Interaksi obat antidiabetes (berikut tabel) Document Transcript

1. 1 FA-6007 INTERAKSI OBAT INTERAKSI OBAT ANTIDIABETES Oleh: LINDA KIRANA SINGAGERDA 20708303 PROGRAM PASCA SARJANA SEKOLAH FARMASIINSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2008/2009 2. 2 INTERAKSI OBAT ANTIDIABETESDiabetes mellitus (DM) adalah gangguan metabolisme yang ditandai dengan hiperglikemiayang berhubungan dengan abnormalitas metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein yangdisebabkan oleh penurunan sekresi insulin, atau keduannya dan menyebabkan komplikasikronis mikrovaskular, makrovaskular, dan neuropati.Kriteria diagnosis diabetes mellitus adalah kadar glukosa puasa 126 mg/dL atau pada 2 jamsetelah makan 200 mg/dL atau HbA1c 8%. Jika kadar glukosa 2 jam setelah makan > DM tipe 2 (NIDDM) terjadi pada 90% dari semua kasus diabetes dan bisasanya ditandai dengan resistensi insulin dan defisiensi insulin relative. Resistensi insulin ditandai dengan peningkatan lipolisis dan produksi asam lemak bebas, peningkatan produksi glukosa DM tipe 1 (IDDM) terjadi pada 10% dari semua kasus diabetes. Secara umum, DM tipe ini berkembang pada anak-anak atau pada awal masa dewasa yang disebabkan oleh kerusakan sel pankreas akibat autoimun, sehingga terjadi defisiensi insulin absolute. Reaksi autoimun umumnya terjadi setelah waktu yang panjang (9-13 tahun) yang ditandai oleh adanya parameterparameter system imun ketika terjadi kerusakan sel . Hiperglikemia terjadi bila 80-90% dari sel rusak. Penyakit DM dapat menjadi penyakit menahun dengan resiko komplikasi dan kematian. Faktor-faktor yang menyebabkan terjadinya autoimun tidak diketahui, tetapi proses itu diperantarai oleh makrofag dan limfosit T dengan autoantibodi yang bersirkulasi ke berbagai antigen sel (misalnya antibodi sel islet, antibodi insulin).140mg/dL dinyatakan glukosa toleransi lemah.Patofisiologi Penderita DM tipe 1 biasanya memiliki tubuh yang kurus dan cenderung berkembang menjadi diabetes ketoasidosis (DKA) karena insulin sangat kurang disertai peningkatan hormon glukagon. Komplikasi mikrovaskular berupa retinopati, neuropati, dan nefropati sedangkan komplikasi makrovaskular berupa penyakit jantung koroner, stroke, dan penyakit vaskular peripheral.Manifestasi KlinikDM tipe 1 Gangguan glukosa puasa dan gangguan toleransi glukosa terjadi pada pasien dengan kadar glukosa plasma lebih tinggi dari normal tetapi tidak termasuk dalam DM. Gangguan ini merupakan faktor resiko untuk berkembang menjadi penyakit DM dan kardiovaskular yang berhubungan dengan sindrom resisitensi insulin. Diabetes yang disebabkan oleh faktor lain (1-2% dari semua kasus diabetes) termasuk gangguan endokrin (misalnya akromegali, sindrom Cushing), diabetes mellitus gestational (DMG), penyakit pankreas eksokrin (pankreatitis), tumor hipofisis, dan karena obat (glukokortikoid, pentamidin, niasin, dan -interferon).3. 3 hepatik, dan penurunan pengambilan glukosa pada otot skelet. Disfungsi sel mengakibatkan gangguan pada pengontrolan glukosa darah. DM tipe 2 lebih disebabkan karena gaya hidup penderita diabetes (kelebihan kalori, kurangnya olah raga, dan obesitas) dibandingkan pengaruh genetik. Pada diagnosis umumnya terdeteksi adanya letargi, poliuria, nokturia, dan polidipsia sedangkan penurunan bobot badan secara signifikan jarang terjadi.Penyebab diabetes adalah kekurangan hormon insulin, yang berfungsi memanfaatkan glukosasebagai sumber energi dan mensintesa lemak. Akibatnya glukosa bertumpuk di dalam darah(hiperglikemia) dan akhirnya dieksresikan lewat kemih tanpa digunakan (glycosuria). Karenaitu, produksi kemih sangat meningkat

dan pasien harus sering kencing, merasa amat haus,berat badan menurun dan berasa lelah.Pankreas adalah suatu organ lonjong, kira-kira 15 cm, yang terletak di belakang lambungdan sebagian dibelakang hati. Organ ini terdiri dari 98% selsel dengan sekresi ekstern, yangmemproduksi enzim-emzim cerna (pankreatin) yang disalurkan ke duodenum. Sisanyaterdiri dari kelompok sel (pulau Langerhans) dengan sekresi intern, yakni hormon-hormoninsulin dan glukagon yang disalurkan langsung ke aliran darah.Ada 4 jenis sel endokrin, yakni:a. sel alfa, yang memproduksi hormon glukagon.b. sel beta dengan banyak granula berdekatan membran selnya, yang berisi insulin. Setiap hari disekresikan ca 2 mg (= 50 UI) insulin, yang dengan aliran darah diangkut ke hati. Kira-kira 50% hormon ini dirombak di sini, sisanya diuraikan dalam ginjal.c. sel D memproduksi somatostatin (antagonis somatropin)d. sel PP memproduksi PP (pancreatic polypeptide), yang mungkin berperan pada penghambatan sekresi endokrin dan empedu.Metabolisme GlukosaSetelah karbohidrat dari makanan dirombak dalam usus, glukosa lalu diserap ke dalam darahdan diangkut ke sel-sel tubuh. Untuk penyerapannya ke dalam sel-sel tubuh diperlukaninsulin. Sesudah masuk ke dalam sel, glukosa lantas diubah menjadi energi (dibakar Pasien dengan DM tipe 2 sering asimptomatik. Munculnya komplikasi dapat mengindikasikan bahwa pasien telah menderita DM selama bertahun-tahun, umumnya muncul neuropathi. Sejumlah 20-40% pasien mangalami DKA setelah beberapa hari mengalami poliuria, polidipsia, polifagia, dan kehilangan bobot badan.DM tipe 24. 4

5. 5menghasilkan kalori) atau kelebihannya ditimbun sebagai cadangan (glikogen dalam sel-selotot atau sebagai lemak dalam sel lemak). Cadangan ini digunakan bila tubuh kekuranganenergi karena misalnya berpuasa beberapa waktu. Setiap kali kita mengkonsumsi gula, makakadar glukosa darah akan naik. Sebagai reaksi, pankreas memproduksi dan melepaskaninsulin guna memungkinkan absorpsi glukosa oleh sel, sehingga kadar glukosa turun lagi danpankreas menurunkan produksi insulinnya. Dengan demikian kadar glukosa dapat bervariasiantara batas-batas normal dari 4-8 mmol/liter (1 mmol/1=180 mg glukosa/1darah).Penggunaan GlukosaYang paling banyak menggunakan glukosa adalah saraf dan otak, pemasukannya adalahobligat dan tidak tergantung dari insulin. Di dalam sel glukosa dioksidasi menjadikarbondioksida dan air dengan menghasilkan energy. Jaringan otot dan lemak menyerapglukosa hanya bila diperlukan, karena kebutuhan energy dapat pula dicapai dengan jalanoksidasi asam lemak. Glukosa yang diserap di otot ditimbun sebagai glikogen atau dirombakmenjadi asam laktat, yang dengan darah diangkut ke hati dan menjadi bahan pangkal untukglukoneogenesis. Jaringan lemak menggunakan glukosa sebagai sumber energy dan sebagaisubstrat untuk sintesa trigliserida. Zat-zat ini menglami lypolysis dengan menghasilkan asamlemak dan gliserol, yang juga merupakan bahan pangkal untuk gluconeogenesis.Resistensi insulinResistensi insulin bisa terjadi akibat berbagai sebab, antara lain:- obesitas. Orang gemuk membutuhkan lebih banyak insulin daripada orang normal.- gangguan jantung (infrak, dekompensasi)- obat-obat, misalnya kortikosteroida, diuretika tiazida (di atas 25 mg/hari) dan betablockers- stimulasi aktivitas system simpatikus secara akut.Penentuan resistensi insulin tidak dapat dilakukan dengan penentuan kadar glukosa,melainkan dengan suatu test khusus (Euglycaemic Clamp test). Bila terdapat resistensi pasienyang diberikan infus insulin 100 UI, membutuhkan jumlah glukosa dibawah normal untukmeniadakan efeknya.KHASIAT FISIOLOGI 6. 6Insulin memiliki beberapa efek atas metabolisme ketiga bahan utama dari pangan, yaknihidratarang (gula), lemak, dan protein. Ketiganya dapat mensuplai energy, tetapi karbohidratadalah yang terpenting karena glukosa bisa menghasilkan energy dengan cepat.a. Efek karbohidrat. Tugas utama insulin adalah mengatur utilisasi glukosa oleh sel sebagai sumber energy, antara lain dengan melancarkan pelintasannya melalui membrane sel dan resorpsinya ke

dalam sel-sel otot dan lemak. Selain itu insulin bekerja hipoglikemias, yakni menurunkan gula darah dengan jalan menstimulasi pengubahan kelebihan glukosa menjadi glikogen di hati dan otot. Dengan demikian insulin menjaga jaringan jangan sampai gula darah terlampau tinggi. Lagi pula insulin menghambat gluconeogenesis, yakni produksi glucose dalam hati dengan jalan merintangi pelarutan glikogen.b. Efek lemak, yang terdiri dari stimulasi lipogenesis dan menghambat lipolysis, yakni menstimulasi sintesa lemak dari glukosa dan masuknya ke dalam sel serta merintangi penguraiannya.c. Efek protein (efek anabol): menstimulasi sintesa protein dari glukosa.d. Stimulasi faktor pertumbuhan dari dinding arteri, yang pada keadaan hiperinsulinemia frekwen akan menebal, sehingga bisa mengakibatkan hipertensi.DIAGNOSA DIABETESDengan adanya gejala klinis atau komplikasi diabetes yang khas (misalnya retinopati) sepertitertera dibawah ini, diagnosa dapat dipastikan dengan penentuan kadar glukosa darah. Nilaidi atas 7,8 mmol/l (pada lambung kosong) pada dua hari berlainan dianggap positif (WHO).Begitu pula post load di atas 11,1 mmol/l, yaitu 2 jam setelah pembebasan glukosa 75gram.Kriterium baru (1997) dari ADA (American Diabetes Association) menurunkan nilai batas(lambung kosong) sampai 7,0 mmol/l. Kriterium post-load ditiadakan karena test toleransiglukosa dalam praktek adakalanya tidak dapat dilakukan. Nilai antara 6,1-7,0 mmol/lmenunjukkan toleransi glukosa yang terganggu.GEJALANYAPenyakit diabetes mellitus ini ditandai gejala 3P, yaitu poliuria (banyak berkemih), polidipsi(banyak minum) dan polifagia (banyak makan).

7. 7Di samping naiknya kadar gula darah, gejala kencing manis bercirikan adanya gula dalamkemih (glycosuria) dan banyak berkemih karena glukosa yang diekskresikan mangikatbanyak air.Akibatnya, timbul rasa sangat haus, kehilangan energy dan turunnya berat badan serta rasaletih. Tubuh mulai membakar lemak untuk memenuhi kebutuhan energinya, yang disertaipembentukan zat-zat perombakan, antara lain aseton, asam hidroksibutirat dan diasetat, yangmembuat darah menjadi asam. Keadaan ini, yang disebut ketoacidosis, amat berbahaya,karena akhirnya dapat menyebabkan pingsan (coma diabeticum). Napas penderita yang sudahmenjadi sangat kurus sering kali juga berbau aseton.Komplikasi LambatDiabetes sangat meningkatkan resiko akan penyakit jantung dan pembuluh, antara lainhipertensi dan infrak jantung. Bila tidak atau kurang tepat diobati, lambat laun dapat terjadigangguan neurovaskuler serius yang sangat ditakuti, yaitu:a. Retinopati. Di dinding arteri timbul benjolan-benjolan yang mengganggu sirkulasi darah dan akhirnya terjadi aterosklerosis yang bisa mengakibatkan infrak jantung. Begitu pula kerusakan pada pembuluh kecil dan saraf (neuropathy), yang akhirnya mengakibatkan kerugian pada semua organ dan jaringan. Seringkali retina dihinggapi cirri-ciri pendarahan, udema, mengelupas dan menjadi buta.b. Polineuropati perifer sering terjadi dengan perasaan ditusuk-tusuk dan hilang rasa di kaki- tangan atau bejolan sangat nyeri di kaki. Luka dan borok tersebut sukar sembuh dan tidak jarang mengakibatkan gangren (mati jaringan) dan amputasi.c. Nefropati. Selain itu dapat terjadi kerusakan ginjal dengan hiperfiltrasi dan keluarnya albumin dalam kemih, yang kebanyakan bersifat fatal.d. Lain-lain: impotensi, infeksi stafilokok pada kulit dan keluhan claudicatio (penyakit etalase) di tungkai yang berciri kejang-kejang sangat nyeri di betis setelah jalan sejumlah meter.Jenis diabetesa. Tipe-1, IDDM atau jenis remaja (juvenile). Pada tipe ini terdapat destruksi dari sel-beta pankreas, sehingga tidak memproduksi insulin lagi dengan akibat sel-sel tidak bisa menyerap glukosa dari darah. Karena itu kadar glukosa darah menigkat di atas 10 mmol/l, yakni nilai ambang-ginjal, sehingga 8. 8 glukosa berlebihan dikeluarkan lewat urin bersama banyak air (glycosuria). Di bawah kadar tersebut, glukosa ditahan oleh tubuli ginjal. Tipe 1 menghinggapi orang-orang dibawah usia 30 tahun dan paling sering dimulai pada usia 10-13

tahun. Pasien diabetes tipe-1 ini ditemukan HLA-antigen DR3 dan atau DRA4. Penyababnya belum begitu jelas, tetapi terdapat indikasi kuat bahwa jenis ini disebabkan oleh suatu infeksi virus yang menimbulkan reaksi auto-imun berlebihan untuk menanggulangi virus. Akibatnya sel-sel pertahanan tubuh tidak hanya membasmi virus, melainkan juga turut merusak atau memusnahkan sel-sel Langerhans. Dalam waktu satu tahun sesudah diagnosa, 80-90% penderita tipe 1 memperlihatkan antibodies sel beta di dalam darahnya. Pada tipe ini faktor kekurangan juga memegang peranan. Virus yang dicurigai adalah virus Coxsackie-B, Epstein-Barr, morbilli (measles) dan virus parotitis. Pengobatan satu-satunya terhadap tipe-1 adalah pemberian insulin seumur hidup. Berhubung IDDM merupakan penyakit auto-imun, maka imunosupresiva (terutama dengan siklosporin A), seperti azatioprin dan siklosporin, berdaya menghambat jalannya penyakit, tetapi hanya untuk sementara. Pada hewan yang sering kali mengidap diabetes telah ditentukan bahwa vitamin B3 (niasinamida) berkhasiat menghambat system imun dan memperlambat terjadinya diabetes. Vitamin B3 melindungi sel-sel beta terhadap karusakan sisitem imun sendiri dan membantu pemulihan sel-sel beta yang rusak. Dari orang beresiko tinggi IDDM yang diberikan B3 ternyata hanya 50% yang betul-betul mengidapnya.b. Tipe-2, jenis dewasa (maturity onset) atau tipe NIDDM. Lazimnya mulai di atas 40 tahun dengan insidensi lebih besar pada orang gemuk dan pada usia lanjut. Orangorang yang hidupnya makmur, culas dan kurang gerak lebih besar lagi resikonya. Penyebabnya yaitu akibat proses menua banyak pasien jenis ini pengalami penyusutan sel beta yang progesif serta penumpukan amiloid sekitar sel-sel beta. Sel beta yang tersisa pada umumnya masih aktif, tetapi sekresi insulinnya semakin berkurang. Selain itu kepekaan reseptornya menurun. Hipofungsi sel beta ini bersama resistensi insulin yang meningkat mengakibatkan gula darah meningkat (hiperglikemia). Mungkin juga sebabnya berkaitan dengan suatu infeksi virus pada masa muda. Diperkirakan bahwa pada penderita tanpa overweight resistensi insulin tidak berperan. Tipe NIDDM tidak tergantung dari insulin, maka juga disebut NIDDM dan dapat diobati dengan antidiabetika oral. Pada umumnya tidak terdapat kecenderungan acidosis.

9. 9 Resistensi insulin sering terjadi pada NIDDM akibat makan terlalu banyak dibandingkan dengan kebutuhan individualnya, seperti lazimnya pada orang gemuk. Kadar gula darah selalu tinggi dan dapat meningkat dari nilai normal (ca 5 mmol/l) sampai di atas 8 mmol/l atau lebih sesudah makan.GluconeogenesisHati merupakan organ utama menstabilkan keseimbangan glukosa (homeostasis) antaraabsorpsi dan penimbunannya sebagai glikogen (pati hewan). Glikogen ini sesudah makandilepaskan ke dalam sirkulasi untuk menyesuaikan kecepatan pembakaran glukosa olehjaringan perifer. Hati juga dapat mensintesa glukosa dari molekul-molekul beratom-3C yangberasal dari perombakan lemak dan protein. Setiap hari dibakar ca 200 g glukosa, yang ca25% berasal dari glukoneogenesis.GlukagonHormon ini dapat dianggap sebagai antagonis dari insulin berhubung berdaya meningkatkangula darah. Bila kadar glukosa rendah (hipoglikemia), sel-sel alfa melepaskan glukagon danmenstimulasi pengubahan glikogen menjadi glukosa, sehingga kadar gula dinormalkankembali. Selain itu lipolysis diperkuat yang dapat menimbulkan ketosis. Disamping itu,glukagon berdaya inotrop positif, yakni memperkuat kontraksi otot jantung dan menstimulasipenerusan impulsnya.Dalam terapi polipeptida ini dengan BM 3000 digunakan parenteral pada keadaanhipoglikemia yang parah, khususnya bila tidak tersedia gula dan pada pasien yang pingsan.Dosis tinggi dapat menyebabkan mual dan muntah.Gejala hipoglikemiaBila kadar glukosa menurun dibawah ca 3,3 mmol/l timbul gejala otonom akibat stimulasidari susunan saraf adrenerg. Misalnya berkeringat, gemetar, muka pucat dan jantungberdebar, rasa lapar dan sesemutan sekitar mulut dan lidah. Bila kadar gula turun lebih lajutdi bawah 2,8 mmol/l akan terjadi gejala khas akibat kekurangan glukosa di otak. Yangterpenting

adalah gangguan konsentrasi dan penglihatan, pusing, termangu-mangu danmengantuk, kemudian bahkan stupor atau koma.

10. 10Hipoglikemia eksogen dapat terjadi setelah pengobatan dengan insulin atau antidiabetika oraldalam jumlah yang tidak tepat atau setelah alkoholabusus (penghambatan gluconeogenesis).Hipoglikemia endogen diakibatkan oleh tumor sel pulau yang membentuk insulin, tumorekstrapankreas dengan pembentukan hasil penguraian triptofan, yang merangsangpenggunaan glukosa, penyakit hati yang parah yang mengakibatkan gangguan pembentukanglukosa, gangguan metabolisme bawaan yang disertai cacat enzim glikogenolitik, hipofungsihipofisis dan korteks adrenal dan kenaikan kerja otot atau glukosuria ginjal.Hipo ringan sebaiknya diatasi dengan memberikan gula, perasan jeruk, sirop kental ataumakan apapun. Hipo hebat dengan berkurangnya kesadaran atau pingsan adalah sangatberbahaya, karena bisa mengakibatkan kerusakan otak. Oleh karena itu harus segera diobatidengan injeksi i.v larutan glukosa 40-50% atau i.m glukagon 1 mg. Tabel. Data Farmakokinetik Antidiabetika Oral Nama Generik Durasi kerja Metabolisme atau catatan terapi (jam) Biguanida Metformin Sampai 24 Tidak terjadi metabolisme,disekterikan dan dieksterikan di ginjal. Metformin lepas Sampai 24 Diminum pada makan malam atau dosis bisa dibagi; tertunda bisa dicoba dosis jika terjadi intoleransi untuk pelepasan immediet. Tiazolidindion Pioglitazon 24 Dimetabolisme di CYP2C8 dan 3A4; 2 metabolit memiliki waktu paruh lebih panjang dibandingkan senyawa utama. Rosiglitazon 24 Dimetabolisme di CYP2C8 dan 2C9 menjadi metabolit inaktif yang dieksresikan di renal. Inhibitor Alpha-glukosidase Akarbose 1-3 Dieleminasi di empedu Miglitol 1-3 Dieleminasi di renal Secretagogues insulin kerja pendek Nateglinid Sampai 4 Dimetabolisme di sitokrom P450 2C9 dan 3A4 menjadi metabolit aktif lemah, dieliminasi di ginjal. Repaglinid Sampai 4 Dimetabolisme di CYP 3A4 menjadi metabolit inaktif, disekterikan di saluran empedu. 11. 11I. Biguanida Karena kerjanya yang berbeda dengan sulfonilurea, keduanya tidak dapat dipertukarkan. Dapat digunakan sendiri atau bersamaan dengan golongan sulfonilurea. Kelebihan dari golongan sulfonilurea adalah tidak menaikkan berat badan atau menekan nafsu makan (efek anorexia), mengurangi resistensi insulin sehingga dapat menurunkan kadar insulin plasma dan tidak menstimulasi pelepasan insulin, memperbaiki profil lipid, dan tidak lebih banyak menimbulkan masalah hipoglikemia. Maka sebagai monoterapi pada awal pengelolaan diabetes pada orang gemuk dengan dislipidemia dan resistensi insulin berat merupakan pilihan pertama. Phenformin: lebih beresiko dan toksis dibandingkan Metformin; Inhibits Mitochondrial Oxidative Phosphorylation, increasing acidityMekanisme kerjaBiguanida bekerja menghambat glukoneogenesis (produksi glukosa di hati), danmeningkatkan kepekaan reseptor insulin sehingga penggunaan glukosa di jaringan perifermeningkat. Jadi, obat ini hanya efektif bila terdapat insulin endogen.Mekanisme tentang bagaimana Biguanida dapat meningkatkan sensitivitas insulin belumdiketahui. Kemungkinan aktivitas protein kinase adenosin5-monofosfat teraktifasi,peningkatan aktifitas tirosin kinase, transport glukosa memiliki peran dalammekanismenya.Data farmakokinetikBioavaibilitas absolute metformin IR 500 mg yang diberikan dalam kondisi puasa adalahsekitar 50-60%. Metformin tidak dimetabolisme dan tidak terikat pada protein plasma.Makanan menghambat absorbsi metformin. Metformin dieksresikan tidak berubah dalamurin dan tidak mengalami metabolisme hepatik atau ekresi melalui kantung empedu.Waktu paruh eliminasi sekitar 17,6 jam.Metformin Hidroklorida Metformin: distabilisasi dengan multiple resonance forms12. 12Dari senyawa ini hanya metformin yang masih banyak tersedia. Senyawa-senyawa laindari deret seperti buformin dan phenformin ini telah ditarik dari perdaganggan (sejaktahun 1979) karena cukup sering menimbulkan asidosis laktat dengan

sebagianmenyebabkan kematian setelah pemberian sediaan-sediaan ini, khususnya pada penderitainsufisiensi ginjal.

13. 13Metformin biasa digunakan untuk penderita diabetes dewasa yang tidak tertolong dengantindakan diet dan terdapat alergi terhadap antidiabetika oral tipe Sulfonamida. Untukkombinasi Sulfonamida dengan Metformin dilakukan jika Sulfonamida dan diet tidakcukup untuk menurunkan gula darah. Setelah pemberian metformin secara oral padapenderita diabetes, kadar gula darah menurun sesuai dengan dosis, tetapi hal ini tidakterjadi pada orang dengan metabolisme sehat. Pembebasan insulin dari sel tidak terjadi,maka suatu efek hipoglikemiak tidak perlu ditakutkan. Walaupun demikian, sepertihalnya sulfonilurea, metformin hanya berkhasiat dengan adanya insulin. Pada penderitadiabetes pengambilan glukosa ke dalam otot diperbesar dan glukoneogenesis dalam hatidiperkecil. Masih diperdebatkan apakah penurunan absorpsi glukosa dari saluran cernaikut terlibat. Baru-baru ini telah ditemukan bahwa metformin menaikkan jumlah reseptorinsulin dan minimum sebagian kerjanya dihubungkan dengan cara ini. Seperti halnyaSulfonilurea, kerja menurunkan glukosa darah dari Metformin diperkecil olehglukortikoid, saluretika, hormon tiroid, dan simpatomimetika.Efikasi : Menurunkan HbA1c 1.5-2.0%, menurunkan level glukosa puasa 60-80mg/dL. Metformin baik untuk gejala resistensi insulin, metformin menurunkan plasmatrigliserida dan LDL-C sekitar 815%, sama halnya meningkatkan HDL-C sedikit (2%).Metformin menurunkan level plasminogen pengaktivasi inhibitor-1 dan menyebabkanpenurunan berat badan (2-3 kg).Indikasi : NIDDM yang gagal dikendalikan dengan diet dan sulfonilurea,terutama pada pasien yang gemuk. Selanjutnya pada penderita diabetes yang kadar guladarahnya tidak cukup diatur dengan turunan sulfonilurea sendiri dan diet akibatmengalami resistensi insulin maka diberikan kombinasi metformin dan sulfonilurea.Kontraindikasi: Gangguan fungsi ginjal atau hati, predisposisi asidosis laktat, gagaljantung, infeksi atau trauma berat, dihidrasi, alkoholisme, wanita hamil, wanita menyusui.Metformin tidak diberikan pada koma atau prakoma diabetes, karena kecendrunganasetonuria, kerusakan berat ginjal atauhati, pankreatitis, dan menurunkan kondisi umum.Peringatan : Penggunanya harus hati-hati pada pasien usia lanjut, gangguanfungsi hati dan ginjal.Efek samping : Senyawa ini sendiri menyebabkan gangguan saluran cerna seperti mual,muntah, anoreksia, dan diare yang selintas; tetapi ini dapat juga merupakan manifestasisuatu asidosis laktat; gangguan penyerapan vitamin B12. Efek samping lainnya adalahperubahan pembentukan darah. 14. 14 Dosis : 250-500 mg tiap 8 jam atau 850 mg tiap 12 jam bersama/sesudah makan; maksimal 3 g/hari. Untuk dosis 2g, dibagi menjadi dua bagian dosis. Sedangkan untuk dosis 2g, dibagi menjadi 3 bagian dosis. Metformin lepas lambat harus diberikan bersama dengan makanan di sore atau malam hari. Sediaan beredar : Benofomis Bernofarm, Bestab Yekatria, Diabex Combiphar, Eraphage Guardian, Forbetes Sanbe, Formell Alpharma, Glucotica Ikapharmindo, Glucophage Merk, Gludepatic Frahrenheit, Glufor Pyridam, Glumin Dexa Medica, Methpica Tropica Mas, Methphar Pharos, Neodipar Aventis, Rodiamet Rocella, Tudiab Meprofarm, Zendiab Zenith, Zumamet Prima Hexal.II. Tiazolidindion Tiazolidindion merupakan kelompok obat baru yang pada tahun 1996 dipasarkan di AS dan Inggris. Mekanisme kerja Tiazolidindion memiliki kegiatan farmakologis yang luas dan berupa penurunan kadar glukosa dan insulin dengan jalan meningkatkan sensitivitas insulin pada otot dan jaringan adipose. Tiazolidindion berikatan pada peroxisome proliferators activated receptor gamma (PPARy) yaitu reseptor inti di sel otot dan sel lemak. Sebagai efeknya penyerapan glukosa ke dalam jaringan lemak dan otot meningkat. Golongan ini mempunyai efek menurunkan resistensi insulin dengan meningkatkan jumlah protein pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa di perifer. Begitu pula menurunkan kadar trigliserida/asam lemak bebas dan mengurangi

glukoneogenesis dalam hati. Zat ini tidak mendorong pankreas untuk meningkatkan pelepasan insulin seperti sulfonilurea.

15. 15 Disamping itu tiazolidindion bekerja anti hipersensitif, yaitu dapat menurunkan tekanan darah sistolis dan diastolis. Kontraindikasi Tiazolidindion dikontraindikasikan pada pasien dengan gagal jantung kelas I IV karena dapat mempercepat edema/retensi cairan dan juga gangguan faal hati. Pada pasien yang menggunakan tiazolidindion perlu dilakukan pemantauan faal hati secara berkala. Obat ini khusus dianjurkan sebagai obat tambahan pada pasien NIDDM yang perlu diobati dengan insulin. Data farmakokinetik Tiazolidindion diabsorbsi dengan cepat dan konsentrasi tertinggi terjadi setelah 1 2 jam dan makanan tidak mempengaruhi farmakokinetik obat ini. Waktu paruh berkisar antara 3 4 jam bagi rosiglitazone dan 3 7 jam bagi pioglitazone. Tabel. Data Farmakokinetik Tiazolidindion Parameter Pioglitazon RosiglitazonBioavaibilitas 99%Cmax1 - 1 mg2 : 76 ng/mL 2 mg2 : 156 ng/mL 8 mg2 : 598 ng/mL 8 mg3 : 432 ng/mL 2Tmax 2 jam pada kondisi puasa 1 jam 3-4 jam3 ketika ada makananPengaruh makanan Menunda waktu konsentrasi puncak, 28% menurunkan Cmax dan menunda tetapi tidak mempengaruhi absorbsi Tmax (1,75 jam); AUC tidak semua berubahVolume distribusi 0,63 L/kg 1 17,6 LIkatan protein > 99% 99,8%Mekanisme Hidroksilasi, oksidasi, CYO2C8, N-demetilasi, hidroksilasi, konjugasi, CYP3A4, CYP1A1 CYP2C8, CYP2C9 (minor)Metabolit aktif MII (turunan hidroksi)4, MIII - (turunan keto)5, MIV (turunan hidroksi)4.Eksresi Urin (15-30%) Urin (64%), feses (23%)Waktu paruh eliminasi 3-7 jam 3-4 jamBersihan oral 5-7 L/jam 1 mg2 : 3,03 L/jam 2 mg2 : 2,89 L/jam 8 mg2 : 2,85 L/jam 8 mg3 : 2,97 L/jam 1 pada dosis oral tunggal 2 pada kondisi puasa 3 pada kondisi makan Tiazolidindion berefek pada komponen gejala resistensi insulin. Menurunkan level plasminogen pengaktivasi inhibitor-1 (PAI-1), dan berefek pada adiponektin lainnya, fungsi endotel me, dan tekanan darah cepat.Efek samping : Troglitazone merupakan golongan obat Tiazolidindion yang pertama,menyebabkan hepatotoksis idiosyncratic yang menyebabkan 28 kasus kematian,kemudian ditarik dari pasaran US bulan Maret 2000. Kurang lebih 1.9% pasien yangmenggunakan Troglitazone, level alanine aminotrasferase (ALT) meningkat tiga kali darinormal. Sedangkan kejadian pada Pioglitazone dan Rosiglitazone masing-masing adalah0.25% dan 0.2%. Disarankan melakukan pengecekan ALT secara periodic (untuk 1 tahunpertama dilakukan 2 bulan sekali). Pasien dengan level ALT 2.5 kali lebih tinggi darinormal seharusnya tidak memulai pengobatan ini, sedang yang ALTnya lebih tinggi 3kali maka pengobatannya harus dihentikan.PioglitazonIndikasi : HiperglikemiaKontraindikasi: Hipersensitivitas terhadap pioglitazon Tiazolidindion me HDL dlm jlh yg hampir sama (3-9%) Rosi: Me konsentrasi LDL 5-15%, Pio: tidak signifikan me Pio: Me nilai TG sebesar 10-20%, Rosi: efeknya netral16. 164 turunan hidroksi pioglitazon5 turunan keto pioglitazonPenggunaan dalam klinikRosiglitazone dan pioglitazone saat ini dapat digunakan sebagai monoterapi dan jugasebagai kombinasi dengan metformin dan sekretagok insulin. Secara klinik rosiglitazonedengan dosis 4 dan 8 mg/hari (dosis tunggal atau dosis terbagi dua kali sehari)memperbaiki konsentrasi glukosa puasa sampai 55 mg/dl dan AIC sampai 1,5%dibandingkan dengan placebo. Sedang pioglitazone juga mempunyai kemampuanmenurunkan glukosa darah bila digunakan sebagai monoterapi atau sebagai terapikombinasi dengan dosis sampai 45mg/dl dosis tunggal.Diperlukan waktu 6 bulan untuk menurunkan nilai HbA1c 1.5%. Jadi efekmenurunkan onset glikemik sangat lamban, dan maksimal efeknya terlihat setelah 3-4bulan terapi. Karena itu pasien sebaiknya diberitahu terlebih dahulu faktanya, agarmereka tidak menghetikan terapi ini jika kurun waktu tersebut belum tercapai.

17. 17 Peringatan : Hentikan terapi jika ditemukan gangguan hati, gangguan jantung, kehamilan. Efek samping : Udem, sait kepala, hipoglikemia, mialgia, faringitis, sinusitis, gangguan gigi, infeksi saluran pernafasan atas. Sediaan beredar : Actos Takeda Pharmaceutical. Rosiglitazon Indikasi : Hiperglikemia Kontraindikasi: Hipersensitif terhadap rosiglitazon Peringatan : Hentikan terapi jika ditemukan gangguan hati, gangguan jantung, kehamilan. Efek Samping : Nyeri punggung, sakit kepala, hiperglikemia, luka, sinusitis, anemia ketika digunakan bersamaan dengan metformin, udem ketika digunakan bersamaan dengan insulin. Sediaan beredar : Avandia Glaxo Smith Kline.III. Inhibitor Alpha-glukosidase Mekanisme kerja obat Kelompok obat ini termasuk kelompok obat baru yang berdasarkan persaingan inhibisi enzim alfa-glukosidase di mukosa duodenum, sehingga reaksi penguraian di-/polisakaridamonosakarida dalam usus halus dihambat. Dengan demikian glukosa dilepaskan lebih lambat dan absorpsinya ke dalam darah juga kurang cepat, lebih rendah dan merata, sehingga memuncaknya kadar gula darah dihindarkan. Kerja ini mirip dengan efek dari makanan yang kaya akan serat gizi. Tidak ada kemungkinan hipoglikemia dan 18. 18terutama berguna pada penderita kegemukan dimana tindakan diet tidak menghasilkanefek.Data farmakokinetikKonsentrasi plasma puncak akan bertahan 14-24 jam setelah konsumsi obat, sedangkankonsentrasi plasma puncak dari zat aktif akan bertahan sekitar 1 jam. Akarbosadimetabolisme di saluran cerna oleh bakteri intestinal dan emzim pencernaan. Fraksimetabolit ini diabsorbsi (34% dari dosis) dan dieksresikan melalui urin.Efikasi : Konsentrasi glukosa postprandial menurun (40-50 mg/dL), sedangkanlevel glukosa puasa tidak banyak berubah penurunannya (~10%). HbA1c menurun0.3-1% ~ berefek pada glikemik postprandial. Pasien dengan HbA1c kecil dan levelglukosa plasma puasa mendekati normal, tetapi level postprandial tinggi maka dianjurkanuntuk menggunakan obat ini.AcarbosaIndikasi : Sebagai tambahan terhadap sulfonylurea atau biguanida pada DMyang tidak dapat dikendalikan dengan obat diet.Penggunaan dalam klinik : Acarbose dapat digunakan sebagi monoterapi atau sebagaikombinasi dengan insulin, metformin, glitazone atau sulfonylurea. Untuk mendapat efekmaksimal, obat ini harus diberikan segera pada saat makanan utama. Hal ini perlu karenamerupakan penghambat kompetitif dan sudah harus ada pada saat kerja ensimatik padasaat yang sama karbohidrat berada di usus halus. Dengan memberikannya 15 menitsebelum atau sesudah makan akan mengurangi dampak pengobatan terhadap glukosapostprandial.Monoterapi dengan acarbose dapat menurunkan rata-rata glukosa postprandial sebesar40-60 mg/dl dan glukosa puasa rata-rata 10-20 mg/dL dan AIC 0,5-1%. Dengan terapikombinasi bersama sulfonilurea, metformin, dan insulin maka acarbose dapatmenurunkan lebih banyak terhadap AIC sebesar 0,3-0,5% dan rata-rata glukosapostprandial sebesar 20-30 mg/dL dari keadaan sebelumnya.Kontraindikasi: Anak usia dibawah 12 tahun, wanita hamil, wanita menyusui, kolitis ulse-relaif, obstruksi usus, gangguan fungsi hati, gangguan fungsi ginjal berat, hernia, riwayatbedah abdominal.Peringatan : Dapat meningkatkan efek hipoglikemiak insulin; bila digunakandosis tinggi, transaminase hati perlu dimonitor.Efek samping : Flatulensi, diare, perut kembung dan nyeri, ikterus, hepatitis. 19. 19 Dosis : Mulai dengan 50 mg 1 kali sehari dinaikkan hingga 3 kali sehari. Jika diperlukan setelah 6-8 minggu dosis dapat dinaikkan sampai 3 kali 100 mg/hari. Untuk mendapat efek yang maksimal, obat ini harus diberikan segera pada saat makan, karena obat ini merupakan penghambat kompetitif dan sudah harus ada pada saat kerja enzimatik pada saat yang sama karbohidrat berada di dalam usus. Sediaan beredar : Glucobay Bayer Indonesia Miglitol Resorpsinya dari saluran cerna jauh lebih baik (60-90%) dari acarbose sehingga efek sampingnya lebih kecil disbanding acarbose khususnya pada gastrointestinal. Indikasi, kontraindikasi, peringatan, dan efek samping : Sama dengan akarbosa.

Sediaan beredar : Glyset (di Indonesia belum ada).IV. MeglitinidesMekanisme Meglitinides menigkatkan sekresi insulin di pankreas, dengan memblokir ATPSensitive Potassium Channels. Dia mengikat KATP channels pada membrane sel pankreas (sel) sama halnya dengan Sulfonilurea tetapi berikatan pada tempat yang berbeda.Mekanismenya mirip dengan sulfonilurea, termasuk selektifitas SUR1 (kerja di sel pankreas).

20. 20 Indikasi : Hiperglikemia akibat DM tipe-2 [penurunan glukosa darah 60-70 mg/dL atau HbA1c1.5-2.0%] Efek samping : Hipoglikemia Pemberian : Diberikan beberapa saat sebelum makan (1-30 menit) agar mencegah hipoglikemia. Jika makan di skip maka obat tersebut juga di-skipV. Increatin Merupakan kelas pengobatan DM-tipe2 yang baru (2005). Exenatide memperbesar respons pankreas (meningkatkan sekresi insulin) dengan responsnya pada saat makan. Menekan produksi glukagon di pankreas pada saat makan, yang dapat membantu hati untuk menghentikan produksi gula saat tidak dibutuhkan, sehingga mencegah hiperglikemia. Memperlambat pengosongan lambung dan memperlambat pengambilan glukosa dari makanan untuk sampai di darah. Menurunkan nafsu makan, meningkatkan rasa kenyang via reseptor hipotalamus. Menurunkan jumlah lemak pada hati, yang berhubungan dengan kekacauan metabolik, pada HDL rendah dan TG tinggi yang biasa ada pada pasien DM-tipe 2. Incretins, seperti glukagon like peptid-1 pada manusia (GLP-1), merupakan hormon yang diproduksi dalam darah oleh usus halus, dengan responsnya pada makanan. GLP-1 meningkatkan sekresi insulin dari pankreas, menurunkan absorpsi glukosa di usus, dan menurunkan kerja glukagon (hormon yang meningkatkan produksi glukosa di hati). Senyawa peptide ini tidak stabil dan mahal, karena itu FDA memberikannya selalu dalam kombinasi. Exenatide 21. 21Indikasi : Digunakan sebagai terapi tambahan pasien DM tipe-2 yang menggunakanMetformin, Sulfonilurea, Thiazolidinedione, atau kombinasi Metformin dan Sulfonilurea atauThiazolidinedione. Sebagian kalangan medis menggunakannya sebagai monoterapi,walaupun belum disetujui penggunaannya oleh FDAEfek samping : Dapat meningkatkan resiko hipoglikemia, efek samping GI , beresiko adapasien pankreatitis akutDosis : 5 mcg yang diinjeksi dibawah klit (subkutan) dua kali sehari, 60 menitsebelum makan pagi atau malam. Dosis dapat ditingkatkan hingga 10 mcg setelah 1 bulanpengobatan 22. 22 Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhiBiguanida ACE inhibitor; Metformin Tidak jelas diketahui. Glukosa darah Mengurangi dosis Tidak banyak pristiwa Captporil Peningkatan kebutuhan (hipoglikemi), antidiabetes kira-kira hipoglikemi. Terdapat glukosa dan peningkatan Test keton urin setengah sampai tiga 2 kasus menggunakan sensitivitas insulin bisa perempatnya, Captopril 50 mg/hari dimungkinkan merupakan menunjukkan ataupun dihentikan dengan Metformin 1.7 penyebabnya. false positive g/hari; kasus pertama Kemungkinan lainnya dengan Glukosa darah (contohnya mengubah penggunaan menjadi 2,2 mmol/L fungsi ginjal) sedang captopril saat setelah 24 jam didiskusikan. digunakan test diberikan captopril, alkalinekemudian glukosa nitroprusside darah menjadi 2,9 (Ketodiastix) mmol/L setelah 48 sehingga dapat jam diberikan berefek pada captopril.. kontol diabetes. Diuretik; Metformin Kadar plasma , Furosemid Cmax 22% dan AUC 15%,perubahan eksresi renal tidak signifikan. Cmax dan AUC Furosemid lebih rendah 31 dan 12%, t1/2 terminal turun 32% tanpa perubahan signifikan pada clearance renal Furisemid Diuretik; Thiazid Antidiabetes; Inhibisi produksi insulin Menurunkan efek Dosis kecil memiliki 53 pasien dengan dan turunannya; Phenformin oleh pankreas antidiabates sedikit efek pada diabetes tipe 2; 7

23. 23Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi (klorotiazid atau (peningkatan level plasma glukosa, dan pasien yang triklormethiazid ) glukosa darah) dan direkomendasikan mengubah mengganggu kontrol untuk menggunakan pengobatannya: 4 diabetes Thiazid. Jika dosis yang membutuhkan yang lebih besar antidiabetik oral lebih, digunakan, 2 meningkatkan dosis tingkatkan kontrol insulin dan satu yang monitoring diabetes. mengubah tolbutamid dengan insulin. Beta blockers; Phenformin Tidak diketahui Glukosa plasma Jika interaksi terjadi, Propanolol diperkecil, gejala gunakan atenolol hipoglikemik sebagai alternatif tersamarkan Nifedipin Metformin Nifedipin meningkatkan Cmax dan AUC absorpsi metformin masing-masing 20 dan 9%, jumlah metformin yang di eksresikan ke dalam urin meingkat. Disopiramid Metformin Belum sepenuhnya Hipoglikemi Dilakukan Wanita berumur dimengerti penurunan dosis 70 th antidiabetes menggunakan Monitoring level disopiramid dan glukosa darah metformin 500 mg 2x sehari juga insulin 62 unit/hari dalam 3 bulan, insulinnya di menjadi 24 unit/hari, dia 24. 24Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi berhenti mengkonsumsi metformin dan mulai memakan snack tambahan. Uji in vitro menyatakan bahwa disopiramid dan metabolit utamanya tidak sepenuhnya dapat meningkatkan produksi insulin dari pankreas. Phenformin Resin pengikat Menginhibisi efek normal Kolestipol tidak Penggunaan asam empedu; hipokolesteramik dengan efektif phenformin telah Kolestipol mengelevasi level serum ditinggalkan di kolestrol (terjadi ikatan berbagai Negara, dengan RPA atau dengan karena sering fatal me sekresi asam empedu) dan asidosis laktat. Fibrat; Bezafibrat Buformin Pertukaran ikatan protein Hipoglikemi dan/atau Diturunkan 3 orang pasien manula plasma, eksresi ginjal yang peningkatan efek obat dosisnya, dengan diabetes tipe perlu diperhatikan, dan antidiabates diganti, atau 2: 1 pasien me penurunan resistensi dihentikan dosisnya sebesar 60%, insulin. Pasien yang lain diberikan diperingati tolbutamin, dan yang ke-3 menghentikan glibenklamid dan buformin 25. 25Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Kortikosteroid; Metformin Efek menurunkan glukosa Hiperglikemi Penggunaan kedua Walaupun begitu Flutikason darah pada antidiabetes yang signifikan obat ini harus selalu hanya satu kasus yang dilawan oleh dengan dimonitor, atau telah dilaporkan, ini kortikosteroid dengan kortikosteroid dengan merubah dimungkinkan karena aktifitas glukokortikoid sistemik dosis antidiabates inhaler kortikosteroid (hiperglikemi) Kontrol diabetes dosis tinggi memiliki menjadi buruk efek yang hampir (glukosaria dan sama. kenaikan pada hemoglobin terglukosilasi) NSAID; Rofecoxib, Metformin Rofecoxib dapat menjadi Asidosis Laktat Hindari pengguan Pria 67 tahun Naproxen faktor penyebab dalam bersama penderita diabetes, kasus gagal ginjal akut dan 3 minggu setelah metformin diasosiasikan menggunakan inhaler dengan asidosis laktat flutikason 2 mg perhari karena asma Metformin Gliburid Pemberian tunggal Metformin meningkatkan AUC dan Cmax dari Gliburid, tetapi sangat bervariasi Guar gum atau Metformin Guar gum dapat Walaupun Pasien yang Glucomannan meningkatkan kontrol absorpsi menerima Guar gum metabolik dan metformin , dia dalam dosis besar menurunkan lipid dapat sebaiknya dimonitor serum pada pasien memperbesar respons klinisnya dan diabetes tipe 2 efek hipoglikemi dosis dirubah jika Guar gum postprandial. diperlukan menurunkan absorbsi AUC menurun 26. 26Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Metformin 39% pada orang sehat Karela (Pare) Metformin Efek menurunkan tekanan Efek menurunkan

Hati-hati jika pasien Terdapat laporan darah dari buah karela glukosa darah dari memakan karela pasien penderita kemungkinan karena klorpropamid dan setara dengan diabetes yang kandungan polypeptida P, antidiabetes lainnya banyaknya obat klorpropamid dan peptida penurun glukosa dapat diturunkan oleh diabetes yang dietnya kurang darah juga biasa diketahui karela dikonsumsinya. terkontrol, tetapi sebagai insulin dari buah Kebiasaan memakan terkontrol lebih baik (vinsulin). Komponen karela kemungkinan saat dia memakan kari penurun glukosa darah dapat menyebabkan yang mengandung lainnya yaitu karantin fluktuasi pada kontrol karela (glukosida sterol diabetes. Hipoglikemia yang terkandung dalam buah) koma dan kejadian ini dan nukleosid pyrimidin juga timbul pada 2 yaitu vicine ditemukan orang anak kecil pada bijinya) bukan penderita diabetes setelah mereka diberikan teh pahit karela. Orlistat Metformin Orlistat menghasilkan efek Merubah kontrol Pengobatan Kombinasinya dapat penurunan berat badan glikemik dan antidiabetes harus dengan baik pada kontrol glikemik, menyebebkan dosis dimonitor ditoleransi walaupun pada beberapa metformin dan dosis dirubah Kejadian penelitian, penurunan (diturunkan atau hipoglikemia (sedang hemoglobin terglukosilasi tidak dilanjutkan) sampai gawat tidak tidak tergantung pada sesuai dengan yang mendapatkan besarnya penurunan berat diperlukan pengobatan) muncul badan yang diperoleh pada 10% penerima orlistat dan 4% pada placebo

27. 27Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Orlistat Metformin + Metformin diasosiasikan Asidosis laktat Pengobatan Wanita 59 tahun Cimetidine dengan asidosis laktat Sakit pada antidiabetes harus dengan diabetes tipe 2 yang dipicu orlistat dan abdomen dan dimonitor menggunakan cimetidin diare kronis dan dosis dirubah metformin 500 mg sesuai dengan yang kerja lambat tiap diperlukan harinya, me asidosis metabolik dengan cardiovascular collapse dan gagal ginjal. Tiga bulan sebelumnya dia mulai menggunakan orlistat 120 mg 3x/hari Cimetidine Metformin Cimetidine dan Kadar puncak Memonitor pasien. Metformin plasma 81%, Jika ada berkompetisi dalam dan AUC 50% kemungkinan untuk sekresi saluran ginjal. Clearance ginjal menurunkan dosis Sehingga konsentrasi Metformin Metformin saat Metformin menurun 27% Cimetidine dimulai atau Menurunkan atau dihentikan clearance Metformin dengan menginhibisi sekresi tubular ginjal Antikolinergik; Metformin Antikolinergik AUC 19% Selalu di monitoring Metoklopolamin memperlambat Jumlah eksresi respons klinisnya saat pengosongan lambung dan metformin memulai dan berhenti dapat meningkatkan 26% menggunakan absorpsi Metformin dari kombinasi ini. usus Pengubahan dosis sebaiknya disiapkan. Quinolon; Metformin Tidak diketahui. Hipoglikemia pada Hipoglikemia Gatifloxacin 28. 28Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Gatifloxacin Quinolon awalnya kemudian harus terkontrol, lebih dapat dimungkinkan dapat diikuti dengan terutama pada 3 menyebabkan berefek pada sekresi hiperglikemia hari pertama kekacauan pada insulin. pengobatan, dan glukosa darah Gatifloxacin dapat tanda dan gejala dibandingkan mengacaukan level hiperglikemia dengan glukosa darah; harus dimonitor fluoroquinolon pengobatan awal Pengganti lainnya dengan gatifloxacin gatifloxacin Kasus lain dapat diasosiasikan sebaiknya hipoglikemia dengan peningkatan dilakukan pada adalah pada produksi insulin dan penderita ciprofloxacin, penurunan pada level diabetes levofloxacin dan glukosa darah norfloxacin Cefalexin Metformin Pada penelitian pada Dimonitor level Relefansinya secara 12 orang orang sehat. metforminnya atau klinis belum secara AUC dan level serum diberikan antibakteri jelas diketahui. maksimum masing- alternative lainnya Cefalixin menurunkan masing sebesar 24% clearance ginjal dari dan 34% metformin sebesar 14% dengan menginhibisi sekresi tubular metformin via sistem kation organik Trisiklik dan

Phenformin + Tidak terdapat penjelasan Hipoglikemia Dosis glibenklamid Interaksi jarang antidepresan Glibenklamid (glyburid) dan terjadi. Hanya ada lainnya; phenformin empat keterangan Maprotiline diturunkan mengenai hipoglikemi Obat Kationik Metformin Secara teori obat kationik Kadar Metformin Kadar metformin (amilorid, digoksin, yang dieleminasi melalui harus dimonitor dan morfin, ginjal potensial dilakukan pengaturan

29. 29Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi prokainamid, berinteraksi dengan dosis metformin kinidin, kinin, metformin dengan ranitidine, berkompetisi pada sistem triamteren, sekresi/transport tubular trimetoprim, vankomisin) Tobako atau Metformin / Resistensi insulin Penderita diabetes Merokok dapat Nikotin Antidiabetes yang perokok meningkatkan resiko lainnya Kontrol glikemik sebaiknya diabetes tipe 2 dan yang rendah, menghentikan respon insulin yang microalbuminu- kebiasaan merokonya rendah merupakan ria, dan clearance akibat dari tobako insulin yang buruk Media Kontras Metformin Metformin dieksresi oleh Gagal ginjal atau Sebaiknya dilakukan Pada pasien dengan Iodinasi ginjal dan dapat asidosis laktat penaksiran fungsi fungsi ginjal yang mengakumulasi level ginjal sebelum buruk, pengobatan itu toksik gagal ginjal, dimana dilakukan test harus dihentikan dapat mempengaruhi sebelum atau saat asidosis laktat diberikannya media kontras dan saat pemberiannya tidak diberikan kembali sampai 48 jam selanjutnya, dan hanya boleh jika fungsi ginjal telah di cek kembali dan kembali normal. Alkohol Phenformin dan Adanya kompetitif Laktat pada Penggunaan Pada 2 pasien resisten Metformin isoenzim dengan darah dan level alkohol dibatasi ketoasidosis dengan 30. 30 Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi reaksi yang merubah laktatpiruvat Obat seharusnya NIDDM digunakan alkohol menjadi Induksi asidosis tidak boleh phenformin 50-100 asetaldehid, dan laktat laktat diberikan pada mg perhari dan wiski menjadi pirufat pasien peminum 85 mL. Dua Alkohol menurunkan alkohol karena diantaranya memiliki pengurangan asam dapat merusak level laktat darah laktat di hati hati lebih dari 50 mg%, dan satu diantara pasien-pasien ini telah mengalami mual yang berulang, pusing dan tidak enak badanTiazolidindion Pioglitazon atau Calcium-channel Perubahan variabel Secara klinis kurang Rosiglitazon blockers; farmakokinetik. relevan Nifedipin Konsentrasi Statin; Atrovastatin Pioglitazon Penggunaan bersama dalam 7 hari dapat me kadar serum atrovastatin dan pioglitazon Fibrat; Gemfibrozil Pioglitazon atau Gemfibrozil menginhibisi Gemfibrozil 600 Pasien diperingati Tidak relevan secara Rosiglitazon CYP2C8 sebagai mediator mg dua kali klinis metabolisme rosiglitazon sehari dalam 4 dan pioglitazon hari, AUC rosiglitazon 4 mg single dose me 2,3-fold, puncak level plasma 1,2-fold dan level plasma 24 jam mencapai 31. 31Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi hampir 10-fold. Kemudian gemfibrozil me AUC pioglitazon single dose sebesar 3,2-fold, setelah 48 jam meningkat sekitar 15-fold NSAID; Rofecoxib Pioglitazon atau Pioglitazone atau Resiko retensi Peringatan untuk Rosiglitazon rosiglitazone; dan NSAID fluida, dimana memonitor pasien dapat menyebabkan retensi dapat memicu dalam ketepatan fluida sehingga gagal jantung, menggunakan penggunaan obat bersama- terutama sekali pioglitazone atau sama dapat menyebabkan pada yang rosiglitazone dan peningkatan resiko udem memiliki NSAID harus penyakit jantung diperhatikan Peningkatan resiko udem Insulin Pioglitazon atau Tiazolidindion dapat Insulin Penggunaan Udem telah Rosiglitazon mempotensiasi efek pada memperburuk tiazolidindion dapat dilaporkan pada ginjal dari insulin pada atau digunakan dengan 15,3% pasien sodium dan retensi

fluida. menyebabkan dosis rendah pada yang menerima (Pioglitazon dan gagal jantung pasien dengan gejala insulin + rosiglitazon dapat Hipoglikemia peyakit jantung, pioglitazon, menyebabkan retensi tetapi tidak boleh dibandingkan fluida dan udem digunakan pada insulin yang peripheral). pasien bermasalah diberikan sendiri fungsi jantung yaitu 7% dengan status Empat dari 379 stadium III atau IV. pasien yang

32. 32Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Jika gejala gejala diberikan pembengkakan pada pioglitazon dan jantung timbul, insulin terjadi direkomendasikan congestive heart untuk merubah dosis failure atau menghentikan dibandingakan tiazolidindion secara dengan tidak ada permanen satupun dari 187 pasien yang diberikan insulin sendiri; ke- empatnya memiliki riwayat penyakit jantung Trimethoprim Rosiglitazon Trimethroprim AUC 37%, waktu Harus lebih Kurang relevan secara menginhibisi metabolisme paruh rosiglitazon diperhatikan untuk klinis repaglinida dan 26%, tetapi level menghindari hal yang 10 orang sehat rosiglitazon oleh isoenzim plasma puncak hanya tidak diinginkan sebagai subjek, CYP2C8 sitokrom P450 memberikan efek diberikan yang rendah (14%) trimethoprim 160 mg dua hari sekali dalam 4 hari dapat meningkatkan AUC rosiglitazon, 5 hari meningkatkan AUC rosiglitazon Azole; Rosiglitazon Menginhibisi metabolisme AUC antidiabetes Selalu memonitor Perubahan Ketokonazole rosiglitazone via CYP2C8 sebesar 47% glukosa darah secara farmakokinetik jarang dan CYP2C9. Tetapi berfrekuensi terjadi, dan kurang ketokonazol normalnya relevan secara klinis 33. 33Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi hanya menjadi inhibitor signifikan dengan CYP3A4 Azole; Pioglitazon Menginhibisi metabolisme AUC antidiabetes Selalu memonitor Perubahan Ketokonazole rosiglitazone via CYP2C8 glukosa darah secara farmakokinetik jarang dan CYP2C9. Tetapi berfrekuensi terjadi, dan kurang ketokonazol normalnya relevan secara klinis hanya menjadi inhibitor signifikan dengan CYP3A4 Quinolon; Glibenclamid + Tidak diketahui. Hipoglikemi dalam Hipoglikemia Kasus lainnya: pada Gatifloxacin Pioglitazon Quinolon hitungan jam pada harus terkontrol, pasien yang dimungkinkan dapat dosis pertama, tetapi terutama pada 3 menggunakan insulin berefek pada sekresi kemudian hipoglikei hari pertama + repaglinida; dan insulin. menghilang dan tidak pengobatan voglibose, Gatifloxacin dapat terulang kembali Pengganti glibenklamid, mengacaukan level gatifloxacin glibenklamide + glukosa darah; sebaiknya metformin; pengobatan awal dilakukan pada glibenklamid + dengan gatifloxacin penderita rosiglitazone, atau dapat diasosiasikan diabetes glipizide. dengan peningkatan produksi insulin dan penurunan pada level glukosa darah Rifamycin; Rosiglitazon Menginduksi CYP2C8 dan AUC 54%, level Kontrol diabetes Rifampicin Rifampisin CYP2C9 plasma 28% pada harus selalu meningkatkan formasi orang sehat dimonitor dari N- desmethylrosiglitazon e Pioglitazon Benzodiapin; Pioglitazone merupakan Me- AUC dan level Dalam penggunaan 34. 34 Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Midazolam induktor yang buruk maksimum single Pioglitazon 15 hari cytochrome P450 isoenzim dose sirup diikuti dengan CYP3A4 dimana Midazolam sebanyak Midazolam dosis midazolam dimetabolisme. 26% pada orang sehat tunggal 7,5 mg Pioglitazon Kontrasepsi oral; AUC 11%, Cmax Penggunaan bersama etinilestradion/nor 11-14% dalam 21 hari. -ethindron Rosiglitazon tidak mempengaruhi efek farmakokinetik hormon ini St Johns wort Rosiglitazon Induksi CYP2C8 AUC 26% dan Penggunaan St Belum relevan secara (Hypericum clearance-nya 35% Johns wort harus klinis perforatum) lebih diperhatikan saat pasien diberikan

substrat CYP2C8Inhibitor alpha- Acarbose Antikoagulan; Tidak diketahui Efek antikoagulan Monitor fungsi Percobaan dilakukanglukosidase Warfarin Warfarin (rasio antikoagulan saat pada pria 66 tahun warfarin dengan memulai atau dengan riwayat rentang 2.53- 3.13. menghentikan cerebrovaskular, dalam 4 hari 3.09, Acarbose. Lakukan penyakit jantung, setelah 2 minggu pengubahan dosis hipertensi, dan DM. menjadi 4.85) jika diperlukan Akarbose Digoksin Mengganggu absorpsi Konsentrasi serum Monitor pasien Percobaan pada Digoksin (pasien yang telah jika respon terapi wanita 69 tahun yang menggunakan Digoksin memiliki penyakit kombinasi ini selama menurun. jantung dan DM 1 tahun, konsentrasi Meningkatkan tipe-2 plasma digoksinnya dosis Digoksin rendah0,48ng/mL. atau Saat Acarbose menghentikan dihentikan, Acarbose.

35. 35Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi konsentrasi Dogoksin Memberikan menjadi 1,9ng/mL), Acarbose 6 jam efek terapeutik setelah Digoksin dapat mengelakkan terjadinya interaksi ini Miglitol Digoksin Konsentrasi plasma Tetapi pada 1 studi 19-28% pada pasien diabetes penggunaan digoksin bersamaan dengan miglitol 100 mg, 3x sehari selama 14 hari tidak terjadi penurunan konsentrasi plasma digoksin Voglibose Diuretik; Thiazid Pasien obesitas lebih Level plasma Kombinasi ini masih Secara klinis ini tidak dan turunannya; sensitif terhadap efek hidroklorothiazid bisa ditoleransi relevan (hidroklorothiazid hidroklorothiazide pada dapat meningkat Penelitian pada 12 ) metabolisme insulin (AUC meningkat orang sehat sebagai 7,5%, dan level subjek yang diberikan plasma maksimum 25 mg meningkat 15%) hidroklorothiazid single dose sebelum dan setelah menggunakan voglibose 5 mg tiga kali sehari dalam 11 hari Miglitol Beta blockers; Ketersediaan hayati Propanolol propanolol 36. 36Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi signifikan 40% Resin pengikat Acarbose Kolesteramin berikatan Penurunan level Dan sebaiknya Hal penting secara asam empedu; dengan obat yang bersifat insulin postprandial diperhatikan jika klinis dari efek Kolesteramin asam dengan cara kedua obat tersebut kolesteramin pada menurunkan jumlah yang dihentikan pada acarbose masih bisa diabsorpsi waktu yang sama diragukan karena kemungkinkan level insulin dapat melambung Orlistat Acarbose Orlistat merubah kontrol Dalam uji Terdapat keterbatasan glikemik farmakokinetik penelitian mengenai dianjurkan untuk interaksi menghindari kombinasi obat tersebut Miglitol Anatgonis AUC Ranitidin Secara klinis belum reseptor H2; 60% dievaluasi Ranitidin relevansinya Enzim pencernaan Acarbose atau Kerjanya berlawanan Efek dari inhibitor Hindari penggunaan seperti charcoal, Miglitol alpha glukosidase bersamaan amylase, pankreatin Antidiabetes lain; Inhibitor alpha glukosidase Terjadi penumpukan Hindari penggunaan Belum diuji secara Pramlintide bekerja memperlambat di/polisakarida Pramlintide pada klinis absorpsi intestinal nutrien, pasien yang sedangkan Pramlintide menggunakan memperlambat inhibitor alpha pengosongan lambung. glukosidase Acarbose Biguanida; Acarbose menunda Kerja Metformin Tidak ada peringatan Metformin absorpsi intestinal dari diperlambat pada yang special yang Metformin awal pemberian dibutuhkan 37. 37Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi Acarbose 100 mg dengan Metformin 1 g, pada 6 orang sehat menurunkan konsentrasi plasma dan AUC-kurva waktu (0-9 jam) 35% Miglitol Gliburid AUC dan Cmax , walaupun secara statistic tidak siginifikan Miglitol Metformin AUC dan Cmax 12-13% pada pasien yang menggunakan Miglitol dibandingkan dengan placebo, tetapi secara statistic tidak signifikan Antidiabetes Miglitol Penyebab perubahan Hipoglikemia Dilakukan lainnya; Insulin farmakokinetik belum penurunan dosis atau Sulfonilurea

diketahui Monitor saat penggunaan bersama. Setiap kejadian hipoglikemia seharusnya

38. 38Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi diobati dengan glukosa (dekstrosa), bukan sukrosa, karena inhibitor glukosidase menunda pencernaan dan absorpsi disakarida seperti sukrosa, tetapi tidak dengan monosakarida Miscellaneous; Acarbose Level glukosa Dosis acarbose Neomisin postprandial , efek sebaiknya diturunkan samping dan efikasi gastrointestinal Absorben / karbon Akarbose atau Efek Tidak digunakan aktif Miglitol bersama Miscellaneous; Acarbose Paralitic ileus Obat-obat oral dan Setelah 2 hari Antimuscarinics acarbose tidak pasien membaik (Prometazin) diberikan Relevasi secara klinis belum diketahui Miscellaneous; Acarbose + hepatotoksis Relevasi secara klinis Alkohol Paracetamol parasetamol (pada belum diketahui tikus) 39. 39 Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhiMaglitinides Repaglinide Calcium-channel Inhibisi sekresi insulin Penurunana level Secara statistik tidak blockers; oleh calcium-channel plasma antidiabetes signifikan Nifedipin blockers dan inhibisi 27%, bioavaibilitas sekresi glukagon oleh 11% glukosa Fibrat; Gemfibrozil Nateglinide atau Nateglinide: Inhibisi AUC 1.4 fold Pemberian Belum dapat dikata Repaglinide; atau CYP2C9 Maglitinides relevan secara klinis Pioglitazon Repaglinide: Inhibisi (khususnya ataupun sitokrom P450 isoenzim Nateglinide) terutama Rosiglitazon CYP2C8 dengan inhibitor CYP2C9 sebaiknya lebih diperhatikan Azole; Flukonazole Nateglinide Induksi CYP2C9 ACU 48%, t1/2 Kombinasinya masih Efeknya tidak terlalu 1.6-1.9 jam boleh dilakukan, signifikan / perubahan dengan monitoring farmakokinetiknya pasien. tidak berpotensi menurunkan efek antidiabetesnya Azole; Nateglinide atau Nateglinide: Inhibisi Level antidiabetes Monitoring level Secara klinis kurang Intrakonazole atau Repaglinide; ; CYP3A4 sedikit , AUC glukosa darah relevan. Tetapi jika Ketokonazole atau Pioglitazon Repaglinide: Inhibisi CYP (bioavaibilitas dan Repaglinide ataupun 2C8 dan CYP3A4 Cmax , masing- dikombinasikan Rosiglitazon masing 15% dan 7%) dengan Gemfibrozil (dimana Gemfirozil merupakan penginhibisi CYP 40. 40Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi 2C8 yang baik) maka kemungkinan efeknya akan berpengaruh Rifamycin; Nateglinide atau Induksi CYP2C9 Efek antidiabetes ; Interaksi yang Tetapi efek Rifampisin Rosiglitazon (AUC 24%, t1/2 signifikan mungkin menurunkan glukosa 1.6-1.3 jam) saja terjadi, darah dari Nateglinide monitoring glukosa tidak menurun secara darah sebaiknya signifikan. Walaupun dilakukan. penelitian pada 10 Meningkatkan dosis pasien sehat antidiabetes belum menunjukkan disarankan. penurunan efek antidiabetes tersebut. Rifamycin; Repaglinide Induksi CYP3A4 Efek antidiabetes Interaksi yang Interaksi yang Rifampisin 35%; (AUC 31%, signifikan mungkin signifikan mungkin dan rata-rata saja terjadi, saja terjadi pada konsentrasi plasma monitoring glukosa Repaglinide maksimum 26%) darah sebaiknya dibanding Neteglinide dilakukan. Meningkatkan dosis antidiabetes belum disarankan. Makrolida; Repaglinide Inhibisi sitokrom P450 AUC 40%, Pemberian obat ini Makrolida Clarithromycin isoenzim CYP3A4 konsentrasi plasma harus selalu penginhibisi isoenzim maksimum 67% dimonitor CYP3A4 lainnya seperti Erythromycin kemungkinan besar juga dapat berinteraksi Cyclosporine Repaglinide Cyclosporine menginhibisi Konsentrasi plasma Selalu di monitoring Studi pada 12 orang metabolisme Repaglinide Repaglinide 175% respons klinisnya saat

41. 41 Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi (CYP3A4) dan anion dan AUC total 244%. memulai dan berhenti organic yang mentransport menggunakan polypeptide 1B1-yang kombinasi ini. dimediasi pengambilan Pengubahan dosis dihati sebaiknya disiapkan. Quinolon; Repaglinide atau Tidak diketahui. Hipoglikemia Hipoglikemia Gatifloxacin Pioglitazon Quinolon harus terkontrol dimungkinkan dapat Pengganti berefek pada sekresi gatifloxacin insulin. sebaiknya Gatifloxacin dapat dilakukan pada mengacaukan level penderita glukosa darah; diabetes Trimethoprim Repaglinide atau Inhibisi sitokrom P450 AUC 61%, level Beberapa peringatan Rosiglitazon isoenzim CYP2C8 plasma masimum harus diperhatikan 41% untuk menghindari hal yang tidak diinginkan Makanan; Repaglinide Menginhibisi metabolisme Pada 36 orang sehat. Sampai data Grapefruit CYP3A4 dari Repaglinide Bioavaibilitas ditemukan, pasien di usus Repaglinide denga sebaiknya cepat, dan secara menghindari statistic signifikan. penggunaan besama (AUC 19%) St Johns wort Repaglinide atau Induksi isoenzim CYP2C8 AUC Penggunaan St Belum relevan secara (Hypericum Rosiglitazon sitokrom P450 Johns wort harus klinis perforatum) lebih diperhatikan saat pasien diberikan substrat CYP2C8Increatin Exenatide Paracetamol Exenatide memperlambat Absorbsinya , Saat pemberian Efek ini terlihat jika pengosongan lambung, walau bersama dengan Exenatide diberikan 42. 42Golongan Obat yang Obat yang Mekanisme interaksi Hasilnya Rekomendasi Keterangan klinis mempengaruhi dipengaruhi dan sangat potensial untuk biberikannya 4 Exenatide, sebaiknya 1,2 atau 4 jam menunda absorpsi obat jam setelah pasien diberikan sebelum Paracetamlol. lain Exenatide khususnya untuk obat Tetapi tidak timbul diberikan yang memerlukan jika Paracetamol yang Menunda dan absorpsi GI cepat. terlebih dahulu menurunkan Penggunaan diberikan level plasma Exenatide sebaiknya maksimum dari 1 jam setelah 0.6-4.2 dan Paracetamol 37%-56% diberikan. AUC 14%-24% 43. 43 DAFTAR PUSTAKABaxter, K., editor. 2008. Stockleys Drug Interactions. Ed ke-8. UK: Pharmaceutical Press.Bennet, PN, MJ Brown. 2003. Clinical Pharmacology. Edisi ke-9, UK: Churchill Livingstone.Borgsdrogf, LR, et al, editor. 2008. Drug Fact and Comparisons 2008, USA : Wolter Kluwer Health Inc.Gilman, A. G., et al, 2001. Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed ke-10. USA : The McGraw-Hill Companies.ISFI. 2008. ISO Farmakoterapi. Jakarta: PT. ISFI Penerbitan.Mutschler, E. 1991. Dinamika Obat Edisi kelima. Bandung : Penerbit ITB.Tan, H. T. dan K. Rahardja. 2002. Obat-Obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya Edisi V. Jakarta : Penerbit Gramedia.Tatro, David . 2008. Drug Interactions Facts; The Authority on Drug Interactions 2008 . USA: Wolter Kluwer Health