DIAGNOSTICO GENETICO EN NIOS Y ADOLESCENTES CON TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA)

PROYECTO COLABORATIVO ENTRE LA FUNDACION MARIA JOSE JOVE (FMJJ), LA FUNDACION PUBLICA GALEGA DE MEDICINA XENOMICA (FPGMX) Y EL SERVICIO GALEGO DE SAUDE (SERGAS)

Lorena Gmez Guerrero. Psiquiatra infanto- juvenil y Directora clnica del Proyecto.

INTRODUCCION: ASPECTOS GENETICOS

El TEA es un trastorno del Neurodesarrollo con una clara base biolgica y con una importante carga gentica. El TEA se considera el trastorno neuropsiquiatrico con mayor tasa de heredabilidad (concordancia en gemelos monozigticos 60-80% en dizigticos 10-20% y riesgo de recurrencia en hermanos de afectados 100 veces superior) si bien el problema gentico puede no ser siempre heredable.

Participacin concomitante de varios genes ( principalmente de efecto menor) que interaccionan de forma acumulativa (efecto aditivo) de forma que su combinacin aumentar el riesgo relativo de TEA). El conjunto de factores genticos de riesgo y un ambiente propicio, ser lo que favorezca la aparicin de la enfermedad (modelo de herencia complejo).
A pesar de los avances cientficos, se desconoce la causalidad gentica de los TEA.

INTRODUCCION: ASPECTOS GENETICOS

Estudios genticos de 1 lnea en pacientes con TEA: cariotipo convencional y estudio molecular de X frgil, tienen una baja rentabilidad diagnstica (<5%). El empleo de nuevas tcnicas moleculares (CGH-array/ paneles de marcadores de alta densidad) posibilita la deteccin de anomalas genticas (CNVs/ SNPs) no detectables en un estudio de cariotipo convencional. Los avances en investigacin genmica han posibilitado que hasta en un 20 y 25% los casos de TEA se identifique una causa gentica (heredada o de novo) potencialmente responsable del cuadro. De momento los genes encontrados explican slo una pequea parte del riesgo gentico asociado a este trastorno pero pueden aportan claves para un mejor entendimiento y clasificacin de los mismos.

INTRODUCCION: ASPECTOS CLINICOS

El TEA supone un grupo muy heterogneo clnicamente (posibilidad de definir mltiples subgrupos), lo que dificultar enormemente el diagnstico causal. La etiologa del TEA, a excepcin del sndrome de Rett (mutacin en el gen MECP2, situado en cromosoma X), es desconocida.
El diagnstico del TEA es enteramente clnico (criterios DSM-IV-TR/ ) y a da de hoy no existen marcadores biolgicos. En algunos casos el cuadro autista es un aspecto de una condicin gentica identificable (AUTISMO SINDROMICO) , sin embargo lo ms frecuente es que no sea posible determinar la causa subyacente especfica (AUTISMO IDIOPATICO).

CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO

Estudio observacional y descriptivo de una cohorte de un mnimo de 100 pacientes menores de edad diagnosticados de TEA. Est prevista una duracin del estudio (recogida y evaluacin de la muestra) , en torno a los dos aos, siendo a partir de entonces cuando se realizar el anlisis de los datos recogidos.
El estudio se llevar a cabo en la FPGMX pero tambin se valorar la posibilidad de proceder con la evaluacin clnica de los pacientes en las sedes de las respectivas Asociaciones de Autismo a las que estn vinculados.

CNV: Variacin en el nmero de copias de un segmento de ADN

ESQUEMADE UNA REGIN DEL GENOMA

2 copias de cada cromosoma

2 copias de cada regin

DUPLICACIN de un segmento de ADN

3 copias regin verde

DELECIN de un segmento de ADN

1 copia regin verde

CARACTERISTICAS GENETICAS DEL ESTUDIO

Estudio de Genoma completo. Estos estudios han permitido encontrar variantes comunes en la poblacin que pueden predisponer a TEA. Objetivo: Buscar genes o regiones gnicas involucradas en TEA. Tcnica molecular empleada: CGH- arrays/ panel de SNPs de alta densidad (CytoScan). Analizar cientos de segmentos de ADN distribuidos por todo el genoma humano. Permitir detectar variaciones simples del genoma (prdida o duplicacin de regiones genmicas).

En aquellos casos donde no figure estudio previo, se proceder tambin con un anlisis cromosmico (cariotipo/ X frgil).

HIPOTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO

La utilizacin de nuevas tecnologas genmicas como microarrays (chips de ADN) contribuir a una mayor deteccin de las alteraciones genticas implicadas en los Trastornos del Espectro Autista (TEA)
Investigar en menores con TEA, las posibles causas genticas de este trastorno y as contribuir a un mejor entendimiento de la etiopatogenia del mismo.

CARACTERISTICAS DE LA MUESTRA DE PACIENTES A INCLUIR EN EL ESTUDIO

Cualquier menor con un rango de edad comprendido entre los 3 y los 18 aos que presente un diagnstico de TEA (segn criterios DSM-IV). Se posibilitar la presencia de enfermedades mdicas y/o discapacidad intelectual. Se posibilitar la presencia de otros trastornos neuropsiquitricos (pe: TDAH). Se posibilitar la inclusin de menores afectos de un sndrome gentico concreto siempre y cuando aparezca asociado a conductas autistas.

OBTENCION DE LA MUESTRA
Colaboracin de diferentes Asociaciones de Autismo de Galicia (ASPANAES, MENELA, BATA,..) previo consentimiento del paciente y sus padres/tutores legales. Posible acceso directo de pacientes a la sede de la Fundacin Pblica Galega de Medicina Xenmica previa entrevista con la directora clnica del proyecto. E-mail : proyectogenetico@fundacionmariajosejove.org

RECOGIDA DE DATOS INSTRUMENTOS DE VALORACIN CLINICA Historia clnica detallada con vistas a la confirmacin del diagnstico de TEA y a la obtencin de informacin mdica relevante (importancia de antecedentes personales y familiares).
Empleo de entrevista diagnstica psiquitricas semi - estructurada (KSADS- PL) Empleo de entrevista especfica sobre TEA (ADI-R) Empleo de varios cuestionarios (CBCL, SCQ,CGI-S,)

RECOGIDA DE DATOS INSTRUMENTOS DE VALORACIN PSICOMETRICA

Valoracin del nivel cognitivo del menor ( estimacin del Cociente intelectual) mediante escalas de inteligencia (WISC-IV/ WAIS-III).

Estudio de Funciones Ejecutivas y capacidades Atencionales en el menor.

RECOGIDA DE MUESTRAS BIOLOGICAS

Extraccin de sangre para anlisis gentico.
Se intentar que Las extracciones puedan ser realizadas en diferentes mbitos : hospitalario, (FPGMX), Asociaciones de autismo, (segn la preferencia de paciente/familias).

FASES DEL ESTUDIO

PRIMERA FASE
Confirmacin del diagnstico de TEA ( documentacin clnica, entrevista breve con padres) Extraccin de sangre al menor

SEGUNDA FASE
Solamente aquellos casos donde se encuentre una potencial causa gentica sern candidatos para pasar a la segunda fase Evaluacin clnica ( entrevista a padres y menor, cumplimentacin de cuestionarios) Evaluacin neuropsicolgica del menor Extraccin de sangre a los padres

IMPLICACIONES CLINICAS FUTURAS

Contribuir al diagnstico gentico de los TEA (en los casos en que seamos capaces). Permitir ofrecer consejo gentico sobre el riesgo de recurrencia. Permitir conocer la correlacin genotipo-fenotipo, estudiando la relacin entre las caractersticas clnicas con la alteracin gentica subyacente. Mejor entendimiento de la patogenia del trastorno lo cual ayudar a desarrollar mtodos nuevos de diagnstico (posibilitar deteccin precoz e incluso diagnstico prenatal) y tratamiento para este trastorno .