini dalam setiap desain produk, tidak saja pada orientasi proses tradisional, tetapi juga pada orientasi produk. Sesuai dengan filosofi ini, validasi dapat didefinisikan sebagai pendekatan sistematik untuk menjamin mutu produk, yang dilakukan dengan mengidentifikasi variabel proses yang memengaruhi karakter mutu produk untuk menetapkan metode pemrosesan dan pengen-dalian yang diperlukan untuk metode tersebut, yang apabila diikuti akan menjamin pemenuhan semua spesifikasi mutu produk dengan menganggap bahwa formulas! bersifat wajar dan spesifikasi bahan mentah memadai. Berbagai alasan mengapa validasi produk dan/atau proses penting untuk dilakukan: Sesuai dengan undang-undang, pabrik (industri farmasi) dipersyaratkan untuk memenuhi aturan

CGMP/CPOB Bisnis yang baik mengharuskan suatu fabrik menghindari kemungkinan penolakan dan penarikan bets Validasi membantu memastikan keseragaman, keterulangan, dan mutu produk. PRIORITAS VALIDASI Tahap awal validasi adalah mempertimbangkan produk yang paling memerlukan validasi penuh dan produk yang paling sedikit memerlukan validasi. Upaya validasi dapat dipusatkan pada pemrosesan produk perusahaan yang menghasilkan penjualan terbesar dan produk yang paling penting secara komersial. Prioritas validasi yang tinggi sebaiknya diberikan- pada produk-produk berikut: (a) produk yang mengandung zat aktif berdosis sangat rendah, tidak stabil secara kimia, kelarutan rendah, atau memilikisifat pembasahan yang buruk, yang dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan, stabilitas, atau ketersediaan hayati; (b) produk yang me-miliki riwayat masalah produksi, yang sering kali hampir tidak dapat diterima, atau yang terkadang menghasilkan lot yang tidak dapat diterima atau hampir tidak dapat diterima, tanpa diketahui alasannya; dan (c) produk pelepasan terkendali atau lepas. lambat yang prosesnya tidak terkendali. Dengan kata lain, upaya validasi awal difokuskan pada produk yang akan mendapatkan manfaat terbesar. Pendekatan lain untuk menetapkan prioritas validasi adalah mengkaji ulang dokumentasi dan data mutakhir yang tersedia tentang produk yang diajukan dan mulai memvalidasi produk-

produk ini. Validasi ini dapat dilakukan dengan cara 6 fercepat dan termudah. Sebagai contoh, produk yang dapat dengan mudah divalidasi berdasarkan data riwayat adalah produk yang mengandung zat aktif berdosis sedang (misalnya, 25 sampai 150 atau 200 mg), sangat larut, stabil, mudah dikempa, tidak memiliki masalah ketersediaan hayati dan masalah lain, telah dibuat selama bertahun-tahun dengan kempa langsung tanpa ada riwayat bets yang cacat, dan memenuhi semua spesifikasi produk. Pendekatan ini dapat menguntungkan apabila konsep validasi dipelajari terlebih dulu dengan menggunakan rancangan yang lebih sederhana sebelum validasi yang lebih rumit dilakukan. TAHAPAN VALIDASI Validasi memiliki beberapa tahapan, yaitu sebagai berikut. a. Tahap pertama b. Tahap kedua c. Tahap ketiga d. Tahap keempat e. Tahap kelima f. Tahap keenam Tahap Pertama Tahap pertama adalah mengidentifikasi semua karakter mutu dan spesifikasi atau menetapkan mutu dan akseptabilitas produk jadi dan menetapkan spes jfikasi produk dalam proses (in-process). Contoh spesifikasi produk dalam proses dan parameter pe-hgendalian proses dapat dilihat pada Tabel 15.1. Tujuan tahap pertama validasi adalah memastikan bahwa spesifikasi telah di-tentukan dengan tepat untuk menetapkan karakter utarrta mutu produk dan untuk menetapkan batas akseptabilitas produk. Spesifikasi dapat ditentukari baik pada pro-duk-antara maupun pada produk jadi. Sebagai contoh, selain spesifikasi yang ditetap-kan untuk tablet jadi, beragam spesifikasi dapat ditetapkan untuk campuran serbuk atau granulasi. Daftar spesifikasi harus dipenuhi secara keseluruhan dan lengkap untuk memastikan kelengkapan stahdar farmakope, standar pengajuan obat baru, atau standar perusahaan farmasi itu sendiri. Tidak semua spesifikasi produk divalidasi. Beberapa spesifikasi produk mehekankan pada kemurnian produk dan umumnya tidak dipengaruhi oleh pemrosesan; spesifikasi-spesifikasi ini

berkaitan dengan mutu dan spesifikasi bahan mentah. Karakter mutu lain yang tidak peka terhadap variasi kondisi pemrosesan tidak perlu divalidasi atau hanya menjadi pertimbangan kecil dalam validasi. Sebagai contoh, tablet yang diformulasi dengan gaya kempa di bawah rentang beban kempa yang difencanakan tidak menunjukkan perubahan signifikan pada waktu disintegrasi atau laju disolusi. Karakter mutu tablet telah dibicarakan di seluruh bab dalam buku ini da tidak akan diulang di sini. Identifikasi karakter mutu kritis tiap produk tablet harus diperlakukansebagai suatu pelaksanaan tersendiri untuk masing-masing produk. Tidak ada standar atau pendekatan induk (master approach). Sebagai contoh, tidak semua produk tablet mem punyai masalah kerapuhan (friabilitas). Sebagian besar produk tablet nyatanya tidak mempunyai masalah friabilitas. Friabilitas bahkan dapat menjadi karakter mutu yang dapat diabaikan dalam program validasi. Laju disolusi zat aktif beberapa produk tablet sangat penting diperhatikan apabila memengaruhi laju dan kesernpurnaan ketersediaan hayati dan jaminan konsistensi ketersediaan hayati dari lot ke lot. Akan tetapi, untuk beberapa produk lain, karakter mutu ini hanya menjadi per-hatian kecil. Disolusi kemungkinan layak diberi perhatian besar apabila memengaruhi ketersediaan hayati, misalnya untuk zat aktif yang bereaksi asam, memiliki kelarutan sangat kecil, mempunyai dosis sedang sampai besar, dan hanye terabsorbsi dengan baik pada saluran cerna bagian atas. Dalam kasus seperti ini, perhatian besar harus diberikan terhadap faktor-faktor berikut: metode pembuatan massa basah, cara me-nambahkan pengikat dalam produk, waktu pembasahan massa, metode granulasi yang digunakan, kecepatan pengempaan, gaya kempa, konsistensi pengisian granul ke dalam lubang kempa, ukuran partikel dan pengendalian ukuran partikel, metode penambahan bahan penghancur, dan faktor-faktor lain bergantung pada metode pembuatan tablet. Sebaliknya, memastikan pencapaian keseragaman kandungan dalam produk dosis besar melalui program validasi yang ekstensif kemungkinan, sama sekali tidak diperlukan atau menjadi perhatian minimal. Perhatian terhadap mutu produk yang mengandung zat aktif amin berdosis rendah, memiliki kelarutan tinggi, dan diabsorbsi disepanjang saluran cerna sangat berbeda dari yang dijelaskan sebelumnya. Dalam kasus ini, jaminan ketersediaan hayati inelalui validasi mungkin sama sekali tidak peflu dan tidak berarti. Akan tetapi, apabila dibandingkan dengan sediaan zat aktif dosis tinggi bereaksi asam yang telah diuraikan terdahulu, keseragaman kandungan produk ini dapat menjadi perhatian utama dan difokuskan pada upaya validasi. Dalam kasus lain, validasi yang memiliki

sasaran ketersediaan hayati dan keseragaman kandungan kemungkinan -diperlukan. Akan tetapi, dalam beberapa situasi lain, tidak satu pun validasi ini diperlukan dan berbagai karakter mutu ini tidak menjadi perhatian besar karena karakter-karakter tersebut telah dicapai pada semua permutasi yang masuk akal dan pada kombinasi kondisi pemrosesan yang dapat dibayangkan untuk produk. Situasi yang diuraikan di atas dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa karakter mutu kritis harus diidentifikasi masing-masing untuk setiap produk. Karakter mutu kritis dapat bergantung pada sifat farmakokinetik zat aktif (meliputi tempatdan cara zat aktif diabsorbsi, tetapi tidak hanya terbatas pada hal itu), sifat fisikokimia zat aktif, dosis zat aktif, dan stabilitas kimia zat aktif. Tabel 15.1. Unit Operas! dan Kemungkinan Uji Pengendalian untuk Tablet Kempa yang Dibuat dengan CaraGranulasi Basah. Variabel proses tujuan Parameter uji

Penapisan

Memastikan

ukuran 1. Analisis mesh 2. Volume ruah

partikel bahan mentah

Pencampuran

Memperoleh campuran 1. Analisis mesh homogen 2. Analisis keseragaman

kandungan kimia 3. Rekonsiliasi hasil

Cranulasi

Mengubah menjadi granul

serbuk 1. Bobot per subbagian yang 2. Jumlah zat penggranulasi per subbagian 3.Titikakhirbets 4. Waktu pencampuran

mempunyai sifat aliran serbuk dan kompresi yang baik

5. Ukuran granul (basah)

Pengeringan (Oven)

Mengurangi kandungan 1 . Bobot per penampan lembap sampai tingkat yang tepat untuk 2. Ketebalan per penampan 3. Kelembapan relatif udara 4. Kecepatan udara 5. Waktu 6. Susut pengeringan 7. Rekonsiliasi hasil

pengempaan

Pengecilan ukuran

Memperkecil ukuran

1. Volume ruah 2. Aliran 3. Analisis mesh 4. Rekonsiliasi hasil 5. Susut pengeringan

Pengempaan

Mencetak tablet

1. Bobot per 10 tablet 2. Kekerasan 3. Ketebalan 4. Tampilan 5. Disintegrasi 6. Disolusi 7. Keseragaman sediaan

a. keragaman bobot b. keseragaman kandungan 8. Friabilitas 9. Caya kempa 10. Tablet per menit 11. Rekonsiliasi hasil 12.KarlFischer/susut pengeringan

Tahap Kedua Tahap kedua adalah mengkaji ulang daya guna produk terhadap spesifikasi yang diusulkan. Setelah menguraikan karakter mutu yang harus dicapai dalam produk dan nilai minimum yang dapat diterima untuk setiap karakter tersebut spesifikasi yang dikembangkan untuk produk hendaknya dikaji ulang dan disetujui setelafc spesifikasi dinyatakan tepat dan wajar oleh orang yang berpengetahuan dalam risel dan pengembangan, produksi dan jaminan mutu. Hal lain yang dapat dikaji ulang dalam tahap ini adalah apakah spesifikas produk yang dibicarakan yang kemungkinan akan menjadi "objek persaingan" kriti! telah ditetapkan atau belum. Hampir semua produk tablet mempunyai objek persaingan. Sebagai contoh, jika karakter mutu tablet ditingkatkan pada pembuatan tablet tidak bersalut untuk memperoleh tablet yang keras, tidak rapuh (nonfriabel) dan tidak berdebu karakter mutu disintegrasi tablet yang cepat dan laju disolusi pelepasan zat aktif diperkirakan akan menurun dan bahkan menjadi tidak dapat diterima. Bentuk objek persaingan lain terlihat pada antasida yang tidak larut. Sebagian besar antasida yang tidak larut terdiri atas serbuk sangat halus yang mempunyai ke-termampatan yang sangat buruk. Keefektifan antasida dihubungkan dengan ukuran partikel yang halus dan luas permukaan partikel, yang secara langsung berkaitan dengan kemampuan antasida menetralkan asam lambung. Setiap langkah yang di-ambil untuk mempermudah pengempaan dengan meningkatkan konsolidasi partikel diperkirakan dapat mengurangi kerja antasida.

Jadi, prosedur pemrosesan seperti prapengempaan, upaya peningkatan waktu huni pons, dan upaya peningkatan tekanan atau prosedur untuk meningkatkan ikatan granul tidak dapat bermanfaat pada kedua karakter mutu secara bersamaan. Hal ini dikarenakan pengaruh prosedur pemrosesan tersebut akan menghasilkan efek persaingan di antara kedua rangkaian karakter mutu, bagaimanapun cara pengendalian efek pemrosesan. Secara kebetulan, dengan formulas! yang tepat, objek persaingan yang demi-kian tidak sulit ditangani untuk kebanyakan zat aktif. Akan tetapi, apabila zat aktif memiliki sifat-sifat berikut secara bersamaan: dosis besar, kelarutan rendah, pem-basahan buruk, ketersediaan hayati pada garis batas, dan sifat pengempaan buruk, nyata bahwa objek persaingan tidak dapat diabaikan dan desain protokol validasi hendaknya dipertimbangkan secara teliti. Tahap Ketiga Tahap ketiga adalah mengidentifikasi metodologi, proses, dan bagian-bagian alat yang akan digunakan dalam pembuatan produk. Setelah standar mutu dan akseptabilitas produk ditetapkan dalam tahap per-tama dan kedua, proses pembuatan produk harus sepenuhnya diidentifikasi. Proses dalam unit operas! yang terlibat dalam pembuatan tablet kempa langsung akan sangat berbeda dari proses yang terlibat dalam granulasi basah. Selain proses-proses yang berdampak langsung pada pembuatan produk, identifikasi proses pembuatan harus meliputi sistem-sistem yang mendukung proses (artinya, tiap faktor yang mempunyai dampak tidak langsung pada proses). Tabel 15.2 menunjukkan beberapa sistem pendukung yang berkaitan dengan produksi tablet dan mempunyai dampak pada pertimbangan validasi tablet. Tabel 15.2. Sistem Pendukung dalam Pembuatan Bentuk Sediaan Padat Farmasetik."' Pemanasan, ventilasi, pengatur udara (air conditioning) Sistem pemeliharaan berkala Sistem air Sistem gas yang dimampatkan (udara) Sistem pembersihan Sistem hampa udara Listrik Sistem pembuangan (air) (Drainage) Peracikan bahan mentah

Sistem kertas kerja Pelatihan personel Pengendalian proses computer Sistem perlindungan lingkungan khusus

Tahap Keempat Tahap keempat adalah mengidentifikasi variabel proses yang kemungkinan besar relevan dan kritis. Dalam validasi produk secara menyeluruh, dasar informasi untuk : tahap ini adalah daftar spesifikasi dan batas tiap karakter mutu yang telah ditetapkan ; untuk produk, proses pembuatan dasar, dan formulasi, serta spesifikasi bahan. mentah yang sebelumnya telah ditetapkan. Apoteker yang memiliki pengetahuan pengembangan produk biasanya dapat mengkaji spesifikasi dan metode pembuatan serta memperkirakan variabel proses dan tahap proses yang paling berpotensi merne-f ngaruhi spesifikasi tertentu yang dimiliki produk. Tahap pemrosesan dan pengendalian tahap pemrosesan yang diperkirakan akan berdampak paling langsung pada tujuan utama produk, seperti ketersediaan hayati atau laju disolusi zat aktif, hendaknya memperoleh perhatian terbesar. Contoh variabel proses yang hendaknya dipertimbangkan untuk spesifikasi produk antara lain konsentrasi pengikat, kepadatan granul, waktu pencampuran yang optimal, dan perlengkapan penggilingan. Tahap Kelima Tahap kelima adalah mengadakan percobaan validasi proses. Sebelum percobaan ; validasi dapat dilakukan, berbagai bagian peralatan yang digunakan dalam proses di unit operasi yang berbeda harus disertifikasi untuk dioperasikan sesuai dengan .desainnya. Selain itu, alat bantu instmmen pemantau operasi (misalnya, ammeter, wattmeter, indikatof KPM, perekam grafik, dan penunjuk suhu) harus berada dalam kondisi kerja dan telah dikalibrasi. Walaupun sertifikasi peralatan merupakan tang-gung jawab bagian teknik perusahaan, semua orang yang dilibatkan dalam perencanan validasi harus yakin bahwa sertifikasi telah dilakukan untuk menjamin bahwa .peralatan yang digunakan dalam studi validasi berfungsi dan dapat dipercaya. Tahap berikutnya adalah. melakukan percobaan yang telah didesain dengan baik dan terkendali untuk menetapkan pengaruh variabel proses dan gabungan variabel pada karakter mutu produk. Berbagai macam pendekatan dapat dilakukan, inulai dari pengoptimalan metpde matematik atau statistik secara penuh, dengan sistem yang benar-benar sesuai dengan model, sampai ke penetapan yang relative sedikit untuk zat aktif yang tidak mempunyai masalah ketersediaan hayati atau masalah pembuatan. Validasi proses pembuatan secara sederhana melibatkan doku-mentasi

pengendalian proses mutakhir dan pengkajian ulang riwayat dari rekaman pengujian penerimaan produk. Apabila rancangan validasi semakin rumit atau apabila terdapat objek persaingan atau hubungan sebab-akibat yang tidak jelas, pendekatan umum berikut sebaiknya dilakukan dalam mengembangkan suatu protokol validasi. 1. Tetapkan batas awal untuk tiap prosedur pemrosesan yang diperkirakan tidak pernah sama

dalam praktik (batas atas dan batas bawah). Dalam beberapa kasus, penetapan batas spesifikasi tunggal yang persis untuk prosedur pemrosesan mungkin dilakukan; misalnya, waktu pencampuran yang ditetapkan. Akan tetapi, dalam kasus lain, suatu rentang akan diperlukan dan hendaknya disebutkan seperti diuraikan sebelumnya. Rentang hendaknya digunakan apabila kondisi yang persis tidak dapat dicapai; misalnya, volume zat peng-granulasi yang digunakan, waktu pembuatan massa basah, kecepatan mesin tablet dan panci salut, bobot salut, suhu, atau kecepatan aliran udara. Apabila kondisi-kondisi pemrosesan tersebut diperkirakan memengaruhi karakter mutu dan apabila pengendalian yang saksama tidak mungkin dilakukan, rancangan atau penetapan rentang maksimum yang mungkin dan wajar diha-rapkah ditemukan dalam praktik. (Ingat, pelaksanaan produksi yang akan da-tang harus berada di dalam rentang tersebut atau produk dikatakan berada "di luar validasi'"). ' 2. Periksa daf tar batas yang diperoleh dari tahap sebelumnya sehubungan dengan karakter mutu produk yang paling kritis yang dapat dicapai. Pilih variabel proses dan kombinasi variabel proses beserta batas masing-masing variabel yang diperkirakan akan memberikan dampak menguntungkan setidaknya pada karakter mutu produk dan membuat produk berada di dalam batas tersebut. Lakukan pemeriksaan untukmengetahui apakah ada kondisi pemrosesan atau kombinasi kondisi pemrosesan yang ekstrem sehingga menempatkan produk di luar spesifikasi penerimaan untuk setiap parameter. Tahap Keenam Tahap keenam adalah mengkaji ulang, memantau, dan memvalidasi ulang (revalidasi) jika diperlukan. Setelah proses divalidasi, parameter-parameter yang mengendalikan proses perlu dipantau secara kontinu. Instrumen yang digunakan harus dikalibrasi secara rutin. Peralatan harus dirawat secara berkala agar daya gunanya tidak ber-ubah. Perhatian yang saksama juga harus diberikan agar tidak ada bagian proses yang diubah. Perubahan proses perbaikan atau proses lain harus divalidasi ulang, Pengkajian ulang semua spesifikasi, produk, dan proses secara tetap juga

penting dilakukan agar spesifikasi dapat diketatkan atau diperluas untuk meningkatkan sistem yang tervalidasi secara menyeluruh.

JENIS VALIDASI Ada 2 jenis validasi yang perlu dilakukan, yaitu validasi bahan mentah dan validasi metode analisis. Validasi Bahan Mentah proses validasi bentuk sediaan solid dimulai dengan memvalidasi bahan mentah,baik zat aktif maupun eksipien Keberagaman kondisi bahan mentah merupakan salah satu penyebab utamaperbedaan atau penyimpangan produk dari spesifikasi. Zat aktif dapat menjadiingredien yang paling tidak dapat dikendalikan dalam skema validasi produk atauproses lengkap; misalnya, sifat-sifat fisika penting, seperti ukuran partikel dan luas permukaan, yang sama sekali tidak dapat ditetapkan secara dini dalam urutan proses. Sintesis zat aktif yang baru sering tidak dapat ditetapkan sama sekali pada tahap awal. Program praformulasi yang dimulai di tahap penyelidikan awal fase pengembangan produk jarang dianggap sebagai bagian dari validasi, tetapi merupakan salah satu tahap yang lebih kritis dalam siklus pengembangan. Karakteristik tertentu,seperti morfologi zat aktif, ukuran dan luas permukaan partikel, warna, dan karakteristik fisik atau kimia lain, penting diperhatikan dalam menilai ketersediaan zal aktif dan reprodusibilitas proses pembuatan berikutnya. Sebagai contoh, agar .zal aktif yang tidak larut dalam air memiliki disolusi cepat dan mencapai ketersediaar in vitro, zat aktif itu biasanya digiling atau dimikronisasi untuk mencapai rentang ukuran partikel yang diinginkan. Ukuran partikel biasanya berbanding terbalik dengan luas permukaan; jadi, luas permukaan yang luas (5000-10.000 cm2/g) akan diperoleh jika dilakukan proses pengurangan ukuran partikel. Ukuran partikel sal ing berhubungan langsung dengan berbagai variabel pemrosesan penting. Beberapa variabel yang paling dipengaruhi adalah aliran; keseragaman campuran, larutan, atau bahan pengikat granulasi yang digunakan; ketermampatan; dan efisiensi lubrikan, Untuk memperoleh campuran zat aktif dan ingredien lain dalam formula, baik campuran yang selanjutnya akan.diproses dengan granulasi basah atau kempa langsung, hal yang sangat penting diperhatikan adalah ukuran partikel, bpbot jenis, dar bentuk zat aktif harus kompatibel dengan ukuran partikel, bobot jenis, dan bentui ihgredien lain. Hal ihi sangat penting karena memungkinkan ingredien terdistribus: acak di dalam campuran sebelum pengempaan. Jika. proses penggilingan atau

mikronisasi tidak dikendalikan dan divalidasi dengan tepat untuk mencapai distribusi ukuran partikel yang reprodusibel, ketidakteraturan distribusi campuran akar mengakibatkan masalah keseragaman kandungan pada bentuk sediaan jadi. Karakteristik lain dalam pembuatan yang dapat memberikan pengariih negatil apabila distribusi ukuran partikel zat aktif tidak divalidasi adalah volume larutar atau pengikat granulasi yang diperlukan untuk menghasilkan massa yang dapai diaglomerasi dengan tepat Volume zat penggranulasi yang diperlukan untuk mem-basahi massa serbuk yang terdiri atas partikel-patikel halus lebih besar dibanding-kan volume yang diperlukan untuk partikel zat sama yang lebih kasar. Dalam beberapa kasus, jika perbandingan ukuran partikel terhadap luas permukaan tidak dikendalikan dan jumlah khusus larutan penggranulasi tidak dinyatakan dalam petunjuk pembuatan produk, massa basah akan lewat basah sehingga mengakibat-kan karakter pengeringan yang tidak inenentu (terjadi pengerasan atau pengeringan produk yang tidak memadai). Apabila terjadi hal sebaliknya, massa akan terlalu kering dan tidak dapat membentuk agregat partikel sebagaimana seharusnya sehingga mengakibatkan aliran granul buruk, ketermampatan tablet buruk, dan masalah keseragaman kandungan dalam bentuk sediaan jadi. Konsep pengendalian dan validasi partikel juga sangat penting untuk eksipien yang digunakan dalam sediaan oral padat. Jumlah eksipien yang digunakan dalam suatu formula tablet dapat kurang dari 1%, tetapi dapat juga mencapai 99%. Validasi karakteristik kritis eksipien sekecil 1% sama pentingnya dengan validasi eksipien yang digunakan dalam kuantitas yang lebih besar. Perhatikan contoh berikut. 1. Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan untuk mengurangi gesekan ketika bentuk

sediaan padat dikeluarkan dari proses pengempaan. Kerja magnesium stearat diketahui sangat bergantung pada ukuran partikel dan kemampuan magnesium stearat menghilangkan lapis di antara susunan apabila diberi tekanan; jadi, lubrikan menciptakan kerja gelincir yang mengurangi tekanan yarvg diberikan. Selain itu, telah sangat diketahui bahwa apabila magnesium stearat digunakan berlebihan, karakteristik disintegrasi dan disolusi produk jadi biasanya menjadi buruk karena ingredien formula membentuk salut hidrofobik. Kerja salut juga dapat diperoleh bila menggunakan lubrikan yang memiliki ukuran partikel kecil atau luas permukaan lebih besar. Apabila digunakan dalam konsentrasi yang sama dengan lubrikan yang memiliki luas permukaan lebih kecil, lubrikan demikian akan lebih efisien menyalut permukaan partikel sehingga terbentuk partikel-partikel yang lebih hidrofobi; akibatnya, dapat terjadi masalah pelepasan zat aktif. Validasi karakteristik ukuran partikel atau luas permukaan magnesium stearat yang memiliki mutu. Pemasok sangat penting dilakukan untuk memastikan bahwa keseragaman magnesium stearat lot demi lot relatif baik. Selain

itu, apabila mencoba meng-gunakan stearat dari sumber pengganti, harus dipastikan bahwa perbedaan kriteria ukuran partikel atau luas permukaan bahan dari sumber pengganti dengan bahan dari sumber utama tidak signifikan. Jika kriteria ini berbeda, lebih banyak studi mendalam harus dilakukan, kemungkinan menggunakan mesin tablet yang dilengkapi dengan instrumen yang dapat memastikan dengan tepat bahwa sumber stearat. Pengganti tidak menyebabkan masajah pengempaan dan pengeluaran dari lubang kempa. Selain itu, uji disolusi me-rupakan uji penyerta yang tepat dan efektif untuk memastikan bahwa stearat yang baru tidak menimbulkan masalah pelepasan in uitro. 2. Pentingnya validasi bahan mentah dapat ditunjukkan dalam kasus zat pewarna yang digunakan untuk memberi warna pada tablet. Bayangkan penggunaan zat pewarna lak aluminium yang langsung dicampur kering di dalam suatu formulasi tablet. Untuk mencapai distribusi warna yang merata, zat pewarna harus ditambahkan secara geometri (menggunakan metode penambahan geometris) atau pendekatan prapencampuran. Jika zat pewarna yang tersedia sebagai serbuk terbagi halus yang memiliki luas permukaan yang luas, bebas dari aglomerat, dan mempunyai tekstur yang halus tidak terdistribusi merata tablet yang dihasilkan akan tampak berbercak atau mempunyai area yang mengandung pewarna dalam konsentrasi tinggi sehingga menghasilkar tampilan tablet yang berbintik. Validasi bahan mentah zat pewarna meng gunakan teknik analisis ukuran partikel dan pengukuran luas permukaar sangat penting dilakukan untuk menjamin bahwa semua lot zat pewarna yanj diterima menunjukkan reprodusibilitas yang berhasil apabila dimasukkan ke dalam bentuk sediaan farmasetik. Program yang komprehensif untuk menetapkan prosedur validasi dan pengen lalian bahan mentah sangat penting dirniliki jika ingin mendapatkan produk yanj lemenuhi semua kriteria produk jadi bets demi bets. Perbedaan kondisi bahan mentah merupakan salah satu sumber masalal itama yang dihadapi oleh ilmuwan pengembang farmasetik, penyelia produksi, atau personel pengendalian mutu. Perbedaan kondisi bahan untuk produk sama yang berasal dari pemasok yang berbeda bergantung pada metode transportasi yang di Ipilih, pemajanan bahan terhadap kondisi yang tidak diinginkan (panas, dingin, ke mbapan, cahaya, dll), keterandalan pemasok, dan sejauh mana masingmasin lasok memenuhi persyaratan peraturan perundang-undangan tentang fasilita fpersonel, prosedur operasional, dan pengendalian. Selain karakteristik fisik yan iting, seperti ukuran partikel, luas permukaan, dan lain-lain yang telah disebt lahulu, pabrik pembuat tablet hendaknya mengecek prosedur analisis pemaso sebagai bagian dari program validasinya. Karakteristik kimia yang lain, seperti kar dungan air, residu pemijaran, dan residu logam berat hendaknya juga dipantau.

Tahapan validasi bahan mentah atau eksipien sama dengan tahap-tahap yan {dicantumkam dalam CGMP/CPOB, termasuk dokumentasi resmi tertulis dari prc sedur tersebut Metode yang digunakan adalah sebagai berikut; 1. Tiap bahan mentah hendaknya divalidasi dengan melakukan pengecekan pi da sejumlah bets,

lebih baik tiga bets, yang diambil dari pemasok utama da juga pemasok pengganti. Bets yang dipilihhendaknya diseleksi untuk mewaki rentang spesifikasi yang dapat diterima, baik batas spesifikasi atas maupunbawah. 2. Salah satu uji stabilitas fisik, kimia, atau mikrobiblogi hendaknya dilakukan bergantung pada

kerentanan bahan mentah selama pemrosesan dan penyimpanan. Hal. ini terutama harus-dilakukan pada ingredien cair atau semisolidyang berinteraksi dengan wadah atau apabila permeabilitas wadah terhadapudara dan lembap dapat menyebabkan bahan mentah rusak. 3. Setelah memilih sampel bahan mentah yang berada dalam rentang spesifikasi dan stabilitas yang dapat diterima sesuai dengan rentang spesifikasi dan stabilitas yang ditetapkan sebelumnya, bahan mentah tersebut hendaknya digunakan untuk membuat suatu bets bentuk sediaan jadi. Dalam hal ini, cara yang lebih tepat adalah membuat sejumlah lot produk jadi dengan menggunakanbahan mentah yang memiliki spesifikasi dalam rentang batas bawah dan batas atas. Pengujian demikian berguna apabila diketahui bahwa produk kemungkinan rentan terhadap perubahan kecil pada karakteristik eksipien atau zat aktif. 4. Tahap akhir validasi bahan mentah hendaknya meliputi inspeksi tempat pemasok untuk mengkaji ulang prosedur operasi dan pengendalian pada pabrik penjual. Keterandalan tiap penjual dan seberapa baik masing masing penjual memenuhi persyaratan peraturan perundang undangan juga harus ditetapkan.

Validasi metode analisis Metode analisis yang digunakan untuk menganalisis bahan mentah dan produk oral padat harus divalidasi. DEFINISI DAN PENGENDALIAN VARIABEL PROSES Validasi proses dapat didefinisikan sebagai tindakan pembuktian yang dilakukan dengan menantang suatu proses selama pengembangan untuk menetapkan variabel yang harus dikendalikan agar dapat dipastikan bahwa proses produksi suatu produk jadi atau produk intermediate tidak berubah ubah.

Validasi proses juga meliputi cara mengaudit mutu proses secara kontinu selama fase pemasaran produk untuk memastikan bahwa proses memenuhi spesifikasi ini. Validasi didasarkan pada konsep bahwa proses yang digunakan telah dioptimalkan sehingga data yang diperoleh melalui program pengujian dapat dipercaya dan dievaluasi dalam hal konsistensi dan relevansi. Kegiatan validasi dimulai ketika bagian pengembangan farmasetik memulai pekerjaannya. Data atau informasi terkait dikumpulkan selama tahap praformulasi dan masukan masukan lain diperoleh selama pengembangan dan evaluasi formulasi, pengembangan proses, dan selama pembuatan skala penuh. Informasi yang dikumpulkan dalam keempat tahap tersebut dievaluasi untuk menetapkan parameter proses yang kemungkinan dapat digunakan sebagai alat untuk menunjukkan bahwa produk terkendali. Setelah hal ini selesai dilakukan, beberapa tahap utama lain dalam pengembangan program validasi diringkas sebagai berikut : Memperoleh data uji untuk menetapkan tentang numerik parameter, misalnya menilai kekerasan tablet atas serangkaian bets yang dapat memenuhi persyaratan friabilitas, disintegrasi dan disolusi tablet. Menetapkan batas spesifikasi data uji yang diperoleh untuk parameter yang ditetapkan.ini dilakukan berdasarkan data yang dikumpulkan dengan menggunakan teknik statistik untuk menetapkan perbedaan yang besar dari kekerasan yang memenuhi syarat (tinggi dan rendah )yang memberikan jaminan 95% bahwa spesifikasi friabilitas, disintegrasi dan disolusi akan dipenuhi. Menentukan seberapa baik batas spesifikasi memperlihatkan bahwa proses yang sedang dikendalikan menantang proses dengan membuat produk yang memiliki perbedaan besar dari batas spesifikasi. Ini dilakukan untuk memastikan semua spesifikasi produk telah dipenuhi Mengecek peralatan yang digunakan untuk memperoleh data dan mengendalikan proses. Pastikan bahwa kondisi pengoprasian peralatan (misalnya rotasi permenit, suhu dan

penggunaan daya) berada dalam batas spesifikasi walaupun jumlah beban (muatan ) produk berbeda beda. Setelah ini dilakukan, personel pengembang dapat meneruskan pengujian produk sebenarnya menngunakan parameter parameter dan spesifikasi tersebut untuk memvalidasi bahwa proses akan menghasilkan produk yang dapat diterima. Dalam proses validasi, tiap produk kemungkinan mempunyai keistimewaan tersendiri yang memerlukan pengujian khusus, tetapi semua bentuk sediaan padat umumnya memerlukan pengujian berikut :

1. Kandungan lembab (total bahan menguap) dalam granulasi kering. Apakah pelarut penggranulasi telah dikeluarkan sampai tingkat (biasanya lembap kurang dari 1% ) 2. Keseragaman kandungan campuran dan bentuk sediaan jadi, yaitu jarak lintas pencampuran atau propil sampling bets pada berbagai titik.apakah keseragaman kandungan memenuhi standar farmakope atau standar internasional lainnya.apakah terjadi pemisahan campuran selama granul mengalir dari corong ke lubang kempa. 3. Kekerasan yaitu hubungan antara kekerasan, ketebalan, friabilitas, dan karakteristik pelepasan harus ditetapkan secara jelas. 4. Desintegrasi dan disolusi yang sesuai ,yaitu karakteristik pelepasan zat aktif yang baik (kesediaan in vitro ) dan keseragaman bets demi bets penting dipastikan 5. Friabilitas, yaitu karakteristik penting yang saling berhubungan yang menunjukkan apakah tablet akan menjadi sumbing, retak, atau berdebu selama proses pengemasan 6. Variasi bobot disepanjang pengambilan sampel bets. Upaya tertentu biasanya dilakukan untuk memperoleh variasi bobot kurang dari 5% dari rata-rata. Jika nilai ini tidak dicapai, variasi bobot dicurigai disebabkan oleh aliran granul yang buruk dan terdapat masalah peralatan. 7. Distribusi ukuran partikel granul.ini merupakan parameter yang sangat penting yang mempengaruhi letermampatan, kekerasan, ketebalan, disintegrasi, disolusi, variasi bobot, dan keseragaman kandungan tablet.parameter ini hendaknya dipantau sepanjang proses validasi tablet. Ketujuh parameter uji kunci ini, merupakan ukuran yang digunakan untuk mengevaluasi variabel proses utama untuk bentuk sediaan padat. Faktor tak tetap (variabel) ini juga mencakup waktu dan kecepatan pencampuran (rpm alat pencampur dan granulator ), kecepatan penambahan pelarut dalam granulator, kondisi, waktu, suhu dan aliran udara dalam alat pengering dan alat penyalut,ukuran penapis dan kecepatan pengisian dalam alat penggiling, kecepatan mesin tablet dan gaya kempa dalam mesin tablet, dan kecepatan mesin dan volume isi dalam enkapsulator .pengujian dalam validasi proses umumnya dilakukan pada tiga bets pertama dari produk yang dibuat dalam alat berukuran produksi. Pengujian dalam validasi ulang hanya dilakukan apabilabterjadi perubahan yang signifikan. Perubahan yang signifikan adalah perubahan yang akan mengubah spesifikasi dalam proses (in process) atau spesifikasi produk jadi yang telah yang memadai selama pengeringan

ditetapkan selama program validasi atau apabilaterjadi perubahan formulasi, proses, atau peralatan.

PETUNJUK VALIDASI PROSES BENTUK SEDIAAN PADAT Sejumlah faktor hendaknya dipertimbangkan ketika mengembangkan dan memvalidasi bentuk sediaan padat. Petunjuk atau daftar pengecekan berikut dapat dimasukkan dalam program validasi bentuk sediaan padat tablet kempa dan tablet salut. Komposisi tablet Berikan alasan keberadaan tiap ingredien dalam formula, seperi: 1. Apa sifat normal tiap ingrediaent? 2. Apakah sifat-sifat ini digunakan atau diubah dalam formula yang sedang dikaji? 3. Bagaimana karakteristik campuran serbuk awal, granulasi basah dan/ granulasi kering, dan campuran akhir? 4. Bobot jenis dalam keadaan longgar (sebelum diketuk-ketuk) dan dalam keadaan rapat (setelah diketuk-ketuk/tapping) 5. Distribusi ukuran partikel 6. Luas permukaan 7. Sifat aliran, misalnya sudut kontak 8. Kandungan lembap 9. Kelarutan zat aktif pada berbagai pH dalam sistem air atau sistem hidroalkohol Evaluasi dan seleksi proses 1. Pelaksanaan pencampuran Penetapan waktu pencampuran yang optimal didasarkan pada a. Apakah pencampuran yang ekstensif menyebabkan pemisahan ingredien ? b. Pengujian dilakukan untuk menilai keseragaman produk jadi. 2. Apakah pencampuran granul dilakukan dengan benar untuk mencapai distribusi zat aktif yang dikehendaki dalam keseluruhan campuran, misalnya formulasi kempa langsung atau hanya penambahan lubrikan pada tahap akhir. Tipe alat pencampur (blender), lama proses pencampuran akan berbeda bergantung pada tujuan.

3. Tetapkan waktu pemisahan campuran. Sebagai contoh, waktu hilangnya keseragaman campuran serbuk. Selain itu, pada pencampuran granul dapat terpisah akibat perbedaan ukuran partikel atau bobot jenis. Misalnya, formula kempa langsung yang mengadung zat aktif yang dimikronisasi (5 mikron ) dan eksipien berupa granul (500-1000 mikron ) 4. Cek interaksi yang mungkin terjadi antara proses dan efek interaksi itu pada pengempaan tablet (inti). Sebagai contoh, rpm panggung mesin tablet akan mempengaruhi waktu huni, hal ini pada akhirnya dapat memengaruhi kekerasan, friabilitas, disolusi, dan lain-lain. Waktu huni adalah waktu selama massa serbuk berada dalam proses pengempaan oleh pons tablet. Peningkatan waktu huni umumnya akibat tablet lebih keras akan tetapi, jika sistem cam mesin tablet tidak memungkinkan pengempaan bersinambungan, udara kemungkinan akan terjerat didalam tablet ehingga mengakibatkan caping. Cam adalah bagian mesin tablet yang memindahkan gerakan. 5. Cek karakteristik campuran: a. Bobot jenis b. Distribusi ukuran partikel c. Kelembaban 6. Apakah ingredien tertentu dalam formulasi memberikan pengaruh lebih besar pada bobot jenis campuran akhir daripada satu atau beberapa ingredien lain? Jika ini terjadi, spesifikasi bobot jenis ingredien tersebut perlu benar benar dikendalikan 7. Keseragaman warna. Warna campuran serbuk atau tablet kempa dapat berubah ubah sesuai dengan tekanan yang diberikan karena tekanan dapat merusak bentuk atau menyebabkan deagregasi zat aktif atau zat pewarna dan memengaruhi corak, intensitas, dan keseragaman warna. 8. Menguji berbagai ukuran muatan alat pencampur, yaitu 30%, 50%, dan 70% dari volume kerja jika muatan alat pencampur kurang atau lebih, distribusi zat aktif atau lubrikan, tablet dapat menjadi buruk.

GRANULASI BASAH 1. Evaluasi pengikat bergantung pada hal hal berikut : a) konsentrasi pengikat aglomerasi partikel partikel memerlukan pengikat yang cukup untuk memperoleh aliran dan kemampatan granul yang baik. Konsentrasi dan volume

pengikat sangat memengaruhi sejumlah karakteristik formulasi dan proses yang digunakan untuk membuat produk. b) Kelarutan dalam larutan penggranulasi, pengikat hendaknya dalam bentuk larutan untuk memberikan aktivitas aglomerasi yang maksimal. c) Sifat pengikat selama tahap pengeringan.

2. Evaluasi campuran granul a) Bandingkan bobot jenis granul basah dan serbuk kering asal.peningkatan volume ruah dapat terjadi selama fase granulasi basah sebelum masa itu mulai menggumpal (aglomerasi). Hal ini akan mengakibatkan volume ruah granul melebihi kapasitas volume alat pencampur. Pengukuran bobot jenis dapat dilakukan dengan mengukur sejumlah tertentu granul yang ditimbang dalam gelas ukur. b) Tetapkan bobot jenis optimum serbuk mengalir dan formulasi tablet c) Tentukan jumlah larutan penggranulasi yang diperlukan untuk granulasi optimum, gunakan instrumentasi penunjuk titik akhir granulasi d) Tentukan kompaktibilitas granul basah .pemadatan selama proses granulasi basah dikaitkan dengan derajat agregasi partikel dan saling berkaitan dengan ukuran partikel granul dan karakteristik aliran. e) Tentukan waktu pencampuran optimum.ini perlu dilakukan untuk memperoleh distribusi maksimum cairan dan bahan bahan lain 3. Evaluasi tahap pengeringan dan granulasi kering a) Tetapkan kandungan lebab optimal granul kering. Kandungan lembab yang tinggi dapat mengakibatkan, tablet sumbing atau melekat pada permukaan pons tablet dan stabilitas buruk akibat terjadi hidrolisis.granulasi yang lewat kering dapat mengakibatkan kekerasan dan friabilitas tablet buruk. b) Evaluasi distribusi ukuran partikel granul kering. Aliran granul yang baik dan keseragaman kandungan yang baik dalam tablet yang dihasilkan sangat penting dipastikan.

c) Evaluasi bobot jenis granul kering .bobot jenis granul kering berhubungan dengan ketebalan tablet. Bobot jenis dapat berubah ubah jika distribusi ukuran partikel berubah d) Tentukan kondisi alat atau kondisi instrumen yang diperlukan untuk meningkatkan pengeringan optimum? Aliran udara. Aliran udara yang sesuai diperlukan untuk menghilangkan udara lembab dari granul basah Suhu masuk, suhu udara yang masuk ke alat pengering merupakan faktor penting untuk menetapkan efisien pengeringan Efisiensi alat pengering. Efisiensi alat pengering dan pengaruh efisiensi alat pada produk sedang dikaji. Lihat penjelasan tentang suhu masuk. Berat granul yang dikeringkan. Semakin besar jumlah yang ingin dikeringkan, semakin banyak lembab yang akan dihilangkan pada pengeringan Suhu keluar

4. Pelaksanaan penggilingan untuk granulasi kering a) Distribusi ukuran partikel. Tipe penggilingan, kecepatan penggilingan dan penapis alat penggiling merupakan parameter kunci dalam menghasilkan distribusi ukuran partikel yang dikehendaki. Metode seperti pisau atau kipas tubrukan, mesh kawat atau lempeng penapis padatan, dan kecepatan pengisian produk kedalam alat penggiling sangat memengaruhi distribusi ukuran partikel yang dikehendaki b) Disolusi (jika diperlukan). Jika zat aktif tidak larut dalam air, ukuran partikel yang besar dapat menyebabkan lajunya disolusi yang diperlama. Laju disolusi berbanding lurus dengan luas permukaan partikel terlarut c) Disintegrasi granul. Granul berukuran lebih besar umumnya terdisentegrasi dengan kecepatan lebih lambat daripada granul berukuran lebih kecil. d) Penyerapan lembab versus pesen kelembaban relative selama periode 24 jam memengaruhi sifat aliran serbuk.granul yang higroskopis kemungkinan memiliki aliran granul yang buruk sehingga dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan dan keseragaman bobot tablet

e) Ketermampatan tablet tanpa lubrikan dan pengisi lain yang direkomendasikan.

5. Pengempaan tablet (inti ) Selain berbagai karakteristik yang dibicarakan terdahulu ,karakteristik produk atau proses berikut hendaknya dievaluasi : a) Tampilan tablet b) Mutu warna c) Stabilitas d) Penyerapan lembab versus persen kelembaban relatif dalam periode 24 jam dan 1 minggu. Jika penyerapan lembab lebih dari 2-5%, efek negatif yang dapat terjadi antara lain pelunakan tablet, peningkatan friabilitas, bercak bercak, monogram terkikis dan dapat berakibat penurunan stabilitas e) Aliran serbuk dari corong dipengaruhi oleh ukuran granul dan kandungan lembab f) Pemisahan atau keseragaman dalam bingkai pengisi pada mesin tablet.

g) Daftar persyaratan khusus yang diperlukan h) Kecepatan optimal mesin tablet i) Bandingkan pengoperasian mesin yang memiliki rotasi berkecepatan tinggi dengan mesin yang memiliki rotasi berkecepatan rendah

6. Kempa langsung a) Pelaksanaan pencampuran sama dengan penjelasan evaluasi dan seleksi proses poin 1 b) Karakteristik serbuk sama dengan penjelasan evaluasi dan seleksi proses poin 5

c) Pengempaan tablet sama dengan penjelasan poin 5 diatas d) Penyalutan tablet dapat dilihat pada poin 7 berikut

7. Penyalutan tablet (jika diperlukan ) a) Kaji ulang prosedur yang direkomendasikan oleh grup formulasi b) Tegaskan apakah prosedur dengan alat skala penuh sudah memadai ,yaitu penanganan bahan ke dan dari panci penyalutan, muatan panci yang tepat ,kecepatan dan baffle (pengaduk) untuk memperoleh agitasi tablet yang baik c) Evaluasi prosedur penyalutan setidaknya didalam dua panci yang memiliki ukuran berbeda, misalnya panci 24 inci dan 48 inci d) Bandingkan kedua pelaksanaan penyalutan tersebut dan tetapkan apakah prosedur memadai.apakah rpm panci sudah tepat? e) Pikirkan tujuan penyalutan tablet, apakah untuk menutupi rasa ,meningkatkan stabilitas, menghasilkan sistem lepas lambat atau identifikasi produk f) Tentukan pengaruh laruan salut penutup inti tablet pada kekasaran permukaan tablet. Jika salut penutup tidak halus, ketidaksempurnaan akan terbawa terus sampai ke produk jadi g) Tentukan keutuhan salut yang dihasilkan oleh salut penutup atau impermeabilitas salut penutup terhadap lembab.keretakan salut penutup akan memungkinkan penetrasi lembab kedalam inti tablet pada tahap penyalutan berikutnya sehingga dapat mengakibatkan penurunan stabilitas. h) Tetapkan pengaruh larutan subsalut inti yang disalut pada kekasaran permukaan tablet; penjelasan sama dengan poin f. i) Tetapkan kecepatan penyalutan bahan subsalut (larutan dan serbuk tabur). Hal ini penting untuk memastikan salut yang dihasilkan licin dan merata. j) Tentukan jumlah bahan subsalut optimum yang diperlukan dalam tiap penyalutan.

k) Tentukan jumlah bahan subsalut yang akan berlebihan. Berapa kali proses penyalutan perlu dilakukan? l) Tentukan kondisi pengeringan yang optimum. Pengeringan pada suhu terlalu tinggi dapat menyebabkan kristalisasi ingredien selama tahap subsalut dan tahap pengkilatan.

m) Uji waktu hancur tablet yang tersalut sebagian. Pengujian ini dapat berfungsi sebagai salah satu cara cepat menilai keutuhan salut. Jika waktu disintegrasi atau waktu hancur tinggi, perlu dipertanyakan apakah terlalu banyak salut penutup diberikan? n) Friabilitas tablet yang tersalut sebagian. Pemberian subsalut memungkinkan lembap berpenetrasi ke dalam inti. Satu efek negatif dari keadaan ini adalah tablet dapat memiliki friabilitas lebih tinggi daripada yang seharusnya. Hal ini dapat mengakibatkan tablet menjadi sumbing pada tahap penyalutan berikutnya. o) Tentukan kecepatan penyalutan bahan untuk penyelesaian akhir (finishing). Bagaimana kondisi pengeringan optimum? p) Pemolesan tablet Ukuran tablet bersalut Residu pelarut

q) Apabila digunakan salut selaput, Berapa kecepatan penyalutan, kecepatan pengeringan, kecepatan rotasi panci, jumlah agitasi, dan jumlah agitasi dalam panci? Berapa banyak residu pelarut dalam tablet?

Evaluasi peralatan 1. Alat pencampur (Blending equipment) a. Bagaimana kapasitas kerja alat? b. Apakah alat beroperasi lebih efisien bila serbuk berbobot jenis kecil. c. Bagaimana kisaran beban kerja, yaitu muatan alat pencampur yang tepat untuk memastikan keseragaman campuran yang baik. d. Apa ciri atau keistimewaan yang dimiliki oleh alat-alat yang memudahkan penanganan serbuk, pengisian, dan pengeluaran otomatis seperti Vac-U-Max, Gemco Valvess? e. Apakah alat dapat memanaskan campuran serbuk jika diperlukan berfungsi sebagai pengering dan sebagai granulator?apakah metode pemanasan menggunakan listrik atau uap? f. Dapatkah vakum dipasangkan pada alat itu?

g. Apakah alat itu mempunyai kapasitas membasahi campuran serbuk? 2. Alat granulasi a. Bagaimana kapasitas kerja alat?

b. Bagaimana metode pencampuran?Sebagai contoh, apakah dengan metode planetary, plow, atau chopper? c. Apakah alat itu memadatkan serbuk selama granulasi?Apakah proses memerlukan alat yang demikian? d. Apakah alat hanya membasahi serbuk dengan menggunakan gaya geser minimal untuk menyatukan zat penggranulasi dan lapisan serbuk atau apakah alat itu mempunyai gaya geser yang tinggi untuk menambahkan larutan granulasi ke dalam campuran serbuk? e. Apakah alat itu dapat mengeringkan granul setelah proses granulasi selesai?Bagaimana efisiensi pengeringan dibandingkan teknik yang lebih konvensional (teknik penampan, teknik lapisan mengalir (fluid bed)? 3. Alat tablet a. Berapa banyak tablet yang dibuat untuk memenuhi perkiraan penjualan (sales forecast)? b. Berapa jumlah stasiun kempa yang diperlukan untuk menghasilkan kuantitas tablet yang dikehendaki? c. Berapa kisaran gaya kempa alat?Beberapa produk, terutama tablet besar atau bongkah (slug), memerlukan gaya kempa yang signifikan (lebih besar dari 5-25kg). d. Berapa lama peralatan e. Berapa lama waktu tak kerja f. Apakah alat-alat itu

g. Apakah alat itu memerlukan h. Apakah alat dapat melakukan i. Apakah jenis kemampuan pengisian serbuk yang dimiliki alat?Dapatkah kemampuan ini diubah atau diatur?Misalnya, bingkai pengisian terbuka (open feed frame), pemberian gaya dibawah alat pengisi (force below feeder). 4. Penyalutan tablet a. Berapakah kisaran kapasitas beban kerja panci? b. Apakah panci salut mempunyai kapasitas penggerak yang berubah-ubah (variabel drive). Ini kemungkinan diperlukan untuk memperoleh penyalutan tablet yang baik dalam panci sehingga menghasilkan lapisan larutan salut yang seragam pada semua tablet. c. Apakah sudut kemiringan (pitch) panci dapat diubah-ubah? d. Bagaimana kondisi udara masuk (volume dan suhu) dan vakum yang diperlukan untuk mengoperasikan panci salut secara optimum?Persyaratan untuk kebutuhan ini dapat melebihi kapasitas yang tersedia dalam pabrik.

e. Bagaimana bentuk panci salut?Apakah oval, cendawan atau bulat?Karakteristik bentuk panci akan mempengaruhi tingkat agitasi dan arah aliran tablet dalam panci. Susunan atau bentuk pipa semprot harus didesain sedemikian rupa untuk memastikan cakupan semprotan yang memadai pada lapisan tablet. f. Apakah alat salut untuk penyalutan gula dapat digunakan juga untuk penyalutan selaput?jika alat bisa digunakan untuk kedua proses ini, pengeluaran modal tentu saja akan berkurang. g. Apakah mungkin memodifikasi panci dengan memasang pelat penahan (buffle)?pelat penahan pasti diperlukan untuk memastikan tablet teragitasi dengan baik di dalam panci. Jika panci tidak dapat dipasangi pelat penahan, desain yang lain harus dipertimbangkan.

POKOK-POKOK PENTING VALIDASI PROSES

KONSEP DASAR PROSES VALIDASI Menurut FDA (Food and Drug Administrasion) Amerika Serikat, jaminan muti diperoleh dari perhatian (dan sistemik) yang teliti pada sejumlah factor penting, termasuk pemilihan komponen dan bahan bermutu, desain produk dan proses yang memadai, serta pengendalian proses secara statistic melalui pengujian selama proses dan pengujian produk jadi. Jadi ,system proses dan pengendalian pada desain dan validasi diteliti agar derajat kepercayaan yang tinggi dapat ditetapkan sehingga semua unit yang dibuat secara individual dari suatu bets atau bets berturut-turut memenuhi spesifikasi yang dapat diterima. Menurut praktik pembuatan yang baik dan mutakhir dari FDA (FDAs Current Good Manufacturing Prctices) bahwa prosedur pengendalian harus ditetapkan untuk memantau keluaran dan untuk memvalidasi daya guna dari proses pembuatan yang mungkin bertanggung jawab

terhadap perubahan-perubahan (variabilitas) dalam karakteristik bahan dan produk (sediaan) obat dalam proses. Prosedur pengendalian harus mencakup, tetapi tidak terbatas oleh hal-hal berikut, apabila sesuai 1. Keragaman bobot tablet atau kapsul 2. Waktu desintegrasi 3. Kecukupan pencampuran untuk memastikan keseragaman dan homogenitas 4. Laju dan waktu disolusi 5. Kejernihan, kesempurnaan atau pH larutan

Empat butir pertama di atas secara langsung dihubungkan pada pembuatan dan validasi bentuk sediaan solid. Butir (i) dan (iii) biasanya dikaitkan dengn perubahan variabilitas dalam proses pembuatan, sedangkan butir (ii) dan (iV)biasanya dipengaruhi oleh pemilihan seleksi bahan dalam formulasi produk. Berkenaan dngan keseragaman kandungan dan pengendalian potensi unit (butir iii), kecukupan pencampuran untuk menjamin keseragaman dan homogenitas dianggap merupakan pertimbangan perhatian prioritas tinggi. Prosedur pengendalian mutu konvensional untuk pengujian produk jadi meliputi tiga tahap dasar. 1. Penetapan karakteristik spesifikasi dan karakteristik daya guna. 2. Pemilihan metodologi, peralatan dan instrumental yang sesuai, untuk memastikan agar pengujian produk memenuhi spesifikasi. 3. Pengujian sediaan obat jadi meggunakan metode analisis dan pengujan yang divalidasi untuk menjamin bahwa sediaan obat jadi memenuhi spesifikasi. Dengan munculnya konsep validasi proses farmasetik, empat tahap tambahan berikut ini telah dimasukan. 4. Kualifikasi dan validasi fasilitas pemrosesan dan peralatannya. 5. Kualitikasi dan validasi proses pembuatan melalui cara yang tepat. 6. Mengaudit, memantau, mengambil sampel atau menantang tahap penting dalam proses untuk kesesuaian dengan spesifikasi. 7. Rekualifikasi dan revalidasi jika terdapat suatu perubahan yang signifikan dalam sediaan atau proses pmbuatan. PENDEKATAN TOTAL VALIDASI PROSES FARMASETIK

Dasar khusus untuk mensyaratkan suatu kumpulan pedoman validasi proses yang terpisah belum tersedian karena dasar validasi proses telah diwujudkan didalam tujuan dan lingkup CGMP. Seluruh sub bagian B sampai sub bagian M dokumen CGMP dapat dianggap sebgai suatu kumpulan prinsip yang dapat diterapkan kepada proses pembuatan secara keseluruhan, yaitu bentuk sediaan solid atau prduk (sediaan) obat lain sehingga dapat menjadi sasaran subbagian terhadap subbagian lain pada penerapan prinsip kualifikasi, validasi, pengendalian dan juga rekualifikasi dan revalidasi. Walaupun bukan suatu persyaratan khusus dari peraturan mutakhir, pendekatan validasi yang komprehensif berkenaan dengan tiap subbagian dokumen CGMP telah diadopsi oleh banyak perusahaan farmasi. Suatu daftar pengecekan validasi dan dokumentasi pengendalian dan berkenaan dengan CGMP disajikan dalam tabel. Selain subbagian M (sterilisasi), subbagian lain dari dalam CGMP dapat diterapkan secara langsung pada pembuatan bentuk sediaan solid. Tabel 1. Daftar Pengecekan Validasi dan dokumentasi Pengendalian Subbagian A Seksi dari CGMP Pendahuluan Dokumentasi VAlidasi dan Pengendalian Ketetapan fugsi-fungsi jaminan dan validasi proses B Organisasi dan personel Ketetapan kualifikasi C Gedung dan fasilitas D E Peralatan Instalasi kualifikasi Pemeliharaan dan sanitasi Pengendalian mikroba dan hama pabrik, instalasi fasilitas, dan fasilitas instalasi dan

Metode instalasi kualifikasi pembersihan Komponen yang masuk Pembuatan produk nonsteril

Pengendalian bahan mentah, bahan / produk selama proses

Pengendalian produksi dan proses

System pengendalian proses (instrumentasi dan computer)

Pengendalian pelabelan

pengemasan

dan Depirogenasi, kemasan steril, pengisian dan penutupan

Penyimpanan distribusi

(penahanan)

dan Fasilitas

Pengendalian laboratorium

Metode analitik

J K

Catatan dan laporan

System computer

Sediaan obat yang dikembalikan dan Pemrosesan ulang bets diselamatkan

Mutu udara dan air

System perlakuan air dan uap, penanganan udara, panas, dan vakum

Sterilisasi

LPVS Otoklaf dan proses Parametric Fasilitas aseptic Peralatan Filter sterilisasi

Tabel 2. Matriks Validasi Proses dan Daftar Pengecekan Kegiatan untuk Dipertimbangkan Kualifikasi Instalasi Kalibrasi Sertifikasi Validasi pembuktian Pengendalian Monitor Sampel Audit Pengujian Personel (tenaga kerja) Rekualifikasi dan Revalidasi

(system manusia) Bagian (komponen dalam proses, jadi) Proses (mesin, fasilitas, peralatan, system pendukung) Prosedur (metode) (pembuatan dan gedung, produk

pengendalian dokumentasi, catatan)

CGMP juga dapat dipandang terdiri dari empat unsure pokok, meliputi: 1. Personel System manusia dan tenaga kerja yang diperlukan untuk melaksanakan berbagai tugas dalam fungsi pembuatan dan pengendalian. 2. Bagian Bahan mentah dan komponen yang digunakan berhubungan dengan pembuatan dan pengemasan produk sediaan obat, dan juga bahan yang digunakan berkaitan dengan pengendaliannya. 3. Proses Gedung, fasilitas, peralatan, instrumentasi dan system pendukung (panas, udara, vakum, air, penerangan) yang digukan berkaitan dengan proses pembuatan dan pengendaliannya. 4. Prosedur Lembar kerja, dokumentasi, dan catatan yng berkaitan dengan pembuatan dan pengendaliannya. Jadi, empat usur CGMP yag tertera di atas dapat dikombinasikan dengan empat unsure validasi proses farasetik (yaitu kualifikasi, validasi, pengendalian, dan revalidasi) ke bentuk suatu matriks 4x4 berkenaan dengan semua kegiatan yang dapat dianggapberkaitan dengan pembuatan dan pengendalian tiap sediaan obat. Contoh matriks validasi proses tersebut menyajikan suatu daftar pengecekan kegiatan sederhana untuk dipertimbangkan berkaitan dengan prinsip umum validasi proses.

PENGORGANISASIAN VALIDASI Misi jaminan mutu dalam kebanyakan perusahaan farmasi dewasa ini telah tumbuh secara cepat dengan munculnya validasi proses. Konsep validasi proses, yang berasal dari kata benda (validasi) pada tahun 1970, telah berubah mejadi kata kerjatindakan (action verb) (memfalidasi) oleh fungsi jaminan mutu dari banyak perusahaan farmasi. Jaminan mutu pada awalnya diorganisasikan sebagai tanggapan yang logis pada kebutuhan untuk menjamin agar CGMP dipenuhi. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa validasi proses menjadi suatu cara untuk jaminan mutu terkini dalam melaksanakan tanggung jawabnya pada CGMP.

Konsep pemisahan tanggung jawab validasi dapat digunakan untuk membangun suatu peta waktu kemajuan validasi (tabel 3). Pea tersebut mampu memeriksa urutan logis kejadian utama atau kejadian penting (keduanya pararel dan serangkaian) yang terjadi sepanjang waktu pengenalan produk baru. Peta ini sama dengan peta Gantt yang disusun oleh Chapman. Dalam tabel 4, fasilitas dan peralatan merupakan tanggung jawab fungsi pengembangan produk dan prosesung jawab fungsi pengembangan produk dan proses. agian teknik dan pembuatan, sedangkan proses dan produk merupakan tang Fungsi teknik dan pengembangannya bersama dengan jaminan mutu digunakan untuk penyiapan protocol validasi selama tahap kualifikasi pengembangan produk dan proses.

Tabel 3. Tanggung Jawab Khusus Masing-masing Struktur Organisasi di dalam Ruang Lingkup Validasi Proses Teknik Instalasi, mengualifikasi dan mengecek pabrik, fasilitas, peralatan, dan system pendukung.

Pengembangan

Desain, menoptimasi, dan mengkualifikasi proses pembuatan di dalam desain, spesifikasi, dan/atau persyaratan. Dengan kata lain, penetapan informasi kemampuan proses.

Pembuatan

Mengoperasikan dan memelihara pabik, fasilitas, peralatan, system pendukung dan prosess pembuatan khusus di dalam desainnya, menetapkan spesifikasi, dan/ atau persyaratan.

Jaminan mutu

Menetapkan penetapan protocol validasi yang disetujui dan melaksanakan validasi proses dengan pemantauan, pengambilan sampel, pengujian, menantang dan/atau mengaudit proses pembuatan khusus, untuk kesesuaian dengan batas desain, spesifikasi dan/atau persyaratan.

Suatu industri farmasi dalam pelasanakan validasi proses kadang-kadang mengangkat atau menunjuk: 1. Konsultan Individu atau kelompok orang yang digaji oleh perusahaan farmasi berbasis kontraktual Tugas konsultan antara lain: a. Mampu segera mengkaji ulang proses dan mengajukan protocol untuk validasi.

b. Menerapkan pengalaman mereka yang diperolehnya dari perusahaan lain dan bidangbidang prmasalahan yang tidak diantisipasi oleh industri itu sendiri. 2. Satuan tugas Satuan tugas terdiri dari personel perusahaan farmasi itu sendiri, yang ditugasi dalam upaya validasi. Individu ini ditunjuk / diambil dari berbagai divisi dan dalam perusahaan itu sendiri. Apabila pekerjaan validasi dilakukan oleh kelompok personel, kelompok tersebut berlaku sebagai komite yang terdiri dari anggota tiap produksi, teknik, jaminan mutu serta bagian penelitian dan pengembangan. Jadi, suatu pemikiran luas dapat dikumulkan berkenaan dengan persyaratan validasi dan keberterimaan data yang diperoleh oleh ketua komite bertugas mendelegasikan pekerjaan kepada anggota komite lainnya, Keuntungan dengan adanya satuan tugas, antara lain: a. Anggota satuan tugas membawa pengalaman dari suatu jajaran rentang bagia atau departemen yang menetapkan topik yang berkaitan. Dengan cara ini, keperluan mengkaji seorang profesional purnawaktu yang hanya untuk pekerjaan validasi dapat dihindari. Jika pekerjaan mereka telah selesai, mereka dapat kembali ke pekerjaan semula. b. Anggota satuan tugas dapat diganti tergantung pada pekerjaan yang dilakukan. Hal ini penting, jika misalnya produk parenteral dan bentuk sediaan solid diinvestigasi oleh satuan tugas yang sama. Pada umumnya, persyaratan untuk validasi produk steril secara signifikan berbeda dari persyarayan validasi untuk produk nonsteril. 3. Kelompok pengabdi (The Dedicated Group) Kelompok ini terdiri dari serangkaian orang yang tugas pokokny adalah validai. Bagian atau divisi validasimerupakan subkelompok di dalam departemen lain yang lebih besar, tetapi biasanya subkelompok ini bersifat otonom. Keuntungan tipe organisasi ini adalah bahwa personel dalam kelompok tersebut benar-benar mengabdi pada validasi dan bertanggung jawab terhadap upaya validasi tersebut. Hal ini berpengaruh untuk menghasilkan cara yang baik untuk mengkaji ulang system pembuatan dan pengembangan produk pada permulaan upaya validasi. Perencanaan (penjadwalan) interaksi dengan produksi dan jaminan mutu sangat penting dan menjadi bahan pertimbangan. Penggunaan kelompok pengabdi inimemberi kesempatan untuk suatu kaji ulang situasi yang lebih baik dan mengeliminasi system pelaporan ganda yang dapat menimbulkan kepentingan yang berlawanan.

VALIDASI PROSES-URUTAN PRIORITAS Karena keterbatasan sumber, validasi seluruh jalur produk perusahaan secara serentaak tidak selalu mungkin dilakukan. Dengan perkecualian yang jelas, produk perusahaan yang paling menguntungkan harus diberikan prioritas yang lebih tinggi dan dianjurkan menyusun suatu daftar kategori produk yang akan divalidasi. Berikut ini rekomendasi urutan kepentingan atau prioritas yang berkenaan dengan validasi. 1. Produk steril dan prosesnya a. Parenteral volume besar (PVB) b. Parenteral volume kecil (PVK) c. Produk untuk mata dan produk steril lainnya (termasuk solid) 2. Produk nonsteril dan prosesnya a. Sediaan oral solid (tablet dan kapsul) berdosis rendah atau berpotensi tinggi b. Zat aktif dengan masalah stabilitas c. Tablet dan kapsul lain d. Cairan oral dan topical Dalam beberapa sediaan farmasi, pekerjaan validasi meliputi semua segi fasilitas pembuatan. Hal ini tercakup dalam tabel 5 Tabel 5. Lingkup Pekerjaan Validasi Pekerjaan validasi Personel Kualifikasi, tanggung jawab Diuji untuk

Gedung

Desain, konstruksi

Servis

Air {kota (PAM), air,deionisasi, suling, air untuk injeksi, penerangan, pemanasan/pendinginan pembersihan, pembuangan sampah, sanitasi}.

Peralatan

Desain, ukuran, lokasi, bahan konstruksi, gambar pabrik, penggantian suku cadang, pemelihaaan, parameter operasional, pemberishan

Bahan mentah dan komponen

Pengendalian, pengujian, penyimpan, audit penjual

Prosedur

Prosedur operasional baku, petunjuk pembuatan pengambilan

sampel, perhitungan hasil, pembuatan waktu pemrosesan, kontaminasi ukuran mikroba, pemrosesan ulang

Kemasan/ pemberian label

Bahan, penerbitan/pemberian label, tanggal kadaluarsa

Gudang/distribusi

Prosedur umum

Pengendalian laboratorium

Pengujian, pelepasan, uji stabilitas, pengujian khusus, sampel cadangan, dll

Catatan dan laporan

Pembersihan dan penggunaan peralatan, wadah komponen, tutup, label, pengendalian produksi bets dan bets induk, kaji ulang catatan produksi, laboratorium, catatan distribusi dari keluhan, pengembalian produk.

PERCOBAAN (PILOT), PENINGKATAN SKALA (SCALE-UP), dan VALIDASI PROSES Pelaksanaan ini biasanya dilakukan oleh fungsi pengembangan sebelum pembuatan betsproduksi percobaan pertama. Aktivitas kegiatannya antara lain 1. Desain, seleksi, dan optimasi formulasi 2. Pembuatan bets percobaan laboratorium pertama 3. Pelaksanaan pengujian awal stabilitas yang dipercepat 4. Jika formulasi dianggap stabil, pembuata bets percobaan laboratorium tambahan dari sediaan obat untuk penggunaan nonklinis dan/atau klinis yang diperluas\ Program percobaan didefinisikan sbagai pelaksanaan peningkatan skala yang dilakukan selanjutnya pada produk dan prosesny, menunda pengembangan di laboratorium dan sebelum penerimaannya olh unit pembuatan produksi penuh. Agar program percobaan berhasil, unsure-unsur validasi proses, yaitu studi kualifikasi proses dan produk, harus dicakup dan dislesaikan selama fase pengembangan atau fase pekerjaan percobaan laboratorium. Jadi, proses, peningkatan skala produkdan validasi prosesdarus diteruskan dalam tahap-thap terbagi (graduated step) dengan unssur-unsur validasi proses (seprti kualifikasi) dimasukan pada tiap tahapprogram percobaan, antara lain 1. Bets laboratorium

Tahap pertamadalam proses peningkatan skala adalah seleksi formula pendahuluan yang sesuai untuk studi dan pengujian yang lebih kritis didasarkan pada criteria dsain, persyaratan, dan/atau spesifikasi awal tertentu yang telah disetujui. Pekerjaan dilakukan dalam laboratorium pengembangan. Formula yang diseleksi ditandai dengan bets laboratorium (satu kali) biasanya 3-5 kg solid atau semisolid, 3-5 liter cairan atau 3000-5000 unit tablet atau kapsul. 2. Bets percobaan laboratorium Setelah bets laboratorium (satu kali) diketahui stabil secara fisik dan secara kimia, didasarkan pada pengujian dicepat, suhu ditinggikan (yaitu 1 bulanpada 45oC atau 3 bulan pada 38oC atau 80 % lembap relative), tahap berikutnya dalam proses peningkatan skala adalah pembuatan bets percobaan laboratorium (sepuluh kali). Bets percobaan laboratorium (sepuluh kali) merupakan peningkatan skala penggandaan pertama (firs replicated) dari formula yang telah ditetapkan. Ukuran beerts percobaan biasanya 30-50 kg, 30-50 liter atau 30.000-50.000 unit. Peralatan percobaan biasanya dibuat dalam ukuran kecil pada suatu area laboratorium pengembangan sesuai CGMP. Jumlah dan ukuran bets percobaan laboratorium sebenarnya dapat beragam berhubungan dengan satu atau lebih factor berikut ini a. Ketersediaan peralatan b. Ketersediaan zat aktif obat c. Biaya bahan mentah d. Persyaratan inventaris untuk studi klinis dan nonklinis Studi kualifikasi proses atau kemampuan proses biasanya dimulai dalam tahap kedua program percobaan yang penting ini. Studi kualifikasi atau studi kemampuan tersebut terdiri dari lingkup proses, karakteriasi proses, dan optimalisasi proses sebagai suatu prasyarat untuk program validasi yang lebih formal dan kemudian menyusul dalam urutan percobaan. 3. Produksi percobaan Fase produksi percobaan dapat dilakukan dengan baik sebagai suatu tanggung jawab bersama antara laboratorium pengembangan dan rekan sejawat pembuatan yang sesuai atau sebagi suatu pembuktian proses dari pabrik percobaan atau fungsi pengembangan proses terpisah yang ditetapkan. Dua pilihan organisasi percobaan ditunjukkan terpisah dalam gambar berikut: yang

Laboratorium pengembangan

Pabrik percobaan (a)

Produksi

Permintaan bets percobaan Laoratorium pengembangan Laporan penyelesaian bets percobaan Produksi

(b)
Gambar: Pilihan percobaan utama. (a) Konsep teknik pada fungsipabrik percobaan terpisah dan (b) Plaksanaan percobaan bersama (joint pilot operation).

Pembentukan pabrik percobaan terpisah atau unit pengembangan proses terpisah lebih dipilih dalam tahun-tahun terakhir ini karena sangat cocok untuk melakukan kualifikasi proses dan/atau tugas validsi dalam waktu yang tepat. Dipihak lain, pemeliharaan pelaksanaan percobaan bersama mengadakan komunikasi langsung antara laboratorium pengembangan dan produksi farmasetik. Tujuan berts percobaan produksi adalah untuk meningkatkan skala produk dan proses berdasarkan urutan besaran yang lain (seratus kali), sampai, misalnya dalam ukuran 300-500 kg, 300-500 liter, atau 30.000-500.000 unit berbentuk sediaan (tablet atau kapsul). Untuk kebanyak produk sediaan obat, hal ini menunjukkan suatu bets produksi penuh dalam peralatan produksi standar. Studi validasi tambahan akan diperlukan jika dibutuhkan produksi farmasetik yang mampu meningkatkan produk dan proses sampai ukurah bets yang lebih besar atau produk memerlukan keluaran produksi yang luas atau ukuran bets berubah secara signifkan (misalnya limaratus aau seribu kali). Peningkatan skala produksi besar biasanya dilakukan hanya setelah pengenalah produk. Tambahan lagi, ukuran bets percobaan produksi (seratus kali) yang sebenarnya dapat berubah-ubah

dikarenakan ketersediaan peralatan dan bahan mentah. Akhirnya, penambahan bets percobaan produksi yang diperlukan tergantung pada keberhasilan penyelesaian, bets percobaan pertama dan program validasi prosesnya. Tiga bets percobaan produksi yang berhasilbiasanya dipersyaratkan untuk tujuan validasi. Sebagai rigkasan, staudi kemampuan proses dimulai ndalam laboratorium pengembangan dan/atau selama pengembangan produk dan proses berlanjut dalam tahap-tahap yang benar-benar ditetapkan sampai proses divalidasi dalam pabrik perbobaan dan/atau produksi farmasetik. Suatu perkiraan jadwal waktu untuk pengembangan produk barudan program percobaan peningkatan skalanya disarankan dalam tabel berikut Tabel . Perkiraan Jadwal Waktu Untuk Pengembangan Produk Baru Dan Percobaan Peningkatan Skala Peristiwa Seleksi dan pengembanga formula Pengembangan metode analisis dan optimasi formula Pemeriksaan stabilitas dalam kemasan standar 3 bulan (satu kali ukuran) Bets laboratorium percobaan (sepuluh kali ukuran) Pembuatan dan pelepasan suplai klinis (sepuluh kali ukuran) dan penetapan kualifikasi proses Uji stabilitas tambahan dalam kemasan yang disetujui: 6-8 bulan periksa (satu kali ukuran) 3 bulan periksa (sepuluh kalai ukuran) Protokol validasi dan permintaan bets percoban Bets produksi percobaan (seratus kali ukuran) Uji stabilitas pecobaan dalam kemasan yang disetujui 9-12 bulan periksa (satu kali ukuran) 6-8 bulan periksa (sepuluh kali ukuran) 3 bulan periksa (seratus kali ukuran) Panduan (manual) teknis produk sementara yang disetujui dengan perkiraan stabilitas 12 bulan (satu kali ukuran) Total 18-36 1-3 1-3 1-3 3-4 3-4 Bulan kaalender 2-4 2-4 3-4 1-3 1-4

DESAIN DAN PENGUJIAN KEMAMPUAN PROSES Uji coba validasi proses tidak pernah didesain untu gagal. Akan tetapi, kegagaln validasi proses sering disebabkan oleh gambaran yang tidak lengkap dari proses pembuatan yang dievaluasi. Pada pemeriksaan masalah yang lebih teliti, kegagalan sering muncul secara langsung berkaitan dengan pengertian yang tidak lengkappada kemampuan proses uji coba kulaifikasi proses tidak secara tepat didefinisikn untuk pekerjaan yang dilakukan. Kemampuan proses didefinisikan sebagai studi yang dilakukan untuk menetapkan parameter proses yang kritis atau perubahan-perubahan (variabel) pelaksanaan yang mempengaruhi keluaran proses dan ruang lingkup data numrik untuk tiap parameter proses yang kritis yang mengakibatkan keluaran proses yang dapat diterima. Jadi, tujuan desain dan pengujian kemampua proses adalah sebagai berikut: 1. Untuk menetapkan jumlah dan kepentingan relatif parameter kritis dalam suatu proses yag mempengaruhi mutu keluaran proses. 2. Untuk menunjukan bahwa data numerik yang dhasilkan untuk tiap parameter kritis berada didalam paling sedikit pada batas kendali mutu secara statistik (3 simpangan baku dan tidak ad penyimpangan atau penyebab variasi yang dapat diusut (assignable cause)dalam data proses) Jika kemampuan suatu proses digambaran dengan benar/tepa, proses harus secara konsisten di dalam batas yang ditetapkan dari parameter proses kritis dan karakteristik produk. Dipihak lain, kualifikasi proses menunjukan studi atau uji coba yang sebenarnya dilakukan untuk menunjukkan bahwa semua system, subsistem atau operasi unit proses pembuatan berlaku seperti myang dimaksudkan. Lagipula, semua parameter proses kritis yang beroperasi berada di dalam batas kendali yang ditetapkan dan studi dan uji coba tersebut, yang membentuk dasar desain dan pengujian kemampuan proses, dapat dibuktikan dan dapat dipertanggung jawabkan kebenarannya melalui dokumentasi yang benar. Kualifikasi proses sering dihubungkan dengan kualifikasi operasional atau kualifikasi kinerja. Proses pembuatan secara singkat didefinisikan sebagai jalan dan cara yang digunakan untuk mengubah bahan mentah menjadi produk jadi. Jalan dan pembuatan meliputi personel, peralatan, fasilitas, dan system pendukung yang diperlukan agar mengoperasikan proses dalam suatu cara yang direncanakan dan dikelola secara efektif. Oleh karena itu, semua personel, peralatan dan fasilitas dan system pndukung diperlukan untuk melaksanakan uji coba kualifikasi proses oleh mereka sendiri yang sebelumnya telah memenuhi syarat dan divalidasi. Tahapan dan uruutan peristiwa yang diperlukan untuk melaksanakan desain dan pengujian kemampuan proses ditunjukkan dalam tabel 16.7. penggunaan pross dasar untuk pembuatan bentuk

sediaan tablet sederhana akan menyoroti beberapa unsur penting dari kemampuan proses dan urutan kualifikasi, antara lain: 1. Informasi dasar diperoleh dari ukuran bets laboratorium (satu kali) a. Formula kuantitatif diskalakan sampai bets ukuran sepuluh kali dan alas an untuk mengadakan seleksi bhan yang inert. b. Spesifikasi kritis, metode uji dan kriteria pemerimaan untuk tiap bahan mentah yang digunakan dalam formula yang ditetapkan. c. Daftar spesifikasi, metode uji dan criteria penerimaan yang diusulkan untuk bentuk sediaan jadi dibuat. d. Laporan stablitas sementara tentang bets laboratorium ukuran (satu kali) dibuat. e. Instruksi operasional rinci untuk pembuatan bers ukuran (sepuluh kali) dibuat. 2. Pembuatan diagram alur proses sederhana harus ada. Diagram alur yang baik menunjukkan semua unit (unit operation) dalam suatu urutan yang logis, bagian utama alat yang digunakan, dan tahap-tahap pelaksanaan ketika berbagai bahan ditambahkan. Diagram alur yang ditunjukka dalam gambar 16.2, memberikan garis besar urutan unit operasi yang digunakan untuk membuat suatu bentuk sediaan tablet khas dengan metode granulasi basah. 3. Pada alur (gambar 16.2) digunakan sebagai petunjuk suatu daftar proses atau variabel berkendali, kemudian disusun untuk tiap operasi unit aau langkah dalam proses. Suatu parameter uji atau respons diukur secara objektif, kemudian ditentukan pada tiap variabel proses. Parameter kendali (yakni variabel proses ditambah parameter uji) untuk membuat tablet kempa dengan metode granulasi basah ditunjukkan dalam tabel 16.8. menurut data yang ditunjukkan dalam tabel 16.8, ada enam unit operasi atau tahaptahap pemrosesan. Variabel proses 2-5 untuk tiap unit operasi memiliki satu parameter uji utama untuk tiap pemrosesan, terkecuali pengempaan tablet (analisis tablet jadi). Hal yang harus diperhatikan dalam unit operasi pertama adalah penimbangan zat aktif dan bahan inert yang tidak tertera dalam tabel 16.8. Pelaksanaan penimbangan adalah pertimbangan umum dalam semua proses pembuatan. Timbangan dan alat ukur harus memenuhi syarat, dikalibrasi terpisah secara rutin seperti dipersyaratkan pedoman CGMP.

Tabel 16.7. Protokol untuk Desain dan pengujian Kemampuan Proses Protokol Tujuan program percobaan Keterangan Desain dan pengujian kemampuan proses

Tipe proses Proses khas Definisi proses

Bets, selang-seling, kontinu Kimia, farmasetik, pengisian, pengemasan Diagram aliran, peralatan atau bahan selama proses, produk jadi

Definisi keluaran proses Definisi metode pengujian Analisis proses

Parameter, potensi, hasil, fisik Metode, peralatan, ketelusuran kalibrasi, presisi akurasi Definisi variabel proses, matriks yang berpengaruh, analisis factorial fraksional

Kaji ulang dan analisis data

Plot data (plot X-Y, histogram, peta kendali), urutan waktu, sumber variasi

Uji coba bets percobaan

Penetapan pelaksanaan yang stabil/ diperpanjang, penetapan sampel dan pengujian, penghilangan sumber variasi

Replikasi bets percobaan

Pergeseran kerja (shift) dan hari yang berbda, bahan yang berbeda, fasilitas dan peralatan yang berbeda

Kebutuhan

untuk

redefinisi Analisis data, modifikasi matriks yang berpengaruh reklasifikasi variabel

kemampuan proses

Kemampuan proses dari proses Stabilitas keluaran proses, kesesuaiaan terhadap spesifikasi yang dievaluasi Laporan akhir dan rekomendasi yang ditetapkan, batas ekonomi dan proses Prosedur operasional baku yang direkomendasikan, batas pada penyesuaian proses, spesifikasi yang direkomendasikan

Tabel 16.8. Parameter Pengendali untuk Pembuatan Bentuk Sediaan Tablet Metode Granulasi Basah Unit operasi Serbuk (pencampuran) Variabel proses prabaur Waktu pencampuran Kecepatan pencampuran Ukuran beban Pembaur granulat Waktu granulasi Kecepatan granulasi Ukuran beban Kecepatan penambahan cairan Jumlah cairan Granulasi kering Lama pengeringan Suhu masuk (inlet temperature) Kandungan lembab Titik akhir watt meter Analisis campuran Parameter uji untuk keseragaman

Ukuran beban Penghalusan granulasi Kecepatan pemberian masukan (kecepatan pemasukan granul kasar) Kecepatan menggiling Ukuran kaca pengayak Pencampuran (blend mix) Lama pembauran Kecepatan blender (mesi baur) Ukuran beban Pengempaan tablet Gaya kompresi Kecepatan tekanan Waktu disolusi Keseragaman dosis Keseragaman bobot Waktu disolusi Waktu hancur Kekerasan Analisis keseragaman bauran (blend) Distribusi ukuran granul

Timbangan zat aktif + pengisi dalam drum Rm3

Serbuk prabaur (preblend) dalam mesin pencampur vertical Rm10

Bauran granulasi dengan mixergranulator Rm6

Tambahkan cairan dalam tangki Sm

Pengeringan Rm8 dengan pengering lapis mengalir Rm8

Penghalusan granul dengan kominutor Rm8

Pencampurbauran dengan blender V Rm5

Tambahkan lubrikan di dalam drum

Tablet kempa dengan mesin rotary Rm4 Gambar 16.2. Diagram alur proses untuk pembuatn bentuk sediaan tablet dengan metode granulasi basah
,,,,,,,,,,nnnn

Hasil parameter yang dicatat harus dibandingkan dengan angka/bilangan (figures) yang telah dinyatakan dalam protokol pengujian dan informasi yang tersedia dari pekerjaan peningkatan skala. Selanjutnya, penerimaan (acceptability) hasil harus ditetapkan. Dengan kata lain, hasil dibandingkan dengan ukuran yang telah dinyatakan sebelum pengujian dimulai. Jika perlu, peralatan, metode

pernbuatan dan tek-nik pengukuran dapat diubah untuk mengikuti tujuan yang dimaksud, dan latar belakang alasan perubahan harus didokumentasikan.

DOKUMENTASI Dokumentasi yang diperlukan selama pengorganisasian validasi merupakan bagianpokok pekerjaan. Berbagai tipe dokumentasi diperlukan, contohnya: 1. Laporan ke pabrik percobaan (pilot plant) (RPP) mencakup pengalaman riset dan pengembangan dari departemen formulasi 2. Laporan teknis umum (GTR) meliputi pengalaman pabrik percobaan selama peningkatan skala. 3. Laporan untuk spesifikasi produk (RPS). 4. Petunjuk pernbuatan yang digunakan oleh departemen produksi. 5. Laporan teknis umum (GTR) memerinci pekerjaan validasi selama peningkatan skala. 6. Laporan teknis umum (GTR) meliputi produksi bets awal dan pekerjaan validasi yang dilakukan pada skala penuh 7. Prosedur operasional baku (SOP). 8. Revisi laporan untuk spesifikasi (RPS) produk, jika perlu.

VALIDASI PROSES Ada tiga kemungkinan melakukan tiga tipe program validasi yang berbeda. Ketiga tipe tersebut didefinisikan secara singkat di bawah ini: 1. Validasi Proses Prospektif Validasi ini dilakukan jika suatu rencana eksperimental meminta protokol validasi dilaksanakan (mengikuti penyelesaian uji coba kualifikasi) sebelum proses dibawa ke penggunaan komersial. Kebanyakan upaya validasi memerlukan beberapa tingkat eksperimentasi prospektif untuk menghasilkan data pendukung validasi. 2. Validasi Proses Konkuren Validasi ini menetapkan bukti terdokumentasi bahwa proses berada dalam suatu keadaan terkendaliselama penerapan proses sebenarnya. Hal ini biasanya dilakukanolehpelaksanaan pengujianselamaprosesdan/ataupemantauan pelaksanaan kritis selama pembuatan tiap bets produksi. 3. Validasi Proses Retrospektif Data riwayat yang digunakan diambil dari Catalan bets produksi yang telah selesai untuk mengadakan bukti terdokumentasi. Hal ini menunjukkan bahwa proses telah berada dalam suatu keadaan terkendali sebelum permintaan untuk bukti tersebut.

STRATEGI UNTUK VALIDASI PROSES Strategi yang dipilih untuk Validasi proses harus sederhana dan jelas. Berikut inilima strategi yang diajukan pada validasi-proses untuk dipertimbangkan 1. Penggunaan bahan mentah dari lot berbeda harus dicakup, yaitu zat aktif obat dan eksipien. 2. Bets-bets harus dibuat dalam urutan dan pada hari yang berbeda dan peng-gantian pekerja (kondisi terakhir jika mungkin). 3. Best-bets harus dibuat dalam peralatan dan fasilitas yang diperuntukkan bagi produksi komersial akhir. 4. Variabel proses kritis harus berada dalam lingkup operasionalnya dan tidak boleh melewati batas kendali atas dan bawah selama pelaksanaan proses. Res-pons keluaran harus benarbenar berada dalam spesifikasi produk jadi. 5. Kegagalan dalam memenuhi persyaratan protokol validasi berkenaan dengan pengendalian proses. Masukan dan keluaran harus mengalami rekualifikasi proses dan revalidasi berikutnya mengikuti suatu analisis yang teliti dari data proses dan diskusi formal oleh tim validasi.

Validasi Proses Prospektif Validasi proses tipe khusus ini biasanya dilakukan dalam hubungari dengan penge-nalan produk obat baru dan proses pembuatannya. Program validasi proses yang diformalkan tidak boleh dilakukan, kecuali sampai operasional dan prosedur berikutnya 'telah diselesaikan dengan memuaskan. Validasi ini meliputi: 1. Fasilitas dan peralatan memenuhi persyaran CGMP (penyelesaian dari kualifikasi instalasi) ketika validasi proses dilakukan. 2. Personel operator dan penyelia, yang akan melaksanakan bets validasi, mema-hami tentang proses dan persyaratannya. 3. Desain, seleksi, dan optimalisasi formula telah dilengkapi/diselesaikan. 4. Uji coba kualifikasi yang menggunakan bets percobaan laboratorium (sepuluh kali ukuran) telah diselesaikan, dan tahap-tahap pemrosesan kritis dan varia-bel proses telah diidentifikasi dan batas kendali operasional sementara untuk tiap parameter uji yang kritis telah diadakan. 5. Informasi teknik yang memerinci tentang produk dan proses pembuatan telah diadakan, termasuk bukti terdokumentasi statilitas produk. 6. Akhimya, paling sedikit satu uji coba kualifikasi dari bets produksi percobaan (seratus kali ukuran) pada peningkatan skala telah dibuat dan menunjukkan bahwa tidak ada penyimpangan signifikan pada daya guna proses yang di-harapkan. Tahap-tahap dan urutan peristiwa yang diperlukan dalam melakukan tugas validasi proses, tertera sebagai garis besar dalam Tabel 16.9.

Tabel 16.9. Garis Besar Program Validasi Proses. Garis besar Tujuan program Tipe validasi Proses khas Definisi proses Definisi keluaran proses Definisi metode uji Analisis proses Keterangan Suatu bukti atau peragaan memperlihatkan bahwa proses bekerja Prospektif, konkuren, retrospektif Kimia, farmasetik, fabrikasi, pengemasan, sterilisasi Diagram alur, peralatan/bahan dalam proses, produk jadi Parameter, potensi, hasil, fisik Metode, peralatan, kalibrasi, ketertelusuran presisi, dan akurasi Modul dan variabel kritis ditetapkan oleh program desain dan pengujian, kemampuan proses Batas kendali dari Ditetapkan oleh kemampuan proses desain dan program pengujian

variabel kritis Pembuatan validasi protokol Fasilitas, peralatan, proses, uji coba validasi dari sejumlah produk dan tipe frekuensi pengambilan sampel, tipe pengujian pengambilan sampel, tipe pengujian ukuran yang dilakukan, metode,'definisi kriteria validasi yang berhasil. Pengorganisasian uji coba validasi Merencanakan uji coba jadwal waktu dan peta PERT, ketersediaan, tambahan bahan, dan validasi pembuangan untuk Tanggung jawab, otoricas

Uji coba validasi Temuan validasi Laporan akhir

Penyeliaan/administrasi, dokumentasi proses Ringkasan data, analisis data, kesimpulan dan Proses yang divalidasi, uji coba lanjutan memerlukan lebih banyak desain dan pengujian kemampuan proses

rekomendasi

Tujuh prosedur yang pertama serupa dengan yang dikembangkan untuk desain dan pengujian kemampuan proses yang telah ditujukkan dalam Tabel 16.7 sebeluntnya. Tujuan validasi prospektif adalah untuk membuktikan atau memperlihatkan bahwa proses akan bekerja sesuai dengan protokol validasi yang disiapkan untuk uji coba produksi percobaan (seratus kali ukuran). Dalam praktik, biasanya dua atau tiga bets percobaan produksi (seratus kali ukuran) dibuat untuk tujuan validasi. Bets pertama yang dicakup dalan urutan muhgkin telah dapat disimpulkan secara berhasil dalam uji coba kualifikasi pertama pada seratus kali ukuran, yang disiapkan di bawah petunjuk fungsi organisasi yang secara langsung bertanggung jawab untuk aktivitas percobaan

peningkatan skala. Selanjutnya, pembuatan bets replikat dapat dilakukan oleh fungsi produksi farmasetik.

Validasi Konkuren Pemantauan selama proses tahap pemrosesan kritis dan pengujian produk jadi yang diproduksi mutakhir dapat memberikan bukti terdokumentasi untuk menunjukkan bahwa proses pembuatan berada dalam keadaan terkendali. Dokumentasi validasi ini dapat disiapkan dari data parameter pengujian dan sumber-sumber data dalam Tabel 16.10.

Tabel 16.10. Parameter Pengujian dart Sumber Data. Parameter uji Potensi unit rata-rata Keseragaman kandungan Waktu disolusi Keseragaman campuran serbuk Kandungan lembap Distribusi partikel atau distribusi ukuran partikel Keragaman bobot unit Kekerasan tablet Waktu hancur (disintegrasi) Sumber data Pengujan produk jadi Pengujian produk jadi Pengujian produk jadi Pengujian selama proses Pengujian selama proses Pengujian selama proses Pengujian selama proses Pengujian selama proses Pengujian selama proses

Tidak semua pengujian selama proses yang disebut satu per satu di atas di-persyaratkan untuk menunjukkan bahwa proses berada dalam keadaan terkendali. Pemilihan pengujian harus dibuat berdasarkan pada variabel pemrosesan kritis untuk dievaluasi. Contoh berikut ini diambil dari suatu penelitian dalam pencampurbauran solid dan digunakan untuk menggambarkan suatu metode dalam memperoleh data validasi konkuren. Investigator dari regulator (misalriya di Indonesia Badan POM) selama inspeksi pabrik farmasi akan sering meminta untuk melihat informasi validasi berkenaan dengan operasional pencampurbanaran solid dan operasional pen-campuran yang berhubungan dengan pembuatan bentuk sediaan solid.Suatu protokol validasi sederhana yang didesain di sini guna menyuplai dokumentasi validasi untuk campuran 40% serbuk penisilin G dan pengencer (pengisi) 60% laktosa dalam I suatu alat pencampurbaur produksi bentuk V 50 ft3. Protokol validasi untuk pencam-fe purbauran solid diberikan dalam Tabel 16.11. Jika pencampurbauran penisilin G dan J laktosa ditetapkan sebagai suatu tahap pemrosesan kritis dalam pembuatan kapsul f keras penisilin, protokpl yang disajikan

dalam Tabel 16.11 dapat digunakan untuk

memantau keseragaman pembauran berdasarkan salah

satu secara tetap atau berselang-seling. Dalam salah satu kasus metode pengujian selama proses yarig dibuat dari protokol tersebut dapat dianggap menjadi suatu contoh validasi konkuren. Tabel 16.11. Protokol untuk Validasi Konkuren dari Suatu Pelaksanaan Pencampuran dalam Suatu Blender Bentuk V 50 ft. Tindakan Bagian Rasio zat aktif/pengencer 40% aktif (dianalisis berdasarkan potensi 100% pada label Proses Sifatserbuk Evaluasi lot zat aktif dan zat pengencer yang berbeda Pilihan prapencampurbauran Tipe blender Ukuran blender Ukuran beban Bentuk V 50 ft'setara dengan 1400 liter kapasitas kerja Kapasitas 65% setara dengan 450 kg campuran serbuk (bobot jenis ruah sama dengan 0,6 g/cm3) Kecepatan pencampurbauran Pola pemuatan (loading pattern) Penguat (intensifier) Waktu campurbaur (blend time) Agitasi tambahan tidak diperlukan Uji coba kualifikasi ditunjukkan bahwa campuran terkait dari serbuk-serbuk dicapai 15 menit Dilapis (melalui lubang keluar yang dibalik) 8 rpm Tidak diperlukan untuk zat aktif

Prosdur

Metode analisis Bobot sampel untuk dianalisis Jumlah sampel untuk analisis Pengambilan sampel Cara pengambilan sampel

KCKT untuk kandungan penisilin 350 mg, sama untuk kapsul jadi

30

Setelah serbuk dituang ke dalam drum 5 x 90 Kg

6 sampel diambil dari tiap drum untuk analisis (bagian atas, tengah, dan dasar)

Kriteria

Persyaratan dipenuhi jika potensi dan semua 30 sampel berada dalam batas 75,0%

penerimaan sampai 1 25% dari potensi yang tertera pada label dan analisis (assay) tidak kurang dari bets 27 sampel berada dalam batas 85,0% sampai 1 15,0% dari potensi yang tertera pada label.

Validasi Retrospektif Validasi retrospektif dipilih untuk produk yang telah mapan, yang proses pembuat-annya dianggap stabil (misalnya, pelaksanaan keadaan terkendali sudah merupakan riwayat yang lama) dan jika pertimbangan didasarkan pada ekonomi dan keterbatasan sumber saja, kualifikasi prospektif dan eksperimentasi validasi tidak dapat dibenar-kan. Sebelpm melakukan validasi retrospektif ketika nilai dalam proses dan/atau data pengujian dari bets produksi historis menjadi target analisis statistik, penggu-naan peralatan, fasilitas, dan subsistem yang berkaitan dengan proses pembuatan harus memenuhi persyaratan dan divalidasi untuk memenuhi persyaratan CGMP. Konsep penggunaan produk jadi yang terakumulasi (accumulated), dan juga data pengujian numerik angka dalam proses dan catatan bets untuk menyajikan bukti terdokumentasi produk dan/atau validasi proses pada awalnya diajukan oleh Meyers dan Simms dari Eli Lilly and Company pada tahun 1980. Konsep tersebut juga telah diakui dalam "PDA'S Guideline On General Principle of Process Validation". Dengan menggunakan data berdasarkan sis tern komputer atau metode manual, validasi retrospektif dapat dilakukan dengan cara berikut: 1. Pengumpulan nilai numerik dari catatan bets yang sudah lengkap (selesai) danmencakup nilai analisis hasil pengujian produk jadi, dan data dalam proses. 2. Data ini diorganisasi dalam urutan kronologis, sesuai dengan data pembuatan bets menggunakan suatu format lembaran-sebar. 3. Data dikumpulkan dari paling sedikit 20-30 bets yang dibuat terakhir untuk analisis. Jika jumlah bets yang dibuat kurang dari 20, semua bets yang dibuat dalam analisis dapat tercakup. 4. Pemotongandatadenganmengeliminasihasilpengujian dari tahap pemrosesan yang honkritis dan penghilangan semua informasi numerik yang tidak beralasan 5. Pemeriksaan data yang dihasilkan dari analisis dan evaluasi statistik.

6. Penarikan kesimpulan tentang keadaan kendali dari proses pembuatan didasarkan pada analisis data validasi retrospektif. Penerbitan laporan umum (bukti terdokumentasi).

Data keluaran berikut (respons yang diukur) dari proses pembuatan biasanya diseleksi unfuk analisis statistik. 1. Hasil analisis individual dari pengujian keseragaman kandungan 2. Nilai kekerasan tiap tablet 3. Waktu disolusi pada Metode statistik yang dapat digunakan untuk menganalisis data keluaran numerik dari proses pembuatan didaftarkan sebagai berikut: 1. Statistik dasar (pukul rata, simpangah baku dan batas toleransi) (basic statistic) (mean, standar deviation and tolerance limit) . 2. Analisis varian (ANOVA) (analysis of variance) 3. Analisis regresi (regression analysis) 4. Analisis jumlah kumulatif (Gusum) (Cumulative Sum Analysis) 5. Analisis perbedaan kumulatif (Cumulative difference analysis) 6. Peta kendali (rata-rata dan lingkup = averages and range) Peta kendali, dengan perkecualian analisis statistik dasar, merupakan teknik statistik yang paling berguna untuk analisis data retrospektif dan data proses konkuren.

TEKNIK OPTIMISASI Teknik optimisasi digunakan untuk menemukan formula kuantitatif yang paling mungkin baik untuk suatu produk atau kondisi serangkaian eksperimental yang mungkin paling baik (nilai .masukan) yang diperlukan untuk melaksanakan proses. Teknik optimisasi dapat dilakukan dalam laboratorium untuk mengembangkan formula yang paling stabil, kepekaan paling kecil, atau dalam tahap kualifikasi dan validasi peningkatan skala untuk mengembangkan variabel proses yang paling stabil dan paling sedikit, di dalam lingkup pelaksanaan yang terbukti dapat diterima. Teknik optimisasi dapat digolongkan sebagai Metode Statistik Parametrik dan Metode Penyelusuran (penelitian) Nonparametrik. Dalam bab ini hanya diuraikan Metode Statistik Parametrik.

Metode Statistik Parametrik Metode Statistik Parametrik, yang biasanya digunakan untuk mengoptimisasi, adalah desain faktorial penuh, desain setengah faktorial, desain sederhana, dan analisis "Lagrangian multiple-regression

analysis". Metode Parametrik paling cocok untuk mengoptimisasi formula dalam tahap awal pengembangan produk. Penerapan analisis hambatan (constraint analysis) yang telah diuraikan terdahulu digunakan untuk me-nyederhanakan protokol pengujian dan analisis hasil eksperimental. Tahap-tahap yang dicakup dalam prosedur optimisasi parametrik untuk sistem farmasetik telah secara lengkap diuraikan oleh Schwartz. Teknik optimisasi terdiri dari operasional (pelaksanaan) dasar berikut ini: 1. Seleksi desain eksperimental yang sesuai. 2. Seleksi variabel (tidak tergantung pada Xfdan tergantung pada YJ untuk diuji. 3. Serangkaian performa eksperimen yang didesain secara Statistik (yakni faktorial 23 atau 32). 4. Pengukuran respons (variabel tidak bebas/dependent variables). 5. Pengembangan prediktor, persamaan polinomial didasarkan pada analisis Statistik dan analisis regresi dari data eksperimental yang dihasilkan. 6. Pengembangan dari suatu rangkaian persyaratan yang dioptimisasi untuk formula yang didasarkan pada analisis matematik dan analisis grafik dari data yang dihasikan. Menurut Bolton, Metode Statistik Parametrik adalah satu metode yang paling berguna untuk menetapkan bagian yang optimal dari karakteristik formulasi yang didasarkan pada penerapan desain matrik sederhana (simplex matrix design). Misalnya, formulas! dapat dikonstruksi dengan menggunakan analisis hambatan (constraint analysis) sehingga jumlah total eksipien (XJ yang ditambahkan pada campuran serbuk tidak boleh lebih dari 75 mg dari bobot tablet total 300 mg. Garis besar singkat mengenai teknik sederhana, yang digunakan berkaitan dengan contoh ini ditunjukkan pada Tabel 16.12.

Tabel 16.12: : Hasil Desain Sederhana Tiga Komponen untuk Tablet. Pelaksanaan nomor 1 2 3 4 5 6 7 8 Komponen Eksipien X1 55 10 10 32,5 32,5 10 25 32,5 X2 10 55 10 32,5 10 32,5 25 21,25 X3 10 10 10 10 32,5 32,5 25 21,5 Proporsi yang Diubah X1 1 0 0 0,5 0,5 0 0,33 0,5 X2 0 1 0 0,5 0 0,5 0,33 0,25 X3 0 0 1 0 0,5 0,5 0,25 0,25 Kekerasan tablet rata-rata (SCU) 6,1 7,5 5,3 6,6 6,4 6,9 7,3 7,2

Dalam perubahan yang ditunjukkan dalam Tabel 16.12, konsentrasi eksipien tertinggi 55 mg, dan ditetapkan suatu nilai konsentrasi eksipien terendah 10 mg, menyamai nol ditetapkan sebagai satu nilai noL Koefisien untuk X,, X2, dan X, dalam persamaan polinomial berikut adalah nilai kekerasan dari nilai pelaksanaan 1,2, dan 3. Persamaan yang sederhana untuk menghitung koefisien untuk istilah berikut: X,Xj, X,X1 XjXj, dan X,XjXj terdapat dalam buku acuan dari Bolton (Pharmaceutical Statistics, Practical and Clinical Application, 2nd Edition. Marcel Dekker, 1990). Dengan: Y = 6,1 X1 + 7,5 X2+ 5,3 X3- 0,8 X1X2+ 2,8 X1 X3+2,0X2 X3+ 15 X1 X2 X3 Contoh pelaksanaan nomor 8 Y = 6,1 (0,5) + 7,5 (0,25) + 5,3 (0,25) - 0,8 (0,125) + 2,8 (0,125) + 2 (0,0625) +15 (0,03125) Y = 3,05 +1,875 + 1,325 - 0,1 + 0,35 + 0,125 + 0,47 = 7,1 Kekerasan tablet terbaik (nilai 7,4 SCU) mengandung semua ketiga eksipien diperoleh pada: X1 = 0,25, X2 = 0,5 dan X3 = 0,25 Dengan X1 = 18,75 mg, X2= 37,5 mg dan X3 = 78,75 mg

KESIMPULAN Validasi proses merupakan suatu konsep teknik penting yang lebih mendasar. Tahap akhir yang lebih luas disebut "pengendalian mutu proses" atau pengendalian mutu secara Statistik. Validasi proses farmasetik untuk produk obat steril atau nonsteril (cairan, semisolid, atau solid) tidak pernah berhasil secara keseluruhan kecuali se-belum tahap-tahap dalam pengembangan produk dan proses juga telah berhasil. Sehubungan ini, teknik dan juga prinsip dan 'praktis secara Statistik digunakan dengan jefektif supaya merhperoleh .hasil yang diinginkan. Keberhasilan pada tahap. dasar atau kunci atau tahap suatu program pengembangan produk dan proses disajikan dalam Tabel 16.13 di bawah ini. Sesuai dengan tahap-tahap kunci atau tahaptahap dalam pengembangan produk atau proses, yang ditunjukkan dalam Tabel 16.13 di bawah ini, validasi proses farmasetik hanya dilaku-kan pada akhir urutan ini sebagai bukti dan prosedur terdokumentasi sederhana untuk menunjukkan proses pembuatan beberapa obat, yaitu proses secara konsisten memproduksi suatu produk yang mempunyai karakteristik yang berada dalam batas yang telah ditetapkan dan dapat diterima. Karena validasi proses merupakan persyaratan peraturan CGMP untuk produk jadi dan alat medis, kesesuaian dengan CGMP juga dapat digunakan untuk menetapkan kesesuaian dengan persyaratan validasi proses.

Jika suatu pabrik dipastikan bahwa produk dan prosesnya berada di bawah pengendalian secara Statistik dan memenuhi peraturan CGMP, hal tersebut merupakan suatu persoalan yang relatif sederhana untuk menetapkan bukti terdokumentasidari validasi proses melalui peitggunaan salah satu percobaan prospektif, konkuren atau retrospektif dan/atau iafoannasi mutu dan data produksi. Pilihan prosedur dan metode yang digunakan untuft menetapkan dokumentasi validasi diserahkan pada pabrik. Dasar-dasar validasi proses ditulis secara sederhana untuk membantu pem-buatan bentuk sediaan solid fannasetik berkenaan dengan seleksi prosedur dan pen-dekatan yang dapat digunakam agar mencapai suatu "outcome" yang berhasil sehu-bungan dengan daya guna dan validasi proses produk.

Tabel 16,13. Tahap Kunci datem Pengembangan Produk dan Proses. Tahap pengembangan Fase peningkatan skala percobaan (pilot scalephase) Desain produk Karakteristik produk Seleksi produk Desain produk Optimasi produk Araktrisasi proses Optimasi proses Kualifikasi proses Validasi proses Sertifikasi produk Seratus kali ukuran Sepuluh kali ukuran Satu kali ukuran

JAMINAN MUTU SEDIAAN TABLET PENDAHULUAN Pengendalian mutu total merupakan upaya yang terorganisasi dan menyeluruh dari suatu perusahaan untuk menjamin mutu yang ditetapkan dalam tiap lot sediaan obat yang dibuat. Mutu merupakan ketentuan konsumen, bukan ketentuan produsen atau pemasok. Mutu harus didasarkan pada pengalaman nyata konsumen dengan suatu produk dan layanan, diukur dan diadakan menurut persyaratan konsumen, dinyatakan atau tidak dinyatakan, sadar atau hanya dirasakan, operasional secara teknis atau menurut pandangan sendiri (subjektif) secara keseluruhan oleh konsumen, dan selalu menyajikan suatu sasaran atau target yang terus bergerak di dalam pasar yang bersaing. Hal tersebut juga berlaku untuk sediaan obat. Bahkan, persyaratan mutu sediaan obat diatur oleh badan pengawas. Sebagai contoh, penerapan standar mutu wajib, pelaksanaan CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik), dan pelaksanaan GMP (Good Manufacturing Practice). Mutu bentuk sediaan solid oral (juga setiap bentuk sediaan obat) harus dibangun mulai dari konstruksi pabrik, penelitian dan pengembangan produk, pembelian bahan, produksi, pengujian, inspeksi, pemberian label, penyimpanan, sampai distribusi. Hal ini berarti bahwa pengujian sediaan jadi saja tidak dapat memastikan mutu sediaan. Hampir semua zat aktif yang diformulasi dalam bentuk sediaan solid oral bersifat stabil dalam kondisi normal. Mutu dasar suatu tablet kempa yang baik dikarakterisasi oleh sejumlah spesifikasi, yang mencakup tampilan, ukuran, bentuk, ketebalan, bobot, homogenitas, stabilitas, kekerasan, waktu disolusi, dan waktu disintegrasi. Tampilan, ukuran, bentuk, dan ketebalan umumnya digunakan untuk membedakan dan mengidentifikasi zat aktif yang terkandung dalam tablet. Spesifikasi yang lain yang belum disebut di sini digunakan untuk memastikan bahwa tablet tidak berubah dari batas yang diperbolehkan di dalam lot yang sama atau dari satu lot ke lot yang lain dalam satu produksi. Semua mutu tersebut didesain untuk memastikan suatu bentuk sediaan solid oral yang aman dan efektif secara terapi. Definisi Mutu Mutu adalah keseluruhan ciri dan karakteristik suatu produk atau layanan yang mendukung kemampuan produk atau layanan itu untuk memuaskan kebutuhan yang dinyatakan atau kebutuhan yang tersirat. Kata-kata Kunci Untuk mengerti definisi mutu, anda harus mengerti kata-kata kunci seperti produk (sediaan), ciri produk, kebutuhan konsumen, dan kepuasan produk yang terkandung dalam definisi tersebut. Produk (Sediaan) Produk adalah hasil dari berbagai kegiatan atau proses. Produk dapat berupa barang nyata (tangible), barang tidak nyata atau tidak dapat diraba (intangible), atau keduanya. Untuk tujuan

praktis, produk digolongkan dalam 4 kategori umum: perangkat keras, perangkat lunak, layanan, dan bahan yang diproses (sediaan obat). Perangkat Keras Produk perangkat keras adalah bahan atau barang fisik, seperti mobil, atau produk obat. Layanan Layanan adalah pekerjaan yang dilakukan oleh seseorang atau perusahaan layanan untuk diberikan pada konsumen, lembaga, atau keduanya. Sebagai contoh, konsultasi teknis. Bahan yang Diproses Bahan yang diproses adalah produk (sediaan) yang dibuat dengan mengubah bentuk, terdiri atas solid, cairan, gas, atau kombinasi. Sebagai contoh, sediaan obat dan produk makanan. Ciri atau Keunggulan Produk Keunggulan produk adalah sifat khusus yang dimiliki oleh produk dan dimaksudkan untuk memenuhi kebutuhan tertentu dari konsumen. Kebutuhan Konsumen Semua konsumen mempunyai kebutuhan yang harus dipenuhi dan ciri produk hendaknya tanggap pada kebutuhan itu. Kepuasan Produk Ciri-ciri produk yang tanggap terhadap kebutuhan konsumen disebut kepuasan produk; ini menentukan daya jual produk. Semua hal yang telah diuraikan berlaku untuk semua sediaan obat termasuk sediaan tablet. Konsumen Konsumen adalah seseorang yang dipengaruhi oleh produk, baik konsumen eksternal milik perusahaan luar ataupun konsumen internal milik perusahaan itu sendiri. Untuk konsumen eksternal, tanggapan pada kebutuhan menentukan kepuasan produk; ini dibuktikan oleh daya jual produk. Untuk konsumen internal, tanggapan pada kebutuhan menentukan persaingan perusahaan dalam produktivitas, mutu, dan lain-lain. PERBEDAAN JAMINAN MUTU DAN PENGENDALIAN MUTU Kedua frasa ini sering membingungkan. Pengendalian mutu adalah suatu fungsi analisis yang mengendalikan produk, ingredien, dan bahan pengemas dengan metode fisik, kimia, dan metoda lain. Hal ini mencakup pengendalian kertas kerja dan memastikan kesesuaian dengan standar yang telah ditetapkan. Pengendalian mutu mempunyai peranan sebagai berikut:

Peranan verifikasi. Campur tangan umumnya dilakukan setelah suatu peristiwa terjadi. Pengendalian mutu tidak mencegah kesalahan atau cara pembuatan yang buruk. Pengendalian mutu dapat dan harus menghentikan suatu bets yang salah jika dapat ditemukannya. Artinya, pengendalian mutu mencegah barang yang rusak diluluskan keluar dari pabrik. Peranan penilaian ketika semua bukti berdasarkan suatu bets diperiksa atau diuji. Peranan pembuatan keputusan untuk suatu bets (ingredien atau bahan pengemas), yaitu apakah meluluskan bets itu atau tidak.

Jadi, pada dasarnya, aktivitas atau teknik ini digunakan untuk mencapai dan memelihara mutu produk, proses, atau layanan. Selain mencakup pemantauan, aktivitas ini juga berkaitan dengan penyelidikan dan penghilangan penyebab masalah mutu yang dilakukan secara terus menerus. Jaminan mutu mempunyai peran pencegahan dan semua peran yang lebih luas. Kebingungan yang muncul dikarenakan kedua fungsi ini secara organisasi ditanggungjawabi oleh satu pimpinan fungsional. Jaminan mutu mempunyai peran sebagai berikut : Peranan konseptual. Peranan pemantauan. Peranan pendidikan. Peranan motivasi.

Sebagai besar aktivitas jaminan mutu melibatkan administrasi audit. Jadi, pengendalian mutu bertujuan untuk memastikan bahwa produk atau proses memenuhi spesifikasi atau persyaratan yang telah ditetapkan, sedangkan jaminan mutu bertujuan memberi semangat, penyegar, dan stimulator dalam menciptakan mutu dan mengaudit kriteria kinerja mutu (quality performance). Akan tetapi, jaminan mutu meliputi pengendalian mutu dalam cara yang sama dengan fungsi pembuatan atau penyimpanan. Jaminan mutu menyetujui dan mengamati metode dan standar, serta mengamati bahwa Praktik Laboratorium yang Baik (GLP) telah dilaksanakan. JAMINAN MUTU Definisi Jaminan mutu adalah semua tindakan yang sistematik dan terencana yang diperlukan untuk memberikan kepercayaan yang memadai bahwa suatu produk atau layanan memenuhi persyaratan mutu yang ditetapkan. Dengan kata lain, jaminan mutu adalah pencegahan masalah mutu secara luas melalui aktivitas sistematik yang direncanakan (termasuk dokumentasi). Aktivitas ini mencakup pengadaan sistem manajemen mutu yang baik dan penilaian kecukupan sistem tersebut, pengauditan operasi sistem, dan pengkajian ulang sistem itu sendiri. Dalam pembuatan sediaan farmasetik, kegiatan jaminan mutu meliputi :

Pembelian bahan awal atau bahan baku. Penyimpanan atau pergudangan. Pembuatan, pengolahan, atau produksi. Pengemasan. Pengendalian mutu. Pengiriman. Prosedur. Pelatihan. Kualifikasi. Dokumentasi. Kaji ulang manajemen. Pengendalian dan pengendalian selama proses. Validasi. Peralatan, mesin, dan kalibrasi. Audit.

Semua kegiatan ini harus dilaksanakan secara sistematis. Sistem diuraikan secara terperinci dan dipantau selama dan setelah kegiatan. Dengan demikian, ada dua tingkat. Pertama, pemastian bahwa produk, ingredien, label, dan penyimpanannya telah memenuhi peraturan yang disistematiskan. Kedua, pemantauan untuk memastikan bahwa sistem memenuhi persyaratan atau tetap mutakhir dan bahwa semua modifikasi proses, metode, dan prosedur telah disistematiskan dan disetujui sesuai dengan aturan yang ditetapkan. Hal ini memastikan bahwa catatan tentang apa yang sedang dikerjakan dan apa yang telah dilakukan merupakan refleksi yang benar dari realitas dan memberikan pemastian yang sama untuk catatan yang akan datang. Dengan kata lain, jaminan mutu adalah jaminan, pembuktian, dan penentu/pemberi kepercayaan. Karena pembuatan merupakan proses yang memproduksi tablet,bagian produksi di pabrik obat hendaknya mempunyai tanggung jawab utama menghasilkan produk yang bermutu. Pemindahan tanggung jawab pembuatan produk yang bermutu mengakibatkan mutu produk yang dihasilkan suram. Oleh karena itu, jaminan mutu harus menetapkan titik-titik pengendalian untuk memantau mutu produk selama proses dan produk jadi. Berdasarkan pengalaman, titik-titik pengendalian ini ditetapkan pada titik kritis dalam aliran proses. Hal ini mencakup pemantauan bahan baku, pengendalian selama proses, pengolahan secara keseluruhan, jalur pengemasan, produk jadi, dan pemantauan stabilitas. Sistem jaminan mutu digambarkan secara skematis pada gambar berikut. Sistem ini dapat memiliki perincian yang beragam, tetapi menganut prinsip yang mirip dari satu industri farmasi ke industri farmasi yang lain. Prinsip bergantung pada sifat dan ukuran fasilitas serta tipe bentuk sediaan solid oral yang produksi.

Pembelian atau pembuatan bahan baku sesuai spesifikasi

Lab analisa

Penyimpanan bahan baku dalam daerah karantina

Pemindahan bahan baku ke daerah pelulusan

Perhitungan kuantitas dan bobot bahan mentah yang diperlukan untuk pembuatan

Pengecekan prosedur formula kerja dan dokumen bets Pengecekan peralatan dan ingredien Audit prosedur formula kerja Pengecekan peralatan, produk jadi, label, dan wadah

Lab analisa

Pengendalian selama proses

Lab analisa

Penyelesaian pengolahan

Pengemasan

Lab. Analisis

Produk jadi dalam daerah karantina

Audit bets

Lab. analisis untuk pemantauan stabilitas

Penyimpanan produk jadi dalam daerah pelulusan produk jadi

Pemasaran

Model untuk Peranan Jaminan Mutu Umum Persetujuan Prosedur Operasional Baku Persetujuan ini diperlukan untuk proses-proses berikut : a. b. c. d. e. f. Pembuatan. Pengemasan. Distribusi. Pengendalian analisis. Pengendalian selama proses. Pembersihan dan kebersihan.

Juga, semua dokumen yang berhubungan dengan kegiatan-kegiatan tersebut, terutama lembar kerja (work sheet). Audit a. Perencanaan dan penetapan frekuensi dan metode. b. Partisipasi dalam inspeksi diri dan pekerjaan audit. c. Tindak lanjut. Inspeksi Resmi Secara organisasi, bertanggung jawab atas pengadaan inspeksi resmi. Misalnya, badan POM dan lain-lain. Dokumentasi Menyetujui (atau memahami) dan memastikan bahwa semua dokumentasi berikut memenuhi persyaratan GMP/CPOB. a. b. c. d. e. f. g. h. Spesifikasi pembelian. Pesanan pembelian. Penerimaan barang. Pemindahan barang. Lembar kerja. Lembar hasil analisis. Pengendalian selama proses. Penentuan proses.

Selain itu, memastikan bahwa semua dokumen selalu mutakhir, digunakan dengan baik, ditandatangani, dan disahkan oleh Unit Jaminan Mutu (manajer mutu) dan diarsip. Dokumen Pengendalian Bets Memverifikasi bahwa semua dokumen yang berkaitan dengan tiap bets produk telah lengkap dan ditandatangani (disahkan oleh manajer mutu).

Catatan Memastikan bahwa semua catatan produksi dan pengendalian diarsip dan disimpan dengan baik selama waktu yang dipersyaratkan dan dapat diakses oleh petugas yang berwenang (ditelusuri dengan cepat). Penarikan a. Memastikan bahwa pabrik memiliki prosedur penarikan produk. b. Bertanggung jawab untuk mengaktifkan penarikan produk. Peranan Pengendalian Mutu Departermen Pengendalian Mutu Memastikan bahwa Departemen Pengendalian Mutu bekerja sesuai dengan GMP atau CPOB dan praktik Sistem Manajemen Mutu Laboratorium Pengujian yang Baik. Agen Jaminan Mutu Mengorganisasikan dan melakukan penyeliaan (supervisi) staf jaminan mutu (jika ada). Standar a. Memastikan bahwa standar dipenuhi (misalnya standar analisis, standar selama proses, dan lain-lain). b. Berpartisipasi dalam merumuskan Standar Internal. Penilaian Mutu Memastikan bahwa prosedur pelulusan diadakan dan ditaati. Pelulusan Memastikan bahwa prosedur pelulusan diadakan dan ditaati. Kaji Ulang Mutu Memastikan bahwa program kaji ulang diadakan dan dilaksanakan oleh pimpinan pabrik. Manajer utama, manajer mutu, manajer teknis, dan personel yang terkait harus berpartisipasi dalam kaji ulang yang sebenarnya. Stabilitas Memprakarsai program stabilitas apabila diperlukan dan memastikan ketaatan pada program itu. Keluhan a. Memastikan bahwa perusahaan memiliki prosedur penanganan keluhan. b. Mengkaji ulang dan menyelesaikan semua keluhan.

Hubungan dengan Penyimpanan dan Pergudangan Distribusi Memastikan bahwa prosedur distribusi memenuhi GMP/CPOB, terutama bahwa catatan bets disimpan dan dapat ditelusuri. Penerimaan dan Pergudangan Memastikan bahwa prosedur penerimaan ditaati dan bahwa penyimpanan dan kondisi gudang memenuhi GMP/CPOB. Pengambilan Sampel a. Memastikan bahwa prosedur pengambilan sampel telah ditetapkan, disetujui, dan ditaati. b. Memastikan bahwa pabrik memiliki suatu sistem sampel pertinggal (retention sample) yang memadat. Karantina Memastikan bahwa pabrik memiliki sistem karantina yang sangat mudah dan aman, baik fisik maupun administratif. Pengembalian Produk. Memastikan bahwa pabrik memiliki prosedur yang berkaitan dengan produk yang dikembalikan. Pembelian Dalam pembelian, jaminan mutu berperan untuk : a. Menyetujui pemasok dan spesifikasi pembelian. b. Mengaudit pemasok. Titik Temu Produksi Pengendalian Selama Proses Memastikan bahwa pengendalian selama proses diadakan dan diikuti. Pemantauan Lingkungan a. Berpartisipasi dalam mengadakan prosedur kualifikasi untuk tempat dan peralatan baru. b. Memastikan bahwa prosedur kualifikasi tersebut diikuti. Validasi a. Berpartisipasi dalam melaksanakan prosedur validasi. b. Menyetujui dan memverifikasi pelaksanaan prosedur validasi. c. Berpartisipasi dalam menetapkan program revalidasi.

Titik Temu Lain Bahan Menentukan dan memperbarui spesifikasi. Teknik a. Prosedur teknik. Berpartisipasi dalam penetapan prosedur teknik yang berhubungan langsung dan tidak langsung dengan mutu. b. Pemeliharaan dan pencegahan. c. Pembersihan. d. Rancangan mesin. e. Instalasi mesin. f. Perencanaan atau penyusunan. Instrumentasi a. Memastikan pemilihan instrumen dan kalibrasi instrumen. b. Memastikan prosedur pengendalian instrumen secara sistematik. Peralatan Berpartisipasi dalam penentuan spesifikasi dan pelaksanaan pembelian peralatan. Perencanaan Produksi Memastikan bahwa prosedur perencanaan produksi memenuhi GMP/CPOB. Sistem Komputer a. Memvalidasi semua sistem komputer. b. Memastikan bahwa semua sistem terkomputerisasi sesuai dengan GMP/CPOB. c. Memverifikasi semua database dan kesesuaian data dengan spesifikasi. Personel Penetapan Staf a. Memverifikasi tingkat dan kualifikasi staf. b. Menentukan kriteria perekrutan staf dan menaati kriteria itu. Pelatian a. Menetapkan dan/atau menyetujui program pelatihan. b. Berpartisipasi dalam pelatihan. Motivasi Staf a. Memotivasi semua staf baik secara langsung maupun tidak langsung, mulai dari personel kebersihan sampai direktur, yaitu setiap orang yang bersentuhan dengan jaminan mutu.

b. Motivasi staf selama berada dalam lingkungan jaminan mutu. Hal ini mencakup: 1. Penetapan kondisi pekerjaan : Jam. Keamanan. Higiene. 2. Pengorganisasian. 3. Pengangkatan atau perekrutan staf. 4. Pemberian upah/gaji. 5. Promosi. Teknis Menilai semua, dan dalam banyak kasus, mengambil keputusan teknis dengan mempertimbangkan finansial dan mutu. Ini berarti keterlibatan dalam setiap keputusan investasi penting. Struktur dan Koordinasi a. Menentukan struktur fungsi yang berbeda untuk menghasilkan efisiensi dan mutu. b. Memastikan koordinasi antara laboratorium teknik, produksi, pergudangan, dan perencanaan produksi. Kebijakan Menetapkan kebijakan mutu tentang pembelian, produksi, perencanaan, pengaturan staf, dan peralatan. Pengendalian Anggaran Belanja dan Biaya a. Memantau anggaran semua sektor tempat mutu dibuat dan diuji. b. Memantau tingkat kehilangan dan efisiensi penggunaan bahan, serta tindakan untuk menangani akibat kedua faktor ini. Peranan Lain Indeks Mutu Menetapkan indeks mutu. Biaya dan Anggaran Mutu Menetapkan dan mengendalikan biaya dan anggaran mutu. Informasi Mengatur aliran informasi internal dan eksternal perusahaan tentang mutu dan penyebaran informasi di dalam perusahaan. Pelaporan Menulis laporan mutu, tindak lanjut, dan indeks mutu, serta memantau perkembangan.

Kontak Luar a. Mengikuti perkembangan masalah mutu eksternal, perundang-undangan, dan pemikiran baru. b. Berpartisipasi dalam konferensi, kuliah, dan lain-lain. Masalah Khusus Menghadapi setiap masalah mutu khusus yang timbul, yang berarti menganalisis dan menyelesaikan masalah (troubleshooting). Lingkaran Mutu Berpartisipasi dalam lingkaran mutu atau mengaktifkan lingkaran mutu jika ada. Cara Pembuatan Obat yang Baik a. Sebagian besar pemerintahan menyebarluaskan peraturan tentang pembuatan, pengolahan, pengemasan, dan distribusi obat jadi. World Health Organization (WHO) juga telah menerbitkan standar internasional. Akan tetapi, tiap negara lebih menginginkan penyebarluasan peraturan yang sesuai dengan kebutuhan sendiri. b. Indonesia, melalui Departemen Kesehatan RI, pertama kali menerbitkan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) pada tahun 1988. CPOB harus dipatuhi oleh seluruh pabrik obat di Indonesia. Berdasarkan CPOB, Departemen Kesehatan RI bersikeras bahwa semua pabrik obat harus membuat obat dengan cara yang baik. Persyaratan dalam CPOB diperluas ke dalam area personalia, bangunan, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi, pengendalian mutu, inspeksi diri, penanganan, keluhan terhadap obat, dan penarikan kembali obat dan obat kembalian, serta dokumentasi. Berikut dikutip sebagian isi CPOB yang relevan : a. b. c. d. e. f. g. Ketentuan umum. Laboratorium pengujian. Pengendalian lingkungan. Pengendalian selama proses. Pengendalian pada pengemasan. Pengujian ulang bahan atau produk yang telah disetujui. Penelitian stabilitas.

Dokumentasi a. Ketentuan umum. b. Dokumen spesifikasi. c. Dokumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan. Penimbangan dan Persyaratan Pengolahan a. Bahan dan produk kering.

b. c. d. e.

Pencampuran dan granulasi. Pencetakan tablet. Penyalutan. Pemberian tanda tablet bersalut.

PENGENDALIAN MUTU Pengendalian mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik. Pengendalian mutu perlu dilakukan agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang sesuai dengan tujuan penggunaan obat. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur yang terlibat dalam rangkaian pembuatan bersifat mutlak untuk menghasilkan obat yang bermutu, mulai dari obat dibuat sampai obat jadi didistribusikan. Untuk keperluan tersebut, bagian pengendalian mutu yang berdiri sendiri harus ada. Ketentuan Umum 1. Sistem pengendalian mutu hendaklah dirancang dengan tepat untuk menjamin bahwa tiap obat mengandung bahan yang benar dan memiliki mutu dan jumlah yang sesuai dengan yang telah ditetapkan, dan dibuat pada kondisi yang tepat dan mengikuti prosedur standar. Dengan demikian, obat tersebut senantiasa memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan mengenai identitas, kadar, kemurnian, mutu, dan keamanan. 2. Pengendalian mutu meliputi semua fungsi analisis yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan contoh, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi. Pengendalian mutu juga meliputi program uji stabilitas, pemantauan lingkungan kerja, validasi, dokumentasi bets, program penyimpanan contoh, serta penyusunan dan penyimpanan spesifikasi yang berlaku untuk tiap bahan dan produk, termasuk metode pengujian tiap bahan dan produk. 3. Sistem dokumentasi dan prosedur pelulusan oleh bagian pengendalian mutu hendaklah menjamin bahwa pemeriksaan dan pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan dengan tepat dan bahwa bahan awal, produk antara, dan produk ruahan tidak digunakan dan obat jadi tidak didistribusikan atau dijual sebelum hasil pemeriksaan dan pengujian mutu dinilai telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Sistem ini hendaklah juga menjamin pelaksanaan hal-hal lain yang memerlukan persetujuan bagian pengendalian mutu. 4. Bagian pengendalian mutu melaksanakan tugas-tugas pokok berikut. a) Menyusun dan merevisi prosedur pengendalian dan spesifikasi. b) Menyiapkan instruksi tertulis yang terperinci untuk tiap pemeriksaan dan pengujian . c) Menyusun rencana dan prosedur tertulis mengenai pengambilan contoh untuk pemeriksaan. d) Menyimpan contoh pertanggal untuk rujukan di masa mendatang. e) Meluluskan atau menolak tiap bets bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi serta hal-hal lain yang telah ditentukan. f) Meneliti catatan yang berhubungan dengan pengelolaan, pengemasan, dan pengujian suatu bets obat jadi sebelum meluluskan bets tersebut untuk didistribusikan. g) Mengevaluasi stabilitas semua obat jadi secara berlanjut (juga bahan awal jika diperlukan) dan menyiapkan instruksi tentang cara penyimpanan bahan awal dan obat jadi di pabrik berdasarkan data stabilitas yang ada.

h) Menetapkan tanggal kadaluwarsa dan batas waktu penggunaan bahan awal dan obat jadi berdasarkan data stabilitas dan kondisi penyimpanan. i) Mengevaluasi dan menyetujui prosedur pengelolaan ulang suatu produk. j) Menyetujui penunjukkan pemasok bahan baku dan bahan pengemas yang diketahui dan dipercayai mampu atau dapat diandalkan untuk memasok bahan awal yang memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan. k) Mengambil bagian atau memberikan bantuan dalam pelaksanaan program validasi. l) Mengevaluasi semua keluhan yang diterima atau kekurangan yang ditemukan mengenai suatu bets. Bila diperlukan, bekerjasama dengan bagian lain dan mengambil tindakan yang dibutuhkan. m) Menyediakan baku pembanding sekunder sesuai spesifikasi yang terdapat pada prosedur pengujian yang berlaku dan menyimpan baku pembading ini pada kondisi yang tepat. n) Menyimpan catatan pemeriksaan dan pengujian semua contoh yang diambil. o) Mengevaluasi obat yang dikembalikan dan menetapkan apakah obat tersebut dapat digunakan langsung atau diproses ulang atau harus dimusnahkan. p) Ikut serta dalam program inspeksi-diri bersama bagian lain dalam perusahaan. q) Memberikan rekomendasi tentang pembuatan obat oleh pihak lain atas dasar kontrak setelah kontraktor yang bersangkutan dievaluasi dan dinilai mampu membuat obat yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan. Laboratorium Pengujian 1. Laboratorium pengujian hendaknya memenuhi persyaratan umum kompetensi laboratorium pengujian berdasarkan persyaratan internasional ISO/IEC 17025:2000 2. System Manajemen Laboratorium Pengujian yang Baik hendaknya diterapkan didalam laboratorium pengujian. 3. Penyempurnaan atau peningkatan berkelanjutan, baik dalam hal organisasi, kompetensi manajemen mutu, maupun kompetensi ilmiah, terutama dalam ilmu dan teknologi pengujian laboratorium, hendaknya dilakukan. 4. Staf laboratorium pengujian hendaknya diberikan pelatihan secara teratur dan tetap. Pengendalian Lingkungan Pengendalian lingkungan kerja yang dilakukan dilakukan adalah sebagai berikut. 1. Pemantauan rutin mutu air yang digunakan dalam pengolahan obat secara kimia dan mikrobiologi, terutama air yang akan langsung digunakan dari tempat keluar air. Jumlah contoh dan metode pengendalian hendaklah mampu mendeteksi adanya organisme penunjuk dalam konsentrasi kecil (misalnya Pseudomonas). 2. Pemantauan lingkungan produksi secara mikrobiologi dan berkala. 3. Pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar ruang produksi untuk mendeteksi adanya obat lain yang akan mencemarkan produk yang sedang diolah. 4. Pengendalian pencemaran yang terjadi diudara sekitar. Pengendalian Selama Proses

1. Untuk menjamin keseragaman bets dan keutuhan obat jadi, prosedur tertulis mengenai pengambilan sampel, pengendalian dan pengujian atau pemeriksaan terhadap produk selama proses dari tiap bets hendaklah ditetapkan dan diikuti. Prosedur pengendalian ditetapkan untuk memantau hasil produksi dan melakukan validasi terhadap kemampuan proses produksi yang mungkin menjadi penyebab ketidakseragaman sifat produk dalam proses. 2. Spesifikasi pengendalian selama proses hendklah konsisten dengan spesifikasi obat jadi. Spesifikasi ini hendaklah dijabarkan berdasarkan rata-rata proses yang diterima sebelumnya dan, bila ditetapkan dengan metode statistic yang tepat jika diperlukan. 3. Produk selama proses hendaklah diuji identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurniannya pada tahap yang tepat dan dinyatakan diluluskan atau ditolak oleh bagian pengendalian mutu selama proses produksi. Pengendalian pada Pengemasan 1. Jalur pengemasan hendaklah diperiksa oleh bagian pengendalian mutu sebelum kegiatan pengemasan berjalan. 2. Selama pengemasan berlangsung, contoh produk yang dikemas pada awal, pertengahan, dan akhir pengemasan hendaklah diambil. 3. Produk akhir yang sudah dikemas hendaklah dikarantina sampai diluluskan oleh bagian pengendalian mutu. Pengujian Ulang Bahan atau Produk yang Telah Disetujui 1. Batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk setiap bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan produk jadi hendaklah ditetapkan. Setelah batas waktu ini, bahan atau produk tersebut harus diuji ulang oleh bagian pengendalian mutu, yaitu identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian bahan produk itu. Berdasarkan hasil uji ulang tersebut, bahan atau produk dinyatakan diluluskan kembali untuk dipakai atau ditolak. 2. Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak tepat, bahan tersebut hendaklah diuji ulang dan disetujui oleh bagian pengendalian mutu sebelum digunakan. Penelitian Stabilitas 1. Program pengujian hendaklah dirancang untuk mengetahui sifat stabilitas produk jadi dan menentukan tanggal kadaluwarsa dan kondisi penyimpanan yang cocok. 2. Program pengujian stabilitas hendaklah dipatuhi dan mencakup: a. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan criteria statistic tiap sifat yang diuji. Hal ini diperlukan untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas. b. Kondisi penyimpanan. c. Metode pengujian yang spesifik, dapat diandalkan, dan telah divalidasi penuh. d. Pengujian obat dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan. e. Pengujian stabilitas obat jadi untuk rekonstitusi dilakukan sebelum dan sesudah rekonstitusi. 3. Penelitian stabilitas hendaklah dilakukan untuk produk berikut. a. Produk baru (umumnya dilakukan pada bets percobaan).

b. Produk yang dikemas dalam kemasan baru yang berbeda dengan standar yang telah ditetapkan. c. Produk yang mengalami perubahan fomula, metode pengolahan, atau sumber bahan baku. d. Produk yang berasal dari bets yang diluluskan dengan pengecualian, yaitu bets yang memiliki sifat yang berbeda dengan standar atau bets yang diolah ulang. Dokumentasi Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari manajemen sistem informasi yang meliputi spesifikasi, prosedur, metode dan instruksi, catatan dan laporan, serta jenis dokumentasi lain yang diperlukan dalam perencanaan, pelaksanaan, pengendalian, dan evaluasi seluruh rangkaian kegiatan pembuatan obat. Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi yang terperinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan sehingga memperkecil resiko salah paham dan kekeliruan yang sering timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan. Sistem dokumentasi hendaklah menggambarkan riwayat lengkap setiap bets ata lot produk sehingga memungkinkan penyelidikan dan penelusuran bets atau lot produk yang bersangkutan. Sistem dokumentasi juga digunakan untuk memantau dan mengendalikan kondisi lingkungan, perlengkapan, dan personalia. Ketentuan Umum 1. Dokumen hendaklah dirancang dan dibuat dengan teliti agar dapat digunakan dengan mudah, benar , dan efektif. 2. Dokumen hendaklah memuat kegiatan dibidang produksi, pengendalian mutu, pemeliharaan peralatan, pergudangan, distribusi, dan hal-hal spesifik lain yang berkaitan dengan CPOB. 3. Dokumen hendaklah mencakup semua data penting, tetapi tidak perlu berlebihan dan dijaga agar selalu actual. Setiap perubahan hendaklah disahkan secara resmi. Peninjauan berkala dan perbaikan bila diperlukan hendaklah dimungkinkan. 4. Suatu system yang akan mencegah penggunaan dokumen yag sudah tidak berlaku hendaklah dibuang. 5. Apabila terjadi atau ditemukan suatu kekeliruan pada dokumen, kekeliruan itu hendaklah dikoreksi dengan cara yang tepat sehingga tulisan atau catatan semula tidak hilang dan koreksi ditulis atau dicantumkan disamping tulisan semula, kemudian di paraf dan diberi tanggal. 6. Jika memuat instruksi, dokumen hendaklah ditulis dalam nada perintah dan disusun sebagai langkah-langkah yang diberi nomor urut. Instruksi hendaklah jelas, tepat, tidak bermakna ganda, dan ditulis dalam bahasa yang dapat dimengerti oleh pemakai. 7. Setiap dokumen produksi hendaklah diberi tanggal, ditandatangani, dan disahka oleh manajer produksi dan manajer pengendalian mutu. Bagian atau orang yang menerima turunan dokumen hendaklah dituliskan setidak-tidaknya pada dokumen asli. 8. Dokumentasi hendaklah tersedia bagi semua pihak yang terlibat.

9. Dokumen dan catatan yang berkaitan dengan suatu bets, sebagaimana contoh rujukan obat jadi dan baha awal, hendaklah disimpan oleh perusahaan untuk jagka waktu tertentu sesuai dengan keperluan dan atau dalam jangka waktu yang ditentukan oleh departemen kesehatan. Dokumen Spesifikasi Dokumen spesifikasi meliputi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan obat jadi. Spesifikaasi Bahan Baku Spesifikasi bahan baku hendaklah memuat: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan Nama dank ode produk yang diberikan oleh pemasok Pemerian, karakteristik fisika dan kimia, serta standar mikrobiologi jika ada Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan Frekuensi pengujian ulang untuk bahan yang disimpan jika diperlukan Jenis pengujian spesifik yang diperlukan dalam penilaian ulang bahan yang sudah kadaluwarsa untuk menentukan kemungkinan perpanjangan masa kadaluwarsa Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan Masa pakai jika diperlukan Nama pemasok yang disetujui Tanggal spesifikasi diterbitkan Spesifikasi bahan baku dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk Spesifikasi Bahan Pengemas Spesifikasi bahan pengemas hendaklah memuat: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan Nama dan kode produk yang diberikan pemasok Pemerian, antara lain jenis bahan, ketebalan, dimensi, warna, kekuatan, dan teks Gambar teknis bila diperlukan Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untu pemeriksaan da pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan pegujian spesifik atau farmakope yang digunakan Frekuensi pemeriksaan ulang untuk bahan yang disimpan jika diperlukan Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan Masa pakai jika diperlukan Nama pemasok yang disetujui Tanggal spesifikasi diterbitkan Spesifikasi bahan pengemas dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk. Spesifikasi Produk Antara, Produk Ruahan, dan Obat Jadi

Sesuai dengan bentuk sediaan dan tahap pembuatan, spesifikasi produk antara, produk ruahan, atau obat jadi hendaklah memuat: 1. 2. 3. 4. 5. Nama dan kode produk yang digunakan perusahaan Bentuk dan kekuatan sediaan Pemerian, karakteristik fisika dan kimia, serta standar mikrobiologi jika ada Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan Sifat fisika, seperti bobot standar atau volume pengisian (termasuk nilai batas), pH, kekentalan, densitas, kekerasan, keregasan, waktu hancur, dan kemanfaatan hayati in-vitro bila diperlukan Spesifikasi obat jadi hendaklah juga mencakup jenis dan spesifikasi bahan pengemas yang digunakan Masa pakai atau batas kadaluwarsa Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan Spesifikasi kemasan dan label Spesifikasi produk antara, produk ruahan, atau obat jadi dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk.

6. 7. 8. 9.

Dokumen Pemeliharaan, Pembersihan, dan Pengendalian Ruangan dan Peralatan Dokumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan yang terpenting adalah prosedur dan catatan pemeliharaan dan pembersihan peralatan pembersiha ruang produksi, pembasmian hama, dan pemantauan partikel diudara sekitar dan jasad renik. Prosedur dan Catatan Pemeliharaan dan Pembersihan Peralatan 1. Prosedur pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dibuat untuk tiap peralatan, yang mencakup jenis pekerjaan yang harus dilakukan dan jadwal pemeliharaan. Pelaksanaan pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dicatat, termasuk perbaikan atau penggantian suku cadang. 2. Prosedur pembersihan peralatan yang digunakan dalam proses produksi hendaklah dibuat, yaitu yang menjelaskan cara pembersihan pada tiap pergantian produk atau pergantian bets. Prosedur pembersihan hendaklah mencakup metode, peralatan, dan bahan pembersih yang digunakan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat dan dilampirkan pada catatan bets yang bersangkutan. Prosedur dan Catatan Pembersihan Ruangan Produksi Prosedur pembersihan untuk tiap ruangan produksi hendaklah dibuat, yang mencakup ruangan yang harus dibersihkan, cara pembersihan, perkakas dan bahan pembersih yang digunakan, serta waktu dan jadwal pembersihan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat. Prosedur dan Catatan Pembasmian Hama Prosedur pembasmian hama hendaklah dibuat, yang meliputi jangkauan dan jadwal pembasmian, daerah yang harus dicakup, metode, peralatan, dan bahan yang digunakan,

tindakan pengamanan, dan bagian atau orang yang terlibat dalam pelaksanaan pembasmian hama. Pelaksanaan pembamian hama hendaklah dicatat. Prosedur dan Catatan Pemantauan Partikel di Udara Sekitar dan Jasad Renik Prosedur pemantauan partikel udara dan jasad renik didaerah tertentu hendaklah dibuat, yang mencakup metode pemantauan dan daerah yang dipantau, spesifikasi, termasuk tingkat siaga dan tingkat pengambilan tindakan. Hasil pemantauan hendaklah dicatat. PENIMBAGAN DAN PENYERAHAN 1. Penimbangan, atau penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dn memerlukan dokumentasi dan rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian pengeluaran bahan dan produkproduk tersebut diproduksi sangat penting. 2. Metode penanganan, penimbangan, penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. 3. Semua pengeluaran bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan, termasuk bahan di luar yang telah diserahkan semula, hendaklah didokumentasikan. 4. Bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh bagian pengendalian mutu. 5. Bahan baku, produk antara, dan produk ruahan yang boleh ditempatkan dalam daerah penyerahan hanyalah yang diperlukan untuk suatu bets tertentu. Hal ini dilakukan untuk menghindari pencampurbauran, pencemaran silang, dan kehilangan identitas. Setelah penimbangan, penyerahan, dan penandaan, bahan baku, produk ruahan, produk antara hendaklah diangkut dan disimpan secara tepat agar keutuhannya tetap terjaga sampai tahap pengolahan berikutnya. 6. Untuk menghindari pencampurbauran, hanya satu jenis cetakan yang diperbolehkan ditempat penandaan pada saat yang sama. Sekat pemisah yang memadai hendaklah dibuat diantara tempat-tempat penandaan. 7. Sebelum dilakukan penimbangan, pemeriksaan kebenaran penandaan bahan baku, termasuk label pelulusan dari bagian pengendalian mutu, hendaklah dilakukan. 8. Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang dan alat ukur yang digunakan hendaklah sesuai dengan jumlah baha yang ditimbang atau diukur. 9. Untuk setiap penimbangan atau pengukuran, pembuktian kebenaran dan ketepatan identitas dan jumlah bahan yang ditimbang dan diukur hendaklah dilakukan oleh dua petugas secara terpisah. 10. Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan hendaklah dijaga. Bahan baku steril hendaklah ditimbang dan diserahkan dalam keadaan steril. 11. Penimbangan dan penyerahan hendaklah menggunakan peralatan yang cocok dan bersih. 12. Bahan baku, produk antara, dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa ulang kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum diserahkan ke bagian produksi.

PENGOLAHAN 1. Semua bahan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa lebih dahulu sebelum digunakan. 2. Kondisi daerah pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan sampai tingkat yang dipersyaratkan untuk kegiatan yang dilakukan. Sebelum pengolahan dimulai, hendaklah dilakukan langkah-langkah yang menjamin bahwa daerah pengolahan dan peralatan bebas dari bahan, produk atau dokumen yag tidak diperlukan untuk pengolahan yang bersangkutan. 3. Semua peralatan yang digunakan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan. 4. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dengan menyertakan alasan dan penjelasan. 5. Wadah dan penutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah (untuk produk antara dan produk ruahan) hendaklah bersih dan memiliki sifat dan jenis yang tepat untuk melindungi produk dan bahan terhadap pencemaran atau kerusakan. 6. Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara hendaklah diberi label yang tepat yang menyatakan tahap pengolahan produk antara itu. Sebelum label ini dipasang, seluruh label atau penanda sebelumnya yang tidak sesuai hendaklah disingkirkan atau dihapus dengan sempurna. 7. Semua produk antara atau produk ruahan harus diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan oleh bagian pengendalian mutu. 8. Seluruh pengendalian selama proses, seperti yang dipersyaratkan, harus dicatat dengan teliti pada saat pengolahan dilakukan. 9. Hasil nyata dan hasil antara setiap bets yang dibuat hendaklah dicatat dan dicocokkan terhadap hasil teoritis bets tersebut. Bila terjadi penyimpangan yang berarti, hendaklah dilakukan tindakan untuk mencegah pelulusan atau pengolahan lanjutan bets tersebut sampai diperoleh penjelasan memadai yang dapat mengizinkan pelulusan pengolahan selanjutnya. 10. Dalam seluruh tahap pengolahan, perhatian utama hendaklah diberikan pada masalah pencemaran silang. Bahan dan Produk Kering 1. Penanganan bahan dan produk kering menimbulkan masalah pengendalian debu dan pencemaran silang. Untuk mengatasi masalah ini, diperlukan perhatian khusus pada rancangan bangunan, pemeliharaan, dan penggunaan sarana dan peralatan. Suatu system pembuatan tertutup yang mencegah penyebaran debu atau metode lain yang sesuai sedapat mungkin diterapkan untuk bahan yang berdebu. 2. System penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak lubang pembuangan yang tepat untuk mencegah pencemaran terhadap produk atau proses lain. System penyaringan atau system lain yang sesuai hendaklah dipasang untuk menahan debu. Pemakaian alat penghilang debu pada tablet dan kapsul sangat dianjurkan. 3. Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap pencemaran oleh serpihan logam, gelas, atau kayu. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan.

Keausan dan kerusakan ayakan, saringan, alu, dan lesung tablet hendaklah diperiksa sebelum dan setelah pemakaian. 4. Hendaklah diperhatikan jangan sampai ada tablet atau kapsul yang tertinggal didalam peralatan, alat penghitung, atau wadah produk ruahan. Pencampuran dan Granulasi 1. Mesin pencampur, pengayak, dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan system pengendalian debu, kecuali bila bekerja dengan system tertutup. 2. Parameter operasional yang kritis (misalnya, waktu, kecepatan dan suhu) untuk setiap proses, baik pencampuran, pengadukan, maupun pengeringan, hendaklah dicantumkan dalam Dokumen Produksi Induk, dipantau selama proses berlangsung, dan dicatat dalam catatan bets. 3. Kantong penyaringan yang dipasang pada mesin pengering pusar-beliung tidak boleh dipakai untuk produk yang berlainan tanpa pencucian terlebih dahulu. Pada beberapa produk yang berisiko tinggi atau produk yang dapat menimbulkan kepekaan, kantong penyaring khusus hendaklah digunakan untuk masing-masing produk. Udara yang masuk kedalam alat pengering hendaklah disaring. Tindaka pengamanan hendaklah dilakukan untuk mencegah pencemaran silang oleh debu yang keluar dari alat pengering. 4. Pembuatan dan penggunaan larutan suspensi hendaklah dilaksanakan sedemikian rupa sehingga risiko pencemaran atau pertumbuhan jasad renik dapat dicegah. Pencetakan Tablet 1. Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendalian debu yang efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untukmenghindari campur aduk antarproduk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam ruangan ruangan terpisah kecuali apabila mesin tersebut membuat produk yang sama. Mesin yang dilengkapi dengan system pengendalian udara yang tertutup boleh ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah. 2. Untuk mencegah terjadinya campur aduk antargranul maupun antar tablet, suatu pengendalian mutu perlu dilakukan baik secara fisik, procedural, maupun penandaan. 3. Alat timbang yang teliti dan telah ditera hendaklah selalu tersedia untuk dipakai dalam pemantauan berat tablet yang sedang dalam proses. 4. Tablet yang telah diambil dari ruang pencetakan tablet untuk keperluan pengujian atau keperluan lain tidak boleh dikembalikan ke dalam bets yang bersangkutan. 5. Tablet yang ditolak atau disingkirkan hendaklah ditempatkan didalam wadah yang diberi tanda yang jelas mengenai status dan jumlah tablet serta dicatat pada Catatan Pengolahan Bets. 6. Adanya keausan dan kesesuaian semua alu dan lesung tablet terhadap spesifikasi harus diperiksa setiap kali sebelum dipakai. Catatan mengenai pemakaian alu dan lesung tablet hendaklah disimpan. Penyalutan 1. Udara yang dialirkan kedalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disaring da memiliki mutu yang tepat.

2. Larutan penyalut dibuat dan digunakan dengan cara yang dapat menekan seminimal mungkin risiko pertumbuhan jasad renik. Dokumentasi mengenai pembuatan dan pemakaian larutan penyalut hendaklah dibuat . Pemberian Tanda Tablet Bersalut 1. Tindakan khusus hendaklah diberikan untuk menghindari campur-baur produk selama proses pemberian tanda pada tablet bersalut. Apabila pada saat yang sama dilakukan pemberian tanda produk yang berbeda atau pada bets yang berbeda, pengerjaannya hendaklah dipisahkan. 2. Tinta yang digunakan hendaklah tinta yang memenuhi persyaratan untuk bahan makanan. 3. Perhatia khusus hendaklah diberikan untuk menghindarkan terjadi campur-baur selama proses pemeriksaan, pemilahan, dan pengkilapan tablet bersalut. PERSYARATAN FARMAKOPE INDONESIA Semua bahan awal, bahan baku, baha pengemas, bahan aktif, dan obat jadi harus memenuhi standar atau monografi yang tertera dalam Farmakope Indonesia (yang berlaku sekarang adalah FI. Ed. IV) atau persaratan lain yang ditetapkan oleh regulator (pemerintah). Hal ini juga berlaku untuk sediaan tablet. Parameter mutu sediaan tablet yang perlu diuji menurut FI. Ed. IV. 1. Uji kebenaran identitas zat aktif yang dikandung sediaan tablet 2. Uji disolusi zat aktif dari sediaan tablet 3. Uji keseragaman sediaan Keseragaman kandungan Keseragaman bobot 4. Analisis kadar zat aktif dalam sediaan tablet 5. Uji waktu hancur tablet jika tertera dalam monografi Uji Disolusi Zat Aktif dari Sediaan Tablet Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik, sedangkan dalam masingmasing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, digunakan cara pengujian untuk sediaan lepas lambat seperti yang tertera dalam F.I Ed. IV tentang uji pelepasan obat <961> halaman 1024.

FORMULASI

Tablet Inti (Core) Vitamin C Avicel pH 102 Maltodekstrin Mg stearat Talkum 100 mg q.s 5% 1% 2% zat aktif pengisi dan penghancur pengikat lubrikan antiadheren

Perhitungan bobot per tablet Dibuat tablet dengan bobot 125 mg Vitamin C = 100 mg

Maltodekstrin = 5% x 125 mg = 6,25 mg Mg stearat Talkum Avicel Cara kerja Semua bahan dicampur dalam sigma mixer, dengan bobot akhir 125 mg yang dicetak dengan menggunakan tableting machine. Sigma Mixer = 1% x 125 mg = 1,25 mg = 2% x 125 mg = 2,5 mg = 125 mg (100+6,25+1,25+2,5) mg = 15 mg

Salient Features: Planetary mixers are used for dry mixing and dough mixing. The homogenous mixing at various ingredients of different densities in different proportions for solid/solid, liquid/solid and liquid/liquid is achieved effectively by the use of planetary mixer. All contact parts are made from S.S. 304/316 steel.

Technical Specifications: Model Gross Capacity Ltrs Bowl ID mm Bowl Ht mm Main Motor HP Lift Motor HP Emulsifier Overall Dimensions mm Net Wt. Kgs Gross Wt. Kgs GPM200 220 750 500 7.5 1.0 1100 x 1900 x 2100 1500 2100 GPM350 380 900 600 10.5 1.5 1100 x 2200 x 2450 1800 2400 GPM500 520 1050 600 15.5 2.0 1400 x 2750 x 2500 2600 3200

Rotary Tablet Press Machine, Tableting machine

We have with us an assortment of mini tablet presses, that are specifically designed for pharmaceutical application and are ideal for small scale productions. Engineered with precision, these machines are acknowledged for trouble free operation, easy maintenance and low noise. Available in different technical specifications, these are also stringently tested as per the international industrial standards.

Technical Specifications Machine Type Number of Stations Type of Tooling SB-MINI-10 B 10 B SB-MINI-8 D 8 D SB-MINI-10 D 10 D

Output - Tablets/Hr. Turet RPM (Min. / Max) Max. Operating Pressure Max. Tablet Dia. Maximum Depth of fill Upper Punch Penetration Dia. of Die mm Length of Die mm Dia of Punch mm Length of Punch mm Power Overall H X W X D (cm) Net Weight (Approx)

6,000 TO 18,000 10/30/09 6 Tons. 16 mm 17.5 mm 2 to 6 mm 30.1 mm 22.22 mm 18.99 mm 133.65 mm

4,800 TO 14,000 10/30/09 6 Tons. 22 mm 20.5 mm 2 to 6 mm 38.1 mm 23.71 mm 25.349 mm 133.6 mm 48 x 67 x 105 H 350 kgs

6,000 TO 18,000 10/30/09 6 Tons. 22 mm 20.5 mm 2 to 6 mm 38.1 mm 23.71 mm 25.349 mm 133.6 mm

2.0 HP X 1440 RPM X 415 V. X 50 Hz

Evaluasi tablet inti Keseragaman bobot dengan electronic balance Kerapuhan dengan friabilator

Friability tester

Product Name: Model No.: Place of Origin:

FT-2B Friability tester FT-2B Beijing,China (Mainland)

Brand Name: Friability tester: friability test: Supply Capacity:

snagletech Tablet Friability tester Drug Friability tester

Friability tester is on the basis of <>, used to test physical property such as mechanical stability, abrasion resistance and crashworthiness in the process of producing, split charging and storage of coating tablet. It also uses to test friability condition of coating tablet and capsule, is widely used on the area of pharmaceutical factory, drug testing department and hospital. This friability tester is strictly according to JB/T20105. FT-3 FT-2B

Single barrel, synchronous operation, autostop Double barrel, synchronous operation, autostop Presetting circle number parameter, time-share display preset value and real time Intelligent control drum rotation speed, rotation circle LCD display

Model Barrel number Rotation speed Rotation accuracy Counting method Barrel inner diameter Barrel depth Slide height Power supply Power

FT-3 1 pc 25R/M 1R/M 10-100circle setting freely 286mm 39mm 156mm 220V/50HZ 40W

FT-2B 2pcs 25R/M 1R/M 10-900circle setting freely 286mm 39mm 156mm 220V/50HZ 40W

Dimension Gross Weight

400mm*430mm*410mm 13KG

490mm*430mm*410mm 19KG

Kekerasan dengan Hardness tester

ST-4 Tablet Hardness Tester

Product Name: Model No.: Place of Origin: Brand Name: China tablet Hardness Tester: Supply Capacity:

ST-4 Tablet Hardness Tester ST-4 Beijing,China (Mainland) snagletech

tablet Hardness Tester

Testing Method: Constant speed automatic loading Testing Range: 2-200N Resolution: 0.1N Accuracy: 0.5% Tablet diameter: 2-40mm Repeatability error: 1% Each group: 100 Pcs Linear Module: N, Kg 1. High accurate sensor to make sure the test accuracy and repeatability

2. 3.

High definition LCD for comfortable operation. Testing method: Manual loading/Automatic loading

4. Adopting singlechip computer control technology with automatic display, automatic lock and save, automatic reset, automatic loop test, automatic linearity error calibration, automatic trouble diagnosis. 5. Excellent data-handling capacity is able to analyze, calculate and print each group test result, displaying the Maximum, Minimum, Average data and standard deviation and testing report for each group of specimen. 6. 7. 8. 9. Automatic calculate testing travel and save testing time. With linear-module one key conversion (N-Kg) With delect function key Available to calibrate it conveniently using weights at fixed period

Waktu hancur dengan disintegration time

http://snagletech.en.hisupplier.com/product-838547-Tablet-Disintegration-Tester.html

Tablet Disintegration Tester

Product Name: Model No.: Place of Origin:

Tablet Disintegration Tester DT-4 Beijing,China (Mainland)

Brand Name: Tablet hardness tester: friability tester:

snagletech dissolution tester disintegration tester

Disintegration Tester is basis of <> to test time limit of tablet, capsule and pill in the process of disintegration. It complys with USP-23, BP-1988 and JP-11 that rule disintegration time limit, also accords to YY0132 <>. Model Temperature presetting range Temperature control accuracy Timing range Time control accuracy Number of up and down basket Up and down frequency of basket Up and down distance of basket Minimum distance between mesh and the bottom of cup Mesh size 1 set 2 sets (30-31)times/min (551)mm (252)mm 0.5 DT-1 DT-2 Room temperature-45 0.3 1min-999min 0.5 4sets 0.5 DT-4

2mm(standard configuration); 0.425mm and 1mm (optional configuration) 220V/50HZ 800W 480*380*540mm 15KG 500W 480*380*540mm 19KG 800W 750*380*540mm 26KG

Power supply Power Dimension Gross weight

Tahapan Penyalutan 1. Penyegelan (Sealing) Tujuan : untuk menghalangi penetrasi air ke dlm core, memisahkan ingredien tablet (terutama zat aktif) dan air (yang merupakan konsisten utama dari formulasi penyalut) untuk memastikan stabilitas produk yang baik. Fungsi penyegelan yang kedua adalah memperkuat isi tablet. Tebal lapisan yg diperlukan berkisar 2-6 lapis Alat : Alat penyemprot. Corak penyemprot dipilih untuk memberikan suatu pita kontinu

melintasi permukaan tumpukan tablet. Coating Pan Coating pan with hot air blower R & D unit, that are fabricated using graded raw material such as stainless steel or mild steel to ensure corrosion resistance and long life. Suitable for coating tablets, these are widely demanded in pharmaceutical industry for their efficiency and optimum performance. Available in various sizes and dimensions, our range can also be customized to suit the specific requirements of clients. Technical Specifications: Model Loading capacity Drive Motor HP 3 PH 50 C S 415 V AC line RPM of Pan (empty) CP-24 25 0.5 12/24/09

Hot air blower motor HP 3 PH 50 C/S 415 V AC 0.5 line Blower capacity Maximum CFM Heater K.W panci penyemprot adalah: 1. Variabel Panci - rancangan panci/pengaturan pergerakan cairan, - kecepatan, - muatan panci. 2. Udara Proses - kualitas udara, - temperature, - kecepatan aliran udara/volume/keseimbangan. 100 1.5 K.W

Variabel-variabel yang perlu dikendalikan dalam proses penyalutan lapisan tipis menggunakan cara

3. Variabel Penyemprot - laju penyemprotan, - derajat atomisasi, - pola penyemprotan, - jarak mulut pipa penyemprot ke permukaan tumpukan tablet. (Lachman, et.al., 1994).

Bahan : Selulosa ftalat asetat (CAP) 0,5-9,0 % dari berat tablet inti, etanol 95%, aquades

Cara : CAP dilarutkan dalam etanol 95% dan aquades sampai viskositas meningkat, dicampur dengan Rheometer Hakke dengan dialiri udara panas 400C.

2. Penyalutan dasar (Sub coating) yaitu proses pemberian larutan dasar dan pemberian serbuk salut apabila sebagian tablet kering Tujuan : Berfungsi untuk menutup permukaan sisi tablet sehingga berbentuk elips,

membuatkan pinggiran tablet dan menambah bobot inti. Salut dasar juga membuat pondasi untuk proses salut gula yang masih akan dilakukan.

Alat

: Fluidized Bed / rotating coating pans

Fluid Bed Dryer 1 fluid bed dryers, which are electrically heated and wellsuited to dry 5 Kgs of wet material at a time with contact parts in S.S. 316 & non contact parts in S.S. 304 in single piece welded. These stainless steel fluid bed dryers are also used for conducting various research activities in the pharmaceutical industries. Recommended Spares : Extra Product container made from S.S.304 with perforated bottom & intermediate dutch weave with S.S. 304 Trolley with fiber wheels Product container made out of S.S. 316 along with S.S. 304 Trolley Filter bags made from special PP cloth (2 nos) Highlighting Features: 1) Process Unit The process unit is single pieces welded design made from stainless steel of SS. All process contact parts are manufactured from SS-316. The finish employed externally will be all welds ground back & polished into the surrounding materials.

 All of the external surfaces of the Dryer & all non contact/sight parts will be prepared with a uniform fine texture Matt finish. The entire product contact surface is mirror finished A central drain is provided in the base to release wash water Meticulous attention is paid to reduce any source of material Entrapment by mirror polishing flush all welds to create crevice free profiles both internally & externally. The expansion chamber containing the filter finger bags & dished end are made of single piece construction from SS 316 quality steel. Below that is the retarding chamber made out of S.S. 316 Retarding chamber is locked with the explosion chamber by means of clamps. The length of retarding chamber is designed to provide extra large heat exchange, which exposes each and every particle or the charged batch in the Fluidized air resulting in instant drying Specially designed base is provided for air vortex effect and for giving added strength 2) Bowl/ Product Container Conical shaped bowl/ product container is made form SS-316 grade stainless steel having stainless steel mesh support along with fine finish air mesh. The batch loading capacity is always higher in case of Bhagwati Fluid Bed dryer owing to better fluidization by varying frequent shaking of finger bags. Shaking period vary depending on the nature of products Product container Trolley is available in tubular construction made form SS-304 pipe mounted on polypropylene caster wheel 3) Rubber Gasket A solid D shaped food type silicon rubber gasket is incorporated in the groove of flanged joint between the product container & retarding chamber to prevent any leakage of air with fines during processing 4) Air Handling Unit Blower & filter with heating arrangement are housed in the rear chamber. They can also be housed the services zone to avoid sound pollution and interference of maintenance people in the production zone.

Bahan : Serbuk tabur: kalsium karbonat 20%, talk bebas asbes 12%, titanium dioksida 1% Larutan penyalut: sukrosa 40%, aquades 25%, gom acacia 2%

Cara / Sistem penambahan bahan penyalutan: a. Ditambahkan dlm bentuk suspensi penyalut b. Sukrosa dilarutkan dalam aquades yang panas, kemudian ditambahkan gom acacia, campurkan ad homogen. Setelah itu, serbuk tabur didispersikan dalam larutan berbasis gom acacia. Penambahan dirasa cukup apabila sisi tablet sudah tidak kelihatan menyudut. Penambahan volume bahan penyalut yang berlebih akan menyebabkan tablet saling menempel. Pengatasan dilakukan secara manual. 3. 4. Pembesaran (Grossing) Pelicinan (Smoothing)

yaitu proses pembasahan bergantian dengan sirop pelicin dan pengeringan dari salut tablet menjadi bulat dan licin. Tujuan : Berfungsi untuk menghaluskan permukaan tablet setelah subcoating. Bertujuan

untuk memudahkan pemerataan warna disaat coloring

Bahan

: Sirop sukrosa 70% ditambahkan titanium dioksida 1-5% sebagai suatu bahan

pemburam (opacifier)

Cara

: Penambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan air pada

temperatur kamar 5. Penyalutan warna (Color coating) dilakukan dengan memberi zat warna yang dicampurkan pada sirop pelicin. Tujuan : Berfungsi untuk mewarnai permukaan tablet dengan bahan pewarna yang terpilih

Bahan

: Salut pigmen

Cara

: Proses penyalutan warna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari

jumlah kali tahap pemberian warna yang dikurangi dalam waktu pengeringan yang dipersingkat. 6. Pengeringan (Finishing) yaitu proses pengeringan salut sirop yang terakhir dengan cara perlahan-lahan sehingga memperoleh hasil akhir yang licin.

7. Pemolesan (Polishing) dilakukan dengan menggunakan lapis tipis lilin yang licin Tujuan : Berfungsi untuk mengkilapkan permukaan tablet setelah coloring. Penambahan bahan pengkilap bisa dalam bentuk serbuk halus atau dalam bentuk larutan atau suspensi

Alat

: Polishing pan

Bahan

: Larutan Cera carnauba dalam aseton

Cara

: Penambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan solven

pada temperatur kamar

8. Pencetakan cap (Printing) Tablet yang disalut gula selanjutnya diberi identitas dengan suatu nama produk, kekuatan dosis atau logo perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu proses penstempelan. Secara khas, penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap farmaseutik pada permukaan tablet yang disalut

Alat

: offset rotoggravure.

Cara

: Penstempelan sebelum pemolesan memungkinkan tinta dapat melekat lebih kuat

pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena sentuhan atau gesekan pelarut organik selma proses pemolesan. Penstempelan setelah pemolesan dapat dihindari masalah penggosokan cap selama pemolesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik pada permukaan tablet yang dilapisi malam. Adhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan penerapan larutan dasar pencetak dari selak yang di modifikasi sebelum penstempelan.

Evaluasi tablet salut permeabilitas Uap air tes Adhesi dengan tester strength-tesile diametral kekuatan tablet salut: suhu dan kelembaban juga dapat menyebabkan cacat Film,kuantifikasi kekasaran permukaan film dan keseragaman warna, massa varians dari tablet dilapisi In process Control Keseragaman bobot dengan Single pan electronic balance http://www.weighing-scale.net/products/waterproof_balances.htm Waterproof Scaless (0.1 g - 60 kg) Manufacturers, Suppliers and Exporters

Available in tabletop and platform type. Optional IP 67 / IP68 SS Loadcell. Optional IP 67 indicator. SS 202, Stainless steel construction Optional SS 304 & SS 316 materials Complete scale washable.

Electronics and loadcell totally protected from ingress of water. Ideal for super market, fisheries, meat, etc.

Models Capacity Readability Linearity (+/-) Platform Size

CT-1001 1kg 0.1g 0.2g 220mm x 280mm

CT-6K1 6kg 1g 2g 225mm x 280mm

CT-15K5 15kg 5g 5g 220mm x 280mm

CP-30K5 30kg 5g 10g 400mm x 400mm

CP-60K10 60kg 10g 10g 400mmx400mm

Taring Range : Up to full capacity Response time : 3 secs Power Req : 90-250V, 50/60Hz, 10 Watt Operating Temperature : 10 to 45 deg C Kerapuhan dengan friabilator Ketebalan tablet tablet yang sangat tebal akan berpengaruh pada pengemasan kedalam blister Waktu hancur dengan disintegration time Tablet disimpan pada suhu 300C dengan kelembapan relatif 70%

DAFTAR PUSTAKA

Charles J.P Siregar. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-dasar Praktis. Jakarta: EGC Rima Elfitra. 2009. Laporan Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri PT.Prafa Citereup-Bogor, http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14428/1/09E02316.pdf diakses pada tanggal 10 Nopember 2011 pukul 23:50

Ainul Mardiah. 2008. Laporan Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri PT.Kimia Farma (Tbk), Plant Jakarta, http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14359/1/08E00391.pdf diakses pada tanggal 10 Nopember 2011 pukul 23:50

Zulfikar. 2008. Tugas Khusus Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri Lembaga Farmasi Angkatan Udara Drs. Roostyan Effendi, Apt. Bandung, http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14307/1/08E00018.pdf diakses pada tanggal 18 Nopember 2011 pukul 08.59

Neelam D. Kamble, Prafulla S.Chaudhari, Dr. Rajesh J. Oswal, Sandip S. Kshirsagar, Rishikesh V Antre. 2011. international in tablet coating technology: A review http://www.ijabpt.com/pdf/27036-IIJSPM-Neelam%20Kamble%5B1%5D.pdf , diakses pada tanggal 18 Nopember 2011 pukul 09.04