SEALES CELULARES

SEALES

RECIBEN

TRANSDUCCIN

Las clulas
RESPUESTA

EMITEN

Estmulos o seales que generan respuestas celulares

lumnicos trmicos

Mecnicos : FSICOS

pinchazo presin tacto distensin externos internos

Elctricos :

QUMICOS

iones molculas

COMUNICACIONES CELULARES Directa: clula-clula clula-MEC

(protenas de adhesin) (Notch). (receptores de adhesin: integrinas)

Endocrina
Mediadores qumicos: Paracrina Autocrina

(circulatorio) (sinapsis) (Fc)

Tipos de sealizacin Directa Clula-clula Clula MEC molculas sealizadoras

Vias de comunicacin

Endocrina
hormonas

Paracrina
sinapsis

Autocrina
factor de crecimiento (linfocito T)

receptores
en MP intracelulares

citosol

ncleo

Receptores

Respuestas

Seales qumicas

Na+ intracelular: potencial de accin (directa) INICOS contraccin Ca++intracelular relajacin (indirecta) exocitosis METABOTRPICOS: vias de transduccin de seales cascada de reacciones intracelulares

Receptores Metabotrpicos
1. Nucleares (libres en citosol)
2. Membrana plasmtica

Como se producen las seales en un organismo multicelular?

Muchas molculas de sealizacin se sintetizan y liberan en clulas

secretorias y se unen a receptores especficos en las clulas diana induciendo una respuesta en las mismas. El proceso global de conversin de seales en respuestas se denomina transduccin de la seal . Como ingresan y actan en las clulas? Seales solubles en membranas: esteroides, retinoides y tiroxina con receptores intracelulares Seales insolubles en membranas: protenas, neurotransmisores, pptidos con receptores en la membrana.

Las seales solubles en lpidos difunden a travs de las membranas plasmtica y nuclear e interactan con receptores nucleares.

En ausencia del ligando estos R se encuentran en el citosol en el ncleo

Los R intracelulares para estas hormonas solubles en lpidos constituye la Superfamilia de R nucleares y funcionan como activadores de la transcripcin cuando estn unidos a sus ligandos

Hormonas tiroideas

citosol

nucleo

ADN

Modelo de activacin gnica hormona-dependiente mediante un R nuclear homodimrico.

 SEALES INSOLUBLES

SIETE CLASES DIFERENTES DE RECEPTORES DE LA SUPERFICIE CELULAR

Sealizacin por P receptoras localizadas en la membrana plasmtica (P transmembrana)

El ligando se une a un sitio con estructura

complementaria sobre el dominio extracelular del R .

Esto cambia la conformacin del dominio citoslico que

induce respuestas celulares especficas.

El proceso global de conversin de seales en

respuestas se denomina transduccin de la seal .

Los R generalmente se encuentran agrupados en la superficie celular.

Por dominios adaptadores como dominios PDZ y SH3 presentes en protenas intracelulares los que se fijan a los R y permiten el agrupamiento de diferentes P de membrana en complejos grandes Por caveolina , una familia de P de 25kDa que tienen un segmento hidrfobo central que atraviesa la MP 2 veces con los extremos COO- y NH- en la cara citoslica. Esta P forma balsas lipdicas denominadas caveolas que agrupa el colesterol y esfingolipidos. No est claro como los R estn anclados en las caveolas.

Transduccin intracelular de la seal

Se realiza a travs de : a) un R b) una enzima acoplada que produce un 2do mensajero c) una serie de P que llevan la seal al interior de la clula.

ALGUNOS R FUNCIONAN ASOCIADOS A P y ACTIVAN LA ENZIMA CORRESPONDIENTE 1)Las mas abundantes son las protenas G Protenas GTPasa interruptoras. Superfamilia de unin al nucletido guanina a)Prot. G trimericas se unen directamente a ciertos R . b)Prot. G monomericas establece uniones indirectas con los R por medio de protenas adaptadoras : Ras 2)Proteincinasas y Proteinfosfatasas: La activacin de R de la superficie celular conduce en forma indirecta o directa a cambios en la fosforilacin de P mediante la activacin de cinasas (agregan P ) o fosfatasas ( sacan P)

Activacin por unin del ligando de P efectoras asociadas a Protenas G

Activacin e inhibicin de la adenilciclasa inducida por hormonas en adipocitos

Las respuestas celulares inducidas por R acoplados a la protena G que activan a la adenilciclasa pueden requerir miles o millones de molculas de AMPc . La seal de la hormona debe ser amplificada para generar esta cantidad de 2dos mensajeros a partir de unos pocos miles de receptores presentes en la clula.

PLB: fosfolambam (contraccin clulas miocardio)

Esquema de la cascada de eventos desencadenada por los agonistas betaadrenrgicos. La unin del agonista a su receptor produce la activacin de la adenilato ciclasa (AC) a travs de la subunidad s de la protena G. El aumento del AMPc activa la protena kinasa dependiente del AMPc (PKA) que fosforila el sitio Ser16 de la PLB. Pero tambin PKA fosforila el canal de Ca2+ del sarcolema aumentando la entrada de Ca2+, lo que lleva a una mayor liberacin de Ca2+ por el RS. El Ca2+ junto con la calmodulina (CaM) activan a la protena kinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) que fosforila el residuo Thr17 de PLB. Ambos residuos de PLB se desfosforilan por la protena fosfatasa tipo 1 (PP1) que se inhibe a travs de la fosforilacin por PKA y, de esta manera, contribuye al aumento de fosforilacin de la PLB producido por la estimulacin betaadrenrgica.

Algunos R unidos a protena G pueden

abrir o cerrar canales inicos.

Modelo de funcionamiento del R para acetilcolina en la MP del msculo cardaco

R acoplados a la protena G que activan a la fosfolipasa C

Hay dos isoformas de PLC:
1)Es activada por Prot. G 2)tiene dominios SH2 que la asocian a R tirosina

kinasa Lo hace mediante la va IP3/DAG y elevacin del Ca++ citosolico. IP3 aumenta Ca++, esto activa PKC que en hgado inhibe la glucogenosintasa y fosforila factores de transcripcin relacionados con la proliferacin celular .

 Calmodulina :protena interruptora que media efectos cel.

De Ca++. Forma complejos con Ca++: acta sobre la miosina kinasa, cAMP fosfodiesterasa, P kinasas y fosfatasas de factores de transcripcin , controla el dimetro de los vasos sanguneos por estimulacion de NO sintasa. Esta cataliza la formacion de NO a partir del O2 y arginina.. NO 2-30 seg. .

Esquema simplificado de la va del GMP cclico. El GMP cclico (en el centro de la clula en el diagrama) es producido (sintetizado) a partir del GTP, un nucletido trifosfato de guanina, bien por la guanilil (tambin guanilato guanil) ciclasa soluble (sGC) o por la guanilil ciclasa particulada (pGC). Otro grupo de enzimas, las fosfodiesterasas (PDEs), se encargan de su degradacin. Una vez degradado a GMP (monofosfato de guanina no cclico) se requiere ATP como fuente de energa metablica para obtener de nuevo el compuesto inicial en la cadena: el GTP. Muchos de los efectos del GMP cclico estn mediados por la protena quinasa G (PKG), enzima que tras su activacin por el GMP cclico fosforila distintas protenas modificando su funcin. En el diagrama tambin se muestra la activacin de los enzimas que sintetizan GMP cclico: la sGC por el xido ntrico (NO) y la pGC por los pptidos natriurticos (NPs).

Regulacin de la contractilidad del msculo liso arterial por el NO y cGMP.

OXIDO NITRICO (NO) Sealizadores paracrinos Difunden MP Altera actividad de enzimas intracelulares Efectos: dilatacin de vasos sanguneos por relajacin de msculo liso Acetilcolina (neurotransmisor) Clula endotelial de Vaso sanguneo R-pG PLC- IP3 Ca++calmodulinaSntesis de NO L-Arginina xido ntrico sintetasa (NOS) Difunde Clula vecina de msculo liso NO + Fe de guanilato ciclasa GMPc PKC

NO

Relajacin fibra muscular lisa Dilatacin vaso sanguneo

MONXIDO DE CARBONO (CO) El CO parece actuar de forma similar a nivel de clulas cerebrales

Estructura general y activacion de R tirosin-kinasas (RTK)

 Receptores

tirosincinas as RTK R para citocinas

IRS: sustrato del receptor de insulina

 VIAS DE SEALIZACION QUE

CONTROLAN LA ACTIVIDAD GENICA

Una clula de mamfero expresa R en la superficie celular

para 100 o mas tipos de ligandos que regulan la actividad de los factores de transcripcin. R de TGFbeta y de citocinas activan directamente factores de transcripcin o coactivadores que se translocan al ncleo. Muchos genes son regulados por muchas vas y por muchos factores de transcripcin cada uno de los cuales puede ser activado por una o mas seales extracelulares. Durante el desarrollo temprano estas interferencias entre vas de sealizacin y las alteraciones en el patrn de expresin gnica son tan variadas que cada clula puede asumir un destino diferente en el desarrollo.

CREB ('cAMP response element-binding', en ingls) es una protena que acta como factor de transcripcin. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta a AMPc" (cAMP Response Element, en ingls), mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcin "corriente abajo" (downstream) regulada por estos genes

CREB est estrechamente relacionado con las protenas CREM (Elemento modulador de respuesta a AMPc, cAMP response element modulator, en ingls) y ATF1 (Factor de transcripcin dependiente de AMPc 1; cAMP-dependent Transcription Factor 1, en ingls). Estas protenas se expresan en multitud de animales, incluidos los humanos. A su vez, el papel de CREB en los procesos de aprendizaje y plasticidad neuronal en el cerebro ha sido bien descrito

Activacin de la expresin gnica luego de la fijacin del ligando a los R acoplados a la protena G
C: unidad cataltica
CRE: elemento de respuesta al AMPc CBP: coactivadores

Vas de sealizacin de los factores de TGFbeta-Smad

Familia de TGFbeta _ R treonina serina cinasa RII constitutivamente P y activa Unin de RII a RI libera actividad kinasa de RI NLS: seal de localizacin nuclear TFE3 factor de transcripcin nuclear.

Ras en canceres est mutada.

Ras es una protena monomrica de fijacin de GTP que como

la prot G alterna entre un estado activo (con GTP)e inactivo (con GDP) La activacin de Ras es acelerado por un factor de intercambio que disocia el GDP y pone GTP. Ras activa, estimula formacin de complejos en la MP que contienen 3 PK (RAF, MEK y MAPK) que actan en forma secuencial .La cascada termina en la activacin de MAP cinasa conocida como ERK . ERK se transloca al ncleo, fosforila factores de transcripcin que regulan la expresin de genes de expresin temprana que regulan el CC y la diferenciacin.

Hedgehog: U a Patched libera Smoothened que libera Ci155 unido a microtbulo. Ci155: activa transcripcin. En ausencia Ci155 se escinde en: Una fraccin degradacin en proteosoma

Ci75: represor transcripcional

Wnt: U a receptores MP, inhibicin del APC, estabilidad de beta-catenina. B-catenina: cofactor de transcripcin

Como disminuye o concluye la sealizacin? 1) Por disminucin de la concentracin de la seal 2) Por degradacin del 2 mensajero 3) Por desactivacin de una P de transduccin de seales 4) Por desensibilizacion de los receptores en concentraciones de seal elevada o despus de exposicin prolongada a la seal 5) Por endocitosis de los R 6) Por modificacin del R de modo que no puedan fijar el ligando. Por ejemplo fosforilacin del R 7) Por fijacin de otras P a l