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histamina

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histamina
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Universidad del ZuliaFacultad de MedicinaEscuela de MedicinaCátedra de FarmacologíaDra. Ana Graciela Siso de SerranoDr. Javier De La HeraMarzo del 2004.
HISTAMINA
Es una amina que interviene en la respuesta alérgica inmediata y la respuesta inflamatoria; Regula lasecrecn ácida del esmago y es un neurotransmisor central. Aca sobre 4 tipos diferentes dereceptores H
1
, H
2
, H
3
y H
4
almacenándose tanto en los mastocitos o células cebadas del tejido conjuntivo(piel, mucosa del árbol bronquial e intestino), como en las células basófilas de la sangre, y ciertas neuronasdel SNC (Hipotálamos posterior)
Síntesis:
A partir del aminoácido histidina por acción de la L-histidina descarboxilasa.
Metabolismo:
La histamina es metilada por acción de la histamina-N- metil-transferasa.El producto la N-metil-histamina es transformado por la MAO a ácido N- metil-imidazol-acético o sufre laacción de una diaminooxidasa para transformarse en el ácido imidazol-acético y al final su ribósido.
RECEPTORES HISTAM NICOS.
Pertenecen a la súper familia de receptores acoplados a proteína G.
Receptores H
1
:
Se encuentran acoplados a la fosfolipasa C y al ser activados, generan inositol trifosfato(IP3) y diacilglicerol. El IP3 ocasiona liberación de Ca
++
del retículo endoplásmico. En los territorios demúsculo liso, la liberación de calcio genera la activación de la cinasa de la cadena ligera de miosina,calmodulina-dependiente.La activación de receptores H
1
, origina en el endotelio vascular además de un incremento intracelular decalcio, producción de óxido nítrico que activa la guanilato-ciclasa con posterior formación de GMPc.También activa la fosfolipasa A2 que favorece la formación de prostaciclina (vasodilatador).En vías aéreas y tejido cardíaco, la activación de H1, incrementa la producción de GMPc.
Localización de receptores H
1
: Membrana de células musculares lisas de vasos, bronquios, tractogastrointestinal, tejido de conducción cardíaco, algunas células secretoras, terminaciones de nerviossensitivos y SNC.
Consecuencias de su activación
:Vasodilatación de arteriolas, metaarteriolas y esfínteres precapilares lo que conlleva a disminución de laresistencia periférica y por ende de la presión arterial. Formación de edema por extravasación de líquido yproteínas plasmáticas por incremento de la permeabilidad vascular, al actuar sobre las células endotelialesde las venas postcapilares separándolas entre sí. Reducción de la conducción AV. Broncoconstricción.Esmulo de terminaciones nerviosas sensitivas, lo que provoca sensaciones de prurito y dolor.Reclutamiento de leucocitos circulantes. En el SNC: Vigilia, ansiedad e inhibición del apetito, regulación dela ingestión de líquidos, temperatura corporal, secreción de ADH, así como de la liberación de ACTH, Beta-endorfinas y prolactina en respuesta al estrés. Control de la percepción del dolor y de la presión arterial asícomo interacciones entre mecanismos dopaminérgicos e histaminérgicos en el sistema mesolímbico y surelación con los mecanismos de recompensa y refuerzo.
Receptores H
2
:
Se encuentran acoplados a la activación de la adenilciclasa y formación de AMPc conactivación de proteíncinasas AMPc-dependientes.
Localización
: Membrana de las células parietales de lamucosa gástrica, células musculares lisas vasculares, células miocárdicas y del nodo SA, SNC, leucocitosy en los propios mastocitos y células basófilas donde se comportan como autorreceptores.
Consecuencias de su activación:
Vasodilatación que aparece con más lentitud y es más prolongada quela mediada por H
1
. Efecto inotrópico y cronotrópico cardíacos positivos. Aumento de la secreción depepsina y ácido clorhídrico estomacal. Inhibición de la degranulación de los eosinófilos. En el SNC
 
Dra. Ana Siso de Serrano, Dr. Javier Fe La Hera, Histaminapágina
regulación de la ingestión de quidos, temperatura corporal, secreción de ADH, así como liberacióninducida por el estrés de ACTH, Beta-endorfinas y prolactina. Control de la percepción del dolor y de lapresión arterial, disminución de la ansiedad inducida experimentalmente por activación de receptores H
1 .
Lasecreción de vasopresina en respuesta a la deshidratación está bajo la regulación de histamina mediadapor receptores H
2
, mientras que la regulación de la secreción de aldosterona involucra tanto los receptoresH
1
como los H
2 .
Receptores H
3
:
También están asociados a actividad de proteínas G. Al parecer tienen un papel esencialmente modulador de la liberación de histamina y otrosneurotransmisores ( acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina). Por ejemplo la liberación cerebro-cortical de noradrenalina es inhibida por histamina vía receptores H
3
. Se ha reportado también que laactivación de receptores H
3
puede disminuir el tono colinérgico en corteza frontal y el hipocampo, lo queimplica que antagonistas H
3
como tioperamida pudieran representar una terapia alternativa para corregir los déficit resultantes de hipofunción colinérgica, sugiriendo un rol para histamina en los procesos dememoria y aprendizaje. También se ha sugerido que los receptores H
3
presinápticos heteroreceptores asícomo receptores H
3
postsinápticos vasodilatadores, juegan un rol en la fisiopatología de la migraña y laisquemia cardíaca.
Localización:
Pulmón, estómago, intestino, páncreas y principalmente en el sistema nervioso.Receptores presinápticos H
3
(autoreceptores) se encuentran localizados en neuronas histaminérgicas delSNC y en neuronas no histaminérgicas del SNA (heteroreceptores), situados en las fibras nerviosassimpáticas postganglionares y en neuronas dopaminérgicas, serotoninérgicas y noradrenérgicas del SNC,desde donde modulan la liberación de dichos neurotransmisores.
Receptor H
4
:
Estructural y farmacológicamente relacionado con el receptor H
3
, con un perfil de expresn único ydiferente rol fisiológico pudiendo ser un objetivo terapéutico en la regulación de la función inmune,particularmente con respecto a alergias y asma Asociado a actividad de proteínas G.
Localización:
Células sanguíneas mononucleares y tejidos con alta concentración de células sanguíneastales como médula ósea y pulmón. En el SNC, se expresa selectivamente en el hipocampo.
FármacosInhibidores de la síntesis:
Inhibidor “suicida”:
-fluor-metil-histidina, Bocresina y
-metil-histidina que inhiben la histidinadescarboxilasa.
Agonistas histamínicos:Agonistas H
1
: 2-metil-histamina, Betahistina, 2-(2-piridil)-etilamina y 2-(2-tiazolil)-etilamina. Utilidad:Inyección “testigo” positiva en cutirreacciones. Evaluación de hiperreactividad bronquial inespecífica.
Agonistas H
2
: Betazol, dimaprit, impromidina y 4 -(5)-metil-histamina Utilidad: Prueba de secrecióngástrica.
Agonistas H
3
: Imetit, Immepip y BP-294 una pro-droga de (r)
-metilhistamina. Utilidad: Experimental ytratamiento del asma.
Antagonistas H
1
: Son
antagonistas competitivos.
 
Dra. Ana Siso de Serrano, Dr. Javier Fe La Hera, Histaminapágina
Fármacos de 1
era
generación:
Son altamente eficaces, sin embargo frecuentemente inducen sedación y pueden afectar los procesoscognoscitivos y de aprendizaje, afectar el estado de animo, disminuir la vigilia, capacidad de atención ydesempeño psicomotor Acciones no espeficas tipo quinidina o de anessico local conducen acardiotoxicidad, especialmente en sobredosis, poniendo en peligro la vida de los pacientes. En altas dosis,pueden tener efecto epileptógeno.Etanolaminas: (Sedantes, con notable actividad antimuscarína)Carbinoxamina.Clemastina
.Difenhidramina
(Benadryl)Etilendiaminas: (Sedantes, con efectos adversos G.I)
Pirilamina.Tripelenamina
. Alquilaminas. (Potentes, menor sedación, efecto estimulante)
Clorferinamina.
(Clorotrimetron)
Bromofeniramina
. (Dimetane)Piperazinas: (Anticinetósicos)
HidroxizinaCiclizina
.
Meclizina (
Bonadoxina)Fenotiazinas: (Sedación, efecto anticolinérgico y antiemético)
Prometazina
(Fenergan)
Fármacos de 2
da
generación
 Alquilaminas:
Acrivastina
(Duración de su efecto: 8 horas)Piperidinas:
Astemizol
(Hismanal) ( Cardiotoxicidad Acción residual de larga duración)
Terfenadina
(Teldane) ( Cardiotoxicidad Acción residual de larga duración) AzatadinaVarios:
Cinnarizina
(Stugeron): Igualmente eficaces pero con escasa penetración central, por lo que escasamente producen sedación,sin efectos anticolinérgicos, generalmente adecuados para administrarlos dos veces al día o una sola dosisdiaria, con escasos efectos colaterales y pocas interacciones medicamentosas debidas a metabolismoenzimatico (citocromo P450)
Loratadina
(Claritine) y su metabolito activo
DesloratadinaCetirizina
(Cetirina) Siete veces más potente que loratadina Posee además efecto antiinflamatorioadicional debido a un efecto inhibitorio de la quimiotaxis de los eosifilos. Eliminacn renalpredominantemente.
Fexofenadina
: Metabolito activo de TerfenadinaDe pido inicio de acción, eliminado sin cambios por orina y heces. Presenta propiedadesantiinflamatorias ya que inhibe la exocitosis y producción de citoquinas (IL-6) por macrófagos de pulmónhumano inducidas por histamina, modulando entonces la producción por los macrofagos de mediadores

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