biyomalzemeler

TEMMUZ 2002 SAYISININ CRETSZ EKDR HAZIRLAYAN : PROF. DR. MENEME GMDERELOLU Hacettepe niversitesi - Kimya Mhendislii Blm

TIBBIN GELECE:
Gnmzde byk ilerlemelerin kaydedildii bilim dallarndan biri olan biyomalzeme biliminde, biyolojik sistemlerle etkiletiinde uyum salayabilecek yeni malzemelerin gelitirilmesi iin youn aba harcanmakta. Biyomalzemeler, insan vcudundaki canl dokularn ilevlerini yerine getirmek ya da desteklemek amacyla kullanlan doal ya da sentetik malzemeler olup, srekli olarak veya belli aralklarla vcut akkanlaryla (rnein kan) temas ederler. Bilimsel anlamda yeni bir alan olmasna karn, uygulama asndan biyomalzeme kullanm tarihin ok eski zamanlarna kadar uzanmakta. Msr mumyalarnda bulunan yapay gz, burun ve diler bunun en gzel kantlar. Altnn di hekimliinde kullanm, 2000 yl ncesine kadar uzanmakta. Bronz ve bakr kemik implantlarnn kullanm, milattan nceye kadar gitmekte. Bakr iyonunun vcudu zehirleyici etkisine karn 19. yzyl ortalarna kadar daha uygun malzeme bulunamadndan bu implantlarn kullanm devam etmi. 19. yzyl ortasndan itibaren yabanc malzemelerin vcut ierisinde kullanmna ynelik ciddi ilerlemeler kaydedilmi. rnein 1880de fildii protezler vcuda yerletirilmi. lk metal protez, vitalyum alamndan 1938de retilmi. 1960lara kadar kullanlan bu protezler, metal korozyona uradnda ciddi tehlikeler yaratm. 1972de alumina ve zirkonya isimli iki seramik yap herhangi bir biyolojik olumsuzluk yaratmakszn kullanlmaya balanm, ancak inert yapdaki bu seramikler dokuya balanamadklarndan ok abuk zayflamlar. Ayn yllarda Hench tarafndan gelitirilen biyoaktif seramikler, (rnein biyocam ve hidroksiapatit) ile bu problem zlm bulunuyor. lk baarl sentetik implantlar, iskeletteki krklarn tedavisinde kullanlan kemik plakalaryd. Bunu 1950lerde kan damarlarnn deiimi ve yapay kalp vanalarnn gelitirilmesi, 1960larda da kala protezleri izledi. Kalp ile ilgili cihazlarda esnek yapl sentetik bir polimer olan poliretan kullanlrken, kala protezlerinde paslanmaz elik ne geti. Bunun yansra, ilk olarak 1937de di hekimliinde kullanlmaya balanan poli(metilmetakrilat) (di akrilii olarak da bilinir) ve yksek molekl arlkl polietilen de kala protezi olarak kullanld. II. Dnya Savandan sonra, parat bezi (Vinyon N adyla bilinen poliamid) damar protezlerinde kullanld. 1970lerde ilk sentetik, bozunur yapdaki ameliyat iplii, poli(glikolik asit)den retildi. Ksacas, son 30 ylda 40 akn metal, seramik ve polimer, vcudun 40dan fazla deiik parasnn onarm ve yenilenmesi iin kullanld. Biyomalzemeler, yalnzca implant olarak deil, ekstrakorporeal cihazlarda (vcut dna yerletirilen ama vcutla etkileim halindeki cihaz-

Biyouyumluluk
.

Biyomalzemeler, insan vcudunun ok deiken koullara sahip olan ortamnda kullanlrlar. rnein vcut svlarnn pH deeri farkl dokulara gre 1 ila 9 arasnda deiir. Gnlk aktivitelerimiz srasnda kemiklerimiz yaklak 4MPa, tendonlar ise 40-80 MPa deerinde gerilime maruz kalr. Bir kala eklemindeki ortalama yk, vcut arlnn 3 katna kadar kabilir, srama gibi faaliyetler srasnda ise bu deer vcut arlnn 10 kat kadar olabilir. Vcudumuzdaki bu gerilimler ayakta durma, oturma ve koma gibi faaliyetler srasnda srekli tekrarlanr. Biyomalzemelerin tm bu zor koullara dayankl olmas gerekiyor. Gemite gerek tahta, kauuk gibi doal malzemelerin, gerekse altn, cam gibi yapay malzemelerin biyomalzeme olarak kullanm deneme yanlma yoluyla yaplmaktayd. Vcudun bu malzemelere verdii cevaplar son derece farklyd. Belirli koullar altnda, baz malzemeler vcut tarafndan kabul grrken, ayn malzemeler, koullar deitiinde vcut tarafndan reddedilebilmekteydi. Son 30 yl iinde biyomalzeme/doku etkileimlerinin anlalmas konusunda nemli bilgiler elde edilmi bulunuyor. zellikle canl ve cansz malzemeler arasnda ok byk farkllklar

UYGULAMA ALANI skelet Sistemi Eklemler Krk kemik ularn tespitte kullanlan ince metal levhalar Kemik dolgu maddesi Kemikte oluan ekil bozukluklarnn tedavisinde Yapay tendon ve balar Di implantlar Kalp-damar Sistemi Kan damar protezleri Kalp kapakklar Kataterler Organlar Yapay kalp Duyu Organlar kulak kanalnda Gz ii lensler Kontakt lensler Kornea bandaj

MALZEME TR Titanyum, Titanyum-Alminyum-Vanadyum alamlar Paslanmaz elik, kobalt-krom alamlar Poli (metil metakrilat) (PMMA) Hidroksiapatit Teflon, poli (etilen teraftalat) Titanyum, almina, kalsiyum fosfat Poli (etilen teraftalat), teflon, poliretan Paslanmaz elik, karbon Silikon kauuk, teflon, poliretan Poliretan Platin elektrotlar PMMA, silikon kauuk, hidrojeller Silikon-akrilat, hidrojeller Kolajen, hidrojeller

Tablo 1. mplant cihazlarda kullanlan doal ve sentetik malzemeler.

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

BYOMALZEMELER
lar), eitli eczaclk rnlerinde ve tehis kitlerinde de yaygn olarak kullanlmakta. Gnmzde, yzlerce firma tarafndan ok sayda biyomalzeme retilmekte. 2700 akn eitte tbbi cihaz, 2500 kadar farkl tehis rn ve yaklak 39.000 civarnda deiik eczaclk rn, bu teknolojinin en byk pazarn oluturuyor. Ancak, halen biyomalzemeden kaynaklanan alamam sorunlar da var. Bunlarn zmnde doku mhendislii ve gen tedavisi alternatif yaklamlar sunuyorlar. zellikle nanoteknoloji, biliim teknolojileri ve fabrikasyon yntemlerindeki gelimelere paralel olarak daha mkemmel biyomalzemelerin gelitirilmesi
olduu saptanm durumda. Aratrmaclar, biyomalzeme ve biyouyumluluk terimlerini, malzemelerin biyolojik performanslarn belirtmek iin kullanmlar. Biyouyumlu olan malzemeler, biyomalzeme olarak adlandrlm ve biyouyumluluk; uygulama srasnda malzemenin vcut sistemine uygun cevap verebilme yetenei olarak tanmlanm. Biyouyumluluk, bir biyomalzemenin en nemli zellii. Biyouyumlu, yani vcutla uyuabilir bir biyomalzeme, kendisini evreleyen dokularn normal deiimlerine engel olmayan ve dokuda istenmeyen tepkiler (iltihaplanma, pht oluumu, vb) meydana getirmeyen malzemedir. Wintermantel ve Mayer bu terimi biraz genileterek biyomalzemenin yapsal ve yzey uyumluluunu ayr ayr tanmlamlar. Yzey uyumluluu, bir biyomalzemenin vcut dokularna fiziksel, kimyasal ve biyolojik olarak uygun olmasdr. Yapsal uyumluluk ise, malzemenin vcut dokularnn mekanik davranna salad optimum uyumdur. Biyouyumluluu yksek olan malzemeler, bedene yerletirilebilir cihazlarn hazrlanmasnda kullanlyorlar. Ancak halen mkemmel biyouyumlulua sahip bir malzeme sentezi gerekletirilebilmi deil. Tabloda implant cihazlarda kullanlan eitli doal ve sentetik malzemelere rnekler verilmitir.

Biyomalzemeler temel olarak tbbi uygulamalarda kullanlmalarna karn, biyoteknolojik alandaki kullanmlar da gz ard edilmemeli. Bunlar arasnda hcre teknolojisinde hcre ve hcresel rn retiminde destek malzeme olarak, atk su artmnda adsorban (yakalayc tutucu) malzeme olarak, biyosensrlerde, biyoayrma ilemlerinde, enzim, doku, hcre gibi biyoaktif maddelerin immobilizasyonunda (tutuklanmasnda) ve biyoiplerdeki kullanmlar saylabilir.

hedefleniyor.
Biyouyumluluu yksek olan malzemeler, ksacas biyomalzemeler metaller, seramikler, polimerler ve kompozit malzemeler olarak gruplandrlmakta. Alminyum oksit, biyoaktif cam, karbon ve hidroksiapatit (HA) biyouyumlu seramik malzemelere rnek olarak verilebilir. Biyomalzeme olarak kullanlan metaller ve alamlar ise, altn, tantal, paslanmaz elik ve titanyum alamlar. Polietilen (PE), poliretan (PU), politetrafloroetilen (PTFE), poliasetal (PA), polimetilmetakrilat (PMMA), polietilenteraftalat (PET), silikon kauuk (SR), polislfon (PS), polilaktik asit (PLA) ve poliglikolik asit (PGA) gibi ok sayda polimer, tbbi uygulamalarda kullanlmakta. Her malzemenin kendine zg uygulama alan mevcut. Polimerler, ok deiik bileimlerde ve ekillerde (lif, film, jel, boncuk, nanopartikl) hazrlanabilmeleri nedeniyle biyomalzeme olarak geni bir kullanm alanna sahipler. Ne var ki, baz uygulamalar iin-rnein, ortopedik alanda-mekanik dayanmlar zayf. Ayrca, svlar yapsna alarak iebilir ya da istenmeyen zehirli rnler (monomerler, antioksidanlar gibi) salglayabilirler. Daha da nemlisi, sterilizasyon ilemleri (otoklavlama, etilen oksit, 60Co radyasyonu) polimer zelliklerini etkileyebilir. Metaller, salamlklar, ekillendirilebilir olmalar ve ypranmaya kar direnli olmalar nedeniyle biyomalzeme olarak baz uygulamalarda tercih ediliyorlar. Metallerin olumsuz yanlarysa, biyouyumluluklarnn dk olmas, korozyona uramalar, dokulara gre ok sert olmalar, yksek younluklar ve alerjik doku reaksiyonlarna neden olabilecek metal iyonu salm. Seramikler, biyouyumluluklar son derece yksek olan ve korozyona dayankl malzemeler. Fakat bu avantajlarnn yansra, krlgan, ilenmesi zor, dk mekanik dayanma sahip, esnek olmayan ve yksek younlua sahip malzemeler. Homojen zellik gsteren ve kullanm asndan dezavantajlara sahip olan tm bu malzeme gruplarna alternatif olarak da kompozit malzemeler gelitirilmi. Tbbi uygulamalarda kullanlan biyomalzemeleri; sert doku yerine kullanlacak biyomalzemeler ve yumuak doku yerine kullanlacak biyomalzemeler olarak iki grupta da toplamak olas. Ortopedik ve di implantlar, genelde birinci grup kapsamna giren metal ve seramiklerden hazrlanrken, kalp-damar sistemi ve genel plastik cerrahi malzemeleri polimerlerden retiliyor. Ancak, byle bir gruplandrma her zaman geerli deil. rnein, bir kalp kapak polimer, metal ve karbondan hazrlanabilir; bir kala protezi de metal ve polimerlerin kompozitlerinden oluabilir.

Temmuz 2002 3

BLM ve TEKNK

METALK BYOMALZEMELER
Kristal yaplar ve sahip olduklar gl metalik balar nedeniyle stn mekanik zellikler tayan metal ve metal alamlarnn biyomalzeme alanndaki pay byk. Bir yandan ortopedik uygulamalarda eklem protezi ve kemik yenileme malzemesi olarak kullanlrken, dier yandan yz ve ene cerrahisinde, rnein di implant gibi, ya da kalp-damar cerrahisinde yapay kalp paralar, kateter, vana, kalp kapak olarak da kullanlyorlar. Metallerin biyomalzeme pazarndaki en byk paynysa tehis ve tedavi amal aygtlarn metalik aksamlar oluturuyor.
Paslanmaz elik kala protezi

nce

Sonra

Metalik Biyomalzeme Trleri

nsan vcudunda kullanlmak zere gelitirilen ilk metal, Sherman-Vanadyum elii. Biyomalzeme retiminde kullanlan, demir bakr, krom, kobalt, nikel, titanyum, tantal, molibden ve vanadyum gibi ok sayda metal, az miktarda kullanlmak kouluyla canl vcuduna uygunluk gsteriyorlar. Vcut ierisinde fazla miktarda bulunmas zararl olan bu metaller, metabolizmik faaliyetler srasnda da oluabiliyorlar. rnein, kobaltn B12 vitamininden sentezlenmesi yada demirin hcre fonksiyonu olarak meydana gelmesi gibi. Metallerin biyolojik ortama uygunluu vcut ierisinde korozyona uramalaryla ilgili. Korozyon, metallerin evreleriyle istenmeyen bir kimyasal reaksiyona girerek oksijen, hidroksit ve dier baka bileikler oluturarak bozunmas. nsan vcudundaki akkan, su, znm oksijen, klorr ve hidroksit gibi eitli iyonlar ierir. Bu nedenle, insan vcudu biyomalzeme olarak kullanlan metaller iin olduka korozif bir ortamdr. Malzeme, korozyon sonucunda zayflar, daha da nemlisi korozyon rnleri doku ierisine girerek hcrelere zarar verirler. Soy metallerin korozyona kar direnciyse mkemmel. Biyomalzeme olarak kullanlan metallerin nemli olanlar aada sralanyor. elik: ki tr bulunuyor. Demir, karbon ve eser miktarda fosfor, silisyum ve mangandan oluan elik, karbon elii olarak adlandrlyor. %1den daha dk karbon ieriine sahip ve dier metaller ve ametalleri de ierecek ekilde hazrlanan elikse alam elii. Bu gruptaki elikler, karbon eliine gre daha pahallar ve ilenmeleri de daha zor. Ancak, korozyon ve sl direnleri ok daha yksek. Alam elikleri, alminyum, krom, kobalt, bakr, kurun, mangan, molibden, nikel, fosfor, silisyum, kkrt, titanyum, tungsten ve vanadyum ierebilirler. Alminyum, anmaya kar direnci artrrken, yksek miktarlarda eklenen krom, korozyon direncini ve sl direnci artrr. Bu tr elikler,

Hasarl kala eklemi

Femur

mplantasyon

paslanmaz elik olarak adlandrlr. Biyomalzeme olarak yaygn kullanlan paslanmaz elik 316L olarak bilinir. L, karbon ieriinin dk olduunu belirtmek iin eklenmitir. Bu elik, 1950li yllarda 316 paslanmaz eliin karbon ierii arlka %0.08den %0.03e drlerek hazrlanmtr. 316Lnin %60-65i demir olup, %17-19 krom ve %12-14 nikelden oluur. Yapsnda az miktarda azot, mangan, silisyum, kkrt, fosfor ve molibden de bulunur. Kobalt ieren alamlar: Bunlar kobaltkrom alamlardr. Temel olarak kobalt-krommolibden alam ve kobalt-nikel-krom-molibden alam olmak zere iki tr alamdan sz edilir. Kobalt-krom-molibden alam, uzun yllardan beri diilikte ve son zamanlarda yapay eklemlerin retiminde kullanlmakta. Kobalt-nikelkrom-molibden alamysa daha yeni bir malzeme. Fazla yk altndaki eklemlerde (diz ve kala gibi) ve protezlerde kullanlmakta. Bu tr alamlarn bileimleri, temel olarak arlka %65 kobalt ve geri kalan kromdan oluuyor. Daha iyi tanecik elde etmek iin yapya molib-

Metalik di implantlar

den ekleniyor. Kobalt ieren alamlarn elastik modl (malzeme sertliini gsteren bir deer) paslanmaz eliinkinden daha byk. Titanyum ve titanyum ieren alamlar: Titanyumun biyomalzeme retiminde kullanm 1930lu yllarn sonlarna doru grlmeye balanyor. Titanyum, 316 paslanmaz elik, ve kobalt alamlarna gre daha hafif bir malzeme. Titanyum, yksek scaklklarda ok reaktif ve oksijen varlnda patlamaya hazr bir element. Bundan dolay, yksek scaklk uygulamalarnda inert bir atmosfere gerek duyulur ya da vakumda eritilir. Oksijenin bulunduu ortamda, oksijen metal ierisine geer ve metali krlganlatrr. Dental Amalgam: Amalgam, bileenlerinden biri civa olan alama denir. Civa, oda scaklnda sv fazda olur ve gm, kalay gibi dier metallerle reaksiyona girebilir. Byle bir reaksiyon sonucu, bir oyuk iine doldurulabilecek plastik bir ktle elde edilir. Bu zelliinden dolay amalgam, di dolgu maddesi olarak kullanlr. Altn: Altn ve altn alamlar kararllk, korozyon direnci ve uzun mrl olularndan dolay di tedavisi asndan yararl metaller. Altn alamlar, saf altna gre daha iyi mekanik zelliklere sahip olduklarndan, dkme ilemine tabi tutulurlar. Bu alamlarn %75 veya daha fazlas altn, geri kalan ksmysa soy metallerden oluur. Bakr dayanm artrr. Platin de ayn etkiyi gsterir, ancak %4ten fazla eklenirse, alamn erime scakl artarak ilenmesi zorlar. Az miktarda inko ilavesiyle, erime scakl drlr. %83ten fazla altn ieren yumuak alamlar fazla yk altnda kalmayacak ekilde dolgu malzemesi olarak kullanlr. Daha az altn ieren alamlarsa daha serttirler ve yke kar dayanmlar daha yksektir. Bu nedenle kaplama malzemesi olarak kullanlrlar. Nikel-titanyum alamlar: Bu alamlar, stldklarnda bozulan ilk ekillerine dnebilme zelliine sahiptirler. Bu zellik, ekil hafza etkisi olarak adlandrlr. ekil hafza etkisinin gerekli olduu baz biyomalzeme uygulamalar; di kprleri, kafatas ierisindeki damar balantlar, yapay kalp iin kaslar ve ortopedik protezler olarak sralanabilir. Dier Metaller: Tantal, mekanik dayanmn zayflndan ve yksek younluundan dolay yaygn kullanma sahip olmayan bir madde. En nemli uygulamas, plastik cerrahisinde ameliyat iplii olarak kullanm. Platin ve gruptaki soy metaller yksek korozyon direncine sahipler, fakat mekanik zellikleri zayf. Bu metaller, kalpte atnmlarn balamasn uyaran otonom merkezde elektrot olarak kullanlrlar.

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

BYOHBRD MALZEMELER:

HCRE KAPSLLER
Hcre tedavisi, hamplant sarl ya da ilevini yitirmi Plastik KAPSL Kan membran hcre fonksiyonlarnn plazmas Destek salkl hcreler ile gideriGzenekler matris Toksinler Buza minin amaland bir teSalnan hcresi hcreler davi. Uygun dokudan izole edilen hcre, zellikleri Plazma Aktif karbon Besinler ve Plazma belirlendikten sonra yeterkolonu oksijen ayrc li say ve kalitede hedef orBaklk sistemi molekl gana yollanyor. Kilit nokHcreler ta, bu hcrelerin nereden (domuz hepatositleri) Bozunma salanaca. En iyi yaklaBaklk rnleri sistemi m, hastann salkl blPompa hcresi Oksijenatr Hcre kolonu gesinden alnan hcrelerin (otolog hcre) vcut dnrucu cihaz ierisinden geirilerek yaklak 0.5 milida hazrlanan hcre kltrlerinde oaltlarak hastametre apnda mikrokapsller oluturulur. Kalsiyum Omurilik svs ya nakledilmesi. Baklk sistemince reddedilmemeklorr zeltisine damlatlan bu karm, apraz-basi en byk avantaj; fakat ounlukla retim iin geOmurilik lanarak znmez hale gelir. Mikrokapsllerin geirrekli olan ok az saydaki hcrenin alnmas bile hasgenlii, mekanik dayanm ve biyouyumluluu, politada doku kaybna neden olabiliyor. zellikle yallaranyonlar rnein poli(lisin) ile kaplanarak istenilen da bu yntem pek kullanlamyor. Hcrelerin baka mplant deere getirilir. Enjekte edilebilir bu krelerin retip insandan alnd durumdaysa, baklk sistemi redmi kolay ve abuk. Fakat krlgan olular ve istenmedi en byk risk. ou zaman verici (donr) bulmak karacier destek sistemi gelitirildi. Hcre kapslleriyen bir durumla karlaldnda vcut ierisindeki da zor. Baz durumlarda farkl trlerden, rnein, nin kullanld bu tedaviler immnoizolasyon tedayerlerinin saptanp dar kartlmalar ok zor. hayvandan insana hcre nakli yaplabiliyor. Fakat bavisi veya biyohibrid organlarla tedavi olarak da Makrokapsller: ok sayda hcre veya hcre klk sistemince reddedilmenin yansra, hayvanlaradlandrlmakta. Kronik ar ve karacier yetmezlii kmesi ubuk, disk veya ii bo silindir (hollow-fiber) da grlen virslerin bulama ihtimali de byk. Yadnda, eker hastal, Parkinson ve Huntington eklindeki yaplara yerletiriliyor. Kapsln i ksmkn zamanda nem kazanan bir dier hcre kaynahastalklar, hemofili (kann phtlamamas), anemi larndaki hcrelere oksijen ve besin maddesi tanmysa, hcre hatlar (cell line). Deiime uradkla(kanszlk) ve eitli gz hastalklar bu tedavinin dinn gl en byk dezavantaj. Makrokapsller ve rndan tmr oluturma riskleri var ve yine baklk er adaylar. akl cihazlar genellikle akrilonitril-vinil klorr koposistemince red edilebiliyorlar. Ksacas, otolog hcreTip I eker hastalnda, pankreas inslin salglalimerinden hazrlanyorlar. ler dndaki tm hcreler iin baklk sistemi redmay durdurmakta. nslin, kandaki ekeri normal Tm kapsllerin ortak zellii, yar-geirgen bir di ortak problem. zm iin bavurulan yntemledzeyde tutan bir hormon. Bu hastalara yaplan gnzara sahip olular. Bu zar, 10 nanometrelik gzenekrin banda kapslasyon geliyor. lk inslin enjeksiyonlar, yaamlarn devam ettirmelere sahip. Bylelikle, baklk sistemi elementleri, Canl hcre veya dokularn yar geirgen bir zar lerini salyor. Fakat bir yandan da, pankreasn saldrnein IgG antikorlar ve lenfositler, kapsl ierisine iine kapsle edilme (hapsedilme) dncesi ilk kez normal inslinden farkl bir salm zellii tayor. giremiyor ve hcrelerin baklk sistemince reddi 1978 ylnda Lim tarafndan ne srlm. 1980de Uzun yllar sonra, bu hastalarda krlk ve bbrek yetengellenmi oluyor. Fakat gzenekler hcreler iin ise Lim ve Sun tarafndan pankreasn inslin salglamezlii gibi arazlar ortaya kmakta. Bu nedenle, gerekli besin maddelerinin giriine ve rn kna yan Langerhans -adack hcreleri, doal bir polimer hcre kapsllerinin eker hastal tedavisinde kullaizin veriyor. Kapsl hazrlanmasnda kullanlacak poolan aljinat ierisine kapsle edilmi ve bu kapsller nm ok nemli; ancak u anda insanlarda baar ok limerlerin vcut ortamnda paralanmamas ve hcredeney hayvanna enjekte edildiinde, diyabetik duruzor. nk, bu tedavi iin yaklak 2 milyon beta-hclerin ilevlerini kapsl ierisinde de devam ettirmelemun (eker hastalnn) dzeldii grlm. resi gerekli ki, bu rakam u ana kadar klinik almari yntemin kritik noktalar. Hcre kapsllerinin tr var: Akl cihazlar, larda kullanlabilen saynn 1000 kat. zm, gen 1994 ylnda kronik ar ikayeti olan bir kii, mikrokapsller ve makrokapsller. mhendislii yaklamyla hzla oalan, glikoz-duyarkapsllerle tedavinin ilk denei oldu. Cerrah, hastaAkl cihazlar: Damar cihazlar olarak da bilil, inslin-salan hcre hatlarnn retimi olarak gznn omuriliine kk bir plastik tp yerletirdi. ki nen bu cihazlarda hastann kan, bir plastik tpe alkyor. Bu konudaki almalarn, nmzdeki gnlerucu kapatlm olan bu tp, 5 santimetre uzunluunnr. Vcut iin gerekli ilevi salayacak hcrelerse tde meyvelerini vermesi umut ediliyor. da ve dar olup, doal ar-kesicileri salacak buza pn kapal blmesine yerletirilir. Tpn kanla etkileHcre kapsllerinin yalnzca vcuda yerletirilehcreleriyle doldurulmutu. deal olarak, ar-kesicien kenarlar gzeneklidir. Kan, tp ierisinde akarrek, yani implant eklinde kullanlmas art deil. rler plastik zerindeki gzeneklerden szarak omurilikken hcrelerce salglanan maddeleri ierisine alr ve nein, karacier-destek sistemleri vcut dnda aldeki sinir hcrelerine ulaacak ve bylece ar sinyalhcrelere gerekli oksijeni ve besin maddelerini sayor (ekstrakorporeal cihaz). Bu sistemin amac, leri beyine gnderilecekti. Gzenekler kk molekl lar. Bu cihazn i ap 1 milimetre civarndadr. transplantasyon sras gelene kadar karacier-yetmezarlkl besin maddeleri ve oksijenin bu tpe giriine Mikrokapsller: Tek hcreler veya hcre kmelii eken hastaya yaam ans vermek. Bu makine, izin verecek, fakat byk molekl arlkl baklk leri yar geirgen bir zarla evrili olurlar. Bu tr sishasta kann dar alarak plazmasn, yani sv ksmsistemi elemanlarnn giriini engelleyecek kadar ktemler hidrojellerden, ounlukla da aljinatdan yapn bir aktif karbon kolonuna yolluyor. Bu kolon, kank oluyor. Bu alma bir balangt. Vcuda yerlelyor. Canl hcreler sodyum-aljinat zeltisinde dadaki baz zehirli maddeleri uzaklatryor. Kolon ktirilen hcrelerin ne kadar sreyle canllklarn korutlr. Daha sonra, bu karm bir mikro-damla olutunda bir oksijenlendirme nitesi var. Cihazn kapsl yacaklar ve ierdikleri analjezik maddeleri ksmnaysa domuzdan alnan salkl karacier hcresalacaklarn grmek amacyla tasarlanmt. Makrokapsl Mikrokapsl leri (hepatositler) doldurulmu. Plazmadan hcrelere Sistem gerekten de alt. Daha sonra, ok geen (szan) toksinler zehirsiz hale getiriliyor ve tesayda hastada da ayn baarya ulald. Bu mizlenmi plazma hastaya geri dnyor. almalardan 5 yl sonra, benzer olarak bir Akl cihaz
Temmuz 2002 5 BLM ve TEKNK

BYOSERAMKLER
Milyonlarca yl ncesinde atein kefiyle, kilin seramik anak mlee dntrlmesi, insan topluluklarnn gebe avclktan yerleik tarmsal yaama geiinde en byk faktr olmu. Seramiklerin insan yaamnda yaratt bir dier byk devrimse, getiimiz 40 ylda vcudun zarar gren veya ilevini yitiren paralarnn tamiri, yeniden yaplandrlmas ya da yerini almas iin zel tasarml seramiklerin gelitirilmesi ve kullanmyla gereklemi. Bu amala kullanlan seramikler, biyoseramikler olarak adlandrlyor. Biyoseramikler, polikristalin yapl seramik (almina ve hidroksiapatit), biyoaktif cam, biyoaktif cam seramikler veya biyoaktif kompozitler (polietilenhidroksiapatit) eklinde hazrlanabiliyor. norganik malzemelerin nemli bir grubunu oluturan bu malzemeler, salk sektrnde ok eitli uygulamalarda kullanlmaktalar. rnein, gzlk camlar, tehis cihazlar, termometreler, doku kltr kaplar, endoskopide kullanlan fiber optikler, bunlar arasnda saylabilir. znmez gzenekli camlar, enzim, antikor ve antijen tayc olarak da kullanlmakta. Mikroorganizmalara, scakla, zclere, pH deiimlerine ve yksek basnlara olan direnlilikleri bu uygulamalar asndan byk avantaj salyor. Biyoseramikler, di tedavisi dnda da sert doku implant olarak kullanlyorlar. Biyoseramikler, biyoinert ve biyoaktif olmak zere iki grupda incelenebilir. Biyoaktif seramik, doku ve implant arasnda kimyasal ba oluumuna izin veren seramiktir. Yapsal ilevlerinden gre seramiklerin trnden sz edilebilir: Oksit Seramikleri: Bunlar inert yapda olan ve oksijen iyonlarnn oluturduu dzlemde metal iyonlarnn dalmasyla oluan polikristalin seramiklerdir. ki nemli tr mevcuttur. Almina (Al2O3) ve zirkonya (ZrO2). Almina: Yksek younluk ve yksek safla (>%99.5) sahip almina, korozyon direnci, yksek dayanm ve iyi biyouyuabilirlik zelliinden dolay kala protezlerinde ve di implantlarnda yaygn kullanma sahiptir. Bu uygulamalarda kullanlan alminann ou, iyi tane yapsna sahip, polikristalin alfa-Al2O3n 1600-1700Cde preslenmesi ve sinterlenmesi sonucu elde edilir. Almina, 20 yl akn sredir ortopedik uygulamalarda kullanlmakta. Zirkonya: Zirkonya da, almina gibi bulunduu fiziksel ortam zerinde inert etki gsterir. Alminann seramiklere gre avantaj, ok daha yksek atlama ve b-

Seramikler, diilikte dolgu malzemesi, altn-porselen kaplama ve protez paralar olarak yaygn bir biimde kullanlyor ve di seramikleri olarak isimlendiriliyorlar.

Biyoseramiklerin Dokular le Etkileimi

.

Canl dokuya yerletirilen tm malzemeler, bu dokudan tepki alrlar. Bu tepki doku-implant ara yzeyinde oluur ve Tablo 1de sralanan eitli faktrlere bal olur. Bu faktrlere bal olarak implant malzemeye olan doku cevabnn drt trnden bahsedilebilir: * Malzeme toksikse, evresindeki doku lr. * Malzeme toksik deil ve biyoinertse, deiik kalnlklarda fibroz doku oluumu gerekleir. * Malzeme toksik deil ve biyoaktifse, dokuDoku taraf Doku tipi Doku ya Doku sal Doku ii kan sirklasyonu Arayzey hareketlilii Ara yzey kan sirklasyonu Boyutlar aras uygunluk Mekanik ykleme mplant taraf mplant bileimi mplantdaki faz says Faz snrlar Yzey morfolojisi Yzey gzeneklilii Kimyasal reaksiyon Boyutlar aras uygunluk Mekanik ykleme

Tablo 1. mplant-doku arayzey ilikisini etkileyen faktrler

implant arayzeyinde balanma gerekleir. * Malzeme toksik deil, fakat znr yapdaysa, evresindeki doku, implantn yerini alr. Biyoseramiklerin trne bal olarak gzlenen doku cevaplar farkl olur. Ayrca Tablo 1de yer alan dier faktrlerin de bu cevaplardaki etkisi unutulmamal. Seramik implantlarn en ilgi ekici zelliklerinden biri, doku iin zehir etkisi oluturmamalar. Dokularn ok karlalan bir tepkisi de, dokunun implant evresinde ipliksi bir kapsl retmesi. Bu ipliksi doku, organizma tarafndan implanta kar bir duvar rmek iin veya implant izole etmek iin retilir. Ksacas, bir eit korunma mekanizmasdr ve implant, zamanla ipliksi doku ile tamamen kaplanarak doku yzeyinden uzaklatrlr. Metaller ve ok sayda polimer, bu eit bir tepkiye neden olurlar. Almina ve zirkonya gibi hemen hemen inert saylabilecek seramikler de, ara yzeyde ipliksi doku oluumuna neden olurlar. Ancak, optimum koullarda bu doku son derece incedir. Kimyasal reaktiflii ok yksek olan metal implantlardaysa daha kaln ara yzey tabakalar oluur.

Ara yzeydeki uyumluluk ve hareketlilik de tabakann kalnln byk lde etkiler. nc bir doku tepkisiyse, implantla doku arasndaki ara yzeyde balanmann gereklemesidir. Bu yzey, biyoaktif yzey olarak adlandrlr. Balanma, implantla doku arasndaki hareketlilii engeller, ayrca implantn vcut tarafndan dlanmas da engellenmi olur. Drdnc tr etkileimdeyse, implant malzeme, onarm ilemi tamamlandnda znr ve kendisini evreleyen doku tarafndan emilerek yok edilir. Bu nedenle emilebilir (rezorbe edilebilir) cinste biyomalzeme kullanldnda, bu malzemenin vcut svlarnca kimyasal adan paralanabilir yapda olmasna dikkat edilmeli. Bozunma rnleri de zehirli olmamal ve hcrelere zarar vermeden dokudan uzaklatrlmal. Tablo 2de biyoseramik trne bal olarak gzlenen doku cevaplar zetlenmi bulunuyor. Almina ve zirkonya, ok iyi mekanik uygunluk salayacak ekilde dokuya yerletirildiklerinde (morfolojik sabitleme) ara yzeyde hareket olumayacandan, klinik adan baarl olacaklardr. An-

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

klme direncine sahip olmas. Zirkonya, uyluk kemii protezlerinde baaryla kullanlmakta. Ancak uygulamalarnda nemli problemle karlalyor. Fizyolojik svlar nedeniyle zamanla gerilme direncinin azalmas; kaplama zelliklerinin zayf oluu ve potansiyel radyoaktif malzemeler iermesi. Zirkonya ierisinde yarlanma mr ok uzun olan radyoaktif elementler bulunur (uranyum, toryum, vb). Bu elementleri yapdan ayrmak ok zor ve pahal ilemler gerektiriyor. Zirkonya bazl seramiklerde 0.5 ppm U235e rastlanm bulunuyor. Radyoaktivite alfa ve gama etkileimi olarak ortaya kar. Alfa-radyasyonu daha fazladr ve alfa-paracklar, yksek iyonlatrma kapasitesine sahip olduklarndan yumuak ve sert doku hcrelerini tahrip edebilirler. Radyoaktivite dzeyi kk olduunda da bu etkinin uzun sreli sonularnn incelenmesi gerekiyor. Kalsiyum-fosfat seramikleri: Bunlar: Kalsiyum ve fosfat atomlarnn oklu oksitleri eklindeki yaplar. Hidroksiapatit, Ca5(PO4)3OH, Trikalsiyum fosfat, Ca3(PO4)2 (emilebilir) ve oktakalsiyum fosfat CaH(PO4)3.2OH bu yaplara rnek verilebilir. Kalsiyum fosfat bazl biyoseramikler tpta ve diilikte 20 yldan beri kullanlmakta. Bu malzemeler, ortopedik kaplamacak, bu tr implantlar ara yzeyde hareket olacak ekilde yerletirildiklerinde, fibroz kapsl birka yz mikrometre kalnla ulaabilir ve implant ok abuk gever. Sonu klinik adan baarszlk. Gzenekli implant durumunda, dokunun canl ve salkl kalabilmesi iin gzenekler 100-150 mikrometre apa sahip olmallar. Bu tr byk gzenek boyutu, implanttaki klcal boluklarn ierisinde byyen dokulara kan salanabilmesi iin gerekli. mplant ve doku ararsndaki remeye bal olarak artan ara yzey alan, implantn hareketine kar artan bir diren oluturur. Ara yzey, gzeneklerde byyen doku ile belirlendiinden, bu tr etkileim, biyolojik sabitleme olarak adlandrlr. mplant olarak gzenekli metal kullanldnda, byk ara yzey alan doku ierisinde metal iyon kaybna ve metal implantn korozyonuna neden olabilmekte ve
mplant tr Gzeneksiz, youn ve inert seramikler Gzenekli,inert seramikler HA ile kaplanm metaller Gzeneksiz, biyoaktif seramikler

lar ve di implantlarnda, yz kemiklerinde, kulak kemiklerinde, kala ve diz protezlerinde kemik tozu olarak kullanlyorlar. Kalsiyum fosfat seramiklerin sinterlenmesi genellikle 1000-1500Cde gerekleir ve bunu istenilen ekle sktrlmas izler. Tm kalsiyum fosfat seramikleri deien hzlarda biyolojik olarak bozunurlar. Kalsiyum fosfat seramikleri, gzenekli yapda da hazrlanabiliyorlar. Gzenekli seramik implantlarn en byk avantaj; kemik, seramik malzemenin gzenekleri ierisinde bydnde, oluan ara yzeyin mekanik adan yksek kararlla sahip olmas. Gzenekli implantlar kemik oluumu iin yap iskelesi olarak kullanlrlar. Mercanlarn mikro yaps, kontroll gzenek byklne sahip seramiklerin oluturulmas asndan en ideal malzeme olmalarn salamakta. Gzenekli malzemeler, her zaman iin yn formlarnda daha zayflar ve artan gzeneklilie bal olarak, malzemenin dayanm daha da azalmakta. Kemik krklarn doldurmak iin gzenekli sentetik kalsiyum fosfat seramikler kullanlrken, di implantlarnda kaplama olarak gzenekli hidroksiapatit malzeme kullanlyor. Cam ve cam-seramikler: Silika (SiO2) temelli seramiklerdir. Cam seramikler Lityum/Alminyum veya Magnezyum/Alminyum kristalleri ieren camlardr. Biyobu da tbbi adan sorunlara yol amakta. Ancak, yksek gzeneklilik her tr malzemenin dayanmn drr. Sonu olarak, metal alamlar zerine gzenekli seramik kaplamalar ve dokulardaki boluklar doldurucu malzemelerin kullanlmas, ara yzey kararlln salamak iin en uygun yaklam. Emilebilen implantlar, belli bir kullanm periyodunda dereceli olarak bozunacak ekilde tasarlanmlardr ve sonuta yerlerini ev sahibi dokuya brakrlar. Bu durumda ara yzey kalnl ya ok incedir, ya da hi olmaz. Ara yzey kararllna bal problemlerin zm asndan, emilebilen implant kullanm uygun gzkmekte. Emilebilen seramik implantlarn gelitirilmesinde dikkat edilecek noktalarsa yle sralanabilir: 1) Bozunma sresince ara yzey kararll ve dayanm korunmal.

camdaysa silika gruplarnn bazlar kalsiyum, fosfor veya sodyum ile yer deitirmitir (SiO2, Na2O, CaO, P2O5). Bylece doku ve implant arasnda kimyasal balanma gerekleir. Biyoseramikler, iskeletteki sert ba dokusunun tamiri veya yenilenmesinde kullanlrlar. Bu malzemelere olan gereksinim, zellikle ilerleyen yaa bal olarak ortaya kmakta. Yallarda kemikler ok krlgan olur; nk kemik younluu ve dayanm 30 yandan itibaren azalr. Bu azalma kadnlarda ok daha ciddi boyutlarda. nk menapoza bal olarak vcutta hormonal deiimler olmakta. Bunun sonucunda kemik reten hcreler, yani osteoblastlarn yeni kemik retiminde ve kemikte oluan mikro atlaklarn kapanmasndaki retkenlii azalyor. Ortalama insan mr 80 yl olarak dnlrse, 60 ya civarnda ba dokusu iin yedek malzeme ihtiyac balyor ve an azndan 20 yl boyunca biyoseramiklere gerek duyuluyor. Biyoseramiklerin kullanmn snrlayan nedenlerin en nemlileri, baz klinik uygulamalardaki yava ilerleyen atlaklar, yorulma ve deiik darbe ve basnlara dayanmlarnn tam olarak bilinememesi. Bu olumsuzluklar nlemek iin kullanlan iki yeni yaklamdan birisi, biyoaktif kompozitler, dieriyse biyoaktif seramiklerle yaplan kaplamalar.
2) Doku trne, yana ve salk durumuna bal olan doku yenileme hz, emilme hzna uygun olmal. 3) Malzeme, yalnzca metabolik olarak kabul edilebilecek maddeleri iermeli. Aksi halde kronik iltihaplanma olur ve ar balar. Trikalsiyum fosfat (TCP) seramikleri, gzenekli ve emilebilen malzemelerdir. ene veya ba ile ilgili dk mekanik dayanmn gerektii uygulamalarda sert dokunun yerini alrlar. Emilebilen biyoaktif camlar da, kemiklerin yeniden retilmesinde giderek artan bir biimde kullanlmakta. Ara yzey problemlerinin zmnde dier bir yaklamsa, biyoaktif malzemelerin kullanlmas. Bu malzemeler, ara yzeyde kendine zg bir biyolojik tepki olutururlar ve sonuta malzeme ve dokular arasnda kemik oluumu gerekleir. Bu yaklamla, balanma sresi, dayanm ve mekanizmas birbirinden farkl olan ok sayda biyoaktif malzeme retilmi bulunuyor. Bu gruptaki malzemeler, biyoaktif camlar, rnein Bioglass; biyoaktif cam-seramikler, rnein Ceravital, A-W cam seramik; youn HA, rnein Durapatite ve Calcitite ve biyoaktif kompozitler, rnein, HA-PE, HA-Bioglass, paslanmaz elik lifler ile glendirilmi Bioglass.

Doku cevab rnek ok ince fibroz doku oluumu (morfolojik sabitleme) Almina, Zirkonya Gzenek ierisinde doku bymesi (biyolojik sabitleme) Hidroksiapatit, HA Doku-implant arayzey balanmas (biyoaktif sabitleme) Biyoaktif camlar Cam-seramikler HA Emilme Trikalsiyum fosfat Biyoaktif camlar

Rezorbe olan seramikler

Tablo 2. Biyoseramiklerin doku cevabna gre snflandrlmas

Temmuz 2002 7

BLM ve TEKNK

POLMERK BY
Polimer, kk, tekrarlanabilir birimlerin oluturduu uzun-zincirli molekllere denir. Tekrarlanan birimler, mer olarak adlandrlr. Senteze balarken kullanlan kk molekl arlkl birimlereyse monomer ad verilir. Polimerizasyon srasnda, monomerler doygun hale gelerek (zincir polimerizasyonu) veya kk molekllerin yapdan ayrlmasyla (H2O veya HCl) deiir ve mer halinde zincire katlrlar. Polimerlerin zellikleri, yap talar olan monomerlerden byk farkllk gsterir. Bu nedenle, uygulama alanna ynelik olarak uygun biyomalzeme seimi, biyotp mhendisi tarafndan dikkatlice yaplmal. Niasta, selloz, doal kauuk ve DNA (genetik materyal), doal polimerler grubuna girerler. Gnmzde ok sayda sentetik polimer de bulunur. Genellikle monomerler, karbon ve hidrojen atomlarndan oluurlar ve bu durumda polimer yaps uzun hidrokarbon zincirine sahiptir. Bu tr monomerlerin en basiti etilen dir (H2C=CH2) ve oluturduu polimer de polietilen olarak adlandrlr. ok sayda etilen molekl yaplarndaki ift ban almas sonucu, kovalent balarla balanarak polietilen zincirini olutururlar. Genellikle polimer denildiinde akla gelen, bu hidrokarbon zincirine sahip organik polimerlerdir. Ancak, hidrojen ve karbon atomlarndan baka atomlardan meydana gelen polimerler de vardr. rnein, silisyum (Si), azot (N), ya da fosfor (P) atomlarndan oluan polimer zincirleri de olur ve bu tr polimerler inorganik polimerler olarak adlandrlr. Polimer zincirleri, dorusal yapda, yani dz bir izgi halinde olabilecei gibi, dallanm yapda da olabilirler. Bu yaplar, polimer anazincirine dier zincirlerin yan dal olarak balanmasyla oluurlar. Bu yan dallar baka bir ana zincirle balandndaysa, apraz-bal polimerler oluur. Dallanma, polimerlerin uygun zclerdeki znrln zorlatrr, apraz-bal yaplarsa znmeyip, sadece yaplarna zcy alarak ierler. PMMA (polimetil metakrilat), hidrofobik, dorusal yapda bir zincir polimeridir. Oda scaklnda cams halde bulunur. Lucite ve Plexiglas ticari isimleriyle tannr. Ik geirgenlii, sertlii ve kararll nedeniyle gzii lensler ve sert kontakt lenslerde kullanm yaygn. Yumuak kontakt lenslerse, ayn ailenin bir baka polimerinden hazrlanrlar. Bu polimer, metil metakrilata meti-

Hidrojeller
.

Hidrojeller, suda iebilen, apraz-bal polimerik yaplara denir. Bir ya da daha ok sayda monomerin polimerizasyon reaksiyonu ile hazrlanrlar. Ana zincirler arasnda hidrojen balar veya van der Waals etkileimleri gibi balanmalar mevcuttur. Bu nedenle znmezdirler. Hidrojeller, tbbi uygulamalar asndan sahip olduklar stn zellikler nedeniyle son 30 yldr ilgi oda durumundalar. Tbbi uygulamalarda en yaygn olarak kullanlan hidrojel, apraz-bal PHEMA. Sahip olduu su ierii nedeniyle, doal dokulara byk bir benzerlik gsterir. Normal biyolojik reaksiyonlarda inerttir. Bozunmaya direnlidir, vcut tarafndan emilmez, syla steril edilebilir, ok deiik ekil ve formlarda hazrlanabilir. Tbbi neme sahip dier hidrojel, poliakrilamiddir. HEMA ve akrilamid monomerlerinin yansra, N-vinil-2-pirolidon (NVP), metakrilik asit (MAA), metil metakrilat (MMA) ve maleik

anhidrit (MAH) tp amal hidrojel formulasyonlarnda sklkla yer alrlar. rnein PNVP, yumuak kontakt lenslerde kullanlr. Az miktardaki MAA, PHEMAnn imesini byk lde arttrr. MMA-HEMA kopolimerlerinin imesiyse saf PHEMAya nazaran dk olur. Ayrca, istenilen zelliklerin kazandrlabilmesi amacyla hidrojeller eitli malzemerle birletirilebilirler. Hidrojellerin ilk uygulamas, kontakt lensler olarak ortaya kar. Mekanik kararllklarnn iyi oluu, yksek oksijen geirgenlii ve uygun krnm indisine sahip olular, kontakt lenslerde kullanlmalarnn temel nedeni. Hidrojellerin dier uygulamalar; yapay tendon materyalleri, yara-iyilemesinde biyoyapkan madde, yapay bbrek zarlar, yapay deri, estetik cerrahide malzeme olarak kullanmlar eklinde sralanabilir. Son yllardaki en nemli uygulamalardan bi-

riyse eczaclk alannda, kontrollu ila salan sistemlerdeki kullanmlar. rnek olarak inslin salm verilebilir. nslin salmnn kontrolu, glikoz seviyesinde artma olduunda daha fazla inslin salabilen akll hidrojellerin yardmyla baarlabilmekte. Pek ok glikoz-cevapl hidrojel sistemi, pHya-duyarl polimerlerden (HEMA-dimetilaminoetil metakrilat kopolimeri) hazrlanmakta. Hidrojellerin ileri uygulamalarndan biri de yapay kaslarn gelitirilmesi. Elektrokimyasal uyarlar mekanik ie eviren akll hidrojeller, insan kas dokusu ilevi grebilir. Bu zellikten yararlanarak yapay kaslar yaplmakta. Fizikokimyasal uyarlara kar tersinir bzlme ve genileme kabiliyeti olan polimerik jeller, ileri robotiklerin gelitirilmesinde gerekli. Biyoteknolojik uygulamalarda da, zellikle biyoaktif proteinlerin ayrlmasnda hidrojellerden faydalanlmakta.

BLM ve TEKNK

Temmuz 2002

YOMALZEMELER
lol (CH2OH) grubunun eklenmesiyle oluan 2hidroksietilmetakrilat (HEMA) monomerinden sentezlenir. Yumuak kontakt lensler, poli(HEMA)nn az miktarda etilenglikol dimetakrilat (EGDMA) ile apraz balanmasyla hazrlanrlar. apraz balanma, sulu ortamda polimerin znmesini engeller ve bu durumdaki polimer imi hidrojel olarak adlandrlr. Tbbi uygulamalarda yksek-younluklu polietilen (PE) kullanlr. nk, alak-younluklu PE sterilizasyon scaklna dayanamaz. PE, tp formundaki uygulamalarda ve kateterlerde, ok yksek molekl arlkl olanysa yapay kala protezlerinde kullanlr. Malzemenin sertlii iyidir, yalara direnlidir ve ucuzdur. Polipropilen (PP), PEe benzer, ancak daha sert olur. Kimyasal direnci yksek ve ekme dayanm iyidir. PEnin yer ald uygulamalarda PP de kullanlabilir. Politetrafloroetilen (PTFE), Teflon ticari adyla bilinir. PE benzeri yapda olup, PEdeki hidrojenlerin, flor atomlaryla yer deitirmesi sonucu sentezlenir. PTFE, hem ssal, hem de kimyasal
Kan torbas

adan ok kararl ancak, ilenmesi zor bir polimer. ok hidrofobik (sudan ekinir) ve mkemmel kayganla sahip olma zellii tar. Gore-Tex olarak bilinen hidrofobik formu, damar protezlerinde kullanlr. Polivinilklorr (PVC), tbbi uygulamalarda tp formunda kullanlr. Bu uygulamalar, kan nakli, diyaliz (kann makineyle szlmesi) ve beslenme amal olabilir. PVC, sert ve krlgan bir malzeme olmasna karn, plastikletirici ilavesiyle yumuak ve esnek hale getirilebilir. PVC, uzun-dnem uygulamalarda, plastikletiricinin yapdan szmas nedeniyle problemlere yol aar. Plastikletiriciler dk zehirlilie sahiptir. Yapdan szmalarysa, PVCnin esnekliini azaltr. Polidimetilsiloksan (PDMS) yaygn olarak kullanlan bir dier polimer, karbon ana zinciri yerine silisyum-oksijen ana zincirine sahiptir. zelliiyse, dier kauuklara nazaran scakla daha az baml olmas. PDMS, drenaj borularnda ve kateterlerde, baz damar protezlerinde ve yksek oksijen geirgenlii nedeniyle membran oksijenatrlerde (solunum cihazlar) kullanlr. Mkemmel

Hidrosefali ant

esneklik ve kararllndan dolayysa parmak eklemleri, kan damarlar, kalp kapakklar, gs implantlar, d kulak, ene ve burun implantlar gibi ok sayda protezde kullanlr. Bisfenol A ve fosgenin polimerizasyonu sonucu sert bir malzeme olan polikarbonat sentezlenir. Yksek arpma dayanm nedeniyle gzlk camlarnda ve emniyet camlarnda, oksijenatrler ve kalp-akcier makinelerinde kullanlrlar. Naylon (nylon), Du Pont tarafndan poliamid ailesine verilen isim. Naylonlar, diaminlerin, dibazik asitlerle reaksiyonu sonucu oluurlar, ya da laktomlarn halka almas polimerizasyonuyla hazrlanrlar. Naylonlar ameliyat iplii olarak kullanlr. Poliretanlar, yumuak ve sert segmentlerden oluan blok kopolimerlere denir. Kanla uyuabilirlikleri ok iyiolduundan. zellikle kalp-damar uygulamalarnda tercih edilirler.

Oksijenatr
Temmuz 2002 9 BLM ve TEKNK

Doal polimerler
Doal polimerler, biyolojik olarak retilen ve benzersiz ilevsel zelliklere sahip olan polimerler. Proteinler (rnein kollajen, jelatin, elastin, aktin, vb), polisakkaritler (selloz, niasta, dekstran, kitin, vb) ve Polinkleotidler (DNA ve RNA) balca doal polimerler. Yaayan organizmalarn karmak yaplarndan dolay retim maliyetleri yksek ve yeterince byk leklerde retilememeleri, karlalan balca sorunlar. Doal polimerler, sahip olduklar ilevsel zellikler nedeniyle deiik kullanm alanlarna sahipler. Kalnlatrc, jel yapc, balayc, datma ajan, kayganlatrc, yaptrc ve biyomalzeme olarak kullanlabiliyorlar. Doal polimerlerle ilgili olarak ncelikle zme kavuturulmas gereken sorun yeni rnlerin sentezlenmesinin aratrlmas. te yandan, doal polimerler nanoteknolojide ve biyomimetik (doay taklit eden) malzemelerin sentezlenmesinde anahtar rol oynamakta ve lipid tbller (ya borucuklar) ve protein lateksler gibi biyopolimerik yaplarn gelitirilmesi, doal polimerlerle ilgili pazar ansn nemli oranda ykseltmekte. Doal polimerler zellikle spesifik uygulamalarda ihtiya duyulan boluklar doldurmakta, ancak baz sentetik polimerlerin ok ucuza retilebilme ans doal polimerlerin kullanmn etkilemekte. Fermentasyon ve saflatrma teknolojilerinde elde edilen gelimeler ve ucuz doal hammaddelerin salanmas sonucu, petrol bazl sentetik polimerlerin yerine doal polimerlerlerin kullanm olanakl duruma gelecek. Doal polimerler, biyomalzeme alannn vazgeilmez kaynaklar. Biyolojik ortamdaki makromolekllerin benzeri veya ayns olduklarndan, canl vcuduyla temas ettiklerinde zehir etkisi, iltihaplanma gibi istenmeyen reaksiyonlar vermezler. Ancak, elde edildikleri kaynaa bal olarak bileimlerinin deimesi, yksek scaklklarda bozunmalar ve bu nedenle ekillendirilmelerindeki glk ve tm bunlarn tesinde immnojenik olmalar (baklk tepkisine yol amalar) nemli dezavantajlar. Enzim varlnda yaplarnn bozunmas, yani biyobozunur olularysa geici uygulamalarda kullanlan biyomalzemeler asndan avantaj.
BLM ve TEKNK 10 Temmuz 2002

Kollajen ve Jelatin
Btn canllarda hcreler dokular, dokular sistemleri, sistemlerse organlar ve organ sistemlerini oluturur. Bu btnln salanmasnda organizmada geni bir alan kapsayan, ba doku olarak adlandrlan yap rol alr. Ba dokuyu oluturan hcreler, metabolizma rnlerinin byk ounluunu sentezden sonra hcre d (ekstraseller) aralna salarlar. Bu sentez rnleri olarak kollajen, elastin ve proteglikanlar saylabilir. Kollajen (collagen) kelimesi Yunanca iki kelimenin trevinden gelir; kolla ve gennan. Kolla zamk/tutkal anlamnda
Kullanm ekli zelti/jel Kullanm Yeri Kozmetik Kozmetik deri defektlerinde enjekte edilebilir la salm sistemi Biyoprotezlerin kaplanmas boyutlu hcre kltr Hemostatik ajan boyutlu hcre kltr Yara ve deri rt materyali la salm sistemi Hcre kltr iin tayc la salm sistemi Hcre kltr matrisi Tbler doku malzemesi Sinir hcre rejenerasyonu Yara rt materyali Diyaliz membran Yamalar Kornea koruyucusu Doku rehperli rejenerasyon Bel kemii cerrahisi Kemik dolgu ve onarm la salm sistemi Kemik onarm

Snger

Kre/mikrokre nce ii bo tp

Membran

Toz Rijit form

Doal Polimerlerin kullanm alanlar

olup, gennan yapan/oluturan anlamndadr. Kollajen kaynatld zaman tutkal oluturan doku bileimi olarak tannm ve bu ekilde adlandrlm. Pliny, M.. 50lerde Romallarn yapt zamk zamk, boa derilerinin piirilmesidir olarak belirtmi. Son yaplan almalarda yapsal olarak 19 farkl kollajen molekl ve bunlar kodlayan gen bilgileri belirlenmi. Bunlara ek olarak, 10 proteinin de kollajene benzer yapda olduu kabul edilmekte. nsan vcudunda yer alan kollajenlerin byk ounluunun ekstraseller (hcre d) lifimsi ya da a benzeri (network) yapda olduu bilinir. Kollajen, suda znmeyen, yksek gerilim gcne sahip bir protein ve ba dokusu ile tendonlarda fibroblastlar, dite odontoblastlar kollajen sentezleyen zellemi hcreler olarak bilinmekte. Vcutta ba dokunun ana bileeni olan kollajen, toplam vcut proteinlerinin yaklak 1/3n oluturur. Kollajen, kkrdakta % 50, korneada % 68, deride % 74 orannda bulunuyor. Kollajenin yapsnda % 35 orannda glisin, % 11 oranndaysa alanin bulunur. Bu nedenle de beta-keratine benzer. Kollajen, dier proteinlerden farkl olarak % 12 orannda prolin ve % 9 oranndaysa hidroksiprolin ierir. Kollajen in-vivo koullarda enzimatik olarak dzenlenen basamakl polimerizasyon reaksiyonuyla sentezlenir. Lifimsi, alfa-heliks yap, kollajene yksek gerilme ve diren salar. Kollajen molekllerinin gerilme ve skmaya kar direnli olmalar, bu grup proteinlerin biyolojik fonksiyonlar asndan ol-

Kompozitler
.

Dokular genel olarak sert ve yumuak dokular olmak zere iki gruba ayrlr. Sert dokulara rnek olarak kemik ve di, yumuak dokulara rnek olaraksa kan damarlar, deri ve balar verilebilir. Yapsal uyumluluk dnldnde, metaller ya da seramikler sert doku uygulamalar iin, polimerlerse yumuak doku uygulamalar iin seilebilir. Metaller ve seramiklerin elastik modl ile tanmlanan sertlik dereceleri, insan vcudundaki sert dokulara oranla 10-20 kat daha fazla olur. Ortopedik cerrahide karlalan en nemli problemlerden biri, kemikle metal ya da seramik implantn sertlik derecesinin birbirini tutmamas. Kemik ve implanta binen ykn paylalmas dorudan bu malzemelerin sertliiyle ilgili. mplantn sertlik derecesinin, temasta olduu dokularla ayn olacak ekilde ayarlanmas, kemikte oluacak deformasyonlar engeller. Kullanmdaki tm bu olumsuzluklar ortadan kaldrmak amacyla, liflerle glendirilmi polimerik malzemeler, yani polimer kompozitler alternatif olarak sunulmakta. Kompozit, farkl kimyasal yapdaki iki ya da daha fazla sayda malzemenin, snrlarn ve zelliklerini koruyarak oluturduu ok fazl malzeme olarak tanmlanabilir. Dolaysyla kompozit malzeme, kendisini oluturan bileenlerden birinin tek bana sahip olamad zelliklere sahip olur. Kompozit malzeme, matris olarak adlandrlan bir malzeme ierisine eitli glendirici malzemelerin katlmasyla hazrlanr. Matris olarak eitli polimerler, glendirici olaraksa ounlukla cam, karbon ya da polimer lifler, bazen de mika ve eitli toz seramikler kullanlr. Kompozitler, yksek dayanma ve dk elastik modlne sahip olduklarndan, zellikle ortopedik uygulamalar iin ngrlyorlar. Ayrca, kompozit malzemenin bileimi deitirilerek, implantn vcuttaki kullanm alanlarna gre mekanik ve fizyolojik artlara uyum salamas kolaylatrlabilir. Aka grlyor ki, kompozit malzemeler, homojen malzemelere oranla, yapsal uyumluluun salanmas asndan daha avantajllar. Polimer kompozitlerin salayabilecei dier stnlkler, korozyona diren, metal yorgunluunun ve metal iyonla-

CF: Karbon lifler C: Karbon GF: Cam lifler KF: Kevlar lifler PMMA: poli(metilmetakrilat) PS: polislfan PP: polipropilen UHMWPE: Ultra-yksek molekl

arlkl polietilen PLDLA: poli(L-DL-laktid) PLLA: poli(L-laktik asit) PGA: poliglikolik asit PC: polikarbonat PEEK: polietereterketon HA: hidroksiapatit PMA: polimetakrilat

BIS-GMA: bis-fenol A glisidil metakrilat PU: poliretan PTFE: politetrafloroetilen PET: polieeitlenteraftalat PEA: polietilakrilat SR:silikon kauuk PELA: laktik asit-polietilen

glikol blok kopolimeri LCP: sv kristal polimer PHB: poli(hidroksi btirat) PEG: polietilen glikol PHEMA: poli(hidroksi etil metakrilat)

rnn salmnn grlmemesi ve krlganln azalmas. Metal iyonlar rnein nikel ve krom salm implant zayflatmaktan baka, alerjik reaksiyonlara da neden olur. Kompozitler, ortopedi ve di hekimlii uygulamalar dnda, yumuak doku implant olarak da kullanlrlar. Polimer kompozitler manyetik zellik tamadklarndan, manyetik rezonans (MRI) ve tomogra-

fi (CT) gibi modern tan sistemleriyle uyumludurlar. Metal alamlar ve seramikler radyo-opak olduklarndan X-nlar radyografisinde problem yaratrlar. Oysa ki kompozit malzemelerde radyo-effaflk ayarlanabilir. Hafif olular ve stn mekanik zellikleri gz nne alndnda, kompozitler bu tr grntleme cihazlarnn yapsal bileenleri olarak son derece uygundurlar.

duka nemli. 1 milimetre apndaki kollajen, 10 kilogram yk tayabilecek dirente olur. Temel birim olan bir kollajen molekl 360.000 Dalton molekl arlnda, 1.5 nanometre apnda ve 280 nanometre uzunluunda ve polipeptit zincirinin heliks eklinde bir arada sarmal yapmasyla oluur. Bilinen en uzun proteindir. Tropokollajen makromolekl dzeyde bir monomer olarak dnlr. Jelatinse kollajen moleklnn bozulmu bir biimi olarak bilinir.

Kitin ve Kitosan
Kitin; uzun ve dorusal yapya sahip bir polisakkarit. Yaps, selloza

ok benziyor. Kitin, genel olarak yenge, karides, midye gibi baz deniz kabuklularnn, istiridye kabuu, mrekkep bal iskeleti gibi baz deniz yumuakalarnn ve sinek, ekirge, rmcek gibi baz bceklerin kabuklarnda yer alyor. Kitinin ticari olarak kullanm, beraberinde bulunan proteinlerin uzaklatrlmasndaki glkler nedeniyle snrl kalyor. Kitin ve xantat karmlar lif eklinde ekilebiliyor, bu nedenle de tekstil endstrisi iin potansiyel bir malzeme olarak grnmekte. Kitinin, heparin ile olan ilikisi nedeniyle kitin slfatlar kan phtlamasn nleyici (antikoaglan) olarak kullanlyor.

Kitosan, kitinin alkalin deasetilasyonu ile elde edilen amorf yapda bir poliaminosakkarit ve doal olarak meydana gelebilen birka katyonik polielektrolitten biri. Kitosan retiminde hammadde olarak kitin kullanlyor ve Japonya ve ABD'de ticari olarak retiliyor. Flonac ticari adyla yenge kabuklarndan retilen kitosan polimerinin 2000 yl retimi 1250 ton/yl. Bir kilogramnn retim maliyeti rn kalitesine ve retim prosesine bal olarak 6 ile 32 Amerikan dolar arasnda deimekte.
Yrd. Do. Dr. Hakan Ayhan
H, Kimya Mhendislii Blm ve Biyomhendislik Ana Bilim Dal
Temmuz 2002 11 BLM ve TEKNK

Di iin Biyo
Biyomalzemelerin ok miktarda ve eitte kullanld alanlardan biri de di hekimlii. Biyomalzemeler dolgu maddesi, di implant olarak ve di dokusunun yeniden oluturulmasnda etkinler. Di dolgu malzemeleri: Di r, tm dnyada en yaygn grlen bir enfeksiyon hastal. Di rkleri veya travmatik nedenlerle hasara uram di sert dokularn onarmak iin, eitli dolgu malzemeleri kullanlmakta. Arka dilerin restorasyonunda en sk kullanm olan dolgu malzemesi, amalgam ad verilen bir alam. Amalgam, yz yl akn bir sredir kullanlmakta. Bakr, gm, kalay ve inkodan oluan amalgam tozunun civa ile kartrlmas sonucu hazrlanan sert ve dayankl bir malzeme. Estetik olmamas ve civa iermesi, balca olumsuz yanlar. zellikle, son yllarda amalgamn ierdii civann evresel etkileri nem kazanm durumda. Civann doa iin zararl bir atk olmas, baz Kuzey Avrupa lkelerinde amalgam kullanmn byk lde kstlam bulunuyor. Ancak, tm tartmalara karn, di dolgusunda kullanlan amalgamdaki civann sistemik toksik etkisi gsterilebilmi deil. Son 40 yldr, diin doal rengindeki estetik dolgu malzemelerinin gelitirilmesi iin byk aba harcanmakta. Bu trn ilk malzemesi, Bis-GMA (Bis fenol A-glisidil dimetakrilat) esasl organik matris ierisine cam-esasl doldurucu paracklarn katlmasyla hazrlanm ve kompozit rezin adyla kullanma sunulmu bulunuyor. Bu kompozit dolgu malzemeleri, ierdikleri balatclar sayesinde, 460-480 nm dalga boyundaki grnr k (mavi k) ile ok ksa srede polimerleerek sertleirler.
a b c

ekil 2.Tam veya parsiyel di protezlerinin ene kemiine tutunmas iin de implantlar uygulanabilir.

Ancak, polimerleme sonucu malzeme bzlebilmekte, bu da dolgunun kenarlarnda mikro dzeyde aklklara neden olmakta. Kompozit aratrmalarnda gelecee ynelik en nemli hedef, bzlme gstermeyen, hatta genleen monomerlerin gelitirilmesi. Baz deneysel almalar olmakla birlikte, tm bunlar ticari olarak piyasaya sunulmaktan ok uzak. Polimerizasyon bzlmesinin grece az olduu ne srlen bir dier dolgu malzemesiyse, ormoser ad verilen organik olarak deitirilmi seramiklerdir. Ormoser kompozit, inorganik-organik kopolimerler ve inorganik silanlanm doldurucu paracklar ierir. Estetik kompozit rezinler gnmzde hem n, hem de arka dilerin restorasyonunda yaygn olarak kullanlmakta. Bunlar dayankl ve sert malzemeler. eitli yaptrc malzemeler (adezivler) ile mine ve dentin dokusuna mekanik olarak balanrlar. Bu balanmay kolaylatrmak iin, mine dokusuna ilk olarak fosforik asit uyguland. Fosforik asit, mineyi demineralize ederek yzeyinde przler ve girintiler oluturur. Daha sonra uygulanan yapkan malzeme bu girintilere szarak tutunmay salar. Kompozitlerin mineye yapt ba, olduka direnlidir. Mineye balanmadaki bu baarya karn, dentin, gerek organik ieriinin fazla olmas, gerekse su iermesi nedeniyle dolgu
d e

ekil 1. Titanyum di implantnn yerletirilmesi. a) mplant geici ivi ile ene kemii ierisine kayp diin kknn yerine yerletirilir. Bu ilem lokal anestezi altnda, 1 saatden daha az srede gerekletirilir. b) yileme sreci yaklak 10 haftadr. c) Geici ivi kartlr. d) Daimi ivi yerletirilir. e) ivinin zerine kron yaptrlr.

malzemelerinin balanmas iin ok elverili bir doku deil. Son yllarda gelitirilen ift fonksiyonlu yaptrc malzemeler sayesinde nemli dentine yapma baarl sonular vermi bulunuyor. Bu malzemeler, hem hidrofilik (suyu seven), hem de hidrofobik (suyu iten) gruplara sahipler. En son gelimelerse dentin ve mine dokusuna asit n uygulamas yapmakszn dorudan asidik ierikli yaptrclarn uygulanmas. Bu uygulama ilem basamaklarn azalttndan giderek daha fazla kabul grmekte. Hekimler daha basitletirilmi, tek uygulamal rnlerin kullanmn tercih ediyorlar. Hedef, herhangi bir yaptrcya gerek kalmadan di dokusuna kendiliinden balanan dolgu malzemelerini gelitirmek. Di mplantlar: nsanlarda en sk gerekletirilen cerrahi ilem, di ekimi. Tm dileri ekilmi olan bireylere tam protez yaplrken baz dileri eksik olan hastalara sabit (hasta tarafndan taklp karlamayan) veya hareketli protezler uygulanabilir. Kukusuz sabit olan tipteki protezler hastalar tarafndan daha fazla tercih edilir. Ancak dayanak olarak kullanlabilecek arka diler bulunmadnda veya disiz blgenin ok uzun olduu durumlarda sabit protez yaplamaz. Byle durumlarda ene kemikleri iine veya zerine yerletirilen implantlar daha sonra yaplacak protezlere dayanak salarlar. Di implantlarnn temel olarak iki tipi olur; 1) Subperiosteal (Periost altna yerletirilen) implantlar: Ksmen veya tamamen disiz enelerde kullanlrlar. Kk eklindeki veya plaka eklindeki kemik ii implantlarn yerletirilmesi iin elverili kemik kalnlnn olmad blgelerde tercih edilirler. Periost (diin evresindeki dokular) alt implantlar, kobalt-krom-molibden alamndan yaplrlar. Bu implantlarn hazrlanmas iin ncelikle kemik yzeyinin ls alnr veya zel bir sistemle bilgisayarda modeli oluturulur. Kemik zerine oturan bu implantlarn zeri yeniden periost ile kaplanr. mplant

BLM ve TEKNK 12 Temmuz 2002

omalzemeler
zerindeki zel kntlar, daha sonra uygulanacak protez ile balanty salayarak protezin sabitlenmesini gerekletirir. 2) Endosteal (kemik ii) implantlar: Bunlar kemik iine yerletirilen implantlardr. ki ekilde olabilirler; a) Plaka tipi, b) Kk tipi. Periodontal Rejenerasyon: Periodonsiyum; dieti, alveol kemii, periodontal ligament ve sementten oluan, dii destekleyen bir yap btndr. Bu kompleksi etkileyen hastalklar da genel olarak periodontal hastalklar olarak isimlendirilir. Periodontal hastalklar nedeniyle periodonsiyumun hasara uramas ve sonuta da dilerin kaybedilmesi hem ilevsel, hem de estetik adan nemli bir sorun oluturur. Geleneksel periodontal tedavi sonras, klinik olarak bir miktar dieti ekilmesi, cep derinliinde azalma ve ataman kazanc izlenmi ve sonuta periodontal dokularn yeniden oluturulmasndan ok, tamir olaynn gerekletii gzlenmitir. Ancak yaplan tedaviler sonras ulalmak istenilen ana hedef, kaybedilmi periodontal destein yeniden elde edilmesi ve yaralanan dokunun yeniden yaplanmas, yani periodontal rejenerasyon (dieti dokusunun yeniden oluturulmas). Bu amala ynlendirilmi doku rejenerasyon teknii, kemik greftleri (yamalar) ve her gn gelimekte olan ok eitli biyomalzemeler kullanlmakta. Ynlendirilmi doku rejenerasyonu (YDR) tekniinde, bariyer olarak kullanlan zar epitel dokunun kke doru remesini engelleyip, rejenerasyon iin gerekli periodontal ligament hcrelerinin iyileme alannda oalmasn salar. Bu amala rezorbe olabilen (vcut ierisinde paralanp yok olabilen) veya olmayan zarlar kullanlmakta. Rezorbe olmayan zarlardan en yaygn olarak kullanlan politetrafloroetilen (PTFE) (ticari ad Gore-Tex)dir. PTFEnin titanyum ile glendirilmi olanlar da bariyer altnda daha geni bir alan gerektii durumlarda kullanlmak zere gelitirilmi bulunuyor. PTFEnin yansra, ok ince yar geirgen silikon bariyerler de kullanlmakta. Emilmeyen zarlarn, emilen zarlara gre en byk dezavantaj, zar uzaklatrmak iin ikinci bir cerrahi mdahalenin gerekmesidir. Emilen zarlar arasnda en yaygn olarak kullanlan gruplardan biri kollajen temelli olanlar. Bunlar temel olarak tip I ve III kollajenden olumakta, sr veya domuzlarn tendon veya derilerinden elde edilmekte. Biomend, en yaygn olarak kullanlan kollajen esasl zarlardan olup sr ail tendonundan elde edilmekte ve tip I kollajenden olumakta. Zar zerideki gzeneklerin genilii 0.004 mikron, emilme sresiyse 6-7 hafta. Polilaktik ve poliglikolik asit esasl polimerlerden oluan zarlar da, emilebilen zarlarn dier nemli grubunu oluturmakta. Resolut ve Atrisorb bu grupta en yaygn olarak kullanlanlar olup, 4-8 hafta iinde emiliyorlar. Guidor, Vicryl, Epiguide, bu grubun dier yeleri. Bariyer zarlarla birlikte veya tek bana, eitli kemik greft malzemeleri de kullanlmakta. Bunlar arasnda en ideali, hastann kendisinden elde edilen otojenz greftler olmasna karn bu her zaman mmkn olmadndan baka insanlardan elde edilip eitli ilemlerden geirildikten sonra kullanlan demineralized freeze-dried boneallograft (demineralize dondurarak-kurutulmu kemik allogrefti) (DFDBA)ler mevcut. Bu greft malzemelerin ierdikleri Bone morphogenic protein (BMP) (kemik morfojenik proteini) ile yeni kemik yapmn destekledii gsterilmi bulunuyor. BMP ve dier polipeptid byme faktrleri (Platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor-beta(TGF-beta), insulin-like growth factors (IGF-I, IGF-II)) rejeneratif amal olarak eitli tayclar araclyla tek bana veya kemik greft malzemeleriyle birlikte de kullanlmakta. Xenograft olarak isimlendirilen ve farkl trlerden elde edilen greft malzemeleri de rejeneratif amal olarak kullanlmaktadr. Bunlar arasnda sr kaynakl hidroksiapatit (Osteograf, BioOss), doal mercandan elde edilen 100-200 mikron gzenek byklne sahip kalsiyum karbonat (Biocoral) saylabilir. Polimetilmetakrilat (PMMA), polihidroksietilmetakrilat ve kalsiyum hidroksit esasl HTR polimer de bir dier kemik greft malzemesi. Kalsiyum fosfatdan oluan biyoseramik malzemeler de kullanlmakta. Hidroksiapatit (HA) ve trikalsiyumfosfat en yaygn olarak kullanlanlardr. 190200 mikron gzenek byklne sahip (Interpore) ve 300-400mikron gzenek byklne sahip partikl (OsteoGen, OsteoGraf ) yapda HA greft malzemeleri de bulunuyor. Silisyum-kalsiyum-fosfor ve sodium oksitlerden oluan biyoaktif camlar da (BioGlass, BioGran, PerioGlass) greft malzemesi olarak kullanlyor. Dieti dolgusunun yeniden yaptrlmas iin, ynlendirilmi doku rejenerasyonu tekniinin ve kemik greftlerinin kullanmnn yannda alternatif bir yaklam da, kk geliimi srasnda gerekleen olaylar taklit etmek. Bu amala da mine matris proteini olan Emdogain kullanlmakta. Tm bu greft malzemelerin yansra son zamanlarda hastann kendi kanndan elde edilen, pht pulcuklar asndan zengin plazma jel, ierdii kemik yapmn indkleyen PDGF ve TGF-beta nedeniyle olduka yaygn olarak tek bana veya dier greft malzemeleri ile birlikte kullanlmakta. Yrd.Do.Dr. Arlin Kiremiti
Hacettepe niversitesi Dihekimlii Fakltesi Tedavi Anabilim Dal retim Grevlisi

Dr. Burak Demiralp

ekil 3. Kollajen matris ile periodontal doku rejenerasyonunun aamalar. Hacettepe niversitesi Dihekimlii Fakltesi Periodontoloji Anabilim Dal retim Grevlisi

Temmuz 2002 13 BLM ve TEKNK

BYOMALZEMEL MOLEKLLER VE K
Biyomalzemeler gn getike nemi ve uygulama alan artan biyouyumlu, gvenilir, etkin, doal ya da yapay kkenli; organ, doku ya da vcut ilevlerini iyiletiren, artran veya onlarn yerini tutan maddeler. Biyoetkin molekller ise peptid, protein, polisakkarid ve nkleotid yapsnda olabilen, canllarn yapsnda doal olarak bulunan ve ilevleri nedeniyle etkin ila moleklleri olarak kullanlan maddeler. Malzeme bilimi ve biyoteknolojideki gelimeler birbirini beslemekte ve kontroll salm sistemlerinin tasarmnda ve retiminde yeni olanaklar ortaya kmakta.
Kk ila molekl modeli Amfetamin

Protein modeli

Kontroll Salm
Kontroll salm, etkin maddenin bir sistem ierisinden istenilen srede, belirlenmi bir hzla ve gereken miktarda kacak ekilde tasarmnn yapld bir yntemdir. Farkl uygulama yollarndan verilmek zere veya etki yerine hedeflendirilmek zere hazrlanan tayc sistemler de kontroll salan sistemler arasnda saylr. Bu sistemlerin en yaygn ve eski uygulamalar, salk alannda ila tanmasna yneliktir ve ilacn tanmas saatlerden yllara kadar srebilir. Kontroll salm tp, eczaclk, kimya, evre, tarm ve veterinerlik alanlarnda gereksinim duyulan ve uygulamalar olan bir konu. Tarmda ve evrenin korunmasyla ilgili uygulamalarda gbreler veya bcek ldrcler, kontroll salm yapan sistemlerde, doaya zarar vermeden, dk miktarlarda kullanlarak etkili sonular alnabiliyor. Kimyasal ilemlerde, fermentasyon ortamna eklenen enzimler gibi pahal ve atk sorunu yaratan malzemelerin kontroll olarak salnmas yoluyla, retimde sreklilik salanyor. Veteriner hekimlikte parazit ilalarnn, hormonlarn, alarn, antibiyotiklerin, st verimini artran maddelerin, doum kontrol ilalarnn kontroll salm uygulamalar var. Etkin maddeler hayvanlarn tasmasna veya kulana taklan kpelere ykleniyor. Kedi kumlarna parfml mikrokreler kartrlyor, ev hayvan bakmnn bylelikle daha temiz ve kolay hale getirilmesine allyor. Kontroll salmn balca uygulama alan, ila tanmas. lalarn etki gsterebilmeleri iin, nce etkin maddeyi tayan ve dozaj ekli ad verilen sistemlerden kmalar, daha sonra gvenli ve etkin olarak kana karmalar, dokulara dalmalar ve sonunda canl dna atlmalar gerekir. Kana kartktan sonra dozun etkili miktarn zerinde ve zehirli miktarn da altnda olan bir aralkta srdrlmesi gerekir. Alnan her doz ila, kanda kendine zg yarlanma mrne gre bir doruk noktaya ular ve daha sonra azalarak etkili miktarn altna iner, sonunda da vcuttan tmyle atlr. Geleneksel ilalarda alnan ilacn etki yerini semesi veya kana kontroll olarak karmas sz konusu deildir ve her k-initen
BLM ve TEKNK 14 Temmuz 2002

DNA modeli Monoklonal antikor modeli (IgG)

sonra, tekrar yksek dozda ila almak gerekir. Yeni ila uygulamalarndaysa ilacn vcutta nceden planlanm bir srece gre etkinlik gstermesi ve daha uzun aralklarla, dk dozda ilala, yan etkiler grlmeksizin tedavi yaplmas amalanmakta. Bu amalara kontroll salm sistemleri ile ulalabiliyor ve ilacn dolamdaki mrn uzatma, emilimini hzlandrma ve etki yerine hedeflenebilirliini salamann yannda, alarn koruyuculuunu artrmada da baar

Kontroll salm sistemlerinin yklenen etkin maddelere gre snflandrlmas

Geleneksel maddeler - Kimyasal sentezle elde edilen molekller - Bitkisel ve hayvansal dokulardan ayrma ve saflatrma yoluyla elde edilen biyolojik maddeler - Mikroorganizmalar aracl ile genetik ilem yaplmakszn retilen rnler - Radyoaktif maddeler Biyoteknoloji rn biyoetkin maddeler - Rekombinant DNA teknolojisiyle retilen peptid ve protein yapdaki molekller Peptid-protein ila etkin maddeleri Monoklonal antikorlar A antijenleri - Kk biyolojik molekller Antibiyotikler Vitaminler - Nkleotidler DNA, RNA, antisense oligonkleotidler

salanyor. Kontroll salm ile tek uygulamada ilacn kanda uzun sre etkin dzeyde kalmas salanr, fizyolojik ortamda proteinler gibi kolay paralanan ilalar enzimlerin ykc etkisinden korunur, hedeflemeyle hasta blge yerine, btn vcudun etkilenmesi nlenir, doz says azald iin hasta uyuncu artar ve hastann bakm kolaylar. Bu sistemlerin sakncal yanysa, istenildii zamanlarda tedavinin durdurulamamas. Maddenin sistemden dar k sfr dereceden veya birinci dereceden bir kinetikle olur. Genellikle salmn sfr derece kinetie, yani kandaki ila dzeyinin ilacn dozlama aral sresince ayn kald denkleme uymas istenir. Etkin maddelerin sistemden salm: - Difzyonla, - zc uyarmyla (zcnn sisteme girmesine bal olarak gelien ozmotik etki veya imeyle), - Anmayla (pH ve hidrolize dayal kimyasalenzimlere bal biyolojik etkiler sonucu polimerin paralanmas ya da ilacn polimerden kimyasal olarak ayrlmasyla) olabilir. Kontroll salm sistemleri tadklar etkin maddelere, hazrlandklar malzemelere, tayc ekline ve uygulama yoluna gre snflandrlabilirler. Kimyasal sentez veya doal malzemeden ayrma yoluyla elde edilen geleneksel etkin

LER, BYOETKN KONTROLL SALIM

Kontroll salm sistemlerinin hazrlanmasnda kullanlan biyomalzemelerin snflandrlmas
Doal biyomalzemeler Protein Yapda: albumin, jelatin, kollajen, gluten, kazein, fibrinojen, fibronektin, antikorlar, eker Yapda: Aljinat, dekstran, kitin, kitosan, niasta, selloz, pektin Lipid Yapda: Stearik asit, etil stearat, tristearin, hidrojenlenmi bitkisel yalar, fosfolipidler (soya veya yumurtadan elde edilen lesitin ve onun trevleri olan posfatidil kolin, fosfatidil etanolamin gibi maddeler). Nkleotid yapda: Plazmit DNA Dier: Kalsiyum fosfat, seramikler Yapay biyomalzemeler Biyoparalanabilir Poli(alkilsiyanoakrilatlar)- (PACA) Poli (-hidroksi asitler) poli (laktik asit)-PLA poli (glikolik asit)-PGA poli (laktik ko-glikolik asit)-PLGA Poli (ortoesterler) Poli (amino asitler) Poli (kaprolakton) Poli (retan) Biyoparalanamaz Hidrojeller- poli(hidroksietil metakrilat)-PHEMA, poli (vinilasetat)-PVA, poli(metoksietilmetakrilat), poli (vinilalkol)-PVA, poli(etilenoksit)-PEO, poli(etilenglikol)-PEG vb. Silikonlar-poli(dimetilsiloksan)-PDMS Etilen-vinil asetat kopolimeri-PEVAc Poloksamerler

Silikon modeli Polimetilmetakrilat Polimerler maddelerin yansra biyoteknoloji rn biyoetkin ila moleklleri de kontroll salm sistemleKontroll salm sistemlerinin riyle uygulanyor. Peptid ve proteinler biyolojik uygulama yollarna gre ortamda kolay paralanan, dayanksz, zor emisnflandrlmas len, dolaysyla kana karmas zor olan byk Enjeksiyon yolu- Kas iine, damar iine, karn molekller ve ilalarnn hazrlanmasnda sorunzar iine ine ile lar var. Ayrca, kandan ayrmayla elde edilen esOral yol- Azdan yutma eklinde ki biyolojik malzemelerin az miktarda retilebilOkler yol- Gzn korneas zerine veya kenar melerinin yannda, hastalk virslerini ve antijeboluklarna srme veya yerletirme ile nik etki gsteren maddeleri tama olumsuzlukNazal yol- Burun mukozasna yaptrma yoluyla lar da salk alanndaki uygulamalarn kstlaBukkal yol- Az ii mukozasna yaptrma yom durumda. luyla Bugn peptid ve proteinler rekombinant Pulmoner yol- Akcierlere az veya burundan DNA teknolojisiyle hayvan ve mikroorganizma pskrtme yoluyla hcrelerinde veya transgenik hayvanlarn stnVajinal yol- Vajina veya rahim iine uygulama Kolon yolu- Kaln barsaa az veya ans yolu de fazla miktarlarda, daha saf ve tamamen inile uygulama san geninden kaynaklanm olarak retilebildikRektal yol- Ans yoluyla kaln barsan en alt leri iin, hem etkin madde, hem de tayc olablgesine uygulama rak kullanlmalar yaygnlamakta. Transdermal yol- Gs, kol ve kulak arkas deMonoklonal antikorlar, vcuda giren yabanc risi zerine yaptrma yoluyla uygulama maddeyi tanyp onu zararsz hale getirmek zeCerrahi yol- Beyin, kemik, derialt dokulara cerre retilen ve her antijenin yzeyindeki belirleyirahi yoldan implant uygulamas cilerden yalnz bir tanesine hedeflenerek kilitlenen byk protein moleklleri. Hastalk tansnkontroll salm zorunlu. Protein da, tedavide, saflatrmada ve ila retiminin baarlmas iin DNAnn hedeflemede kullanlyorlar. Kanser ekirdee, RNAnn sitoplazmaya ilalarna tutturularak ilacn tmre paralanmadan ve yan etki gsterhedeflendirilmesini salyorlar. meden ulamas gerekiyor. Ar Nkleotidler, DNA ve RNA gibi eksi ykl ve byk molekll DNA iki iplikli sarmal veya antisens oligove RNAnn yerine ulamas iin nkleotidler gibi tek iplikli yapda pek ok engelin almas gerekiyor. olup gen tedavisinde ya da genetik baklamada kullanlan molekller. Gen tedavisinde, nkleotidlerin Akcierlere uygulanan
mikrokreler

Polietilen modeli

Uygulama Yollar
Kontroll salan ila sistemleri, deiik uygulama yollaryla verilebilir. lacn zelliklerine gre verili yolu seilir ve ilacn tasarm yaplr. Proteinler s, k, nem, kartrma gibi d etkenlerle enzimler ve pH gibi biyolojik evre koullarndan ok fazla etkilendiklerinden, u anda piyasada bulunan peptid ve protein ilalarn hemen hemen tamamna yakn, enjeksiyon yoluyla dorudan kan dolamna veriliyor. Enjeksiyonla ila uygulanmas hasta uyuncunun en az olduu, retim teknolojisi karmak ve pahal bir yoldur ve saylan bu olumsuzluklar, peptid ve proteinlerin farkl uygulama yollarndan verilmesi iin almalarn artmasna neden olmutur. Az yolu en fazla yelenen yoldur ve ilacn mide barsak kanalnda kontroll olarak salnmas istenir. Transdermal tayclarda, deriden kan dolamna gemek zere yaptrlarak uygulanan ilalar, edilgen difzyonla, iyontoforez denilen elektik uygulamasyla veya ultrasonla deriden emilirler.
Temmuz 2002 15 BLM ve TEKNK

Mikrokreler

Matriksten maddenin difzyonla k

Biyomalzemeler
Kontroll salm sistemlerini hazrlamakta kullanlan biyomalzemeler, doal veya sentetik olarak elde edilebilen polimerik molekllerdir ve saylar gn getike artmaktadr. Doal malzemelerin yzeyi aldehitlerle apraz balama yoluyla deitirilir ve salmn hz ayarlanr. Tabloda grlen doal malzemeler, etkin madde tanmasnda nemi artan biyomalzemeler durumuna gelmilerdir. Deniz kabuklarndan elde edilen ve art ykl olan kitosan, gen tanmasnda elverili bir malzemedir. Bakteride bulunan ve kendini eleyip oalabilen, plazmid DNA denilen halkasal DNAlar, etkin proteini kodlayan genden baka, retimi balatan, ilerleten, durduran gen dizinlerini de ierecek ekilde klonlanarak hcre iine kontroll gen tanmasnda, yani gen tedavisinde kullanlan tayclardr. Bu tayclarn etkin dayankl ve gvenilir ekilde nce hcreye sonra da ekirdee tanmas iin de kontroll salm sistemlerine gereksinim vardr. Amerikan Gda ve la Dairesince (FDA) onaylanm, yapay polimerik taycyla hazrlanan ve ilk kontroll salm yapan peptid ila, Lupron Depo adyla prostat kanserlerinde kullanlmak zere gelitirilmi bulunuyor. Bu ilata kullanlan PLGA (poli-laktik-ko-glikolik asit), paraland zaman vcutta eker metabolizmas srasnda bir ara rn olarak bulunan laktik asite dnt iin zehirli etkisi olmayan, insanlarda kullanlmas yasal olarak onaylanm ticari bir rn.

Kontroll salm sistemlerinin ekillerine gre snflandrlmas

Geleneksel ekiller Kapl tabletler Matriks tabletler Kapsller Krecikler Kaplama zarlar (emlsiyonlar) Yeni Tayc Sistemler Mikrokapsller Mikrokreler Nanokapsller Nanokreler Lipozomlar Niozomlar Kat lipid nanokreler Mikrosngerler Boncuklar Vcut scaklyla katlaan jeller mplantlar ve Aygtlar Mini pompalar (ozmotik, gazl veya elektrikli) Tulu yamalar Halkalar Diskler Silindirler Yamalar ve filmler (pasif veya elektrikli) Stentler Greftler Doal Sistemler Alyuvarlar Antikorlar Virsler Plazmid DNA

Alyuvarlar ve pht pulcuklar

Kontroll Salm Sistemleri

Kontroll salm sistemlerinin en yaygn ve tipik rnekleri, polimerik mikropartikller ve nanopartikller. Mikropartikller, aplar bir mikrometreden birka mikrometreye kadar olan, nanopartikller ise aplar 10-1000 nanometre arasnda deien kat paracklardr. Kapsl, matris veya kapsllenmi matris eklinde olabilirler. Kapsllerde etkin madde bir ekirdek oluturur; zeri biyomalzemeyle kaplanr. Matris yapdaki krelerdeyse etkin madde sistemin ierisine hapsedilir veya sistemin yzeyine tutturulur. Damara veya kas ierisine enjeksiyonla, az yoluyla, akcierlere pskrterek veya kemik boluklarn doldurmak zere implante edilerek kullanlrlar. Kemik dokusundaki kayplarda kemik oluumunu uyarmalar iin byme faktrleri veya antibiyotiklerle yklenerek uygulanrlar. Etkin madde zellikleri, ilacn verili yolu, hedef blge, tedavi-

nin sresi, hastaln ve hastann durumu, sistem tasarmnda dikkate alnmas gereken ltlerdir. Proteinlerin kontroll salm iin polietilenglikol (PEG) ile kimyasal yntemlerle tutturulmas da geerli bir yntem. PEG paralanmad ve kan elemanlar ile etkilemedii iin hem proteinin dolamdaki mrn uzatr, hem de etkinliini hi bozmadan ortama verilmesini salar. Gen tedavisi amacyla, adenovirs veya retrovirs ad verilen virsler ya da viral olmayan tayclar kullanlr ve tayc sistemin kimyasal ve biyolojik zellikleri ayarlanarak gen aktarlabilir. Gen ama kapama sistemi olarak tanmlanan kontroll salm sistemlerindeyse dardan uygulanan bir ila ile genin etkinlemesi ve almas salanr, ila olmazsa gen almaz ve sistem durur. Hcre zarnn yapsnda bulunan fosfolipidlerle biyolojik zarlara benzer yapda hazrlanan ve ift tabakalardan olumu tek veya ok katl lipozomlara, hem suda znen hem de yada znen maddeler yklenebilir ve kontroll salm salanr. Katyonik lipidlerle hazrlanan gen tayc sistemler umut verici. Lipozomlar da polietilen glikol ile ilenerek dolamdaki mrleri uzatlabilmekte. Hastalklara doru tan konabilmesi iin radyoaktif grntleme maddeleri, kontroll salan sistemler ierisinde uygulanyor. Cerrahi alanlarda organ ve doku onarmnda ya da yank ve yara iyilemelerinde byme faktrlerini, genleri veya antibiyotikleri ieren, kontroll salm yapan doku yamalar (greftler) veya damar destekleri (stentler) uygulanyor. nslin yarm yzyldr zerinde srekli allan bir ila ve deri altna ine ile uyguland biimlerinin yannda, yamalar, pompalar ve zellikle de az yolu ile uyguland biimler asndan ok ynl aratrlm durumda. Yakndaysa azdan uygulanan inslinler kullanlmaya balanacak.

mplantlar cerrahi yntemlerle deri altna veya dokulara yerletirilir. Pompa eklinde olan implantlarda ila kan dolamna kk bir delikten karak karr. Sistemden k basnla olur. Silindir eklindeki implantlarn yar geirgen bir zarla kaplanm olan tabanndan giren sv, dier tabandaki kk delikten ilacn kmasn salar. ki blmeli sistemlerde blmenin birine florokarbon gazlar, dierine ila zeltisi konur. Gaz genletike ila dar kar. Elektrikli olanlarda doz ve salm hz kontrol dmeleriyle ayarlanarak verilen akmla pompa hareket eder ve ila serbestleir. Pompalar kk, plazma proteinleri ve dokularla geimli olmaldr. Pompalarla tekrar tekrar ine yapma ve enfeksiyon kapma olumsuzluklar giderilirken, ilacn szmas ve istenildii zaman kartlamamas sakncalar vardr. ekirdeksiz hcreler olan alyuvarlar, ileri boaltldktan sonra etkin maddeyle doldurularak kontroll salm amacyla kullanlyorlar. Boaltlan alyuvar eperi, lipid ve protein ieren bir yap ve kimyasal ilemlerle glendirildikten sonra canlya aktarlyor. Bu uygulama en fazla yapay kan gelitirilmesinde umut vaadediyor. Hedeflendirilmi sistemlerle kontroll salmda ilacn yalnz hasta blgede etkili olmas amalanr ve bu, edilgen veya etkin sistemlerle salanr. Edilgen hedeflemede taycnn parack bykl nemlidir ve organlarn yabanc paralar bir elek gibi semesine bal olarak istenilen yere gnderilir. 10 mikrometreden byk paracklar akcierlerde tutulur; paracklar kldke bbree, karaciere ve dier organlara ulalr. Etkin hedeflemedeyse sisteme manyetik maddeler yerletirilerek, dardan uygulanan mknatsla hedefleme yaplr veya hcrelerin yzeyindeki hcreye zg almalara (reseptr) tutturucu maddeler kullanlarak hedefleme yaplr. Bu amala en fazla antikorlardan yararlanlr. Kontroll salm sistemlerinin ilk rnekleri olan kapl tablet, kapsl ve kreciklerden mikroparackl sistemlere kadar ok fazla seenein bulunduu almalarda ama, tm etkin madde uygulamalarnn biyomalzemelerle kontroll olarak yaplabilmesidir. Prof. Dr.Filiz ner
Hacettepe niversitesi, Eczaclk Fakltesi, Farmastik Biyoteknoloji Anabilim Dal

Adenovirs modeli
BLM ve TEKNK 16 Temmuz 2002

Nanokre (stte) ve nanokapsl (altta)

Biyosensrler
Biyosensrler (biyoalglayclar), bnyesinde biyolojik bir duyargac bulunan ve bir fizikokimyasal eviriciyle birletirilmi analitik cihazlar olarak tanmlanmakta. Bir biyosensrn amac, bir veya bir grup analitin (analiz edilecek madde) miktaryla orantl olarak srekli saysal elektrik sinyali retmek. Biyosensr sistemleri temel bileenden olumakta. Bunlar; seici tanma mekanizmasna sahip biyomolekl/biyoajan, bu biyoajann incelenen maddeyle etkilemesi sonucu oluan fizikokimyasal sinyalleri elektronik sinyallere dntrebilen evirici, ve elektronik blmler. Bu bileenlerden en nemlisi, tayin edilecek maddeye kar son derece seimli fakat tersinir bir ekilde etkileime giren, duyarl biyolojik ajandr. Genel olarak biyoajanlar, biyoafinite ajanlar ve biyokatalitik ajanlar olarak iki alt gruba ayrlrlar. Biyoafinite ajanlar olan antikorlar, hormon almalar, DNA, lektin gibi molekller antijenlerin, hormonlarn, DNA paracklarnn ve glikoproteinlerin molekler tanmlanmasnda kullanlyorlar. Kompleks oluumu sonucunda, tabaka kalnl, krnm indisi, k emilmesi ve elektriksel yk gibi fizikokimyasal parametrelerin deiimine neden oluyorlar. Biyokatalitik ajanlarsa, analit zerinde molekler deiime neden olmakta ve bu dnm sonucu ortamda azalan ya da artan madde miktar takip edilerek sonuca gidilmekte. Bu amala saf enzim ya da benzim sistemleri, mikroorganizmalar ve bitkisel ya da hayvansal doku paralar kullanlyor. Biyosensrlerin, klinik, tehis, tbbi uygulamalar, sre denetleme, biyoreaktrler, kalite kontrol, tarm ve veterinerlik, bakteriyel ve viral tehis, ila retimi, endstriyel atk su denetimi, madencilik, askeri savunma sanayii gibi alanlarda yaygn olarak kullanm sz konusu. zellikle 20. yzyln son 10 ylnda, askeri bir tehdit oluturmas asndan hem dnemin genelkurmay bakan, hem de bugnn ABD dileri bakan, Colin Powelln olabilecek en rktc silahn biyolojik silahlar olduu ynndeki aklamalar, 21. yzyln ilk dnemi iin hem maddi hem de teknik adan biyosensr aratrmalarnn ynn belirlemitir.
evirici tr Elektrokimyasal Elektriksel Optik lm prensibi veya llen zellik Potansiyometrik Amperometrik Voltametrik Alan etki (FET, ISFET) Yzey iletkenlik (MOS) Elektrolit iletkenlii Floresans Absorpsiyon Yansma Lminesans Krlma indisi Ik salmas Paramanyetiklik Piezo kristalin (PZ) rezonans frekans Yzey akustik dalga (SAW) Reaksiyon ss Adsorpsiyon ss Kan kimyas analizi; benzin oktan says; evre deiimlerini takip; endstriyel sre denetleme; uaklarda anma/korozyon takibi; kimyasal silahlarn belirlenmesi; gibi konularda yararlanlabilecek bir kzltesi mikrospektrometre

Bu tbbi telesensr yonga vcut scakln lerek, bu bilgiyi iletebilme zelliine sahip

Manyetik Ktle hassas

Termal

Bu yl Mays aynda Japonyann Kyoto ehrinde gerekleen 7. Dnya Biyosensr Kongresi alma gruplarna ait balklar, dnyann gvenlik, teknik ve ticari anlamda hangi tr aratrmalara ncelik tand konusunda fikir vermesi bakmndan nemlidir. Biyoelektronik ve mikroanalitik sistemler Nkleik asit sensrleri ve DNA yongalar Organizma ve tam hcre sensrleri Biyoensrler iin doal ve sentetik reseptrler Enzim tabanl sensrler mmunosensrler

eviriciler
Biyosensrlerin, biyolojik tanma ajannn bulunduu tanyc tabaka dnda, en nemli ikinci ksm da evirici (Transducer) blmdr. eviriciler, biyoajan-analit etkilemesi sonucu gerekleen fizikokimyasal sinyali elektrik sinyaline dntrerek, bu sinyalin daha sonralar glenerek okunabilir ve kaydedilebilir bir ekle girmesine nclk ederler. Biyoajan-analit etkilemesi sonucu olan deiimler, sadece tek bir deikenle aklanamaz. rnein, glikoz lm iin kullanlan glikoz sensrnde glikoz, oksijenin varlnda glikoz oksidaz enzimi tarafndan glikonik aside ve hidrojen peroksite paralanr. Bu tepkime sonucu
Sa teli

i) ortamda bir miktar oksijen tketilir ve bu azalma bir oksijen elektrodu ile takip edilebilir mi?. ii) ortamda glukonik asit artt iin pH deiimi olmutur ve bu bir pHmetre ile llebilir mi?. iii) ortamda bir elektroaktif madde olan hidrojen peroksit aa kt iin bu maddenin miktar amperometrik olarak llebilir mi?. Bu sorularn cevab hem evettir hem de hayr. nk, biyoajan-analit tepkimesindeki deiimin boyutlar, mutlak lt olarak [nanogram, pikoamper, mikrovolt. vb] gibi inanlmaz (10-6, 10-12 mertebesinde veya daha kk) olabilmekte. te bu aamada eviricilerin nemi ortaya kmakta. Bu bize kklmzde defalarca dinlediimiz Prenses ve Bezelye Tanesi masaln hatrlatyor. evirici, yatann altndaki bezelye tanesi nedeni ile uyuyamayan Prenses konumunda. Bu kadar kk boyuttaki bir deiimi en salkl, doru ve orantl olarak yanstan evirici, o tepkime iin ideal olarak deerlendiriliyor. Ancak, bir tepkime iin ideal olan eviricinin bir baka tip tepkime iin uygun olmayabilecei gz ard edilmemeli. Biyosensr aratrmalar, analit eidini zenginletirme ve daha dk deriimlerde lm ynnde ilerlerken, eviricilerin de daha yksek, glendirilmi bir sinyal yaratmalar iin aratrmalar youn ekilde srmekte.
Prof. Dr. Mehmet Mutlu
H, Mh. Fak., Gda Mh. Blm ve Fen Bilimleri Enst., Biyomhendislik Anabilim Dal

Bir biyosensrn bileenleri

Fiziksel, kimyasal veya biyolojik aktivite lmlerinde kullanlabilen bir mikrodenge ubuu. (nsan sa teli ile sensrn bykln karlatrn)

Temmuz 2002 17 BLM ve TEKNK

BYOPLER
Biyoipler, biyolojik olarak kullanlabilen mikroilemciler olarak tanmlanyorlar. Bir biyoip, ultraminyatrize test tpleri seti olarak alglanabilir. Bu sistem pek ok testin ayn anda ve ok hzl bir biimde yaplabilmesine olanak salar. Tipik olarak bir biyoipin yzey alan bir trnaktan fazla deildir. Tpk milyonlarca matematik ilemini ayn anda gerekletiren dier bilgisayar ilemcileri gibi, bir biyoip de binlerce biyolojik tepkimeyi saniyeler ierisinde gerekletirebilir. Bilgisayar ipleri retiminde de kullanlan fotolitografi teknii ile retilirler. Bu teknik ile kat yzeyler zerinde devre kanallar alr. Ancak bu noktada bilgisayar ipleri ile benzerlikleri sona erer. Bir bilgisayar ipi, bir sfrlar ve birler zinciri zerinde mantk ilemleri gerekletirirken biyoip, biyokimyasal tepkimeler gerekletirir. Bilgisayar ipi silikon tabanlyken, biyoip cam ya da gzenekli bir jel veya bir polimer malzeme ierisinde olabilir. Bilgisayar ipi pek ok farkl amaca hizmet ederken, dardan gelen talimatlar uygulayan bir hesap aracdr. Biyoipler ise istenilen bir ilevi gerekletirmek iin tasarlanm cihazlar ve farkl ilevler iin programlanma gibi bir zellikleri yok. Bu balamda, kullanlan genleri ve gen dizisi varyasyonlarn analiz eden biyoipler yaklak 80.000 genden oluan insan DNAsnn tanmlanmasna ynelik nsan Genomu Projesinde kullanlm ve ilemi byk lde hzlandrmlar. Laboratuvar uygulamalar iin Affymetrix, Neogen ve Motorola gibi irketlerin piyasaya srm olduklar farkl tipte biyoip nitesi bulunmakta. Bunlar yzey bazl DNA donanm, jel bazl DNA donanm ve mikrosv biyoipleri olarak tanmlanyorlar. lk iki tipteki ipte yzey zerinde tutuklanm durumda bulunan floresan iaretli ve nkleotid dizisi belirli, tek zincirli DNA paracklar kullanlmakta. Tek bir ip zerinde bunlardan binlerce bulunuyor. ipin tabannda bulunan fotoelektrik devreler sonular alglyor. Bylelikle mutasyonlarn ve eitli gen deformasyonlarnn saptanmas son derece kolay ve hzl biimde gerekleiyor. Mikrosv biyoiplerindeyse nanolitre dzeyinde svlarla allyor. Y eklindeki klcal borucuklardan geen iki sv elektrik akmyla ilerletilir ve birletiklerinde floresan tepkime meydana gelir. Dier sistemlere gre avantaj, proteinlerin tayini iin de potansiyel vaadetmesi. Genetik alannda kullanmlarna ek olarak biyoipler, toksikolojide ve biyokimyasal aratrmalarda da kullanlyorlar. Ayrca biyolojik savata kullanlan kimyasal ajanlarn hzl biimde tespit edilmelerine olanak salyorlar. Bu alanda kullanlan ipler sonular bakmndan, tamamen biyoloji ve mikroelektroniin ortakl gibi grnmekte. Son dnemde heyecan verici gelimelere sahne olan biyoip teknolojisi grme ve iitme duyusunu yitirmi insanlara
Mikrofon mplant Kohlea Duyma Siniri Konuma lemcisi Kablosu

Clarion kohlea implant emas

bu kayp yetilerini tekrar kazanmalar iin parlak bir umut vaadediyor. Ancak benzer ekilde implante edilmesi olas kimlik biyoipleri baz evrelerde zgrlklerin kstlanmas ve insan haklarna saldr olarak nitelendirilmekte... Kimlik ipleri u anda ABDde yaklak on bin ev hayvannda kullanlmakta. ipler bir pirinten daha kk olup bir rnga ile deri altna enjekte edilmiler ve yalnzca birka metre uzaklktaki bir radyo dalgas sinyaline cevap vererek kimlik verilerinin alglanmasn salamaktalar. Floridada bir cerrah olan Daniel Man, implante edi-

Clarion kohlear ipinin devre mimarisi

len bir biyoip araclyla uydu takibi yapabilen bir sistem gelitirmi ve birka firma u anda bu projeyle ilgilenmekte. Sivil kurulularn biyoiplerin kullanmnn etik ynleriyle bu derece ilgili olmalar, bu sistemlerin tbbi olarak yararl uygulamalarnn ou zaman gz ard edilmesine yol ayor. rnein S4MS irketinin tasarlamakta olduu ip, deri altna enjekte edilerek eker hastalarnn kandaki glukoz dzeyini rahata lmelerini salayacak. u anda varolan test sistemleri pratik olsalar da kan alnmasn gerektirdiklerinden baz hastalar bunlar gerekli sklkta uygulayamyor ve bu durumda, ileride birok olumsuz durumla karlayorlar. S4MS ipi deri altndan srekli olarak glukoz seviyesini lmekte ve sonular radyo frekans araclyla devaml olarak darya iletebilmekte. ip bir LED (Light Emitting Device) ve floresan bir kimyasaldan oluuyor ve LEDin yayd k, floresan maddeden daha uzun dalga boyuna evrilerek yanstlyor. Glukoz bu salan uzun dalga boylu nlarn miktarn drecek ve kanda glukoz miktar arttka fotodiyot tarafndan tespit edilecek uzun dalga boylu k miktar da azalacaktr. Ayn sistem, oksijen miktarn da saptayacak hale getirilebilir. Miktar tayini ve lm nemlidir, ancak daha da nemlisi, organlar bir dmeye basar gibi harekete geirip durdurabilir miyiz sorusu. Kalbi harekete geiren elektrook cihazlar, kaba yaklam temsil ediyor. Ancak Medtronic tarafndan gelitirilen Activa implant beyini hedef alyor. Arzu edilen, Parkinson gibi hastalklarda kontrol edilemeyen hareketlere yol aan beyin sinyallerini

BLM ve TEKNK 18 Temmuz 2002

elektrik uyarmlaryla etkisiz hale getirmek. Parkinson hastalnn ilala tedavisi, hcre lmne bal olarak azalan dopamin miktarnn normal dzeye getirilmesini amalar. Ancak geleneksel dopamin tedavisinde, verilen dopaminin etkisi geer gemez belirtiler tekrar ortaya kar. Cerrahi yaklam olan talamotomi, yani beynin talamus blmnn kartlmasna alternatif olarak sunulan Activa implant, talamus blgesine implante edilen bir biyoipten ibarettir ve verdii elektrik uyarlaryla talamus blgesini geri dnml biimde devre d brakr. Sistem, Austos 1997den beri resmen kullanma sunulmu durumda. Activa implant beyin ilevlerini dzenlerken, idealist biyomhendisler, tamamen kaybedilmi ilevleri beyine geri kazandrmak, karanlk ve sessizliin yerini grnt ve sesin almasn salamaya almaktalar. Bu alandaki baar hikayesi kohlea (kulamzn salyangoz olarak adlandrlan ksm) implantna ait. u anda kullanlan iitme yardmclar, alglanan sesin dzeyini ykselten mini ampfilikatrler olarak ilev yaparlar; fakat kohlear implant, ses dalgalarn alglayan hcrelerini kaybetmi ya da bunlara hi sahip olmayan hastalar iindir. Bu kiiler iin hibir ykseltici yeterli deildir. Kohlea implant, elektrik uyarlarn dorudan kohleaya iletme grevini stlenmitir. Spiral biimli kohlea, ses dalgalarn sinirsel uyarlara evirme gibi nemli bir ileve sahiptir. Normal iitme duyusuna sahip bireylerde ses dalgalar kohlea duvarlarnda titreim yaratrlar. Bu titreimler hcrelerce alglanr. Yksek frekansl sesler kohleann tabann uyarrken, dk frekansl sesler spiral yapnn tepesini uyarrlar. mplant, kohlea iindeki ses alglayan hcrelerin ilevlerini taklit etmeye ynelik bir cihazdr. Dardan gelen frekanslar sekiz kanala blerek kohleann gerekli blgesini uyarr. En baarl iki implant, UCLA ve Advanced Bionics Corp. tarafndan gelitirilen, Clarion ve Melbourne niversitesi - Cochlear irketi ortak yapm olan Nucleus. Yaplmas planlanan deiiklikler, daha ok hastann beline takl olarak tanan konuma alglama ilemcilerini gelitirmek zerine. Teorik olarak frekans kanallarn ve elektrod saysn artrmak, ses algsn ve ses aydedilme dzeyini artrr. Ancak kohleada konuma alglanmasyla ilgili blgenin sadece 14 mm uzunluunda oluu ve elektrodlarn birbirine ok yakn yerletirilme zorunluluu, sinyallerin karmasna yol ayor.

Motorola biyoip kartular

Ortaya kan sonu bir boyac frasyla yaplan empresyonist bir tabloyu dndrse de baarldr. Baz hastalar yeni ses dnyalarnn rdek sesleri ve birbirine vurulan tenekelerden olutuunu belirtseler de, implantn yerletirildii hastalarn te ikisi dudak okumaya gerek kalmadan konumalar anlayabildiklerini sylemiler. Bu durum, cihazn tasarmclarnn da dahil olduu pek ok aratrmacnn beklediinden bile ok daha olumlu bir sonu. Aratrmaclarn ilgisini eken bir dier blgeyse gz. eitli gruplar gzn arka ksmnda yer alan ve alglayan fotoreseptr hcrelerini rnek alan biyoipler zerinde almalar yrtmekteler. Genetik bir hastalk olan retinitis pigmentosa ve yaa baml dejenerasyon sonucu fotoreseptr hcrelerinin kayb, gnmz dnyasnn en nde gelen krlk nedenlerinden biri. Massachusetts Teknoloji Enstitsnden John Wyatt ve Gz ve Kulak Kliniinden Joseph Rizzo yirmi elektrodluk, 1 milimetre apnda bir ip imal etmiler ve deney hayvan olarak kullandklar tavanlarn gzlerinin arka tarafna yerletirmiler. Bir sa teli kalnlnda olan orijinal ip gzde rahatszlk yaratt iin, gelitirilen yeni model on kat daha inceltilmi. Son olarak gzlk biiminde ta-

sarlanan bir kamera vastasyla cihaz kullanlr hale getirilmi. Kamerann tespit ettii grntler kodlanarak lazer sinyali olarak biyoipe aktarlr. Lazer ayn zamanda ipin enerji ihtiyacn da karlar ve ip zerine konulmas planlanan fotodiyodlar yeterli miktarda enerjiyi rahata retebilir. Ancak imdilik ilk tasarlanan modelde enerji ihtiyac dorudan gzn iine giren klcal bir kablo araclyla karlanmakta. Yaplan deneylerde beyine grsel bilginin aktarld kesinlemi, fakat nasl bir grnt elde edildii henz anlalamam durumda. Johns Hopkins niversitesinden Eugene De Juan bu sorunun cevabn insan denekler kullanarak renmeye alyor. De Juann elektrodlar, dorudan gzn iine yerletirilmi ve nceki rnee gre ksmen byktr. Ancak elde ettii sonular artc. Tamamen kr olan hastalar, De Juann elektrod pozisyonlarn ve akm gcn deitirmesi esnasnda eitli klar grdklerini belirtmiler. De Juann son deneylerinde oklu elektrot kulland hastalar kendilerine gsterilen basit ekilleri tanmlayabilmiler. Gz implantlaryla ilgili aratrmalar en ok destekleyen lkelerden biri de Almanya. Hkmet son dnemde iki aratrmaya 10 milyon dolar destekte bulunmu. Projelerden biri retina yzeyine ip yerletirilmesiyle ilgiliyken, dieri retinann arkasna, yani sub-retinal olarak fotoreseptrlerin bulunmas gereken yere yerletirilmesi planlanan iplerle ilgili. Ancak bu sistem daha da arkadaki sinir hcrelerinin, besin ve oksijen almlarn kstladndan, henz uygulanabilir deil. Bu yaklam, kayp fotoreseptrlerin almasn daha yakn olarak taklit edebilir. Yerletirilen ip, retinal hcre tabakalaryla ilikiye girmeden tam kaynak noktasnda sinir hcrelerine mesaj iletir. Mesajn hesaplanmas iin gerekli olan ilemci kapasitesi, ip zerindeki donanmda mevcuttur. Aratrmaclar u anda tam olarak normal grme salayan cihazlarn retiminden daha yllarca uzak olduklarn dnyorlar. Ancak dnn bilim kurgusu bugnn bilimine ve gereine dnrken, salan umut prltlarn en iyi grenler, belki de grme duyusunu yitirmi insanlar... Prof. Dr. Meneme Gmdereliolu
H, Kimya Mhendislii Blm

Alper K. Doan
Hacettepe niversitesi, Biyoloji Blm Molekler Biyoloji Ana Bilim Dal.

Retinal implant iin tasarlanan ilk biyoip

Polietilen glikol biyoip yzeyine immobilize edilmi nron

Biyoip ve bakteriler
Temmuz 2002 19 BLM ve TEKNK

NANOTIP ve NA
kreler, damara enjekte edildiklerinde genellikle karacier veya dalakta paralanrlar. Deri altna enjekte edildiklerindeyse, makrofajlar (virs ve bakteri gibi vcuda giren yabanc maddeleri yoketmekle grevli hcreler) tarafndan paralanarak grevlerini yerine getiremezler. Davisin gelitirdii yntemde, bu ila ykl nanokreler biyouyumlu bir polimer, rnein polietilen glikol (PEG) ile kaplanarak baklk sistemi hcrelerinden, yani makrofajlardan korunuyorlar. la ieren bu kreler, gnderilmek istendikleri blgeye bal olarak 20-100 nanometre boyutunda. Her bir kredeki ila miktar, krenin arlka %5i gibi dk bir deerde. Fakat enjeksiyon yoluyla ok sayda kreyi vcuda yollamak mmkn olacandan, ila miktar asndan bir problem yok. Bu sistemlerde biyolojik dokularla kaplama malzemesi arasndaki etkileimi anlamak ok nemli. Biyolojik deneyler ve bilgisayar modelleriyle, ilac istenilen hedefe yollayabilecek ekilde aratrmalar srdrlmekte. Doku yenilenmesi: Nanoteknolojinin vcudun yeniden yaplanmasndaki rolne gelince... Glasgow niversitesinden bir aratrma grubu, yara iyilemesinde kullanlmak zere akll bandajn klinik aratrmalarn yapmakta. Bir teknoloji uzman, bir hcre biyolou ve bir cerrahtan oluan bu kiilik ekip, hcrelerin remesini etkileyecek malzemelerin nasl hazrlanacan aratryor. Biyolojik ortamda bozunan bir polimerden hazrlanan bandaj, zerinde ok kk oluklar iermekte. Bu bandaj, yaral tendonlarn tedavisinde byk baar salam. Hasarl doku yeniden yaplanrken, tendonu evreleyen ve serbeste hareketini salayan klf, tendona yapr ve bylece tendonun hareketi engellenir. Oysa bu oluklu bandaj hasarl dokuya sarldnda bu yapma engelleniyor, tendon iyileiyor ve klf da yeniden oluuyor. yileme mekanizmas ok net olarak anlalabilmi deil; ancak, aratrmaclar tendonun, evresindeki dokulara yapmasna neden olan makrofajlarn oluklara girdiini ve bylece tendonun yapmasnn engellendiini sylyorlar. Oluklar litografik yntemle alyor. Genilikleri yaklak 10 mikron, yani hcrelerin ap kadar. Oluklarn ekli de hcrelerin oluk boyunca remesine izin veriyor. Bu almann devamnda aratrmaclar, litografik yntemle polimerik malzeme zerinde desen oluturarak hcre remesini ynlendirmeye alacaklar.

Nanoteknoloji gndeme ilk geldiinde, biyoloji ve tp alanlarnda bizi nerelere gtrebilecei hakknda pek ok fantastik fikir vard. te bu fikirler bugn bize nanotp ve nanorobot teknolojilerinin kaplarn ayor. Nano kelime olarak ok kk anlamna geliyor. Bylelikle nanotp, hastalklarn ve yaralanmalarn ok kk bir lekte tedavisi ve aratrlmas olarak tanmlanyor. Robert Freitasa gre nanotp, insan vcudundaki biyolojik sistemlerin molekler dzeyde nanoyaplar ve nanocihazlar kullanlarak gzlenmesi, kontrol ve tedavi edilmesi olarak tanmlanmakta. Hcrelerden oluan vcudumuzda tm hastalklar, fiziksel bozukluklar ve hatta yalanmamz bile molekler dzeyde gerekleiyor. u anda tpta kullanlan tekniklerin molekler dzeye inmesi sz konusu deil. Problemlerin kkten zm iin nanotp parlak bir alternatif olarak grlmekte. Gnmzde tpta kullanlan tedavi yntemleri, cerrahi mdahale ve ila tedavisi. Cerrahi mdahaleler, dorudan vcuda yaplan mdahaleler ve uzman doktor ne kadar iyi yetimi olursa olsun, anestezi, enfeksiyon kapma riski, organ reddi ya da kanserli hcrelerin tamamen temizlenememesi gibi olaslklar bunlar tehlikeli klar. la tedavisiyse insan vcudunu molekler dzeyde etkileyen bir tedavi yntemi. Dolam sistemiyle vcut ierisinde tanan ila moleklleri, hedeflenmeyen blgelerde istenmeyen yan etkilere neden olabilir. Buna karn nanorobot-

lar, hastalkl hcreleri tanmakta hi zorluk ekmezler ve nerede olursa olsun bu hcreleri bulup yok edebilirler. lacn doru hedefe ulamas, zellikle kanser hastalnda kanserli hcrelerin tmnn yok edilmesi ve bu arada salkl hcrelerin zarar grmemesi asndan nem tamakta. te bu nedenlerle tp bilimi, allagelmi tedavi yntemlerini bir kenara atacak nanoteknolojik tbbi gelimeleri drt gzle beklemekte. Nanotp, nanokrelerle ila salmndan, doku yaplanmasn gerekletirecek nanoteknolojik tasarma dayal doku iskelelerine, hatta tehis ve tedavi amal nanorobotlara kadar ok eitli uygulamalar kapsyor. Nanokreler: la salan sistemlerdeki en byk problemlerden biri, ilacn vcudun istenilen blgesine ulaamamas. Nottingham niversitesinden Bob Davis, nanokreler ierisine hapsedilen ilalar, klasik ila kullanm yntemleriyle ulalamayacak blgelere yollamay baard. Nano-

BLM ve TEKNK 20 Temmuz 2002

ANOROBOTLAR
1985 ylnda Rice niversitesinden Richard Smalley, karbon atomlarnn 60l gruplar halinde birbirine balanarak buckyball olarak isimlendirilen kresel molekller oluturduunu buldu. Bu kresel molekl ktlesine birka kobalt ya da nikel atomu eklendiinde, 60l gruplar halinde bulunan karbon moleklleri (fulleren) ekil deitirerek, kimyasal olarak kararl ve duvar kalnl bir atom kadar olan tp ekline dnr. Oluan bu yap, elikten 100 kat daha salamdr ve molekler dzeyde ila hapsetmek ve tamak amacyla nanotank olarak kullanlabilir. Nanorobotlar, bu nanotanklar vcutta istenen blgeye ulaana dek i yaplarnda tutarlar. Be yl kadar nce bilim adamlar, iki nkleotidi bir kpryle birbirine balayarak nanorobotik kollarn yaplmas iin ilk adm attlar. Nanorobotlara bu kollarla virsleri, antijenleri ya da analiz iin gerekli elementleri tutma yetenei kazandrlmas tasarlanyor. Nanorobotlar, teorik olarak 20. yzyl hastalklarnn tmn ortadan kaldrabilir. Glasgow ve Wales niversitelerinin ortak almasnda, anormal hcrelerin ve virslerin hzl bir ekilde belirlenmesini gerekletirebilecek bir nanoelektrod gelitirilmi. Bylece kanda HIV saptanabilmi. Bir dier almadaysa, su kaynaklarnda ok tehlikeli bir mikroorganizma olan cryptosporidium bakterisini belirleyecek bir nanoelektrod gelitirilmi. Bakteri ve virsler 10-250 nanometre boyutunda ve elektriksel zellikleri iyi bilinen biyolojik paracklar. Bir elektriksel alan uygulandnda, bu paracklarn herbiri, alann iddetine ve salnm (osilasyon) frekansna bal olarak kendine zg bir yolda ilerler. Dr. Morgan tarafndan gelitirilen elektrodlarla, ar-duyarl bir elektriksel alan yaratlm ve bylece hcre, virs ve proteinlerin hareketi ve birbirinden ayrlmas saland. Getiimiz yzyln en korkulu ryalarndan biri olan HIV enfeksiyonu, bu yntemle, klasik yntemlerden 2-3 ay nceden saptanabilmekte. nk, klasik virs belirleme ynteminde antikorlar aranr. Fakat HIV virs, antikorlar retilmeden 6 ay nce kanda bulunmakta. Artk kanmzda dolaan nanoekranlar sayesinde hastalklarmza kendi kendimize tan koyabileceimiz ve cerrahi mdahalenin nanorobotlar tarafndan yapld bir gelecek dnebiliriz. Grld gibi nanorobot konusundaki aratrmalar henz balang aamasnda olmalarna karn, bu teknolojinin vaadettii gelimeler sonsuz. Prof. Dr. Meneme Gmdereliolu Ar. Gr. Aye Gnen Karakeili
Hacettepe niversitesi, Kimya Mhendislii Blm
Temmuz 2002 21 BLM ve TEKNK

Yeni organ geliimi: Yeni organ gelitirme konusundaki almalarn imdiye kadar ksmen baarl olan kulakla ilgili olanlar. Bir doku iskelesi zerinde reyen doku, geliigzel ynlerde byr. Oysa vcut ierisindeki hcreler, organn amacna uygun bir desen zerinde geliirler. Bu sistem temelinde gelitirilen bir doku iskelesinde, polimer malzeme zerinde hcre yapmasn, dolaysyla remesini engelleyen kk polimerik noktalar oluturulur. Bu noktalarn yerini deitirerek hcrelerin reme desenini, istenilen organ ilevini salayacak ekilde ayarlamak mmkn. Nanorobotlar: Nanorobotlar 0,5 ila 3 mikron arasnda deien ok kk boyutlarda olan ve insan vcudunu patojenlere (hastalk yapclar) kar etkin biimde savunmak amacyla tasarlanan cihazlar. Nanorobot yaps, i ve d olmak zere iki blm halinde tasarlanr. D yap, vcudumuzda bulunan ok eitli kimyasal svlarla temas edebilecek kadar dayanklyken, i yap tamamen kapal ve gerekmedike sv geiine izin vermeyen bir vakum ortam. Nanorobotlar, akustik sinyaller araclyla mesaj ileterek uzman doktorla haberleebilir ve verilen komutlar yerine getirir. Grevi tamamlandnda, herhangi bir yan etkiye neden olmadan ya da bozulmadan vcut darsna atlr. Nanorobota olas bir rnek olarak Robert Freitas isimli bilim adam tarafndan tasarlanan ve yapay bir krmz kan hcresi olan respirosit verilebilir. Respirosit, vcutta dolam bozuklu-

u olumas durumunda, oksijen salanmas iin gerekli fazladan metabolik destei salar. Baklk sistemince reddedilmemesi ve vcuttaki basnca dayanmas iin, nanorobotun d yzeyi elmas olarak tasarlanm. Elmas d yzeyin kusursuz bir ekilde przsz olmas gerekiyor. D yzeyin kimyasal tepkimeye girmeyecek ekilde ve dk biyoaktiviteye sahip olmas, yzeydeki beyaz kan hcresi etkinliini engeller. Kresel yapdaki respirosit, mekanik yollar kullanlarak oksijenle doldurulur. Yaklak 1000 atmosfer gibi yksek bir basnta doldurulan oksijen, nanokresel yapdan sabit bir hzla salnacaktr. Bir respirosit, doal bir krmz kan hcresine oranla 236 kat daha fazla oksijen tar. Nanorobotlarn dier olas kullanm alanlar ierisinde kozmetik rnler saylabilir. Nanorobot ieren kozmetik kremler, ciltteki tm l hcreleri temizleyebilir, fazla yalar alabilir ve hatta cildin beslenmesi iin gerekli olan maddelere takviye yapabilir. Nanorobotlar, az ve di temizliinde kullandmz antiseptik svlara da eklenebilir; azda bulunan hastalk yapc bakterileri ortadan kaldrabilir ve ayn ekilde plak ve tartarlar saptayarak oluumlarn engelleyebilir. Kullanm mrleri ksa olan bu nanocihazlar, biyolojik ortamlarda paralanabilecek ekilde tasarlanan yaplar sayesinde, zararl yan rnler oluturmadan, bozunarak vcuttan atlabilir. Teknolojideki gelimeler sayesinde, nanorobot uygulamalarnn hayata geirilmesine bir adm daha yaklam bulunuyoruz. rnein, gelitirilen AFM (Atomic Force Microscope - Atomik Kuvvet Mikroskopu) sayesinde bir malzemenin yzey zellikleri, milyar kez bytlerek incelenebiliyor. Mikroskopik tekniklerdeki bu gelimeler, nanorobotlarn molekler yaplarnn uygun olup olmadn saptamak ve ilevlerini denetlemek asndan son derece nemli bir gelime. Bunun yansra Cornell niversitesinde yaplan almalarda nanorobotlarn hareketini salayan biyonik motorlar gelitirilmi bulunuyor.

Doku YENLENMES
Doku/organ kayb ve ilevsel bozukluklarn tedavisinde doku rejenerasyonu yaklam, gnmzn en heyecan verici aratrmalarnn temelini oluturuyor ve gelecek iin byk umutlar vaadediyor. Doku rejenerasyonu, yani dokunun yeniden yaplanmas iin eitli biyomalzemeler kullanlyor. Doku iskelesi grevini stlenen bu malzemeler, 3boyutlu fabrik ya da sngerimsi jel olabiliyor. Hastadan izole edilen salkl hcreler doku iskelesine yaparak burada oalyor, farkllayor ve salkl bir doku oluturacak ekilde organize olurlarken doku iskelesi de paralanyor. Doku iskelesi yapay bir hcre-d matris (extracellular = ECM) olarak dnlebilir. ECM, hcreler iin fiziksel destek salamasnn yansra, hcre gelimesi, farkllamas ve ilevleri asndan nemli role sahiptir. Yeni doku gelitikten ve hcreler ECM oluturabilecek kapasiteye ulatktan sonra iskeleye ihtiya duyulmaz. Bu nedenle iskelenin biyobozunur bir malzemeden yaplmas ve gerek doku mikroevresine benzer olarak 3-boyutlu yapda ina edilmesi gerekiyor. Bu yntem ok sayda doku benzeri yapnn oluturulmasnda kullanlyor. Bunlar arasnda deri, kkrdak, kemik, karacier, sinir ve kan damarlar saylabilir. 1990 ylnda yank tedavisi amacyla yapay deri retildi ve ilk ticari rn olarak piyasaya srld. Doku iskelesi yapmnda biyomalzeme olarak, biyobozunur polimerler ve biyoseramikler tercih ediliyor. rnein, hastadan alnan kemik hcreleri, hidroksiapatit (biyoseramik) doku iskelesi zerinde kltr edilerek (oaltlarak) kemik dokusu yenilenebiliyor. Bu iskele deniz mercanndan hazrlanyor. Mikroyaps, doal kemiin hcre-d matHcreler Byme Faktrleri

boyutlu kollajen doku iskelesi

Gzenekli hidroksiapatit doku iskelesi

risine (ECM) ok benziyor. Gzenek aplar 250 mikron, yani sa telimizin kat kadar. Bir dier rnek, kalp ameliyatlar iin kan damar oluturulmas. Bu uygulamada tp eklindeki kollajen doku iskeleleri kullanlyor ve dz kas hcreleriyle endotel hcreler bu iskele zerinde oaltlyor. Doku iskeleleri ile ilgili zmlenmesi gereken baz sorunlar var. Bunlar, iskele zerinde hcre dalmnn dzgn olmamas, byk doku retimi iin kan damar oluumunun salanmas gereklilii ve hcresel ilevlerin dzenlenmesi iin eitli byme faktrlerinin, (dier bir deyile biyosinyallerin) doku iskelesine yeterli miktarda ve uy-

Doku iskelesi fabrikasyonu (SFF yntemi)

gun yntemle yklenmesi gerekliliidir (immobilizasyon). Yukarda sz edilen olumsuzluklar, hzl prototipleme (rapid prototyping=RP) olarak adlandrlan fabrikasyon yntemleriyle giderilmeye allyor. RP ya da kat serbest ekil fabrikasyonu (solid freeform fabrication=SFF) teknii, gelimi bilgisayar teknolojisine dayanyor. En nemli avantaj, bilgisayar modelinden hzl olmas ve karmak rnlerin dorudan retilebilmesi. Bu yntemde ncelikle malzemenin 3-boyutlu CAD (computer aided design=bilgisayar destekli dizayn) modeli hazrlanr ve bu model, herbiri 0,1-0,5 milimetre kalnlktaki ince kesit tabakalarna dilimlenir. Daha sonra, her bir tabaka istenilen fiziksel ekli oluturmak zere seilerek bir nceki tabaka zerine eklenir. Bu amala eitli SSF ilemleri gelitirilmi. Bunlar arasnda SLS (Selective Laser Sintering=Seimli Lazer Sinterleme) ve 3DP (Three-Dimensional Printing=-Boyutlu Basklama) teknikleri saylabilir.

BLM ve TEKNK 22 Temmuz 2002

Gelecek
tezlerin kullanm sresi artrlabilecek. Doku yenilenmesi, son derece kapsaml bir olay. Doku yapsnn yeniden inasn, doku ilevinin, metabolik ve biyokimyasal davranlarn ve biyomekanik performansn yeniden kazanlmasn ieriyor. Bu nedenle, doku yenilenmesi, biyoloji, genetik mhendislii, hcre ve doku mhendislii, grntleme teknikleri ve tehis, mikro-optik ve mikro-mekanik cerrahideki ilerlemelerin nda gerekleecek. Gzenekli, inorganik-organik hibrid malzemelerden, kontrol edilebilir hzlarda bozunabilen, kontrol edilebilir yzey zelliklerine sahip doku iskeleleri hazrlanarak doku yenilenmesi salanabilir. norganik ve organik blmlerin miktar deitirilerek, malzeme zerindeki hcre remesi ve farkllamas kontrol edilebilir. Biyoaktif cam jeller, kalsiyum oksitfosfor pentaoksit-silisyum dioksit bileimine sahip inorganik malzemelerdir. Hayvan deneyleri, bu malzemenin kemik dokusunun yenilenmesinde baarl olduunu gstermi. u anda doku yenilenmesi iin byk bir gelecek vaadediyor. Bileiminde yaplacak deiimler, istenilen -boyutlu mimariye ulaacak ekilde ilenmesini salayacak fabrikasyon tekniklerindeki gelimelerle, bu malzemenin, yumuak ba dokusu ve kalp-damar dokularnn reyenilenmesinde de kullanm hedefleniyor. Biyomalzemelerin doku yenilenmesinden farkl yndeki gelecei ise nanoteknolojiye dayal uygulamalar. Bu teknolojinin rn olarak gelitirilecek nanorobotlarn bakteri ve virs enfeksiyonlarn tedavi etmesi, kanser hcrelerini saptayp yok etmesi, dolam sistemindeki zararl maddeleri temizlemesi, hasarl dokulara oksijen salamas ve eitli hastalklarn izlenmesi ve tehisinde kullanm amalanyor.
Temmuz 2002 23 BLM ve TEKNK

Biyomalzemelerde gelecek iin hedefleri vermeden nce gemie ve bugne bir gz atalm. Gemite, bir doku hasar grd veya ilevini yitirdiinde zm, bu dokunun uzaklatrlmasyd. Ancak getiimiz yzylda yeni antiseptiklerin, penisilin ve dier antibiyotiklerin kefi, hijyenin salanmas ve alamalara bal olarak, gelimi lkelerde insan yaam sresi 80in zerine kt. Bu durumda, zellikle getiimiz 40 ylda, yaam kalitesinin de azalmamas iin hasarl dokunun yerine salamnn yerletirilmesi nem kazand. Bu da iki ekilde mmkn oldu. Transplantasyon (nakil) ve implantasyon (yerletirme). Transplantasyonda, hastann kendi dokusu, baka bir insandan ya da hayvandan alnan dokularn kullanm sz konusu. mplantasyondaysa biyomalzemeler kullanlyor. Ancak tm implantlarn mrleri snrl. Son gelimelerle ortopedik, kalp-damar ve di implantlarnn kullanm mr 15 yln zerine kt. zellikle implantlarn dokulara biyoaktif olarak sabitlenmesi, ortopedik protezlerin mrnn uzamasnda ok etkili oldu.

Gelecek iinse yle bir mesaj var: Biyomalzeme konusundaki aratrmalar, vcudun kendini yenileme kapasitesini kullanacak veya artracak yne kaymal. Bylelikle doal dokularn yeniden yaplanmasn salayacak biyomalzemelerin kullanlabilecek pro-