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1) Helicobacter pylori um bacilo gram negativo que coloniza a mucosa gstrica juntamente com outras bactrias.

. Ele adere mucosa, no sendo invasivo. Tem forma helicoidal e flagelada que lhe confere mobilidade no ambiente mucoso. Alm disso, possui vrios mecanismos de resistncia ao cido, entre eles a alta expresso de urease, que catalisa a hidrlise da uria produzindo amnia tamponante. uma bactria microaerfila, ou seja, que requer baixos nveis de oxignio. Possui crescimento lento e exige meios de crescimento complexos in vitro.

Figura 1: Helicobacter pylori

1.1)

Fisiopatologia da Doena Ulcerosa Pptica

Ocorre devido um desequilbrio entre os fatores de defesa da mucosa (bicarbonato, mucina, prostaglandinas, xido ntrico e outros peptdeos) e fatores agressivos (cido e pepsina). Os pacientes com lceras duodenais, em mdia, produzem mais cidos que os indivduos sob controle. J os pacientes com lceras gstricas possuem um produo de cido normal ou diminuda. Assim, provavelmente o que contribui para leso nesses pacientes o enfraquecimento da defesa da mucosa e reduo da produo de bicarbonato. At 60% das lceras ppticas esto associadas infeco do estmago pela H. Pylori. A infeco resulta em reduo do nmero de clulas D produtoras de somatostatina. Como a somatostatina inibe a liberao de gastrina, os nveis de gastrina tornam-se mais altos, resultando em um aumento da secreo cida e reduo da produo duodenal de bicarbonato. Com isso, ocorre a formao de uma ulcerao.

A colonizao da H. Pylori induz uma resposta tissular do estmago, denominada gastrite superficial crnica, esta resposta inclui a infiltrao da mucosa por clulas mononucleares e polimorfonucleares. Entretanto, essas clulas so ineficazes na eliminao dessa bactria. Essa ineficcia parece estar relacionada ao fato da bactria inibir o sistema imune.

1.2)

Outras doenas associadas H. pylori

-Adenocarcinoma gstrico -Linfoma MALT (linfoma da mucosa associada ao tecido linfide) -Dispepsia no ulcerosa -Gastrite 1.3) Formas de diagnstico -Testes invasivos: exigem endoscopia digestiva alta e conseqente bipsia gstrica. Na bipsia ser realizado o teste da urease ou/e exame histolgico. Geralmente no a conduta inicial. - Testes no invasivos: baseiam- se no teste da uria no ar exalado. Nesse teste, o paciente ingere uma soluo de uria marcada com o istopo no radioativo do C13 ou com uma dose mnima do istopo radioativo C14. Se a urease do H.pylori estiver presente, a uria ser hidrolisada e o dixido de carbono marcado detectado nas amostras de ar exalado. 2) Teraputica antiga da infeco da Helicobacter pylori 2.1) Anticidos Cinqenta anos atrs, as nicas medidas no-cirrgicas disponveis para reduzir acidez gstrica: doses freqentes de anticidos e outros agentes de proteo, como leite, ou o uso de anticolinrgicos. Os anticidos so compostos que neutralizam parcialmente a acidez gstrica ao reagirem com o cido clordrico. So exemplos: NaHCO3, CaCO3, combinaes de hidrxidos de magnsio e alumnio (magaldrato). Estes mostraram relativa eficcia, porm as doses necessrias eram grandes e diarria era um efeito colateral freqente, alm de outros efeitos, como eructao, nuseas, distenso abdominal e flatulncia. 2.2) Antagonistas dos receptores H2 da histamina

O desenvolvimento dos antagonistas dos receptores H2 na dcada de 1970 foi um enorme salto em frente. O primeiro composto a aparecer em ensaios clnicos foi Metiamide, mas foi retirada devido a efeitos colaterais hematolgicos. O segundo composto, muito bemsucedido, foi a Cimetidina, o qual usado ainda hoje. Depois surgiram outros como a Ranitidina, Famotidina e Nizatidina. Esses frmacos inibem a produo cida por competirem de modo reversvel com a histamina pela ligao aos receptores H2 na membrana basolateral das clulas parietais. Possuem efeito mais proeminente sobre a secreo cida basal. 2.3) Inibidores da bomba de prton No final dos anos 80 surgiram os inibidores da bomba de prton (H+ K+ ATPase), cujo primeiro representante foi o Omeprazol, constituindo os frmacos mais eficazes para tratamento de lceras ppticas.

Figura 2: Recomendaes para o tratamento de lceras gastroduodenais (Goodman, Dcima primeira edio).

Em 1994, The National Institutes of Health Consensus Development Panel on H. Pylori in Peptic Ulcer Disease recomendou que pacientes com lcera pptica devido infeco por H. Pylori fossem tratados com agentes antimicrobianos por ser considerado o mtodo mais efetivo de prevenir lcera pptica em termos de custo benefcio. Um estudo publicado em 2002 mostrou que mono terapias possuem uma inefetividade em eliminar a bactria. Afinal, nenhum antibitico capaz de eliminar o H pylori isoladamente, o que se deve a uma variedade de fatores, como incapacidade de o frmaco

atingir concentraes apropriadas na mucosa gstrica, inativao de drogas em pH baixo, e proliferao lenta do H pylori. J as terapias triplas e qudruplas eliminaram 33% mais o H. Pylori que as terapias duplas e que o efeito do tratamento aumentava com a maior durao do mesmo. As drogas de primeira escolha so Metronidazol, Claritromicina, Amoxacilina e tetraciclina, combinadas em diferentes esquemas teraputicos. Ocasionalmente, podem ser utilizados outros frmacos como Ciprofloxacina, Moxifloxacina, Levofloxacina, Furazolidona e Rifabutina, na maioria das vezes j como esquema de terceira linha. Alm da combinao de antibiticos, o tratamento efetivo do H. pylori requer tambm a associao com drogas anticidas (inibidores de bomba de prtons ou bloqueadores de receptores do tipo H2).

Figura 3: Terapia da infeco por H. pylori (Goodman, Dcima primeira edio).

Esse estudo mostrou que no Noroeste da sia, a Claritromicina na terapia tripla acompanhada de Amoxicilina ou Metronidazol foi muito bem sucedida. Esquemas de uma semana com MTB e RAC e o esquema de uma ou duas semanas com CAP foram bem

sucedidos apesar do nvel de resistncia ao Metronidazol. Nos USA, os esquemas de CAP por uma semana e MTB por duas semanas foram os mais bem sucedidos. Na Europa, os esquemas de maior sucesso nas populaes com menor nvel de transmisso e menor resistncia ao Metronidazol foram NCG ou RMG por uma semana e NAB por duas ou mais semanas.

Figura 4: Esquemas de tratamento (Sources of variation of Helicobacter pylori treatmente sucess in adults worldwide: a meta-analysis; Lori A Fischbach, Karen J Goodman, Mark Feldman and Corinne Aragaki; 2002).

3) Teraputica atual da infeco da Helicobacter pylori A resistncia da H. pylori a certos antibiticos, como Claritromicina, Levofloxacina e Metronidazol, contribuiu para a mudana nas estratgias de tratamento contra doenas associadas a H. pylori, entre elas a lcera pptica.

Figura 5: Resistncia aos antibiticos Claritromicina, Levofloxacina e Metronidazol (Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai; Qin-Juan Sun, Xiao Liang, Qing Zheng, Wei-Qi Gu, Wen-Zhong Liu, Shu-Dong Xiao, Hong Lu.; publicado em 2010) .

Para a escolha da estratgia de tratamento faz-se necessrio investigar a resistncia local de H.pylori aos antibiticos a fim de escolher as terapias associadas eficientes. Uma forma de investigar se cepas de H.pylori so resistentes a certos antibiticos por meio do teste de susceptibilidade antimicrobiana. Essa testagem prvia ao tratamento aumenta a taxa de resposta terapia e permite reduo de custos. Entretanto, essa testagem no pode ser realizada em amplas reas, pois a cultura de H.pylori apresenta custos elevados. Uma das estratgias existente hoje para burlar a crescente resistncia das bactrias a terapia seqencial (atual terapia de primeira linha do guideline italiano), uma terapia dupla de 10 dias que caracterizada da seguinte forma: - Durante os cinco dias iniciais usa- se um inibidor de bomba de prton e Amoxacilina 1g, todos administrados duas vezes por dia; -Durante os cinco dias finais faz- se uma terapia tripla com um inibidor de bomba de prton, Claritromicina 500mg e Tinidazol, todos administrados duas vezes por dia.

3.1) Detalhamento dos frmacos a) Inibidores da bomba de prtons: Inibem a H+/K+ ATPase gstrica, podendo reduzir de 80-95% a produo diria de cido. So utilizados para promover a cicatrizao das ulceras gstricas e duodenais. H cinco inibidores da bomba de prton que se distinguem entre si por substituies nos grupos piridina e/ou benzimidazol: Omeprazol e seu S-ismero Esomeprazol, Lansoprazol, Robeprazol e Pantoprazol. Esses frmacos possuem diferentes formulaes para evitar a degradao desses pelo cido do lmen gstrico, aumentando, assim, sua biodisponibilidade: frmacos de revestimento entrico dentro de cpsulas de gelatina (p.e Omeprazol), grnulos de

revestimento entrico na forma de p para suspenso (p.e Lansoprazol), comprimidos de revestimento entrico (p.e Rabeprazol) e frmacos em p combinado com bicarbonato de sdio (p.e Omeprazol). Os inibidores so pr- frmacos que so absorvidos pela circulao sistmica e, ento, difundem -se nas clulas parietais do estmago e acumulam-se nos canalculos secretores cidos. nesse ambiente cido que ocorre a ativao do pr- frmaco pela formao de uma sulfenamida tetracclica catalisada por prtons. -Mecanismo de ao O frmaco ativo se liga covalentemente a grupos sulfidrila de cistenas na H+/K+ ATPase gstrica, inativando-a irreversivelmente. Assim, a secreo de cido s retorna aps a sntese de novas molculas da bomba e sua insero na membrana luminal, levando a uma supresso prolongada de24 a 48 horas. -Farmacocintica Como para serem ativados esses frmacos necessitam de meio cido e o alimento estimula a produo de cidos, o ideal administrar o frmaco cerca de 30 minutos antes das refeies. Quando o inibidor de bomba de prton chega ao intestino delgado, ocorre uma absoro rpida, liga-se a protenas e so metabolizados por CYP hepticas. Nem todas as bombas ou nem todas as clulas parietais esto simultaneamente ativas, logo a supresso mxima da secreo cida requer vrias doses do inibidor. -Contra indicaes Pacientes com hepatopatia grave devem ter uma dose reduzida de Esomeprazol e Lansoprazol, j que a depurao nesses pacientes prejudicada. -Efeitos adversos e interaes medicamentosas So poucos os efeitos adversos, os mais comuns so nuseas, dor abdominal, priso de ventre, flatulncia e diarria. Possuem interaes medicamentosas com Varfarina, Diazepam e Ciclosporina. Apenas o Omeprazol inibe a CYP2C19, diminuindo a depurao do Dissulfiram e da Feniltona. Alm disso, o tratamento com Omeprazol diminui a absoro de vitamina B12.

b) Amoxicilina

Figura 6: Frmula qumica da Amoxicilina.

um antibitico beta- lactmico da classe das aminopenicilinas. A Amoxicilina uma penicilina semi- sinttica sensvel a penicilase e caracterizada por apresentar estabilidade em meio cido e ter efeitos sobre bactrias gram-positivas e gram-negativas. -Mecanismo de ao Liga-se a enzimas denominadas protenas de ligao de penicilina (PBPs), que esto situadas na superfcie externa da membrana citoplasmtica de bactrias, interferindo na sntese da parede celular. - Farmacocintica Foi desenvolvida para uso oral. Sofre absoro rpida e no alterada quando administrada s refeies.A concentrao plasmtica mxima da Amoxicilina administrada por via oral atingida em duas horas e em mdia de 4 g/ml (quando a dose administrada 250mg).Cerca de 20% da Amoxicilina liga-se a protenas plasmticas. Sua distribuio caracterizada por nveis maiores no pulmo, fgado, rins, pele, tubo digestrio, bile, lquidos sinovial, peritoneal e pleura.Possui eliminao renal e biliar, sendo a maior parte excretada em uma forma ativa na urina. A Probenecida retarda a excreo do frmaco. c) Claritromicina

Figura 7: Frmula qumica da Claritromicina.

do grupo dos antibiticos macroldios que se caracterizam pela presena de um anel lactmico macrocclico em sua estrutura, ao qual se ligam um ou mais desoxiacares. O anel lactmico formado por estruturas cclicas com 14 a 16 tomos de carbono, oxignio e/ou nitrognio.

A Claritromicina um derivado semi-sinttico da Eritromicina e possui espectro mais amplo em relao a microorganismos gram negativos. Tem grande importncia para erradicar a H. pylori e reduzir o risco associado de recidiva de lcera duodenal. -Mecanismo de ao A Claritromicina bacteriosttica e atua se ligando reversivelmente subunidade 50S do ribossoma, impedindo a transferncia dos aminocidos conduzidos pelo RNA de transporte para a cadeia polipeptdica em formao, resultando inibio da sntese protica. -Farmacocintica rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal aps administrao oral (biodisponibilidade de 55% devido o metabolismo de primeira passagem). Sua concentrao plasmtica mxima de 2 a 3g/ml (esquema de 500mg), atingida aps duas horas. A Claritromicina e seu metablito ativo, a 14- hidroxiclaritromicina se distribuem amplamente pelo organismo. A meia vida tecidual de 5 a 7 horas.A ligao da Claritromicina s protenas varia de 40- 70%. Em relao eliminao, h mecanismos renais e no renais envolvidos. Ocorre metabolizao no fgado a vrios metablitos, sendo um deles um metablito ativo, o 14 hidroxi. A quantidade de Claritromicina excretada de modo inalterado na urina de 20 a 40%. Ocorre excreo de mais de 10 de uma dose na urina de 14hidroxiclaritromicina. d) Tinidazol

Figura 8: Frmula qumica do Tinidazol.

um nitroimidazlico. - Mecanismo de ao Ocorre a penetrao da droga no interior da clula do microorganismo (protozorios ou bactrias) com subseqente destruio da cadeia de DNA ou inibio de sua sntese. -Farmacocintica rapidamente absorvido aps administrao oral. Sua concentrao plasmtica mxima de40- 51 mcg/ml (esquema de 2 g). O Tinidazol amplamente distribudo em todos

os tecidos corporais e atravessa a barreira hemato- liqurica, obtendo concentraes clinicamente eficazes em todos os tecidos. Cerca de 12% de tinidazol plasmtico est ligado a protenas plasmticas. A eliminao desse frmaco feita pelo fgado e rins. -Contra indicaes contra indicado no primeiro trimestre da gravidez, em lactantes e em pacientes portadores de distrbios neurolgicos. -Efeitos adversos Pouco freqentes, leves e transitrios. Os mais comuns so: nusea, vmito, anorexia, diarria, sensao de sabor metlico, dor abdominal, tontura e vertigem.

4) Comparao entre a terapia seqencial e a terapia tripla quanto eficcia A eficcia da terapia seqencial foi comparada eficcia do padro de 7-10 dias de terapia tripla em vrios estudos randomizados. A taxa de sucesso do regime seqencial foi distintamente maior do que a taxa alcanada em terapia tripla tanto de 7 quanto de 10 dias, sendo que as taxas obtidas em estudo italiano foram, respectivamente, 93,7% ; 75,9% e 79,6% [Zullo et al. 2007]. Todas as terapias foram caracterizadas por similares aceitaes entre os pacientes, incidncias de efeitos colaterais e taxas de interrupo do tratamento. Vantagens - O uso de Amoxicilina na fase inicial de teraputica oferece vantagens adicionais, na medida em que a resistncia da H. pylori a esse medicamento rara - Amoxicilina atua na parede celular bacteriana e prejudica a sua estrutura, enfraquecendo-a. O seu uso na fase inicial do tratamento pode prevenir o desenvolvimento de canais de efluxo para outros antibiticos -Esquemas contendo Amoxicilina previnem a seleo de resistncia secundria Claritromicina -Terapia seqencial mais eficiente que tripla terapia em pacientes com cepas de H.pylori que apresentam resistncia primria Claritromicina.

-O ndice de cura de pacientes seguindo terapia seqencial no afetado pela presena de resistncia isolada a Metronidazol -Tanto em crianas quanto em idosos, o ndice de erradicao seguindo terapia seqencial foi significativamente mais elevado quando comparado ao ndice da terapia tripla de 7 dias. Desvantagens -O regime seqencial inclui Amoxicilina, medicamento esse que no apropriado para pacientes com alergia penicilina - A bactria pode desenvolver canais de efluxo para a Claritromicina, que rapidamente transferem o frmaco para fora da clula bacteriana, prevenindo a ligao do antibitico ao ribossoma. -O ndice de cura de pacientes seguindo terapia seqencial afetado pela presena de resistncia dupla (Claritromicina e Metronidazol) -A terapia seqencial pode ser ineficiente em alguns pacientes. Para esses, deve-se adotar o seguinte esquema: 10 dias de terapia seqencial e 10 dias de terapia tripla baseada em Levofloxacina ( PPI, Levofloxacina 250mg e Amoxicilina 1g).

5) Limitao da comparao A eficincia da terapia seqencial foi analisada a partir de dados provenientes principalmente de estudos italianos. Entretanto, diferentes estudos tm sido conduzidos recentemente em outras reas geogrficas sugerindo no geral uma boa eficcia, apesar de o uso de Metronidazol em vez de tinidazol poder reduzir a taxa de erradicao. Conseqentemente, a introduo de tinidazol em outros pases poderia ser recomendvel. 6) Concluso O estado de portador de H. pylori uma questo de sade pblica importante, sendo a infeco mais difundida no mundo, estando associado morbidade e mortalidade. Foram sugeridos muitos esquemas para a erradicao do H. pylori. Cinco aspectos importantes influenciam o esquema de erradicao. Em primeiro lugar, os esquemas com antibiticos apenas so ineficazes na erradicao da infeco por H. pylori e levam ao desenvolvimento de resistncia microbiana. A terapia de combinao com dois ou trs antibiticos (mais terapia supressora da secreo de cido) est associada taxa mais

elevada de erradicao do H. pylori. Em segundo lugar, a administrao de um inibidor da bomba de prtons ou de um antagonista dos receptores H2 aumenta significativamente a eficcia dos esquemas antibiticos contra H. pylori contendo Amoxicilina ou Claritromicina. Em terceiro lugar, um esquema de tratamento de 10 a 14 dias parece ser melhor que os esquemas de durao mais curta. Em quarto lugar, a pouca aderncia do paciente est associada aos efeitos colaterais produzidos pela medicao e inconvenincia dos esquemas de vrios frmacos, administrados vrias vezes ao dia. Por fim, o aparecimento de resistncia Metronidazol, Claritromicina e Levofloxina dificulta a erradicao da infeco por H. pylori. O ideal seria que fizssemos testes de sensibilidade aos antimicrobianos, o que melhoraria a taxa de resposta terapia e reduo dos custos. No entanto torna-se invivel para grandes reas devido aos altos custos que acarretaria. Sabemos, porm, que quase todas as cepas do H. pylori no foram resistentes a Amoxicilina, furozolidona e tetraciclina, indicando que estes antibiticos podem tornar-se bons candidatos contra o H. pylori. Alm disso, sabe-se que em reas com alta freqncia de resistncia Claritromicina e ao Metronidazol, um esquema teraputico qudruplo de 14 dias (trs antibiticos combinados com um inibidor da bomba de prtons) geralmente eficaz; que terapias com Claritromicina e bismuto combinado podem aumentar a atividade bactericida de Claritromicina; e que o ndice de erradicao de H.pylori para terapia contendo Metronidazol pode ser melhorado ao aumentar a sua dosagem, prolongando a sua durao, ou adicionando sais de bismuto. O tratamento ideal seria um nico medicamento capaz de curar todos os pacientes infectados. Porm, como isso no possvel, a reviso da literatura baseada em evidncias sugere que, nesse contexto, o esquema ideal a terapia seqencial, pois parece ser a mais eficaz terapia de primeira linha disponvel no momento, sendo nitidamente superior terapia tripla padro. Se a hiptese de preveno fosse cogitada, a vacinao seria o mtodo mais bvio; a imunizao experimental de animais obteve resultados promissores. Entretanto, como o H. pylori coevoluiu com o seu hospedeiro humano durante milnios, a preveno ou eliminao da colonizao em toda a populao podem trazer ntidas desvantagens. Por exemplo, h relatos de que a ausncia do H. pylori eleva o risco de doenas diarricas e de DRGE (doena do refluxo gastroesofgico) e suas complicaes, incluindo o adenocarcinoma esofgico.

Parece que o dilema entre a eliminao da colonizao por H. pylori ou seu intermitente processo de evoluo e resistncia, sendo necessrio a descoberta de frmacos e terapias cada vez mais eficazes, ainda est longe de ser solucionado. 7)Bibliografia - Sources of variation of Helicobacter pylori treatmente sucess in adults worldwide: a metaanalysis; Lori A Fischbach, Karen J Goodman, Mark Feldman and Corinne Aragaki; 2002. - Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai; Qin-Juan Sun, Xiao Liang, Qing Zheng, Wei-Qi Gu, Wen-Zhong Liu, Shu-Dong Xiao, Hong Lu.; 2010.iuk - Overview of 50 years progress in upper gastrointestinal diseases,Neville D Yeomans; 2009 - As bases farmacolgicas da teraputica, Goodman, Dcima primeira edio - Medicina Interna, Harrison, Dcima stima edio.

Avanos da teraputica antimicrobiana nas infeces pelo

H. pylori na lcera pptica

Grupo: Amanda Cavalcante Ana Carolina Faria Ariadne Figueiredo Carla Heinzelmann Caroline Gomes Chan I Thien Medicina UFRJFarmacologia I / 5 perodo

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