2.

1 Depresi Depresi adalah sindrom psikiatri yang terdiri atas perasaan murung, kemunduran psikomotor, sukar tidur, dan penurunan berat badan, kadang-kadang disertai perasaan bersalah dan kebingungan somatik dalam keseimbangan khayalan.(Dorland, 1994) Pembagian depresi di Indonesia sesuai dengan PPDGJ III (Pedoman Penggolongan dan Diagnosa Gangguan Jiwa) tahun 1993, antara lain depresi dibagi menjadi episode depresif (F32) dan gangguan depresif berulang (F33).(PPDGJ III, 1993) Tetapi, sistem klasifikasi yang digunakan dalam makalah ini menggunakan pendekatan farmakologis untuk memudahkan pembahasan obat-obat antidepresan (tabel 1), yaitu : 1. Depresi reaktif atau sekunder Merupakan bantuk depresi yang paling sering. Depresi ini terjadi akibat adanya stimulus berupa kesedihan, penyakit, dan lain-lain. 2. Depresi endogen Gangguan biokimia yang terjadi secara genetik, manifestasi kelainan ini berupa ketidakmampuan untuk mengekspresikan kesenangan dan ketidakmampuan dalam menghadapi masalah-masalah hidup. 3. Depresi yang behubungan dengan gangguan bipolar (manic-depressive). (Potter, 2004) Obat-obatan yang akan dibahas dalam makalah ini digunakan terutama untuk penanganan depresi endogen. (Potter, 2004) 2.2 Patofisiologi Depresi Pada awal tahun 1950, ditemukan bahwa reserpin, yang digunakan sebagai obat antihipertensi, dapat menginduksi terjadinya depresi. Hal ini disebabkan karena reserpin menginhibisi penyimpanan neurotransmiter amin (seperti serotonin dan norepinefrin) di dalam vesikel neuron presinaps. Oleh karena penemuan ini muncullah hipotesis biogenik monoamin. Hipotesis ini menyatakan bahwa depresi disebabkan karena kurangnya monoamin, terutama norepinefrin dan serotonin. Namun hipotesa ini masih memiliki beberapa kekurangan, diantaranya adalah hipotesa ini tidak dapat menjelaskan efek yang lama dari obat-obatan yang dengan cepat meningkatkan kadar neurotransmiter amin pada celah sinaps.(Potter, 2004)

Tabel 1. Klasifikasi Depresi. (Potter, 2004)

2.3 Diagnosa Depresi (Berdasarkan PPDGJ III) Pada semua variasi dari episode depresif khas (ringan F32.0, sedang F32.1 dan berat F32.2)meliputi gejala utama berupa suasana perasaan (mood) yang depresif, kehilangna minat dan kegembiraan, dan berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan berkurangnya aktivitas. Biasanya ada rasa lelah yang nyara sesudah kerja sedikit saja. Gejala lainnya : 1. Konsentrasi dan perhatian berkurang. 2. Harga diri dan kepercayaan diri berkurang. 3. Gagasan tentang rasa bersalah dan tidak berguna. 4. Pandangan masa depan yang suram dan pesimistis. 5. Gagasan atau perbuatan membahayakan diri atau bunuh diri. 6. Tidur terganggu. 7. Nafsu makan berkurang. 2.4 Obat Antidepresan Obat antidepresan dibagi menjadi (1) antidepresan trisiklik, (2) antidepresan hetrerosiklik; obat generasi kedua dan ketiga, (3) selektive serotonin reuptake inhibitors (SSRI), dan (4) inhibitor monoamin oksidase (MAOI).

2.4.1 Antidepresan Trisiklik (TCA) Prototipe dari golongan ini adalah imipramin (Tofranil) dan amitriptilin, obat lainnya adalah doxepin, desipramin, nortriptilin, protriptilin, klomipramin (Anafranil) dan trimipramin. Obat golongan ini bekerja dengan cara menginhibisi ambilan kembali norepinefrin dan serotonin, dan juga -adrenergik, histamin dan muskarinik (Gambar 1). Dengan menghambat ambilan kembali norepinefrin dan serotonin, TCA akan meningkatkan konsentrasi monoamin dalam celah sinaptik. Penghambatan ambilan neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian TCA, tetapi efek antidepresan TCA baru akan timbul setelah pengobatan terus menerus. Diperkirakan densitas reseptor monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan obat dan mungkin penting dalam mulai kerja obat. (Potter, 2004; Harvey, 2001)

Gambar 1. Mekanisme kerja obat antidepresan trisiklik dan heterosiklik. (Harvey, 2001) Sebagian besar golongan ini secara tidak lengkap diabsorbsi dan mengalami metabolisme lintas pertama. Obat ini memiliki ikatan protein yang tinggi dan kelarutan dalam lemak yang tinggi sehingga memiliki volume distribusi yang besar. Metabolisme

dilakukan oleh sistem mikrosomal hari dan dikeluarkan sebagai metabolit nonaktif melalui ginjal.(Potter, 2004; Harvey, 2001) 2.4.2 Antidepresan Hetrerosiklik; Obat Generasi Kedua dan Ketiga Obat golongan ini adalah amoksapin (Asendin), maprotilin (Ludiomil), trazodon (Trazone), bupropion, venlafasin, mirtrazapin (Remeron), dan nefazodon. Farmakokinetik obat golongan ini sama seperti antidepresan trisiklik. Trazodon dan venlafasin memiliki waktu paruh yang sempit sehingga diperlukan dosis terbagi pada awal pengobatan, pada pengobatan lebih lanjut dapat digunakan dosis tunggal. (Potter, 2004) 2.4.3 Selektive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) SSRI beranggotakan fluoksetin (Prozac, Nopres, Ansi, Antiprestin), paroksetin (Seroxat), sertralin (Zoloft, Fatral, Fridep, Nudep), fluvoksamin (Luvox) dan citalopram (Cipram). Obat golongan ini secara selektif menghambat ambilan serotonin pada celah sinaps. Efek antikolinergik dan kardiotoksisitas SSRI jauh lebih rendah bila dibandingkan dengan TCA. Fluoksetin memiliki waktu paruh 1 sampai 10 hari, sedangkan norfluoksetin (metabolit aktif fluoksetin) memiliki waktu paruh 3 sampai 30 hari. Obat ini diberikan per oral dan konsentrasi plasma yang mantap tercapai setelah beberapa minggu pengobatan. Fluoksetin merupakan inhibitor kuat untuk isoenzim P450 hepar. (Potter, 2004; Harvey, 2001) 2.4.4 Inhibitor Monoamin Oksidase (MAOI) MAOI dapat dibagi menjadi dua kelas, yaitu hidrazid dan nonhidrazid. Hidrazid terdiri dari fenelzin dan isokarboksazid, sedangkan nonhidrazis terdiri dari tranilsipromin. Obat ini menghambat kerja enzim monoamin oksidase (Gambar 2) secara irefersibel sehingga terjadi peningkatan sdepot norepinefrin, serotonin dan dopamin. Monoamin oksidase (MAO) adalah salah satu enzim yang berperan dalam mendegradasai katekolamin. MAO terdapat di permukaan luar mitokondria. MAO memetabolisme neurotransmiter berlebih di dalam sel saraf. Pada penggunaan reserpin,

terjadi peningkatan kadar dopamin dalam sel. Dopamin yang berlebih ini akan dioksidasi oleh MAO menjadi metabolit tidak aktif dan dikeluarkan melalui urin. (Harvey dan Champe, 2001; Hoffman, 2001). Terdapat dua isozim MAO, yaitu MAO-A dan MAO-B. Penghambatan ireversibel terhadap MAO-A dapat meningkatkan jumlah tiramin, perangsang pelepasan norepinefrin pada neuron simpatetik, secara bermakna yang efek akhirnya berupa peningkatan tekanan darah. (Hoffman, 2001; Potter, 2004).

Gambar 2. Mekanisme Kerja MAOI. (Harvey, 2001) Obat ini mudah diabsorbsi pada pemberian per oral tetapi efek antidepresan memerlukan 2 sampai 4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim biasanya terjadi beberapa minggu setelah penghentian obat. Obat ini dimetabolisme di hepar dan diekskresikan melalui ginjal. (Harvey, 2001)

2.5 Profil Efek Samping Efek Samping Obat Anti depresi dapat berupa: Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun, kemampuan kognitif menurun) Efek Antikolinergik (mulut kering, retensi urin, penglihatan kabur, konstipasi) Efek Anti adrenergik alfa (perubahan EKG, hipotensi) Efek Neurotoksis (tremor halus, gelisah, agitasi, insomnia) Efek Samping yang tidak berat (tergantung daya toleransi dari penderita), biasanya berkurang setelah 2-3 minggu bila tetap diberikan pada dosis yang sama. Pada keadaan Overdosis/ Intoksikasi Trisiklik dapat timbul: Atropine Toxic Syndrome dengan gejala : eksitasi SSP, hipertensi, hiperpireksia, konvulsi, toxic confusional state(confusion, delirium, disorientation ). Tindakan untuk keadaan tersebut: Gastric lavage (hemodialisis tidak bermanfaat karena obat Trisklik bersifat protein binding, forced diuresis juga tidak bermanfaat oleh karena renal excretion of free drug rendah) Diazepam 10 mg (im) untuk mengatasi konvulsi Prostigmine 0,5-1,0 mg (im) untuk mengatasi efek anti kolinergik (dapat diulangi setiap 30- 45 sampai gejala mereda) Monitoring EKG untuk deteksi kelainan jantung. Kematian dapat terjadi oleh karena Cardiac Arrest. Lethal Dose Trisiklik = sekitar 10x theurapetic dose maka itu tidak memberikan obat dalam jumlah besar kepada penderita depresi (tidak lebih dari dosis seminggu) dimana pasien sudah ada pikiran untuk bunuh diri. Obat anti depresi golongan SSRI relatif lebih aman pada overdosis. (Maslim, R, 2001) 2.6 Interaksi Obat

 Trisklik+ Haloperidol/Phenotiazine = mengurangi eksresi dari Trisiklik( kadar dalam plasma meningkat). Terjadi potensiasi efek antikolinergik(ileus paralitik, disuria, gangguan absorbsi). SSRI/TCA+MAOI= Serotonin Malignant Syndrome dengan gejala-gejala: gastrointestinal distress(mula, muntah,diare), agitasi(mudah marah, ganas), restlessness(gelisah). MAOI + sympathomimetic drugs (phenypropanolamine, pseudoephedrine pada obat flu/ asma, noradrenaline pada anastesi lokal,derivat amfetamine, Ldopa) + efek potensiasi yang dapat menjurus ke Krisis Hipertensi (acute paroxysmal hypertension), dimana ada resiko terjadinya serangan stroke. MAOI+ Senyawaan mengandung tyramine(keju, anggur) = dapat terjadi krisis Hipertensi(Hypertensive Crisis) dengan resiko serangan stroke pada usia lanjut. Obat anti depresi + CNS Depressant (morphine,benzodiazepine,alcohol) = potensiasi efek sedasi dan penekanan terhadap pusat nafas, resiko timbulnya respiratory failure. (Maslim, R, 2001) 2.7 Cara Penggunaan Pemilihan Obat Pada dasarnya semua obat anti depressan mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping). Nama Obat Amitriptyline Imipramine Clomipramine Trazodone Mirtazapine Maprotiline Mianserin Amoxapine Tianeptine Moclobemide Sertraline Anti kolinergik +++ +++ ++ + + + + + +/+/+/Sedasi +++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ + +/+/+/Hipotensi ortostatik +++ ++ + + + + + ++ +/+ +/Keterangan +++ berat ++ Sedang + Ringan +/Tidak ada Minimal

Paroxetine Fluvosamine Fluoxetine Citalopram

+/+/+/+/-

+/+/+/+/-

+/+/+/+/-

Pemilihan jenis obat anti depresi tergantung pada toleransi pasien terhadap efek samping dan penyesuaian efek samping terhadap kondisi pasien (usia, penyakit fisik tertentu, jenis depresi) Misalnya: Trisiklik (Amitriptyline, Imipramine) efek samping sedatif, otonomik, kardiologik lebih besar diberikan pada pasien muda (young healthy) yang lebih besar toleransi terhadap efek samping tersebut dan bermanfaat untuk meredakan agitated depression. Tetrasiklik (Maprotiline, Mianserin) dan Atipikal (Tazodone, Mirtazapine) efek samping otonomik, kardiologik relatif lebih kecil, efek sedasi lebih kuat diberikan pada pasien yang kondisinya kurang tahan terhadap efek otonomik dan kardiologik(usia lanjut) dan sindrom depresi dengna gejala anxietasdari insomnia yang menonjol. SSRI (Fluoxetine, Setraline) efek sedasi, otonomik,hipotensi sangat minimal untuk pasien retarded depression pada usia dewasa dan usia lanjut, atau yang dengan gangguan jantung, berat badan lebih, dan keadaan lain dimana manfaat efek samping yang minimal tersebut. MAOI-Reversible (Meclobemide) efek samping hipotensi ortostatik (relatif sering) pasien usia lanjut mendadak bangunmalam hari ingin miksi resiko jatuh dan dan trauma lebih besar. Perubahan posis tubuh dianjurkan tidak mendadak, dengan tenggang waktu dan gradual. Mengingat profil efek sampingnya, untuk penggunaan pada Sindrom Depresi ringan dan Sedang yang datang berobat jalan pada fasilitas kesehatan, pemilihan obat anti depresi sebaiknya mengikuti urutan(step core) o Step 1 = Gol SSRI (Fluoxetine, Sertraline)

o Step 2 = Gol Trisiklik (Amitriptyline) o Step 3 = Gol Tetrasiklik (Maprotiline) Gol atypical (Trazodone) Gol MAOI Reversible (Moclobemide) Pertama-tama gunakan golongan SSRI yang efek sampingnya sangat minimal, spectrum anti depresi luas, gejala putus obat minimal, dan lethal dose yang tinggi (>6000mg) sehingga relatif aman. Bila telah diberikan dosis yang adekuat dalam jangka waktu yang cukup (sekitar 3 bulan)tidak efektif, dapat beralih ke golongan kedua, golongan Trisiklik, yang spectrumnya luas namun efek sampingnya lebih berat. Bila pilihan kedua belum berhasil, dapat beralih ketiga dengan spectrum anti depresi yang lebih sempit dan juga efek samping lebih ringan dibanding Trisiklik, yang teringan yaitu golongan MAOI Reversible. Disamping itu juga dipertimbangkan bahwa pergantian SSRI ke MAOI membutuhkan waktu 2-4 minggu istirahat untuk wash out period guna mencegah timbulnya Serotonin Malignant Syndrome. Pertama berikan obat SSRI bila tidak berhasil golongan Trisiklik, bila belum berhasil golongan MAOI reversible. Berikan waktu jeda bila ada pergantian dari SSRI ke MAOI. Lithium digunakan pada Unipolar Recurrent Depression yaituuntuk mencegah kekambuhan sebagai Mood stabilizers dibutuhkan kadar serum lithium 0,4-0,8 mEq/L. Untuk efek Mania, kadar serum lithium 0,8-1,2 mEq/L (kadar teraupetik). Kadar toksik adalah >1,5 mEq/L. Rentang kadar serum terapeutik dan toksis sempit sehingga membutuhkan monitoring kadar serum lithium untuk deteksi dini intoksikasi. Dosis obat Lithium sekitar 250-500 mg/h untuk mencapai kadar serum Lithium profilaksis. (Maslim, R, 2001) Pengaturan Dosis Dalam pengaturan dosis perlu mempertimbangkan:

o Onset efek primer: sekitar 2-4 minggu o Onset efek sekunder : sekitar12-24 jam o Waktu paruh: 12-48 jam (pemberian 1-2 kali/ hari) Ada 5 proses dalam pengaturan dosis: 1. Initiating dosage (test dose) untuk mencapai dosis anjuran selama minggu 1. Misalnya: dosis Amitriptyline 25 mg/h = hari 1 dan 2 50 mg/h = hari 3 dan 4 2. Titrating dosage (optimal dose) mulai dari anjuran sampai mencapai dosis efektif dosis optimal. Misal: dosis Amitriptyline 150 mg/h=hari 7 s/d 14 hari (Minggu II) Minggu III:200mg/hMinggu IV:300mg/h 3. Stabilizing Dosage (stabilization dose) dosis optimal dipertahankan selama 2-3 bulan. 4. Maintaining Dosage (maintenance dose) selama 3-6 bulan. Biasanya dosis pemeliharaan =1/2 dosis optimal 5. Tapering Dosage (tapering dose) selama 1 bulan. Kebalikan pada proses Initiating dosage. Dengan demikian obat anti depresi dapat diberhentikan total. Kalau Sindrom Depresi kambuh lagi, proses dimulai dari awal dan seterusnya. Pada dosis pemeliharaan dianjurkan dosis tunggal pada malam hari (single dose one hour before sleep) untuk golongan Trisiklik dan Tetrasiklik. Untuk golongan SSRI diberikan dosis tunggal pada pagi hari setelah sarapan pagi. (Maslim, R, 2001) 2.8 Lama pemberian Pemberian obat anti depresi dapat dilakukan dalam jangka panjang oleh karena addiction potential-nya sangat minimal. (Maslim, R, 2001) 2.9 PERHATIAN KHUSUS Kegagalan terapi obat anti Depresi pada umumnya disebabkan:

 Kepatuhan pasien menggunakan obat(compliance), yang dapat hilang oleh adanya efek samping , perlu diberikan edukasi dan informasi. Pengaturan dosis obat belum adekuat Tidak cukup lama mempertahankan pada dosis optimal. Dalam menilai efek obat terpengaruh oleh persepsi pasien yang tendensi negatif, sehingga penilaian menjadi bias. Kontra indikasi: Penyakit jantung Koroner khusunya pada usia lanjut. Glaukoma, Retensi urin, hipertrofi proistas, gangguan fungsi hati, epilepsi. Pada penggunaan obat Lithium, kelainan fungsi jantung,ginjal dan kelenjar tiroid. Wanita hamil dan menyusui tidak dianjurkan menggunakan TCA, resiko teratogenik besar (khususnya trimester 1) dan TCA dieksresi melalui ASI. (Maslim, R, 2001)

Daftar Pustaka Kamus Kedokteran Dorland. 1994. Jakarta : EGC. Penggolongan dan Diagnosa Gangguan Jiwa di Indonesia III. Cetakan Pertama. 1993. Departemen Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pelayanan Medik. Potter WZ, Hollister LE. 2004. Antidepressant Agents. Dalam : Katzung BG, editor. Basic & Clinical Pharmacology. 9th edition. Singapore : The McGraw-Hill Companies, Inc., 482-496. Harvey, R.A. dan Champe, P.C. 2001. Farmakologi : Ulasan Bergambar edisi ke-2. Jakarta : Penerbit Widya Medika. 55-69. Hoffman, B.B. 2001. Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. Dalam Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th edition. Editor : Hardman, J.G., Limbird, L.E., Gilman, A.G. New York : McGraw-Hill Medical Publishing Division. 215-220. Maslim, R. 2001 Penggunaan Klinis Obat Psikotropik (Psychotropic Medication) edisi ketiga. Jakarta : Bagian Ilmu Kedokteran JiwaFK-Unika Atma Jaya.