ORIGINAL

Tratamiento preventivo de la migraña crónica con zonisamida:

un estudio en pacientes refractarios o intolerantes a topiramato
J. Pascual-Gómez a, M. Alañá-García a, A. Oterino b, R. Leira c, J.M. Láinez-Andrés d

TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LA MIGRAÑA CRÓNICA CON ZONISAMIDA:

UN ESTUDIO EN PACIENTES REFRACTARIOS O INTOLERANTES A TOPIRAMATO
Resumen. Introducción. Alrededor de la mitad de los pacientes con migraña crónica no responden o no toleran las opciones
de tratamiento preventivo de que se dispone. Objetivo. Analizar la eficacia y tolerabilidad de la zonisamida en el tratamiento
preventivo de la migraña en pacientes que no habían respondido o tolerado topiramato, el actual fármaco de elección en es-
ta entidad. Pacientes y métodos. Aquellos pacientes con ausencia de respuesta o intolerancia a topiramato recibieron zonisa-
mida. El fármaco se incrementó a razón de 25 mg/semana hasta un máximo de 200 mg/día. La eficacia del fármaco se evaluó
en términos de ‘respuesta’ (reducción de la frecuencia de las crisis en al menos 50%) al tercer mes de tratamiento. Resulta-
dos. Nuestra serie comprende 34 pacientes, mayoritariamente mujeres de edad media. Todas cumplían criterios de migraña
crónica. La zonisamida mostró eficacia (respuesta) en 19 pacientes (56%); la respuesta fue excelente en 6 (18%). Un total de
9 pacientes (26%) no consiguieron respuesta, mientras que 6 (18%) no toleraron el fármaco. Conclusiones. Los resultados,
obtenidos en pacientes refractarios a otros tratamiento preventivos y en particular a topiramato, sugieren que la zonisamida
puede ser útil en la prevención de la migraña crónica. Obviamente se precisan ensayos clínicos controlados que confirmen es-
tos resultados, que han de considerarse preliminares. [REV NEUROL 2008; 47: 449-51]
Palabras clave. Migraña crónica. Topiramato. Zonisamida.

INTRODUCCIÓN
La migraña es el motivo más frecuente de consulta en nuestros
servicios de neurología. La razón principal de los pacientes con
migraña para acudir al neurólogo es probablemente el incremen-
to en la frecuencia e intensidad de las crisis. De hecho, se calcu-
la que más de la mitad de los pacientes que consultan por migra-
ña cumplen criterios para la administración del tratamiento pre-
ventivo [1,2]. De éstos, un porcentaje no desdeñable –en nuestra
experiencia, aproximadamente uno de cada diez [3]– cumple cri-
terios de migraña crónica, esto es, pacientes con más de 15 días
de dolor de cabeza al mes. Los pacientes con migraña crónica
son difíciles de tratar. Muchos de los que consultan presentan pa-
tología psiquiátrica concomitante y abuso de analgésicos. Inclu-
so con la intervención exitosa de la patología psiquiátrica y reti-
rando los analgésicos, al menos el 50% no mejora y necesita tra-
tamiento preventivo. El único fármaco preventivo que ha demos-
trado eficacia sobre placebo en ensayos controlados en la migra-
ña crónica ha sido el topiramato [4-7], por lo que este antiepilép-
tico resulta de elección en el tratamiento de los pacientes con mi-
graña crónica [8]. Aunque la práctica clínica ha demostrado que
el topiramato es un fármaco útil en la migraña crónica, los bene-
ficios acontecen sólo en la mitad de los pacientes. En efecto, has-
ta un 20% de los pacientes con migraña crónica no tolera el topi-
ramato y se calcula que un 30% tampoco responde conveniente-
Aceptado tras revisión externa: 23.09.08.
a
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca.
b
Servicio de Neurología. Hospital Universitario de Santander. Santander,
Cantabria. c Servicio de Neurología. Complejo Hospitalario Universitario
de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, A Coruña. d Servicio de
Neurología. Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia, España.
Correspondencia: Dr. Julio Pascual. Servicio de Neurología. Hospital Uni-
versitario de Salamanca. P.º San Vicente, 58-182. E-37007 Salamanca. E-mail:
juliopascual@telefonica.net.
Este estudio no ha recibido financiación de la industria farmacéutica.
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
mente a este fármaco [4-8], de ahí que se precisen nuevas opcio-
nes en el tratamiento preventivo de la migraña crónica.
El objetivo de este trabajo ha sido analizar la experiencia del
tratamiento con zonisamida, un novedoso antiepiléptico, en pa-
cientes con migraña crónica que no hubieran respondido o tole-
rado el topiramato.
PACIENTES Y MÉTODOS
Se trató con zonisamida, mediante consentimiento informado, a aquellos
pacientes que cumplían criterios de migraña crónica de acuerdo con la So-
ciedad Internacional de Cefaleas (IHS) [9] y que no habían respondido o to-
lerado topiramato. El diseño del estudio fue aprobado por el comité de ética
del Hospital Universitario de Salamanca. El protocolo de escalada de dosis
fue individualizado, pero habitualmente el paciente comenzó con 25 mg a la
cena y se incrementó la dosis en 25 mg/semana hasta llegar a la dosis míni-
ma estándar de 100 mg/día en una única dosis nocturna. Se revisó a todos
los pacientes al mes y a los tres meses de inicio del tratamiento. En estas vi-
sitas se analizó el diario de cefaleas del paciente y los posibles efectos se-
cundarios. Para la evaluación de la eficacia se tuvo en cuenta la ‘respuesta’
(reducción de la frecuencia de las crisis de migraña en al menos el 50%) a lo
largo del tercer mes de tratamiento.
RESULTADOS
Nuestra serie comprende un total de 34 pacientes con edades comprendidas
entre 22 y 67 años. Sólo dos de estos pacientes eran varones. Todos cum-
plían criterios de migraña crónica y previamente habían ensayado al menos
betabloqueadores y amitriptilina, con pobre respuesta o tolerabilidad. En
los meses previos al tratamiento con zonisamida había fracasado el trata-
miento con topiramato. Las dosis finales de zonisamida oscilaron entre 75 y
200 mg/día. La mayoría de los pacientes tomó 100-150 mg/día de zonisami-
da; un paciente tomó 75 mg/día, y cuatro, 200 mg/día. Un total de seis pa-
cientes (18%) no toleraron zonisamida. Los motivos de abandono del trata-
miento fueron: efectos adversos sobre el sistema nervioso central (somno-
lencia, aturdimiento) en cinco casos, y sobre el sistema digestivo (dolor ab-
dominal y diarrea), en dos. Este fármaco mostró eficacia (respuesta) en 19
(56%) pacientes. La respuesta fue excelente (reducción en frecuencia en al
menos 75%) en seis enfermos (18% de la serie total). En nueve pacientes
(26%) la zonisamida no se mostró eficaz (Figura).

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J. PASCUAL-GÓMEZ, ET AL
DISCUSIÓN
En este estudio abierto, la zonisamida mostró eficacia en algo
más de la mitad de los pacientes con migraña crónica refracta-
ria. La eficacia fue muy clara en casi el 20% de los pacientes. Si
bien no es en absoluto descartable un efecto placebo, la posibi-
lidad de que éste constituya la explicación de nuestros resulta-
dos pensamos que es baja, al tratarse de pacientes con larga his-
toria de cefalea casi diaria refractaria a todo tipo de tratamien-
tos. Otro dato de interés es que la eficacia aconteció en pacien-
tes refractarios o intolerantes al topiramato, lo que –al menos en
condiciones de práctica clínica– apoya el uso de este fármaco
como una novedosa opción para pacientes con migraña crónica
refractaria tras el topiramato. Por supuesto, la confirmación de
estos resultados positivos sólo será posible tras llevar a cabo los
pertinentes estudios controlados.
Nuestros datos confirman plenamente aquellos procedentes
de otros estudios abiertos también preliminares, todos con un
número muy similar de pacientes. Drake et al [10] encontra-
ron eficacia con este fármaco en 34 pacientes en dosis de hasta
400 mg/día. Smith [11] halló una reducción en frecuencia del 34%
con dosis similares a las de nuestro trabajo (100-200 mg/día) en
una serie de 33 enfermos. Krusz [12] trató a 23 pacientes con
dosis de zonisamida que oscilaron entre 100 y 600 mg/día, de
los que 14 mostraron una reducción en frecuencia de entre 25 y
65%. En un estudio muy comparable al nuestro, el grupo de Fi-
ladelfia [13] trató a 33 pacientes con migraña crónica refractaria
con dosis de zonisamida entre 300 y 400 mg/día. Aunque la zo-
nisamida indujo una reducción en la frecuencia de las crisis, és-
ta no fue significativa (p = 0,06) y un 42% de los pacientes pre-
sentó efectos adversos.
En global, estos estudios han mostrado eficacia de la zonisa-
mida en línea con nuestros hallazgos. La principal discrepancia
con nuestro estudio ha sido la dosis empleada, en general más
elevada en estos estudios en comparación con el nuestro. Esta
discrepancia resulta habitual en los estudios de tratamiento pre-
ventivo, ya que para todos los fármacos las dosis administradas
en Estados Unidos superan claramente las dosis recomendadas
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450
Figura. Resumen de los resultados del estudio.
en la Unión Europea. Dado que para otros tratamientos preven-
tivos, como topiramato [14,15] o betabloqueadores [16], las do-
sis altas no se correlacionan con una mayor eficacia y sí con una
tasa superior de efectos adversos, pensamos que es sensato re-
comendar dosis relativamente bajas, en este caso de zonisami-
da, para optimizar la tolerabilidad. Una indudable ventaja de es-
te fármaco es su larga vida media (63 h), lo que permite su ad-
ministración en una única dosis diaria e incluso, teóricamente,
cada 48 h. Este hecho puede ser de especial interés en caso de
pacientes con mal cumplimiento terapéutico [17].
Desconocemos el mecanismo de actuación de los fármacos
empleados en la prevención de la migraña. La zonisamida cons-
tituye un nuevo fármaco antiepiléptico que ha demostrado efica-
cia en el dolor neuropático [18] con varios mecanismos de ac-
ción, que incluyen el bloqueo de canales de sodio dependientes
de voltaje y la reducción en el flujo iónico a través de canales de
calcio tipo T. Ejerce también una acción inhibidora sobre la en-
zima anhidrasa carbónica, pero en menor grado que el topirama-
to [19]. En teoría, estas acciones moduladoras sobre canales po-
drían explicar el potencial efecto beneficioso de la zonisamida.
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REV NEUROL 2008; 47 (9): 449-451
 ZONISAMIDA EN MIGRAÑA

PREVENTIVE TREATMENT OF CHRONIC MIGRAINE WITH ZONISAMIDE:

A STUDY IN PATIENTS WHO ARE REFRACTORY OR INTOLERANT TO TOPIRAMATE
Summary. Introduction. About half of the patients with chronic migraine do not respond or do not tolerate the different migraine
preventatives. Aim. To analyse the efficacy and tolerability of zonisamide in the treatment of migraine in patients who had not
responded or tolerated topiramate, the current drug of choice for the treatment of this condition. Patients and methods. Those
patients with no response or intolerance to topiramate received zonisamide. This drug was increased 25 mg per week up to a
maximum of 200 mg/day. The efficacy of this drug was evaluated in terms of ‘response’ (reduction in attack frequency below
50%) at the third month of treatment. Results. Our series comprises a total of 34 patients, most of them middle-aged women.
All met chronic migraine criteria. Zonisamide showed efficacy (response) in 19 patients (56%), response being excellent in 6
(18%). Nine patients (26%) did not show response, whereas 6 (18%) did not tolerate the drug. Conclusions. The results,
obtained in patients refractory to other preventatives and particularly to topiramate, suggest that zonisamide can be useful in
the prevention of chronic migraine. Of course, controlled clinical trials are necessary to confirm these preliminary results.
[REV NEUROL 2008; 47: 449-51]
Key words. Chronic migraine. Topiramate. Zonisamide.

REV NEUROL 2008; 47 (9): 449-451 451