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Hematologa

ndice
TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DELERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. ................................................................3 1. 1. Fisiologa del eritrocito. .............................................................................................3 1. 2. Concepto de anemia. ................................................................................................3 1. 3. Evaluacin del enfermo con anemia. .........................................................................3 TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS. .......................................................................................4 2. 1. Generalidades. ..........................................................................................................4 2. 2. Anemias hemolticas congnitas. ...............................................................................4 2. 3. Anemias hemolticas adquiridas. ...............................................................................7 2. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. ......................................................................8 TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. ............................................................................9 3. 1. Concepto y caracteres generales. .............................................................................9 3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12. ....................................................................9 3. 3. Anemia por deficiencia de folato. ............................................................................10 TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA. ......................................................................................10 4. 1. Metabolismo del hierro. ..........................................................................................10 4. 2. Diagnstico. ............................................................................................................11 4. 3. Tratamiento. ............................................................................................................11 TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO. .............................................................12 5. 1. Diagnstico. ............................................................................................................12 TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS. .....................................................................12 6. 1. Definicin y clnica. ..................................................................................................12 6. 2. Diagnstico. ............................................................................................................12 TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE. ............................................................................................13 7. 1. Clnica ......................................................................................................................13 7. 2. Pruebas complementarias .......................................................................................13 7. 3. Tratamiento. ............................................................................................................14 7. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales. ...............................................14 TEMA 8. POLIGLOBULIAS. ...................................................................................................14 8. 1. Etiopatogenia. .........................................................................................................14 TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS. ..........................................15 9. 1. Policitemia vera. ......................................................................................................15 9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica. .........................15 9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial. ...............................................................16 9. 4. Leucemia mieloide crnica. .....................................................................................16 Pg. 1

miniMANUAL 1 CTO TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA. ......................................................................17 10.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica. ................................................................17 10. 2. Clnica. .....................................................................................................................17 10.3. Tratamiento. .............................................................................................................17 10. 4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica. .......18 TEMA 11. LEUCEMIAS AGUDAS. .........................................................................................18 11. 1. Definicin y clnica. ..................................................................................................18 11. 2. Clasificacin de las leucemias agudas. .....................................................................18 11. 3. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas. ....................................................19 11. 4. Tratamiento. ............................................................................................................19 TEMA 12. ENFERMEDAD DE HODGKIN. .............................................................................20 12. 1. Anatoma patolgica. ...............................................................................................20 12. 2. Diseminacin y clnica de la enfermedad de Hodgkin. ............................................21 12. 3. Estadiaje. .................................................................................................................21 12. 4. Pruebas de laboratorio. ...........................................................................................21 12. 5. Tratamiento. ............................................................................................................21 TEMA 13. ALTERACIONES PLAQUETARIAS. ......................................................................22 13. 1. Trombopenia o trombocitopenia. ............................................................................22 13. 2. Trombocitopatas. ...................................................................................................23 TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. ..................................23 14. 1. Hemofilia A. ...........................................................................................................23 14. 2. Trastornos congnitos protrombticos. ...................................................................23 TEMA 15. TERAPIA ANTICOAGULANTE. ...........................................................................23 15. 1. Heparina. .................................................................................................................23 15. 2. Anticoagulantes orales. ...........................................................................................25 TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS ........................................25 16. 1. Seleccin de pacientes. ...........................................................................................25 16. 2. Complicaciones. ......................................................................................................25 16. 3. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico. ..........................................25

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Hematologa TEMA 1. INTRODUCCIN: FISIOLOGA DEL ERITROCITO. ANEMIA: CONCEPTO Y EVALUACIN. 1. 1. Fisiologa del eritrocito.
Los eritrocitos, al igual que el resto de las clulas de la sangre, proceden de una clula indiferenciada (clula madre o primitiva pluripotencial). Se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el ncleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la mdula sea. En el feto se produce en el hgado, bazo y la mdula sea a partir del cuarto mes. Para cumplir su funcin transportadora de oxgeno, los eritrocitos necesitan incorporar hemoglobina a su citoplasma. Cada hemoglobina tiene cuatro grupos hem, donde est incorporado el hierro, y cuatro cadenas de globina. En los hemates normales del adulto, la hemoglobina A1 (alfa2-beta2) constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (alfa2delta2) y menos de un 1% de hemoglobina fetal o F (alfa2-gamma2). Los hemates tienen una vida media aproximada de unos 120 das. Es posible que su muerte siolgica se deba a una alteracin de la membrana, en concreto su exibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la microcirculacin del bazo. El bazo, adems de eliminar los eritrocitos defectuosos, tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de los hemates normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopoyesis extramedular, la eliminacin de microorganismos y la regulacin de la circulacin portal (MIR 95-96F, 94). Tras la eliminacin del hemate, la hemoglobina que stos contienen es fagocitada rpidamente por los macrfagos (principalmente del hgado, bazo y mdula sea) que la catabolizan. Los aminocidos son liberados por digestin proteoltica, el grupo hem es catabolizado por un sistema oxidante microsmico, y el anillo de porrina se convierte en pigmentos biliares que son excretados casi en su totalidad por el hgado. El hierro es incorporado a la ferritina (protena de depsito que se encuentra principalmente en el hgado y en la mdula sea), y desde all puede ser transportado a la mdula por la transferrina, segn las necesidades del organismo (MIR 98-99, 214; MIR 96-97F, 227).

Anemias macrocticas. La mayora de las anemias macrocticas son megaloblsticas. No se debe confundir el concepto de macrocitosis, tamao grande del hemate, con el de megaloblastosis, tamao grande de precursores hematolgicos en la mdula sea. Por supuesto, todas las anemias megaloblsticas son macrocticas, pero no todas las anemias macrocticas son de causa megaloblstica. Las anemias secundarias a tratamiento quimioterpico, la aplasia de mdula sea, el hipotiroidismo (MIR 03-04, 64), la hepatopata crnica, los sndromes mielodisplsicos y las anemias sideroblsticas adquiridas pueden tener un tamao grande del hemate. Tambin la hemlisis o el sangrado agudo debido a la respuesta reticulocitaria puede simular un falso aumento del VCM, puesto que los reticulocitos son clulas de mayor tamao que el hemate y la mquina que los contabiliza no lo discrimina. Tabla 1. VCM en diferentes enfermedades. VCM Ferropenia Enf. crnica (a veces) Sideroblsticas Uremia Talasemias VCM Normal Enf. crnica Hemlisis (salvo reticulocitosis) Mixedema Hepatopata (a veces) VCM Megaloblsticas Hipotiroidismo Aplasia Mielodisplasia Hepatopata crnica Reticulocitosis. (MIR 96-97F, 129)

RECUERDA
El alcoholismo es la causa ms frecuente de macrocitosis sin anemia. La anemia megaloblstica por dcit de cido flico es la causa ms frecuente de anemia macroctica.

1. 2. Concepto de anemia.
Se dene la anemia como la disminucin de la masa eritrocitaria. En la prctica clnica hablamos de anemia cuando se produce una disminucin del volumen de hemates medido en el hemograma mediante el nmero de hemates, el hematocrito, y mejor an, la concentracin de hemoglobina. En el enfermo anmico se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Esta situacin, al igual que la acidosis sangunea o el aumento de temperatura, disminuye la anidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento de la curva de saturacin a la derecha).

1. 3. Evaluacin del enfermo con anemia.


En el estudio del enfermo anmico, existen tres parmetros bsicos que ayudan en el diagnstico diferencial: el volumen corpuscular medio del hemate, porcentaje de reticulocitos, y frotis de sangre perifrica. 1. VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO DEL HEMATE (VCM). Segn el tamao del hemate, las anemias se dividen en microcticas (<80 micras cbicas), normocticas o macrocticas (>100 micras cbicas). Anemias microcticas. En general, las anemias microcticas se suelen acompaar de hipocroma, ya que el tamao del hemate se encuentra reducido en aquellos casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (croma). Ya que la hemoglobina est constituida por una mezcla de hierro, cadenas de globina y pigmento hem, las enfermedades en las que se produce alteracin de alguno de estos componentes, en general presentan un tamao pequeo. La causa ms frecuente de microcitosis es la ferropenia. La anemia de enfermedad crnica, a pesar de que habitualmente es normoctica, puede ser microctica, al igual que las talasemias, las anemias sideroblsticas hereditarias y la intoxicacin por plomo (MIR 95-96, 86). Anemias normocticas. La causa ms frecuente es la denominada anemia de enfermedad crnica o por mala utilizacin del hierro (esta anemia ocasionalmente puede ser microctica).

Figura 1.

Dacriocitos o hemates en lgrima en cuadro de mieloptisis.

2. RETICULOCITOS. Los reticulocitos son hemates jvenes (ya sin ncleo). Su presencia en la sangre perifrica traduce la funcin de la mdula sea. El porcentaje de reticulocitos en referencia al total de hemates en sangre perifrica es del 1% al 2%. Las anemias que presentan elevacin en el nmero de reticulocitos reciben el nombre de anemias regenerativas, y el prototipo de dichas anemias es la hemlisis o el sangrado agudo (MIR 00-01, 107). Las anemias que no elevan el nmero de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido reciben el nombre de anemias hiporregenerativas, y el prototipo es la aplasia medular. En general, un nmero no elevado de reticulocitos suele traducir una enfermedad de la propia mdula sea o bien un trastorno carencial, que impide que la mdula sea sea capaz de formar clulas sanguneas. En este sentido, una excepcin sera la invasin de la mdula sea por metstasis (anemia mieloptsica), en cuyo caso los reticulocitos pueden estar incrementados a pesar de presentar la mdula sea una enfermedad. 3. ESTUDIO DE LA EXTENSIN DE LA SANGRE PERIFRICA. Se trata del estudio de la morfologa de las clulas sanguneas, no solamente de la serie roja, sino del resto de las otras series. Ejemplo de hallazgos en la extensin de sangre perifrica y su correlacin con algunas enfermedades:

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Dacriocitos o hemates en lgrima - mieloptisis. Poiquilocitos (son variaciones en la forma del hemate) - mielodisplasia. Dianocitos - hemoglobinopatas. Punteado baslo prominente - intoxicacin por plomo o anemias sideroblsticas, talasemias-. Policromatlos - hemlisis.

intravascular es severa, se produce un agotamiento de la haptoglobina libre, con lo cual queda hemoglobina suelta en el plasma, que al llegar al glomrulo renal puede ltrarse en el mismo y aparecer en la orina. Por dicho motivo, la presencia de hemoglobinuria se traduce siempre en una hemlisis de predominio intravascular, y adems de caractersticas severas. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que esta no puede ltrarse en el rin. Como compensacin a la destruccin de hemates se produce una respuesta medular, la cual se traduce en un incremento de la cantidad de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica (MIR 97-98F, 227). Desde el punto de vista clnico, las anemias hemolticas se suelen caracterizar por la trada anemia, ictericia y frecuentemente esplenomegalia.

RECUERDA
Anemia hemoltica: aumento de LDH, bilirrubina indirecta, disminucin de haptoglobina y elevacin de los reticulocitos.

2. 2. Anemias hemolticas congnitas.


Figura 2. Dianocitosis.
Se reconocen tres tipos. 1. Defectos de membrana del hemate. 2. Enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate. 3. Trastorno de la hemoglobina. 1. DEFECTOS DE MEMBRANA DEL HEMATE. La membrana del hemate presenta una capa de lpidos externa, que tiene como nalidad el aislamiento del hemate e impedir la permeabilidad excesiva al agua. Por dentro de la capa lipdica se encuentra un citoesqueleto de protenas, que tiene como nalidad mantener los lpidos en la membrana del hemate y facilitar la adaptacin de la morfologa del hemate en las diferentes zonas de la microcirculacin. Entre las protenas de membrana del hemate, la ms importante recibe el nombre de espectrina. Esferocitosis Hereditaria. Es la anemia hemoltica congnita ms frecuente (MIR 99-00F, 126).

Figura 3.

Esquistocitos o hemates fragmentados.

Esferocitos - esferocitosis hereditaria o inmunohemlisis. Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalizacin de la hemoglobina) - hemlisis por oxidantes en deciencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa o hemoglobinopatas y esplenectomizados. Esquistocitos o hemates fragmentados - hemlisis traumtica. Cuerpos de Howell-Jolly - hipoesplenismo (MIR 02-03, 71).

TEMA 2. ANEMIAS HEMOLTICAS. 2. 1. Generalidades.


Se denomina hemlisis a la destruccin de hemates. Si la destruccin de hemates es superior a la velocidad de regeneracin medular, sobreviene la anemia. Segn que la causa de la anemia hemoltica corresponda a un defecto propio del hemate o a una accin externa al mismo, se clasican las anemias en: hemolticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular. Las hemlisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, excepto la hemoglobinuria paroxstica nocturna (MIR 94-95, 213). Asimismo se pueden clasicar las anemias hemolticas en virtud del lugar donde ocurre fundamentalmente la hemlisis, denominndose entonces hemlisis intravascular aquella donde la destruccin de hemates ocurre fundamentalmente en el aparato circulatorio y hemlisis extravascular a la que tiene lugar predominantemente en el bazo. Como consecuencia de la destruccin de hemates se produce un incremento de LDH srica y de bilirrubina indirecta en el suero. En el caso de las hemlisis intravasculares, la liberacin de hemoglobina desde el interior del hemate produce una disminucin de una protena srica denominada haptoglobina, que es la protena a la que se une la hemoglobina liberada, producindose una disminucin de la haptoglobina libre (MIR 94-95, 23). El pigmento hem de la hemoglobina puede tambin unirse a otra protena transportadora denominada hemopexina. Si la hemlisis

Figura 4.

Patogenia de la esferocitosis.

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Se trata de un trastorno en la protena de membrana llamada espectrina, que ocasiona una falta de jacin adecuada de lpidos a la membrana del hemate. Como consecuencia de la prdida de lpidos de membrana, se produce un aumento de la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua, lo que ocasiona una hinchazn del hemate que da lugar a una forma esfrica por la que se reconoce la enfermedad. Estos esferocitos son clulas que carecen de capacidad de adaptacin a la microcirculacin, con lo cual al llegar a los sinusoides esplnicos, no pueden atravesarlos, quedando atrapados en dicha microcirculacin y sufriendo una destruccin. Desde el punto de vista clnico, la enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde las personas asintomticas hasta personas con grave anemia hemoltica congnita. Como en la mayor parte de las anemias hemolticas, suele haber ictericia y esplenomegalia asociada a la anemia (MIR 97-98F, 221). En situaciones especiales se puede producir un agravamiento de la hemlisis (crisis hemolticas), generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que producen una estimulacin del sistema mononuclear fagoctico. Los enfermos con procesos hemolticos crnicos pueden tener tambin un agravamiento de la anemia como consecuencia de lo que se denominan crisis aplsicas, producidas por infeccin por el parvovirus B 19, y tambin lo que se denomina crisis megaloblstica, por la sobreutilizacin de cido flico como consecuencia de la hiperplasia medular. Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitiasis (cualquier enfermo con litiasis biliar y edad joven debe sugerir hemlisis crnica), mielopata espinal similar a la esclerosis mltiple, miocardiopata y lceras maleolares. OTROS TRASTORNOS CONGNITOS DE LA MEMBRANA DEL HEMATE. Eliptocitosis Hereditaria. Ms frecuente como rasgo que la esferocitosis hereditaria, pero que habitualmente no produce manifestaciones clnicas. Consiste tambin en un defecto de la espectrina. Otros ejemplos son la Xerocitosis y la Estomatocitosis o Hidrocitosis. 2. ENZIMOPATAS O TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HEMATE. El hemate obtiene su energa mediante la gluclisis, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. Adems, por este ciclo, se genera NADH, que evita la oxidacin del hierro ferroso de la hemoglobina (el hierro frrico de la hemoglobina o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxgeno). Adems, se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la anidad de la hemoglobina por el oxgeno, con lo cual el hemate cede adecuadamente el oxgeno a los tejidos. Mediante el ciclo denominado de las hexosas-monofosfato, se consigue un mnimo de energa para el metabolismo del hemate, pero su utilidad fundamental es la generacin de NADPH, cuya nalidad es reducir el glutation, el cual a su vez evita la oxidacin de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidacin de los grupos sulfhidrilo produce tambin metahemoglobina, que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, lo cual ocasiona hemlisis intra y extravascular por lesin de la membrana del hemate). a. Trastornos de la Va Hexosa-Monofosfato. Deciencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa. Es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimoptica, y se transmite mediante herencia ligada al cromosoma X (MIR 00-01F, 118). Al igual que la esferocitosis hereditaria, su clnica es muy variable, desde casos asintomticos o con hemlisis compensada, hasta procesos hemolticos neonatales severos. En situaciones especiales, se puede producir un incremento de la hemlisis (crisis hemoltica), que generalmente son secundarias a infecciones. Otros factores productores de crisis hemolticas son las situaciones de acidosis, la ebre, el favismo (ingestin o inhalacin del polen de habas (MIR 94-95, 97), guisantes o alcachofas) o frmacos como los antipaldicos, nitrofurantona, cido nalidxico, sulfamidas, analgsicos o vitamina K. En el diagnstico, aparte de todas las alteraciones generales de los procesos hemolticos, debe realizarse una dosicacin enzimtica en el hemate, objetivndose carencia del enzima. Dicha dosicacin no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las crisis hemolticas), ya que los reticulocitos son hemates que presentan mayor cantidad de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. En el tratamiento es importante evitar las crisis y administrar cido flico. La esplenectoma no es curativa. b. Trastornos de la Va Glucoltica. Deciencia de Piruvato-Quinasa. Constituye la causa ms frecuente de trastornos enzimticos de la va glucoltica. c. Trastornos del Metabolismo de los Nucletidos. Conviene recordar dos trastornos: La deciencia de pirimidin-5-nucleotidasa, y el exceso de accin de un enzima denominado adenosindeaminasa. 3. DEFECTOS DE LA HEMOGLOBINA. La hemoglobina normal est constituida por cuatro cadenas globina y cuatro ncleos de hem. En el hemate adulto el 97% de la hemoglobina est constituida por la denominada hemoglobina A1 formada por dos cadenas alfa y dos cadenas beta (alfa 2 beta 2), un 2% est formada por la hemoglobina A2 (alfa 2 delta 2) y un 1% de hemoglobina F (alfa 2 gamma 2). Los genes de la cadena alfa se encuentran en el cromosoma 16 y del resto en el cromosoma 11. Tabla 2. Hemoglobina en las talasemias y .
Talasemia

DIAGNSTICO. Adems de las caractersticas generales citadas en las generalidades de anemias hemolticas (elevacin de LDH srica y bilirrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatlos en sangre perifrica), en esta anemia se objetivan esferocitos. Los esferocitos no son patognomnicos de esta enfermedad, ya que tambin pueden objetivarse en las anemias inmunohemolticas. S es caracterstico de esta enfermedad que los esferocitos presenten un aumento de la CHCM, ya que la prdida de membrana del hemate ocasiona una disminucin de la supercie del mismo, y dado que no existe trastorno en la formacin de hemoglobina, la concentracin de hemoglobina de cada hemate se encuentra incrementada (esta es una anemia donde caractersticamente, a pesar de que puede haber microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El VCM del hemate es normal o disminuido (microesferocitos). Una prueba caracterstica de esta enfermedad es la denominada prueba de hemlisis osmtica, que consiste en colocar los hemates del enfermo en un medio hipoosmolar, y observar cmo se produce la hemlisis por la alteracin de la permeabilidad citada de la membrana del hemate. Esta hemlisis osmtica se previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemlisis mediadas por enzimopatas o trastornos del metabolismo del hemate.

Figura 5.

Microesferocitosis.

TRATAMIENTO. En casos en los que exista hemlisis signicativa o anemia importante se debe realizar esplenectoma (MIR 94-95, 207), que se aconseja retrasar hasta los 5 6 aos de edad, y siempre realizando previamente vacunacin antineumoccica. La esplenectoma no cura la enfermedad, pero s disminuye la hemlisis y puede hacer desaparecer la anemia. Adems, como en todas las anemias hemolticas, es preciso administrar cido flico para prevenir las crisis megaloblsticas.

4 (H) 4 (ART)

ALFA

BETA

A1 A2 y F (MIR 96-97F, 126)

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Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina, uno de ellos motivado por defecto de sntesis de cadenas de globina (talasemias) y otro por formacin de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatas propiamente dichas). a. Defectos de la Sntesis de Globina. Talasemias. La disminucin de sntesis de cadenas beta (beta talasemias) es ms frecuente en el rea mediterrnea (y por tanto en nuestro medio), Oriente prximo y frica, mientras que la disminucin de sntesis de cadenas alfa (alfa talasemias) es ms frecuente en Asia. En las talasemias, el defecto hemoltico es provocado por el exceso de cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el interior del hemate, ocasionando lesin del mismo y una hemlisis, adems de eritropoyesis inecaz. La herencia es autosmica recesiva (MIR 96-97, 36; MIR 94-95, 211). Betatalasemias. Segn la gravedad clnica y la forma gentica, se reconocen dos tipos de betatalasemias. 1. Talasemia Major (Anemia de Cooley) o Talasemia Homocigota. La gran disminucin de sntesis de cadena beta ocasiona un descenso importante de sntesis de hemoglobina A1, con un consiguiente aumento de la formacin de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incremento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de mdula sea, originando malformaciones seas en el nio, tales como pseudoquistes en manos y pies y deformidad de crneo, como crneo en cepillo, alteracin de la neumatizacin de los senos y mala colocacin dentaria.
6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el dcit de cadenas beta impide su sustitucin. El tratamiento de eleccin, siempre que sea posible, debe ser el trasplante de mdula sea, ya que se trata de una enfermedad gentica. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante de mdula, la esplenectoma mejora la sintomatologa de la enfermedad. Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones sanguneas. Las transfusiones evitan las malformaciones seas al disminuir el estmulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro, tal como la desferroxamina, para evitar la sobrecarga de hierro. No existen frmacos que incrementen la formacin de cadena beta, pero se ha observado que los hemates en los que existe mayor cantidad de hemoglobina fetal, presentan una vida media ms prolongada y la anemia mejora. Frmacos que incrementan la sntesis de cadenas gamma (y por tanto hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea.

2. Talasemia Minor o Rasgo Talasmico (Heterocigotos Simples). Estas personas no presentan prcticamente anemia ni sintomatologa, y corresponden a la variante clnica ms frecuente. Debe sospecharse un rasgo talasmico en un enfermo que presenta microcitosis importante con un nmero normal o ligeramente incrementado de hemates (los ndices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor mtodo de screening en estas personas) (MIR 97-98F, 219; MIR 96-97, 32). Un rasgo diferencial con la ferropenia es que, en estos casos, la CHCM es normal, a diferencia de la ferropenia, en donde est disminuida. Tambin se detecta un aumento ligero de hemoglobina A2 (MIR 01-02, 144; MIR 95-96F, 243). Alfa Talasemias. Son formas clnicas mucho ms raras en nuestro medio. Su gravedad clnica tambin es variable, al igual que las betatalasemias, variando desde formas congnitas graves hasta rasgos asintomticos. La disminucin de sntesis de cadena alfa produce una formacin de tetrmeros de cadena gamma (hemoglobina Bart) y tetrmeros de cadena beta (hemoglobina H). Sospechar Talasemia minor o rasgo talasmico en microcitosis y nmero de hemates normal o aumentado. b. Defectos Estructurales de la Hemoglobina. Hemoglobinopatas. Son trastornos genticos en los que por mutacin se ocasiona una formacin de cadenas anormales de globina, que tiene una funcin defectuosa de transporte de oxgeno y habitualmente precipitan en el interior del hemate, ocasionando su destruccin. Hemoglobinopata S, Anemia de Clulas Falciformes o Drepanocitosis. Consiste en una sustitucin en la cadena beta de cido glutmico en la posicin 6 por una molcula de valina. La gravedad clnica es variable, desde formas asintomticas (rasgo falciforme) hasta formas homocigotas severas. Cuando la hemoglobina S pierde oxgeno, o bien el hemate se deseca, se ocasiona una polimerizacin de la hemoglobina y una precipitacin en el interior del hemate, adoptando l mismo una morfologa de hoz (clula falciforme). Estos hemates colapsan la microcirculacin sangunea ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de rganos mltiples, y en situaciones prolongadas, infartos. Adems, la alteracin de la deformabilidad del hemate ocasiona la destruccin del mismo, y por tanto su hemlisis intravascular. Los infartos subclnicos suelen ser ms frecuentes, fundamentalmente en la mdula renal, ya que por ser un medio hipertnico, se produce extraccin de agua del hemate e infartos en la papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la aparicin de isostenuria y alteraciones en la excrecin de cido y, a veces, necrosis de papila. Puede haber tambin lesin glomerular en la forma homocigota. Sobre todo se asocia a GN membranosa o GN membranoproliferativa. Asimismo puede haber brotes de hematuria macroscpica. Otros rganos en los que con frecuencia aparecen infartos son los huesos, cerebro, pulmn, rin, piel, (lceras maleolares) y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repeticin va perdiendo su funcin, ocasionndose

Figura 6.

Talasemia: crneo en cepillo.

A su vez, la disminucin de cadena beta ocasiona un aumento de hemoglobina fetal, que presenta una mayor anidad por el oxgeno, con lo cual existe una cesin defectuosa de oxgeno hacia los tejidos, y por tanto hipoxia tisular crnica, que incrementa la formacin de eritropoyetina, y esto a su vez produce una mayor hiperplasia medular y un aumento de absorcin de hierro, con la consiguiente hemosiderosis secundaria. Adems de la anemia hemoltica, los enfermos presentan organomegalias por hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como consecuencia de la hemosiderosis secundaria se producen anomalas en el funcionamiento del hgado, glndulas endocrinas y sobre todo, del corazn, causante fundamental del mal pronstico de la enfermedad y la mortalidad de los nios. El diagnstico debe sospecharse en un enfermo con hemlisis congnita severa, microcitosis e hipocroma. Se conrma mediante electroforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clnicas de las betatalasemias no aparecen en el recin nacido sino hasta los

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un hipoesplenismo, tambin denominado autoesplenectoma, que favorece las infecciones por grmenes encapsulados. De hecho, la sepsis neumoccica es la causa ms frecuente de mortalidad en estos nios. Los infartos seos pueden sobreinfectarse, y es tpica la infeccin por Salmonella (MIR 97-98, 238). El diagnstico se basa en una anemia hemoltica acompaada de crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de hemoglobinas. 4. PARASITOSIS. Malaria, babesiosis, bartonelosis. 5. TRAUMA ERITROCITARIO. Existen varias formas clnicas. a) Hemoglobinuria de marcha: se produce hemlisis intravascular como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras, marcha). b) Patologa cardiovascular: estenosis o insuciencia artica, bypass, prtesis valvulares. c) Alteracin de la microcirculacin (anemia microangioptica): coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante (sndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hipertensin maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sndrome hemoltico urmico, prpura trombocitopnica trombtica (MIR 04-05, 112). Todas estas anemias por traumatismo eritrocitario se caracterizan por la presencia en la sangre de hemates fragmentados o esquistocitos (MIR 95-96F, 248). 6. ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. Se denomina inmunohemlisis a la hemlisis mediada por inmunoglobulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas contra antgenos extraos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad hemoltica del recin nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan con antgenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la accin directa de agentes externos que modican los antgenos del hemate, por reacciones cruzadas con similitud antignica con agentes externos o bien por disfuncin inmunolgica. La patogenia de la inmunohemlisis: si se produce activacin del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce una destruccin inmediata de la membrana del hemate, ya que las ltimas fracciones del complemento (C5-C9) tienen accin ltica de membrana. Como la mayor parte de los hemates se encuentran en la circulacin sangunea, la hemlisis mediada por complemento suele ser predominantemente intravascular. La hemlisis que no es mediada por complemento, sino slo por inmunoglobulinas (habitualmente IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el bazo (MIR 97-98, 95), ya que los macrfagos esplnicos presentan receptores en su membrana para la fraccin constante de la inmunoglobulina G. La captacin del hemate por el macrfago da lugar a su destruccin completa o bien parcial, produciendo una disminucin de la membrana del hemate por la fagocitosis, lo que ocasiona la aparicin de esferocitos en sangre perifrica (hay que recordar que los esferocitos no son patognomnicos de la esferocitosis hereditaria). La prueba tpica de laboratorio para el diagnstico de la anemia inmunohemoltica es la prueba de Coombs (MIR 03-04, 68). Dicha prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la membrana del hemate (Coombs directo), o bien detectar anticuerpos en el plasma (Coombs indirecto).

Figura 7.

Drepanocitosis: infarto seo.

El tratamiento: durante las crisis vasooclusivas es fundamental realizar analgesia e hidratacin (los hemates, al perder agua, facilitan la falciformacin). Debe hacerse vacunacin contra grmenes encapsulados, y a diferencia de otras formas de hemlisis congnitas, la esplenectoma no tiene valor (de hecho, hay hipofuncin esplnica). Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina fetal en los hemates impide la polimerizacin de hemoglobina S. En este sentido, frmacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabina o hidroxiurea producen una disminucin de la hemlisis y de las crisis vasooclusivas. Otras Hemoglobinopatas. Hay multitud de procesos donde, por mutacin de aminocidos de las cadenas de globina, se produce una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hemate, ocasionando los denominados cuerpos de Heinz y causando hemlisis que suele empeorar con frmacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatas, que consisten en hemoglobinas con un exceso de anidad por el oxgeno, lo que ocasiona una disminucin de la cesin de oxgeno a los tejidos con la consiguiente hipoxia tisular crnica, que da lugar a un incremento de eritropoyetina y esto a su vez una poliglobulia secundaria. Curiosamente, estas hemoglobinopatas no se caracterizan por anemia sino por poliglobulia.

2. 3. Anemias hemolticas adquiridas.


1. HIPERESPLENISMO. Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destruccin de clulas hematolgicas en el bazo. 2. HEMLISIS QUMICA. Arsnico, cobre (tambin en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, venenos de araas, serpientes y toxina de clostridios, entre otros, producen lesin directa de membrana del hemate con la consiguiente hemlisis. 3. ALTERACIONES METABLICAS. Hiperlipoproteinemias y hepatopatas que alteran los lpidos plasmticos. Por alteracin de las lipoprotenas plasmticas se produce un aumento de depsito de lpidos en la membrana del hemate, que ocasiona alteraciones en la deformabilidad del mismo y hemlisis. Una de estas variantes es lo que se denomina sndrome de Zieve, que aparece en enfermos con hepatopatas alcohlicas.

TIPOS DE ANEMIAS INMUNOHEMOLTICAS. 1. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos calientes. Constituyen del 70 al 75% del total de las inmunohemlisis, y son ms frecuentes en mujeres. Habitualmente son secundarias a otros procesos o enfermedades, tales como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamentalmente leucemia linftica crnica B), colagenosis (sobre todo lupus eritematoso diseminado) o frmacos (las anemias por frmacos se estudiarn posteriormente). (MIR 04-05, 110). Los enfermos pueden presentar una clnica de hemlisis crnica o en forma de crisis hemolticas, ocasionalmente con trombopenia autoinmune asociada (sndrome de Evans). El mecanismo de la hemlisis es por IgG habitualmente, por lo que la mayora de la hemlisis ocurre, conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con antgenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroideo, debe realizarse esplenectoma. Como tercer paso, utilizaramos frmacos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida (recuerda que este esquema teraputico es similar al de la PTI). En el caso de que la hemlisis sea severa y sea preciso administrar transfusiones,

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hay que tener en cuenta que dichas transfusiones sern menos rentables como consecuencia de la accin de los anticuerpos. 2. Anemia Inmunohemoltica por anticuerpos fros. Se trata de anticuerpos que se jan al hemate a bajas temperaturas y ocasionan hemlisis clnica a temperaturas inferiores a las siolgicas. Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolticas y presentan dos cuadros clnicos diferentes. Enfermedad de las aglutininas fras. Casi siempre est mediada por IgM, con lo cual habitualmente se activa complemento, y por tanto, la hemlisis es predominantemente intravascular. Existe una proporcin importante de casos que no estn asociados a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idioptica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo monoclonal). Como otros procesos asociados podemos encontrar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, slis, endocarditis), sndromes linfoproliferativos o sarcoma de Kaposi. La inmunoglobulina M de las crioaglutininas est dirigida habitualmente a antgenos de la membrana del hemate, denominados I-i. (ej; Mycoplasma: I, mononucleosis: i). Adems de la hemlisis intravascular, existe una proporcin de hemlisis extravascular que ocurre preferentemente en el hgado, ya que los macrfagos hepticos presentan en su membrana receptores para la fraccin constante de la inmunoglobulina M. Adems de la clnica hemoltica, los enfermos con enfermedad de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno. Si es imprescindible la realizacin de transfusiones, estas deben realizarse con hemates lavados (con menor cantidad de antgenos) y transfundirse a temperatura siolgica (para evitar la unin del anticuerpo a la membrana del hemate). Hemoglobinuria paroxstica a frigore (enfermedad de Donath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que se vea asociada a la slis terciaria (MIR 97-98, 92) y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anticuerpo fro, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemlisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), con especicidad contra antgeno P del hemate. Respecto al tratamiento, debe evitarse el fro, y en algunos casos existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida. Tabla 3. Anemias inmunohemolticas adquiridas. Ac calientes IgG anti-Rh Extravascular Ac fros 1) CRIOAGLUTININAS IgM + C anti I/i Intravascular 2) CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXISTICA IgG + C anti-P Intravascular 3. Anemias Inmunohemolticas por frmacos. Constituyen entre el 10 y el 20% de los casos de anemias hemolticas inmunes. Existen tres mecanismos de hemlisis: a. Unin de la droga a la membrana del hemate o hemlisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se ja a la membrana del hemate, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan contra la membrana del hemate. Son de tipo IgG y no activan complemento. La hemlisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo y la prueba de Coombs es positiva para IgG, pero no para complemento. Habitualmente, como nico tratamiento se requiere la suspensin de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse esteroides. b. Mecanismo del espectador inocente o hemlisis por inmunocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayora de los medicamentos (sulfamidas, fenotiacinas, quinidina. . . ). Los anticuerpos reaccionan con la droga unida a protenas plasmticas constituyendo inmunocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activacin del complemento, el cual se ja a la membrana del hemate, ocasionando su hemlisis. Por tanto se trata de una hemlisis intravascular, que se caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva slo a complemento, ya que sobre la membrana del hemate no existe inmunoglobulina (la inmunoglobulina est circulando en el plasma unida al medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse nicamente la suspensin del frmaco. c. Formacin de autoanticuerpos. El prototipo es la alfametildopa. Se trata en esta ocasin de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmunoglobulinas que reaccionan contra antgenos de la membrana del hemate, y no contra el frmaco directamente. Suelen ser de tipo IgG y no activan complemento, por lo que la hemlisis ocurre fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensin de la alfametildopa desaparece la hemlisis en un tiempo comprendido entre una y tres semanas.

2. 4. Hemoglobinuria paroxstica nocturna.


Aunque la enfermedad cursa con anemia hemoltica, se trata de un proceso mucho ms complejo, ya que es un trastorno de la clula madre pluripotencial de la mdula sea (procesos denominados panmielopatas clonales). Las clulas derivadas de esta clula madre anormal tienen como caracterstica un exceso de sensibilidad al complemento (MIR 00-01, 113). Dado que se afectan las tres series hematolgicas, es frecuente la presencia de pancitopenia. Las clulas hematolgicas son sensibles al complemento porque carecen de la presencia de sustancias que inhiben la accin del complemento sobre la membrana del hemate (CD 55 y CD 59) (MIR 03-04 63). Al faltar dicha sustancia, pequeas activaciones del complemento, aun siolgicas, pueden ocasionar destruccin de la membrana, no slo de los hemates, sino tambin de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemlisis

Figura 8.

Mecanismos de anemia hemoltica.

Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el fro, ya que es entonces cuando se produce la hemlisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes, no son tiles los esteroides ni la esplenectoma. En ocasiones, es til el tratamiento con clorambucil u otros quimioterpicos, fundamentalmente en la forma idioptica.

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mediada por el complemento, si esta hemlisis es severa se acompaa de hemoglobinuria. El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activacin del complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la clula madre de la mdula sea, tales como la aplasia y la leucemia aguda. Entre las alteraciones bioqumicas, es muy caracterstica de las anemias megaloblsticas la elevacin de LDH srica, al igual que en las hemlisis, como consecuencia de la destruccin de las clulas hematopoyticas en la mdula sea (eritropoyesis inecaz) (MIR 94-95, 216). Una de las caractersticas ms tiles en el diagnstico de las anemias megaloblsticas es la presencia de neutrlos hipersegmentados (MIR 98-99, 117). Sin embargo, hay que tener en cuenta que dicha alteracin desaparece cuando el enfermo ha recibido tratamiento.

CLNICA DE LA HPN. Adems de los procesos hemolticos, es caracterstica de esta enfermedad la presencia de trombosis venosas de repeticin, que aparecen en las extremidades, cerebro, venas suprahepticas (sndrome de Budd-Chiari) o venas mesentricas. La trombosis es ocasionada por la destruccin plaquetaria, que libera factores procoagulantes. DIAGNSTICO. Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las clulas hematolgicas al complemento, lo cual se pone de maniesto mediante la denominada prueba de la hemlisis cida o prueba de Ham (MIR 98-99, 119), que es una prueba que produce activacin del complemento. Otra prueba til es el denominado test de la sacarosa, que es ms sensible, aunque menos especco (tambin es positivo en otros trastornos como los sndromes mieloproliferativos). La citometra de ujo demuestra la ausencia de protenas CD 55 y CD 59 (la ms sensible y especca). Debe sospecharse HPN en enfermos con hemlisis de causa poco clara, procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repeticin. Como otras caractersticas, hay que recordar que los neutrlos tienen un bajo nivel de fosfatasa alcalina (situacin que tambin se ver en la leucemia mieloide crnica), y los hemates una deciencia de acetil colinesterasa. TRATAMIENTO. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la clula precursora hematopoytica, la nica curacin posible, como en el resto de panmielopatas clonales, la ofrece el trasplante de mdula sea. TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS. Seran la hemoterapia en las crisis hemolticas. Ocasionalmente hay respuesta con esteroides o andrgenos. El tratamiento de las trombosis se realiza fundamentalmente con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy cida, puede facilitar la activacin del complemento). En ocasiones, la hemoglobinuria crnica ocasiona deciencia de hierro, que debe tratarse con hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis hemoltica, ya que al aumentar la formacin de clulas sanguneas aumenta tambin la hemlisis.

Figura 9.

Anemia megaloblstica: macroovalocitos.

3. 2. Anemia por deficiencia de vitamina B12.


METABOLISMO.
La vitamina B12, tambin denominada cobalamina por presentar cobalto en su molcula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de vitamina B12 se sitan fundamentalmente en el hgado, y su nivel es tan elevado que la deciencia tarda aos en producirse. Mediante la accin de los jugos gstricos, se produce una liberacin de la cobalamina de las protenas del alimento. A continuacin, la vitamina B12 se une al factor intrnseco (elaborado por las clulas parietales gstricas), que va a transportar a la vitamina B12 a lo largo del todo el intestino delgado hasta el leon terminal, donde, a partir de receptores especcos, se produce la absorcin de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B12 est unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal protena de transporte de la vitamina absorbida de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es sintetizada en el hgado. La transcobalamina I (sintetizada en los neutrlos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como consecuencia de su mayor vida media.

TEMA 3. ANEMIAS MEGALOBLSTICAS. 3. 1. Concepto y caracteres generales.


Las anemias megaloblsticas, causadas por deciencia de folato o vitamina B12, tienen en comn una alteracin en la sntesis del ADN, ya que tanto el folato como la vitamina B12, participan en una reaccin necesaria para la sntesis de dicho ADN, que consiste en la formacin de timidilato a partir de uridilato. A causa de la disminucin de velocidad de sntesis de ADN, se produce un retardo en la divisin celular, y esta alteracin provoca los cambios morfolgicos caractersticos de las anemias megaloblsticas, consistentes en un gran tamao de los precursores de las clulas sanguneas en la mdula sea y en la sangre perifrica (MIR 98-99F, 128). Como el trastorno afecta tambin a otras series hematolgicas, es frecuente la pancitopenia. En la mdula sea de las anemias megaloblsticas, adems de un crecimiento en el tamao de los precursores hematopoyticos, se produce un aumento de la poblacin hematopoytica, a consecuencia del retardo en la divisin celular. Tambin puede ocasionarse la destruccin intramedular de las clulas hematopoyticas (situacin de eritropoyesis inecaz). La sangre perifrica se caracteriza por hemates de gran tamao (macroovalocitos, con un aumento de VCM y tambin del HCM), neutrlos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados.

ETIOLOGA. 1. Disminucin de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas. 2. Disminucin de la absorcin. - Deciencia de factor intrnseco: gastrectoma (MIR 98-99F, 126; MIR 97-98F, 218), anemia perniciosa (de la que se hablar posteriormente). - Alteracin intestinal, sobre todo del leon terminal. - Infestacin por bacterias o parsitos (sndrome de sobrecrecimiento bacteriano, Diphyllobothrium latum). - Deciencia de receptores ileales para factor intrnseco (sndrome de Imerslund). - Alteraciones pancreticas. - Frmacos (anticonceptivos, alcohol, colestiramina).
3. Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo. 4. Alteracin en la utilizacin: inactivacin de la vitamina B12 de almacn mediante el xido nitroso de la anestesia. La causa habitual de deciencia de cobalamina es la anemia perniciosa. La anemia perniciosa suele ser una enfermedad que aparece en edades avanzadas, en razas nrdicas y que presenta agrupacin familiar. El trastorno consiste en una gastritis crnica atrca (MIR 97-98F, 226), que ocasiona destruccin de las clulas parietales gstricas, lo que produce disminucin del factor intrnseco, y como

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consecuencia, carencia de absorcin de vitamina B12. Se trata de un proceso autoinmune, objetivndose en el suero del enfermo anticuerpos contra clulas parietales y contra el factor intrnseco (ms especcos). Por ello se asocia a otros trastornos autoinmunes, sobre todo tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo cual es necesario el seguimiento del enfermo para diagnstico precoz de cncer gstrico (MIR 04-05, 109). Debe tenerse en cuenta que, por la destruccin de las clulas parietales, se ocasiona aclorhidria, que puede a su vez ocasionar una disminucin de la absorcin del hierro de los alimentos. En su diagnstico se utiliza la prueba de Schilling. Dicha prueba consta de varias partes:

Cuando hay deciencia de cobalamina, la mdula sea y el sistema nervioso compiten entre s para aprovechar la escasa vitamina. Por ello, caractersticamente, las alteraciones neurolgicas no siempre se presentan con alteraciones hematolgicas (MIR 01-02, 116; MIR 00-01F, 109), e incluso los trastornos neurolgicos ms graves se suelen ver en enfermos con anemias poco importantes (MIR 99-00, 25).

TRATAMIENTO.
Administracin de vitamina B12 parenteral, que en el caso de la anemia perniciosa debe ser de por vida (MIR 95-96, 85). Se produce una respuesta reticulocitaria rpida al cuarto o quinto da. Es aconsejable la administracin de cido flico, ya que la deciencia de cobalamina ocasiona a su vez un dcit intracelular de folato. Imprescindible seguir la eventual transformacin de la gastritis crnica de la anemia perniciosa en carcinoma gstrico.

3. 3. Anemia por deficiencia de folato.


Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica. Las reservas de folato hepticas son tiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitamina B12 que pueden tardar hasta tres a seis aos en agotarse. El etilismo puede producir disminucin de su aporte (MIR 95-96F, 244).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE FOLATO. La misma que la deciencia de cobalamina, pero sin trastornos neurolgicos, ya que el cido flico no es necesario para la sntesis de mielina. DIAGNSTICO. Determinacin de folato srico, o mejor, intraeritrocitario. TRATAMIENTO. Administracin de cido flico. En el caso de producirse la anemia por alteracin en las folato reductasas (metotrexate, trimetoprim), debe administrarse cido folnico. Se aconseja administrar cido flico a los enfermos con procesos hemolticos crnicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiperconsumo de cido flico y puede ocasionarse una deciencia de dicho cido (crisis megaloblstica).
Cmo estudiara a un enfermo con anemia macroctica? En primer lugar, hay que tener en cuenta que, adems de la anemia megaloblstica, otros trastornos, como los sndromes mielodisplsicos, la aplasia o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macroctica. Es esencial el estudio de la extensin de sangre perifrica, en busca de hallazgos sugestivos de anemia megaloblstica, como la hipersegmentacin de los neutrlos o los macroovalocitos. Deben solicitarse niveles sricos de vitamina B12 y cido flico, y en ltima instancia, la realizacin de un aspirado de mdula sea para el diagnstico denitivo.

Figura 10. Test de Schilling.

DIAGNSTICO DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.


La forma ms sencilla consiste en determinar la concentracin srica de vitamina B12, aunque no siempre est disminuida (MIR 00-01, 112). Se puede observar tambin un incremento en la eliminacin urinaria de metilmalnico (que no se objetiva en la deciencia de folato) (MIR 00-01F, 111), al igual que los niveles sricos de dicha sustancia y homocistena (MIR 99-00F, 131).

RECUERDA
Que en las anemias megaloblsticas: VCM aumentado >100 , recuento de reticulocitos disminuido, y en frotis de sangre perifrica: macrocitos ovales e hipersegmentacin de neutrlos. En la bioqumica es caracterstica la elevacin de las LDH (al igual que en la hemlisis).

CLNICA DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA.


Adems de las citadas alteraciones hematolgicas, que afectan no solamente a la serie roja, sino tambin al resto de las series hematopoyticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas (glositis atrca de Hunter y malabsorcin por afectacin de la mucosa intestinal), alteraciones neurolgicas que son motivadas por alteracin en la mielinizacin, ya que la vitamina B12 participa en la formacin de una sustancia imprescindible para la formacin de mielina (la s-adenosilmetionina). Las alteraciones neurolgicas ms frecuentes son las polineuropatas. La alteracin ms caracterstica es la denominada degeneracin combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, manifestadas por alteracin de la sensibilidad vibratoria (MIR 96-97F, 127) y propioceptiva. En fases avanzadas se puede ocasionar demencia (descartar siempre la deciencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada por hipotiroidismo).

TEMA 4. ANEMIA FERROPNICA.


La ferropenia es la causa ms frecuente de anemia. No todos los enfermos con ferropenia llegan a desarrollar anemia, considerndose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las embarazadas la pueden presentar.

4. 1. Metabolismo del hierro.


El contenido total del hierro del organismo es de unos 50 a 55 miligramos por Kg de peso en el varn y 35 a 40 en la mujer. El hierro

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forma parte de la molcula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. La prdida diaria de hierro es de alrededor de 1 miligramo, como consecuencia de la descamacin de las clulas del epitelio gastrointestinal, genitourinario y piel. En situaciones como la menstruacin, el embarazo y la lactancia, la prdida de hierro se incrementa. La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10 a 30 miligramos, de los que se absorben aproximadamente un miligramo en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno medio. La absorcin de hierro se incrementa en forma hmica (MIR 00-01, 110) y por la accin del cido gstrico (MIR 01-02, 117) (la aclorhidria puede cursar con disminucin de su absorcin (MIR 99-00F, 125)), cido ascrbico y citrato y disminuye por los tatos y cereales de la dieta (MIR 03-04 159). Una vez que es absorbido, el hierro es transportado en la sangre a travs de la transferrina en forma frrica (la absorcin se realiza en forma ferrosa o reducida). La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamente el 33%, esto quiere decir que una de cada tres molculas de transferrina est capacitada para transportar hierro en un momento determinado. Una mnima cantidad se transporta en plasma por la accin de la ferritina, que presenta muy buena correlacin con los almacenes de hierro del organismo. A travs de la sangre el hierro llega a los precursores eritroides, pasando posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporrina y formar el pigmento hem. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en forma de depsito en los macrfagos en forma de ferritina y hemosiderina. como consecuencia de un exceso relativo de protoporrina al descender el hierro, y la IDH, que se encuentra incrementada (ndice de distribucin de hemates, que es una medida de la anisocitosis o variacin del tamao de los hemates). La IDH se encuentra incrementada en la ferropenia, a diferencia de la talasemia, donde su valor es normal. Aunque no es habitual la necesidad de realizar estudio de mdula sea en la ferropenia, en caso de realizarse encontraramos una disminucin o ausencia de los depsitos de hierro. Adems del diagnstico de ferropenia, es necesaria la realizacin del diagnstico etiolgico, que suele ser la prdida crnica de sangre en aparato genital femenino (la causa habitual en las mujeres) o tubo digestivo (la causa ms frecuente en el varn).

4. 3. Tratamiento.
Administracin de hierro oral, 100-200 mg/da en forma de sal ferrosa (para facilitar su absorcin) (MIR 97-98, 98). Esta administracin de hierro debe mantenerse hasta la normalizacin de los depsitos de hierro (MIR 96-97, 31), que ocurre de 3 a 6 meses despus de corregir la anemia. El tratamiento con hierro oral puede producir molestias gstricas. El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del porcentaje de reticulocitos, aproximadamente a los 10 das de tratamiento, mientras que la normalizacin de la hemoglobina suele aparecer hacia los dos meses. En casos excepcionales es precisa la administracin de hierro parenteral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado intramuscular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral la intolerancia oral al hierro, la ausencia de absorcin oral, la prdida del hierro a velocidad superior a la reposicin por va oral o la enfermedad inamatoria intestinal o enfermedad celaca (MIR 99-00, 18).

RECUERDA
El mejor parmetro analtico bioqumico para detectar ferropenia es la ferritina (valores normales 20-300 mcg/l). La forma de hierro que se absorbe es la sal ferrosa (ferrOSO es ms sabrOSO).

Figura 11. Metabolismo del hierro.

4. 2. Diagnstico.
La anemia ferropnica es una anemia caractersticamente microctica (disminucin de VCM) e hipocroma (disminucin de HCM, CHCM). Entre las alteraciones de laboratorio se objetivan: disminucin de sideremia, incremento de la concentracin de transferrina del suero (tambin denominada capacidad ligadora de hierro) y disminucin de la saturacin de transferrina, adems de una disminucin de la ferritina srica y de la Hb A2. El descenso de la ferritina srica es la primera alteracin analtica que aparece y el mejor parmetro a la hora de detectar ferropenia, despus de la biopsia de mdula sea (MIR 97-98, 90; MIR 97-98, 97; MIR 95-96F, 246). Puede haber descenso del nmero de leucocitos e incremento de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Otros parmetros que tambin se alteran en la ferropenia son: protoporrina libre del hemate, que se encuentra incrementada

Figura 12. Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas.

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miniMANUAL 1 CTO TEMA 5. ANEMIA DE ENFERMEDAD CRNICA O POR MALA UTILIZACIN DEL HIERRO.
Dicha anemia es la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la ferropenia. Generalmente es una anemia normoctica y normocrmica, pero en ocasiones puede ser microctica e hipocroma, establecindose entonces la necesidad del diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. ocasiona un incremento en la captacin celular de hierro y da lugar a precursores eritroides anormales en mdula sea, como son los sideroblastos en anillo, que se pueden observar con la tincin de Perls (MIR 00-01F, 115). Generalmente son enfermedades que comienzan con un curso clnico indolente y progresivo. Tpicamente aparece en personas de edad avanzada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva que se caracteriza por ser refractaria a la mayora de los tratamientos (MIR 99-00, 21). En fases avanzadas, adems de la anemia existen infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de la hemostasia por la trombopenia. Hasta en un tercio de los casos, la clnica nal es de leucemia aguda (metamorfosis blstica lenta), de peor pronstico que las leucemias que surgen de novo. Habitualmente son del tipo leucemia aguda mieloblstica y, muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica. CLASIFICACIN DE LA FAB: 1. Anemia refractaria simple. 2. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo. 3. Anemia refractaria con exceso de blastos. 4. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (la de peor pronstico (MIR 99-00, 27). 5. Leucemia mielomonoctica crnica. Tabla 5. Tipos de sndromes mielodisplsicos.
Tipo SMD FAB % Blastos M.O. % SIDER. Anillo % Monocitos

5. 1. Diagnstico.
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crnica existe hiposideremia. Uno de los mecanismos por el que se produce anemia en las enfermedades crnicas, consiste en una disminucin de la utilizacin del hierro de los macrfagos de depsito, el cual no pasa al plasma ni a los precursores de la serie roja, ocasionndose como consecuencia una disminucin del hierro plasmtico (hiposideremia) y una falta de utilizacin del hierro por los precursores eritroides. A diferencia de la situacin de ferropenia, existe una disminucin de la concentracin de transferrina y una saturacin de transferrina que puede ser normal o disminuida (MIR 96-97, 37; MIR 94-95, 209). Si hiciramos un estudio de mdula sea, encontraramos un incremento del hierro de depsito. Esto tambin puede ponerse de maniesto mediante la determinacin de ferritina srica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la ferropenia (MIR 02-03, 70; MIR 97-98F, 222). Cmo estudiar a un enfermo con anemia microctica hipocrmica? Hay que tener en cuenta que las dos causas ms frecuentes de dicho tipo de anemia son, en primer lugar, la ferropenia, y en segundo lugar, la anemia de enfermedad crnica. Entre los parmetros del propio hemograma, una elevacin del IDH es sugestiva de ferropenia. A continuacin deberan solicitarse pruebas de laboratorio, tales como sideremia, transferrina y ferritina. La disminucin de hierro srico no sirve, como acabamos de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina no aumentada y una ferritina srica incrementada sugieren anemia de enfermedad crnica. En ltimo caso, el estudio de la mdula sea servira para diferenciar ambos procesos (hierro de depsito incrementado en la anemia de enfermedad crnica y disminuido en la ferropenia) (MIR 99-00, 24; MIR 99-00F, 132). Tabla 4. Ferropenia y enfermedad de trastornos crnicos.
Ferropenia Enf. crnica

ARS ARSA AREB AREB en transf. LMMC

<5% <5% 5-20% 20-30% 1-20%

<15% >15% Variable Variable Variable

Incrementados

6. 2. Diagnstico.
Debe sospecharse sndrome mielodisplsico en aquellos casos de anemias que no responden al tratamiento. Tambin debe considerarse el diagnstico del sndrome mielodisplsico del tipo anemia sideroblstica en aquellos casos en los que la anemia se acompaa de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la saturacin de transferrina.

VCM Sideremia C. transferrina Saturacin Ferritina srica

No No (puede ser N)

TEMA 6. SNDROMES MIELODISPLSICOS. 6. 1. Definicin y clnica.


Los sndromes mielodisplsicos son panmielopatas, por probable mutacin de la clula germinal pluripotencial mieloide, que ocasiona una expansin clonal con eritropoyesis inecaz (MIR 9798F, 225), dando lugar a citopenias en sangre perifrica, con gran frecuencia pancitopenia. Una caracterstica fundamental de los sndromes mielodisplsicos, conforme indica su nombre, es la anomala morfolgica de los precursores de la mdula sea (displasia medular). Un porcentaje importante de estos sndromes mielodisplsicos son trastornos en la biosntesis del hem y las porrinas, lo que

Figura 13. Neutrfilo hiposegmentado:anomala pseudo-Pelger.


En la sangre perifrica, como datos caractersticos, nos encontramos (MIR 98-99, 118): Respecto a la serie roja, anemia normoctica o macroctica, con reticulocitos disminuidos, o al menos, no elevados (MIR 99-00, 28), junto con alteraciones funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimticos del tipo de deciencia de acetil colinesterasa, que tambin se vean en la hemoglobinuria paroxstica nocturna). Respecto a la serie blanca, nos encontramos con leucopenia, alteraciones en la morfologa de los leucocitos (leucocitos hipogranulares o anomala de pseudopelger, dcits enzimticos como deciencia de fosfatasa alcalina leucocitaria y otras).

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Hematologa
Ocasionalmente nos encontramos leucocitosis, como ocurre en la leucemia mielomonoctica crnica. En la serie plaquetaria habitualmente hay trombopenia (MIR 0304; 72) con anomalas morfolgicas y funcionales de las mismas (micromegacariocitos) (MIR 98-99F, 131). Existe una variante de sndrome mielodisplsico, asociado a un trastorno citogentico, que es la delecin parcial del brazo largo del cromosoma 5 (sndrome 5 q-), en donde existe habitualmente trombocitosis.
Como consecuencia de las lesiones seas puede haber compresin radicular o medular por aplastamientos vertebrales. En ocasiones puede existir lesin sea esclertica, fundamentalmente en una variedad de mieloma que se conoce con el nombre de sndrome POEMS (polineuropata, organomegalias, endocrinopata, pico monoclonal srico, alteraciones cutneas). Infecciones. Fundamentalmente por grmenes encapsulados, y sobre todo en el pulmn y en rin, consecuencia de la alteracin de la inmunidad humoral y disminucin de la concentracin de inmunoglobulinas normales. Afeccin renal. Hasta en el 50% de los casos de mieloma existe insuciencia renal, que es la segunda causa de muerte despus de las infecciones (MIR 03-04, 62). La maniesta insuciencia renal depende fundamentalmente de la excrecin de cadenas ligeras y la hipercalcemia. Otros factores como la hiperuricemia, amiloidosis, pielonefritis de repeticin y sndrome de hiperviscosidad aceleran la insuciencia renal. Hay mayor sensibilidad a contrastes yodados (MIR 98-99, 130). La caracterstica histolgica del mieloma en el rin recibe el nombre de rin de mieloma, que presenta cilindros eosinlos en los tbulos contorneados distales y colectores, consecuencia de la precipitacin de protenas de Bence-Jones (cadenas ligeras kappa o lambda) obstruyndolos y causando fracaso renal agudo (MIR 03-04, 255). Tambin puede causar sndrome de Fanconi por intoxicacin de las clulas del tbulo proximal por protenas de Bence-Jones, sin precipitacin de las mismas. Fallan los transportes de glucosa, aminocidos y fosfato. Puede haber tambin acidosis tubular proximal. En caso de amiloidosis, esta es de tipo AL (primaria), y cursa con sndrome nefrtico. Otras formas de afectacin renal son la enfermedad por depsito de cadenas ligeras, donde se produce un depsito granular de cadenas ligeras en el rea mesangial, formando ndulos. Hay engrosamiento de la membrana basal. Recuerda a la glomeruloesclerosis nodular diabtica. Raras veces se produce afectacin glomerular, se han descrito GN extracapilares, mesangiocapilares o crioglobulinemias. Habitualmente los glomrulos del mieloma no estn afectados. En un 2% de los mielomas se produce invasin renal por clulas plasmticas. A diferencia de la inltracin linfocitaria, que suele ser difusa, la inltracin renal del mieloma ocurre predominantemente en el seno del hilio. Insuciencia de mdula sea. Se produce anemia como consecuencia del proceso mieloptsico de ocupacin de la mdula sea por las clulas plasmticas. Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con gran masa tumoral. La hipercalcemia produce sntomas tales como astenia, anorexia, nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento y confusin. Hiperviscosidad. Es menos frecuente que en la enfermedad de la macroglobulinemia. Aparece fundamentalmente en mielomas IgM (que son excepcionales) y en mielomas de tipo IgG 3 y con menos frecuencia mieloma IgA. El sndrome de hiperviscosidad se caracteriza por la presencia de alteraciones neurolgicas, visuales (fondo de ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrgicas, insuciencia cardaca y circulatoria.

3.

MEDULA SEA. Nos podemos encontrar una mdula normocelular, hipercelular o hipocelular (relacin con las aplasias). Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenticas en la mdula sea, lo que conere un mal pronstico a la enfermedad.

4.

RECUERDA
Snd. Mielodisplsicos: edad avanzada, anemia refractaria a los tratamientos, VCM normal o aumentado, reticulocitos no elevados, neutrlos hiposegmentados, hipogranulares, leucopenia (leucocitosis en LMMC), trombopenia (trombocitosis en snd. 5q-).

TEMA 7. MIELOMA MLTIPLE.


Es una neoplasia de clulas plasmticas, que presenta una incidencia similar a la enfermedad de Hodgkin, constituyendo un 1% de todos los cnceres y un 10% de las neoplasias hematolgicas. Es ms frecuente en varones de edad media o avanzada. Su etiologa es desconocida.

7. 1. Clnica (MIR 99-00, 29; MIR 99-00F, 215; MIR 9697, 103; MIR 96-97, 163; MIR 00-01, 255).
1. Del 20 al 30% de las personas con mieloma estn asintomticas y su diagnstico es casual, al encontrarse una velocidad de sedimentacin globular elevada, anemia leve o la presencia de una paraprotena monoclonal en la sangre. En algunos casos el mieloma no progresa con el paso del tiempo, denominndose entonces mieloma indolente o quiescente. 2. Enfermedad sea. El dolor seo es el sntoma ms frecuente del mieloma mltiple, correspondiente a ostelisis como consecuencia de la accin de factores estimulantes de los osteoclastos segregados por las clulas tumorales. Las lesiones osteolticas del mieloma predominan en huesos hematopoyticos, tales como el crneo, costillas, vrtebras, pelvis y epsis de huesos largos. Ocasionalmente no existen lesiones osteolticas, sino una osteoporosis difusa, por lo que el mieloma mltiple debe estar en el diagnstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida.

5. 6.

7.

Los plasmocitomas extramedulares son masas tumorales que aparecen fuera de la mdula sea, y son especialmente frecuentes en el tejido linfoide ORL.

7. 2. Pruebas complementarias (MIR 98-99, 124; MIR 04-05, 118).


Desde el punto de vista hematolgico, es caracterstica la anemia normoctica normocrmica con una gran elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (recordad que, en personas ancianas, anemia y velocidad de sedimentacin elevada tambin puede signicar arteritis de clulas gigantes). La mdula sea presenta un porcentaje de clulas plasmticas superior al 10%, siendo diagnstico cuando es ms del 30% (MIR 02-03, 72). En sangre y en orina se puede encontrar una paraprotena (protena monoclonal). En orden de frecuencia, en sangre se objetiva IgG, IgA y cadenas ligeras. Alrededor del 1% de los mielomas no son secretores de paraprotena. En orina se objetivan cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de proteinuria de Bence-Jones.

Figura 14. Mieloma mltiple. Lesiones osteolticas en crneo.

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miniMANUAL 1 CTO
Un pico monoclonal srico superior a 3,5 g/dl, si es IgG, 2 si es IgA o una proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 g al da, se considera como un criterio mayor de diagnstico de mieloma. Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia, elevacin de la viscosidad srica. Un parmetro fundamental es la elevacin de la beta 2-microglobulina, cuya concentracin reeja directamente la masa tumoral de mieloma (dicha protena no es patognomnica del mieloma mltiple, apareciendo tambin en otras neoplasias del sistema linftico tales como linfomas, e incluso en procesos linfoides no neoplsicos, como ocurre en el SIDA). En el estudio de la lesin sea del mieloma es fundamental la realizacin de radiografas. La gammagrafa sea tiene menos utilidad, a consecuencia de la supresin de la actividad osteoblstica asociada a mieloma, que impide la captacin de istopos por el hueso (MIR 95-96F, 245). Para el estadiaje del Mieloma Mltiple segn DURIE-SALMON se tiene en cuenta los valores de hemoglobina, de calcemia, de paraprotena monoclonal, de creatinina srica y la radiologa sea. (MIR 99-00F, 129)

3. Amiloidosis Primaria. Depsito de amiloide AL, constituido por cadenas ligeras, que se tien con la tincin del rojo Congo. Existe inltracin de hgado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, rin con sndrome nefrtico (MIR 99-00, 30), corazn y alteraciones de la coagulacin por lesin del factor X. 4. Gammapata Monoclonal Idioptica o de Signicado Incierto. Afecta al 1% de la poblacin mayor de 50 aos y 3% de los mayores de 70 aos. A diferencia del resto de paraprotenas, la persona se encuentra asintomtica. Hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraprotenas, tales como el mieloma mltiple, la macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere tratamiento (MIR 01-02, 112).

RECUERDA
Sospechar Mieloma Mltiple en: pacientes con VSG elevada, anemia, dolor seo (lesiones osteolticas), hipercalcemia, insuciencia renal. No suele tener adenopatas.

7. 3. Tratamiento.
En fases iniciales, cuando el enfermo no presenta sintomatologa, no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la supervivencia (MIR 98-99, 116). Tampoco requiere tratamiento el denominado mieloma latente o quiescente, forma poco frecuente de mieloma en estadio I, generalmente asintomtico, de muy lenta evolucin y largusima supervivencia, comportndose en este sentido de forma parecida a la gammapata monoclonal idioptica (MIR 98-99F, 134). Cuando hay manifestaciones clnicas, debe empezarse tratamiento quimioterpico, siendo la asociacin melfaln o ciclofosfamida con prednisona el tratamiento clsico. Existen otros ciclos de poliquimioterapia ms agresiva y autotrasplante de progenitores de sangre perifrica en casos seleccionados menores de 70 aos. El interfern es tambin un tratamiento til de mantenimiento. Los factores pronsticos ms importantes son: respuesta teraputica (el principal) (MIR 99-00, 19), funcin renal, nivel de beta 2 microglobulina, ndice de proliferacin celular y citogentica.

TEMA 8. POLIGLOBULIAS.
El trmino poliglobulia se reere a un incremento de masa eritrocitaria, que habitualmente en clnica se reconoce por el incremento del hematocrito. Un hematocrito por encima del 55% en mujeres y 60% en varones implica casi siempre un aumento de la masa eritrocitaria.

8. 1. Etiopatogenia.
1. ERITROCITOSIS RELATIVA O FALSA ERITROCITOSIS. Como su nombre indica, no se trata de un incremento real de la masa eritrocitaria, sino de un aumento de la concentracin de los hemates como consecuencia de la disminucin del volumen del plasma. Esta situacin se suele ver en el seno de la hipertensin arterial, ya que el aumento de presin hidrosttica intravascular ocasiona una salida de plasma al espacio intersticial. Esta situacin se agrava en aquellos enfermos con hipertensin que se trata con diurticos. A esta enfermedad se le ha denominado tambin poliglobulia de estrs o sndrome de Gaisbock. 2. ERITROCITOSIS ABSOLUTA. Se trata realmente de un aumento de la masa de hemates, que puede ser producida por un incremento de eritropoyetina (eritrocitosis secundaria), o bien ser independiente de la eritropoyetina (eritrocitosis primaria o policitemia). a. Eritrocitosis primaria: se trata de un trastorno mieloproliferativo no dependiente de la eritropoyetina (MIR 98-99, 121), denominada policitemia vera, que estudiaremos con los denominados sndromes mieloproliferativos crnicos. b. Eritrocitosis o poliglobulia secundaria a un incremento de eritropoyetina. Este aumento de eritropoyetina puede ser de dos tipos: 1. Fisiolgico. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (saturacin de oxihemoglobina inferior al 92%) tales como la altura, enfermedades cardiovasculares o pulmonares, el tabaco (el tabaco produce un aumento de la concentracin de carboxihemoglobina (MIR 99-00, 22), que no es til para el transporte de oxgeno, lo que ocasiona un aumento de la formacin de eritropoyetina), o bien hemoglobinopatas con exceso de anidad de hemoglobina por el oxgeno, lo que ocasiona a su vez tambin hipoxia tisular y aumento secundario de la eritropoyetina. 2. Eritrocitosis secundaria por aumento inapropiado de eritropoyetina: Neoplasias. La ms frecuente es el hipernefroma o carcinoma de clula renal (MIR 03-04, 256), seguido por el hemangioblastoma cerebeloso y el hepatocarcinoma. Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carcinoma adrenal o prosttico son otras neoplasias. Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, rechazo de trasplante renal, estenosis de arteria renal. Andrgenos (MIR 02-03, 68).

REGLA MNEMOTCNICA

ieloma elfaln

7. 4. Otros sndromes con paraprotenas monoclonales.


1. Enfermedad de Waldenstrm. Se trata de un linfoma linfoplasmocitario secretor de IgM. Presenta sndrome de hiperviscosidad con ms frecuencia que el mieloma mltiple, as como adenopatas y esplenomegalia, rasgos que no presentan mieloma. Tambin puede existir anemia inmunohemoltica por crioaglutininas (MIR 99-00F, 133). Respecto al tratamiento, se realiza plasmafresis si existe hiperviscosidad y udarabina o cladribina. 2. Enfermedad de las Cadenas Pesadas. a. Enfermedad de las cadenas pesadas gamma o enfermedad de Franklin. Se trata de un linfoma con frecuente participacin del anillo linftico de Waldeyer. Presentan cadenas pesadas gamma en sangre y en orina. b. Enfermedad de las cadenas pesadas alfa o enfermedad de Seligman. Denominado tambin linfoma mediterrneo, es dos veces ms frecuente que la enfermedad de Franklin. Ocasiona malabsorcin con frecuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo en sangre, ya que la paraprotena queda fundamentalmente localizada en la pared intestinal, con lo cual el diagnstico suele ser difcil. c. Enfermedad de las cadenas pesadas mu. Se trata de casos excepcionales de leucemia linftica crnica B. Presenta cadenas ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.

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Hematologa TEMA 9. SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS.


mieloide crnica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria. Existe una disminucin de la eritropoyetina srica y un aumento de la vitamina B12 srica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los neutrlos). Hay tambin trombocitosis con alteracin del funcionamiento plaquetario. En la mdula sea nos encontraremos una hiperplasia de las tres series, predominantemente de la serie roja.

Se denominan as panmielopatas clonales, en las que la mutacin de la clula germinal pluripotencial tiene como caracterstica la proliferacin excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyticas, tanto en sangre perifrica como en la mdula sea, pero habitualmente con el predominio de una de ellas sobre las otras. Bsicamente se reconocen cuatro sndromes mieloproliferativos crnicos. 1. Policitemia vera. Es un sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie roja. 2. Leucemia mieloide o granuloctica crnica. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie blanca. 3. Trombocitemia esencial. Sndrome mieloproliferativo crnico en el que predomina la serie megacarioctica-plaquetaria. 4. Mielobrosis con metaplasia mieloide o mielobrosis agnognica. Sndrome mieloproliferativo crnico con predominio de proceso formador de tejido broso. Debe tenerse en cuenta que todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son autnticas neoplasias de la mdula sea. Tabla 6. Sndromes mieloproliferativos crnicos. PV Hemates Leucocitos Plaquetas Fosfatasa alcalina leucocitaria Fibrosis M.O. Esplenomegalia Cromosoma Ph. + MF o o oN +++ +++ TE N N oN + LMC No o +++ +

CRITERIOS DIAGNSTICOS DE POLICITEMIA VERA (MIR 97-98, 93; MIR 96-97F, 124). Existen unos criterios mayores (reconocidos con la letra A) y unos criterios menores (reconocidos con la letra B). Se hace el diagnstico cuando se cumplen los tres criterios A o los dos primeros A y dos parmetros B. A 1 Aumento de la masa eritrocitaria medida por hemates marcados con cromo 51 (MIR 95-96, 89): En varones >36 ml/Kg y en mujeres >32 ml/Kg. A 2 Saturacin arterial de oxgeno igual o superior al 92% (MIR 9596F, 249). A3 Esplenomegalia (MIR 97-98, 89). B1 Trombocitosis superior a 400. 000 por mm3. B2 Leucocitosis superior a 12. 000 por mm3 en ausencia de ebre o infeccin. B3 Fosfatasa alcalina leucocitaria superior a 100 en ausencia de ebre o infeccin. B4 Vitamina B 12 srica superior a 900 picogramos por ml.

9. 1. Policitemia vera.
Aunque tradicionalmente se ha considerado autnoma de la secrecin de eritropoyetina, realmente se trata de un exceso de sensibilidad de los precursores de la mdula sea a mnimas cantidades de eritropoyetina. En cualquier caso, la diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los glbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas ltimas entidades existe un exceso sanguneo de eritropoyetina (MIR 99-00, 23). La policitemia vera es un proceso bifsico en el que en la primera fase existe una mieloproliferacin, a expensas fundamentalmente de serie roja, y en la segunda fase existe una formacin de tejido broso en la mdula (esta fase nal recuerda a la mielobrosis con metaplasia mieloide). Se trata de un trastorno que aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconocida.

2. Fase de metamorfosis. Se produce una disminucin progresiva de proliferacin clonal, lo que se traduce en una disminucin progresiva del hematocrito, hasta incluso ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la brosis medular. A esta fase se la conoce tambin con el nombre de policitemia vera gastada. La transformacin puede ocurrir de varios meses a varios aos despus del diagnstico de policitemia vera. Excepcionalmente existe una transformacin hacia leucemia aguda (entre el 2 y el 4% de los casos no tratados desarrollan leucemia aguda mieloblstica), muy excepcionalmente, leucemia aguda linfoblstica. Con tratamiento citosttico, la incidencia de leucemias agudas puede incrementarse.

PRONSTICO. Sin tratamiento, la vida media de la policitemia vera es de un ao y medio; con tratamiento, puede llegar a vivirse hasta 10 aos. Como todos los procesos de la clula germinal pluripotencial, se trata de enfermedades incurables, a menos que se realice un trasplante de mdula sea. La causa ms frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis). TRATAMIENTO. En casos en los que existe poco incremento de la masa de hemates y escasos sntomas pueden bastar las sangras, para intentar mantener un hematocrito alrededor del 45% (MIR 96-97, 38). Cuando hay gran sintomatologa, hay que realizar tratamiento quimioterpico. Aunque se han utilizado diferentes frmacos citostticos, tales como el fsforo 32, alquilantes como el busulfn o clorambucil, el tratamiento de eleccin actual entre los citostticos es la hidroxiurea, por ser menos leucemgena. Otros frmacos son el interfern, la anagrelida y la medicacin antitrombtica.

CLNICA. 1. Fase proliferativa o de pltora eritrocitaria. Se caracteriza por signos y sntomas tales como la rubicundez cutnea o mucosa, cefaleas, acfenos, mareos, parestesias, trastornos neurolgicos derivados de la dicultad de la circulacin sangunea en el cerebro, hiperviscosidad, trombosis , hemorragias (por alteracin de la funcin plaquetaria por hiperviscosidad), sntomas de hipermetabolismo tales como la disminucin de peso y la sudoracin nocturna, hipersensibilidad sea, prurito (por incremento de la secrecin de histamina al incrementarse la cantidad de baslos) e hipertensin arterial por el aumento de la viscosidad de la sangre. Como caractersticas propias de todos los sndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en la tercera parte. Como anomalas de laboratorio, encontraremos:
Incremento del nmero de hemates, disminucin del volumen corpuscular medio (por disminucin del hierro en cada hemate). Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, fundamentalmente neutrlos, que, a diferencia de la leucemia

9. 2. Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agnognica.


Se trata de una panmielopata clonal que se acompaa de mielobrosis reactiva, hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide) y mieloptisis. El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferacin de megacariocitos en la mdula sea, con su muerte intramedular y liberacin local de varios factores estimuladores de los broblastos, y por tanto de la formacin de tejido broso, apareciendo la brosis medular.

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lugar a la unin del oncogn abl del cromosoma 9 con el oncogn bcr del cromosoma 22, originando un hbrido anormal bcr/abl, que es el causante de la enfermedad (MIR 02-03, 73). Esta regin codica una protena tirosina-cinasa, que es la diana teraputica del mesilato de imatinib. Este cromosoma Philadelphia aparece no solamente en las clulas precursoras de la serie blanca, sino tambin en precursores eritroides y megacariocitos y hasta en el 20% de los casos en linfocitos, fundamentalmente de la serie B (MIR 98-99F, 127). Durante la fase acelerada o blstica (que se tratar posteriormente) se retiene el cromosoma Philadelphia, pero aparecen otros trastornos cromosmicos con frecuencia.

Figura 15. Metaplasia mieloide con mielofibrosis: biopsia de mdila sea.


Cuando la brosis medular es extensa, se produce la emigracin de las clulas germinales pluripotenciales de la mdula sea, produciendo hematopoyesis extramedular principalmente en el bazo y en el hgado. Encontraremos esplenomegalia en casi todos los casos (MIR 02-03, 257) y hepatomegalia hasta en el 50%. Dado que la enfermedad se caracteriza por una brosis medular y mieloptisis (ocupacin de la mdula normal), es caracterstica la presencia en sangre perifrica de la denominada reaccin leucoeritroblstica (formas jvenes de todas las series hematopoyticas) y dacriocitos o hemates en forma de lgrima. El diagnstico se conrma mediante el estudio de la mdula sea, que presenta un aspirado seco, en virtud de la brosis medular y una biopsia que pone de maniesto la brosis tanto reticulnica como colagnica.

CLNICA. Como otros sndromes mieloproliferativos crnicos, se caracteriza por un sndrome hipermetablico acompaado de hepatoesplenomegalia y un sndrome anmico progresivo. DIAGNSTICO. Sangre perifrica. Nos encontramos con incremento de los glbulos blancos en todas sus manifestaciones (neutrlos predominantemente, pero tambin eosinlos, baslos, algunos blastos e incluso monocitos) (MIR 95-96, 87). Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normoctica normocrmica con un nmero no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede presentar desde trombopenia hasta trombocitosis. Es caracterstica la disminucin de algunos enzimas de los neutrlos, tales como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la mieloperoxidasa o lactoferrina. Mdula sea. Caractersticamente es hipercelular, con un incremento de la relacin mieloide/eritroide. FASE DE TRANSFORMACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Se trata de una progresin de la enfermedad, con un aumento progresivo de la proliferacin de serie blanca, acompaada de desdiferenciacin, o aparicin de clulas inmaduras en sangre perifrica. Todo ello se acompaa de una anemia progresiva y un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia, al mismo tiempo que inltracin de rganos por las clulas leucmicas. Cuando se aumenta el porcentaje de clulas blsticas, tanto en la mdula sea como en la sangre perifrica, se denomina a esta manifestacin fase acelerada, que quiere decir que la leucemia mieloide crnica se est aproximando hacia la fase blstica o fase de leucemia aguda, denida cuando el porcentaje de blastos en mdula sea es superior al 20% (mayor o igual a 15% en sangre perifrica). Durante la fase de transformacin, que ocurre en el 80% de los enfermos, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblstica. En un 25% de los casos esta transformacin puede ser en leucemia aguda linfoblstica. Una caracterstica morfolgica llamativa de la transformacin blstica o leucemia aguda que deriva de una leucemia mieloide crnica es que la leucemia aguda mieloblstica no cursa con cuerpos de Auer, y la leucemia presenta peor pronstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blstica o transformacin en leucemia aguda ocurre casi siempre en la mdula sea, excepcionalmente pueden malignizarse las clulas leucmicas localizadas en otros rganos, originndose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocticos o cloromas. TRATAMIENTO. Solamente es curativo el trasplante de mdula sea, que presenta mejores resultados en los dos primeros aos de enfermedad (MIR 02-03, 74). Si no puede realizarse trasplante, el tratamiento de eleccin es el mesilato imatinib (MIR 04-05, 116), un inhibidor de la protena tirosina-cinasa bcr/abl, o el interfern alfa. El resto de tratamientos son tratamientos paliativos que no evitan ni retrasan la aparicin de la fase blstica, y consisten en citostticos tales como el busulfn, ciclofosfamida o preferentemente hidroxiurea, irradiacin esplnica, leucoafresis si existe gran cantidad de leucocitos y transfusiones si existe anemia severa. El tratamiento de la fase blstica es habitualmente insatisfactorio, dado el mal pronstico de la leucemia aguda.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL CON OTRAS MIELOFIBROSIS. Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con brosis medular importante. Entre los ms frecuentes cabe destacar la llamada mielobrosis aguda o leucemia aguda megacarioblstica (LAMM7), la tricoleucemia o leucemia de clulas peludas, sndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metstasis medulares, tuberculosis, Paget seo, mastocitosis.

9. 3. Trombocitosis o trombocitemia esencial.


Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin megacarioctica-plaquetaria. El diagnstico de trombocitemia esencial es de exclusin. Se basa en una cifra de plaquetas elevada (trombocitosis superior a 500. 000 plaquetas por milmetro cbico), en ausencia de otra causa identicable de trombocitosis (MIR 99-00F, 124) (como neoplasias, infeccin, inamacin crnica, esplenectoma). Para su diagnstico debemos descartar los dems sndromes mieloproliferativos crnicos (la policitemia vera, la mielobrosis agnognica y la LMC, todos ellos pueden cursar con trombocitosis), as como la ferropenia (recordar que la ferropenia es causa de trombocitosis secundaria). Se maniesta fundamentalmente por fenmenos hemorrgicos y/o trombticos (la manifestacin ms frecuente de oclusin microvascular es un dolor como de quemazn en manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia).

9. 4. Leucemia mieloide crnica.


Se trata de un sndrome mieloproliferativo crnico, en el que predomina la proliferacin de la serie mieloide. Como otros sndromes mieloproliferativos, aparece en personas de edad media y sin causa aparente conocida.

PATOGENIA. La leucemia mieloide crnica est claramente relacionada con un marcador citogentico, el cromosoma Philadelphia (MIR 03-04, 67), que aparece hasta en el 95% de los casos. Dicho cromosoma Philadelphia consiste en una translocacin del material gentico entre los cromosomas 9 y 22. Dicha translocacin cromosmica da

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Hematologa
Esta fase blstica tiene peor pronstico si es de tipo mieloblstico, mientras que si es de tipo linfoblstico el pronstico no es tan malo.

FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA. Son factores de peor pronstico la edad avanzada, un recuento muy elevado de clulas blancas en sangre perifrica, anemia severa, esplenomegalia gigante, alto porcentaje de blastos en mdula y sangre, trombocitosis severa y aparicin de nuevas alteraciones citogenticas.

Sistema de estadiaje internacional. Estadio A: leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres reas linfoides afectas. Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o ms reas linfoides afectas. Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia (MIR 96-97F, 122). En esta ltima clasicacin, el estadio A tiene un pronstico de vida media superior a 10 aos, el B de unos 7 aos y el C de unos 2 aos.

RECUERDA
Sospechar LMC en leucocitosis a partir de granulocitos en todos los estadios madurativos. Recordar en la LMC: cromosoma Ph t(9;22) cuya alteracin molecular es el oncogn BCR/ABL, el cual sintetiza una tirosincinasa (p210) con actividad aumentada que regula el crecimiento celular. El mesilato imatinib inhibe esta protena.

10. 2. Clnica.
Inicialmente, los enfermos estn asintomticos, y puede hacerse el diagnstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre perifrica (MIR 99-00, 20; MIR 98-99F, 133; MIR 95-96, 90). En esta fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). Conforme progresa la enfermedad, se producen sntomas de anemia, hepatoesplenomegalia e inltracin de rganos, fundamentalmente adenopatas (MIR 02-03, 67). En etapas terminales los enfermos desarrollan trombopenia (estadio C del sistema de estadiaje internacional o IV de Rai (MIR 96-97F, 122; MIR 04-05, 117)) e infecciones de repeticin como consecuencia de la inmunodeciencia humoral. Ocasionalmente podemos encontrarnos anemias inmunohemolticas o trombopenias autoinmunes, dado que la leucemia linftica crnica es un trastorno en el que aparecen con frecuencia fenmenos inmunolgicos (MIR 94-95, 212; MIR 00-01, 108). Manifestacin de la inmunodeciencia humoral es la hipogammaglobulinemia progresiva que presentan los enfermos (MIR 97-98, 260). Casi nunca aparecer una gammapata monoclonal en la sangre, ya que la clula de la que deriva la leucemia linftica crnica es una clula todava bastante inmadura para secretar la inmunoglobulina al plasma. Como alteraciones citogenticas podemos encontrarnos la trisoma del cromosoma 12, aunque este hallazgo es inconstante. A diferencia de la leucemia mieloide crnica, donde la fase de transformacin es la regla, la transformacin en la leucemia linftica crnica es poco habitual. La mayora de los enfermos fallecen por el propio tumor y la situacin de inmunodeciencia humoral. En algunos casos, sin embargo, existe transformacin de la leucemia linftica crnica en otra entidad, habitualmente linfoma de clula grande (linfoma de alta agresividad, generalmente inmunoblstico), situacin que recibe el nombre de sndrome de Richter. Otras transformaciones son la denominada leucemia prolinfoctica (la ms frecuente), leucemia aguda linfoblstica y mieloma mltiple, estas dos ltimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfoctica suele ser ms frecuente en personas ancianas, cursa con una gran esplenomegalia, con linfocitos de gran tamao en sangre perifrica, y tiene peor pronstico.

ESQUEMA GENERAL DEL TRATAMIENTO DE LOS SMPC: Tratamiento general de los sndromes mieloproliferativos: - curativo: trasplante de mdula sea. Quimiterapia: hidroxiurea, busulfn. Tratamiento especco: Policitemia vera: sangras. LMC: mesilato imatinib, interfern a. Trombocitosis esencial: anagrelide (disminuye la proliferacin megacarioctica). Metaplasma mieloide con mielobrosis: esplenectoma.

TEMA 10. LEUCEMIA LINFTICA CRNICA.


Es una neoplasia monoclonal (MIR 98-99F, 125) de linfocitos, habitualmente B, inmunolgicamente defectuosos. Se le considera una forma de linfoma no hodgkiniano de baja agresividad, con participacin medular y de sangre perifrica (de ah el trmino leucemia). Es la forma ms frecuente de leucemia crnica en los pases occidentales y la forma ms frecuente de leucemia en ancianos. Habitualmente se maniesta en personas de edades entre 50 y 70 aos y se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeo tamao y morfologa normal. A pesar de que el enfermo presenta una gran cantidad de linfocitos B, clnicamente se caracteriza por inmunodeciencia humoral. Una caracterstica citolgica de las clulas de la leucemia linftica crnica es la presencia de las denominadas manchas de Gumprecht y la presencia de marcadores CD5, CD20 y CD19 positivos.

10.1. Estadiaje de la leucemia linftica crnica.


Hemos dicho que la leucemia linftica crnica es una forma de linfoma no hodgkiniano. Si utilizsemos la clasicacin de estadiaje de los linfomas para la leucemia linftica crnica, nos encontraramos que por la participacin medular de la leucemia linftica crnica, todas las leucemias linfticas crnicas estaran en estadio IV. Esto ha hecho que se utilicen formas de estadiaje especcas para esta enfermedad, de las cuales existen fundamentalmente dos. Estadiaje de Rai. Estadio 0: linfocitosis absoluta en sangre perifrica superior a 15.000 por milmetro cbico. Estadio I: linfocitosis ms adenopatas. Estadio II: linfocitosis ms hepato y/o esplenomegalia (con o sin adenopatas). Estadio III: linfocitosis ms anemia inferior a 11 g/DL de hemoglobina en varones y 10 en mujeres. Estadio IV: linfocitosis ms trombopenia inferior a 100.000 por milmetro cbico.

RECUERDA
Sospechar una leucemia linftica crnica en pacientes de edad avanzada con linfocitosis en sangre perifrica. Las leucemias crnicas siempre cursan con leucocitosis (LLC, LMC y LMMC), a diferencia de las leucemias agudas, que en ocasiones pueden no tenerla.

10.3. Tratamiento.
En fase asintomtica es preferible la observacin de los enfermos sin realizar tratamientos (MIR 00-01F, 112). Cuando el enfermo comienza a desarrollar sntomas, el tratamiento tradicional ha sido la administracin de citostticos, generalmente clorambucil y, con menos frecuencia, ciclofosfamida, asociados a corticoides si desarrollan procesos inmunolgicos tales como anemia o trombopenia autoinmune. La poliquimioterapia ha sido tambin una opcin.

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Tabla 8. Caractersticas de las leucemias agudas.
2-3 20 25 10 20 20 5 5 75 + +++ + +++ +++ + +++ +++ +++ ++ +++ CD 13, 33 CD 13, 33, 34, HLA-DR CD 13, 15, 33, 34, HLADR CD 13, 15, 33 CD 11b, 13, 14, 15, 33, HLA-DR CD 11b, 13, 14, 15, 33, HLA-DR CD 33, HLA-DR CD 33, 41 LAL pre B CD10 (CALLA+) TDT+ L AL T FA+, TDT+, CALLA t (9; 22) y otras Hepatoesplenomegalia. Infiltracin de SNC y testiculos. Adenopatas Fibrosis de mdula sea t (8; 21) t (15, 17) M4Eo: inv (16) Infiltracin de piel y encas t (11, 23) CID

20 5

+++

t (9; 22) y otras t (8; 14)

Como modernos tratamientos encontramos los frmacos que reciben el nombre de udarabina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina), que pueden producir remisiones completas, incluso en casos resistentes a quimioterapia.

TEMA 11.

LEUCEMIAS AGUDAS.

11. 1. Definicin y clnica.


Son enfermedades malignas clonales de la mdula sea, caracterizadas por predominio de blastos, que sustituyen progresivamente el tejido hematopoytico normal, ocasionando un descenso progresivo de las clulas normales de las tres series hematopoyticas (MIR 95-96, 88). Esto conlleva sndrome anmico, neutropenia progresiva con infecciones de repeticin y trombopenia progresiva con hemorragias. Esta panmielopata se caracteriza por una mutacin de la clula germinal pluripotencial, que se expresa como incapacidad de las clulas precursoras para madurar, con la consiguiente persistencia de estadios en forma de blastos. Otro conjunto de caractersticas clnicas derivan de la inltracin provocada por las clulas leucmicas en diferentes tejidos. As podemos encontrar hepatoesplenomegalia, adenopatas, dolor seo, inltracin del sistema nervioso central (fundamentalmente en las leucemias agudas linfoblsticas y las variantes M4 y M5), masa mediastnica por crecimiento del timo (sobre todo en la leucemia aguda linfoblstica T) (MIR 97-98, 248), inltracin de piel y encas (bsicamente en las variantes M4 y M5) e inltracin testicular en las leucemias agudas linfoblsticas.

10. 4. Tricoleucemia, leucemia de clulas peludas o reticuloendoteliosis leucmica.


Es una forma especial de leucemia linftica crnica, habitualmente B, que presenta muchas caractersticas especiales. Desde el punto de vista morfolgico, las clulas presentan unas proyecciones citoplsmicas en forma de pelos, que dan nombre a la entidad (clula peluda o tricoleucocito). Desde el punto de vista citoqumico, las clulas presentan como caracterstica la tincin para fosfatasa cida resistente al tartrato y marcador CD 25. Desde el punto de vista clnico, se trata de personas de edad media que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayora de las leucemias, que cursan con incremento de clulas sanguneas), y esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva. (MIR 04-05, 115). El aspirado medular es seco, como consecuencia de la intensa brosis medular acompaante al tumor. Por este motivo es imprescindible la realizacin de biopsia.

MUY IMPORTANTE
Es tpica la esplenomegalia masiva. No suelen existir adenopatas. Se asocia a PAN y a neumona por Legionella. El tratamiento de eleccin es la cladribina.

DATOS DE LABORATORIO. Hay que tener en cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presentar un hemograma normal. A veces no se objetivan blastos en sangre perifrica (leucemia aleucmica). Lo habitual es que encontremos un nmero progresivamente mayor de blastos en sangre perifrica y mdula sea. El diagnstico se basa en la puncin medular, objetivando la inltracin por blastos superior al 20% de la celularidad medular.

Tabla 7. Marcadores en los sndromes Linfo y Mieloproliferativos.


Pre-B y linfoma folicular. LAM-M4 y M5 Tricoleucemia LAM-M2 y M3 y enfermedad de Hodgkin. Tricoleucemia, leucemia T del adulto. Enfermedad de Hodgkin, linfoma anaplsico. Marcador de clula madre LAM-M1 y M2

11. 2. Clasificacin de las leucemias agudas.


Desde el punto de vista morfolgico, existe una subdivisin entre leucemias agudas mieloblsticas o no linfoides y leucemias agudas linfoblsticas.
CLASIFICACIN DE LA FAB. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOBLSTICAS. M0: Leucemia aguda mieloblstica con mnima diferenciacin. M1: Leucemia aguda mieloblstica sin maduracin. M2: Leucemia aguda mieloblstica con maduracin mieloblstica. M3: Leucemia aguda promieloctica. M4: Leucemia aguda mielomonoctica.

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Hematologa
M5: Leucemia aguda monoctica. M6: Eritroleucemia. M7: Leucemia aguda megacarioblstica. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que el pronstico de la leucemia aguda mieloblstica es siempre peor que el de la leucemia aguda linfoblstica. La edad superior a 60 aos, alteraciones citogenticas distintas de la t (8,21), t (15,17) e inv (16) y las formas de leucemia secundaria tienen muy mal pronstico (MIR 99-00, 17). Tabla 9. Criterios pronsticos de la LAL (MIR 98-99, 120).
Edad Sexo Presencia de adenopatas, masas o visceromegalias Infiltracin SNC Leucocitos Inmunofenotipo Nios 1-9 aos. Adultos 16-35 aos. Femenino No No 10.000-50.000/mm Pre-B, comn. Existencia de CD 10 (CALLA +) Hiperploidia > 50
3

Dentro de las leucemias agudas no linfoides o mieloblsticas, existe una caracterstica citolgica, que son los cuerpos o bastones de Auer, que son especialmente frecuentes en las variantes M2 y M3. LEUCEMIAS AGUDAS LINFOBLSTICAS. L1: Leucemia aguda de blastos pequeos. L2: Leucemia aguda de blastos grandes. L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado.

Nios < 1 y >10 aos Adultos >35 aos. Masculino S S >50.000/mm


3

L3 tipo Burkitt. Ausencia de CD 10 (CALLA ) Hipodiploida t(9, 22)-cromosoma Philadelfia t(4, 11) > 25%

Citogentica Blastos en MO a las dos semanas de tratamiento Remisin completa en 4-5 semanas

< 5%

Figura 16. Leucemia aguda linfoblstica tipo Burkitt (vacuolas).

No

11. 3. Alteraciones citogenticas en leucemias agudas.


Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosmicas en las leucemias agudas, y lo ms frecuente son las translocaciones que provocan activacin de proto-oncogenes (MIR 03-04, 71). Como caractersticas: t (8;21), propia de la leucemia aguda mieloblstica M2 (MIR 98-99, 125); t (11;14) es propia de la leucemia aguda linfoblstica T; t (8;14) es propia de la leucemia tipo Burkitt y la t (15;17) es propia de la leucemia aguda promieloctica.

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLSTICA. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induccin a la remisin, consistente en la asociacin de vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunoblastina. Para conseguir la remisin completa, es imprescindible la realizacin de neuroprolaxis junto con cada ciclo de quimioterapia (MIR 03-04, 69), ya que sin ella se produce recidiva menngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las clulas leucmicas dentro del sistema nervioso por la dicultad de la quimioterapia para atravesar la barrera hematoenceflica. Realizando neuroprolaxis, el porcentaje actual de recidivas menngeas es de alrededor del 5%. La neuroprolaxis se realiza con quimioterapia intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides y a veces, radioterapia. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO. Consiste en la asociacin de 6-mercaptopurina y metotrexate para mantener la remisin completa, junto con vincristina y prednisona durante unos dos aos.

REGLA MNEMOTCNICA
Regla de las tres M: Mantenimiento Mercaptopurina Metotrexate

Figura 17. Leucemia aguda: infiltracin gingival.

11. 4. Tratamiento.
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como nalidad la remisin completa de la enfermedad. Se considera remisin completa la desaparicin de signos y sntomas de enfermedad, normalizacin de las tres series de la sangre perifrica, y presencia de un porcentaje de blastos en mdula sea normal (inferior al 5%). Las variantes M0, M5, M6 y M7 presentan peor pronstico. A pesar de que la variante promieloctica tiene el problema de la coagulacin intravascular diseminada, cuando el enfermo entra en remisin completa esta variante parece tener mejor supervivencia que otros subgrupos de leucemias agudas mieloblsticas.

En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, es conveniente el trasplante de mdula sea. Son criterios de mal pronstico de la leucemia aguda linfoblstica (ver tabla 9).

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA MIELOBLSTICA. Tratamiento de induccin. Se basa en la asociacin de arabinsido de citosina con daunoblastina. En los casos de mal pronstico en los que se pueda realizar, se aconseja trasplante de mdula sea. El pronstico es siempre peor que en las leucemias agudas linfoblsticas, sobre todo en aquellas formas de leucemia que surgen a partir de otros procesos hematolgicos previos, tales como los sndromes mielodisplsicos.

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miniMANUAL 1 CTO
Un moderno tratamiento de la variante promieloctica (M3) es un derivado del cido transretinoico, denominado tretinona o cido todo-transretinico (ATRA), que induce remisiones completas aunque precisa asociarse a quimioterapia (MIR 97-98, 94; MIR 0001F, 114; MIR 00-01, 106; MIR 01-02, 110; MIR 0-05, 119).

RECUERDA
Leucemia aguda promieloctica (M3), t(15;17), mejor pronstico, tratamiento con cido todo-transretinoico (ATRA) asociado a quimioterapia. Otras traslocaciones que debes memorizar son la t(14, 18) del linfoma folicular, donde se ve implicado el oncogn BCL2, y la t(8, 14) del linfoma de Burkitt (MIR 04-05, 114).

2. Esclerosis nodular. Constituye la variedad histolgica ms frecuente (del 40 al 75% de los casos), y es el segundo en mejor pronstico tras la anterior. Se caracteriza por la presencia de bandas de brosis rodeando ndulos tumorales. Es propio de mujeres jvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaa de prurito y recidiva siempre con la misma histologa (MIR 00-01F, 217). 3. Celularidad mixta. Entre el 20 y el 40% de los casos. Como su nombre indica, existen proporciones similares de clulas reactivas y clulas neoplsicas (MIR 02-03, 145). Aparece sobre todo en personas de edad media, frecuentemente con sntomas sistmicos y con enfermedad extendida. 4. Deplecin linfoctica. Del 5 al 15% de los casos. Indica el peor pronstico (MIR 03-04, 65). Se suele acompaar de sntomas B, diseminacin y edad avanzada.

TEMA 12.

ENFERMEDAD DE HODGKIN.

Es una forma de linfoma, en donde la clula neoplsica caracterstica es la denominada clula de Sternberg-Reed. Es ms frecuente en varones. Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y la tercera dcada y segundo pico hacia los 60 aos.

12. 1. Anatoma patolgica.


La enfermedad de Hodgkin se dene por la presencia de clulas de Sternberg en biopsia (MIR 95-96F, 250), si bien hay que tener en cuenta que esta clula no es patognomnica de la enfermedad, pudiendo verse tambin en linfoma T y en la mononucleosis infecciosa. El origen de la clula de Sternberg es discutido, se considera que es un linfocito activado habitualmente B (MIR 99-00, 9). Presentan como marcadores caractersticos el denominado CD 15 y el CD 30 o Ki-1. Como variantes de las clulas de Sternberg encontramos la clula de Hodgkin, que es la variante mononuclear de la anterior, y la clula lacunar, que es la variante en la enfermedad de tipo esclerosis nodular (MIR 00-01, 230). Adems de stas clulas, en la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentran linfocitos reactivos, histiocitos, clulas plasmticas, leucocitos neutrlos y eosinlos. Segn la relacin de estos diferentes tipos de clulas, se reconocen cuatro variantes histolgicas (clasicacin de Rye): 1. Predominio linfoctico. Entre el 5 y el 15% de los casos. Es el de mejor pronstico, generalmente afecta a personas jvenes, no se suele acompaar de sntomas B y se presenta en estadios localizados.

Figura 19. Clula de Reed-Sternberg (arriba) y clula lacunar (abajo).

Figura 18. Clasificacin histolgica en la enfermedad de Hodgkin.

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Hematologa
Las variantes 1 y 2 reciben tambin el nombre de histologas favorables, por su buen pronstico, y las variantes 3 y 4, histologas desfavorables por su mal pronstico.

12. 4. Pruebas de laboratorio.


Segn progresa la enfermedad, suele aparecer anemia, del tipo de enfermedad crnica, puede haber leucocitosis con eosinolia, y en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de sedimentacin globular se encuentra incrementada, y es un parmetro til para la valoracin de recidivas. Si existe afeccin sea, lo ms frecuente es que sta sea de tipo osteoltico, si bien en algunas ocasiones es osteoblstica o mixta. Entre las tcnicas de imagen, actualmente la ms utilizada es la TC, si bien presenta el inconveniente de que los ganglios que no han aumentado de tamao, pero que se encuentran inltrados, no son detectados mediante esta tcnica.

12. 2. Diseminacin y clnica de la enfermedad de Hodgkin.


La forma habitual de diseminacin es por va linftica, siguiendo una diseminacin de zonas linfticas a zonas linfticas vecinas, y de ah a las siguientes en vecindad. Este patrn de diseminacin es caracterstico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia del resto de linfomas (MIR 00-01, 115). Adems de la va linftica, la enfermedad puede diseminarse por contigidad a estructuras vecinas y por va hematgena. La mayora de los enfermos se presentan con la aparicin de adenopatas, fundamentalmente cervicales, y en segundo lugar mediastnicas, no dolorosas, a veces incluso con uctuacin espontnea. Se describe como tpico el sndrome de Hoster, que consiste en el dolor de las adenopatas tras el consumo de alcohol en pacientes con esta enfermedad. Existe afeccin esplnica en el 30% de los casos y heptica en el 5%, siempre con afeccin esplnica previa. Los pacientes presentan infecciones de repeticin propias de enfermos con inmunodeciencia celular (herpes zoster, hongos, Pneumocystis, Toxoplasma).

12. 3. Estadiaje.
CLASIFICACIN DE ANN-ARBOR. Ver gura 21 (MIR 00-01, 105). Estadio I. Afeccin de una sola rea ganglionar u rgano o localizacin extralinftica localizada (E). Estadio II. Dos o ms reas ganglionares en el mismo lado del diafragma u rgano extralinftico localizado, ms una o ms reas ganglionares al mismo lado del diafragma. Estadio III. reas ganglionares a ambos lados del diafragma, que puede acompaarse de afeccin esplnica (III-s) u rganos extralinfticos localizados (III-E) o ambas. Dentro del III A se subdividen: III A1: limitado a abdomen superior (ganglios portales, celacos, esplnicos y bazo). III A2: ganglios abdominales inferiores (paraarticos, ilacos, inguinales, mesentricos, con o sin afeccin de abdomen superior). Estadio IV. Afeccin difusa o diseminada de uno o ms rganos extralinfticos, con o sin afeccin ganglionar. Adems del estadiaje, se aade la letra A o B, segn haya respectivamente ausencia o presencia de sntomas B. Se denominan sntomas B la presencia de ebre tumoral, sudoracin nocturna y prdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en los 6 ltimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaa a los sntomas B, por s solo no se considera un sntoma B. Debe diferenciarse siempre si el estadiaje de la enfermedad de Hodgkin ha sido realizado sin laparotoma (estadio clnico) o con laparotoma (estadio patolgico).

Figura 21. Enfermedad de Hodgkin. Clasificacin de Ann-Arbor.


Laparotoma de estadiaje (laparotoma tipo Kaplan). La laparotoma de estadiaje se realizaba antiguamente con gran frecuencia. En la actualidad solamente est indicada su realizacin cuando el enfermo presente una enfermedad localizada (estadios I o II), y sea susceptible de tratamiento exclusivamente radioterpico (MIR 9900, 26; MIR 99-00F, 123; MIR 96-97F, 123). La explicacin es que el tratamiento radioterpico precisa de un conocimiento exacto de las zonas sanas y enfermas. En cambio, en estadios diseminados (III y IV), que ya precisan de tratamiento quimioterpico, no es necesario laparotoma, ya que la quimioterapia no se aplica especcamente a las zonas enfermas. La laparotoma de estadiaje consta de esplenectoma, biopsias ganglionares mltiples del abdomen, biopsia de ambos lbulos hepticos, ooforopexia y biopsia bilateral de cresta ilaca (no obstante, antes de la laparotoma es obligada la biopsia de mdula sea, ya que si esta es positiva, el enfermo se encuentra en un estadio IV y ya precisa quimioterapia, con lo cual no es necesario laparotoma de estadiaje).

12. 5. Tratamiento.
1. Radioterapia. Se puede realizar radioterapia en enfermos con estadios localizados (I y II). En la actualidad hay tendencia al tratamiento con quimioterapia en estadios localizados, con el n de evitar las complicaciones derivadas de la esplenectoma y la radioterapia.
2. Quimioterapia. Debe aplicarse en casos de estadios diseminados (III y IV). Existen dos protocolos quimioterpicos bsicos. Se conocen con las iniciales ABVD y MOPP Ambos protocolos no tienen resis. tencia cruzada. El MOPP presenta mayor frecuencia de esterilidad permanente, fundamentalmente en varones donde la azoospermia aparece en el 100% de los casos, y de segundas neoplasias, por lo que es preferible la administracin de ABVD. El nmero mnimo de ciclos de quimioterapia para conseguir la remisin completa mantenida es de 6 ciclos. En determinadas ocasiones se puede utilizar la asociacin MOPP ms ABVD, fundamentalmente en casos con criterios de mal pronstico.

Figura 20. Enfermedad de Hodgkin. ensanchamiento mediastnico.

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3. Tratamiento combinado (radioterapia ms quimioterapia). Esta forma de tratamiento se aplica en casos en los que exista una gran masa tumoral. Se denomina gran masa tumoral (Bulky) la presencia de una masa de ms de 10 cm de dimetro, o la aparicin en la radiografa de trax de una masa que ocupe ms de un tercio del dimetro de la radiografa. Tambin se puede emplear tratamiento combinado en estadios localizados con sntomas B. Como complicaciones del tratamiento podemos encontrarnos con segundas neoplasias (leucemia aguda mieloblstica o sndromes mielodisplsicos (MIR 03-04, 70) tras radioterapia o quimioterapia, que aparece tras cuatro u ocho aos del tratamiento; esta posibilidad se multiplica por 3, si existe tratamiento combinado; otras segundas neoplasias frecuentes son los linfomas). El principal factor pronstico de la enfermedad de Hodgkin es el estadio (a diferencia del resto de linfomas, donde el factor pronstico fundamental es el tipo histolgico).

FORMAS CLNICAS. 1. PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos sexos y suele aparecer tras procesos vricos de va respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos es el antecedente). La mayor parte de los casos tienen una recuperacin espontnea y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinolia y linfocitosis sangunea. Habitualmente no precisan tratamiento (MIR 99-00F, 130). 2. PTI crnica o enfermedad de Werlhof. Es tpica de adultos jvenes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan recuperacin espontnea y suelen existir recidivas de la enfermedad.
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales como el lupus eritematoso sistmico o los linfomas. Slo en el caso de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunolgica debe recibir el nombre de idioptica.

RECUERDA
Las adenopatas son propias de los sndromes linfoproliferativos (LLA, LLC y linfomas). Son raras, por tanto, en la LMC y otros sndromes mieloproliferativos, tricoleucemia y mieloma.

TEMA 13.

ALTERACIONES PLAQUETARIAS.

PATOGENIA. Se trata de la aparicin de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana plaquetaria, ya que van dirigidos a antgenos de dicha membrana, tales como las glucoprotenas Ib y IIb/IIIa. La destruccin de las plaquetas ocurre en los macrfagos esplnicos, como consecuencia de la presencia de receptores para la fraccin constante de IgG en la membrana de dichos macrfagos esplnicos. DIAGNSTICO. Se basa en la demostracin de trombopenia de origen inmunolgico, descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmune (en la actualidad, es importante siempre descartar la infeccin por VIH, ya que produce un cuadro clnico similar). TRATAMIENTO (MIR 96-97F, 125). El primer paso consiste en la administracin de esteroides si la trombopenia es importante. Suelen administrarse a razn de 1 miligramo por Kg de peso y da de prednisona, con lo cual se produce una disminucin de la fagocitosis por los macrfagos y una disminucin de la sntesis de autoanticuerpos. A pesar de que se produce respuesta entre el 70 y el 90% de los casos, un porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides. Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe administrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente aparicin de efectos secundarios, est justicada la realizacin de esplenectoma como segundo paso en el tratamiento de la PTI (MIR 97-98F, 223). Por la esplenectoma se produce eliminacin del principal lugar de destruccin plaquetaria y de sntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los enfermos esplenectomizados tienen una mejora de la trombopenia. En caso de que tras esplenectoma recidive la trombopenia, puede volver a administrarse esteroides. Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los dos primeros, se pueden administrar frmacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, azatioprina o vincristina.

13. 1. Trombopenia o trombocitopenia.


Se considera trombopenia la disminucin del nmero de plaquetas por debajo de aproximadamente 100. 000 plaquetas por milmetro cbico. Disminuciones inferiores a 50. 000 plaquetas por milmetro cbico facilitan el sangrado postraumtico, y por debajo de 20. 000 plaquetas se facilita la aparicin del denominado sangrado espontneo.

1. ETIOPATOGENIA DE LA TROMBOPENIA. A. HIPOPRODUCCIN DE PLAQUETAS (TROMBOPENIAS CENTRALES). Disminucin en el nmero de megacariocitos. Inltracin de la mdula sea, aplasia, enfermedad de Fanconi, sndrome TAR (trombopenia y ausencia de radio), trombopenia cclica, rubola congnita. Trombopoyesis inecaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias megaloblsticas, sndromes mielodisplsicos.
B.

D ISMINUCIN DE S UPERVIVENCIA P LAQUETARIA (T ROMBOPENIAS PERIFRICAS). Destruccin incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria normal es de alrededor de 10 das): frmacos, prpura trombopnica idioptica, prpura postransfusional, prpura inmunolgica secundaria (sobre todo en el lupus eritematoso sistmico y los linfomas), infeccin por VIH. Prpura trombopnica inducida por drogas. Se produce una destruccin perifrica de plaquetas, que ocasiona un incremento en la formacin de las mismas mediante un aumento del nmero de megacariocitos (MIR 03-04, 61; MIR 98-99F, 130). Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos. Como frmacos causantes de trombopenia encontramos: heparina, etanol, quinidina, difenilhidantona, sales de oro (estas dos ltimas tienen una duracin prolongada, a pesar de la suspensin del frmaco, ya que estos frmacos tardan tiempo en eliminarse del organismo). La trombopenia puede ser producida por inhibicin directa de la formacin plaquetaria (etanol, tiacidas (MIR 96-97, 39), estrgenos, quimioterapia) o por mecanismos autoinmunes. Las tiacidas son la causa ms frecuente de trombopenia por frmacos. El tratamiento consiste en la suspensin del medicamento, y si la trombopenia es severa, la administracin de esteroides. Hiperconsumo plaquetario: prpura trombopnica trombtica, coagulacin intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, sndrome hemoltico urmico, infecciones agudas. Secuestro Plaquetario: hiperesplenismo. 2. PRPURA TROMBOPNICA IDIOPTICA (PTI). Como su nombre indica, se trata de una trombopenia idioptica de origen inmunolgico.

RECUERDA
No tiene esplenomegalia. La secuencia de tratamiento es similar a la anemia inmunohemoltica por anticuerpos calientes: 1. Prednisona, 2. Esplenectoma y 3. Inmunosupresores.

OTROS TRATAMIENTOS. Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un bloqueo de los receptores de la fraccin constante de inmunoglobulina G en los macrfagos esplnicos, con lo cual la plaqueta no puede unirse al receptor macrofgico y no es destruida. Ya que la gammaglobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es duradero. Sin embargo, es el frmaco que consigue un aumento plaquetario ms rpidamente (MIR 99-00F, 240; MIR 98-99F, 247; MIR 04-05, 113). Danazol. Produce disminucin de la destruccin plaquetaria al disminuir la expresin de receptores de la fraccin constante de la inmunoglobulina G en la membrana de los macrfagos. Plasmafresis. Elimina los autoanticuerpos.

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Hematologa
3. PRPURA TROMBOPNICA O SNDROME DE MOSCHCOWITZ (PTT). ver NEFROLOGA. Es un trastorno ligado al cromosoma X (MIR 94-95, 215), ya que el cromosoma X presenta los genes para la sntesis del factor VIII (la hemolia B o enfermedad de Christmas tambin est ligada al cromosoma X, a diferencia de la deciencia del resto de factores, que suelen ser trastornos autosmicos recesivos). Dado que las mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, uno de ellos afecto) objetivan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, estas personas no presentan sintomatologa (hace falta un descenso al 25% para presentar sntomas). La clnica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras ciruga. En el laboratorio se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina parcial alargada con un tiempo de protrombina normal. El diagnstico lo da la dosicacin del factor VIII.

13. 2. Trombocitopatas.
Debe sospecharse una alteracin de la funcin plaquetaria cuando el tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el nmero de plaquetas es normal. Las trombocitopatas congnitas son trastornos infrecuentes, y dentro de los trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria hay que recordar a la uremia. 1. Enfermedad de Bernard-Soulier. Tambin se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes. Consiste en una alteracin de las plaquetas para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoprotena Ib, que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vw. 2. Trombastenia o Enfermedad de Glanzmann. Es un trastorno con morfologa plaquetaria normal, a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la agregacin de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de membrana GPIIb/GPIIIa, que es el receptor para el bringeno. 3. Enfermedad de von Willebrand. Es la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente. Se debe a anomalas cuantitativas y/o cualitativas del factor vw (sintetizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoprotena que circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). En los casos leves la hemorragia solamente aparece tras ciruga o traumatismos, siendo caracterstico un tiempo de sangra prolongado con plaquetas normales (MIR 98-99, 123; MIR 96-97F, 128), disminucin de la concentracin de factor von Willebrand y actividad reducida del factor VIII.

TRATAMIENTO. Consiste en la administracin de crioprecipitado o concentrado liolizado (el primero es de una persona donante y el segundo de varias), del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.

14. 2. Trastornos congnitos protrombticos.


Casi todos ellos son autosmicos dominantes. Pueden ocasionarse procesos protrombticos primarios (MIR 98-99F, 129) en las disbrinogenemias, displasminogenemias, deciencia de protena C y S, deciencia de antitrombina III, factor V Leiden (MIR 02-03, 65), dcit de tPA y exceso de PAI-I (MIR 01-02, 119) y la alteracin gentica Protrombina 20210 (MIR 03-04, 66). En la deciencia de ATIII hay que tener en cuenta que, durante la fase aguda de la trombosis, el paciente puede ser resistente a la heparina (ya que la heparina realiza su accin a travs de la antitrombina III), en cuyo caso habra que asociar concentrado de antitrombina III a la heparina. El factor V de Leiden consiste en una mutacin del factor V que lo hace resistente a la accin de la protena C y puede justicar hasta un 25% de casos de trombosis de repeticin (MIR 00-01F, 116; MIR 00-01, 111; MIR 04-05, 120). Existe un trastorno protrombtico que es adquirido y que recibe el nombre de sndrome antifosfolpido o anticoagulante lpico, por ser en el lupus donde primeramente se describi. La enfermedad se caracteriza por la aparicin de anticuerpos contra fosfolpidos, con lo cual en el laboratorio existe una prolongacin de los tiempos de coagulacin, fundamentalmente el tiempo de tromboplastina parcial, ya que los fosfolpidos estn inhibidos por la accin del anticuerpo. Curiosamente, en el enfermo no se maniesta el proceso por hemorragia sino por trombosis, ya que las plaquetas, en vez de los fosfolpidos, sirven para activar la coagulacin, y adems los anticuerpos reaccionan con el endotelio vascular provocando lesin endotelial y activando la coagulacin sangunea. Produce tambin trombopenia.

Figura 22. Enfermedad de Rendu-Osler.


4. Telangiectasia hemorrgica hereditaria (enfermedad de Rendu-Osler-Weber). Aunque no se trata de una trombocitopata, tambin afecta a la hemostasia primaria, ya que es un trastorno vascular. Consiste en una malformacin vascular congnita, con vasos reducidos a un simple endotelio, producindose dilataciones vasculares, telangiectasias y fstulas arteriovenosas, que sangran espontneamente o tras traumatismo mnimo. Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encas, lengua, boca (a veces no visibles hasta la edad adulta), tracto gastrointestinal, genitourinario, traqueobronquial. La enfermedad se caracteriza por sangrados mltiples de repeticin de todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como anemia ferropnica si el sangrado no es aparente.

TEMA 15.

TERAPIA ANTICOAGULANTE.

15. 1. Heparina.
Presenta un efecto anticoagulante en relacin con la antitrombina III. El tratamiento con heparina se debe controlar mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada, que debe mantenerse entre 1,5 y 2 veces el control (MIR 95-96F, 247).

TEMA 14. ALTERACIONES DE LA COAGULACIN SANGUNEA. 14. 1. Hemofilia A.


Se trata de la ditesis hemorrgica hereditaria ms frecuente dentro de las carencias de los factores de coagulacin.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA EL TRATAMIENTO CON HEPARINA. Hipertensin arterial maligna. Sangrado activo. Hemorragia cerebral o subaracnoidea. Ciruga ocular, cerebral o de mdula espinal reciente. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA HEPARINA. El ms frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localizacin peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo (MIR 97-98F, 224). Esta posee un cuadro clnico caracterstico con dolor lumbar, sudoracin, signos de mala perfusin perifrica, disminucin de la presin arterial, palidez, taquicardia y anemia que corrige con transfusiones.

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miniMANUAL 1 CTO

Figura 23. Diagnstico diferencial de los trastornos de la coagulacin.

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Hematologa
Trombopenia (MIR 94-95, 214). Este efecto es mediado por inmunocomplejos IgG-heparina. La trombopenia suele aparecer alrededor de la semana del tratamiento con heparina y se presenta entre un 1 y un 5% de los casos (porcentajes menores con heparina de bajo peso molecular). Trombosis asociada a trombopenia. Aparece entre el 10 y el 20% de los casos que tienen trombopenia. La trombopenia es mediada por agregacin plaquetaria inducida por la heparina. Como consecuencia de la agregacin plaquetaria se libera factor plaquetario IV, que es un inhibidor de la heparina, con lo cual se desarrolla trombosis, que se trata con danaparoide, un anlogo de heparina. Osteoporosis. Hipersensibilidad. Necrosis cutnea. Alopecia. Hipoaldosteronismo por disminucin de sntesis suprarrenal de aldosterona.

TEMA 16. TRASPLANTE DE MDULA SEA Y DE CLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYTICAS. 16. 1. Seleccin de pacientes.
En general no se trasplanta a personas de ms de 60 aos, por presentar mayor incidencia y gravedad de enfermedad injerto contra husped. La edad se puede ampliar hasta 70 aos en casos seleccionados de trasplante autlogo de progenitores hematopoytico de sangre perifrica. Debe haber histocompatibilidad con el paciente segn el sistema HLA (MIR 01-02, 111); no es necesaria la compatibilidad eritrocitaria (MIR 04-05, 111).

16. 2. Complicaciones.
1. 2. 3. 4. Rechazo del injerto. Infecciones. Enfermedad venooclusiva heptica. Enfermedad injerto contra husped aguda. Por accin de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor en el trasplante alognico (MIR 02-03, 63). Se maniesta inicialmente por afeccin cutnea y luego intestinal y heptica. 5. Enfermedad injerto contra husped crnica. Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esfago, intestino, hgado y pulmn, con alteraciones histolgicas similares a las conectivopatas. 6. Recurrencia de la leucemia. Es ms frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de enfermedad injerto contra husped, lo que habla a favor de un efecto antileucmico del injerto (MIR 96-97, 35).

El antdoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razn de 1 miligramo por cada 100 unidades de heparina. Las denominadas heparinas de bajo peso molecular tienen un menor riesgo hemorrgico, al no presentar accin antitrombina, sino solamente anti-X activado. Tambin tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoaldosteronismo. No necesitan control de tiempo de coagulacin (MIR 00-01, 110; MIR 01-02, 120).

RECUERDA
Las caractersticas que diferencian la HBPM de la heparina no fraccionada son: Tienen menos efectos adversos. Tambin estn admitidas en el tratamiento del TEP . Poco indicadas en la insuciencia renal. No alteran los tiempos de coagulacin. Administracin subcutnea. Su efecto revierte slo parcialmente con sulfato de protamina.

16. 3. Uso clnico de factores de crecimiento hemopoytico.


1. G-CSF y GM-CSF (Factores de crecimiento granulocitario y grnulo-monocitario) Movilizacin de clulas madre de mdula sea a sangre perifrica. Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cclica, sndrome de Kostmann, SMD). SIDA. Reduccin del tiempo de recuperacin de la mdula sea tras trasplante de progenitores hematopoyticos (MIR 96-97, 33). 2. Eritropoyetina (MIR 00-01, 103; MIR 01-02, 115). Anemia de la insuciencia renal. Anemia del cncer. Anemia por QT. SMD. Para disminuir necesidad transfusional.

15. 2. Anticoagulantes orales.


Los anticoagulantes orales inhiben el efecto de la vitamina K, y por tanto la sntesis heptica de los factores II, VII, IX y X, dando lugar a molculas sin efecto coagulante denominadas PIVKA, que presentan falta de carboxilacin del cido glutmico. Los anticoagulantes tambin alteran la sntesis de protena anticoagulante C y S, que tambin dependen de la vitamina K. Debe tenerse en cuenta que, dado su mecanismo de accin, el tiempo necesario para una anticoagulacin ecaz es alrededor de una semana y que, por la misma razn, la recuperacin de la funcin coagulante se demora unos das tras la suspensin del tratamiento (MIR 99-00F, 128) a diferencia de la heparina intravenosa, que lo hace en horas (MIR 01-02, 118). El control de la medicacin anticoagulante se realiza por el tiempo de protrombina (MIR 98-99F, 241), que debe mantenerse entre 1,5 y 2 veces el valor control. El INR es una medida de normalizacin del tiempo de protrombina internacional, y debe mantenerse entre 2 a 3 veces (MIR 96-97, 34; MIR 97-98, 96). El INR debe estar entre 3 y 4 en caso de vlvulas protsicas, embolias de repeticin y trombosis por la presencia de anticoagulante lpico.

EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. El ms frecuente es el sangrado por exceso de actividad. Necrosis cutnea. Tiene lugar entre el tercer y octavo da de tratamiento, como consecuencia de una trombosis extensa de vnulas y capilares en el tejido celular subcutneo. Es ms frecuente en personas con deciencia de protena C y S, pero tambin aparecen sin estos defectos. Malformaciones fetales. seas, microcefalia, ceguera, retraso mental (denominada embriopata por warfarina).
El antdoto de los anticoagulantes orales es la administracin de vitamina K y plasma cuando existen efectos secundarios graves como la hemorragia.

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