Leucemii acute

Leucemiile acute sunt afeciuni neoplazice n care este afectat capacitatea de maturare, continund s prolifereze fr control numai anumii precursori foarte tineri ai unei linii celulare. Proliferarea acestor celule numite i blati poate aparine liniei mieloide, aprnd leucemiile acute mieloblastice (LAM) sau liniei limfoide, genernd leucemiile acute limfoblastice (LAL). Iniial proliferarea are loc la nivelul mduvei hematogene, unde celulele blastice vor nlocui rapid celulele medulare normale (eritrocitar, granulocitar i trombocitar). Pe msur ce mduva este invadat de aceste celule blastice, ele vor apare i n sngele periferic i rapid vor fi infiltrate i alte organe, cum sunt ficatul, splina, ganglionii limfatici, sistemul nervos central, pielea, mucoasele i celelalte viscere. Se pot astfel contura dou mari grupe de manifestri legate de:

a. nlocuirea celulelor medulare normale: anemia, granulocitopenia (generatoare de infecii) i trombocitopenia (responsabil de unele manifestri hemoragipare);

b. infiltrarea celorlalte organe.

Etiologia acestor boli este necunoscut, dar ar putea interveni radiaiile ionizante, virusuri oncogene, produse chimice sau/i factori congenitali i genetici. Principalul eveniment fiziopatologic n leucemiile acute este blocarea maturrii dincolo de nivelul mieloblastic sau promielocitar n LAM i de cel limfoblastic n LAL. Diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea existenei celulelor leucemice anormale n mduv, sngele periferic sau esuturile extramedulare. n unele cazuri de LAM malignizarea este cantonat la nivelul celulelor foarte puin difereniate, nct att linia granulocitar, ct i cele eritrocitar i trombocitar sunt produse de aceeai clon celular malign. La alte cazuri malignizarea se produce la nivelul unui precursor oarecum difereniat, nct numai seria granulocitar i monocitar devin maligne, n timp ce precursorii hematiilor i trombocitelor rmn normali. Un grup de cercettori au pus la punct clasificarea FrancoAmericano-Britanic (FAB) a leucemiilor acute:

Leucemii acute mieloide

M0: leucemia acut nedifereniat; M1: leucemia acut mieloid cu difereniere minim; M2: leucemia acut mieloblastic;

M3: leucemia acut promielocitar; M4: leucemia acut mielomonocitar; M5: leucemia acut monocitar; M6: eritroleucemia; M7: leucemia acut megacariocitar.

Leucemii acute limfatice

L1: leucemia acut limfoblastic - varianta copilului; L2: leucemia acut limfoblastic - varianta adultului; L3: leucemia acut limfoblastic Burkitt-like.

Tipul L1 de LAL se caracterizeaz prin prezena unor celule mici i foarte omogene, cu membrana nuclear regulat i un nucleol mic. n tipul L2 celulele sunt mai mari, cu un raport nucleo-citoplasmatic inferior, nucleol mic i cu un pleomorfism mai mare. Tipul L3 are celule cu vacuole citoplasmatice i mari vezicule nucleare bazofile, asemntoare celor din limfomul Burkitt. La peste 90% din cazurile cu LAL limfoblatii leucemici conin o enzim nuclear terminal, deoxinucleotidiltransferaza, care este prezent numai la 20% din LAM. Aproximativ toate LAL cu originea n celulele B exprim antigenul CD19, LAM antigenul CD33 i ambele tipuri de leucemii acute antigenul CD34, marker al celulei stem hematopoietice. Aproximativ 60% din cazurile de LAL exprim un antigen comun numit CALLA (common acute lymphocytic leukemias antigen). La majoritatea cazurilor de leucemii acute simptomatologia a aprut n ultimele 3 luni. Primele manifestri sunt legate de anemie, sngerri, infecii i hipoperfuzia organelor vitale, n special plmnul i creierul. Starea general a bolnavilor se altereaz rapid, n cteva sptmni. Febra, cu orice caracter semiologic este de obicei dat de infecii, dar poate fi justificat i de procesul neoplazic n sine. Paloarea este intens, cu toate manifestrile asociate (dispnee, cefalee, palpitaii, ameeli, astenie). Sindromul hemoragipar este dat de trombocitopenie (echimoze, purpur, sngerri la nivelul mucoaselor etc) sau de afectarea coagulrii, prin coagulare intravascular diseminat. Infeciile cu orice localizare (cutanat, pulmonar, renal ctc) i germen sunt date de scderea numrului neutrofilelor circulante. Hepatosplenomegalia prin infiltraie leucemic i limfadenopatia generalizat sunt prezente la majoritatea cazurilor cu LAL i numai la puini bolnavi cu LAM. Leucemiile acute au infiltraii extramedulare i la nivelul pielii, plmnului, rinichiului, nazofaringelui, ochiului, gingiilor, gonadelor i sistemului nervos. Infiltraia cu celule neoplazice din spaiul subarahnoidian produce meningite leucemice sau cea de la nivelul parenchimului cerebral, diverse paralizii de nervi cranieni sau tulburri de contien. Datorit expansiunii masei celulare tumorale de la nivel medular, apar dureri osoase, cu leziuni osteolitice foarte rare. Probele de laborator necesare pentru diagnostic sunt hemograma i examenul mduvei prin puncie sau biopsie osoas. Anemia este sever, cu

reticulocitoza foarte sczut, deoarece este dat de aplazia medular. Trombocitopenia este obinuit, frecvent cobornd la valori sub 20000/mmc. Jumtate din cazurile de leucemii acute au numrul leucocitelor ntre 5000 i 50000/mmc, un sfert peste 50000/mmc i restul sub 5000/mmc. Dac n fazele iniiale blatii leucemici nu sunt gsii n sngele periferic, n evoluie ei apar rapid, procentajul lor atingnd valori mari, alturi de scderea celulelor normale. ntre aceste celule blastice foarte tinere i cu anomalii histologice i elementele adulte lipsesc formele intermediare, aspect numit hiatus leucemic. Mduva osoas este cu celularitate bogat, dar 30-100% din aceste celule sunt blati leucemici, formele celulare normale i etapele intermediare de maturare fiind mult diminuate sau chiar disprute.

Sindroamele mieloproliferative cronice

Sindroamele mieloproliferative cronice reprezint procese patologice neoplazice ale clonelor celulelor hematopoietice care afecteaz liniile celulare mieloide (eritrocite, granulocite i trombocite), rezultnd o supraproducie de elemente celulare relativ mature, cu sau fr displazii morfologice. Pe baza tipului de celul mieloid proliferat predominant, n acest grup sunt incluse policitemia vera, leucemia granulocitar cronic, metaplazia mieloid cu mielofibroz i trombocitemia esenial.

Policitemia vera

Policitemia vera (boala Vaquez) este o boal mieloproliferativ caracterizat printr-o cretere susinut i persistent a numrului de hematii, hemoglobinei i hematocritului. Boala este o leziune autonom care nu este dat sau controlat de eritropoietin. Boala are inciden maxim njurul vrstei de 60 de ani, afectnd n mod egal ambele sexe i n special populaiile albe. Debutul este insidios i progresiv, boala fiind frecvent descoperit cu ocazia apariiei unei complicaii sau la efectuarea unei hemograme. Primele simptome sunt de obicei oboseala i cefaleea, ocazie cu care se descoper la 75% din cazuri hepatosplenomegalia. Culoarea roie-violacee (eritroza) a tegumentelor i mucoaselor se observ n special la fa (buze, nas, menton, obraz, urechi), gt i extremiti, jumtate din cazuri prezentnd i un prurit cutanat rebel, accentuat de cldur. Manifestrile cardiovasculare se limiteaz de obicei la o hipertensiune arterial moderat, cu volumul cordului i debitul cardiac normale.

Hipervscozitatea i ncetinirea fluxului sangvin, n condiiile unei poliglobulii, determin apariia trombozelor arteriale sau venoase n diverse teritorii. Frecvent sunt prezente dureri epigastrice date de un ulcer gastric, responsabil uneori de hemoragiile digestive superioare. Pot apare infarcte enteromezenterice sau un sindrom Budd-Chiari. Datorit hiperviscozitii sangvine sunt prezente cefaleea, vertijul, insomniile, amauroza, pierderile de cunoti sau chiar deficite motorii tranzitorii. La examenul fundului de ochi se observ vasele dilatate, neregulate, roii-purpurii i uneori tromboza arterei centrale a retinei. Trombozele sau hemoragiile n teritoriul cerebral determin deficite neurologice durabile. Datorit hiperuricemiei care apare, sunt prezente crizele de gut sau/i colicile renale. Hemograma efectuat evideniaz elementele caracteristice pentru diagnostic 1. Numrul hematiilor este crescut de obicei pn la 7-10 mil/mmc, hematocritul ntre 55-75% i hemoglobina ntre 18 i chiar 25g%. Volumul globular mediu este de obicei normal, ca i morfologia hematiilor. Numrul de eritroblati este crescut n snge, dar reticulocitoza este normal. 2. n 2/3 din cazuri apare o hiperleucocitoz ntre 12000 i 20000/mmc, cu polinucleoz, eozinofilie i/sau bazofilie. 3. Hipertrombocitoza nsoete frecvent policitemia vera, n formele complet constituite. Mduva osoas este bogat, cu hiperplazie mieloid predominant pe seria roie i un grad de fibroz reticulinic ce se accentueaz n evoluie.

Multe cazuri au hiperuricemie, hiperbilirubinemie i VSH foarte sczut, pn la 1-2 mm/or, iar la aproape 80% din cazuri fosfataza alcalin leucocitar este crescut. Viscozitatea sangvin este crescut proporional cu importana poliglobuliei, dar cu saturaia arterial cu oxigen normal. Evoluia bolii este lung, unele cazuri transformndu-se n final m leucemie acut, de obicei mieloblastic. Spre deosebire de policitemia vera, n care producia de celule este independent de eritropoietin, exist o serie de policitemii secundare induse de stimularea eritropoietinic. O categorie de boli realizeaz o hiperproducie de eritropoietin printr-o hipoxie cronic, principale fiind bolile pulmonare cu hipoventilaie alveolar global, cele cu sindrom restrictiv i cardiopatiile congenitale cianogene cu unt dreapta-stnga. Aceast stimulare hipoxic apare i la locuitorii la mare altitudine (peste 4000 m), unde presiunea atmosferic este sczut la aproximativ 2/3 fa de normal. n cordul pulmonar cronic policitemia atinge valori importante, cu hipercoagulabilitate sangvin i riscul tromboemboliilor pulmonare. O alt categorie de policitemii secundare au o hiperproducie de eritropoietm independent de hipoxia sistemic. Astfel, n obstruciile pariale ale arterelor renale, rinichiul transplantat, chiste renale i chiar n hidronefroze apare o uoar eritrocitoz far consecine clinice. O stimulare eritropbietinic particular este observat n unele tumori renale, mixoame uterine, hemangioame cerebrale i hepatoame, n care policitemia este considerat sindrom paraneoplazic. Unele afeciuni endocrine ca feocromocitomul, adenomul aldosteronosecretant, sindromul Bartter, chiste ovariene,

sindromul Cushing i perturbri hipofizare pot determina eritrocitoze far consecine clinice.

Leucemia mieloid cronic

Leucemia mieloid (granulocitar) cronic (LMC) se caracterizeaz printr-o supraproducie de granulocite, n special neutrofile, celule care par relativ normale. Se apreciaz c una din cinci leucemii este LMC, incidena maxim situndu-se ntre 45-50 de ani, cu o frecven puin mai mare la brbai. Patogenia molecular a LMC este sugerat de prezena la peste 90% din cazuri a cromozomului Philadephia (Ph1) n celulele eritroide, mieloide, monocitare i megacariocitare, mai rar m limfocitele B i T si niciodat n fibroblatii medulari. El rezult din translocarea de material cromozomal ntre braul lung al cromozomului 22 i 9. O modificare similar poate fi dat i de virusul sarcomului simian sau de virusul Abelson care produce o leucemie la oareci, constatndu-se c gena hibrid ar coda o protein nou cu g.m. 210000 KD(P210). Proteina P210, o tirozinkinaz, poate avea un rol de trigger pentru proliferarea necontrolat din LMC. Dei 100% din metastazele analizate citogenetic au cromozomul Ph1 prezent, unele celule stem rmn normale. Boala este de multe ori descoperit n faza asimptomatic, cu ocazia efecturii unei hemograme sau a unui examen medical de rutin, constatndu-se modificrile n formula leucocitar sau/i splenomegalia. Dup o perioad de timp destul de lung, apar astenia fizic, subfebrilitile i manifestrile digestive cauzate de splenomegalia important, care poate ajunge pn n fosa iliac stng. Hepatomegalia are dimensiuni mult mai mici i este mai rar constatat de la nceput. n evoluie apar o serie de complicaii, ocazie cu care se poate stabili diagnosticul de multe ori. Infarctele splenice, cu dureri n hipocondrul stng iradiate ascendent spre umr sau rupturile acestei spline patologice, cu apariia semnelor de hemoragie intem, pot apare n cursul fazei cronice a bolii. Ulcerul gastric, adesea hemoragic, tromboze vasculare la diverse nivele, crizele de gut sau colicile renale date de hiperuricemie, constituie complicaii care pot apare n forma constituit a LMC. n formele cu leucocitoz foarte mare i hipertrombocitoz apar aa-zise simptome leucostatice date de fenomenul de sludge n circulaia pulmonar i cerebral i anume: dispnee, toropeal, stri confuzionale, tulburri de coordonare i uneori priapism. Hemograma este caracteristic, asigurnd de obicei diagnosticul. Hiperleucocitoza este constant, de obicei ntre 100000 i 350000/mmc, rar apropiindu-se de 500000/mmc sau cobornd sub 10000/mmc. Uneori se observ variaii ale leucocitozei de la o zi la alta, chiar variaii ciclice la aproximativ dou luni. Formula sangvin evideniaz n mod obinuit 30-50% polinucleare, 30-50% metamielocite i mielocite i sub 10% mieloblati. De regul se adaug o eozinofilie i bazofilie de 5-10%, iar procentul limfocitelor i monocitelor este

sczut. Uneori apare frotiu i eritroblati. La majoritatea cazurilor apare o hipertrombocitoz moderat, dar trombocitele prezint tulburri de adeziune i agregare. Obinuit, bolnavii au o anemie moderat normocrom i normocitar, cu reticulocitoza normal. Rar poate fi observat o anemie hemolitic autoimun cu trombocitopenie. Mduva osoas este bogat, cu predominana net a liniei granulocitare, dar cu filiaia maturrii normale, pn la polinuclear. Dup un interval de 1-10 ani, LMC sufer o transformare acut blastic, starea general a bolnavului se altereaz rapid, apar febra, pierderea ponderal, durerile osoase, paloarea tegumentar i sngerrile. Splenomegalia se accentueaz, dimensiunile ficatului cresc, apare adenopatia periferic i manifestri datorit extinderii localizrilor blastice n plmn, pleur i sistemul nervos. Criza blastic se caracterizeaz prin agravarea anemiei (Hb<7 g%), trombocitopenie (<100000/mmc), scderea numrului de leucocite, accentuarea bazofiliei (>20%) i creterea celulelor blastice (>10%), cu apariia hiatusului leucemic. n mduv procentul celulelor blastice se mrete, cu diminuarea etapelor celulare de maturizare i a liniilor eritrocitar i trombocitar. Dei finalul acestor bolnavi este cu aspect de leucemie acut, cromozomul Ph1 rmne prezent. Supravieuirea dup apariia crizei blastice este n medie de 3 luni. Anomaliile biochimice importante pentru diagnosticul LMC sunt scderea fosfatazei alcaline leucocitare, creterea nivelului transcobalaminelor I i III, lactat-dehidrogenazei, acidului uric i lizozimului.

Metaplazia mieloid cu mielofibroz

Metaplazia mieloid cu mielofibroz (MMM) se caracterizeaz prin fibroza mduvei osoase, nsoit de un proces mieloproliferativ clonal. n timp ce metaplazia fibroblatilor medulari este de tip policlonal, studiile de citogenetic i ale izoenzimelor glucozo-6 fosfat dehidrogenazei au dovedit c proliferarea celulelor hematopoietice este clonal. Fibroza mduvei osoase este un proces reactiv rezultat din stimularea funcional i chinetic a fibroblatilor nonclonali de factorii de cretere eliberai de megacariocite clonale. Datele actuale implic n patogeneza MMM o citokin, TGFp (transforming growth factor) sintetizat i secretat de sistemul monocitomacrofagic, celulele endoteliale i

megacariocite. Acest factor este capabil s mreasc producia i secreia proteinelor matricei extracelulare, inclusiv a colagenului de tip I i III, de ctre fibroblati. n acest proces mai pot fi implicai i factorul de cretere epidermal i factorul derivat din plachete. Aceast afeciune se instaleaz insidios la persoane peste 40 de ani, ca boal definit, dar apar cazuri asemntoare i la bolnavi cu policitemia vera (15%) dup o evoluie de 10 ani. Perioada asimptomatic este de aproximativ 5 ani, n care singurul semn clinic este o splenomegalie care atinge dimensiuni impresionante. Primele manifestri sunt oboseala, starea de slbiciune, paloarea tegumentar i disconfortul abdominal datorat splenomegaliei. Pe parcurs apar sngerri anormale, subfebriliti, pierdere ponderal pn la casexie i transpiraii nocturne. Datorit hematopoiezei extramedulare apar: hematurie (vezica urinar i rinichi), ascit (peritoneu), pneumopatii i pleurezii (plmn), atacuri ischemice sau hemoragice cerebrale (creier), parez i parestezii (mduva spinrii) i hemoragii digestive (intestin). Purpura i echimozele pot fi date de disfunciile trombocitare sau trombocitopenie. MMM se transform rar n leucemie acut. n perioada iniial aspectul hemogramei este sugestiv pentru MMM. Anemia este moderat, cu Hb n jur de 10 g%, pe frotiu aparnd hematii n lacrim, schizocite i eritroblati. Numrul de leucocite este variabil, sczut, normal sau crescut, cazuri rare putnd ajunge i la 1000000/mmc, cu deviere la stnga a formulei pn la mielocit, rar aprnd i civa mieloblati. La unele cazuri se constat i o cretere a numrului absolut de eozinofile sau/si bazofile. La jumtate din cazuri numrul trombocitelor este normal sau crescut, pe frotiu aprnd megatrombocite palide, degranulate, semn al hematopoiezei extramedulare. Evolutiv, anemia se accentueaz, ca i trombocitopenia. Puncia sternal este alb, frapnd duritatea osului, motiv pentru care se recomand biopsia osoas din creasta iliac. Pe biopsie se constat hipocelularitate la peste 85% din cazuri, cu un exces de fibre de reticulin i fibroz colagen, cu sau fr osteoscleroz. La majoritatea bolnavilor fosfataza alcalin leucocitar este normal sau crescut. Tipurile I i III de colagen sunt componentele majore ale fibrozei medulare. Iniial, colagenul este sitetizat de fibroblati ca procolagen, fapt ce determin creterea n plasm a unor propeptide cu N- i C- terminal. La unele cazuri apare o hiperuricemie, iar la radiografia osoas aspecte de osteoscleroz.

Trombocitemia esenial

Pentru diagnosticul trombocitemiei eseniale ca sindrom mieloproliferativ, trebuiesc excluse alte dou grupe de cauze de hipertrombocitoz: a. celelalte sindroame mieloproliferative care evolueaz cu hipertrombocitoz: policitemia vera, leucemia mieloid cronic i metaplazia mieloid cu mielofibroz; b. hipertrombocitoze reactive: stri infecioase sau inflamatorii, postoperator, traumatisme, sngerri, hemoliza acut, dup splenectomie, hipoxia cronic, unele boli renale, medicamente.

Trombocitemia esenial este o boal mieloproliferativ caracterizat prin creterea marcat a produciei de trombocite datorit probabil unei stimulri monoclonale a celulei stem hematopoietice pluripotente. Dou treimi din cazuri sunt asimptomatice n momentul diagnosticului, elementul care atrage atenia fiind descoperirea unei hipertrombocitoze foarte importante pe o hemogram de rutin, cu disfuncii trombocitare. Splenomegalia cu volum mediu este ntlnit la peste 80% din cazuri, frecvent asociat cu o hepatomegalie. Perioada manifest a bolii este dominat de dou grupe de semne clinice: trombozele i hemoragiile. Trombozele pot interesa orice teritoriu arterial sau venos, aprnd infarcte mezenterice, tromboze venoase splenice, portale sau suprahepatice (sindrom Budd-Chiari), infarcte pulmonare sau miocardice, tromboze cerebrale i tromboze la nivelul membrelor. Microtrombozele capilare sunt responsabile de apariia eritromelalgiei sau a gangrenelor digitale distale. Hemoragiile pot fi minore (epistaxis, echimoze, hematurie etc) sau majore, grave, att prin volum, ct i prin localizare, cele mai severe fiind cele digestive i cerebrale. Elementul caracteristic pe hemogram este creterea numrului de trombocite peste 600000/mmc, frecvent situndu-se ntre 1 i 4 milioane/mmc. Pe frotiu trombocitele sunt grupate n grmezi, fiind prezente elemente gigante, cu granulaii mari i dispuse neregulat. Numrul leucocitelor este normal sau crescut, dar sub 40000/mmc, cu uoar deviere la stnga a neutrofilelor i o discret bazofilie. n stadiile iniiale Hb este normal sau uor crescut, dar n evoluie, datorit sngerrilor, apare o anemie hipocrom. Mduva osoas este bogat, cu o hiperplazie megacariocitar net, dar cu o stimulare de mai mic importan i a celorlalte linii celulare. Fibroza medular existent este moderat i cantitile de fier normale. Studiile izoenzimelor glucozo-6-fosfat dehidrogenazei au dovedit c proliferarea megacariocitar este de tip clonal. Trombocitele periferice prezint anomalii funcionale evidente, fiind cunoscute deficite ale echipamentelor enzimatice, prelungirea timpului de sngerare, tulburri de adezivitate, agregabilitate i ale retraciei cheagului. Trombocitemia esenial se transform rar n leucemie acut cu metaplazie mieloid cu mielofibroz, sperana de via fiind destul de lung. Afeciuni ale limfocitelor i sistemului imun Pe msur ce au fost nelese morfologia i funciile limfocitelor, histiocitelor i a altor componente ale sistemului imun, au fost posibile clasificri ale principalelor grupe de afeciuni maligne, benigne i congenitale. Cu ajutorul anticorpilor monoclonali fa de antigene celulare de suprafa se pot identifica subpopulaiile limfocitare, tehnicile de imunofenotipare stnd la baza diagnosticului multor dezordini ale sistemului imun. Stabilirea clonalitii limfocitelor B a fost urmat de identifcarea claselor de imunoglobuline n funcie de tipul de lanuri grele i lanuri uoare. Dac afectarea liniei histiocitare nu se preteaz la studii de tip monoclonal, ele pot fi explorate prin analiza lizozimului i neuramidazei sau ncorporarea particulelor de latex i a eritrocitelor sensibilizate. Studiile genetice au demonstrat prezena unor anomalii cromozomiale sau a unor oncogene n majoritatea neoplasmelor sistemului imun.

Leucemia limfatic cronic

Leucemia limfatic cronic (LLC) este o neoplazie caracterizat prin acumularea de limfocite monoclonale, cel mai des de tip B i foarte rar cu imunofenotip T, acumulare care se produce n mduva osoas, ganglioni limfatici, ficat, splin i n final i n alte organe. Aceast boal reprezint aproximativ o treime din numrul leucemiilor, incidena maxim fiind n jurul vrstei de 60 de ani, cu un raport brbai/femei de 2/1. Celulele leucemice sunt remarcabil de omogene, ele avnd imunoglobulinele de suprafa de tip monoclonal, cu un singur fenotip de lan usor kappa sau lambda. La unele cazuri este prezent n plasm un vrf de imunoglobuline monoclonale. Celulele din LLC exprim unele panantigene B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), dar alte antigene celulare T i antigenul comun al leucemiei limfatice acute (CALLA) sunt absente. Iniial majoritatea pacienilor sunt asimptomatici, fiind descoperii cu ocazia unei hemograme de rutin efectuat cu ocazia unui control medical sau pentru o alt boal. Oboseala, inapetena, pierderea ponderal sau scderea rezistenei la efort sunt simptome nespecifice. Semnul clinic major este reprezentat de infiltraia sistemului reticuloendotelial, adenopatia fiind prezent rar de la nceput, ea constituindu-se pe parcursul evoluiei. Ganglionii limfatici se mresc, sunt elastici, mobili, nedureroi, cu dimensiuni diferite i localizare de obicei bilateral cervical, dar poate fi afectat orice grup ganglionar. Cu timpul adenopatia devine generalizat, ganglionii sunt fermi, inegali i cu relativ tendin de conglomerare. n abdomen se palpeaz mase ganglionare mobile i nedureroase, iar adenopatia mediastinal poate fi evideniat prin examen radiologic. Tardiv, adenopatiile masive pot determina fenomene compresive asupra cilor biliare, ureterelor, intestinului, esofagului sau venelor. Hepatosplenomegalia apare pe parcursul bolii, existnd cazuri care evolueaz cu sindrom colestatic sau forme de splenomegalie important. Tubul digestiv este sediul complicaiilor infecioase sau hemoragipare i al leziunilor specifice determinate de infiltraia limfocitar, uneori asimptomatice, alteori realiznd sindroame de malabsorbie. La nivelul aparatului respirator apar pleurezii serofibrinoase sau sindroame de condensare prin infiltraie leucemic sau diverse infecii bronhopulmonare. Semnele neurologice sunt secundare hemoragiilor, trombozelor, infiltraiilor leucemice sau infeciilor bacteriene sau virale, cel mai frecvent aprnd sindroame meningeale, encefalice, medulare sau paralizii de nervi cranieni sau periferici. Manifestrile cutanate sunt frecvente, fiind observate leziuni nespecifice, infecioase sau parazitare sau leziuni specifice determinate de infiltraiile limfocitare ale pielii. Aceste leziuni specifice pot preceda apariia adenopatiilor, sugestive fiind papulele sau placardele

roii-violacee, tumorile roietice care reamintesc de micosisul fungoid, infiltraiile subcutanate, eritrodermia generalizat pruriginoas i exfoliativ, cu ngroarea pielii (omul rou descris de Hallopeau) sau eritrodermii asemntoare cu sindromul Sezary. Uneori apare i o hipertrofie amigdalian izolat sau sub forma sindromului Mikulicz, la care se adaug hipertrofia glandelor lacrimale i salivare, cu uscciunea gurii i a conjunctivei oculare. Manifestrile generale apar tardiv, fiind reprezentate de astenie fizic, febr n afara strilor infecioase, inapeten, piedere ponderal i semne date de anemie. Elementul principal pentru diagnostic pe hemogram este hiperlimfocitoza n cadrul unei hiperleucocitoze. Numrul leucocitelor se situeaz n mod obinuit ntre 40000/mmc i 150000/mmc, existnd i cazuri care depesc aceste limite. Procentul limfocitelor este foarte mult crescut, depind frecvent 90%. Neutropenia este apanajul formelor avansate, cu infiltraie medular masiv, ca i trombocitopenia. Anemia apare de obicei pe parcursul evoluiei, fiind explicat de trei mecanisme posibile: hemoliza imunologic, insuficiena medular sau hipersplenism. Dei limfocitele din LLC nu se deosebesc la microscopul optic sau electronic de formele B normale, datorit fragilitii, la ntinderea frotiului pe lam, apar uneori umbre nucleare descrise de Gumprecht. Mduva este bogat, cu o inflitraie limfocitar foarte mare, concordant cu aspectul periferic. Biopsia de mduv osoas permite aprecieri prognostice, dup cum infiltraia evolueaz de la aspectul nodular spre cel difuz. Hipogamaglubulinemia este obinuit n LLC i predispune la infecii. Scderea nivelului imunoglobulinelor se accentueaz n evoluie, depind 70% din cazurile ajunse la fazele finale. Analize citogenetice au evideniat trisomia 12 (40%), anormaliti la cromozomii 6, 11 i 14, ultimul legat de gena lanului greu al imunoglobulinelor.

Pentru stabilirea conduitei terapeutice sunt utilizate dou stadializri imaginate de Rai, respectiv Binet.

Astfel, K.R. Rai mparte LLC n urmtoarele stadii:

stadiul 0:

hiperlimfocitoz medular i sangvin

izolate;

stadiul I: stadiul 0 + hipertrofie ganglionar; stadiul II: stadiul III: stadiul IV: stadiul 1 + hepato- i/sau splenomegalie; stadiul II + anemie cu Hb sub 11 g%; stadiul III + trombocitopenie sub 100000/mmc.

Boala Hodgkin

Boala Hodgkin este o hemopatie malign frecvent a sistemului limfatic ce afecteaz n primul rnd ganglionii limfatici i care cu toate succesele terapeutice rmne necunoscut din punct de vedere etiopatogenic. Diagnosticul este asigurat de examinarea anatomopatologic a ganglionilor limfatici, n care celula tumoral Stemberg-Reed este identificat ntr-un mediu de limfocite, eozinofile si histiocite, care sunt dominante. Majoritatea cazurilor (80%) debuteaz cu adenopatii supradiafragmatice (n special n mediastinul anterior) i numai 10-20% cu localizri subdiafragmatice. Debutul mediastinal este o perioad silenios, dar n evoluie apar tusea seac, disconfortul toracic, wheesingul sau o senzaie de opresiune toracic. Uneori adenopatia produce compresiuni pe vena cav superioar (edem i cianoz n pelerin, cu turgescena venelor vizibile), pe nervul frenic (paralizii diafragmatice) sau pe nervul laringeu (voce bitonal i rgueal). Masele tumorale pot comprima traheea, determinnd dispnee inspiratorie i tuse, care se accentueaz n decubit i se amelioreaz n poziie eznd. n evoluie pot apare pleurezii sau/i pericardite, sau prin compresiuni bronice atelectazii pulmonare mai mult sau mai puin extinse i complete. Debutul cu adenopatii regionale se produce n regiunea cervical, supraclavicular, axilar i mai rar inghinal. Adenopatiile sunt asimetrice, dure, indolore (uneori dureroase dup consumul de alcool) i de dimensiuni diferite. Iniial ganglionii sunt mobili i neadereni, dar cu timpul formeaz conglomerate cu tendin la fixare. Cea mai frecvent este localizarea cervical nalt, cu extindere spre regiunea supraclavicular. Adenopatiile cervicale joase, mai ales n dreapta, sugereaz un debut iniial mediastinal. Debutul cu adenopatii generalizate este destul de frecvent, asociat cu manifestri sistemice i extinderi extraganglionare, fiind afectai i ganglionii epitrohleeni i poplitei i chiar inelul Waldeyer. Debutul abdominal este rar, adenopatiile fiind descoperite prin metode imagistice. De obicei este prezent o ascit cu caracter exsudativ, uneori palpndu-se mase tumorale, n timp ce localizrile retroperitoneale sunt de regul asimptomatice. Afectarea extraganglionar este tardiv, producndu-se prin invazie direct (contiguitate) sau pe cale hematogen. Sunt ntlnite leziuni gastrointestinale, pulmonare, genitourinare, cerebrale, meningiene sau cutanate, care se adaug la adenopatiile caracteristice. Anatom ie Prognostic Manifestrile generale patologic sunt dominate de un sindrom febril, cu transpiraii noctume. Subgrup Inciden Orice tip histologic de curb febril cu evoluie prelungitleziuni fi ntlnit, mai sugestiv fiind febra Celule Reed Alte poate Pel-Ebstein. Pruritul cutanatSternberg generalizat apare mai rar, uneori cu noduli far un caracter Predominan sau rash. Pierderea ponderal cu inapeten instalat n ultimele luni se 2-10 Rare Predominana Excelent particular lim focitar limfocitelor nsoete de astenie, paloare tegumentar i o stare de ru general. Scleroz medular frecvente Noduli Foarte bun Diagnosticul40-80 certitudine este pus pe biopsia ganglionar, tiut fiind c puncia de bioptic sau aspiratorie a unui ganglion limfoizi nu asigur diagnosticul bolii Hodgkin. separai de benzi birefringente Pe baza aspectului histologic Rye a lansat clasificarea bolii Hodgkin de colagen Celularitate mixt 20-40 numer ase o Infiltrat Bun pleomorf Depleie 5-15 N umeroase Fibroz Nefavorabil lim focitar i bizare pleomorf, limfocite

Clasificarea de la Ann Arbor apreciaz extinderea bolii (stadializarea):

Stadiul I: Afectarea unei singure regiuni limfatice sau a unui singur sediu extralimfatic.

Stadiul II: Afectarea a dou sau mai multe regiuni limfatice situate n aceiai parte a diafragmului, incluznd i un sediu extralimfatic.

Stadiul III: Afectarea unor regiuni limfatice sau sedii extralimfatice situate de o parte ide cealalt parte a diafragmului.

Stadiul IV:

Afectarea diseminat ganglionar i extraganglionar.

Prezena simptomelor sistemice este desemnat cu sufixul B i absena lor cu A (ex. IIA, IIIB etc).

Explorarea biologic sangvin de rutin, a ficatului i rinichiului sunt necesare pentru a verifica posibilele extinderi ale bolii. Anemia normocrom i normocitar este frecvent n evoluie, nsoit de o moderat reacie leucemoid i trombocitoz. Frecvent se

observ o hipereozinofilie moderat, n special la bolnavii cu prurit, iar n stadiile avansate apare o limfopenie absolut, semn de prognostic nefavorabil. Studiul radiologic al toracelui i tomografia computerizat cu injectarea intravenoas a unei substane de contrast sunt obligatorii pentru evidenierea adenopatiilor toracice i abdominale. Laparotomia abdominal cu splenectomie este necesar pentru verificarea localizrilor subdiafragmatice i o stadializare corect. Deoarece afectarea mduvei osoase este neomogen, puncia medular cu aspiraie fiind insuficient, se recurge la biopsie. Studii recente au demonstrat c peste 50% din biopsii conin virusul Epstein-Barr n genom i c acizii nucleici ai acestuia sunt localizai n celula Reed-Stemberg, celulele infectate fiind monoclonale. Aceste date sugereaz c virusul singur sau cu alte carcinogene contribuie direct la patogenia bolii Hodgkin.

Limfoamele non-Hodgkin

Limfoamele non-hodgkiniene reprezint un grup heterogen de peste 10 entiti distincte de neoplasme ale sistemului imun, care au drept caracteristic expansiunea monoclonal a celulelor T sau B maligne. Ele apar la orice vrst, dar sunt mai frecvente la adult i la femei. n contrast cu leucemiile, aceste transformri neoplazice rmn predominante n esuturile limfoide. Dei o clasificare unitar care s satisfac i clinicianul i anatomopatologul este dificil, n 1966, Henry Rappaport a prezentat o variant care poate servi la nelegerea acestui grup de boli. Rappaport subdivide limfoamele non-hodgkiniene n dou subtipuri majore: nodular i difuz. Formele nodulare pstreaz o parte din arhitectura normal a ganglionului limfatic, m care celulele neoplazice par a forma centri germinativi (noduli), n timp ce formele difuze au arhitectura zonelor corticale i paracorticale ale ganglionilor limfatici tears. Autorul a divizat aceste limfoame n subgrupe n funcie de aspectul citologic al celulelor maligne: bine difereniate, slab difereniate i histiocitar. n 1970 a fost introdus o clasificare de lucru, care mparte limfoamele nonhodgkiniene n funcie de gradul de difereniere n: grad sczut, intermediar i nalt. Limfoamele nodulare reprezint 40-45% din totalitatea celor non-hodgkiniene, fiind excepionale nainte de 30 de ani i frecvente n jurul vrstei de 60 de ani. Semnul revelator este adenopatia cu ganglioni duri i adereni, localizat la mai multe regiuni supra- i subdiafragmatice, alturi de splenomegalia cu dimensiuni mici. Starea general este n general mult timp conservat, lipsind febra. Extinderea extraganglionar cuprinde mduva osoas (60%), splina (60%), ficatul, pleura, plmnul, tubul digestiv i pielea. Examenul sngelui este normal, rar aprnd citopenii sangvine prin hipersplenism sau invazie medular i forme leucemice.

Limfoamele difuze bine difereniate debuteaz cu adenopatii generalizate, cu ganglioni duri, adereni i nedureroi, nsoite frecvent de hepato-splenomegalie. Extinderea extraganglionar se face n timp, dar la 90% se constat o infiltraie precoce a mduvei osoase. Formele puin difereniate sunt agresive, trei sferturi din cazuri fiind diagnosticate n stadiul de diseminare, cu manifestri generale ca febr, paloare, pierdere ponderal i inapeten. Frecvent exist adenopatii mediastinale sau/i abdominale i extindere pleuro-pulmonar, digestiv, neurologic, medular, osoas sau n sfera ORL. Limfomul Burkitt este o form reticulocitar de proliferare a celulelor limfoide B, n care la nivelul celulelor limfomatoase se evideniaz translocarea unui fragment al braului lung al cromozomului 8 la braul lung al cromozomului 14. Exist o form de limfom Burkitt african i una a zonelor temperate. Forma african, descris la copil, prezint localizri extraganglionare la nivelul oaselor feei (maxilar), abdomenului, meningelor i gonadelor, la 95% din cazuri genomul virusului Epstein-Barr fiind gsit n celulele tumorale. Forma din regiunile temperate este fr genomul virusului Epstein-Barr i afecteaz n special fetele nainte de 15 ani, debutul fiind abdominal, cu semne de generalizare de la nceput, n special la nivel medular. Limfadenopatia angioimunoblastic (clasificat cu celule mari imunoblastice) pare dat de o proliferare celular B secundar unei anomalii a celulelor T, cu evoluie de regul fatal n cteva sptmni prin transformare n limfom malign imunoblastic. Boala apare n jurul vrstei de 60 de ani, cu febr, transpiraii, pierdere ponderal, adenopatii locale sau regionale, tumefacie amigdalian i semne cutanate. Manifestrile iniiale pot regresa spontan, aceast perioad putnd dura cteva luni. De multe ori declanarea manifestrilor este legat de administrarea unor medicamente, vaccinuri sau contactul cu unele substane industriale sau domestice, dar uneori boala este precedat sau asociat cu alte boli autoimune (LED, anemie Biermer etc). n forma complet de boal pacientul este febril, cu transpiraii nocturne, slab, astenic i cu starea general foarte alterat. Adenopatiile generalizate sunt nedureroase, cu ganglioni duri i puin adereni, palpabili i n abdomen sub forma unor mase tumorale la peste 92% din cazuri. La limfografie, ganglionii par lacunari i nconjurai de un lizereu format de substana de contrast, aspect considerat caracteristic. Hepato-splenomegalia este de regul prezent. Leziunile cutanate sunt reprezentate de urticarie, edem angioneurotic, purpur trombocitopenic sau vascular i noduli subcutanai indolori, uneori pseudotumorali, sau erupii toracice eritemato-micropapuloase asemntoare varicelei. La bazele plmnilor apar opaciti reticulonodulare nsoite de colecii lichidiene pleuropericardice i uneori neuropatii periferice. Anemia este de obicei hemolitic, nsoit de pozitivarea testului Coombs, cu leucocitoz mai mare de 10000/mmc, cu polinucleoz, eozinofilie i limfopenie. Frecvent pe frotiu apar unele celule hiperbazofile considerate a fi imunoblati. Trombocitopenia apare n fazele finale. Mduva este bogat, cu proliferarea seriilor granulocitare i eritrocitar. Excesul de eozinofile si prezena de imunocite sau imunoblati se observ mai rar, nct de obicei este necesar biopsia medular. Hipergamaglobulinemia este important, cu creterea de tip policlonal a imunoglobulinelor i un vrf monoclonal de proteine Bence Jones, alturi de crioglobuline i aglutinine reci. Scderea C3 i C4 poate fi justificat de apariia autoanticorpilor i complexelor imune.

Sindroame neoplazice plasmocitare

Neoplaziile plasmocitare apar ca urmare a transformrii celulelor B, cu pstrarea capacitii de diviziune i maturare n plasmocite. Aceste celule difereniate prin procesul neoplazic produc lanuri de imunoglobuline sau fragmente de lanuri, care se particularizeaz prin monoclonalitatea lor. Aceste proteine monoclonale au aceeai clas de lan greu (gamma, alfa, miu, delta sau epsilon) i de lan uor (kappa sau lambda) i acelai idiotip. Plasmocitele neoplazice i precursorii lor au aceleai modificri ale cromozomilor i genelor imunoglobulinelor.

Proteinele monoclonale (proteina M) apar n urmtoarele boli:

A.Maligne 1. Mielom multiplu. 2. Macroglobulinemia Waldenstrom. 3. Boala lanurilor grele. B. C. Benigne 1. Gamapatii monoclonale eseniale i 2. Sindroame hemolitice criopatice. 3. Crioglobulinemii. secundare.

Mielom multiplu

Mielomul multiplu este o boal determinat de nmulirea neoplazic a plasmocitelor, care sintetizeaz cantiti anormale de imunoglobuline sau fragmente de imunoglobuline. Manifestrile clinice sunt polimorfe, incluznd dezvoltarea tumoral, producia de imunoglobuline monoclonale, scderea imunoglobulinelor formate de plasmocitele normale, afectarea hematopoiezei, osteoliz i disfuncii renale. Durerea osoas rezult din leziunile litice sau fracturile pe osul patologic. Leziunile osteolitice pot avea orice localizare, dar caracteristic este tendina extensiv i lipsa de rspuns la medicaia antialgic. Fracturile apar cel mai frecvent la nivelul coastelor i corpurilor vertebrale. Datorit fracturilor pot fi afectai i nervii din zon, cea mai expuns fiind mduva spinrii. Neuropatiile pot avea i alt cauz n afara compresiunii tumorale sau prin fracturi. Polineuropatia este produs de depunerea de amiloid perineuronal sau perivascular

(vasa nervorum), iar n forma aterosclerotic de mielom poate apare sindromul POEMS, care cuprinde polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamapatia monoclonal i modificri cutanate (skin = piele). Infeciile sunt datorate deficienelor n sistemul imun, putnd avea orice localizare, dar cu gravitate deosebit. Nefropatia este aproape obligatorie, genernd i termenul de rinichi mielomatos. Datorit capacitii de absorbie tubular a lanurilor uoare apare o nefropatie interstiial i cilindri formai din aceste lanuri. O alt cauz obinuit a nefropatiei este hipercalcemia cu hipercalciurie, care antreneaz depuneri n tubii renali. Amiloidoza secundar determin sau grbete apariia insuficienei renale. Uneori se produce infiltrarea rinichiului cu celule tumorale sau boala depozitelor de lanuri uoare de imunoglobuline, cu alterarea filtrrii glomerulare. Uneori apar afectri extramedulare la nivelul ganglionilor limfatici, ficatului i splinei sau chiar aspect de leucemie cu plasmocite. Sindromul de hiperviscozitate sangvin apare mai rar ca n boala Waldenstrom. Sngerrile sunt mai frecvente n mielomul cu IgA, cauzate de coagulopatie sau/i trombocitopenie. Uneori apare un tromboembolism prin hipercoagulabilitate, n care poate fi implicat deficiena de protein C sau un anticoagulant lupic. Explorrile paraclinice minimale pentru diagnostic trebuie s cuprind hemograma, puncia medular, electroforeza i imunelectroforeza proteinelor serice, examenul de urin, probele funcionale renale i examenul scheletului. Anemia este dat de invadarea mduvei cu celule neoplazice, de mecanisme hemolitice imunologice sau de o producie mare de citochine ca IL 6, IL 1, TNF beta sau/i TNF alfa. Trombocitopenia este dat de mecanisme imunologice. Granulocitopenia este rar, produs prin insuficien medular. Mduva este bogat, infrfrt cu celule plasmocitare cu diverse grade de maturare. Procentul de plasmoblati crete cu progresia bolii, ajungnd s reprezinte populaia celular dominant. Deficitele de coagulare sunt date de interaciunea proteinelor monoclonale cu factorii de coagulare (I, II, V, VII sau VIII). Aproximativ 60% din cazurile de mielom au hiperimunoglobulinemie G monoclonal (>3,5 g/dl), 20% sunt cu IgA (>2 g/dl) i restul cu lanuri uoare de imunoglobuline monoclonale. Cazurile cu IgD, IgE sau IgM sunt foarte rare. Adeseori este prezent proteinuria Bence-Jones (>1 g/24 ore) dat de excreia de lanuri uoare kappa sau lambda. La examenul radiologic al scheletului apar leziuni de osteoliz la orice nivel (calot cranian, coaste, vertebre, bazin, epifize) sau aspect de osteopenie difuz. Calciul seric, ureea, creatinina, acidul uric i VSH sunt crescute. Fosfataza alcalin este normal, chiar la cazurile cu leziuni osoase evidente, deoarece activitatea osteoblastic este absent. Cariotipul n mielom evideniaz cele mai complexe aberaii cromozomiale observate n toate tumorile umane maligne.

Macroglobulinemia Waldenstrom

n 1944, J. Waldenstrom a descris o boal neoplazic n care apare o macroglobulin (aproximativ 1 mil. kD) produs de o clon de celule B, care s-a dovedit c este o IgM. Un studiu efectuat la Mayo Clinic a dovedit c din totalul macroglobulinemiilor monoclonale (430 cazuri), numai 26% sunt macroglobulinemii Waldenstrom, restul aprnd n limfoame difuze, leucemii limfatice cronice, neoplazii limfoplasmocitare sau ca forme eseniale. Boala este mai frecvent la brbai, majoritatea cazurilor avnd vrsta ntre 60 i 70 de ani. Prezena n snge a IgM monoclonale determin apariia sindromului de hiperviscozitate, care va afecta circulaia sangvin capilar, reducnd aportul de oxigen. Aceast hiperviscozitate sangvin se asociaz cu secreii pancreatice foarte vscoase, crescnd riscul pancreatitelor. La nivel cerebral apar anomalii ale permeabilitii, o ischemie legat direct de vscozitate i infiltraia parenchimului cu celule limfoplasmocitare, rezultnd o encefalopatie relativ caracteristic. Bolnavii prezint tulburri de coordonare i contien, stri confuzionale, vertij, nistagmus, pn la com (coma paraproteinemic). Uneori IgM monoclonal reacioneaz cu glicoproteina asociat mielinei sau cu alte componente ale nervilor periferici dezvoltnd o neuropatie periferic demielinizant. Uneori IgM monoclonal reacioneaz cu unele autoantigene, determinnd apariia unor stri patologice secundare. Spre exemplu, IgM poate avea activitate de factor reumatoid, reacionnd cu IgG, cu formare de complexe imune cu complement, n special la temperaturi sczute i alterri tisulare secundare depunerii acestora. Alte cazuri, datorit activitii de anticorp antiplachetar se prezint cu purpur trombocitopenic. Frecvent IgM monoclonale precipit la rece, fiind numite crioglobuline. Acestea pot forma singure un crioprecipitat (tipul I) sau crioprecipitatul este format din IgM monoclonal i IgG policlonal (tipul II, crioglobulinemie mixt). Crioglobulinele precipit la temperaturi peste 22C, determinnd apariia purpurei vasculare, acrocianoz, sindrom Raynaud sau urticarie. Leziunile cutanate pot fi date i de depozitele de IgM monoclonale, care reacioneaz cu antigene din membrana local epidermic. La unii pacieni, aceast IgM monoclonal anormal interfereaz cu factorii hemostazei, alternd agregarea plachetar (factorul 3) i factorii coagulrii sau chiar s aib activitate de anticoagulant lupic. n consecin apare un sindrom hemoragipar, manifestat n special la gingii i mucoasa nazal. Examenul fundului de ochi evideniaz o serie de anomalii sugestive pentru boal. Venele retiniene sunt dilatate i segmentate (aspect de ir de crnai) nsoite de hemoragii, edem papilar i chiar de ocluzia venei centrale. La examenul obiectiv, n afar de paloare i leziunile cutanate, se constat frecvent adenopatie generalizat cu ganglioni mici, fermi, mobili si nedureroi i o hepatosplenomegalie uneori important. Electroforeza proteinelor serice atrage atenia prin hiperproteinemie i hipergamaglobulinemie. La imunelectroforez apare creterea important a IgM, celelalte clase fiind normale sau sczute. La 75% din cazuri aceste IgM monoclonale sunt cu lan uor kappa. Pe hemogram se constat anemia produs prin scurtarea duratei de via a hematiilor (hemoliz) i insuficien medular. Frecvent se constat pe frotiu agregarea n

fiicuri a hematiilor. Leucopenia i trombocitopenia sunt prezente de obicei de la stabilirea diagnosticului. Sngele conine un procent mare de limfocite B monoclonale, care la imunofenotipare exprim la suprafa antigenele panlimfocitare CD19, CD20 i CD24. Aspiratul medular este de pbicei hipocelular, dar biopsia medular este hipercelular i infiltrat difuz cu limfocite i plasmocite. Ocazional, n celulele limfoide i pereii vaselor sangvine, la coloraia PAS, apar corpi Dutcher. Tulburrile hemostazei sunt obinuite, caracterizate prin prelungirea timpului de trombin, protrombin sau parial de tromboplastin activat, a timpului de sngerare, retracia cheagului i anomalii ale adezivitii i agregrii trombocitare. n urin, la aproape 80% din cazuri, apar lanuri uoare de imunoglobuline, alturi de semnele biologice de insuficien renal (creterea n snge a produilor de catabolism azotat). Aceast protein anormal care apare n urin n neoplaziile plasmocitare, descris cu 150 de ani n urm de Henry Bence Jones, precipit prin nclzire la 60C i se redizolv la fierbere.

Boala lanurilor grele

Sub acest nume generic sunt incluse rarele cazuri de limfoproliferri ale celulelor B n care se secret imunoglobuline anormale, far lanuri uoare. Prima a fost descris n 1960 bola lanurilor grele gamma (boala Franklin), apoi alfa (boala Seligmann), miu i delta, lipsind pn acum sinteza de lanuri epsilon. Boala lanurilor grele alfa afecteaz persoane tinere ntre 15 i 40 de ani, putnduse prezenta sub o form enteric sau respiratorie. Forma enteric evolueaz cu diaree, malabsorbie, pierdere ponderal i dureri abdominale, mucoasa duodenal i jejunal fiind infiltrat cu celule limfoplasmocitare. Ganglionii retroperitoneali sunt mrii i mai rar cei intraabdominali, care pot f palpai sub forma unor mase tumorale. Forma respiratorie este foarte rar, prezentndu-se ca infecii bronhopulmonare.

Boala lanurilor grele gamma apare la orice vrst, dar cele mai multe cazuri sunt n jurul a 60 de ani, un sfert din bolnavi avnd asociate i boli autoimune, care pot preceda cu civa ani apariia acestei limfoproliferri. Limfadenopatia este generalizat, dar predomin n regiunea cervical, fiind afectat i inelul Waldeyer. Trei sferturi din cazuri au o splenomegalie important, cu o hepatomegalie de dimensiuni mai mici. Proteinuria este prezent n cantiti variabile, pn la aspectul de sindrom nefrotic. Anemia este obinuit, uneori cu aspect autoimun, nsoit de leucopenie, eozinofilie i trombocitopenie. Diagnosticul este pus pe existena n ser i urin de lanuri grele gamma, care nu reacioneaz cu antiseruri kappa sau lambda. La electroforez atrage atenia un vrf situat frecvent n zona beta, mai rar n gamma. Boala lanurilor grele miu apare n jurul vrstei de 60 de ani, cu splenomegalie i limfadenopatie. Majoritatea cazurilor au proteinurie Bence Jones, cu semnificaie necunoscut. n snge i urin apar lanuri miu, care nu precipit cu antiseruri fa de lanurile uoare, dovedind absena acestora. n snge apare o limfocitoz nsoit de

celelalte modificri ntlnite n leucemia limfatic cronic cu celule B, dar n mduv apar plasmocite vacuolate, semn considerat patognomonic.

Gammapatii monoclonale eseniale i secundare

Sindromul de gammapatie monoclonal se caracterizeaz prin prezena n plasm de imunoglobuline i n urin de lanuri uoare de imunoglobuline produse de o singur clon de limfocite B sau plasmocite, fr s existe o afectare neoplazic evident a acestor celule (limfom sau mielom multiplu). Deoarece proteinuria Bence Jones poate precede cu mai muli ani apariia mielomului multiplu, este mai corect s se considere o gammapatie monoclonal ca sindrom.

Privite astfel, gammapatiile monoclonale apar n situaiile: 1. Gammapatii monoclonale eseniale asimptomatice 2. Gammapatii monoclonale eseniale simptomatice a. perturbri proteice plasmatice: boala von Willebrand, crioglobulinemii, criofibrinogenemie, deficit dobndit de inhibitor de C1 esteraz (angioedem), anticorpi antieritrocitari, antitrombin, antiinsulin, antireceptor pentm acetilcolin; b. neuropatii;

c. boli renale.

3. Gammapatii monoclonale secundare a. boli autoimune i ale esutului conjunctiv: poliartrit reumatoid, boala Crohn, lupus eritematos diseminat, sclerodermie, tiroidita Hashimoto; b. boli cutanate: urticarie, psoriazis etc;

c. boli endocrine: mixedem, hiperparatiroidism; e. boli hepatice: hepatite cronice, ciroze; e. boli infecioase: tuberculoza, endocardite bacteriene, citomegalovirusuri, SIDA; f. neoplasme: pulmonare, prostat, colon etc;

g. sindroame mieloproliferative;

h. dup transplant de mduv, radio- sau chimioterapie. Gammapatiile monoclonale pot fi comparate cu o tumor benign (ex. polipul colonic), care poate rmne n acest stadiu timp de muli ani, dar poate cndva s sufere o transformare malign. Ele sunt produse de proliferarea unui singur progenitor de plasmocite sau limfocite B, dar prevalena lor medular nu determin osteoliz, inhibarea liniilor celulare normale sau alterarea diferenierii i maturrii. Gammapatiile monoclonale eseniale pot fi asimptomatice, identificabile prin probe de laborator sau uneori determin neuropatii, suferine renale, hemolize, citopenii autoimune, hipoglicemii sau tulburri de coagulare. Gammapatiile monoclonale secundare fac parte din tabloul clinico-biologic al bolilor cauzale.

Sindroame hemolitice criopatice

Sindroamele hemolitice criopatice sunt anomalii autoimune cauzate de autoanticorpi care se leag de hematii n mod optim la temperaturi sub 37C, cel mai des sub 31C. Cele mai cunoscute forme de anticorpi la rece sunt aglutininele reci, responsabile de anemia hemolitic specific i anticorpii Donath-Landsteiner (hemolizine reci), care dau hemoglobinuria paroxistic a frigore (vezi anemiile hemolitice). Aceti anticorpi reci, n afar de hemoliz, determin fenomene vasoocluzive mediate de frig (sindrom Raynaud, acrocianoz), fiind prezent aspectul de sludge (noroire) eritrocitar n microvascularizaia cutanat. Uneori apar i manifestri urticariene, dureri lombare, abdominale i n membre.

Crioglobulinemii

Crioglobulinele sunt proteine care precipit la frig i se redizolv la nclzire. Ele sunt clasificate n trei tipuri: monoclonale (I), mixte (II) si policlonale (III). Tipul I, monoclonal, este format din IgG sau IgM, mai rar IgA sau crioglobuline Bence Jones, n funcie de concentraia lor aprnd sindromul Raynaud, purpur, dureri articulare, cianoz sau chiar ulceraii sau necroze cutanate la degete. Tipul II, crioglobulinemiile mixte, au o component monoclonal IgM i o alta policlonal IgG sau IgA monoclonal i IgM policlonal, fiind ntlnit n vasculite, glomerulonefrite, boli limfoproliferative si procese infecioase cronice. Manifestrile clinice legate de prezena crioglobulinemiilor mixte sunt purpura, poliartralgiile simetrice, dar nedeformante, sindromul Raynaud, necrozele cutanate i afectrile neurologice. La puncia-biopsie renal la 80% din cazuri se constat afectare glomerular, mai rar rezultnd un sindrom nefrotic. Tipul III este crioglobulinemia policlonal, care apare n unele boli infecioase i inflamatorii, de obicei fr expresie clinic.

Sindroame hemoragipare

Apariia unei leziuni vasculare antreneaz aproape simultan trei procese menite s opreasc sngerarea: 1. vasoconstricia; 2. aderarea i agregarea trombocitar; 3. formarea fibrinei i stabilizarea ei. Dup formarea cheagului i repararea tisular urmeaz digestia cheagului (fibrinoliza) i eventual repenneabilizarea vasului. Anomaliile hemostazei pot fi cauzate de:

I. Modificri trombocitare

A. Cantitative 1. Trombocitopenii (ex. purpura trombocitopenic); 2. Trombocitoze (ex. trombocitemia esenial).

B. Calitative 1. Motenite (ex. trombastenia Glanzmann); 2. Dobndite (ex. boli mieloproliferative).

II. Modificri vasculare

A. Sindroame vasculitice;

B. Telangiectazii;

C. Alterarea integritii peretelui vascular.

III. Modificri ale coagulrii sangvine

A. Congenitale;

B. Dobndite.

Modificri trombocitare

Purpura trombocitopenic idiopatic

Purpura trombocitopenic idiopatic (PTI) este o boal dobndit a copilului i adultului caracterizat prin scderea numrului de trombocite, cu o mduv osoas normal i n absena altei boli evidente. La copii debutul este acut, rezolvndu-se spontan n 6 luni, n timp ce la adult debutul este insidios, vindecarea survenind numai sub tratament. Descris n 1735 de Paul Werlhof, PTI are la baz mecanisme imune, motiv pentm care mai este numit i purpur trombocitopenic autoimun. Perfuzia de plasm sau snge integral de la pacieni cu PTI la subieci normali determin apariia trombocitopeniei, care este cu att mai important, cu ct se administreaz cantiti mai mari. Splenectomia efectuat la bolnavii cu PTI nltur sursa major de antivorpi antiplachetari, dar i locul principal de distrugere a trombocitelor. Dei mduva conine un numr normal sau crescut de megacariocite, anticorpii antiplachetari par a aciona i la acest nivel, determinnd o trombocitopoiez ineficient. Coninutul de IgG din granulele alfa i de pe suprafaa trombocitelor este crescut, evideniindu-se n ser i anticorpi mpotriva glicoproteinelor de suprafa. Defectul imunologic primar n PTI pare a fi existena limfocitelor B autoreactive care secret anticorpi antiplachetari. Uneori PTI se asociaz cu anemia hemolitic autoimun, realiznd sindromul Evans, cu tiroidita Hashimoto, colagenoze, boala Crohn, ciroza biliar primitiv, sindroame limfoproliferative cu manifestri autoimune i unele boli infecioase. Elementul clinic major este purpura peteial, nereliefat, extins pe orice zon, n afar de palme i plante. n formele severe pe mucoase apar bule hemoragice. Sngerrile se manifest sub forma gingivoragiilor, epistaxisului i menoragiilor, iar la cazurile cu trombocitopenie important (<10000/mmc) pot apare hemoragii digestive, hemoptizii, hematurii sau chiar hemoragii intracerebrale. Splenomegalia este de regul prezent, dimensiunile fiind relativ mici. Pe hemogram se evideniaz trombocitopenia, fr modificri eritrocitare sau leucocitare. Trombocitopeniile secundare sunt cele mai frecvente n practica medical, de obicei fr manifestri clinice. Astfel, unele boli infecioase sau medicamente pot induce o trombocitopenie moderat sau prin mecanisme imune. Hipersplenismul i insuficienele medulare careniale (vitamina B12, etc) au n tabloul hematologic o trombocitopenie moderat, n timp ce n aplaziile medulare trombocitopenia este sever (ex. leucemiile acute), nsoit de sindrom hemoragipar franc, ca i n purpura trombotic trombocitopenic i sindromul hemolitic-uremic.

Hipertrombocitoze

n afar de trombocitemia esenial i hipertrombocitozele din celelalte sindroame mieloproliferative, creterea numeric a trombocitelor poate apare secundar altor stri patologice. Astfel, dup splenectomie sau diverse intervenii chirurgicale i sngerri

acute, apar hipertrombocitoze tranzitorii far consecine clinice. Unele boli infecioase sau inflamatorii, unele anemii hemolitice i n perioada de vindecare a trombocitopeniilor tratate apar hipertrombocitoze moderate.

Anomalii calitative trombocitare

Anomaliile funcionale plachetare se manifest n primul rnd prin hemoragii cutaneomucoase, ca echimoze, peteii, epistaxis, gingivoragii i menoragii, deficitele fiind localizate la nivelul glicoproteinelor, granulelor sau la activitatea coagulant a trombocitelor.

Trombastenia Glammann este o boal hemoragic ereditar caracterizat prin reducerea sever sau absena agregrii plachetare, datorit unei anomalii calitative sau cantitative a glicoproteinei IIb i/sau IIIa. Purpura apare imediat dup natere, nsoit de gingivoragii, epistaxis i ulterior de sngerri mari menstruale. Timpul de sngerare este prelungit, retracia cheagului absent i trombocitele, dei normale numeric i morfologic, au capacitatea de aderare alterat. Sindromul Bernard-Soulier este o afeciune motenit caracterizat prin trombocitopenie moderat, trombocite gigante i absena interaciunii acestora cu factorul von Willebrand. Diateza hemoragipar este dat de trombocitopenie, interaciunea anormal a trombocitelor cu factorul von Willebrand i cu trombina precum i de activitatea coagulant anormal a acestora. Sngerrile sunt diverse, majoritatea cazurilor prezentnd epistaxis, echimoze, menometroragii i gingivoragii i mai rar hemoptizii, hematurii i hemoragii digestive. Trombocitopenia cu trombocite foarte mari (peste 3,5 mm), cu alterarea capacitii de agregare i a activitii coagulante sunt elementele de laborator caracteristice acestei afeciuni. Sindromul Wiskott-Aldrich este o anomalie genetic legat de cromozomul X, caracterizat prin trombocitopenie cu trombocite mici, infecii recurente i eczem. n plus, apar anomalii imunologice la nivelul limfocitelor T, imunitii celulare i concentraiei imunoglobulinelor, defectul fiind situat la nivelul sialoforinei, o glicoprotein de suprafa (CD43). Sindromul trombocitelor cenuii este un defect congenital al granulelor alfa, care se manifest prin hemoragii spontane la nivelul mucoaselor i la traumatisme cutanate. Trombocitopenia este frecvent, cu trombocite palide, ovale sau cu forme anormale i anomalii de agregare. Anomalii calitative trombocitare secundare apar la bolnavii n uremie, n boli cu anticorpi antitrombocitari, sindroame mieloproliferative, leucemii i sindroame mielodispalzice, disproteinemii i dup unele medicamente (ex. aspirin, ticlopidin etc). Afectarea aderrii i agregrii trombocitare determin apariia sngerrilor, n special la locul leziunilor.

Modificri vasculare

Sindroame vasculitice

Vasculitele sunt procese anatomopatologice caracterizate prin inflamaia i lezarea vaselor sangvine n care de obicei lumenul vasului este compromis, fapt ce conduce la ischemia teritoriului aferent. Din acest tip de procese patologice rezult un numr mare i heterogen de sindroame, att n funcie de dimensiunile vaselor, ct i de localizare. Vasculitele pot fi localizate la un singur organ (ex. pielea) sau pot afecta simultan mai multe organe i sisteme. Aceste procese pot fi singura manifestare primar a bolii sau ele reprezint un component secundar al bolii primare. Cele mai multe sindroame vasculitice sunt cel puin n parte produse de mecanisme imunopatologice, cel mai acceptat fiind depunerea de complexe imune. Termenul de boli prin complexe imune se refer la un grup mare de afeciuni care sunt mediate de depozitarea complexelor imune n organe specifice sau esuturi, n special n glomerulii renali i pereii vaselor sangvine. Aceste complexe imune sunt de fapt complexe antigen-anticorp formate n circulaie. La unele cazuri antigenele sunt proprii, autoantigene, n timp ce la altele sunt componente ale unor ageni infecioi sau apariia lor este stimulat de prezena acestora. Odat depuse n esuturi, complexele acioneaz o serie de mediatori solubili puternici ai inflamaiei, cum sunt proteinele complementului, care produc un influx de neutrofile i monocite, alturi de activarea unor celule cu receptori pe suprafaa membranei pentru imunoglobuline, cu eliberarea unor citokine. Ca urmare a acestor procese apar produi toxici de oxigen, ai metabolismului argininei, variate proteaze i alte enzime, care conduc la leziunile tisulare. Etiologia acestor boli este variat, dar aspectele fiziopatologice sunt comune, rezultatul fiind erupiile cutanate, vasculitele, glomerulonefritele i celelalte manifestri de organ. Complexele care conin IgG i IgM activeaz complementul pe cale clasic, n timp ce complexele IgA declaneaz de obicei calea altem. Complexele cu IgE de pe suprafaa celulelor mediaz degranularea mastocitelor, fr intervenia unor mecanisme citotoxice sau dependente de complement. Dimensiunea complexelor imune din circulaie este un parametru foarte important pentru toxicitate, ea depinznd de raportul molar ntre antigene i anticorpi i de aviditatea anticorpilor fa de antigene. Raportul antigen/anticorp variaz de la exces de antigen, la zona de echivalen i pn la exces de anticorpi. n excesul de anticorpi antigenele sunt saturate i complexele sunt mici. n excesul de antigen situsurile combinative ale anticorpilor sunt saturate, ansa de a se forma reele scade, complexele fiind mici i foarte patogenice. n zona de echivalen, complexele formate sunt mari. Complexele imune ncrcate pozitiv tind s se depoziteze n glomeruli, deoarece acetia sunt negativi spre spaiul circulator, ca i membrana bazal cutanat. Complexele imune neutre trec foarte uorprin membrana glomerular. Antigenele reprezentative cunoscute drept cauz a bolii prin complexe imune sunt: * Produse din ser de cal (ex. globulina antilimfocitar, monoclonali etc) i unele medicamente: boala serului; * Medicamente: anemii hemolitice (reacia spectatorului anticorpi inocent);

* ADN: vasculite i glomerulonefrite din lupusul eritematos * IgG i IgM: vasculite din poliartrita reumatoid i mixte; * Antigene tumorale: glomerulonefrite; Antigene microbiene, virale i parazitare: vasculite i glomerulonefrite.

diseminat; crioglobulinemii

Clasificarea schematic a sindroamelor vasculitice cuprinde urmtoarele grupe (Anthony S. Fauci):

A. Vasculite necrozante sistemice Poliarterita nodoas; Angeite alergice i granulomatoase (Churg-Strauss); Overlap syndrome poliangeitic.

C.Vasculite prin hipersensibilizare

Stimuli exogeni

1. Purpura Henoch-Schonlein; 2. Boala serului; 3. Vasculite induse medicamentos; 4. Vasculite asociate bolilor infecioase.

Stimuli endogeni

1. Vasculite asociate cu neoplasme; 2. Vasculite asociate colagenozelor; 3. Vasculite asociate cu alte boli generale. 4. Vasculite asociate cu deficiene congenitale ale sistemului complement.

D. Granulomatow Wegener

E. Arterite cu celule gigante 1. Arterita temporala; 2. Arterita Takayasu.

G.

Alte sindroame vasculitice 1. Trombangeita obliterant (Buerger); 2. Boala Kawasaki, etc.

Poliarterita nodoas

Vasculita necrozant descris de Kssmaul i Maier, afecteaz arterele musculare mici sau medii, inclusiv cele renale i de la nivelul altor viscere, n afara celor pulmonare. Inflamaia necrozant este segmentar i tinde s se localizeze la bifurcaii i ramificaii. n forma clasic apar dilataii anevrismale de peste l cm de-a lungul arterelor afectate. Prinderea concomitent a venelor sugereaz overlap sindromul poliangeitic. Febra, pierderea ponderal, astenia, cefaleea, durerile abdominale i musculare sunt prezente la majoritatea cazurilor. La nivelul tegumentelor apar purpura reliefat, sindromul Raynaud, noduli, microinfarcte sau rash. Artralgiile sau doar artritele sunt prezente frecvent, ca i neuropatiile periferice. Afectarea renal este caracteristic, cu ischemie glomerular sau glomerulonefrit, hipertensiune arterial i evoluie spre insuficien renal. Infarctele miocardice, pericarditele i insuficiena cardiac sunt datorate afectrii organice. Uneori apar sngerri digestive, infarcte enteromezenterice, perforaii, colecistite, infarcte hepatice sau pancreatice, accidente vasculare cerebrale i alterarea statusului mental. Biopsia cutanat sau muscular din zonele afectate i arteriografia sunt evocatoare pentru diagnostic. Anemia cu o hipeleucocitoz moderat i eozinofilie sugereaz diagnosticul, ca i creterea VSH i a gamaglobulinelor. Frecvent este prezent n snge i virusul hepatitei B.

Angeita alergic i granulomatoas

Descris de Churg i Strauss n 1951, prezint leziuni arteriolare asemntoare cu cele din poliarterita nodoas, dar n faza acut apare constant o infiltraie eozinofilic perilezional. Ulterior granulomul periarterial conine celule epitelioide i celule gigante, uneori nsoit i de leziuni venulare. Afectarea renal este mai rar i puin sever, n schimb apar crize de astm bronic i infiltratele pulmonare.

Vasculitele prin hipersensibilizare

Acest grup heterogen reprezint procese vasculitice induse prin reacii de hipersensibilizare la diveri stimuli antigenici, ca agenii infecioi sau medicamente, dar uneori natura precis a antigenului rmne necunoscut. O parte din cazuri sunt justificate prin intervenia unor antigene strine organismului, iar o alt parte de antigene endogene. n aceast a doua form apar vasculite ale vaselor mici prin complexe imune circulante n care antigenul este o protein endogen, spre exemplu ADN i anticorpii anti-ADN n lupusul eritematos sistemic. n vasculitele prin hipersensibilizare procesul anatomopatologic este o venulit leucocitoclastic. Termenul leucocitoclastic se refer la resturile nucleare derivate din neutrofilele care au infiltrat peretele vaselor i spaiul perivascular. Caracteristica acestui grup este purpura palpabil, care rezult din extravazarea eritrocitar n esutul perivenular. Uneori erupia purpuric este pruriginoas, cu aspect urticarian, asociindu-se i macule, papule, vezicule, bule hemoragice, noduli subcutanai, ulceraii i chiar aspecte necrotice, Purpura tipic este purpura Henoch-Schonlein sau purpura reumatoid, care asociaz erupia purpuric, manifestri gastrointestinale, articulare i renale. Purpura ncepe de obicei la membrele inferioare, extinzndu-se pe abdomen, trunchi, membrele superioare, fa i mucoase. Elementele purpurice au dimensiuni variabile, de la punctiform, pn la aproximativ 1 cm, dar au acelai caracter infiltrat. Manifestrile articulare sunt prezente n evoluie la trei sferturi din cazuri, cele mai afectate fiind genunchii, gleznele, coatele i pumnii n special n zonele unde exist erupia purpuric i cu caracter simetric. Durata suferinei articulare este scurt (ore-zile), cu caracter recidivant, dar fr a lsa sechele articulare. Articulaiile sunt tumefiate, calde, dureroase, fiind prezent frecvent i un edem periarticular. Afectarea gastrointestinal se manifest prin dureri abdominale difuze sau localizate, cu caracter continuu sau paroxistic, pn la aspectul de abdomen acut chirurgical, nsoite de greuri i vrsturi. Frecvent apare constipaia sau din contr, diareea sanghinolent, rar producndu-se hemoragii digestive mari. Complicaiile cele mai redutabile sunt perforaia, invaginaia sau necroza intestinal. Endoscopic se constat edem, hemoragii n mucoas sau submucoas i uneori ulceraii. Afectarea renal este de tip glomerulonefrit, macroscopic, de obicei fr insuficien renal. cu proteinurie i hematurie, rar

n producerea acestei afeciuni sunt implicate diferite antigene de natur infecioas, inclusiv streptococul beta-hemolitic, medicamente, substane toxice, alimente, nepturi de insecte sau imunizri. Anticorpii cu care se formeaz complexele imune circulante sunt de obicei din clasa IgA. Purpura din boala serului. Prima boal uman prin complexe imune circulante a fost boala semlui, descris de Clemens von Pirquet i Bela Schick (1951). Reaciile apar dup produse terapeutice proteice sau medicamente (ex. penicilina), timpul necesar pentru sensibilizarea primar fiind de 1-3 sptmni. Manifestrile clinice apar n 12-36 de ore dup urmtoarea administrare i dureaz cteva zile dup ndeprtarea agentului cauzal, intervalul fiind mai lung dac produsul este de depozit. Medicamentele acioneaz ca hapten, legndu-se de proteinele plasmatice sub forma unui complex care determin apariia rspunsului imun.

Manifestrile bolii includ febra, erupiile cutanate urticariene i/sau morbiliforme (eritemato-micropapuloase, asemntoare rubeolei), purpur, artralgii sau artrite, limfadenopatie, neuropatii i nefrite cu proteinurie i hematurie. Imunofluorescena direct pe biopsiile cutanate evideniaz depozite de imunoglobuline i C n pereii vaselor mici. n timpul fazei maxime a bolii serului scad n ser fraciunile C3 i C4 ale complementului. Purpura din colagenoze. Multe cazuri de boli de colagen au n tabloul clinic i purpura vascular, uneori chiar cu aspect necrotic. Lupusul eritematos diseminat, poliartrita reumatoid sau sindromul Sjgren prezint erupii purpurice, fiind produse de prezena unor imunoglobuline crioprecipitabile (crioglobuline). Purpura asociat cu unele neoplazii. Uneori apar erupii purpurice infiltrate la unele neoplazii limfoide sau reticuloendoteliale, nsoind de fapt disproteinemia din aceste boli. Purpura din disproteinemii. Purpura vascular este prezent uneori la bolnavii cu ciroz biliar primitiv, hepatit cronic autoimun, colit ulcerativ, boala Crohn i fibroz retroperitoneal, n care este prezent o mare disproteinemie. Este descris chiar purpura hiperimunoglobulinemic (Waldenstrm), cu complexe noncrioprecipitabile IgG-anticorpianti-IgG sau IgA-anti IgA, care apare predominant la femeile tinere, nsoit de artralgii, mialgii, adenopatie generalizat cu ganglioni mici i hipergamaglobulinemie important, ntre 2-4 g%. Purpurele din crioglobulinemii sunt observate n unele hemopatii maligne, boli autoimune i unele boli infecioase. Crioglobulinele sunt proteine care precipit la rece i se redizolv la nclzire, ele aprnd n unele colagenoze, neoplazii sau boli infecioase (forme secundare), dar uneori nu se descoper o cauz evident (eseniale). Ele sunt clasificate n trei tipuri: Tipul I, monoclonal, este format cel mai frecvent din IgG sau IgM, dar exist i cazuri cu IgA sau proteina Bence-Jones. Bolnavii prezint frecvent purpur, sindrom Raynaud, dureri articulare i chiar ulceraii i necroze cutanate dup expuneri la frig. Acest tip apare n mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenstrom i macroglobulinemiile monoclonale de cauz nedeterminat. Tipul II, crioglobulinemiile mixte, sunt formate dintr-o component monoclonal IgM i alta policlonal IgG, fiind cunoscute i forme monoclonale IgG sau IgA i policlonale IgM. La electroforez se observ o hipergamaglobulinemie difuz, spre deosebire de tipul precedent, unde aceasta este ngust. Bolnavii prezint vasculite, glomerulonefrite, boli limfoproliferative sau procese infecioase cronice. Purpura i poliartralgiile sunt frecvente, prinznd n mod simetric articulaiile, far aproduce deformri. Fenomenele Raynaud se nsoesc uneori de leziuni necrotice cutanate, manifestri neurologice i afectri glomerulare, exprimate prin hematurie i proteinurie, uneori chiar sindrom nefrotic. Acest tip de crioglobulinemie mixt apare frecvent n colagenoze i boli cu mecanism autoimun, menionnd i infeciile cronice cu virusul hepatitei C sau/i B. Tipul III, policlonal, se observ n unele boli infecioase sau inflamatorii, far a avea o semnificaie clinic particular.

Granulomatoza Wegener

Entitate anatomo-clinic distinct caracterizat printr-o vasculit granulomatoas a tractului respirator superior i inferior, fiind afectate att arteriolele, ct i venulele. La nivelul plmnului apar multiple infiltrate nodulare i cavitare, care determin tuse, hemoptizii, dispnee i un disconfort toracic. Sunt lezate i bronhiile, cicatricele retractile determinnd atelectazii n teritoriile aferente. Afectarea sinusurilor paranasale determin o rinoree purulent i sanghinolent, adugndu-se ulceraii ale mucoasei nazale i perforarea septului, cu deformri mari i inestetice. Otitele apar ca urmare a blocrii trompei Eustache. Ochiul este lezat la peste jumtate din cazuri, aprnd conjunctivite, dacriocistite, episclerite, uveite, vasculite ale vaselor ciliare i leziuni retroorbitare. Pe piele apar papule, purpur palpabil, vezicule, ulceraii sau noduli subcutanai. Vasculita afecteaz i cordul (coronarele i pericardul), sistemul nervos (neuropatii periferice, vasele cerebrale) i rinichiul (aproape 80%), sub forma unei glomerulonefrite cu proteinurie i hematurie i evoluie spre insuficien renal. Febra poate aparine bolii sau infeciilor supraadugate. Starea general este alterat, cu artralgii, inapeten i pierdere ponderal. Tabloul biologic este destul de caracteristic. VSH este mult crescut, hipergamaglobulinemia este dat n special de IgA, iar hemograma se caracterizeaz prin anemie, leucocitoz i trombocitoz. Complexele imune circulante sunt prezente, dar rar cu scderea complementului seric. La aproape 90% din cazuri apar n ser anticorpi anticitoplasma neutrofilelor (ANCA), chiar m faza de remisiune. Arteritele cu celule gigante i celelalte sindroame vasculitice care afecteaz arterele mai mari sunt descrise la capitolul afeciunilor cardiovasculare.

Telangiectazii

n afar de anomaliile vasculare cutanate primare, exist o serie de boli sistemice n care apar telangiectaziile. Telangiectazia hemoragic ereditar (boala Rendu-Osler-Weber) ncepe s se manifeste spre vrsta adult, localizrile primare fiind la nivelul mucoaselor i la extremitile distale, inclusiv subunghial. Ele reprezint malformaii arteriovenoase ale microvascularizaiei dermice, sub forma unor puncte de culoare rou-nchis i puin reliefate. Simptomul major este reprezentat de sngerri recurente sub forma epistaxisului, hemoptiziilor i hemoragiilor gastrointestinale. Telangiectazii apar frecvent n colagenoze, menionnd localizrile periunghiale din lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoid, dermatomiozit i sclerodermie. n sclerodermie pot apare telangiectazii pe fa, mucoasa oral i extremiti, forma respectiv fcnd parte din sindromul CREST (a se vedea bolile de colagen). Angiokeratoamele sunt mici formaiuni reliefate, ferme, bine conturate, de culoare roie-violacee, acoperite de un strat comos variabil ca grosime i care nu dispar la

vitropresiune. Ele sunt observate foarte frecvent pe piele, fr semnificaie patologic. Boala Fabry (angiokeratoma corporis difusum), cu transmitere recesiv legat de sex, pare dat de un deficit de alfa-galactozidaz, care determin o depunere lamelar de lipide n fibroblasti, pericite i celule endoteliale. n afar de angiokeratoame, bolnavii prezint neuropatii periferice, insuficien renal i opacifieri corneene. Angioamele stelare Angioamele stelare sau steluele vasculare sunt mici puncte roii n jurul crora se dezvolt o fin reea de vase asemntoare cu o plas de pianjen. Punctul central este o arteriol pulsatil care dispare la vitropresiune, ca i reeaua vascular dinjur. Ele apar la bolnavii cu hepatite sau ciroze cu insuficien hepatic i uneori la femei cu hiperestrogenie.

Alterarea integritii peretelui vascular

Scderea integritii mecanice a peretelui vascular la nivelul microcirculaiei i alterarea suportului tisular perivascular pot determina apariia unor erupii purpurice. Purpura senil este dat de reducerea colagenului, elastinei i substanei fundamentale, erupia fiind localizat pe feele de extensie a antebraelor i minilor. n sindromul Cushing purpura apare pe feele de flexie i extensie ale membrelor, fiind dat de efectele atrofiante cutanate ale glucocorticoizilor. Deficitul de vitamina C (scorbut) afecteaz formarea colagenului i substanei fundamentale n piele, purpura avnd localizare perifolicular, alturi de echimoze, gingivit, stomatit i conjunctivit. Uneori apar erupii purpurice dup expunerea la ultraviolete (purpura solar).

Modificri ale coagulrii sangvine

Afeciunile congenitale ale coagulrii sunt cauzate de defectul unui singur factor, cele mai frecvente fiind deficienele de factor VIII i IX. Cu rare excepii, prelungirea timpului de protrombin (TP) i a timpului parial de tromboplastin (TPT) sunt probele de laborator pentru screening. Alterrile dobndite ale coagulrii sunt mult mai frecvente i mai complexe, antrennd mai multe componente ale sistemului care se opune sngerrii. Cele mai frecvente sunt sindroamele hemoragipare de la bolnavii hepatici sau renali, deficitele de vitamina K, complicaiile terapiei anticoagulante i coagularea intravascular diseminat.

Hemofilia A

Globulina antihemofilic sau factorul VII este o protein de 265 kDa, cu un singur lan, sintetizat de ficat i care circul complexat cu factorul Willebrand. Unul din 10000 de

biei este nscut cu deficien sau disfimcie de factor VII, dar boala devine manifest cnd concentraia plasmatic a acestuia scade sub 5%. Sngerrile continu ore sau zile dup lezarea integritii tisulare la orice nivel (plgi, nepturi, lovituri, intervenii chirurgicale etc), iar articulaiile superficiale (genunchi, cot) i cele care suport presiunea greutii corporale (coxofemural, glezna) sunt sediul hemoragiilor intraarticulare. Articulaia devine rapid foarte dureroas, se tumefiaz i se instaleaz impotena funcional. Prezena sngelui n articulaie determin inflamaia sinovialei i prin repetare conduce la erodarea cartilajului articular, fibroz i anchiloz (hemartroze). Ulterior, prin lipsa de exerciiu, apar atrofiile musculare. Hematoamele intratisulare prin cantitatea de snge acumulat determin compresiuni vasculare (sindrom pseudoflebitic sau ischemii arteriale) i necroze musculare. Datorit retragerii lente a hematoamelor i calcificrilor apar mase dure i fixe, care seamn cu un sindrom pseudotumoral. O gravitate deosebit o au sngerrile oro-faringiene, cerebrale i abdominale. Pentru diagnosticul de laborator este sugestiv prelungirea TPT, cu un numr de trombocite i timp de sngerare normale. Dozarea direct a factorului VIII confirm diagnosticul de hemofilie A.

Boala von Willebrand

Factorul von Willebrand leag i stabilizeaz factorul VIII n circulaie i mediaz aderena trombocitelor la nivelul leziunilor vasculare. Deficitul de factor von Willebrand se va manifesta deci prin semne de hemofilie i de anomalie calitativ trombocitar. Sngerrile sunt de obicei superficiale (traumatisme, extracii dentare, mici leziuni ale mucoaselor), mai rar avnd localizare gastrointestinal, renal sau pulmonar. Forma clasic de boal se caracterizeaz prin prelungirea timpului de sngerare i a timpului parial de tromboplastin activat si un nivel sczut de factor VIII.

Hemofilia B

Factorul IX (Christmas) este deficitar la un biat din 3000-100000 nscui, transmiterea fiind legat de cromozomul X. Sindromul hemoragipar devine evident numai la cazurile cu un nivel palsmatic foarte sczut, ntre 1-5% din valorile normale. Sngerrile apar la traumatisme sau intervenii chirurgicale, alturi de hematoame i hemartroze la nivelul articulaiilor mari. Deficitele congenitale ale celorlali factori ai coagulrii sunt foarte rare, ele manifestndu-se prin sngerri la traumatisme i intervenii chirurgicale.

Anomalii ctigate ale coagulrii sangvine

n practica medical apar frecvent o serie de sindroame hemoragipare determinate de anomalii secundare ale coagulrii sangvine, n afar de tratamentele anticoagulante (heparin, cumarinice, tromboliz). Bolile hepatice evolueaz frecvent cu un sindrom hemoragipar la care contribuie mai muli factori fiziopatologici. Ficatul este sediul major al sintezei fibrinogenului, protrombinei, factorilor V, VII, IX, X i XI, deficienele avnd semnificaia insuficienei hepatice. Capacitatea de stocare a vitaminei K este afectat, la care se adaug i scderea absorbiei n prezena unui sindrom colestatic cu steatoree. Uneori, datorit insuficientei eliminri a proteinelor activate ale coagulrii se dezvolt o coagulare intravascular diseminat i o fibrinoliz sistemic, procese ce par induse de o stare iniial de hipercoagulabilitate datorit unui deficit n sinteza unor inhibitori (proteina C, proteina S, antitrombina III). Trombocitopenia apare frecvent n cadrul hipersplenismului sau prin mecanisme imunologice, observndu-se i anomalii funcionale trombocitare sau o insuficien medular prin deficit de folai. Unele boli cronice hepatice autoimune, cu hiperimunoglobulinemie, dezvolt purpure vasculare i chiar anticoagulani circulani. Bolile renale n stadiul uremic prezint purpur, sngerri la nivelul mucoaselor i chiar hemoragii gastrointestinale. Patogeneza acestui sindrom hemoragipar este complex, intervenind scderea numrului de trombocite, anomalii funcionale ale acestora, distrugeri prin anomaliile vasculare sistemice i malabsorbia vitaminei K. n sindromul nefrotic se pierd prin urin protrombina, factorul IX i XII, n timp ce deficitul de antitrombin III poate genera tromboze. Inhibitorii coagulrii sangvine, cunoscui i sub numele de anticoagulani circulani apar n diverse afeciuni, predispunnd la sngerri. Aceti anticoagulani sunt de obicei imunoglobuline, anticorpi sau autoanticorpi. Unii anticoagulani apar dup administrarea unor preparate din plasm, spre exemplu anticorpii antifactor VIII la hemoflicii care au primit concentrate de factor VIII sau dup transfuzii repetate. Att n lupusul eritematos sistemic (LES), ct i n alte boli cu mecanisme autoimune apar anticorpi inhibitori care au primit titlul generic de anticoagulani de tip lupic. Aceti anticoagulani de tip lupic sunt de obicei IgG sau IgM policlonale care reacioneaz cu fosfolipidele anionice, dar nu cu cele neutre. Ei inhib legarea protrombinei i factorului X de miceliile fosfolipidice, prelungind n acest fel testele de coagulare dependente de fosfolipide. n prezent termenul folosit pentru definirea acestor anticoagulani este de anticorpi antifosfolipidici. Prezena lor la bolnavii cu LES este apreciat, n funcie de metod, ntre 30 i 90%. n unele infecii acute sau cronice i n limfoproliferrile maligne apar asemenea anticoagulani, responsabili de unele sindroame hemoragipare.

Coagularea intravascular diseminat

CID este un sindrom anatomo-clinic n care se produce o coagulare necontrolat n vase, indus de factori procoagulani introdui n snge sau aprui n organism, care depesc mecanismele anticoagulante naturale. Declanarea acestei perturbri determin ischemii tisulare prin trombi ocluzivi i sngerri prin consumul trombocitelor i factorilor de coagulare, alturi de efectele pruduse de sistemele fibrinolitice declanate compensator sau secundar. Dou treimi din cazuri sunt ntlnite n boli infecioase sau

neoplazice, dup care urmeaz traumatismele, interveniile chirurgicale, accidentele obstetricale i bolile hepatice. Sngerrile domin tabloul clinic, avnd orice localizare. Peteiile, echimozele, sngerrile la locul injeciilor i la nivelul mucoaselor apar din primele ore, ulterior adugndu-se hemoragiile gastrointestinale, pulmonare i la nivelul sistemului nervos central. Trombozele determin accidente ischemice i necroze cu orice localizare, cele mai frecvente fiind periferice, pulmonare i cerebrale. Ischemia cortical renal i necroza tubular acut conduc la instalarea insuficienei renale cu oligo-anurie. Icterul hepatocelular i insuficiena hepatic accentueaz ocul care se instaleaz la toate cazurile. Tabloul clinic se completeaz cu manifestri neurologice, sindromul de detres respiratorie i insuficieni suprarenalian prin necroz hemoragic. Prima manifestare care atrage atenia este trombocitopenia, dupi care apar produii de degradare ai fibrinei (PDF), prelungirea timpului de protrombin i trombin, scderea fibrinogenului i anemia cu fragmentare eritrocitar.