CICLO CELULAR

Qu es lo que al dividirse se multiplica?

Una clula parental da lugar a dos clulas hijas al final de cada ciclo celular

Ciclo celular: serie ordenada de acontecimientos moleculares que conduce a la divisin de la clula.

G0

Interfase Ciclo celular eucarionte 24 h Divisin celular

G1 (9 h) S (10 h) G2 (4,5 h) Profase Metafase Anafase Telofase

Mitosis 30 min-1 h Citocinesis

Muchas clulas salen del ciclo celular temporalmente y entran en una estado de latencia o reposo (G0 ) 4 En levaduras de crecimiento rpido el ciclo completo dura 90 minutos.

CICLO CELULAR EUCARIOTA

INTERFASE: cromosomas descondensados se distribuyen por todo el ncleo
G1: crecimiento y sntesis de RNA y protenas. Se prepara para S. Duplicacin centrolos. S (sntesis): el DNA se duplica formando dos cromtidas unidas por los centrmeros y otros puntos en toda su longitud G2: se completa duplicacin de centrosoma, crecimiento celular y sntesis de protenas. Todos los componentes celulares se duplican antes que la clula se divida. MITOSIS (M): divisin nuclear y 5 citocinesis.

Ciclo de las clulas embrionarias tempranas (30 min)

Rpidas divisiones mitticas sucesivas Clulas no crecen, carecen de G1 y G2 Alternancia de cortas fases S con fases M

Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos.

MITOSIS MEIOSIS

MITOSIS

MITOSIS

La duplicacin de los cromosomas progenitores tiene lugar durante la fase S (un ciclo de replicacin) y durante la mitosis se segregan en dos clulas hijas con cromosomas idnticos a los del progenitor. Los errores de la mitosis pueden producir aumento o disminucin de cromosomas causantes de patrones anormales de desarrollo embrionario patologas despus del nacimiento
En levaduras y otros hongos el huso mittico se forma dentro de la envoltura nuclear 8

MEIOSIS
A un solo ciclo de replicacin le suceden dos ciclos de divisin celular: meiosis I y II. Las clulas premeiticas diploides por meiosis generan clulas germinales haploides (vulos y espermatozoides) que luego pueden fusionarse y generar un cigoto diploide

Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos.

MITOSIS MEIOSIS

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MITOSIS

MITOSIS

La duplicacin de los cromosomas progenitores tiene lugar durante la fase S (un ciclo de replicacin) y durante la mitosis se segregan en dos clulas hijas con cromosomas idnticos a los del progenitor. Los errores de la mitosis pueden producir aumento o disminucin de cromosomas causantes de patrones anormales de desarrollo embrionario patologas despus del nacimiento
En levaduras y otros hongos el huso mittico se forma dentro de la envoltura nuclear 11

MEIOSIS
A un solo ciclo de replicacin le suceden dos ciclos de divisin celular: meiosis I y II. Las clulas premeiticas diploides por meiosis generan clulas germinales haploides (vulos y espermatozoides) que luego pueden fusionarse y generar un cigoto diploide

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PUNTO DE RESTRICCIN = INICIO (START) (mamferos) (levaduras) FACTORES DE CRECIMIENTO, molculas extracelulares, llamados MITGENOS, inducen sntesis de CdkC de G1. Si son eliminados despus de actuar un tiempo el ciclo celular contina. El ciclo celular se torna independiente de los mitgenos al final de G1. Este punto se conoce como PUNTO DE RESTRICCIN

Apoptosis

ausencia factores crecimiento (mitgenos)

diferenciacin

posmitticas

G1

G0

Ciclo celular

14-16 hs

presencia factores crecimiento

Final G1 Punto de restriccin (independencia factores de crecimiento)

6-8 hs S
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REGULACIN DEL CICLO CELULAR EUCARIONTE: La prdida del control del c.c. produce cncer. La fosforilacin y la degradacin regulada de las protenas controla el pasaje a travs del ciclo celular FOSFORILACIN
subunidad reguladora: ciclina proteincinasas heterodimricas subunidad cataltica: cinasa dependiente de ciclina, Cdk, solo poseen actividad asociadas a ciclinas

complejo Cdk-ciclina: cada cdk puede asociarse a varias ciclinas, las que determinan que protena se fosforilar
Cinasas: fosforilan Ciclinas: protenas reguladoras del ciclo celular

PROTELISIS regulada Protena marcada Agregado covalente de molculas de ubiquitina Degradacin en proteasomas (cilindro multiproteico que contiene proteasas)
14 La ligasa de ubicuitina que reconoce caja de destruccin de ciclinas se denomina APC SCF

REGULACIN DEL PASAJE A TRAVS DEL CICLO CELULAR

control del ciclo celular (complejos) SCF

CdkC de G1 CdkC de fase S CdkC mittico ubicuitinizacin de inhibidor de fase S de securina de ciclina mittica

FOSFORILACIN

Complejos de ligasa de ubicuitina

APC
Complejo de Fase S, Complejo Promotor de Anafase

PROTELISIS regulada 15

REINGRESO DE G0 AL CICLO CELULAR

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REINGRESO AL CICLO CELULAR DE CELULAS DE MAMFEROS EN G0 POR LA EXPRESIN REGULADA DE DOS CLASES DE GENES
Factores de crecimiento (en suero) Clulas en G0

Activan factores de transcripcin preexistentes

Transcripcin de genes de respuesta temprana de respuesta retardada

mRNA(inestables)

mRNA

Al inicio 30 min

activadora (factores de transcripcin) (c-Fos y c-Jun) sntesis de protena precoz

en presencia de fc (-) + inhibidor sntesis proteica (en presencia de fc) ARNm precoz

No reguladas transforman clulas normales en cancerosas

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Inhibe transcripcin ARNm retardado

18

Genes de respuesta retardada Codifican Cdk4 y 6 y ciclinas D luego Cdk2 y ciclina E fase G1 Ausencia de factores de crecimiento Cesa G1 ARNm y protenas tempranas inestables NO ATRAVIESAN PUNTO DE RESTRICCIN No se replican

El TGF- inhibe activacin de factor de traduccin-iniciacin eIF4 y se inhibe la traduccin del ARNm de la ciclina D y por lo tanto la proliferacin celular

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EL PASAJE A TRAVES DEL PUNTO DE RESTRICCIN DEPENDE DE LA FOSFORILACION DE LA PROTEINA Rb SUPRESORA DE TUMORES

Transicin G1 S Flia de factores de transcripcin (E2F) (codificados por genes de respuesta temprana) Estimulan transcripcin genes Codifican ciclina de G1 tarda, ciclina de fase S y CDK de fase S

Rb: PROTENA CODIFICADA POR GEN ONCOSUPRESOR RB Retinoblastoma (Mutacin con prdida de funcin de Rb, tumores de retina) E2F unido a Rb funciona como represor de la transcripcin Mitgenos (fc) (independiente de mitgeno) Cdk 2-ciclina E Cdk4,6-ciclina D P P P Inicio G1 G1 Rb+E2F (represor transcripcin) Rb + E2F (+)
Interacta complejos histona desacetilasa final G1 Atraviesa punto restriccin Inicio S

Histonas desacetiladas: cromatina mas condensada, inactiva transcripcionalmente

inicio de G1 o G0 Cdk-ciclina1 fosfatasas Rb desfosforilada Inhibe E2F 20

Factores de crecimiento o mitgenos extracelulares (estimulan replicacin celular) Inducen expresin del complejo Cdk-C de G1 factores de transcripcin expresin de enzimas para posterior sntesis del DNA CdkC de G1 (activan)
ensamblaje protenas complejo prerreplicacin

genes
codifican Cdk-C de fase S fosforila inhibidor (degrada va de Cdc34, ubicuitina) Cdk-C de fase S
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Cdkc-G1 P Sic1(expresado al final de M e inicio de G1)

especfico de ciclina de fase S

SCF ligasa de ubiquitina

Proteasoma

Y 15: tirosina
Wee 1 y CAK: cinasas

T 161: treonina
Cdc 25A: fosfatasa (baja conc en interface)

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CdkC de fase S activo

Fosforila protenas complejo prerreplicacin del DNA (ensambladas en G1) Activa inicio replicacin Inhibe formacin de (slo una vez se replican cromosomas) nuevos complejos de prerreplicacin (fosforiladas no pueden unirse) 23

sintetizado en fases S y G2

fosforilan Inducen condensacin cromosmica Desintegracin de membrana nuclear Formacin de aparato mittico Alineacin de cromosomas metafsicos
Fosforilacin de inhibidores (-) CdkC mittico MPF (+) Desfosforilacin de inhibidores

Activan APC (complejo promotor de anafase, ubiquitina ligasa)

despus que cromosomas se alinean

Protelisis de inhibidores anafsicos (securina)

Inactivacin proteinas conectoras de cromtides hermanas Inicio de anafase (separacin de cromtidas) Final de anafase APC genera protelisis de ciclinas mitticas

Desfosforilacin (fosfatasas constitutivamente activas) Desintegracin del huso mittico Descondensacin cromosomas Reconstitucin de membrana nuclear en telofase Ensamblaje del Golgi Citocinesis 24 Desfosforilacin de protenas del complejo de prerreplicacin

REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE CINASA DEL MPF en S. pombe y Xenopus Laevis Fosforilacin y desfosforilacin de la subunidad cataltica

Y 15: tirosina Wee 1 y CAK: cinasas

T 161: treonina Cdc 25C: fosfatasa (baja conc en interface)

Los cambios de conformacin inducidos por la fosforilacin y la unin de la ciclina, aumentan la actividad del MPF 25

MECANISMOS MOLECULARES DURANTE LA MITOSIS Protenas especficas asociadas al inicio de la mitosis

MPF

Fosforilacin residuos de Ser de laminas nucleares (A, B y C) Laminas A y C en solucin Despolimerizacin Lamina B unida por isoprenilo a env. nuclear Desensamblaje de lamina nuclear
Desensamblaje de envoltura nuclear (vesculas pequeas, retraccin hacia RE)
En levaduras centrosoma y huso dentro de envoltura nuclear

MPF Fosforilacin condensina (complejo SMC: mantenimiento estructural cromosomas) Se une a DNA a intervalo Superenrollamiento ( hidrlisis de ATP) Autoasociacin de complejos de condensina Condensacin cromatina Es probable que la fosforilacin de otras protenas, catalizada por MPF, sea causa de la dinmica microtubular (huso mittico y steres), cese del trfico vesicular, desintegracin y formacin de vesculas de RE, Golgi y envoltura nuclear. 26

Inactivacin proteinas conectoras de cromtides hermanas

Complejo SMC (mantenimiento estructural de cromosomas) Segurina inhibe a separasa Poliubiquitinizacin de segurina por APC

Separasa activa conhexina

Separacin de cromtidas

Inicio de anafase

Cohexina

Cohexina

Cdc20 (factor de especificidad que dirige a APC) se activa antes que Cdh 1
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El APC controla degradacin de ciclinas mitticas y salida de la mitosis

Cdh1 fosforilado por CdkC de G1 tardo y CdkC mittico Separacin de cromtidas en anafase tarda activa la fosfatasa Cdc14 que desfosforila y activa Cdh1 que dirige al APC a la poliubicuitinizacin de la ciclina B 28

Formacin de la envoltura nuclear durante la telofase Alrededor c/cromosoma en descondensacin Vesculas c/subporos (desintegracin en profase) Fusin de vesculas c/reconstitucin de poros Membranas dobles continuas alrededor c/cromosoma Carimero Fusin de carimeros en cada polo del huso Reconstitucin membrana nuclear Lamina B permanece asociada a cada vescula (anclas de isoprenilo) Laminas A y C importadas a travs complejos de poros

Reconstitucin lamina nuclear

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Citocinesis: desfosforilacin cadena liviana de miosina

Metafase:

MPF

Fosforilacin sitios activador e inhibidor cadena liviana miosina

Final anafase:

inactivacin de MPF Accin fosfatasa especfica Desfosforilacin sitio inhibidor Activacin sistema contrctil

Deslizamiento actina sobre miosina

Surco de segmentacin Citocinesis
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Final de la mitosis

degradacin ciclina B Inactivacin MPF Actan fosfatasas constitutivas especficas desfosforilan laminas nucleares polimerizacin reconstitucin de lamina nuclear Descondensacin de cromosomas desfosforilan cadena liviana miosina activacin molculas contrctiles citocinesis

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Esquema general de la regulacin del ciclo celular

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La protelisis regulada por dos complejos ubiquitinizadores, cdc34-SCF y APC, controla transiciones irreversibles del ciclo celular:
inicio de fase S y comienzo de anafase y salida de mitosis.

Como consecuencia el ciclo celular se produce en una sola direccin. APC es fosforilado por Cdk-C de G1 (sntesis regulada por factores de crecimiento o mitgenos), lo inactiva y permite acumulacin de ciclinas de fase S y mitticas

Punto de restriccin: en G1 tardo, cuando el pasaje a travs del cc se hace independiente de los mitgenos

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Que ocurrira si a una clula que se encuentra en fase S la fusiono con una clula que se encuentra al inicio de la mitosis?
El MPF presente en las clulas en mitosis fuerza la condensacin de los cromosomas de la clula en fase S y se fragmentan

Si anafase se inicia antes que cinetocoro se una a ambos microtbulos? Se produce la alteracin denominada no disyuncin. Cuando se produce durante la meiosis de los vulos, genera una clula que carece de un cromosoma y otra con uno dems. (Sndrome de Down o trisoma del cromosoma 21)

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Regulacin de la progresin del ciclo celular

Por seales extracelulares

Factores de crecimiento (cl. animales) Hormonas (ovocitos en G2) Nutrientes (levaduras)(S. pombe: G2 a M)

Por seales internas

Crecimiento celular
Levaduras de gemacin: cl. madre grande, cl. hija pequea que debe crecer hasta mayor tamao que madre para dividirse.

Replicacin del ADN Genes oncosupresores

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ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC

ATR y ATM: proteinacinasas

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1- Punto de control de ADN

no replicado

No activacin de MPF

Inhiben entrada en mitosis

Se detiene en G2 h. replicacin de ADN

ATR fosforila Chk1 que fosforila e inactiva a fosfatasa Cdc25 que en condiciones normales elimina fosfato inhibidor de CDK del MPF

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2- Punto de control Ensamblaje inadecuado de huso mittico

Impide entrada en anafase

Mad2 se une a cinetocoro libre e inhibe Cdc20 el factor de especificidad requerido para que APC induzca degradacin de segurina
Cohexina Cohexina

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3- Punto de control Separacin de los cromosomas

No degradacin de ciclina B

No disminuye actividad de MPF necesaria para acontecimientos de telofase

La no segregacin de cromosomas inhibe liberacn de fosfatasa Cdc14 de nuclolo bloqueando activacin de APC por Cdh1, no degradacin de ciclinas B

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Clulas con dao en su DNA Puntos de control: 4a, 4b, 4c, 4d

(UV, rayos , qumicos)

Detencin en G1, S y G2 (no ingreso a M)

Detencin en G1 y S: evita copiado bases daadas. Si hay replicacin: reordenamientos cromosmicos por mecanismos desconocidos Detencin en G2: reparacin de roturas de DNA bicatenario Dao del DNA (UV, rayos , no replicado) Activa cinasa ATM Fosforila Chk2 Cinasa ATM Fosforila Chk1 Degradacin de Cdh25C No desfosforila CDK1 Detencin en G2 Inhibe ingreso a mitosis Detencin en G1 S Fosforila fosfatasa Cdc25A (marca para poliubicuitinacin) No desfosforila CDK2 Inactivacin de complejo de fase S 40

p53 factor transcripcin normal: inestable (poliubicuitinacin)

dao DNA ATM/ATR

(fosforila y estabiliza)

p53 estable

p21CIP

Cdk-C

detencin en G1 y G2
(h. reparacin dao ADN)

p53
factor transcripcin normal: inestable (poliubicuitinacin)

dao extenso

activa expresin genes

apoptosis

Mutaciones en ambos alelos de p53 genera clulas muy transformadas metastsicas Lo mismo que en ATM/R y Chk1/2

p53: protena codificada por

GEN ONCOSUPRESOR (su inactivacin contribuye al desarrollo de un tumor)

Protenas Inhibidoras de todos los complejos ciclina-Cdk (CIP)

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ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC

ATR y ATM: proteinacinasas

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CICLO CELULAR
Bibliografa
BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR LODISH- (5ta.Ed.-2005) BIOLOGA CELULAR -COOPER & HAUSMAN (5ta. edicin 2010)

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