A. NYERI Nyeri (pain) adalah suatu konsep yang komplek untuk didefenisikan dan dipahami.

Menurut International Association for Study of Pain (IASP), nyeri adalah pengala man perasaan emosional yang tidak menyenangkan akibat terjadinya kerusakan aktua l maupun potensial, atau menggambarkan kondisi terjadinya kerusakan. Mengacu kep ada definisi ini, jelaslah terlihat bahwa pengalaman nyeri melibatkan fenomena s ensori, emosional dan juga kognitif. Nyeri biasanya sering diasosiasikan dengan kerusakan jaringan, akan tetapi nyeri dapat saja timbul tanpa adanya injury dima na nyeri timbul tanpa berhubungan dengan sumber yang dapat diidentifikasi.1 I. MEKANISME NYERI Nyeri berdasarkan mekanismenya melibatkan persepsi dan respon terhadap nyeri ter sebut. Mekanisme timbulnya nyeri melibatkan empat proses, yaitu: tranduksi trans duction, transmisi/transmission, modulasi/modulation, dan persepsi/ perception. Keempat proses tersebut akan dijelaskan sebagai berikut: 2 a. Transduksi/Transduction Transduksi adalah adalah proses dari stimulasi nyeri dikonfersi kebentuk yang da pat diakses oleh otak . Proses transduksi dimulai ketika nociceptor yaitu resept or yang berfungsi untuk menerima rangsang nyeri teraktivasi. Aktivasi reseptor i ni (nociceptors) merupakan sebagai bentuk respon terhadap stimulus yang datang s eperti kerusakan jaringan. b. Transmisi/Transmission Transmisi adalah serangkaian kejadian-kejadian neural yang membawa impuls listri k melalui sistem saraf ke area otak. Proses transmisi melibatkan saraf aferen ya ng terbentuk dari serat saraf berdiameter kecil ke sedang serta yang berdiameter besar . Saraf aferen akan ber-axon pada dorsal horn di spinalis. Selanjutnya tr ansmisi ini dilanjutkan melalui sistem contralateral spinalthalamic melalui vent ral lateral dari thalamus menuju cortex serebral. c. Modulasi/Modulation Proses modulasi mengacu kepada aktivitas neural dalam upaya mengontrol jalur tra nsmisi nociceptor tersebut. Proses modulasi melibatkan system neural yang komple k. Ketika impuls nyeri sampai di pusat saraf, transmisi impuls nyeri ini akan di kontrol oleh system saraf pusat dan mentransmisikan impuls nyeri ini kebagian la in dari system saraf seperti bagian cortex. Selanjutnya impuls nyeri ini akan di transmisikan melalui sarafsaraf descend ke tulang belakang untuk memodulasi efek tor. d. Persepsi/Perception Persepsi adalah proses yang subjective . Proses persepsi ini tidak hanya berkait an dengan proses fisiologis atau proses anatomis saja , akan tetapi juga meliput i cognition (pengenalan) dan memory (mengingat). Oleh karena itu, faktor psikolo gis, emosional, dan berhavioral (perilaku) juga muncul sebagai respon dalam memp ersepsikan pengalaman nyeri tersebut. Proses persepsi ini jugalah yang menjadika n nyeri tersebut suatu fenomena yang melibatkan multidimensional. 2 II. Teori Nyeri; Gate Control Theory Melzack & Casey (1968) menjelaskan bahwa terdapat tiga system yang berkaitan den gan proses stimulasi nociceptive, yaitu :3 a. sensory-discrimination, b. motivated-affective, c. cognitive evaluation. Ketiga sistem ini berkontribusi terhadap subyektivitas nyeri. Teori gate control ini menjelaskan mekanisme central nervous system (CNS) serta integrasilasi fakt or psikologis dalam pengalaman nyeri. Ada tiga jenis sel saraf dalam proses penghantaran nyeri yaitu sel syaraf aferen atau neuron sensori, serabut konektor atau interneuron dan sel saraf eferen ata u neuron motorik. Sel-sel syaraf ini mempunyai reseptor pada ujungnya yang menye babkan impuls nyeri dihantarkan ke sum-sum tulang belakang dan otak. Reseptor-re septor ini sangat khusus dan memulai impuls yang merespon perubahan fisik dan ki mia tubuh. Reseptor-reseptor yang berespon terhadap stimulus nyeri disebut nosis

eptor. Stimulus pada jaringan akan merangsang nosiseptor melepaskan zat-zat kimia, yang terdiri dari prostaglandin, histamin, bradikinin, leukotrien, substansi p, dan enzim proteolitik. Zat-zat kimia ini akan mensensitasi ujung syaraf dan menyampa ikan impuls ke otak.3 Kornu dorsalis dari medula spinalis dapat dianggap sebagai tempat memproses sens ori. Serabut perifer berakhir disini dan serabut traktus sensori asenden berawal disini. Juga terdapat interkoneksi antara sistem neural desenden dan traktus se nsori asenden. Traktus asenden berakhir pada otak bagian bawah dan bagian tengah dan impuls-impuls dipancarkan ke korteks serebri. 4 Agar nyeri dapat diserap secara sadar, neuron pada sistem asenden harus diaktifk an. Aktivasi terjadi sebagai akibat input dari reseptor nyeri yang terletak dala m kulit dan organ internal. Terdapat interkoneksi neuron dalam kornu dorsalis ya ng ketika diaktifkan, menghambat atau memutuskan taransmisi informasi yang menya kitkan atau yang menstimulasi nyeri dalam jaras asenden. Seringkali area ini dis ebut gerbang. Kecendrungan alamiah gerbang adalah membiarkan semua input yang meny akitkan dari perifer untuk mengaktifkan jaras asenden dan mengaktifkan nyeri. Na mun demikian, jika kecendrungan ini berlalu tanpa perlawanan, akibatnya sistem y ang ada akan menutup gerbang. Stimulasi dari neuron inhibitor sistem asenden men utup gerbang untuk input nyeri dan mencegah transmisi sensasi nyeri. Teori gerbang kendali nyeri merupakan proses dimana terjadi interaksi antara sti mulus nyeri dan sensasi lain dan stimulasi serabut yang mengirim sensasi tidak n yeri memblok transmisi impuls nyeri melalui sirkuit gerbang penghambat. Sel-sel inhibitor dalam kornu dorsalis medula spinalis mengandung eukafalin yang mengham bat transmisi nyeri. 4

B. SEL MAST I. Morfologi Sel Mast Sel mast ditemukan oleh Ehrlich dan dinamakan sel mast karena sitoplasma nya pen uh dengan granula. Sel ini tersebar luas dalam jaringan ikat, berkelompok kecil -kecil dekat pembuluh darah. Sel mast + 12 um, berbentuk lonjong, tidak teratur dan kadang-kadang memiliki pseudopodia pendek, menun-jukkan mobilitasnya yang la mbat. Inti sel berbentuk bulat, relatif kecil dan berwarna basofil/kebiruan, se ring tertutup granula sitoplasma. Granula bersifat refraktil dan larut dalam air . Dengan pewarnaan anilin basa (biru metilen/Azure A), sel mast terpulas met akromasia di mana warna biru berubah menjadi ungu. Hal ini timbul karena intera ksi antara bahan pewarna dengan proteoglikan (heparin) yang terdapat di dalam gr anula. Secara ultrastruktur, granula sel mast berbentuk bulat atau oval, dilipu ti unit membran, mengandung partikel padat dan matriks yang kurang padat. Juga d itemukan sedikit populasi dari granula kecil yang seragam terletak dekat inti. S itoplasma sel mast mengandung ribosom bebas, mitokondria dan glikogen, sementar a itu pada permukaan sel ada tonjolan yang tumpul dan tidak beraturan yang meru pakan reseptor untuk immunoglobulin pada waktu sel mast terangsang oleh suatu an tigen. 5 Semua sel mast merupakan derivat dari progenitor di sumsum tulang. Awalnya sel m ast membelah secara heteroplastik, lalu dilanjutkan secara mitosis homoplastik . 6 Normalnya, sel mast matur tidak terdapat di sirkulasi. Progenitor bermigrasi k e jaringan perifer sebagai sel mast imatur dan berdeferensiasi in situ .7 Salah satu cara untuk melihat sel mast di jaringan yaitu dengan melakukan pewarnaan pr eparat menggunakan methylene blue. Dengan pewarnaan ini, granula sitoplasma sel mast akan terlihat sebagai gambaran metakromasi.8 Sebenarnya, organ normal hanya mengandung sedikit jaringan pengikat dan sel mast . Sebaliknya, sel mast terlihat banyak pada jaringan yang mengalami inflamasi ba ik pada inflamasi kronik 9 maupun inflamasi akut . Pada keadaan tersebut terjad i peningkatan jumlah sel mast secara progresif di sekitar area inflamasi. Selama fase proliferasi sel mast masih terjadi, populasinya akan terus meningkat dida pat pada Form 1A.10 Kemudian melalui pemeriksaan secara histologi diketahui bahw

a peningkatan destruksi sel mast mengakibatkan reaksi inflamasi yang besar pada jaringan di sekitarnya.11 II. Mekanisme Kerja dan Fungsi Sel Mast Pada reaksi inflamasi, aktivasi sel mast didahului dengan masuknya alergen 12 ya ng dapat menimbulkan respon biologi berupa sekresi isi granul, sintesis dan sekr esi mediator lipid, serta sintesis dan sekresi sitokin. Proses sintesis mediator lipid diantaranya yaitu pembentukan prostaglandin dan leukotriene. Proses ini m emerlukan enzim cytosolic Phospholipase A2 (PLA2). Sedangkan dalam proses pelepa san granul sel mast dibutuhkan PLC , PKC, dan influks Ca2+ sel. 7 Sel mast dibutuhkan dalam perkembangan reaksi alergi melalui reaksi silang pada permukaan reseptornya untuk IgE (FcqRI), mengarah pada granulasi dan pelepasan z at vasoaktif, proinflamasi, dan mediator nosiseptif yang termasuk didalamnya ant ihistamin, sitokin dan enzyme proteolitik.13,14 Banyaknya mediator yang dikeluarkan menimbulkan spekulasi baru tentang kemungkin an peran sel mast pada respon imun.15 Aspek utama dalam fisiologi sel mast yang selama ini diabaikan adalah bahwa sel mast dapat menghasilakan mediator tanpa ad anya degranulasi yang jelas,16 proses ini kemungkinan diregulasi oleh protein k inase yang berbeda pada fosfoprotein yang unik. 17,18 Tidak seperti reaksi alergi, sel mast jarang mengalami degranulasi selama autoim un ataupun proses inflamasi (Woolley, 2003).19 Malahan, sel mast nampak mengalam i perubahan struktur pada densitas elektron inti granular yang menunjukkan sekre si, tetapi tanpa degranulasi, sebuah proses yang sudah memasuki proses aktifasi, intragranular aktifasi. 20,21,22 Aktifasi yang hampir tidak kentara ini mungkin dapat dihubungkan dengan kemampuan sel mast untuk menghasilkan beberapa mediato r yang selektif 23, seperti serotonin, eicosanoid, dan IL-6. Pada kenyataannya d iketahui bawa interleukin-1 dapat menstimulasi sel mast manusia untuk mengeluark an IL-6 secara selektif tanpa degranulasi, melalui proses yang unik. 24 Penemuan ini memberi kesan bahwa sel mast mungkin juga terlibat dalam proses inflamasi t ermasuk di dalamnya multiple sclerosis, migrain, arthritis, penyakit kardiovskul er, cystitis pada kandung kencing, dan irritable bowel syndrome (IBS). Pada sejumlah kecil fakta gangguan pada blood-brain barrier (BBB) mendahului beb erapa gejala patologis ataupun klinis dari sel mast. 25 Selain itu, secretagouge sel mast, yang mengandung 48/80, telah diketahui menstimulasi sel mast pada ota k mencit. 20 Mengenai aktifitas fungsional, permukaan sel mast dimana berlokasi strategis di antara pembuluh darah dan saraf, secara langsung distimulasi oleh sinyal imunolo gis (sitokin, IgE, dan komplemen) dan distimulasi oleh saraf asalnya. a. Inflamasi neurogenik Neuropeptide (NGF; Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP, dan somatostatin, SOM) dilepasakan dengan stimulasi atau kerusakan akhir saraf dermo-epidermal tidak h anya memulai respon pembuluh darah terhadap inflamasi neurogenik, tetapi juga me rupakan faktor dimana secara langsung mengaktifasi sel mast lokal, menyebabkan g ranulasi. 26 Selain itu, rangsangan berbagai rangsangan fisik, kimia dan atau mekanik sebagai rangsangan agonistik. Dengan kata lain, dengan langsung mengganggu membran sel mast atau tidak langsung bertindak dengan merangsang ujung sensoris lokal, merek a dapat memicu pelepasan mediator oleh degranulasi dengan aktivitas biologis yan g sintesis sel mast dan menyimpannya di granula sitoplasma. Setelah dibebaskan, sitokin, faktor pertumbuhan, amin vasoaktif dan enzim proteolitik mempengaruhi s emua elemen sel sekitarnya, mengkoordinasikan respon biologis terhadap peristiwa agresif dari berbagai jenis dalam "permulaan" tingkat degranulasi, dengan tujua n pertahanan dan reparasi. Setelah diaktifkan oleh cedera jaringan langsung 27, sel mast yang terletak di tepi luka melepaskan mediator penting dengan cara degr anulasi untuk memicu reaksi inflamasi dari jaringan terluka, yang terutama mempe ngaruhi sel-sel endotel lokal. 28 b. Sel mast memediasi respon vaskuler Sel mast yang melekat pada bagian terluar pembuluh darah dan yang terdistribusi di lapisan tunika intima, bagian dari sistem control vaskuler yang responsif un tuk memonitoring secara konstan homeostasis mikrovaskuler. Pada penelitian, mela

lui pelepasan mediator vasoaktif seperti histamine, protease, tumor necrosis fac tor (TNF) dan metabolit asam arakhidonat, mereka mengakibatkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskuler, dengan oedema jaringan, kemerahan, dan pembe ngkakan. 29 c. Sel mast merespon inflamasi secara langsung. Selama proses inflamasi berkembang, hal penting digambarkan dengan perekrutan di daerah luka dimana leukosit beredar, bersama dengan populasi makrofag, melakuka n fungsi pertahanan spesfik (fagositosis) dan sejenis debridemen. Perekrutan leu kosit ini merupakan fenomena yang yang kompleks, dimana sel mast memainkan bagia n langsung. 30 Sekarang telah jelas menunjukkan bahwa sel-sel yang terlibat, mel alui pelepasan mediator tertentu, dalam seluruh rangkaian mulai dari kontak awak antara leukosit dan dinding pembuluh darah (bergulir) untuk marjinalisasi, migr asi transendotel dengan diapedesis, dan hyper afflux menuju jaringan dengan siny al kemotaktik. Bahkan, sementara molekul asal sel mast sepertiTNF dan histamine mendukung adhesi leukosit menuju pembuluh darah,meningkatkan ekspresi molekul ad hesi endotel (selektin, integrin ) mediator lainnya juga dilepaskan oleh sel mas t (leukotrin, protease, dan sitokin, terutama, interleukin-8 (IL-8), merupakan s inyal kemotaktik untuk neutrofil, basophil, dan eosinophil. 31 Persarafan lokal dipengaruhi oleh keadaan fungsional dari sel mast, juga terliba t dalam perubahan elektrofisologi ditemukan juga di daerah cedera. Secara khusus , NGF dilepaskan oleh sel mast dengan cara degranulasi, menyebabkan penurunan am bang nociceptive, mekanisme kunci bertanggung jawab atas hiperalgesia yang umumn ya mempengaruhi daerah luka. 32 Sel mast mengkoordinasi neovaskularisasi di daerah luka, mempengaruhi potensi pe rtumbuhan kembali sel-sel endotel. Amin vasoaktif (histamin), heparin, sitokin ( TNF, IL-6 dan IL-8) dan faktor pertumbuhan, [Platelet Derived Growth Factor (PDG F); Vascular Endothelial Derivied Growth Factor (VEDGF); Trasforming Growth Fact or-beta (TGF beta ), dan fibroblast Growth Factor (FGF)] mewakili "kelompok angi ogenik" yang diaktifkan sel mast secara cepat melepaskan dengan cara degranulasi , dan yang memodulasi berbagai tahapan yang mengarah langsung atau tidak langsun g untuk pembentukan pembuluh baru, membantu pembentukan substrat sementara dari jaringan ikat untuk memastikan migrasi yang benar dari sel-sel endotel. 33 C. Hubungan Antara Sel Mast dan Nyeri Sel mast terdistribusi di semua organ dan jaringan tervaskularisasi, biasanya di temukan di dekat dengan akhir dari saraf sensoris dan pembuluh darah, degranulas inya dapat memodulasi eksitabilitas dari nosiseptif ujung saraf.34 Mereka dapat diaktifkan sendiri secara neurogikal yang menghasilkan mediator seperti supstans i P, beberapa antigen, dan mediator inflamasi yang dilepaskan pada patofisiologi nya. 35 Aktifasi sel mast perifer pada umumnya mempertimbangakan proinflamasi dan pronoc iceptif. Penghambatan sel mast perifer oleh degranulasi kronik menggunakan bahan campuran 48/80 memblok capsaisin hiperalgesia pada hewan pengerat. 36 Penghamba tan famakologi secara langsung yang biasanya menggunakan sel mast stabilizer kro molin juga menghambat perilaku nociceptif pada fase kedua tes formalin. Kromolin pada akhirnya juga menghambat inflamasi neurogenic dan edema yang di sebabkan o leh substansi p atau oleh stimulasi elektrik frekuensi rendah dari nervus sapena . Substansi seperti siklooksigenase inhibitor atau tirosin kinase lien inhibitor juga diketahui menghambat aktifasi dan degranulasi sel mast. 37 Sementara untuk keterlibatan sel mast perifer pada nyeri inflamasi sudah diketah ui, peran dari sel mast sistem saraf pusat belum diketahui secara baik. Sel mast tidak ditemukan pada tulang belakang tetapi kebanyakan di thalamus. 38 Sel mast juga diselidiki pada durameter serebral dalan hubungannya dengan patofisiologi migrain dan dipikirkan menjadikan inflamasi neurogenik dan aktifasi dari nocicep tif meningeal. 39 Pada level spinal, sel mast dural ditemukan dengan densitas ya ng signifikan pada cervical, thorak, dan region lumbal, meskipun fungsi darinya belum dipelajari. Karena sedikit atau tidak adanya bagian putih yang memisahkan tanduk lumbal dors al dari subarachnoid dan durameter, ini dihipotesiskan bahwa mediator dilepaskan dari sel mast durameter yang dapat mencapai lapisan superfisial, pos utama untu

k nociceptip, untuk memodulasi transminsi sinaps dan nociceptip.40 Sel mast menghasilkan mediator seperti serotonin, prostaglandin, dan histamine y ang dapat mengaktifasi dan mensensitasi nociceptif meningeal dan COX-1 diekspres ikan pada sel mast dural. Diketahui bahwa jumlah sel mast dural lumbal bervarias i selama perkembangannya, meskipun fungsi sel mast dural masih dalam spekulasi.4 0 Sel mast mengandung angioaktif yang berbeda, proinflamasi, dan faktor neurotropi k, yang dikemas dalam vesikel dengan pelepasan secara berbeda dari sel menuju ke jaringan, tergantung dari tipe dan waktu dari faktor kerusakan.41 Pada nyeri pelvis kronik sel mast memelihara sebagai penyumbang proses inflamasi , membawa perubahan antara nociceptif dan nyeri neuropatik. Peningkatan yang sig nifikan dari molekul inflamasi menggenangi otak selama penyakit berbeda yang dik aitkan dengan nyeri mungkin berkontribusi yang dihubungkan dengan stadium depres if melalui jalur bilogis. 41 Mast sel merupakan konektor yang sebenarnya pada proses pertahanan kompleks yang mampu melindungi tubuh dari ancaman yang besar. Jika terjadi proses kronik, sel mast menjadi kontributor untuk menjaga inflamasi kronis, dan berkontribusi untu k perubahan nociceptif dan nyeri neuropatik, yang diperantarai oleh peningkatan produksi sel mast dan pelepasan neurotropin, seperti nerve growth factor(NGF). 4 1 Bahkan dengan mempertimbangkan perbedaan besar dalam hal heterogenitas morfologi dan reaktifitas terhadap secretagogue ditemukan dalam berbagai jaringan dan at au berbagai spesies, semua sel mast yang diaktifkan oleh rangsangan dari berbaga i jenis ("agonis"), dan pelepasan, dengan cara degranulasi, beragam mediator akt if biologis yang tidak hanya disintesis pada saat stimulus seperti dalam semua s el lainnya, tetapi juga dapat dilepaskan dengan segera dan diferensial kinetik karena mereka disimpan dalam granula sitoplasma. 42 Pengenalan kemampuan mereka untuk merespon berbagai gabungan rangsangan agonis, dan identifikasi peningkatan jumlah mediator biokimia yang terkandung didalamnya dan secara diferensial dikeluarkan oleh sel-sel mast, 43 memiliki waktu menyeba bkan perpanjangan peran fungsional dari sel-sel dalam semakin luas jangkauan pen yakit, dari penyakit inflamasi untuk involusi fibrosis. 44 Kemudian, sebagai has il dari penelitian terus-menerus menjadi sebuah karakteristik fungsional, sel in i telah memperoleh peningkatan penting dalam semua proses yang membutuhkan koord inasi biologis halus antara sel-sel dari daerah kulit untuk kinerja yang benar. Molekul ("neurotrophins"), yang mengaktifkan ujung saraf dari serabut nyeri, mer angsang proliferasi dan superficialization dari saraf terminal di mukosa yang in flamasi. Perubahan ini berkorelasi morfologi, masing-masing, hiperalgesia, perse psi peningkatan rasa sakit, dan alodinia, ketika stimulus taktil dianggap sebaga i nyeri terbakar: perubahan nyeri perseptif khas, misalnya, dari vestibulitis vu lva. 41 Sel Mast menunjukkan kompleksitas yang luar biasa dan heterogenitas dalam isi ve sikelnya. Bahkan lebih penting, mereka menunjukkan selektivitas yang besar dalam pelepasan yang berbeda dari vesikelnya, sesuai dengan tahap inflamasi, lokasi k erusakan, respon dari sel-sel lain yang berpartisipasi pada proses inflamasi, te rsedia atau tidaknya perawatan yang memadai mengurangi pencetus predisposisi ago nis, dan memelihara faktor. Disregulasi dari proses inflamasi, dan atau seringny a rangsangan inflamasi (faktor agonis), dalam kondisi belum terdiagnosis dan ter tangani, dapat mengubah proses penyembuhan, mempertahankan up-regulasi dari resp on sel mast. Ini memperburuk peradangan neurogenik dan kerusakan jaringan, denga n adanya dua konsekuensi. Pertama, kerusakan fungsional dan anatomi progresif, d ikaitkan dengan jaringan parut yang menonjol, baik dicontohkan dalam riwayat dar i sistitis interstisial. Kedua, up-regulation dari sistem nyeri saraf, dengan pe rubahan fungsional dan morfologi. Dalam vestibulitis vulva, hal ini dapat menyeb abkan pergeseran dari kondisi biasanya inflamasi dari fase awal, yang dapat berl angsung dari beberapa bulan, untuk satu atau dua tahun, ketika sel mast secara s ignifikan meningkat pada jaringan vestibular, dengan fase akhir ketika hanya pro liferasi meningkat dari serabut nyeri dapat dibuktikan secara histologis. Pada t ahap ini, nyeri bergeser dari sifat nociceptive khas (kronis) inflamasi, ketika istilah dari vulva vestibulitis tepat, rasa sakit, neuropatik spontan atau terpr

ovokasi dalam jaringan di mana tidak ada tanda-tanda yang lebih jelas dari radan g dapat dideteksi dan vulvodynia adalah istililah pasti yang paling memadai.41 Migrain adalah salah satu sindrom nyeri yang paling umum, mempengaruhi sekitar 1 5% dari populasi. 45 Meskipun mekanisme yang mendasari terjadinya serangan migra in tidak sepenuhnya dipahami, aktivasi dari serabut nyeri yang mempersarafi dura mater (yaitu, meningeal nociceptors) diyakini memainkan peran kunci dalam mempr omosikan nyeri intrakranial dari migrain. 46, 47, 48 Lapisan duramater cranium, jaringan perifer yang melindungi otak, dimanifestasik an dalam sejumlah besar jaringan ikat seperti MC, yang banyak ditemukan di dekat ujung aposisi saraf nociceptors meningeal. Percobaan eksperimental pada hewan t elah menunjukkan bahwa rangsangan listrik dari ganglion trigeminal, yang menyeba bkan aktivasi nociceptors meningeal, mempromosikan pelepasan isi granula (yaitu degranulasi) dari MC di.49 Pada penelitian yang dilakukan Levy et al (2007) unt uk pertama kalinya dibuktikan untuk proses sebaliknya, dimana degranulasi dari d ural MC dapat meningkatkan keadaan eksitasi berkepanjangan nociceptors meningeal trigeminus. Pelepasan mediator inflamasi MC juga dipercaya berkontribusi pada h ipersensitivitas rasa sakit yang terkait dengan peradangan viseral seperti yang dari sindrom iritasi usus. Temuan kami, bagaimanapun, adalah demonstrasi pertam a, dalam jaringan apapun, bahwa degranulasi MC dapat mempromosikan keadaan eksit asi berkepanjangan di nociceptors. Kami menemukan bahwa degranulasi MC diinduksi oleh senyawa mimesis reseptor 48/80 yang dipicu pada nociceptors meningeal meng hasilkan peningkatan cepat penembakan neuron. Meskipun ada beberapa bukti yang m enunjukkan bahwa neuron 48/80 dapat mempengaruhi secara langsung dengan mengakti fkan fosfolipase D 50 kami telah menemukan bahwa induksi langsung dari eksitasi neuronal yang disebabkan oleh 48/80 benar-benar diblokir oleh depleting konten M C dural lokal, menggunakan kraniotomi bedah. Dalam penelitian Levy et al (2007), ditemukan bahwa degranulasi MC diinduksi eks itasi terutama di mekano-nosiseptif C-unit, menunjukkan bahwa MC mediator bisa m emicu rasa sakit hanya ketika bertindak atas nociceptors jaringan dalam seperti yang menginervasi meninges. Temuan ini kami menunjukkan bahwa dalam ketiadaan ek sposur dural, MC dapat berfungsi sebagai sumber endogen bagi para mediator alges ik, dan dapat melepaskan jumlah yang cukup untuk menghasilkan eksitasi suprathre shold intensitas tinggi dan durasi lama. Aktivasi nociceptors meningeal diduga substrat sakit kepala lainnya dengan asal intrakranial. 47 Oleh karena itu menggoda untuk berspekulasi bahwa sakit kepala tersebut juga melibatkan komponen peradangan lokal neurogenik. Induksi neurogeni k seperti MC dural degranulasi sehingga bisa berfungsi sebagai mekanisme potensi al, setidaknya sebagian, peran dalam mempertahankan sakit kepala tersebut. Saat ini mediator terkait MC atau mediator yang dapat mempengaruhi nociceptors m eningeal tidak diketahui. Secara historis, histamin dianggap sebagai molekul efe ktor utama yang mendasari tindakan terkait MC. Bukti klinis menunjukkan keterlib atan histamin dalam rasa sakit dari beberapa pasien migrain sebagaimana dibuktik an oleh tingkat histamin tinggi 51 Dan efek profilaksis antihistamin dalam subse t dari pasien migrain. 52,53 Meskipun histamin telah ditunjukkan untuk mengaktif kan dan peka nociceptors 54 molekul lain yang dikenal akan dilepaskan dari MC be rpotensi dapat mengaktifkan nociceptors meningeal. Sebuah daftar pendek dari med iator tersebut mencakup prostanoids MC, leukotrien, sitokin, kemokin, dan trypta se. 28 Di antara mereka, MC yang diturunkan leukotrien 55, sitokin TNF-alfa dan IL-6 56 dan endotelin-1 telah terlibat dalam patofisiologi migraine. Nociceptors meningeal diaktifkan muncul setelah pelepasan neuropeptida seperti s ubstansi P dan peptida terkait gen kalsitonin (CGRP) yang menginduksi aktivasi d an degranulasi dari MC dural.57 Lepaskan lokal molekul inflamasi dari MC terdegr anulasi selama peradangan neurogenik seperti diyakini lebih merangsang nocicepto rs meningeal untuk memunculkan sakit kepala migrain berkepanjangan.

DAFTAR PUSTAKA 1. McGuire, D. B. (1997). Measuring pain. In M. Frank-Stromborg & S. J. Ols en. Instruments for clinical health-care research (2nd edition). Boston: Jones a nd Bartlett Publisher. 1997, pp: 528-564 2. Turk, D. C. & Flor, H. Chronic pain: A biobehavioral perspective. In R. J. Gatchel & D. C. Turk (Ed.). Psychosocial factors in pain. New York: The Guilf ord Press. 1999, pp:18- 34 3. Melzack, R., & Casey, K. L. Sensory, motivational, and central control d eterminants of pain: A new conceptual model. In D. Kenshalo (Edt.), The skin sen se, Springfield. 1968, pp: 432-443 4. Davis, M. P. Cancer pain. The Cleveland Clinic Foundation. 2003. http:// www.clevelandclinicmeded.com 5. Jalal, E. A. Mast cell konsep baru tentang ciri morfologik dan fungsinya . Jurnal Kedokteran Yarsi. 1998, 6 ( 3 ): 28 40. 6. Arvy, L. Histogenese et repartition des labrocytes chez le Rat. C.R. Ass . Anat. XLIII Reunion. 1956, 165-170. 7. Abbas, A.K. dan Lichtman, A.H. Cellular and Molecular Immunology. Elsevi er Science, USA. 2003,pp :194, 264, 304, 432-450. 8. Martin, R., Tam, E. K., Nadel, J. A., dan Caughey, G. H. Distribution of Chymase-containing Mast Cells in Human Bronchi. J. Of Histochem. and Cytochem. 1991, 40(6): 781-786. http://www.google.co.id/search?q=methylene+blue%2C+mast+cell&btnG=Telusuri&hl=id &sa=2 9. Prakken, J.R. dan Woerdeman, M.J. Mast cells in diseases of the skin; th eir relation to tissue eosinophilia. Dermatologica. 1952,105: 116-123. 10. Bensley, S.H. Histological studies of the reactions of cells and interce llular substances of loose connective tissue to the spreading factor of testicul ar extracts. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1950,52: 983-987. 11. Riley, J. F. The Mast Cell. 1959 http://www.archive.org/stream/mastcells00rile/mastcells00rile_djvu.tx 12. Utomo, H. dan Sutijanto, D. Apakah terapi pengendalian plak dapat menuru

nkan keparahan rinitis alergika pada anak?. 2005 http://72.14.235.132/search?q=cache:rQ1p2CccglEJ:www.journal.unair.ac.id/filerPD F 13. Kobayashi, H., Ishizuka, T., Okayana, Y. Human mast cells and basophils as sources of cytokines. Clin. Exp. Allergy. 2000, 30 (9):12051212 14. Galli, S.J., Wedemeyer, J., Tsai, M., 2002. Analyzing the roles of mast cells and basophils in host defense and other biological responses. Int. J.Hemat ol. 2002,75: 363369 15. Gurish, M.F., Austen, K.F. The diverse roles of mast cells. J. Exp. Med. 2001,194:1 6. 16. Theoharides, T.C., Douglas, W.W. Secretion in mast cells induced by calc ium entrapped within phospholipid vesicles. Science. 1978, 201: 11431145. 17. Theoharides, T.C., Sieghart, W., Greengard, P., Douglas, W.W., 1980. Ant iallergic drug romolyn may inhibit histamine secretion by regulating phosphoryla tion of a mast cell protein. Science. 1980, 207: 8082. 18. Sieghart, W., Theoharides, T.C., Alper, S.L., Douglas, W.W., Greengard. Calcium-dependent protein phosphorylation during secretion exocytosis in the mas t cell. Nature. 1978,275:329 331. 19. Woolley, D.E. The mast cell in inflammatory arthritis. N. Engl. J.Med. 2 003, 348: 1709 1711. 20. Dimitriadou, V., Lambracht-Hall, M., Reichler, J., Theoharides, T.C.Hist ochemical and ultrastructural characteristics of rat brain perivascular mast cel ls stimulated with compound 48/80 and carbachol. Neuroscience. 1990, 39: 209 224. 21. Dimitriadou, V., Buzzi, M.G., Moskowitz, M.A., Theoharides, T.C. Trigemi nal sensory fiber stimulation induces morphologic changes reflecting secretion i n rat dura mast cells. Neuroscience. 1991, 44: 97112. 22. Theoharides, T.C., Sant, G.R., El-Mansoury, M., Letourneau, R.J. , Ucci Jr., A.A. , Meares Jr., E.M. Activation of bladder mast cells in interstitial cy stitis: a light and electron microscopic study. J. Urol. 1995, 153: 629 636. 23. Van Loveren, H., Kops, S.K., Askenase, P.W. Different mechanisms of rele ase of vasoactive amines by mast cells occur in T cell-dependent compared to IgE -dependent cutaneous hypersensitivity responses. Eur. J. Immunol. 1984, 14: 4047. 24. Kandere-Grzybowska, K., Letourneau, R., Donelan, J., Kempuraj, D., Theoh arides, T.C. Interleukin-1-induced vesicular secretion of in- terleukin-6 withou t degranulation from human mast cells. J. Immunol. 2003, 171: 4830 4836. 25. Theoharides, T.C., Dietary supplements for arthritis and other inflammat ory conditions: key role of mast cells and benefit of combining anti-inflammator y and proteoglycan products. Eur. J. Inflamm. 2003, 1: 18. 26. Williams, R.M., Bienenstock, J., Stead, R.H. Mast cells: the neuroimmune connection. Chemical Immunology. 1995; 61: 208-235 27. El Sayed, S.O., Dyson, M. Responses of dermal mast cells to injury. Jour nal of Anatomy. 1993; 182: 369-376 28. Metcalfe DD, Baram D, Mekori YA. Mast cells. Physiol Rev. PubMed: 935481

1 1997;77:103379. 29. Valent, P., Sillaber, C., Baghestanian, M., Bankl, H.C., Kiener, H.P., L echner, K., Binder, B.R. What have mast cells to do with edema formation, the co nsecutive repair and fibrinolysis? International Archives on Allergy and Applied Immunology. 1998; 115: 28 30. Kanwar, S., Kubes, P. Ischemia/reperfusion-induced granulocyte influx is a multistep process mediated by mast cells. Microcirculation. 1994; 1 (3): 175182 31. Granger, D.N., Kubes, P. The microcirculation and inflammation: modulati on of leukocyte-endothelial cell adhesion. Journal of Leukocyte Biology. 1994; 55: 662-675 32. Matsuda, H., Koyama, H., Sato, H., Sawada, J., Itakura, A., Tanaka, A., Matsumoto, M., Konno, K., Ushio, H., Matsuda K. Role of nerve growth factor in c utaneous wound healing: accelerating effects in normal and healing-impaired diab etic mice. Journal of Experimental Medicine. 1998; 187 (3): 297-306 33. Levi-Schaffer, F., Kupietzky, A. Mast cells enhance migration and prolif eration of fibroblasts into an in vitro wound. Experimental Cell Research. 1990; 188: 42-49 34. Kovcs P, Herndi I, Wilhelm M: Mast cells modulate maintained neuronal acti vity in the thalamus in vivo. J Neuroimmunol. 2006,171 :1-7 35. Mazurek N, Weskamp G, Erne P, Otten U: Nerve growth factor induces mast cell degranulation without changing intracellular calcium levels. FEBS Lett. 198 6, 198 :315-320 36. Andrade EL, Luiz AP, Ferreira J, Calixto JB: Pronociceptive response eli cited by TRPA1 receptor activation in mice. Neuroscience. 2008,152 :511-520. 37. Kovarova M, Rivera J: A molecular understanding of mast cell activation and the promise of anti-allergic therapeutics. Curr Med Chem. 2004, 11:2083-2091 . 38. Edvinsson L, Cervs-Navarro J, Larsson LI, Owman C, Rnnberg AL: Regional di stribution of mast cells containing histamine, dopamine, or 5-hydroxytryptamine in the mammalian brain. Neurology 1977, 27:878-883. 39. Levy D, Burstein R, Kainz V, Jakubowski M, Strassman AM. Mast cell degra nulation activates a pain pathway underlying migraine headache. Pain 2007,130 :1 66-176. 40. Sandkhler J: Models and mechanisms of hyperalgesia and allodynia. Physiol Rev. 2009,89:707-758 41. Graziottin, A. Role of mastcells in chronic inflammation, depression, a nd pain. Annual International Congress on Human Reproduction on "Family Reproduc tive Health". Annual International Congress on Human Reproduction on "Family Re productive Health". 2011 42. Galli, S.J. New concepts about the mast cell . The New England Journal o f Medicine. 1993; 328 (4): 257-265 43. Theoharides, C.T., Kempuraj, D., Tagen, M., Conti, P., Kalogeromitros, D . Differential release of mast cell mediators and the pathogenesis of inflammati on. Immunological Reviews. 2007; 217: 65-78

44. Eklund, K., K. Mast cells in the pathogenesis of rheumatic diseases and as potential targets for anti-rheumatic therapy. Immunological Reviews 2007; 217 : 38-52 45. Lipton RB, Bigal ME. Migraine: epidemiology, impact, and risk factors fo r progression. Headache 2005;45(Suppl 1):S3S13. PubMed: 15833088 46. Pietrobon D, Striessnig J. Neurobiology of migraine. Nat Rev Neurosci 20 03;4:38698. PubMed: 12728266 47. Strassman AM, Raymond SA, Burstein R. Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headaches. Nature 1996;384:560564. 48. Waeber C, Moskowitz MA. Migraine as an inflammatory disorder. Neurology 2005;64:S915. PubMed: 15911785 49. Buzzi MG, Dimitriadou V, Theoharides TC, Moskowitz MA. 5-Hydroxytryptami ne receptor agonists for the abortive treatment of vascular headaches block mast cell, endothelial and platelet activation within the rat dura mater after trige minal stimulation. Brain Res 1992;583:137149. PubMed: 1324091 50. Palomaki VA, Laitinen JT. The basic secretagogue compound 48/80 activate s G proteins indirectly via stimulation of phospholipase D-lysophosphatidic acid receptor axis and 5-HT1A receptors in rat brain sections. Br J Pharmacol 2006;1 47:596606. PubMed: 16415902 51. Heatley RV, Denburg JA, Bayer N, Bienenstock J. Increased plasma histami ne levels in migraine patients. Clin Allergy 1982;12:1459 52. Lewis DW, Diamond S, Scott D, Jones V. Prophylactic treatment of pediatr ic migraine. Headache 2004;44:2307. PubMed: 15012660 53. Togha M, Ashrafian H, Tajik P. Open-label trial of cinnarizine in migrai ne prophylaxis. Headache 2006;46:498502. PubMed: 16618269 54. Koda H, Mizumura K. Sensitization to mechanical stimulation by inflammat ory mediators and by mild burn in canine visceral nociceptors in vitro. J Neurop hysiol 2002;87:204351. 55. Sheftell F, Rapoport A, Weeks R, Walker B, Gammerman I, Baskin S. Montel ukast in the prophylaxis of migraine: a potential role for leukotriene modifiers . Headache 2000;40:158163. 56. Sarchielli P, Alberti A, Baldi A, Coppola F, Rossi C, Pierguidi L, Flori di A, Calabresi P. Proinflammatory cytokines, adhesion molecules, and lymphocyte integrin expression in the internal jugular blood of migraine patients without aura assessed ictally. Headache 2006;46:2007. 57. Ottosson A, Edvinsson L. Release of histamine from dural mast cells by s ubstance P and calcitonin gene-related peptide. Cephalalgia 1997;17:166174.