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HARRISON
ONLI NE 
> Parte III. La genética y las enfermedades > Capítulo 56. Principios de genética humana >
 
Repercusiones de la genética en la práctica médica
El comienzo del tercer milenio tuvo como signo distintivo el anuncio de que se habían identificadolas secuencias de la mayor parte del genoma humano. Este adelanto sin precedente en laexploración de dicho genoma fue antecedido por innumerables adelantos conceptuales ytecnológicos. Entre otros destacó la identificación de la estructura de doble hélice del DNA, eldescubrimiento de enzimas restrictivas y de la reacción en cadena de la polimerasa (
polymerasechain reaction
, PCR), la creación y la automatización de la identificación de secuencias de DNA y lageneración de los esquemas cartográficos genéticos y físicos del llamado Proyecto del GenomaHumano (
Human Genome Project
, HGP). Son muy profundas las repercusiones de este nuevocúmulo de conocimientos para la práctica de la medicina, pero todavía queda mucho por hacer encuanto a la integración de la genética en el trabajo diario de este arte y ciencia. Hasta la fecha, lamayor trascendencia de la genética ha consistido en ampliar el conocimiento de las causas y lapatogenia de algunas enfermedades. A cercano plazo seguramente la genética intervendrá cada díamás en su diagnóstico, prevención y tratamiento (caps. 58 y 59).La idea que tradicionalmente se ha tenido de la genética ha llegado a través de la "ventana" deenfermedades monogénicas relativamente raras. En conjunto, esas alteraciones poco comunes sonel motivo de incluso 10% de las hospitalizaciones y muertes de niños. Sin embargo, se ha podidoadvertir con claridad creciente que prácticamente todo trastorno médico (con excepción de lostraumatismos menores) posee un componente genético. El trasfondo genético influyeconsiderablemente en muchas enfermedades frecuentes, como hipertensión, cardiopatías, asma,diabetes mellitus y trastornos psíquicos, como puede comprobarse a partir de los datos yantecedentes familiares. Estas enfermedades poligénicas o multifactoriales incluyen la contribuciónde innumerables genes y también de factores ambientales, que modifican el riesgo de que surja unaenfermedad (cap. 58). El cáncer posee una base genética porque es consecuencia de mutacionessomáticas adquiridas, en los genes que controlan la proliferación celular y la diferenciación (cap.68). Además, la aparición de muchos tipos de cáncer guarda relación con una predisposiciónhereditaria. La prevalencia de enfermedades de origen genético, en combinación con su gravedad ynaturaleza crónica, tiene un costo muy alto para la sociedad, tanto económico como social yemocional.La genética desde siempre se ha centrado en los trastornos cromosómicos y metabólicos, como loreflejan las técnicas diagnósticas conocidas desde hace tiempo. Por ejemplo, resulta posible
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diagnosticar de-terminadas enfermedades, como la trisomía 21 (síndrome de Down) o lamonosomía X (síndrome de Turner), mediante la citogenética (cap. 57). Igualmente, se handetectado múltiples trastornos metabólicos (p. ej., fenilcetonuria, hipercolesterolemia familiar) conayuda de los análisis bioquímicos. Los últimos adelantos acontecidos en las técnicas diagnósticasbasadas en el DNA han traspasado el campo de la genética para abarcar casi todas lasespecialidades médicas. Por lo que se refiere, por ejemplo, a la cardiología, se está definiendo labase molecular de las miocardiopatías hereditarias y de los defectos de los ca-nales iónicos quepredisponen a las arritmias (caps. 214 y 221). En neurología, la genética ha revelado lafisiopatología de un número sorprendente de trastornos neurodegenerativos (cap. 345). El campode la hematología ha evolucionado de forma espectacular, desde la descripción genética incipientede las hemoglobinopatías hasta los conocimientos actuales sobre la base molecular de los defectosde la membrana eritrocitaria, los trastornos de coagulación y las afecciones trombóticas (caps. 91 y102). Ya no queda ninguna duda de la naturaleza genética de las neoplasias y del potencialmetastático (caps. 68 y 69).Los nuevos conceptos derivados de los estudios genéticos aclaran la patogenia de trastornosanteriormente confusos. Así, aunque existen muchos defectos genéticos que provocan neuropatíasperiféricas, la falta de plegamiento normal de las vainas de mielina suele constituir una vía finalcomún (cap. 364). Se conocen varias causas genéticas de obesidad que, en principio, convergen enuna vía fisiológica donde intervienen los productos del polipéptido proopiomelanocorticona y elreceptor MC4R, lo que permite identificar un mecanismo esencial para el control del apetito (cap.64). Lo mismo sucede con un grupo de formas genéticamente distintas de la enfermedad deAlzheimer, muchas de las cuales determinan la formación de ovillos neurofibrilares (cap. 350). Cadavez se identifican más genes defectuosos que señalan rutas celulares de procesos fisiológicosesenciales. Cabe citar, a título de ejemplo, la identificación del gen regulador de la conductanciatransmembranosa de la fibrosis quística (
cystic fibrosis conductance regulator
, CFTR), el gen de ladistrofia muscular de Duchenne (DMD) (que codifica la distrofina) y el gen del receptor 3 del factorde crecimiento fibroblástico (
fibroblast growth factor receptor-3
, FGFR3), responsable del enanismoacondroplásico. Asimismo, la (sobre)expresión transgénica y los modelos génicos "altamenteespecíficos" de integración de deleciones que disgregan el gen (deleción
knockout
) y otras queentrañan la integración de mutaciones escogidas en los genes preseleccionados (
knockin
) hanpermitido conocer mejor la función fisiológica de los genes. Las técnicas aplicadas en ellos han sidode enorme utilidad para detectar microoganismos infecciosos, y se utilizan en clínica para identificaragentes difíciles de cultivar, como micobacterias, virus y parásitos. En muchos casos, la genéticamolecular ha mejorado la posibilidad práctica y la exactitud de nuevos métodos diagnósticos, haampliado los conocimientos de fisiopatología y comienza a abrir nuevas posibilidades detratamiento, como son la geneterapia y la citoterapia (cap. 59).La asombrosa rapidez con que surge la nueva información genética impone un nuevo reto a losmédicos, los profesionales de la salud en general y a los investigadores en ciencias básicas. La
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ermnooga y as cncas uzaas en esa nagacn evouconan sn cesar. nnumeraes aosgenéticos están ya en bases computacionales o se publican en revistas de ciencias básicas. Lasbases de datos permiten fácil acceso al cúmulo siempre creciente de información acerca del genomahumano, enfermedades de origen genético y las técnicas desarrolladas en este terreno (cuadro 56-1). Un buen ejemplo es el catálogo
Online Mendelian Inheritance in Man
(OMIM), un compendioamplísimo y en continua evolución que aborda millares de trastornos monogénicos (cuadro 56-1).Este refinamiento dinámico de la bioinformática ha simplificado el acceso a este torrente al parecerinacabable de nueva información.
Cuadro 56-1. Bases de datos importantes para obtener informacióngenómica y de trastornos genómicos
 
SitioURLComentarios
National Center forBiotechnology Information(NCBI)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Informacn sobre biología molecular,bases de datos públicas, biologíainformáticaProgramas informáticos (software)para analizar datos del genomaEnlaces extensos con otras bases dedatos, recursos de genoma ymanuales educativos elementalesNational Human GenomeResearch Institutehttp://www.genome.gov/Enlaces de red que aportaninformación sobre la secuencia delgenoma humano, genomas de otrosorganismos e investigación sobre elgenomaEnsembl Genome Browserhttp://www.ensembl.org/Mapas e información de secuencias degenomas de eucariotesOnline Mendelian Inheritancein Man (OMIM)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/Compendio de conexión directa detrastornos mendelianos y geneshumanos que originan trastornosgenéticosOffice of BiotechnologyActivities National Institutes of Healthhttp://www4.od.nih.gov/oba/Informacn sobre DNA recombinantey transferencia génicaImplicaciones médicas, éticas, legalesy sociales de las pruebas genéticasImplicaciones médicas, éticas, legalesy sociales de los xenotrasplantesAmerican College of MedicalGeneticshttp://www.acmg.net/Abundantes enlaces a otras bases dedatos que son importantes para eldiagnóstico, el tratamiento y laprevención de enfermedades genéticas
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