Metabolisme HDL pada DM tipe 2

Banyak perubahan yang terjadi dalam metabolisme HDL pada orang dengan resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2 yang terkait dengan peningkatan trigliserida plasma. Kelainan pada fungsi insulin ikut mempengaruhi glukosa, trigliserida dan metabolisme FFA (77,78) Peningkatan trigliserida plasma merupakan hasil dari peningkatan trigliserida VLDL, yaitu 1,5-3 kali lipat lebih tinggi pada diabetes melitus tipe 2. Besarnya peningkatan ini tergantung pada terjadinya obesitas dan tingkat kontrol glikemik [80]. Plasma trigliserida tidak lebih tinggi pada pasien tipe 2 diabetes yang terkontrol dengan sensitivitas insulin yang sama dibandingkan dengan subyek sehat [82]. Kolesterol HDL 10-20% lebih rendah pada pasien diabetes tipe 2 yang tidak dipilih, yang terutama disebabkan oleh penurunan HDL2 dan sampai batas tertentu di HDL3 [80,83] hasil dari penurunan kolesterol HDL ester dan disertai dengan HDL trigliserida yang lebih tinggi [35,37] penurunan rasio HDL kolesterol ester / trigliserida lebih terlihat pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan obesitas[84]. Selain itu, bahkan ketika kontrol metabolik memadai, kolesterol bebas dan fosfolipid pada HDL permukaan yang menurun,dapat mengakibatkan perubahan viskositas [85]. Tingkat Pre-HDL yang dilaporkan terjadi peningkatan dalam keadaan

hipertriglyceridaemic [88,89], tetapi yang mengejutkan adalah tidak adanya laporan yang membandingkan pre-HDL pada pasien diabetes tipe 2 dengan subyek sehat. Pada pasien diabetes tipe 2 yant telah dimatchingkan dengan subyek sehat untuk kolesterol HDL, kami menemukan tidak ada peningkatan yang signifikan pada formasi pre-HDL [90]. Aktivitas LPL Plasma dilaporkan menurun pada subyek resisten insulin tanpa diabetes [91], meskipun perbedaan dengan insulin-sensitif subyek tidak terlalu signifikan [82]. Penurunan rasio plasma LPL / HL postheparin rasio telah diamati pada subyek resistensi insulin, baik tanpa atau dengan diabetes[82,91]. Seperti penurunan rasio LPL / HL merupakan penentu rendahnya kolesterol HDL 2[91].

Jadi, peningkatan aktivitas LCAT plasma mencerminkan jumlah protein aktif dalam konsentrasi plasma (98) esterifikasi kolesterol plasma tidak berubah [100101] atau meningkat [37.102] pada pasien diabetes tipe 2. Plasma trigliserida menentukan tingkat esterifikasi kolesterol [34,37], tidak ada laporan peningkatan kadar trigliseridaplasma pada diabetes mellitus tipe 2 dibandingkan dengan subyek sehat dalam beberapa laporan [101] dapat menjelaskan setidaknya sebagian perbedaan ini. Transfer ester kolesterol plasma, jika dievaluasi, berkorelasi positif dengan trigliserida plasma dalam semua studi ini [37104105]. Umumnya, tidak ada perbedaan aktivitas CETP plasma antara subjek insulin-sensitif dan resisten insulin [11], dan antara subyek dengan diabetes tipe 2 dan subyek sehat [37,84,104,105,107]. Aktivitas CETP plasma tidak berubah atau menurun setelah infus insulin [84107108]. Akhirnya, perlu dicatat bahwa bersama-sama dengan trigliserida plasma, konsentrasi aktivitas CETP adalah penentu tingkat LDL pada diabetes melitus tipe 2 [109]. Aktivitas PLTP plasma sehingga diuji secara spesifik mencerminkan jumlah PLTP aktif [111112]. Sampai sekarang, tampak bahwa hanya ada korelasi positif yang lemah antara massa PLTP dan aktivitas ketika menerapkan antibodi kelinci poliklonal terhadap PLTP manusia [113]. aktivitas plasma PLTP yang lebih tinggi berkaitan dengan resistensi insulin pada pria [84,94] dan pada wanita hanya [114]. Dalam studi lain, kami tidak menemukan peningkatan aktivitas PLTP plasma pasien diabetes tipe 2 tetapi kolesterol HDL sama dengan subyek sehat [115]. Bahkan, aktivitas PLTP plasma tidak meningkat pada pasien diabetes tipe 2 dengan indeks massa tubuh relatif normal [84.108]. pada pasien diabetes tipe 2 dengan obesitas, penurunan aktivitas PLTP plasma setelah insulin tampak terganggu [84], Resistensi insulin pada metabolisme lipid mungkin denominator umum untuk keterkaitan antara pengaturan FFA plasma, trigliserida dan aktivitas PLTP tetapi mekanisme molekuler yang bertanggung jawab tetap perlu dijelaskan. Reverse cholesterol transport in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus cellular cholesterol efflux to plasma from insulin-resistant subjects is maintained

despite lower HDL cholesterol [89]. Cholesterol net transport from cultured fibroblasts to severely hyperglycaemic plasma may be impaired, an abnormality that is reversed after blood glucose lowering with insulin [147]. Cholesterol efflux out of Fu5AH cells to diabetic plasma is also diminished [86,148]. However, when comparing efflux from Fu5AH cells to plasma of diabetic and healthy subjects matched for HDL cholesterol, no differences in efflux appeared [90]. The effect of HDL glycation is controversial. In vitro glycation of HDL3 impairs cholesterol efflux from human skin fibroblasts [149]. The ability of glycated LpA-I to promote efflux out of Fu5AH cells is also diminished [150]. However, no effect of HDL3 glycation on cholesterol efflux out of mouse peritoneal macrophages was observed [151]. advanced glycation end products, as accumulating in the diabetic state, may interfere with SR-BI-mediated cholesterol efflux in vitro [125,153]. elevated FFA levels as observed in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus, cellular cholesterol efflux is decreased, consequent to diminished cellular ABCA1 expression [154]. In peritoneal macrophages from insulinopenic diabetic mice, ABCA1 mRNA expression is markedly decreased [155]. This abnormality is reversed by adding insulin, but is unlikely owing to an effect of insulin itself [156]. In both studies, coincubation with saturated FFA had no effect on cellular ABCA1 abundancy nor on cellular cholesterol efflux [154,156]. ATP binding cassette transporter 1 mRNA expression in circulating mononuclear cells from type 2 diabetic patients is reduced compared with healthy subjects [155]. Dalam resistensi insulin, bagaimanapun, kemampuan plasma untuk merangsang penghabisan kolesterol selular dapat berubah. Dalam situasi ini, tidaklah pasti apakah karena kelainan selular, akibat dari hiperinsulinemia dan beberapa elevasi FFA, akan mengakibatkan penghapusan kolesterol menjadi berkurang. Beberapa mekanisme mungkin terlibat dalam perubahan model HDL dalam resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2. Formasi dari Pre -HDL dapat ditingkatkan sebagai akibat dari tingginya plasma PLTP dan beberapa aktivitas HL, peningkatan HDL trigliserida dan ditingkatkannya PLTP-fosfolipid termediasi mentransfer dari kolam besar trigliserida yang kaya lipoprotein menjadi pra -HDL [27,72,73,118]. Transpor Kolesterol bebas dari kolam ini ke HDL3 dapat ditingkatkan. Selain itu, plasma PLTP yang lebih tinggi dan beberapa aktivitas HL merangsang HDL2 menuju perubahan model HDL3. Dalam pandangan untuk beberapa data batas meyakinkan tentang esterifikasi kolesterol plasma [37,82,100-102], kita asumsikan bahwa efek esterifikasi kolesterol dalam perubahan

model HDL tidaklah berubah pada resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2. Selanjutnya, peningkatan plasma trigliserida dalam resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2 meningkatkan proses pengalihan ester kolesterol dari HDL, sehingga menyebabkan penipisan kolesterol ester dan trigliserida meningkat dari partikel-partikel [35,37]. Efek ini bisa ditekan oleh glikasi dari (apo) lipoprotein pada diabetes, yang selanjutnya dapat meningkatkan plasma kolesterol ester transfer [157]. Katabolisme dari kepadatan lipoprotein akan meningkat sebagai hasil dari peningkatan HDL trigliserida [158]. Meskipun ekspresi(reaksi) mRNA SRBI tidaklah berubah dalam sirkulasi sel mononuklear dari pasien diabetes tipe 2 [155], HDL kolesterol selektif ester serapan melalui SR-BI dan dapat dimodifikasi dalam diabetes mellitus tipe 2. Hal ini memungkinkan bahwa aktivitas tinggi plasma HL sebagaimana ditemukan dalam resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2 [11,82,95] merangsang HDL mengikat SR-BI. Di sisi lain, produk akhir glikasi lanjutan dapat menghambat SR-BI-termediasi HDL kolesterol ester selektif serapan dalam sel HepG2 oleh interferensi dengan proses intraseluler [153]. Namun, konsekuensi untuk efek ini tampaknya berlawanan tinggi akibat dari aktivitas plasma HL dan peningkatan dalam produk akhir glikasi lanjutan dalam diabetes pada dinamika dan kemanjuran SR-BI-termediasi serapan HDL kolesterol ester di hati masih belum diketahui. Resistensi insulin-terkait dan diabetes melitus tipe 2 - terkait perubahan dalam jalur reseptor LDL yang mungkin kurang penting bagi RCT dibandingkan kelainan pada jalur LRP, karena jaring massa kolesterol ester transfer keluar dari HDL jauh lebih besar untuk trigliserida yang kaya lipoprotein daripada LDL [39]. Data awal menunjukkan bahwa kolesterol sintesis, ekskresi feses asam empedu dan asam empedu yang meningkat selama hiperglikemia tidak terkendali pada pasien diabetes tipe 2 [163]. Namun, interpretasi dari perubahan dalam hal yang telah diubah pada RCT tidak jelas. Sampai saat ini belum ada penelitian yang mengevaluasi metabolisme kolesterol hati dari HDL-asli kolesterol dan kolesterol hepatobilier berikutnya dan transportasi asam empedu pada resistensi insulin dan diabetes mellitus tipe 2. Tidaklah diketahui apakah aktivitas tinggi PLTP terkait dengan kondisi ini mempengaruhi langkah pada RCT, seperti yang ditunjukkan oleh overekspresi PLTP eksperimental [143].