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Las quinolonas
Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Las quinolonas son derivados de sntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el cido nalidxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya ms de cuarenta aos en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de sntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los mdicos en el mundo entero. Estructura Qumica La estructura bsica de las quinolonas, es la de un cido carboxlico en posicin 3. Las quinolonas, tienen una estructura qumica formada por dos anillos con un nitrgeno en la posicin 1, un grupo carboxilo en la posicin 3 y un grupo carbonilo en la posicin 4 . Estos antibiticos cuando tienen un tomo de flor en la posicin 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1. Clasificacin Las quinolonas, por su espectro antimicrobiano, se las ha clasificado en cuatro generaciones. Debido a su cobertura predominante hacia patgenos respiratorios, a las quinolonas de tercera y cuarta generacin, se las denomina quinolonas respiratorias. Ver tabla No 1 En esta clasificacin, debido a su espectro antimicrobiano, incluyo al levofloxacino
Tercera Generacin

R5 F
6 7 8 5

O
4 3 2

CO2H

R7

R2

R1 R8 Figura No 1 . Estructura bsica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina3 cido carboxlico)

Generacin Quinolonas Acido nalidxico Acido Pipemdico Acido Oxolnico Cinoxacino* Rosoxacino* Norfloxacino Ciprofloxacino Pefloxacino* Ofloxacino Enoxacino* Lomefloxacino* Levofloxacino Gatifloxacino** Esparfloxacino* Grepafloxacino** Moxifloxacino Trovafloxacino** Clinafloxacino*

Primera Generacin

Segunda Generacin

Cuarta Generacin

* No se comercializan en el Ecuador. ** Retiradas del mercado.

Tabla No 1. Las quinolonas y sus generaciones.

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como una quinolona de tercera generacin a pesar de su estructura qumica (L-ismero del ofloxacino), por la que algunos autores la sitan como perteneciente a la segunda generacin. Las modificaciones de los grupos en las posiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han permitido crear nuevas quinolonas con mayor, actividad antibacteriana, mejores caractersticas farmacocinticas, diferente metabolizacin y efectos txicos. Ver Figuras 2, 3 y 4.

Mecanismo de Accin Las quinolonas son antibiticos bactericidas que actan inhibiendo la sntesis del ADN bacteriano. Las enzimas topoisomerasas ( I a IV) inducen el giro negativo a las cadenas de ADN. De stas, la ADN girasa (topoisomerasa II ), produce el corte de las porciones de la doble hlice; aqu, las quinolonas forman complejos droga-ADN Girasa inhibiendo su accin e interfiriendo con la reconfiguracin de las cinta de ADN bacteriano. La Girasa de ADN es un tetrmero compuesto de dos pares de subunidades A y dos subunidades B. Las quinolonas actan en las subunidades A donde se producen los cortes de la doble hlice, y las subunidades B controlan el traslado de energa por medio de las molculas de ATP. Ver Figura 5.

O F N H N N

O OH

Figura No 2. Estructura qumica del ciprofloxacino.

O F N N O N H O OH

Figura No 3. Estructura qumica del levofloxacino.

O F H HN H N O N O OH

Figura No 5. Mecanismo de accin de las quinolonas. Espectro Antimicrobiano Las quinolonas de primera generacin tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos Gram positivos y anaerobios. Las quinolonas de segunda generacin presentan una buena
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Figura No 4. Estructura qumica del moxifloxacino.

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cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp, campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Ciprofloxacino es la mejor quinolona contra Ps aeruginosa . La cobertura en contra cocos Gram positivos es escasa para las quinolonas de primera generacin en tanto que las de segunda, tercera y cuarta generacin recuperan esta actividad en especial para neumococos y menor para estafilococos. La cobertura en contra grmenes anaerobios la realizan fundamentalmente las quinolonas de cuarta generacin. De la misma manera, la cobertura en contra de grmenes respiratorios intracelulares ( micoplasma, legionela y clamidia) es mayor de la segunda a la cuarta generacin. Ciprofloxacino y ofloxacino tiene una adecuada cobertura contra M. tuberculosis. En la Figura No 6 se resume la cobertura bacteriana de las quinolonas.

1. Mutacin de la enzima. Se produce por produccin de mutaciones cromosmicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano. 2. Alteracin de la permeabilidad. Se presenta como una disminucin de la permeabilidad bacteriana por alteracin de la porinas. 3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano. Favor ver la Figura No 7.

Figura No 7 . Mecanismos de resistencia a las quinolonas. Farmacocintica Las quinolonas, a excepcin de las de primera generacin, son frmacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongada vida media, altos volmenes de distribucin e importante eliminacin renal. En la Tabla No 2 resumimos sus principales caractersticas farmacocinticas. Efectos Secundarios Se producen molestias digestivas en menos de 5% como: nusea, vmito, anorexia, dolor abdominal. Alteracin del
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Figura No 6. Sntesis del espectro antimicrobiano de las quinolonas. Mecanismos de Resistencia Los mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas son tres:

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Acido Nalidxico

Norfloxacino

Ofloxacino

Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

Biodisponibilidad 80% Pico Srico 20-50 mg/L (1 g OR) Vida Media 1,5 h Fijacin Proteica 90% Volumen de 0,45 L/kg Distribucin Metabolismo Heptico Eliminacin Renal 80%

50 % 1,6mg/L (400 mg OR) 3-4 h 15% 0,6 L/kg

95% 2,7 mg/L (200mg OR) 5-6 h 25% 1,4 L/kg

75% 2,5 mg/L (0,5 g OR) 4 h 30% 2-3 L/kg

> 95 % 5 mg/L (0,5 g OR) 7 h 40 % 1,4 L/kg No Renal 80%

90 % 3 mg/L (600mg OR) 13 h 50% 3 L/kg Heptico Renal 40% Heptica 45%

Heptico 20% Heptico 3% Heptico 30% Renal 50 % Renal 90 % Renal 60 %

Tabla No 2. Caractersticas farmacocinticas de las principales quinolonas. SNC < 10%: cefalea vrtigo, temblor, insomnio y hasta convulsiones. Raramente se produce fotosensibilidad, a tomarse en cuenta en zonas tropicales. Aumento del Intevalo QT cardaco. Artralgias , tendinitis y hasta ruptura del tendn de Aquiles. Se ha apreciado afectacin en los cartlagos de crecimiento (animales) por lo que no se recomienda su administracin en nios, embarazadas y lactantes hasta contar con serias investigaciones de seguridad farmacolgica. Se ha estudiado con detenimiento la implicacin de la estructura molecular de las quinolonas en la presencia de efectos adversos, lo que se resume en la Figura No 8.

Influencia en la fototoxicidad y toxicidad gentica (CH3>H>NH2) No hay reportes del Fluor en efectos secundarios

R5 F R7

Fijacin y quelacin con metales. Interaccin con anticidos, leche, hierro y cationes divalentes

COOH N
Ausencia de efectos asociados a este radical

Control de la fijacin GABA. Interaccin con teofilina

X8
Control de Fototoxicidad (CF>CCL>N> CH>OMe)

R2

R1 Interaccin con

teofilina y toxicidad gentica

Fig No 8. Asociacin de la estructura qumica de las quinolonas y sus efectos secundarios.

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Indicaciones Teraputicas Las quinolonas en su conjunto tienen un amplio rango de indicaciones teraputicas, por lo que las resumiremos de acuerdo a su generacin: Primera generacin. Se las indica predominantemente en infecciones del tracto urinario, se las utiliza como antispticos urinarios estrictos. Segunda generacin. A parte de las infecciones del tracto urinario, se las indica en pielonefritis, prostatitis epiddimo orquitis. Mejoran su cobertura para infecciones intestinales como gastroenteritis, clera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis, y enfermedades de transmisin sexual. Osteomielitis, fibrosis qustica, neutropenia febril, infecciones oftalmolgicas. El ciprofloxacino es la quinolona de primera eleccin en patologas provocadas por seudomonas; combinado con metronidazol o clindamicina se indica en infecciones polimicrobianas o provocadas por anaerobios de piel y tejidos blandos, pulmonares y abdominales. Tercera y Cuarta generacin. Se las denomina por su principal indicacin, en quinolonas respiratorias ya que se las prescribe en bronquitis, exacerbaciones de EPOC y neumona comunitaria. Levofloxacino y moxifloxacino se indican a la vez en infecciones de piel y tejidos blandos. Interacciones Medicamentosas Las sales o anticidos que contengan iones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyen notoriamente la absorcin intestinal de las quinolonas. Probenecid , disminuye la

el aclaracin renal de las quinolonas. Enoxacino y cido pipemdico interfieren el metabolismo de las xantinas con el consecuente aumento de sus niveles sricos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones, interacta con warfarina y fenitoina aumentando los niveles sricos de estas ltimas. La administracin con los betalactmicos puede ser sinrgica. Dosis y vas de administracin Las quinolonas tiene una excelente absorcin intestinal, por lo que todas ellas se formulan en presentaciones orales. No se recomiendan en nios, embarazadas o mujeres lactantes. En la Tabla No 3 resumimos sus dosis e intervalos.

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QUINOLONAS

Antibitico

Grupo

Dosis

Intervalo

Va

Acido Nalidxico

Norfloxacino

Ofloxacino

Ciprofloxacino

Levofloxacino

Moxifloxacino

Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 30 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 50 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal FG 20-50 FG < 20 Insuficiencia Heptica Adultos Nios Insuficiencia Renal Insuficiencia Heptica

1g 50mg/kg/da Evitarlo Evitarlo 400 mg Evitarlo en < 18 aos

q6h q6h

OR OR

q12 h

OR

400 mg q 24 h No realizar modificaciones 200-400 mg q 12 h Evitarlo 100-200 mg q 24 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 12 h Evitarlo en menores de 18 aos 250-500 mg q 12 h No realizar modificaciones 400-750 mg q 24 h No se recomienda 250 mg q 24 h 250 mg q 48 h No realizar modificaciones 400 mg q24 h No se recomienda Sin cambios Evitar en falla moderada y severa

OR OR

OR OR-IV

OR-IV OR-IV

OR-IV OR-IV OR-IV

Tabla 3. Dosis, intervalos y vas de administracin de las principales quinolonas.

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