Gentica

Curso: Biologa Celular y Molecular

Oscar Nolasco Crdenas MSc.

oscarnol@hotmail.com
Noviembre 2012

Tradicionalmente la gentica se ha dividido en :

Transmisin gentica o gentica clsica donde se

encuentran los principios bsicos de la gentica y como se transmiten de generacin a generacin

Gentica molecular
relacionada al gen, como es codificada, duplicada y expresada

Gentica de poblaciones

explora la composicin gentica de una poblacin

DESARROLLO DE LA GENETICA
Desde la prehistoria el hombre ha usado los principios de la gentica remontandose a unos 10000 aos con la primera domesticacin de organismos animales y vegetales Los asirios hace 2880 aos empleaban tcnicas de fertilizacin en plantas En Grecia en el ao 500 AC se estableci el concepto de pangenesis hasta el 1800, era un concepto errado que enfocaba la herencia de los caracteres Con el desarrollo de la microscopia fines de los 1500 surge la idea del preformacionismo, pequeos hombres en ovulos o espermatozoides

Escultura asiria, mostrando la polinizacin artificial

Homunculus

 Con el desarrollo de la citologa y con las tcnicas de hibridacin en plantas de Gregorio Mendel (1866) se descubren los principios bsicos de la herencia

Gentica Clsica
A inicios del siglo XX se redescubren los trabajos de Mendel y se postula la teora de Weismann del plasma

germinal
En 1930 con estudios en mutantes de la mosca de la fruta se da inicio a la gentica de

poblaciones
Posteriormente con la descripcin de la estructura de la molcula de DNA (1953) se inicia la

gentica molecular

Principios bsicos de gentica

En 1900 los botnicos Hugo de Vries, Erich von Tschermak, y Carl Correns independientemente llegaron a los mismos resultados obtenidos por Mendel. En 1902 tambin Archibald Garrod analizando el desorden bioqumica hereditario de alcaptonuria, llega a la misma conclusin a la que Mendel haba llegado 35 aos antes

Gregor Mendel (18221884)

Terminologa Bsica
Gen : la unidad funcional de la herencia. Usualmente corresponde a un segmento de ADN que codifica a una nica protena Genoma el conjunto de genes de un organismo Locus el sitio especifico sobre el cromosoma ocupado por un alelo Alelo: una de 2 o mas formas alternativas de un gen

Terminologa Bsica
Genotipo alelos especficos que posee un individuo. Los genes son heredados en pares en organismos diploides: uno de la madre y el otro del padre
Heterocigote Un individuo posee dos diferentes alelos en un mismo locus en cromosomas homlogos Homocigote Un individuo posee los mismos alelos en el mismo locus en cromosomas homlogos

Fenotipo El carcter visible de un individuo: fsico, bioqumica estatus de una enfermedad Carcter, es un atributo o caracterstica de un individuo

Herencia Mendeliana y reglas de probabilidad

Regla de multiplicacin La probabilidad que dos eventos ocurran simultaneamente es el producto de sus probabilidades individuales Probabilidad que un ovulo de F1(Pp) reciva p = Probabilidad que un esperma de F1 (Pp) reciva p = Probabilidad de recibir dos alelos recesivos durante la fertilizacion x=

Un ejemplo de probabilidad en los cruces genticos El caso de albinismo es producida por el alelo recesivo a, siendo normales las personas que porta al menos un alelo A. Los gametos de los padres pueden combinarse en 4 vias distintas para producir la progenie, usando la regla de multiplicacin nosotros podemos determinar la probabilidad de cada tipo. En el caso de padres heterocigotos para obtener la probabilidad de obtener una progenie AA, nosotros multiplicamos la probabilidad de recibir un alelo A del primer progenitor (1/2) y de recibir un alelo A del segundo progenitor, la multiplicacin es usada porque necesitamos la probabilidad de dos eventos independientes. As 4 tipos de progenie y sus probabilidades asociadas sern: AA (gameto A y gameto A) normal x = Aa (gameto A y gameto a ) normal x = aA (gameto a y gameto A) normal x = aa (gameto a y gameto a ) albino x = Notar que son dos formas las de obtener progenie heterocigote Despus de haber determinado la probabilidad de obtener cada tipo de progenie, podemos emplear la regla de la adicin para determinar la proporcin en el fenotipo. Debido a la dominancia los normales pueden tener el genotipo AA, Aa, o aA; As nosotros encontramos que la progenie normal es + + = Debido a que el genotipo de albinismo es aa, la probabilidad es simple

Complicaciones
Penetrancia incompleta: La penetrancia de un gene es la probabilidad de expresar un fenotipo, segn el genotipo particular. Penetrancia incompleta se da Si no todos los individuos que tienen el genotipo expresan el fenotipo. Esto puede ser explicado por el resultado de la interaccin gen/gen o gen/medioambiente Por ejemplo si 42 personas tienen el alelo de polidactilia y solo 38 son polidactilos, entonces la penetrancia es 38/42 = 0.9 (90%)

Un concepto relacionado es la expresividad que es el grado en el cual el carcter es expresado, por ejemplo en polidactilia algunas personas tienen solo pequeos muones mientras que otros poseen dedos funcionales

Herencia Mendeliana caractersticas: Dominancia Autosmica Recesividad Autosmica Dominancia ligada al Sexo Recesividad ligada al Sexo

Extensiones y modificaciones a los principios bsicos Dominancia incompleta:

El fenotipo del heterocigote y el homocigote dominante no son idnticos

Codominancia:

En codominancia:
Dos alelos dominantes afectan el fenotipo por separado distinguindose variantes, un alelo no puede enmascarar la presencia del otro El grupo sanguneo humano es un ejemplo de codominancia

Regulacin de la Expresin gnica

En un organismo multicelular, las clulas se diferencian por el tipo de protenas que sintetizan a pesar de contener el mismo DNA Una clula puede cambiar la expresin de sus genes en respuesta a un estimulo externo La expresin de los genes puede ser regulada en muchos pasos en la va de DNA a RNA a protenas

Regulacin de la cantidad de protenas

Transcripcin del gen

Procesamiento del RNA

Recambio de RNA Traduccin de mRNA Procesamiento de la protena, emsamble y recambio

Regulacin de la actividad proteica

Alosterismo Modificacin covalente

 Durante los pasos de regulacin de la transcripcin los patrones de enlaces de hidrogeno y grupos aceptores son las caractersticas mas importante en el reconocimiento de genes por las protenas regulatorias adems de la secuencia de nucletidos la geometra de la doble hlice

Las protenas regulatorias, contienen un motivo estructural que puede leer las secuencias de DNA: El motivo hlice torsin hlice es uno de los motivos mas comunes que se encuentran en protenas que se unen al DNA como son las protenas homeoticas de Drosophila.

El motivo Dedos Zinc

de Zinc es un motivo que utiliza una o mas molculas de

El motivo Cierre de leucina Los motivos de hoja B tambin pueden reconocer DNA

Regulacin de la expresin gentica: Transcripcin del gen

Regulacin negativa La unin de un represor inhibe la transcripcin Regulacin positiva La unin de un activador facilita la transcripcin

OPERONES
Un opern es un grupo (cluster) de genes funcionalmente relacionados que se encuentran coordinadamente regulados

Contiene: Genes Estructurales: codifican a enzimas Genes Regulatorios: codifican represores o activadores de la expresin

Sitios de regulacin: Promotores, operadores

OPERON lac de E. coli

 Un nivel de 10 tetrameros de represor por celula asegura el enlace operador represor en un 96%. La induccion reduce la afinidad del operador al represor. Solo el 3% de operadores se unen.
Figure 12.24 25

Control positivo: Protena activadora de catabolitos

Glucosa es el principal suministro de carbono para E coli La glucosa causa represin de otros operones que catalizan el metabolismo para otras fuentes de carbono como operon lac En la ausencia de glucosa, los operones necesarios para el metabolismo de otras fuentes de carbono es inducida.

Es mediada por cAMP y CAP

En presencia de glucosa, [cAMP] es cerca de 10-7 M En ausencia de glucosa, [cAMP] se incrementa cerca de 10-4 M

Protena activador del catabolito CAP Es un dimero Se une a cAMP

cAMP-CAP se unen al DNA adyacente al promotor y estimulan la transcripcin

Regulacin del operon trp de E. coli

Organizacin del operon trp de E coli

El operon trp es regulado en parte por un apo-represor

El operon trp es tambin regulado por atenuacin

Como funciona la atenuacin de la transcripcin La [trp] determina la [trp-trNA] La [trp] determina la traduccin ribosomal adicionando triptofano al peptido Leader o peptido seal Si el trp es adicionado : El ribosoma se desplaza hasta el codon stop

El atenuador es una estructura secundaria que causa la terminacin de la transcripcin (OFF)

Si el trp no es adicionado Se forma una diferente estructura en el RNA leader

Permitiendo la transcripcin de los genes estructurales

Requerimientos para la atenuacin del operon trp

Transcripcin y traduccin simultanea
Un segmento de RNA puede servir como un terminador debido a la estructura secundaria que forman sus bases apareadas

Una estructura secundaria alternativa en el RNA no permite la transcripcin

No se requiere de una protena adicional como por ejemplo un represor

Estructuras alternativas en el RNA lider

La actividad del ribosoma determina la estructura secundaria del RNA lider de trp
Alta concentracin triptfano, provoca terminacin de transcripcin de la la

Baja concentracin de triptfano, mantiene la transcripcin

Muchos operones de biosintesis son regulados por atenuacin

Operones de sintesis de aminoacidos: His, phe, leu, thr
En cada caso un corto RNA leader y un polipeptido preceden a los genes estructurales. El peptido leader es rico en el aminocido producto de la via de sintesis

Regulacin en genes eucariotes

Silenciamiento del gen

Enhancers o exacerbadores
Activadores Dominios funcionales de activadores

Estados de los genes de eucariotes

Inactivo: Cromatina inaccesible o condensada Cromatina accesible, pero con presencia de protenas represoras o falta de activadores de la iniciacin Cromatina accesible, la transcripcin se ha iniciado pero la polimerasa no puede elongar el transcripto Activo: Cromatina accesible, transcripcin basal, requiere secuencia promotor TATA Cromatina accesible, transcripcin activada, requiere enhancer o activador hebra arriba (posicin anterior a la posicin de inicio de la transcripcin: upstream de transcripcin)

Enhancers
Causan el incremento de la expresin del gen Actuan independiente de la posicin y la orientacin con respecto al gen Pueden actuar: Incrementando el porcentaje de iniciacin en el promotor

Los enhancer se presentan en una variedad de posiciones respecto a los genes

Silenciadores
Secuencias que causan la disminucin de la expresin del gen Similar al enhancer pero con efecto opuesto sobre la expresin del gen Represin del gen estructura de cromatina inactiva (heterocromatina)

Mecanismo de silenciamiento

Un gen de eucariote
Sitio de inicio 5 UTR de transcripcin Regin no traducida Intrones

3 UTR Regin no traducida

5
Promotor/ Regin de Control

Exon 1 Int. 1

Exon 2 Int. 2 Exon 3

3
Secuencia Terminador

Exones
RNA Transcripto
Exon 1 Int. 1 Exon 2 Int. 2 Exon 3