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necrobiosis diabetica

necrobiosis diabetica

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REVISIÓN
342
La necrobiosis lipoidica (NL) se define como unproceso que cursa con necrosis del colágeno y pre-sencia de granulomas en empalizada, asociado confrecuencia a enfermedades sistémicas, especialmen-te a diabetes mellitus.Desde un punto de vista clínico, la NL se ca-racteriza por la presencia de placas de centro atró-fico, de color amarillento, con telangiectasias ensu superficie, y un borde violáceo. Un 25% se ul-ceran en su evolución. Las lesiones predominanen las mujeres, suelen ser múltiples y simétricas,localizándose de forma más frecuente en la caraanterior de las extremidades inferiores, aunque sehan descrito casos en cualquier zona del tegumen-to, incluso en los genitales.Histológicamente la imagen característica de laNL consiste en la presencia, alternándose, de ban-das de infiltrado inflamatorio, con predominio dehistiocitos (dando lugar a una imagen de granulomaen empalizada) y bandas de fibrosis y necrosis delcolágeno en la dermis e incluso en la hipodermisEn las lesiones iniciales predomina la presencia deneutrófilos y en las lesiones más evolucionadas,acompañando a los histiocitos, aparecen linfocitosde fenotipo predominante T helper, incluso consti-tuyendo folículos linfoides. Los vasos de la dermissuelen presentar una pared engrosada, pero la pre-sencia de una verdadera vasculitis, aunque se hadescrito, no es frecuente. Los estudios con inmuno-fluorescencia directa demuestran en muchos casosdepósitos de inmunoglobulinas, especialmente IgMy complemento en la pared de los vasos.
I
Etiopatogenia
Como el granuloma anular, la necrobiosis lipoidi-ca se ha descrito en pacientes con diferentes enfer-medades asociadas recogidas en la tabla 1, aunquela asociación más frecuente es la diabetes mellitus(DM). El porcentaje de pacientes con NL que presen-ta asociada una DM varía mucho en diferentes se-ries, oscilando entre el 65 y el 11%. En el global depacientes con DM, un 0,3% presenta lesiones de NL.Se han descrito 3 factores no necesariamenteexcluyentes, para explicar la aparición de lesionesde NL:1. Papel de la microangiopatía diabética.2. Papel de la vasculitis.3. Papel de los traumatismos.
I
Microangiopatía diabética
La frecuente asociación con DM, aunque proba-blemente sobrevalorada, y la mayor incidencia decomplicaciones como la nefropatía y la retinopatía(signos sistémicos más importantes asociados a lamicroangiopatía) en los pacientes diabéticos conNL, hace pensar en una posible relación entre lamicroangiopatía diabética y el desarrollo de las le-siones de NL. Otros signos cutáneos asociados amicroangiopatía son, además de NL: dermopatíadiabética, eritema erisipelatoide, púrpuras pigmen-tarias, telangiectasias periungueales, hemorragias enastilla, líneas de Beau y distrofias ungueales.Existen algunos argumentos en contra de la rela-ción entre la NL y la microangiopatía diabética. Enprimer lugar, existe un porcentaje de pacientes conNL sin DM y por lo tanto, en principio, sin micro-angiopatía. En segundo, a diferencia de lo que ocu-rre en los pacientes con microangiopatía, las lesio-nes de NL no mejoran con un buen controlmetabólico del paciente. Por último, no se explicala respuesta, aunque parcial, al tratamiento con cor-
Necrobiosis lipoidica: actualización sobre suetiopatogenia y tratamiento
A. M. V
ELASCO
P
ASTOR
Servicio de Dermatología. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia.
sumario
 
Necrobiosis Lipoidica
343
ticoides tópicos o intralesionales y la modesta res-puesta a los antiagregantes plaquetarios, salvo quetengamos en cuenta los nuevos avances en el cono-cimiento de la etiopatogenia de la microangiopatíadiabética.
Etiopatogenia de la microangiopatía diabética
La teoría inicial para explicar la microangiopatíadiabética se basa en la obstrucción de los capilares.Esta obstrucción, es responsable de la retinopatía,nefropatía y, mediante la alteración de los
vasa ner- vorum 
y
vasa vasorum,
también de la neuropatía y,al menos de forma parcial, de la macroangiopatía.La obstrucción se considera asociada a un aumentode la permeabilidad de la pared de los capilares. Elsustrato histológico que justifica estos procesos es elengrosamiento de la pared de los capilares, debido,por un lado, al depósito de material PAS positivo,fundamentalmente laminina y colágeno IV y, porotro, a una hiperplasia de la íntima. Desde el puntode vista ultraestructural se aprecia un aumento delespacio entre los pericitos y las células endoteliales,que justifica el aumento de la permeabilidad vascu-lar. El aumento de la separación entre las célulasendoteliales puede deberse a la pérdida de lasuniones intercelulares a tipo
gap junction.
De he-cho, existen estudios
in vitro 
que demuestran unareducción de síntesis de conexina, una proteínafundamental en las
gap junction,
en los medios conaltas concentraciones de glucosa.Toda esta teoría se ha revelado como excesiva-mente simplista y basada en fenómenos puramentemorfológicos. Los hallazgos de los últimos años hancomplicado mucho la etiopatogenia de la microan-giopatía, de forma que se acepta que intervienendiversos mecanismos:a. Activación de la proteína kinasa C-betab. Glicosilaciónc. Vía de los poliolesd. Estrés oxidativoe. Deplección de NAD (pseudohipoxia metabólica)En cualquier caso, la célula diana principal enla aparición de la microangiopatía diabética es lacélula endotelial y el principal mecanismo que jus-tifica su aparición, la hiperglucemia. Todos estosmecanismos se encuentran recogidos de forma re-sumida en la Figura 1.
Activación de la proteína kinasa C-beta
La proteína kinasa C es, en realidad, un sistemaenzimático compuesto por diversas isoformas.Cuando existe una glucemia elevada, la glucosa seacumula en el espacio intercelular y de ahí pasa alinterior de la célula. En el intento de metabolizar elexceso de glucosa con la vía de Embden-Meyerhof para formar piruvato, la célula acumula un metabo-lito intermedio, el diacilglicerol, en el citoplasma.El diacilglicerol activa la síntesis de la proteína ki-nasa C (en el caso de la célula endotelial, de la iso-forma beta). Esta proteína actúa fosforilando y acti-vando otras proteínas, que a su vez, actúanactivando fibroblastos, plaquetas y otras células. Laactivación de estas células tiene como consecuen-cia: síntesis de colágeno IV y engrosamiento de lamembrana basal, aumento en la agregación plaque-taria, aumento de la permeabilidad capilar, angio-génesis y aumento de la contractilidad de las célu-las musculares de la pared vascular. Todos ellos,efectos coherentes con los hallazgos morfológicosde la microangiopatía.Algunas isoenzimas, presentes en músculo y te- jido adiposo, activan factores que inhiben la insuli-na y están implicadas en la aparición de resistenciaa la insulina.El conocimiento de este mecanismo tiene unaposible aplicación práctica, ya que se están desarro-llando inhibidores de la isoforma beta de la proteí-na kinasa C, que pueden ser beneficiosos en el tra-tamiento de la microangiopatía diabética y quizásen la NL asociada a DM.
Glicosilación
La glicosilación consiste en la incorporación,por mecanismos no enzimáticos, de glucosa o fruc-tosa, principalmente a proteínas, pero también a lí-pidos y ADN. Este fenómeno depende en su iniciode la presencia de altas concentraciones de glucosaen la matriz intercelular y, en menor grado, en el
 
Tabla 1
Diabetes mellitus.Artritis reumatoide.Iritis.Lupus eritematoso sistémico.Enfermedad inflamatoria intestinal.Vasculitis con ANCA positivos.Tiroiditis.Linfomas.
Procesos asociados a laNecrobiosis lipoidica
 
Rev Intern Dermatol Dermocosm 2002;5:342-347
344
interior de la célula. La glicosilación más conocidaes la de la hemoglobina, que da lugar a la hemo-globina glicosilada.La glicosilación tiene como consecuencia laaparición final de los compuestos de glicosilaciónavanzada (CGAs). Estos CGAs son péptidos glicoli-sados con alta capacidad biológica que persistendurante meses, aunque exista una disminución delos niveles de glucosa en la matriz intercelular. LosCGAs son capaces de fijarse a otras proteínas ymodificar su función de forma directa y de fijarse areceptores presentes en macrófagos y células endo-teliales, de forma fundamental. Las funciones deestos CGAs tan sólo han empezado a describirse.Se ha descrito su fijación en diversas proteínas demayor tamaño, provocando su depósito en la paredde los vasos. Entre estas proteínas tenemos: lasLDL, cuya fijación ha sido implicada en las altera-ciones en los lípidos asociada a la DM, las inmu-noglobulinas, que se han relacionado con la apari-ción de infecciones en los diabéticos y al colágenoIV, desestructurándolo y contribuyendo al engrosa-miento de la pared y al aumento de permeabilidadvascular.Además de los efectos en las células endotelia-les y en los macrófagos, la glicosilación tambiénafecta a los eritrocitos, causándoles una pérdida deelasticidad y a las plaquetas, provocando su agrega-ción. Ambos hechos contribuyen al aumento de laviscosidad de la microcirculación.
Vía de los polioles 
El aumento de la concentración de glucosa enel citoplasma celular provoca que parte sufra unareacción de reducción a sorbitol por acción de laaldosa reductasa. La acumulación de sorbitol provo-ca un aumento de la osmoralidad del citoplasmacelular con la consiguiente alteración de las funcio-nes celulares. Además el sorbitol es oxidado a fruc-tosa por acción de la enzima sorbitol deshidrogena-sa, reacción que contribuye al consumo inútil deoxígeno por la célula.
Estrés oxidativ
Las alteraciones metabólicas secundarias la acu-mulación de glucosa en el citoplasma y, fundamen-talmente, en el interior de las mitocondrias de lacélula, tiene como consecuencia la generación deradicales libres. Dichos radicales libres provocandaños en las proteínas, lípidos y material genéticocelular.
Deplección de NAD (pseudohipoxia metabólica) 
La glucosa puede metabolizarse a sorbitol, y és-te a fructosa. Esta vía metabólica es relativamentepoco importante en condiciones normales, pero enla hiperglucemia hasta un tercio de la glucosa pue-de metabolizarse por esta vía. La formación de fruc-tosa a partir del sorbitol acumulado en la céluladisminuye las concentraciones de NAD (nicotina-min-adenin-dinucleotido) en su forma oxidada y au-
HiperglucemiaSorbitolAumento osmoralidadVía deEmbden-Meyerhoff RadicaleslibresSorbitola fructosaAumentodiacligicerolAumento de NADHPseudohipoxiaActivaciónPKCSíntesis colágeno IVAngiogénesisCGAsGlicación dehematíesy plaquetasFijación de LDL,Igs y colágeno IVDisminución deelasticidad,agregaciónDaño en proteínas,lípidos y ADNGlicosilación
Figura 1.
Etiopatogenia de la microangiopatía diabética.

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