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E. Guévart, A. Aguémon / Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 57–60
delamoitiémortelles,notammentsouschimioprophylaxieanti-paludique, jusqu’au retrait de cette indication prophylactique en1988.Depuis 2002, l’extension des chloroquinorésistances à laplupart des pays africains a amené l’Organisation mondialede la santé (OMS)[2]à recommander le traitement de pre-mière intention du paludisme simple par les associations à based’artémisine, parmi lesquelles l’association artésunate–amodi-aquine(ASAQ).Deuxobservationsd’hépatitesfulminantes,sur-venues au troisième jour du traitement curatif d’un accès fébrilepar l’association ASAQ, amènent à discuter la responsabilité del’AQ et appellent à améliorer la pharmacovigilance.
1. Les deux observations
MmeA.Mou
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,âgéede32ans,d’originecongolaise,avécuau Cameroun de 2001 à 2005 puis en Côte d’Ivoire. Mère d’unenfantnéen2001etdejumeauxnésen2004,elleétaitinfirmière,sans emploi depuis 2005, ne se connaissait aucun antécédentpathologique marquant, ne prenait habituellement aucun médi-cament mais signalait avoir souffert de nombreux épisodes defièvre «banale». En mars 2006, une association d’artésunate(AS) (Arsumax
®
) et d’AQ lui a été prescrite en raison d’unépisode de fièvre durant depuis 24heures, avec recherche de
Plasmodium
à la goutte épaisse «+++» sans numération de laparasitémie. Elle n’était pas enceinte. Deux jours plus tard (j3),elle a été hospitalisée pour une asthénie intense avec anémie à9g/100ml. Le lendemain (j4) est apparu un ictère avec éléva-tion des transaminases (ASAT=215UI/l, ALAT=483UI/l). À j5, alors que s’installaient des troubles de la conscience et uneanurie,lacytolysehépatiques’étaitaccentuée(ASAT=880UI/l,ALAT=1 600UI/l). Le taux de prothrombine était alors à20%. Le décès est survenu le même jour dans un tableau dedéfaillance multiviscérale associant à la cytolyse hépatique deshémorragies diffuses, un coma aréactif, un œdème pulmonaire,une insuffisance rénale anurique et une anémie à 6g/100ml.Les sérologies d’hépatites A, B, et C et de VIH étaient néga-tives.Mme H. Ba
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, 44 ans, d’origine nigérienne, mère de quatreenfants de deux à dix ans, ne se reconnaissant aucun anté-cédent pathologique marquant, vivait au Bénin depuis dixmois. Médecin de profession, elle signalait avoir souffert denombreux épisodes de fièvre «banale», ne prenait de fac¸onhabituelle aucun médicament ni aucune contraception et n’étaitpas enceinte. En octobre 2007, à l’occasion d’un épisode defièvre, elle s’est vu prescrire à titre présomptif, sans exa-men biologique, une association fixe ASAQ à la dose de4mg d’AS et 10mg d’AQ par kilogramme par jour pen-dant trois jours. Un malaise généralisé, survenu au troisième jour, a évolué vers une asthénie intense justifiant l’admissionen clinique le lendemain. Un ictère est apparu à j5 et lediagnostic d’hépatite a été posé à j6 sur l’association d’unecytolyse (ASAT=7800UI/l, ALAT=15000UI/l) et de troublesde la coagulation (TP=60%). La créatininémie était alors à200
Mol/l.Àj7,l’apparitiondetroublesdeconscienceajustifiéle transfert dans un service de soins intensifs: le score de Glas-gow était alors à 12, mais passait à 8 dès le lendemain (j8), alorsque s’installait une défaillance multiviscérale: hémorragies auxpoints de ponction, œdème aigu du poumon et encombrementbronchique, insuffisance rénale anurique, puis coma aréactif,suivi du décès en quelques heures malgré les mesures sympto-matiquesderéanimation.Àcemomentlestransaminasesétaientmesurées à: ASAT=683UI/l, ALAT=5600UI/l et la créatini-némie à 500
Mol/l. Les sérologies d’hépatites A, B, et C, et deVIH étaient négatives.Au total, ces deux jeunes femmes préalablement en bonnesanté, non enceintes et ne prenant habituellement aucun trai-tement, ont été traitées par ASAQ à dose curative pour unpaludisme probable (premier cas) ou suspecté (second cas).Dans les deux cas, une asthénie intense survenue au troisième jour de ce traitement a précédé le diagnostic d’hépatite cytoly-tique,mortelleensixethuitjoursdansuntableaudedéfaillancemultiviscérale.Enl’absencedestructuresetdeprocéduresrégle-mentairesàl’époque,ceseffetsindésirablesn’ontpaséténotifiésau niveau national. Aucune notification de pharmacovigilancen’a été établie à l’intention des entreprises de fabrication ou decommercialisation des produits suspectés.
2. Discussion
Ces deux observations d’hépatite cytolytique fulminante ontété prises en charge dans un environnement initialement peuéquipé, ce qui explique l’absence de numération de la para-sitémie et même de recherche d’hématozoaire pour le secondcas. Le manque d’équipement, puis l’urgence expliquent égale-mentlepeud’examenscomplémentairesréaliséspourconfirmerl’hépatite et documenter son étiologie. En particulier, l’autopsien’a pas pu être réalisée. Néanmoins une asthénie intense etun ictère évoluant vers le coma et la défaillance multiviscé-rale associés à l’élévation franche des transaminases et à ladiminution du taux de prothrombine permettent de retenir lediagnostic d’hépatite, dont le caractère fulminant n’est pascontestable.Le diagnostic de paludisme n’a pas été confirmé dansle second cas. Dans le premier cas, la mise en évidenced’hématozoaires à la «goutte épaisse», banale en zoned’endémie, peut être sans rapport avec la fièvre. Dans les deuxcas, en l’absence d’observation clinique détaillée et d’examenscomplémentaires, rien ne permet d’établir le diagnostic dif-férentiel d’un ictère fébrile ou d’une pathologie associée aupaludisme.Rien ne permet d’affirmer la nature toxique de l’hépatite,mais aucun argument ne peut être retenu en faveur d’une autrecause:cesdeuxjeunesfemmesenbonnesanté,professionnellesde la santé, n’exerc¸aient pas d’activité de soins et n’étaient doncpas soumises au risque d’accidents d’exposition au sang; ellesn’étaient pas toxicomanes et n’avaient rec¸u aucune injectiondanslesmoisprécédents;lessérologiesd’hépatiteviraleétaientnégatives et aucun argument clinique ou épidémiologique nepermettaitd’évoqueruneinfectionàcytomégalovirus (CMV),àEpstein-BarrVirus(EBV),ouuneleptospirose;leurvaccinationantiamarile était à jour; il n’y avait ni intoxication alcoolique,ni prise de médicament hépatotoxique, en particulier pas decontraceptifs.
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