Pharmacologie Generale PDF

UNIVERSITE VICTOR SEGALEN - BORDEAUX 2
DEPARTEMENT DE PHARMACOLOGIE
PHARMACOLOGIE GENERALE
Jacques DANGOUMAU
Nicholas MOORE, Mathieu MOLIMARD, Annie FOURRIER-REGLAT Karin LATRY, Franoise HARAMBURU Ghada MIREMONT-SALAME, Karine TITIER
EDITION 2006
Dpt lgal 3me trimestre 2006 Tous droits de reproduction rservs (article 40 de la loi du 11 mars 1957) Copyright ISBN N 2-909176-24-X
Dpartement de pharmacologie - Universit Victor Segalen Bordeaux 2. Tous droits rservs.
AVERTISSEMENT
La pharmacologie est la science qui tudie les mdicaments. Son tude est capitale en mdecine puisque les mdicaments constituent larme principale dont disposent les mdecins pour gurir ou soulager les malades. La rvolution pharmacologique est le principal responsable, directement ou indirectement (en permettant les progrs de la chirurgie ou de lhygine), du recul de la morbidit et de lallongement de la dure de la vie au cours du XXe sicle. Cet ouvrage traite de la pharmacologie gnrale . Il comprend cinq parties : les mdicaments dans lorganisme, les effets des mdicaments, la pharmacologie des messagers, la pharmacologie spciale, les mdicaments et la pratique mdicale. Les termes propres la pharmacologie sont dfinis dans un index auquel il importera de se rfrer systmatiquement. Ce cours est dabord destin aux tudiants de premire anne du deuxime cycle des tudes mdicales. Il est donc tourn vers ce quun mdecin doit connatre ou comprendre pour utiliser au mieux les mdicaments. Il fait donc plus ou moins limpasse sur beaucoup daspects de la pharmacologie, en particulier fondamentaux, techniques et exprimentaux. Il apparatra cependant vite au lecteur quil ne constitue pas un simple aide-mmoire. Son ambition est plus vaste, celle de constituer une rfrence pour ltudiant au fil de son cursus et, pourquoi pas, au-del. Toute ducation ou tout apprentissage russis consiste en une structuration (quitte tre suivi dun rejet au fil de lvolution de la personnalit, des vnements ou de la progression des connaissances). Mais, comme pour tout, rien nest possible en pharmacologie et en mdecine sans cette structuration initiale. Ce cours a t prsent dune manire didactique pour y aider. Mais cela ne va videmment pas sans travail (a contrario, apprendre tout par cur est stupide et apprendre par cur un rsum squelettique est inutile ; sauf pour passer les examens, et aprs ?). Les supports imprim et lectronique ont chacun leurs avantages et leurs inconvnients. On peut dailleurs imprimer les dossiers informatiques et on ne sen prive pas. Llectronique est plus souple et, surtout, plus facile mettre rgulirement jour. Mais, pour le travail de fond, lcrit traditionnel garde tout son intrt. Il permet ratures, ajouts, surlignages et commentaires.
En ce qui concerne lapprentissage de la pharmacologie, on consultera avec profit : - sur support lectronique, le site pdagogique de lAssociation des Enseignants en Pharmacologie des Facults de Mdecine : www.pharmacomedicale.org Ce site a une prsentation didactique particulirement adapte aux besoins des tudiants en mdecine. Il est rdig par des enseignants de pharmacologie des universits franaises. Son principal inconvnient est de ne pas tre encore complet. La plupart des dpartements universitaires franais de pharmacologie prsentent sur leur site leurs cours plus ou moins dvelopps, - sur support papier, les meilleurs ouvrages gnraux sont en langue anglaise : GOODMAN & GILMANS. The pharmacological basis of therapeutics. McGrawHill, 10e dition, 2003 Le plus complet, mais pour travail approfondi,
RANG HP, DALE MM, RITTER JM. Pharmacology. Churchill Livingstone, 5e dition, 2000 Le plus didactique.
La version lectronique du cours de pharmacologie mdicale de Bordeaux est consultable sur le site du dpartement de pharmacologie : www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr
N.B. : les passages en italiques, notamment dans la quatrime partie, constituent des commentaires.
REMERCIEMENTS
A Annie FOURRIER-REGLAT, Franoise HARAMBURU, Antoine PARIENTE qui ont relu le texte et lont amlior dans le fond et dans la forme,
A Vronique GIGOU qui la pass au peigne fin et a procd au travail considrable de mise en forme.
SOMMAIRE
INTRODUCTION .............................................................................................................. 1
1. 2. 3. 4. Dfinitions et limites .............................................................................................................................................................. 1 Composition des mdicaments .............................................................................................................................................. 2 Mdicament-objet ................................................................................................................................................................... 4 Classifications des mdicaments ........................................................................................................................................... 4
I PARTIE - DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE ...............................................................................5

CHAPITRE 1.1. : DESCRIPTION DE LITINERAIRE ............................................................... 5 5. Phases ...................................................................................................................................................................................... 5 6. Franchissement des barrires ................................................................................................................................................. 6 CHAPITRE 1.2. : PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION ....................................... 12 1. Phase dabsorption................................................................................................................................................................12 2. Phase galnique.....................................................................................................................................................................13 3. Voies d'administration des mdicaments ............................................................................................................................14 4. Biodisponibilit.....................................................................................................................................................................21 5. Formes pharmaceutiques......................................................................................................................................................22 CHAPITRE 1.3. : PHASE VASCULAIRE................................................................................. 27 1. Transport ...............................................................................................................................................................................27 2. Distribution ...........................................................................................................................................................................29 3. Actions et transformations ...................................................................................................................................................31 CHAPITRE 1.4. : PHASE TISSULAIRE ................................................................................. 32 1. Diffusion................................................................................................................................................................................32 2. Lieux d'action........................................................................................................................................................................34 3. Stockage ................................................................................................................................................................................34 4. Transformations ....................................................................................................................................................................35 CHAPITRE 1.5. : ELIMINATION DES MEDICAMENTS .......................................................... 47 1. Elimination rnale.................................................................................................................................................................47 2. Elimination biliaire ...............................................................................................................................................................49 3. Elimination respiratoire........................................................................................................................................................51 4. Elimination par les glandes mammaires..............................................................................................................................51 5. Autres voies d'limination....................................................................................................................................................52 CHAPITRE 1.6. : PHARMACOCINETIQUE ............................................................................ 53 1. Mthodes d'tude ..................................................................................................................................................................54 2. Administration unique..........................................................................................................................................................55 3. Administrations rptes ......................................................................................................................................................66 4. Modles complexes ..............................................................................................................................................................70 5. Modles non linaires...........................................................................................................................................................71
II PARTIE - EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE REPONSES AUX MEDICAMENTS................................................................73

CHAPITRE 2.1. : EFFETS PHARMACODYNAMIQUES ........................................................... 73 1. Notion d'effet pharmacodynamique ....................................................................................................................................73 2. Mcanismes d'action.............................................................................................................................................................74 3. Thorie des rcepteurs..........................................................................................................................................................75 4. Structure et classification des rcepteurs ............................................................................................................................84 CHAPITRE 2.2. : EFFET PLACEBO........................................................................................ 90 1. Dfinition ..............................................................................................................................................................................90 2. Rponses cliniques placebo..................................................................................................................................................90 3. Mcanismes...........................................................................................................................................................................91 4. Facteurs conditionnants........................................................................................................................................................92 5. Mise en vidence ..................................................................................................................................................................93 6. Effet placebo et thrapeutique .............................................................................................................................................94 CHAPITRE 2.3. : REPONSES AUX MEDICAMENTS - EFFETS THERAPEUTIQUES ................. 95
CHAPITRE 2.4. : INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES .................................................. 97 1. Interactions............................................................................................................................................................................97 2. Incompatibilits ..................................................................................................................................................................106 CHAPITRE 2.5. : VARIATIONS DES EFFETS, VARIATIONS DES REPONSES ..................... 107 1. Mcanismes.........................................................................................................................................................................107 2. Variations en fonction du prescripteur ..............................................................................................................................107 3. Variations en fonction du mdicament..............................................................................................................................108 4. Variations en fonction du patient.......................................................................................................................................110 5. Environnement ....................................................................................................................................................................124 CHAPITRE 2.6. : EFFETS NOCIFS ...................................................................................... 127 1. Erreurs et accidents.............................................................................................................................................................127 2. Effets toxiques ....................................................................................................................................................................127 3. Effets indesirables...............................................................................................................................................................129 4. Dpendances .......................................................................................................................................................................130 5. Abus.....................................................................................................................................................................................131 6. Effets nocifs et reproduction ..............................................................................................................................................131 7. Effets mutagnes et cancerignes ......................................................................................................................................132 8. Effets nocifs des excipients et des impurets....................................................................................................................132 9. Interactions..........................................................................................................................................................................132
III PARTIE - PHARMACOLOGIE DES MESSAGERS ..................................135

CHAPITRE 3.1. : TRANSMISSION DE LINFORMATION ET MESSAGERS........................... 135 1. Transmission de linformation...........................................................................................................................................135 2. Neuromdiateurs.................................................................................................................................................................138 3. Physiologie du systme nerveux........................................................................................................................................142 4. Autacodes...........................................................................................................................................................................149 CHAPITRE 3.2. : DOMAINE ADRENERGIQUE .................................................................... 151 1. Mdiateurs...........................................................................................................................................................................151 2. Domaine adrnergique .......................................................................................................................................................151 3. Synapse adrnergique.........................................................................................................................................................152 4. Rcepteurs adrnergiques...................................................................................................................................................155 5. Effets adrnergiques ...........................................................................................................................................................157 6. Classification des mdicaments du domaine adrnergique..............................................................................................158 CHAPITRE 3.3. : DOMAINE CHOLINERGIQUE................................................................... 171 1. Mdiateur ............................................................................................................................................................................171 2. Domaine cholinergique ......................................................................................................................................................171 3. Synapse cholinergique........................................................................................................................................................172 4. Rcepteurs cholinergiques .................................................................................................................................................173 5. Effets cholinergiques ..........................................................................................................................................................175 6. Classification des mdicaments du domaine cholinergique ............................................................................................177 CHAPITRE 3.4. : DOMAINE DOPAMINERGIQUE ............................................................... 182 1. Mdiateur ............................................................................................................................................................................182 2. Domaine dopaminergique ..................................................................................................................................................182 3. Synapse dopaminergique....................................................................................................................................................183 4. Rcepteurs dopaminergiques .............................................................................................................................................184 5. Effets dopaminergiques......................................................................................................................................................185 6. Classification des mdicaments du domaine dopaminergique ........................................................................................187 CHAPITRE 3.5. : DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE................... 191 1. Messager..............................................................................................................................................................................191 2. Domaine serotoninergique ou tryptaminergique ..............................................................................................................191 3. Transmission srotoninergique de linformation..............................................................................................................192 4. Rcepteurs srotoninergiques ............................................................................................................................................193 5. Effets, rles physiologiques et physiopathologiques........................................................................................................196 6. Classification des mdicaments du domaine srotoninergique .......................................................................................199 CHAPITRE 3.6. : DOMAINE PURINERGIQUE..................................................................... 203 1. Mdiateurs...........................................................................................................................................................................203 2. ATP......................................................................................................................................................................................203 3. ADP .....................................................................................................................................................................................204 4. Adnosine............................................................................................................................................................................204 CHAPITRE 3.7. : DOMAINES DES ACIDES-AMINES .......................................................... 207 1. Domaines des acides-amins inhibiteurs...........................................................................................................................207 2. Domaines des acides-amins excitateurs ..........................................................................................................................213
CHAPITRE 3.8. : NO .......................................................................................................... 219 1. Messager..............................................................................................................................................................................219 2. Domaine du NO ..................................................................................................................................................................219 3. Transmission de linformation...........................................................................................................................................219 4. Rcepteurs et couplage.......................................................................................................................................................220 5. Effets et rles du NO ..........................................................................................................................................................221 6. Mdicaments du domaine du NO ......................................................................................................................................221 CHAPITRE 3.9. : DOMAINE HISTAMINERGIQUE .............................................................. 223 1. Messager..............................................................................................................................................................................223 2. Domaine histaminergique ..................................................................................................................................................223 3. Transmission histaminergique de linformation ...............................................................................................................223 4. Rcepteurs histaminergiques..............................................................................................................................................225 5. Effets pharmacodynamiques, rles physiologiques et rles physiopathologiques.........................................................225 6. Mdicaments du domaine histaminergique.......................................................................................................................226
IV PARTIE - PHARMACOLOGIE SPECIALE ..............................................231

CHAPITRE 4.1. : SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ........................................................ 231 1. Adrnaline ...........................................................................................................................................................................231 2. Noradrnaline......................................................................................................................................................................233 3. Isoprnaline .........................................................................................................................................................................234 4. Dobutamine .........................................................................................................................................................................235 CHAPITRE 4.2. : INHIBITEURS DES MONO-AMINO-OXYDASES (IMAO) ......................... 237 1. Proprits biologiques ........................................................................................................................................................237 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................238 3. Indications ...........................................................................................................................................................................239 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................239 CHAPITRE 4.3. : ADRENOLYTIQUES , BLOQUANTS ..................................................... 241 1. Structure chimique gnrale...............................................................................................................................................241 2. Proprits pharmacodynamiques gnrales ......................................................................................................................241 3. Utilisation ............................................................................................................................................................................244 4. Indications ...........................................................................................................................................................................245 5. Effets indsirables...............................................................................................................................................................246 CHAPITRE 4.4. : ACETYLCHOLINE .................................................................................... 248 1. Structure, proprit physicochimiques ..............................................................................................................................248 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................248 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................248 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................249 5. Actylcholinomimtiques directs ubiquitaires..................................................................................................................249 CHAPITRE 4.5. : PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS ............................................... 250 1. Proprits pharmacodynamiques gnrales ......................................................................................................................250 2. Indications thrapeutiques gnrales.................................................................................................................................251 3. Dangers et contre-indications.............................................................................................................................................251 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................251 CHAPITRE 4.6. : PHARMACOLOGIE DU GANGLION VEGETATIF ....................................... 253 1. Transmission ganglionnaire de linflux nerveux ..............................................................................................................253 2. Excitoganglionnaires ..........................................................................................................................................................253 3. Ganglioplgiques ................................................................................................................................................................257 CHAPITRE 4.7. : CURARES ................................................................................................ 258 1. Origine et structure .............................................................................................................................................................258 2. Curares actylcholinocomptitifs ......................................................................................................................................258 3. Curares actylcholinomimtiques......................................................................................................................................261 CHAPITRE 4.8. : INHIBITEURS DES CHOLINESTERASES ................................................. 263 1. Structures chimiques gnrales..........................................................................................................................................263 2. Mcanisme d'action ............................................................................................................................................................264 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................265 4. Indications thrapeutiques gnrales.................................................................................................................................266 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................267 6. Dangers................................................................................................................................................................................268 CHAPITRE 4.9. : PARASYMPATHOLYTIQUES .................................................................... 271 1. Effets pharmacodynamiques gnraux..............................................................................................................................271 2. Parasympatholytiques naturels. .........................................................................................................................................272 3. Parasympatholytiques de synthse ....................................................................................................................................274 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................275
CHAPITRE 4.10. : DOPAMINE ........................................................................................... 277 1. Origine, structure, proprits physicochimiques ..............................................................................................................277 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................277 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................277 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................278 5. Indications ...........................................................................................................................................................................279 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................279 CHAPITRE 4.11. : ANTIPARKINSONIENS ......................................................................... 280 CHAPITRE 4.14. : BASES XANTHIQUES ............................................................................ 283 CHAPITRE 4.15. : INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES ....................................... 285 1. Phosphodiestrases et leurs iso-enzymes ..........................................................................................................................285 2. Inhibiteurs des phosphodiestrases....................................................................................................................................285 CHAPITRE 4.16. : BENZODIAZEPINES.............................................................................. 287 1. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................287 2. Mcanisme daction............................................................................................................................................................287 3. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................287 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................288 5. Indications ...........................................................................................................................................................................288 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................289 7. Antagonistes des benzodiazpines.....................................................................................................................................289 8. Agonistes inverses des benzodiazpines ...........................................................................................................................290 CHAPITRE 4.17. : PHARMACOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE .............................. 291 1. Physiologie de la scrtion gastrique ................................................................................................................................291 2. Anti-ulcreux ......................................................................................................................................................................291 CHAPITRE 4.18. : ANTI HISTAMINIQUES H1 .................................................................... 296 1. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................296 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................296 3. Utilisation ............................................................................................................................................................................297 4. Indications ...........................................................................................................................................................................297 5. Effets indsirables...............................................................................................................................................................298 CHAPITRE 4.19. : MEDICAMENTS DE LINFLAMMATION.................................................. 299 1. Anti-inflammatoires non hormonaux (AINS)...................................................................................................................300 2. Anti-histaminiques h1 .........................................................................................................................................................300 3. Anti-paf ...............................................................................................................................................................................300 4. Anti-bradykinines ...............................................................................................................................................................301 5. Anti-leucotrines.................................................................................................................................................................302 6. Anti-inflammatoires hormonaux (corticodes) .................................................................................................................302 CHAPITRE 4.20. : ANTI-INFLAMMATOIRES NON STERODIENS (AINS) ......................... 303 1. Mcanisme daction............................................................................................................................................................303 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................304 3. Indications gnrales ..........................................................................................................................................................305 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................305 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................306 CHAPITRE 4.21. : ASPIRINE ............................................................................................. 308 1. Proprits physicochimiques..............................................................................................................................................308 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................308 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................310 4. Indications ...........................................................................................................................................................................310 5. Utilisation ............................................................................................................................................................................311 6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................311 CHAPITRE 4.22. : ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX OU STERODIENS (CORTICODES) ................................................................................................................ 315 1. Mcanismes daction ..........................................................................................................................................................315 2. Effets pharmacodynamiques ..............................................................................................................................................315 3. Indications gnrales ..........................................................................................................................................................317 4. Effets indsirables...............................................................................................................................................................317 5. Principes actifs et spcialits..............................................................................................................................................318 CHAPITRE 4.23. : MEDICAMENTS DE LIMMUNITE .......................................................... 319 1. Immunodpresseurs ............................................................................................................................................................319 2. Immunostimulants ..............................................................................................................................................................322 CHAPITRE 4.24. : PARACETAMOL ..................................................................................... 324 1. Proprits physicochimiques..............................................................................................................................................324 2. Pharmacocintique..............................................................................................................................................................324 3. Proprits pharmacodynamiques .......................................................................................................................................325 4. Utilisation ............................................................................................................................................................................325 5. Indications ...........................................................................................................................................................................325
6. Effets indsirables...............................................................................................................................................................326 CHAPITRE 4.25. : EICOSANODES .................................................................................... 327 1. Thromboxane A2 (TXA2)..................................................................................................................................................327 2. Prostacycline (PGI2) ...........................................................................................................................................................328 3. Leucotrines ........................................................................................................................................................................328 4. Prostaglandines ...................................................................................................................................................................328
V PARTIE - MEDICAMENTS ET PRATIQUE MEDICALE.............................331

CHAPITRE 5.1. : REGLEMENTATION ET ADMINISTRATION ............................................. 331 1. Rglementation ...................................................................................................................................................................331 2. Structures administratives ..................................................................................................................................................336 3. Classement des mdicaments.............................................................................................................................................340 4. Etablissements pharmaceutiques .......................................................................................................................................343 CHAPITRE 5.2. : METHODES DEVALUATION DES MEDICAMENTS ................................... 344 1. Evaluation pharmaceutique................................................................................................................................................344 2. Evaluation prclinique........................................................................................................................................................345 3. Evaluation clinique : essais cliniques ................................................................................................................................347 4. Evaluation clinique : pharmaco-pidemiologie ................................................................................................................355 5. Evaluation clinique : risque et pharmacovigilance...........................................................................................................359 6. Evaluation sociale...............................................................................................................................................................362 7. Evaluation conomique : pharmaco-conomie.................................................................................................................363 CHAPITRE 5.3. : VIE DU MEDICAMENT............................................................................. 367 1. Etapes de la vie dun mdicament .....................................................................................................................................367 2. Distribution .........................................................................................................................................................................375 3. Etudes aprs commercialisation.........................................................................................................................................380 CHAPITRE 5.4. : AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE............................................ 383 1. Cas gnral ..........................................................................................................................................................................383 2. Autorisations temporaires dutilisation (ATU).................................................................................................................388 3. Mdicaments orphelins.......................................................................................................................................................388 4. Mdicaments pdiatriques..................................................................................................................................................389 5. Gnriques...........................................................................................................................................................................389 6. Copies ..................................................................................................................................................................................390 7. Mdicaments dautomdication .........................................................................................................................................391 8. Mdicaments homopathiques...........................................................................................................................................391 CHAPITRE 5.5. : UTILISATION DES MEDICAMENTS......................................................... 393 1. Prescription .........................................................................................................................................................................393 2. Automdication...................................................................................................................................................................397 3. Observance..........................................................................................................................................................................402 4. Surveillance.........................................................................................................................................................................405 CHAPITRE 5.6. : GESTION DES RISQUES ET PHARMACOVIGILANCE............................... 409 1. Notion de risque..................................................................................................................................................................409 2. Risque individuel ................................................................................................................................................................411 3. Risque collectif ...................................................................................................................................................................413 4. Pharmacodpendance .........................................................................................................................................................415 CHAPITRE 5.7. : PROTECTION SOCIALE ET MEDICAMENT ECONOMIE DU MEDICAMENT ET INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE ................................................................................... 417 1. Industrie pharmaceutique ...................................................................................................................................................417 2. Protection sociale et mdicament ......................................................................................................................................420 3. Marchs et prix des mdicaments......................................................................................................................................427 4. Consommation pharmaceutique ........................................................................................................................................430 5. Systmes de rgulation de la consommation pharmaceutique.........................................................................................432 CHAPITRE 5.8. : REFERENTIELS ....................................................................................... 442 1. Evaluations scientifiques et valuations administratives .................................................................................................442 2. Rationalisation de la prescription ......................................................................................................................................447 3. Equivalents thrapeutiques.................................................................................................................................................449 4. Stratgies thrapeutiques....................................................................................................................................................450 5. Rfrentiels .........................................................................................................................................................................451 CHAPITRE 5.9. : PUBLICITE, PROMOTION ET INFORMATION ......................................... 454 1. Publicit et promotion ........................................................................................................................................................454 2. Avantages ............................................................................................................................................................................457 3. Echantillons.........................................................................................................................................................................458 4. Information..........................................................................................................................................................................458
VI PARTIE - POUR EN SAVOIR PLUS ......................................................465

CHAPITRE 6.1. : NOSOLOGIE............................................................................................ 465 1. Classification selon lorigine .............................................................................................................................................465 2. Classification chimique ......................................................................................................................................................466 3. Classification pharmacologique.........................................................................................................................................466 4. Classification thrapeutique...............................................................................................................................................467 5. Classification pharmacothrapeutique...............................................................................................................................467 CHAPITRE 6.2. : INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES AIGUES ..................................... 470 1. Etiologie ..............................................................................................................................................................................470 2. Diagnostic............................................................................................................................................................................470 3. Physiopathologie.................................................................................................................................................................471 4. Traitement ...........................................................................................................................................................................472 CHAPITRE 6.3. : ALLERGIE MEDICAMENTEUSE................................................................ 475 1. Sensibilisation .....................................................................................................................................................................475 2. Manifestations cliniques.....................................................................................................................................................476 3. Diagnostic............................................................................................................................................................................478 CHAPITRE 6.4. : PHARMACOGENETIQUE ET EFFETS NOCIFS .......................................... 480 CHAPITRE 6.5. : PHARMACODEPENDANCE....................................................................... 483 1. Dfinitions...........................................................................................................................................................................483 2. Trois composantes ..............................................................................................................................................................485 3. Classification de la pharmacodpendance ........................................................................................................................486 4. Modes de consommation....................................................................................................................................................490 5. Systme dvaluation de la pharmacodpendance ...........................................................................................................492 6. Problmes pharmacologiques et autres poss par la pharmacodpendance....................................................................493 CHAPITRE 6.6. : PHARMACOVIGILANCE DE LA REPRODUCTION..................................... 494 1. Mdicaments et mre..........................................................................................................................................................494 2. Mdicaments et gamtes ....................................................................................................................................................494 3. Mdicaments et oeuf...........................................................................................................................................................495 4. Mdicament et enfant in utero ...........................................................................................................................................495 5. Mdicaments et accouchement ..........................................................................................................................................502 6. Mdicaments et nouveau-n...............................................................................................................................................502 7. Mdicaments et allaitement................................................................................................................................................503 CHAPITRE 6.7. : METHODE FRANCAISE DIMPUTABILITE ............................................... 505 1. Imputabilit intrinsque......................................................................................................................................................505 2. Imputabilit extrinsque .....................................................................................................................................................507 3. Mthode dimputabilit logistique.....................................................................................................................................508 CHAPITRE 6.8. : P GLYCOPROTEINE (PGP) ....................................................................... 509 CHAPITRE 6.9. : DENOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES .............................. 511
VII PARTIE LEXIQUE ET INDEX...........................................................513

CHAPITRE 7.1. : LEXIQUE - INDEX ................................................................................... 513
0.3. Introduction
INTRODUCTION
1. DEFINITIONS ET LIMITES La pharmacologie est la science qui a pour objet ltude des mdicaments. Les mdicaments sont les produits utiliss dans la prvention, le diagnostic et le traitement des maladies. Cest larme la plus frquemment utilise en mdecine, presque chaque consultation : do limportance de la connaissance de la pharmacologie pour le mdecin. Les mdicaments sont distinguer des aliments, des cosmtiques, des xnobiotiques et des poisons ; les sciences voisines de la pharmacologie sont donc la nutrition, la cosmtologie, lcologie et la toxicologie. En pratique, les frontires ne sont pas toujours videntes. La pharmacologie est une discipline carrefour qui touche la pharmacie, la chimie, la biologie, la gntique, la pathologie, la thrapeutique et bien dautres sciences. Elle-mme se subdivise en spcialits multiples : - pharmacologie molculaire - pharmacocintique : devenir des mdicaments au sein des organismes vivants - pharmacodynamie : effets des mdicaments sur les systmes biologiques - dosage des mdicaments et suivi thrapeutique - usage des mdicaments en mdecine humaine - chronopharmacologie : mdicaments et cycles biologiques - pharmacologie clinique : mdicaments et tres humains - essais thrapeutiques : exprimentation des mdicaments chez lhomme - pharmacovigilance : effets indsirables des mdicaments - pharmacodpendance : abus ou dpendance une substance psycho-active - intoxications mdicamenteuses : effets des surdosages - pharmaco-pidmiologie : mdicaments et populations - pharmaco-conomie : conomie du mdicament - pharmacogntique : gnome et mdicament - pharmacologie sociale : socit et mdicament - sans compter les pharmacologies spcialises aux classes pharmacothrapeutiques de mdicaments - etc. La pharmacologie doit tre distingue de la thrapeutique qui concerne les choix stratgiques pour traiter un malade en fonction de son individualit et des armes disponibles (dittique, chirurgie, radiothrapie, kinsithrapie, homopathie, thermalisme, phytothrapie, psychanalyse, psychothrapie et pharmacologie).
Dpartement de pharmacologie - Universit Victor Segalen Bordeaux 2 - Tous droits rservs.
0.3. Introduction
2. COMPOSITION DES MEDICAMENTS Un mdicament comprend une partie responsable de ses effets sur lorganisme humain, le principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite dun ou plusieurs excipients (figure 0.3.-1).
drogue synthse chimique biotechnologie
semi synthse forme officinale lmentaire poudre, solut agrgants diluants intermdes colorants conservateurs
principe actif
excipients
formes pharmaceutiques
ou galniques
MEDICAMENT-OBJET figure 0.3.-1 : mdicament - composition, origine et formes.
2.1.
Principe actif
2.1.1. Origine
Les matires premires susceptibles dtre lorigine dun mdicament, sont des drogues ( noter au passage que la traduction de langlais drug est mdicament et jamais drogue ). Ce terme est surtout usit pour les produits traditionnels issus des rgnes minraux, vgtaux ou animaux. Ces mdicaments restent trs employs, notamment ceux qui proviennent des plantes qui continuent fournir des nouvelles substances. La plupart des principes actifs actuels sont cependant prpars par synthse chimique intgrale ou par semi synthse partir de substances naturelles. Les biotechnologies (fermentations, gnie gntique) permettent laccs des molcules complexes fabriques par le vivant.
2.1.2. Forme
Avant dtre intgr dans un mdicament tel quil se prsente dans une pharmacie, un principe actif doit tre obtenu sous une forme standardise, reproductible dun lot de fabrication lautre et aussi pure que possible. Les normes auxquelles ils doivent satisfaire sont fixes par la pharmacope (recueil officiel de normes pharmaceutiques) ou prcises dans le dossier pralable leur autorisation dutilisation.
0.3. Introduction
Les principes actifs prpars par synthse chimique ou issus des biotechnologies, se prsentent sous forme de poudres ou, moins souvent, de solutions. Le problme essentiel de leur fabrication est leur purification chimique et biologique. Ils sont hautement standardiss. Les principes actifs traditionnels se prsentent sous des formes beaucoup plus nombreuses, autrefois appeles formes officinales lmentaires . Leur degr de puret est trs variable, de la poudre pratiquement pure au mlange complexe o ils sont accompagns de substances multiples, dont certaines, les adjuvants, ne sont pas totalement dpourvues dactivit. Ces formes sont cependant standardises de manire avoir une activit reproductible, identique pour la mme quantit ; au pire, cette activit est exprime en units biologiques et la quantit utilise varie avec les lots. Ces prparations sont en rgle dsignes par le nom de la forme suivie de celui de la drogue. Les principales formes traditionnelles sont les poudres, les extraits, les hydrols, les sirops, les teintures et les essences. On utilise maintenant rarement les espces et farines, les nbulisats et atomisats, les hydrolats, les alcoolats et alcoolatures et les huiles mdicinales (voir lexique).
2.1.3. Dnomination
Les principes actifs sont dsigns par une appellation abrge en un mot, la dnomination commune. Celle-ci rappelle de plus ou moins loin la formule chimique, qui serait videmment inutilisable en langage courant, et, surtout, comporte un suffixe commun pour les produits apparents. Elle est officialise par lOrganisation Mondiale de la Sant, do le nom de dnomination commune internationale ou DCI. (voir chapitre 6.9.).
2.2. Excipients
La prsence dexcipients est indispensable pour assurer la conservation du mdicament, lui donner un volume et une prsentation utilisables par le malade et permettre son identification ; on verra quils jouent aussi un rle important dans la vitesse de mise disposition de lorganisme du principe actif (voir chapitre 1.2.). Inactifs quant leur intrt thrapeutique, ils peuvent nanmoins entraner des effets nocifs (voir chapitre 2.6.). Tous doivent tre autoriss par la rglementation. Les excipients sont classs selon leur fonction en : - agrgants : excipients qui assurent la cohsion dun mlange de poudres et permettent la ralisation de comprims - diluants ou vhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du mdicament dans un volume suffisant - intermdes : substances permettant la ralisation physique du mdicament ou assurant sa stabilit (par exemple, mulsionnant) - colorants : substances colores servant de tmoin dhomognit dun mlange de poudres ou identifier le mdicament fini - dulcorants ou correctifs : modificateurs du got permettant de rendre une prparation agrable ou de masquer le mauvais got dun principe actif - conservateurs : substances destines empcher la dgradation chimique ou laltration microbiologique dun mdicament.
0.3. Introduction
3. MEDICAMENT-OBJET Le mdicament tel quon lacquiert et quon lutilise, est un objet. Cet objet a une forme et est prsent dans un conditionnement (figure 0.3.-2).
conditionnement extrieur
conditionnement primaire
+
flacon formes diviser (multidoses)
blister formes divises (doses unitaires, unidoses)
### ### ### ### ### notice #
figure 0.3.-2 : spcialits pharmaceutiques - conditionnements et contenu.
Les diffrentes manires dont le mdicament est prsent, constituent les formes pharmaceutiques . On distingue des formes divises o le mdicament est prsent en doses unitaires (ou unidoses) correspondant une prise et des formes diviser (ou multidoses) pour lesquelles le malade doit prlever chaque fois la quantit prendre. Elles sont en rapport direct avec les faons dont le mdicament est administr. Cest pourquoi elles sont dcrites avec celles-ci (voir chapitre 1.2.). Les formes pharmaceutiques ne sont pas dlivres en vrac, mais contenues dans un conditionnement. Celui-ci est dit primaire lorsquil est en contact avec le mdicament (flacon, blister, etc.), extrieur dans le cas inverse (bote, emballage, etc.). Les conditionnements portent un certain nombre de mentions obligatoires et contiennent une notice dutilisation. Mentions et notices sont contrles par ladministration.
4. CLASSIFICATIONS DES MEDICAMENTS On peut dfinir des classes de mdicaments de diffrentes manires : classes selon leurs origines, leurs compositions ou leurs structures chimiques, classes pharmacologiques selon leurs actions sur lorganisme, classes thrapeutiques selon les pathologies traites (voir chapitre 6.1.). En fait, aucune classification ne permet de couvrir de manire satisfaisante pour le mdecin lensemble des mdicaments. On a donc recours un systme htrogne de classes pharmacothrapeutiques qui allient les mcanismes daction et leffet thrapeutique. La plus rpandue est la classification ATC, qui a lavantage dtre internationale mais qui est loin dtre parfaite. Aussi, bien souvent, la classification utilise est conue selon le but poursuivi. Il en sera ainsi dans ce cours.
1.1. Description de litinraire
PARTIE
DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE
Ce que lorganisme fait au mdicament
CHAPITRE 1.1.
DESCRIPTION DE LITINERAIRE
suivi par les mdicaments dans lorganisme
1. PHASES Il existe deux grands types dutilisation des mdicaments :

1.1. Usage externe : action locale
Le mdicament est dpos la surface de lorganisme ; il y agit, puis est rejet lextrieur sans y entrer. On appelle ces mdicaments des topiques . Les cavits naturelles sont considres comme extrieures lorganisme, y compris lintrieur du tube digestif. Toutefois, une fraction de la quantit dpose peut ventuellement pntrer dans lorganisme et y provoquer des effets sans que ceux-ci soient recherchs.
1.2. Usage interne : action gnrale
Le mdicament pntre lintrieur de lorganisme. Il agit distance, parfois dune manire diffuse. Son cheminement peut tre schmatis en phases qui se succdent, mais aussi sintriquent.
1.1. Description de litinraire 1.2.1. Phase galnique ou pharmaceutique
Libration des principes actifs partir de la forme pharmaceutique. Sa dure peut tre ngligeable comme trs longue, parfois volontairement (formes retard).
1.2.2. Phase dabsorption
Priode stendant du dpt du mdicament jusqu' son arrive dans la circulation gnrale. Le trajet emprunt constitue la voie dadministration.
1.2.3. Phase vasculaire
Le sang (et la lymphe) vhiculent le mdicament ; ils le distribuent aux diffrents tissus. Ce passage est habituellement rversible, le mdicament (ou ses produits de dgradation) pouvant regagner la circulation. Il peut alors se produire une redistribution entre les diffrents tissus.
1.2.4. Phase tissulaire
Dans les tissus, le mdicament peut agir (lieux daction), tre chimiquement modifi (lieux de transformation) ou tre stock (lieux de perte).
1.2.5. Phase dlimination
Rejet hors de lorganisme, du mdicament (et de ses produits de dgradation) par diffrents monctoires (les voies dlimination ).
1.2.6. Compartiments et barrires
A tout moment, le mdicament occupe un ou plusieurs espaces de diffusion encore appels compartiments . Le passage dun espace lautre se fait travers une barrire . Ces barrires ont une existence anatomique et fonctionnelle. Leur franchissement, et son importance, dpendent des proprits physicochimiques du mdicament et de la nature de la barrire.
2. FRANCHISSEMENT DES BARRIERES

2.1. Diffusion passive
Le franchissement seffectue grce des solutions de continuit, les pores , dhiscences intercellulaires surtout, ou chenaux dans lpaisseur de la paroi cellulaire (figure 1.1.-1). Ils sont traverss par les liquides aqueux biologiques et par les substances qui y sont dissoutes (donc les mdicaments hydrosolubles) condition quelles ne soient pas trop volumineuses (poids molculaire infrieur 64 000 dans le premier cas, 100 dans le second). Le passage est d soit une pression hydrostatique exerce sur un ct de la barrire (filtration), soit un gradient de concentration pour la substance intresse entre les deux cts (il est passif, dans le sens descendant du gradient, jusqu galisation des concentrations).
1.1. Description de litinraire 2.2. Diffusion non ionique
Elle concerne le passage travers des barrires lipidiques (figure 1.1.-2). Celles-ci sont constitues par (ou se comportent comme) une couche de lipides : cest le cas des membranes cellulaires (beaucoup de barrires sont faites dune couche cellulaire). Pour traverser une barrire lipidique, le mdicament doit tre liposoluble. Les molcules hydrosolubles ne peuvent pas passer ; il en est ainsi des ions qui sont fortement hydrophiles. Au contraire, les molcules non dissocies, hydrophobes et lipophiles, passent. Le rapport entre la liposolubilit et lhydrosolubilit est une caractristique importante dun mdicament. Ce franchissement est passif, sous linfluence dun gradient de concentration pour la substance intresse entre les deux faces de la barrire, et dans le sens de ce gradient. Le pH influence la diffusion non ionique des substances qui peuvent exister sous forme non ionise (diffusible) ou ionise (non diffusible), cest--dire les acides et les bases faibles. Lquilibre entre les deux formes est rgi par la loi dHENDERSON-HASSELBACH :
AH A- + H+ (sel) pH = pK + log (acide) BOH B+ + OH(base)
pH = pK + log
(sel)
En cas de diffrence de pH entre les deux cts de la barrire lipidique, le passage du mdicament est favoris dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide ! faible et en sens inverse pour une base faible! (figure 1.1.-3).
Les pH dans lorganisme Plasma Urines Lait Bouche Estomac Duodnum Grle Clon 7,35 58 6,5 7,3 6,2 7,2 13 4,8 8,2 7,5 8 7 7,5
2.3.
Diffusion facilite
Le mdicament se lie spcifiquement sur la premire face de la barrire, avec une molcule appele transporteur (figure 1.1.-4). Le complexe mdicament - transporteur traverse la barrire et se dissocie au niveau de la seconde face. Le mdicament est libr dans le second espace et le transporteur peut tre rutilis. Cest un mcanisme passif, nutilisant pas dnergie, fonctionnant dans le sens dun gradient de concentrations jusqu galisation de celles-ci. Le transporteur est saturable. Plusieurs substances utilisant le mme transporteur peuvent entrer en comptition.
1.1. Description de litinraire 2.4. Transport actif
Le mdicament franchit la barrire grce un systme spcifique comportant un ou plusieurs transporteurs (figure 1.1.-5). Cest un mcanisme actif (il y a une dpense dnergie, fournie habituellement par lATP), saturable, sensible aux inhibiteurs mtaboliques. Il peut fonctionner contre un gradient de concentration. Les processus, passif ou actif, faisant appel un transporteur, expliquent que certaines substances hydrosolubles et/ou trop volumineuses puissent franchir les membranes et barrires cellulaires.
2.5. Pinocytose
Phnomne cellulaire analogue la phagocytose, la pinocytose concerne des flaques liquidiennes qui sont englobes par une invagination de la membrane, puis forment une vacuole, finalement digre en librant son contenu dans le cytoplasme (figure 1.1.-6). Limportance de ce mcanisme est faible pour les mdicaments. Il concerne des molcules de poids molculaire lev. Un mdicament nest utilisable que sil peut, in vivo, atteindre lorgane cible sur lequel il agit.
Il est donc capital de connatre les barrires quil sera amen rencontrer dans lorganisme et de savoir sil pourra les franchir.
COMPARTIMENT 1 M M M
BARRIERE
COMPARTIMENT 2 M
PRESSION GRADIENT DE CONCENTRATION
EAU M
figure 1.1.-1 : diffusion passive - M mdicament.
COMPARTIMENT 1 IONS X+, YMOLCULE NEUTRE LIPOSOLUBLE ACIDE FAIBLE AH A- + H+ BASE FAIBLE BOH B+ + OH-
BARRIERE LIPIDIQUE
COMPARTIMENT 2
AH A- + H+
BOH B+ + OH-
figure 1.1.-2 : barrire lipidique et diffusion non ionique.
COMPARTIMENT 1 PH = 1 AH
BARRIERE LIPIDIQUE
COMPARTIMENT 2 PH = 7 AH
A- + H AH = ACIDE FAIBLE pK = 4 Sens du passage
A- + H+
(A-) (AH)
figure 1.1.-3 : diffusion non ionique, influence du pH (exemple) - cas dun acide faible : le passage se fait du compartiment acide vers le compartiment neutre ; il nintresse que la fraction non ionise dont la concentration lquilibre est identique dans les deux compartiments.
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COMPARTIMENT 1 M
BARRIERE
COMPARTIMENT 2
T T
M
M T M M TM M T M
figure 1.1.-4 : diffusion facilite - M mdicament, T transporteur ; le passage est passif, suivant le gradient de concentration, jusqu galisation des concentrations lquilibre.
COMPARTIMENT 1
BARRIERE
COMPARTIMENT 2 T M
M
M
T T T
TM
figure 1.1.-5 : transport actif - M mdicament, T transporteur ; le passage est actif, peut se faire contre un gradient de concentration et aboutir au maintien dun dsquilibre de concentrations entre les compartiments.
11
figure 1.1.-6 : pinocytose.
1.2. Phase galnique et phase d'absorption
12
CHAPITRE 1.2.
PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION

L'administration des mdicaments
1. PHASE DABSORPTION Lorsquon recherche une action locale, le mdicament est dpos la surface de lorganisme et agit in situ. Cependant, une fraction du produit peut pntrer dans lorganisme et ce passage peut causer des effets indsirables.
Utiliser une voie locale ne garantit pas labsence totale dabsorption et partant de risque daccident.
Dans le cas gnral, on recherche un effet distance du point dadministration (action gnrale). Le mdicament pntre donc dans l'organisme. L'administration est termine lorsqu'il a gagn le torrent circulatoire. Plusieurs cas sont possibles (figure 1.2.-1) :
ADMINISTRATION Action locale A c t i o n G n r a l e absorption indirecte
absorption directe
pntration directe
Barrire figure 1.2.-1 : types dadministration -
Tissus
Plasma
reprsente le lieu de dpt du mdicament.
1.2. Phase galnique et phase d'absorption 1.1. Absorption
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Processus par lequel une substance dpose la surface ou l'intrieur d'un tissu parvient aux vaisseaux : - l'absorption est directe ou immdiate lorsque le mdicament est introduit dans un milieu qui l'accepte passivement (tissu sous-cutan, muscles), - l'absorption est indirecte ou mdiate lorsque ce passage ncessite le franchissement d'une barrire slective ; il y a rsorption (peau, muqueuse, sreuse). La vitesse et la dure de l'absorption dpendent de : - l'tat physique du mdicament et de la libration du principe actif : cette mise disposition constitue la phase galnique . L'ordre dcroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularis et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vasculariss retiennent les mdicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction acclrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but - la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.
1.2. Pntration directe
Processus par lequel une substance est dpose l'intrieur mme des vaisseaux.
2. PHASE GALENIQUE On appelle ainsi la libration du principe actif partir de la forme pharmaceutique. Lorsqu'elle s'accompagne de la destruction de celle-ci, on parle de dlitement . En gnral, cette libration prend place au lieu de l'administration, avant l'absorption ventuelle. Il arrive toutefois qu'elle se produise aprs celle-ci. La vitesse de la libration du principe actif conditionne la vitesse de mise la disposition de l'organisme du principe actif (autrement dit : de son apparition dans le plasma) ; de mme la dure de cette libration conditionne la dure de prsence dans l'organisme.
La phase galnique conditionne la vitesse et la dure d'action du mdicament.
Cela revient donc un problme de technologie, c'est le domaine par excellence de la pharmacie galnique. Il donne lieu de nombreuses recherches car son importance conomique est grande. Les procds sont protgs par des brevets. Le succs d'une spcialit peut tre d simplement sa galnique amliorant l'efficacit ou simplement le confort des malades (en diminuant le nombre de prises, par exemple). La phase galnique peut tre inexistante ou rduite sa plus simple expression si le principe actif est libre. C'est le cas des solutions aqueuses, des poudres, de la voie intraveineuse, etc. Dans tous les autres cas elle est plus ou moins longue. Lorsqu'on cherche l'allonger volontairement, on parle de formes-retard . Celles-ci peuvent tre libration retarde,
14
lorsque le dbut de la libration du produit est ralenti sans que sa dure soit allonge, ou libration prolonge lorsque celle-ci est allonge. A l'inverse, on peut chercher amliorer l'absorption et la rendre plus rapide. On joue sur les excipients et si le corps n'est pas hydrosoluble, sur l'tat de la matire. On ralise des poudres trs finement divises (poudres micronises) ou des formes pr-dlites (microcapsules dans une glule). Enfin, on peut administrer non le principe actif, mais un prcurseur qui le librera dans l'organisme : - soit pour obtenir un effet retard, la libration tant progressive au point d'administration (muscle), par exemple par hydrolyse d'un ester - soit au contraire, pour obtenir une absorption plus rapide et surtout plus complte (per os) lorsque le principe actif est dtruit partiellement lors de celle-ci.
3. VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

3.1. Voies avec absorption mdiate ou indirecte
3.1.1. PeauVoies sus-pidermiques
Le mdicament est dpos la surface de la peau, sur l'piderme. La diffusion obit un mcanisme passif d au gradient de concentration caus par le dpt en surface du mdicament. C'est un phnomne complexe. L'obstacle principal est la couche corne de l'piderme (la peau prive du stratum corneum devient trs permable). C'est un rseau de cellules mortes, kratinises, qui retiennent l'eau ; les espaces intercellulaires sont remplis d'un ciment lipidique compact. Les substances liposolubles s'accumulent ainsi dans la couche corne, jusqu'au contact avec les assises sousjacentes. Si elles sont purement liposolubles, elles n'iront pas plus loin. Si elles ont un certain degr d'hydrosolubilit, elles pourront migrer travers les couches profondes de l'piderme o les espaces intercellulaires sont importants, puis travers la substance fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les substances purement hydrosolubles sont arrtes par la couche corne. Accessoirement, la pntration des mdicaments est possible travers le sbum des follicules pileux la base desquels une simple couche germinative reste traverser pour atteindre le derme. Cette voie est plus rapide, moins slective mais, chez l'homme, moins tendue que celle de l'piderme. La permabilit de la peau est sujette de grandes variations en fonction de l'ge, de l'ethnie, de la localisation, de l'hydratation, etc. L'paisseur de la couche corne explique l'ordre suivant de permabilit dcroissante : paumes et plantes, scrotum, arrire de l'oreille, aisselles, cuir chevelu, bras, jambes, poitrine. La profondeur et la rapidit de la pntration d'un mdicament travers la peau peuvent tre acclres par divers procds : - les actions mcaniques, frictions, massages qui facilitent l'infiltration du principe actif entre les cellules et provoquent une vasodilatation - les excipients qui entranent le principe actif, puis le librent plus ou moins profondment ; leur rle est capital en dermatologie
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- les dispositifs occlusifs qui augmentent l'hydratation de la peau, peuvent faciliter considrablement l'absorption des substances hydrosolubles - le courant lectrique qui peut entraner des ions travers le sbum des annexes cutanes et acclrer leur pntration ; ce procd est peu prcis et peu usit. Enfin les lsions cutanes prexistantes ou cres par une substance mettent nu le derme ou les tissus sous-jacents et permettent une absorption massive.
Labsorption cutane peut tre accrue dans certaines circonstances : plaies, excoriations, pansements occlusifs, etc.
On recherche habituellement une action locale sur une lsion dermatologique ; le produit actif devra selon les cas pntrer plus ou moins profondment l'intrieur de l'piderme. Parfois, le mdicament peut traverser celui-ci et atteindre le derme ; ce niveau, il est susceptible de traverser la paroi des capillaires. Il est donc possible d'introduire ainsi des mdicaments dans l'organisme en vue d'une action gnrale ; ce procd est en gnral lent et peu prcis. Toutefois cette proprit est mise profit lorsqu'on veut raliser une imprgnation continue et prolonge de l'organisme ( patchs ). Le passage transcutan de certains gaz (acide cyanhydrique, insecticides) ou mme de prparations dermatologiques mdicamenteuses (hormones, strodes) peut tre l'origine d'accidents.
3.1.1.1. Voie pidermique
Elle consiste introduire mcaniquement une substance dans l'piderme ; elle est utilise en allergologie.
3.1.1.2. Voie sous-pidermique
Le mdicament est dpos la surface du derme ; l'piderme doit tre pralablement ouvert par scarification au moyen d'un vaccinostyle. Cette voie est utilise pour les tests allergologiques et le ft pour les vaccinations.
3.1.1.3. Voie intradermique
C'est un procd consistant introduire dans l'intrieur du derme de faibles quantits (1/10 ml) de substances au moyen d'un matriel appropri. Il est galement utilis en allergologie pour les tests de sensibilisation et pour les dsensibilisations.
3.1.2. Muqueuses
Les muqueuses rsorbent trs vite et trs bien un grand nombre de mdicaments.
3.1.2.1. Muqueuses gastro-intestinales
La voie orale (per os) consiste avaler le mdicament qui sera ensuite absorb (action gnrale) ou non (action locale) par les muqueuses digestives. C'est un procd extrmement utilis car pratique et confortable pour le malade.
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Les substances administres par cette voie ne doivent pas pouvoir tre attaques et inactives par les sucs digestifs ; dans le cas contraire, une autre voie d'administration sera utilise. La vacuit du tube digestif acclre en gnral l'absorption digestive des mdicaments. Mais les substances irritantes pour la muqueuse devront tre donnes pendant les repas. A. Muqueuse gastrique - action locale : substances qui couvrent la muqueuse sans tre absorbes (pansements) - action gnrale : substances absorbes par la muqueuse gastrique. Celle-ci se conduit comme une barrire lipidique. Etant donn le pH fortement acide du milieu gastrique, les acides faibles seront absorbs, mais non les bases, les ions, les acides forts ; l'alcalinisation mdicamenteuse du contenu gastrique favorise le passage de bases faibles, tels les alcalodes. L'absorption est cependant entrave par la faible vascularisation de la muqueuse et la courte dure du sjour des substances dans l'estomac. B. Muqueuse de l'intestin grle - action locale : substances qui ne sont pas absorbes par la muqueuse ; elles agissent soit sur celle-ci, soit sur le contenu intestinal - action gnrale : la muqueuse intestinale est une voie capitale d'administration des mdicaments. La surface dchange est en effet considrable : 5 mtres de longueur avec 200 250 cm2 par cm, soit 11 m2. Les mdicaments peuvent la traverser par trois mcanismes : - la muqueuse intestinale se conduit comme une barrire lipidique ; le pH sa surface est diffrent de celui du contenu intestinal et gal 5,3. Les mdicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrire, la diffrence des corps hydrosolubles ou ioniss - accessoirement, certains ions (ex. : ammoniums quaternaires) peuvent franchir la muqueuse intestinale grce une diffusion facilite ; mais ce processus est lent et partiel - enfin, quelques rares mdicaments sont absorbs par transport actif ; il s'agit surtout de molcules voisines de substances physiologiques qui bnficient de mcanismes de ce type. A linverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif la pntration dans lorganisme de certains mdicaments bien quils aient franchi la membrane cellulaire. Deux mcanismes sont concerns : - les cellules intestinales peuvent transformer (mtaboliser) en gnral partiellement, certains mdicaments. Elles disposent pour cela denzymes microsomales, comme le cytochrome CYP3A4 (voir chapitre 1.4.) - le systme de la P-glycoprotine (voir chapitre 6.8.) constitue un mcanisme de transport actif capable de rejeter dans la lumire intestinale soit le principe actif lui-mme, soit ses produits de dgradation. Ceci explique la faible biodisponibilit de certaines substances lipophiles. Aprs avoir travers la muqueuse intestinale, les mdicaments peuvent suivre deux chemins : - principalement, le systme porte qui les conduit au foie ; ce niveau, ils peuvent tre transforms ou rejets dans la bile (cf. chapitre 1.4.). Si ces phnomnes cumuls aux niveaux intestinal et hpatique sont intenses, la substance est inactive par voie orale - accessoirement, les vaisseaux lymphatiques ; ce passage est rarement important.
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C. Muqueuse du gros intestin Elle peut tre atteinte par voie haute (voie orale) ou surtout par voie basse (voie rectale) : - action locale : utilise en cas daffections rectales ou anales voire coliques - action gnrale : la muqueuse du gros intestin se conduit comme celle du grle. L'utilisation de la voie rectale peut prsenter certains avantages : - administration de substances de got ou d'odeur dsagrables - possibilit d'emploi de substances dtruites par les sucs digestifs - court-circuitage partiel du barrage hpatique : les veines hmorrodales infrieures sont en effet tributaires de la veine cave infrieure ; cependant, les mdicaments remontent dans l'ampoule rectale et gagnent les zones draines par les veines hmorrodales suprieures vers la veine porte. Notons enfin que la muqueuse colique est facilement irrite par les mdicaments.
3.1.2.2. Muqueuse buccale
Le mdicament est dpos dans la cavit buccale : - action locale : aprs action sur les lsions de la muqueuse, il est soit aval, soit rejet l'extrieur - action gnrale : il est rsorb par la muqueuse, en particulier sous la langue d'o le nom de voie sublinguale. La muqueuse se conduit comme une barrire lipidique. Le pH du milieu ambiant, la salive, est de 6. L'absorption est trs rapide vers les gros vaisseaux (veine jugulaire). Elle est parfois utilise pour les urgences (TNT). Cette voie a l'avantage d'viter les sucs digestifs et le barrage hpatique.
3.1.2.3. Muqueuses de la sphre O. R. L. (nez, pharynx, oreilles)
- action locale : elle est le plus souvent recherche ce niveau - action gnrale : aprs rsorption, la voie nasale est dans certains cas utilise pour viter les sucs digestifs, mais aussi par les toxicomanes.
3.1.2.4. Muqueuses respiratoires (larynx, trache, bronches, alvoles)
- action locale : mdicaments l'tat gazeux ou entrans par des gaz - action gnrale : la rsorption faible au niveau des bronches est forte au niveau de la trache et surtout de la mince muqueuse alvolaire dont la surface est trs grande. Un gaz doit toujours tre administr en mme temps que de l'oxygne (ou de l'air) afin d'viter l'anoxie. Le passage dans le sang, travers la membrane alvolaire suppose normale, dpend essentiellement de deux facteurs : la solubilit du gaz dans le sang et sa pression partielle dans le mlange inhal. C'est un mcanisme passif o la membrane alvolaire ne joue aucun rle. Plus la solubilit des gaz dans le sang est grande et plus la quantit de mdicament qui pntre dans l'organisme est importante. Elle se traduit par un coefficient de partage phase gazeuse/phase liquide (sang) caractristique de la substance. Il varie beaucoup avec les diffrents gaz. Il conditionne la rpartition l'quilibre des concentrations de part et d'autre de la membrane alvolaire. La pression partielle exprime la concentration du gaz dans le premier compartiment, celui de l'intrieur de l'alvole ; au dpart, le sang tant dpourvu de mdicament, elle entrane le passage travers la paroi alvolaire jusqu' ce que l'quilibre, fonction de la solubilit dans le
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sang, s'tablisse. Par la suite, il suffit de l'augmenter pour rompre cet quilibre et permettre une quantit de gaz supplmentaire de pntrer dans l'organisme.
3.1.2.5. Conjonctive
On ne recherche ici qu'une action locale en surface ou locorgionale (action sur la musculature de l'oeil, de la pupille, ...). De graves accidents sont cependant possibles, car : - par le canal lacrymal, les mdicaments peuvent gagner le tube digestif et y tre absorbs - la conjonctive elle-mme est capable de rsorber rapidement et massivement certaines substances.
3.1.2.6. Muqueuses gnito-urinaires
On ne recherche qu'une action locale. L'absorption est ingale : forte au niveau de l'urtre, faible pour le vagin, nulle dans la vessie ; mais en cas de lsions ou d'inflammation, la permabilit peut tre considrablement accrue et des accidents gnraux peuvent survenir.
3.1.3. Sreuses (plvre, pritoine, synovies)
En thrapeutique humaine, on y recherche uniquement une action locale aprs administration in situ. Cependant, les substances ainsi introduites sont rsorbes par la sreuse plus ou moins vite (par ordre de vitesses croissantes : gaz, collodes, suspensions, solutions). Les mdicaments peuvent alors avoir une action gnrale : il faudra en tenir compte dans le calcul des doses et la frquence d'injection.
3.2. Voies avec absorption immdiate ou directe
On appelle voie parentrale l'ensemble des voies d'administration qui s'accompagnent d'une effraction de la paroi ; en pratique, les voies sous-cutane, intramusculaire et intraveineuse. La ncessit absolue dune strilit parfaite du matriel fait que lon nutilise que du matriel usage unique.
3.2.1. Voie sous-cutane
Elle consiste injecter le mdicament au sein de la substance fondamentale du tissu conjonctif lche situ sous la peau. Elle demande une effraction de la peau par un matriel spcial usage unique (seringue et aiguille). Mdicament et instruments doivent tre rigoureusement striles. Le mdicament est le plus souvent sous forme de solution aqueuse qui diffuse passivement autour du point de dpt, puis traverse aisment les parois capillaires. On utilise parfois des solutions huileuses (substances insolubles dans l'eau). Le produit actif diffuse habituellement comme dans le cas prcdent ; par contre, l'absorption d'un corps gras se fait par pinocytose, elle est toujours lente. La vitesse d'absorption peut tre augmente : - par vasodilatation chimique (vasodilatateurs) ou mcanique (friction) - en diminuant la viscosit de la substance fondamentale qui s'oppose la diffusion du mdicament. On utilise une enzyme, la hyaluronidase, qui dpolymrise l'acide hyaluronique. On peut ainsi administrer des quantits relativement importantes de liquide
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(quelques centaines de millilitres en perfusions isotoniques : le procd est utilis chez le nourrisson). A l'oppos, on peut chercher diminuer la vitesse de rsorption pour avoir une action prolonge ; on utilise pour cela : - soit des vasoconstricteurs (adrnaline, phnylphrine ) - soit des prparations spciales, les formes retard , qui diffusent lentement. Inconvnients et dangers : - l'infection, les abcs (faute d'asepsie) - l'injection intra-vasculaire qui selon la nature du produit peut entraner de graves accidents locaux ou gnraux, voire la mort ; il faut toujours s'assurer en aspirant lgrement avant d'injecter qu'il ne vient pas de sang - l'anoxie suraigu des tissus, source d'escarres ou de dveloppement de germes anarobies (gangrne, ttanos) due l'emploi de vasoconstricteurs puissants et effet prolong.
3.2.2. Voie intramusculaire
L'injection se fait au sein de la masse musculaire de la fesse, plus rarement du deltode (vaccins). Elle demande galement une rigoureuse strilit du matriel ( usage unique) et des produits. Les produits sont sous forme de solution ou de suspension dans l'eau ou l'huile. Ils ne doivent pas tre ncrosants pour le muscle ni se fixer sur celui-ci. On ne peut injecter que de faibles quantits. L'absorption par diffusion passive est rapide en raison de la forte vascularisation. Elle peut tre ralentie par l'utilisation de formes retard (suspensions de micro-cristaux, solutions huileuses, etc.). Inconvnients et dangers : - l'infection - linjection intra-vasculaire (il faut toujours sassurer en aspirant lgrement avant dinjecter quil ne vient pas de sang) - la piqre d'un nerf (douleur) ou l'injection intra-nerveuse (risque de paralysie)
A la fesse, le danger cest le sciatique !
- l'hmatome : en particulier, les affections hmorragipares et l'utilisation des anticoagulants sont des contre-indications formelles aux injections intramusculaires : il pourrait s'ensuivre des hmatomes dramatiques de plusieurs litres !
IM + anticoagulants = hmatome = catastrophe
3.3.
Voies avec pntration directe
Elles court-circuitent toute la longue phase de l'absorption.
1.2. Phase galnique et phase d'absorption 3.3.1. Voie intraveineuse
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Le mdicament est inject grce un matriel spcial usage unique (aiguille et seringue) directement dans une veine ; celle-ci peut tre dnude en vue de la mise en place d'un cathter permettant des administrations continues et prolonges de quantits importantes (perfusions). Un grand nombre de veines peuvent tre utilises (pli du coude, fmorale, sousclavire, saphne). On utilise des solutions aqueuses, isotoniques ou parfois hypertoniques, trs exceptionnellement de l'alcool dilu. Avantages : - rapidit : le mdicament n'a pas tre absorb, il est immdiatement rpandu dans l'organisme : c'est la voie de l'urgence - exactitude : on est sr que la quantit administre est bien parvenue dans le sang, sans perte ni destruction lors de l'absorption - faible sensibilit de l'intima qui tolre sans douleur ni raction bien des mdicaments - contrle : l'administration peut tre instantanment arrte ; elle peut tre acclre ou ralentie volont, surtout en cas de perfusion. Dangers : - l'infection est un danger majeur, car l'embolisation de germes microbiens peut tre la source de septicmies ou de greffes infectieuses distance ; les cathters en plastique, difficilement strilisables, sont assez frquemment la source de septicopyohmies champignons ou pyocyaniques qui ne cdent qu'aprs leur ablation. L'asepsie doit tre draconienne - l'embol gazeux est redoutable s'il est massif - certaines prsentations de mdicament sont formellement proscrites par voie intraveineuse : les solutions huileuses, sources d'embolies graisseuses, les suspensions, sources d'embolies mcaniques ; les formes retard, qui appartiennent ces catgories, ne doivent jamais tre ainsi utilises - le speek-schock : aprs injection rapide, un index (bolus) mdicamenteux se dplace dans le torrent circulatoire avant de s'y diluer. Dans ces conditions, les produits cardiotoxiques, arrivant en forte concentration au niveau du myocarde, sont trs dangereux ; les injections intraveineuses seront toujours lentes (retenez : 1 ml par minute, montre en main !) - les hmatomes, surtout si les vaisseaux sont fragiles, si le malade coagule mal : il faut toujours comprimer longuement aprs l'injection - l'injection sous-cutane (avec ncrose s'il s'agit de vasoconstricteur puissant) ou intraartrielle (parfois catastrophique, entranant la ncrose massive des tissus en aval) : toujours s'assurer de la couleur du sang qui vient dans la seringue (au pli du coude, la fmorale, il est facile de piquer l'artre !) - l'anvrisme artrio-veineux si l'aiguille embroche les deux vaisseaux (pli du coude) - thrombose veineuse ou priphlbite dues aux produits irritants ; elles diminuent le capital veineux qui doit tre mnag - hmolyse due des solutions hypotoniques ou des produits hmolysants - les perfusions exposent une surcharge vasculaire pouvant entraner une dfaillance cardiaque (dme aigu du poumon) et une raction fbrile. Celle-ci est due la prsence de pyrognes, substances provenant de la lyse de bactries contenues dans le liquide ayant servi la prparation (leur absence est contrle et cet accident est devenu rare).
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En IV, le danger cest lartre ! En IV, il faut savoir prendre son temps !
3.3.2. Voie intra-artrielle
L'injection (ou la perfusion) dans une artre a pour intrt d'atteindre slectivement le tissu vis en vitant la dilution dans la circulation gnrale. Une partie du mdicament y reste fixe, seule une fraction gagne le retour veineux ; ceci permet l'utilisation de doses toxiques par une autre voie. Le procd est surtout utilis en radiologie vasculaire et en cancrologie. Ces injections peuvent provoquer un hmatome, une compression prolonge du vaisseau est indispensable ; elles sont contre-indiques en cas de traitement anticoagulant ou de maladie hmorragipare.
3.3.3. Voie intracardiaque
Son utilisation est exceptionnelle (syncope, choc anaphylactique). On utilise la monte de sondes ou la ponction directe.
3.3.4. Voie intralymphatique
Elle demande le reprage des lymphatiques par injection de colorant dans le tissu sous-cutan puis la dnudation. On l'utilise en radiographie, trs exceptionnellement en thrapeutique (anti-cancreux).
3.4. Autres voies
3.4.1. Voie intra-osseuse
Les perfusions dans la cavit osseuse ont pu tre utilises chez le nourrisson (tibia).
3.4.2. Voie intrarachidienne
Elle consiste injecter le produit directement dans le liquide cphalo-rachidien par ponction lombaire. Elle permet ainsi de traiter les affections mninges ; elle est galement utilise en anesthsiologie et en radiologie. Ces injections peuvent tre l'origine de graves accidents neurologiques ; les prparations utilises doivent tre des solutions aqueuses et neutres de mdicaments non neurotoxiques. Il ne faut utiliser par cette voie que les prsentations pour lesquelles elle est explicitement autorise.
4. BIODISPONIBILITE On administre une certaine quantit de mdicament. Sauf en cas de pntration directe, on n'est pas assur quelle atteindra intgralement le torrent circulatoire.
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En effet : - une partie peut tre perdue en route , limine sans tre absorbe - une partie peut tre transforme en produit inactif au niveau d'une barrire ou du foie.
On appelle biodisponibilit le rapport entre la quantit de mdicament qui atteint le plasma et la quantit administre.
Elle est exprime en pourcentage. Elle est donc gale ou infrieure 100 %. La biodisponibilit est relative une prsentation, cest--dire un principe actif, sous une forme pharmaceutique, dun fabricant donn ; elle dpend de : - la substance elle-mme - l'anatomie, c'est--dire de la voie d'administration (cf. voies orale ou rectale) - la forme galnique et du processus de fabrication (trs important en pratique) - facteurs physiologiques (ge, alimentation) - facteurs pathologiques (insuffisances hpatiques). La biodisponibilit se dtermine en comparant la quantit de mdicament atteignant le plasma par deux voies diffrentes, l'une la voie concerne, l'autre absorption complte (voie intraveineuse).
Exemple de biodisponibilit : la voie orale Intestin perte par rejet dans les selles sans absorption transformation au niveau de la paroi intestinale rejet par la cellule endothliale limination par la bile (cycle entro-hpatique) transformation dans le foie (barrage hpatique)
Foie (effet de 1er passage)
5. FORMES PHARMACEUTIQUES On appelle formes pharmaceutiques ou formes galniques , les prsentations pratiques des mdicaments qui permettent leur administration. La nature de ces formes dpend de la voie dadministration possible ou choisie, mais plusieurs formes sont utilisables par la mme voie. Un principe actif (un mdicament) peut tre prsent sous diverses formes (les dfinitions exactes des termes employs et des prcisions utiles, figurent dans le lexique).
5.1. Formes pharmaceutiques pour voies cutanes
On distingue schmatiquement quatre grands types de formes dermatologiques, partir desquelles les industriels et les spcialistes raffinent pour obtenir une meilleure pntration ou une meilleure tolrance.
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- les poudres dermatologiques sont appliques directement laide dun tampon de coton ou mieux dun flacon pulvrisateur multidose. Leffet est superficiel et ladhrence mauvaise. Les muqueuses et les plaies sont facilement irrites par des poudres non rsorbables - les solutions sont appliques grce un tampon de coton ou grce un conditionnement pressuris (spray). Les solutions aqueuses glissent sur lpiderme mais sont bien tolres par les muqueuses. Les solvants volatiles, alcool surtout, ther ou actone parfois, dposent le produit en svaporant, mais desschent les muqueuses et les plaies vif - les pommades sont des prparations molles contenant en proportions variables, des poudres actives ou non, des corps gras naturels ou synthtiques et de leau. Le choix des ingrdients et de leurs proportions conditionne ladhsivit de la prparation et son pouvoir pntrant. Cest ainsi que lon distingue des pommades proprement dites (maximum de 20 % de poudres), des ptes, grasses ou leau (plus consistantes car plus riches en poudres), des crmes (plus molles car riches en eau) et des gels fluides et pntrants - les dispositifs ou systmes transdermiques ( patches ), sortes de pansements adhsifs colls sur la peau, contiennent un principe actif imprgnant une membrane absorbante au contact de lpiderme ou spar de celui-ci par une membrane dialysante. Le principe actif diffuse travers la peau et a une action gnrale. Les avantages sont dviter leffet de premier passage hpatique et en raison de la lenteur du passage, dentraner une imprgnation prolonge de lorganisme - il existe bien dautres formes vise cutane, mais elles sont actuellement beaucoup moins utilises, comme les crats, les onguents, les colles, les vernis, les glycrols, les empltres, les liniments, les lotions, les cataplasmes ou les sinapismes.
5.2. Formes pharmaceutiques pour voie orale
L'extrme commodit de la voie orale en fait la voie habituelle dadministration des mdicaments. Cependant, cest une voie relativement lente, dont la biodisponibilit peut tre faible et variable selon les individus, et dont la tolrance digestive nest pas toujours bonne.
5.2.1. Formes solides
Les formes solides doivent obligatoirement tre administres en position assise ou debout et laide dun grand verre deau, sous peine de risque de blocage dans le bas oesophage, dulcration et de perforation. - les glules sont actuellement la forme la plus courante. Elles sont faites de deux cylindres de glatine opacifie et colore, ferms leur extrmit par une calotte sphrique, embots hermtiquement. Elles permettent ladministration de doses unitaires de poudres (du centigramme au gramme), parfois de granuls, de microcapsules, voire de liquides. Elles doivent tre avales entires et sont dtruites par le suc gastrique - les comprims, habituellement de forme cylindrique et aplatie, parfois de baguette ou de btonnet, sont obtenus par agglomration sous pression de poudres, principes actifs et excipients. On administre ainsi des doses unitaires allant du centigramme au gramme. Ils peuvent tre scables ou multiscables. On peut les enrober de sucre (comprims dragifis ou drages). Ils se dlitent dans lestomac, sauf sils sont protgs par un enrobage rsistant au suc gastrique (comprims gastrorsistants ou pelliculs ou dlitement entrique) ;
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toutefois le dlitement peut tre variable avec les individus et le temps. Les comprims effervescents plongs dans leau se dsagrgent avec un dgagement gazeux - les sachets sont des petits sacs, hermtiquement clos, en aluminium ou en plastique, contenant une dose unitaire de poudre, de 100 mg quelques grammes, que lon disperse ou dissout dans un verre deau - les granuls se prsentent sous forme de grains rsultant du mlange de poudres et de sirops desschs, en vrac ou en sachets ; ils servent fabriquer une solution buvable - les formes retard, qui permettent dtaler dans le temps la libration et laction du principe actif, rsultent de nombreux procds souvent brevets. Schmatiquement, on distingue des formes : libration progressive par change ionique travers une matrice en rsine, par dialyse au travers dune membrane, par effet osmotique, etc. dlitement fractionn, comprims multicouches, granules diffrentes dans la mme glule, etc. - il existe beaucoup dautres formes solides pour la voie orale, mais elles sont actuellement peu ou pas utilises, comme les pilules, les cachets, les granules, les bols, les ptes sucres, les capsules ou perles (contenant un liquide), etc.
5.2.2. Formes liquides
Les formes liquides sont dune utilisation aise et particulirement utiles chez le nourrisson et lenfant. Pour une question dacceptabilit, elles sont le plus souvent dulcores. On distingue dune part celles qui sont dlivres prpares lavance et celles qui sont prpares au moment de lemploi, dautre part celles qui sont dlivres en doses unitaires (formes divises) et celles qui le sont en rcipients multidoses (formes diviser, en gouttes ou cuillres). - les solutions, suspensions et mulsions, sont aqueuses, quelques exceptions prs (huiles voire alcool) ; elles sont souvent prparer par le malade partir de poudres, sachets ou comprims - les sirops sont des solutions aqueuses fortement sucres, prpares lavance en flacons multidoses - les ampoules buvables sont des rcipients de verre scells, cylindriques, contenant une dose unitaire de quelques centilitres ; elles sont obligatoirement de couleur jaune et ne doivent tre injectes en aucun cas - les tisanes constituent la forme habituelle dutilisation des plantes en phytothrapie ; elles sont prpares et dulcores extemporanment (elles ne se conservent pas) partir deau potable par macration, infusion, digestion ou dcoction - il existe de nombreuses autres formes liquides pour la voie orale, actuellement dsutes ou peu utilises, comme les potions, les limonades, les vins et vinaigres mdicamenteux, les mellites, les lixirs et les mixtures.
5.3. Formes pharmaceutiques pour voie rectale
La voie rectale peut tre utile chez les enfants et les vomisseurs, mais peut se heurter des obstacles culturels ou psychologiques : cest une voie dadministration typiquement francofranaise :
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- les suppositoires constituent la forme solide faite du principe actif et dun excipient (polythylne-glycols ou glycrides plutt que beurre de cacao) - les lavements, forme liquide, vises vacuatrice, locale ou nutritive, sont maintenant peu employs, lexception des micro lavements exonrateurs.
5.4. Formes pharmaceutiques pour voie sublinguale
Elles sont reprsentes par les glossettes, petits comprims faire fondre sous la langue, les drages noyau mou, croquer et contenant un liquide, et des ampoules dont le solut doit tre conserv dans la bouche, les gommes mcher.
5.5. Formes pour voies locales
5.5.1. Voie ophtalmologique
On utilise des pommades particulires poudres trs finement divises et, surtout, des collyres, soluts presque toujours aqueux, isotoniques, neutres et striles. Attention : les principes actifs des collyres passent dans la circulation gnrale !
5.5.2. Voies nasale ou auriculaire
On utilise des soluts sous forme de gouttes ou de sprays, plus rarement des poudres ou des pommades. Il ne faut utiliser que des formes adaptes et se mfier des usages prolongs (ulcrations, passage systmique, atteinte fonctionnelle), dautant que l'intrt de ces produits est discut. Attention aux tympans perfors !
5.5.3. Voie buccopharynge
On utilise des tablettes, comprims laisser fondre dans la bouche, des sprays et des solutions pour bains de bouche ; lefficacit relle de ces procds est discute, notamment pour les lsions postrieures. Les gargarismes et les collutoires sont dsuets.
5.5.4. Voie gyncologique
On utilise parfois des soluts pour irrigation ou des gels, mais surtout des ovules, excipient fusible, ou des comprims gyncologiques.
5.6. Formes pour voies respiratoires
On utilise couramment pour avoir une action gnrale : - des gaz en anesthsiologie - des arosols, suspensions de fines gouttelettes ou de poudres entranes par un gaz propulseur. Il existe de multiples dispositifs, protgs par brevets, plus ou moins commodes utiliser. La matrise du processus est essentielle pour en assurer l'efficacit, la difficult consistant coordonner linspiration et la projection du mdicament. Dans les maladies bronchiques, le produit est ainsi directement dpos au niveau de son site daction, ce qui permet de limiter la quantit utilise, et, puisquil finit toujours par tre absorb, ses effets systmiques et leurs inconvnients.
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On utilise pour avoir une action locale au niveau de la partie haute de lappareil respiratoire, des sprays propulseurs darosols qui pntrent plus ou moins profondment selon la taille des gouttelettes. Les inhalations et fumigations sont dsutes.
5.7. Formes pour voies parentrales
On emploie des solutions aqueuses, isotoniques (quelquefois hypertoniques), neutres (par voie intraveineuse, on peut scarter de la normalit), apyrognes, contenues dans des ampoules ou flacons en verre ou en plastique compatible, ou dans des seringues prremplies prtes lemploi. La solution doit parfois tre reconstitue au moment de linjection (viter de le faire lavance !). Il existe des formes retard par libration lente (microcristaux, solutions huileuses, fixation hydrolysable sur un support). Les implants ou pellets sont des comprims introduits strilement dans le tissu sous-cutan ; leur action peut durer plusieurs mois, mais la rsorption peut tre irrgulire. On parle dinjection lorsque lopration est unique et brve, le volume du mdicament limit ; on utilise une seringue prolonge dune aiguille. On parle de perfusion pour ladministration de forts volumes, sur une longue dure, parfois en continu, au moyen dune pompe ou de la gravit (poches rigides ou souples, en plastique ou en verre). On utilise des seringues et des aiguilles usage unique qui, par dfinition, ne doivent pas tre rutilises. Leur recueil et leur limination rpondent des procdures strictes et obligatoires que doit respecter tout mdecin.
Les rcipients contenant des formes injectables sont obligatoirement incolores. Les formes retard ne doivent jamais tre injectes par voie intraveineuse.
Voir aussi :
Chapitre 6.8.
Systme de la P glycoprotine (Pgp)
1.3. Phase vasculaire
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CHAPITRE 1.3.
PHASE VASCULAIRE
Aprs avoir t absorb, le mdicament gagne le sang qui occupe une position centrale dans l'organisme. Le sang est un tissu comme un autre ; ce qui fait son originalit, c'est son rle de transport et de distribution aux autres tissus. 1. TRANSPORT Les mdicaments sont transports dans le sang, soit dissous dans le plasma, soit fixs sur les protines (figure 1.3.-1). Cette fixation intervient dans les possibilits de diffusion du mdicament hors du plasma.
Capillaire Plasma Protines plasmatiques Fraction lie Espaces extracellulaires Cellules Fraction lie Protines tissulaires
Administration
Fraction libre
Fraction libre
Fraction libre
Elimination figure 1.3.-1 : quilibres - lquilibre, la concentration en fraction libre est la mme dans le plasma, leau extra-cellulaire et les cellules (cette situation est toute thorique). Ladministration aboutit augmenter la fraction libre plasmatique, llimination la diminuer ; cest partir delle que se font les passages travers les barrires et les quilibres successifs.
1.1.
Fraction libre
Le plasma tant un milieu aqueux, le mdicament pour s'y dissoudre doit tre hydrosoluble ; cette fraction dissoute est dite libre , elle est diffusible, elle peut gagner les tissus. Seule la fraction plasmatique libre est diffusible, active et liminable.
1.3. Phase vasculaire 1.2. Fraction lie aux protines
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Beaucoup de substances chimiques sont plus solubles dans le plasma que dans l'eau pure : elles se fixent sur les protines plasmatiques. Cette fixation est d'une importance trs variable. On en distingue deux types : - les substances ionises au pH plasmatique, c'est--dire les acides faibles de pK compris entre 3,5 et 6, se fixent sur l'albumine avec une affinit relativement forte. Le nombre de sites de fixation est limit. Ils sont communs ces mdicaments et de nombreuses substances physiologiques (bilirubine, acides gras, hormones). L'albumine est rarement sature aux concentrations actives. Dans les rares cas o elle lest (exemple : sulfamides), laugmentation de la dose administre est suivie dune augmentation disproportionne de la fraction libre. On peut observer parfois des phnomnes de comptition et de dplacement entre deux mdicaments. Il en rsulte une augmentation de la fraction libre d'un (ou de deux) mdicament(s), donc de sa fraction diffusible, potentiellement active et/ou liminable. Dans certains cas, mais dans certains cas seulement, si la fixation initiale est leve, si l'affinit des tissus d'action est grande par rapport ceux d'limination et si la variation de concentration tissulaire est suffisante pour faire varier de manire apprciable les effets pharmacodynamiques, ceci peut entraner des accidents. Les exemples cliniques sont cependant peu nombreux.
Ce nest que dans quelques cas particuliers que le dplacement dun mdicament li lalbumine plasmatique, entrane des consquences cliniques.
Ces cas sont signals dans les rsums des caractristiques des produits (RCP) mis la disposition des praticiens ; - les substances peu ou pas ionises au pH plasmatique (bases faibles, acides trs faibles, molcules non ionisables) se fixent sur l'albumine avec une faible affinit, mais sur un grand nombre de sites diffrents des prcdents. Elles se fixent galement sur les lipoprotines. Il n'y a pas de phnomnes de comptition. Les mdicaments se fixent sur les protines par des forces diverses, attraction lectrostatique ou forces de VAN DER WALLS. Cette fixation est labile : la fraction lie est en quilibre rversible avec la fraction libre ; le taux de celle-ci conditionne la quantit fixe. La fraction lie n'est pas diffusible, ne peut pas gagner les tissus ni tre limine ; elle est inactive. Elle constitue une rserve qui sera libre au fur et mesure que la fraction libre quittera le plasma.
La dure d'action d'un mdicament est en gros proportionnelle son degr de liaison aux protines sanguines.
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2. DISTRIBUTION Le mdicament est brass dans le torrent circulatoire ; sa concentration y devient rapidement homogne. Les vaisseaux le distribuent aux diffrents tissus. Pour quitter le sang, le mdicament doit traverser la paroi capillaire. Certains organes se comportent d'une manire particulire.
2.1. Barrire capillaire
Le passage se fait travers les pores mnags entre les cellules de l'endothlium par diffusion passive (figure 1.3.-1). Les pores ne permettant la filtration que de molcules d'un poids molculaire infrieur 64 000, le mdicament fix sur les protines reste dans le plasma, seule la fraction libre peut traverser. L'quilibre s'tablit travers la paroi capillaire entre les concentrations des espaces interstitiels et du plasma en fraction libre. Cet quilibre est rversible et le passage peut se faire dans les deux sens. Finalement, c'est la concentration en mdicament libre dans le compartiment central, c'est-dire dans le plasma, qui fixe le sens du passage et la quantit contenue dans les tissus. A lquilibre, elle est la mme dans tous les tissus.
2.2. Barrire hmatomninge ou hmomninge
La barrire hmatomninge se situe entre le plasma d'une part, le systme nerveux central et les mninges d'autre part. Elle joue un rle slectif et empche le passage de nombreuses substances physiologiques ou mdicamenteuses. On peut la mettre en vidence en comparant les concentrations dans le sang et le liquide cphalo-rachidien. Le mdicament quitte le sang pour gagner soit le liquide cphalo-rachidien, soit le tissu nerveux (neurones, nvroglie, liquides intercellulaires). D'une manire gnrale, les conditions du passage sont identiques du plasma vers le LCR ou le systme nerveux, et une substance qui peut pntrer dans l'un peut ensuite gagner l'autre.
Schmatiquement, la barrire hmatomninge est une barrire lipidique. Les mdicaments, pour la franchir obissent la loi de diffusion non ionique. Ils doivent tre liposolubles et non ioniss au pH plasmatique.
Sa constitution est complexe : - la barrire plasma-systme nerveux central est due une disposition particulire de l'endothlium des capillaires crbraux qui est continu et non fentr, donc dpourvu de pores et la prsence d'une gaine cellulaire continue forme d'astrocytes autour des capillaires crbraux (figure 1.3.-2). Dans les deux cas, le mdicament doit traverser une cellule donc franchir des membranes, c'est--dire des barrires lipidiques - la barrire plasma-LCR : au niveau des plexus chorodes, les capillaires comportent des pores, mais les cellules chorodales sont troitement jointives et les mdicaments doivent les traverser pour gagner le LCR. D'une manire plus accessoire, trois phnomnes peuvent galement ralentir ou empcher le passage des mdicaments ce niveau :
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- des phnomnes enzymatiques qui dgradent certaines substances (sont prsentes ici des enzymes, telles les mono-amino-oxydases, les catchol-o-mthyl-transfrases, les GABAtransaminsases) - le systme de la P-glycoprotine (PGP), pompe qui rejette dans les capillaires des substances (en particulier des anticancreux) ayant pntr dans la cellule - la forte affinit d'une substance pour les protines ; le LCR en contient peu par rapport au plasma : l'quilibre, les fractions libres tant gales, la fraction lie sera plus importante dans le sang. SNC
Astrocytes
Endothlium capillaire
Neurone
Astrocyte figure 1.3.-2 : barrire hmatomninge - elle est constitue essentiellement par un endothlium capillaire non fentr et une gaine astrocytaire privasculaire. Elle se comporte donc comme une barrire lipidique puisque le passage demande le franchissement de membranes cellulaires. M mdicament, C capillaires.
A loppos : - certains mdicaments peuvent atteindre le systme nerveux par des failles de la barrire qui permettent un passage rduit par diffusion passive (au niveau de lhypothalamus) - certains peuvent bnficier des transporteurs qui permettent le passage de nutriments, sucres et acides amins. Cependant, la permabilit de la barrire hmatomninge est accrue : - physiologiquement la naissance, ce qui explique que lictre nuclaire par passage de bilirubine, ne puisse survenir qu' ce moment - pathologiquement, en cas de mningite.
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En thrapeutique et en milieu trs spcialis, on cherche modifier la permabilit de la barrire par des perfusions intracarotidiennes de mannitol hypertonique ou danalogues de la bradykinine, ou encore en administrant des modulateurs de lactivit de la P-glycoprotine. Seules les substances capables de franchir la barrire hmatomninge sont susceptibles d'avoir des effets thrapeutiques (ou nocifs) sur le systme nerveux central.
2.3.
Barrire placentaire
Interpos entre l'organisme maternel et le ftus, le placenta joue le rle d'un (mauvais) filtre mdicament. Passent en rgle tous les produits d'un poids molculaire compris entre 500 et 1000, quelques exceptions prs (hormones thyrodiennes par exemple). A l'inverse, les grosses molcules (hparine, insuline, curares) ne passent pas. Des mcanismes divers ont t dcrits, dont le principal est la diffusion non ionique travers la membrane du throphoblaste et l'endothlium capillaire, mais mme les mdicaments fortement ioniss et hydrosolubles finissent par passer si des concentrations leves persistent suffisamment longtemps du ct maternel. De plus, il existe d'autres processus (affinits pour certaines protines (cas de l'oxygne), gradient lectrochimique (cas de cations)) ; l'inverse, les enzymes trophoblastiques dtruisent certaines molcules. Enfin, plus la grossesse avance et plus le passage est ais. En pratique, il faut considrer que, sauf exceptions dmontres, tous les mdicaments traversent le placenta. Il faut s'interroger systmatiquement sur leurs effets possibles sur l'enfant in utero. Le placenta est une passoire, pas une barrire !
3. ACTIONS ET TRANSFORMATIONS Pour mmoire, on signalera ici les actions et les transformations des mdicaments dans le sang. Seules certaines substances ont leur lieu d'action ce niveau, celles qui agissent sur : - les facteurs plasmatiques de la coagulation (exemple : hparine) - l'osmolarit plasmatique (exemple : mannitol) - l'quilibre acido-basique (exemple : tampons, bicarbonate de sodium) - le capital hydro-lectrolytique (exemple : srums sals et glucoss) - les lments figurs (exemple : quinine). Les mdicaments transforms par les enzymes sriques sont peu nombreux. Il s'agit surtout de certains esters (mais non tous) hydrolyss par les cholinestrases sriques (pseudocholinestrases). Autre chapitre consulter : Chapitre 6.08. P-glycoprotine
1.4. Phase tissulaire
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CHAPITRE 1.4.
PHASE TISSULAIRE
Le passage du mdicament des vaisseaux dans les tissus constitue sa diffusion. Selon les phnomnes qui vont sy drouler, on distinguera des passages rversibles vers les lieux daction et les lieux de stockage et des passages irrversibles vers des lieux de transformation et des lieux dlimination.
1. DIFFUSION Aprs avoir franchi la barrire capillaire, le mdicament se trouve dans les espaces interstitiels extracellulaires. Pour pntrer l'intrieur des cellules, il doit franchir la membrane cellulaire qui se comporte comme une barrire lipidique : le passage se fait par diffusion non ionique, lexception de certaines substances qui traversent grce un transporteur. A l'intrieur de la cellule, les mdicaments peuvent rester dans le cytoplasme, se fixer sur certaines protines, sur le noyau ou sur l'une des organelles. En rgle gnrale, tous ces processus sont rversibles : la fraction fixe sur les cellules est en quilibre rversible avec la fraction libre contenue dans le tissu ; elle augmente et diminue selon les variations de celle-ci (figure 1.3.-1). Or, cette fraction tissulaire libre est elle-mme en quilibre avec la fraction plasmatique libre travers la barrire capillaire. On a une cascade d'quilibres : lorsque la concentration augmente ou baisse dans le plasma, le mdicament gagne ou quitte les cellules.
1.1. Distribution
La quantit de mdicament contenue dans chaque tissu dpend de trois facteurs : - l'affinit tissulaire : le concept daffinit tissulaire exprime l'importance de la fraction lie et l'intensit de cette liaison. Cette notion reste largement thorique. Ce que l'on mesure (chez l'animal ou chez l'homme dans des prlvements opratoires), ce sont des concentrations tissulaires. Celles-ci sont la rsultante des diffrents facteurs de distribution et pas seulement de l'affinit. Ce n'est qu' l'quilibre que le rapport des concentrations entre les tissus est le rapport des affinits - la vascularisation : on classe les tissus au point de vue de leur vascularisation, en 4 groupes : tissus richement vasculariss : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines tissus moyennement vasculariss : peau, muscles tissus peu vasculariss : moelle, tissu adipeux tissus trs peu vasculariss : os, dents, tendons, ligaments, cartilages, phanres
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La vitesse de pntration dans le tissu dpend de limportance de sa vascularisation. Un excs de mdicament par rapport l'tat d'quilibre (atteint lors d'administrations prolonges) peut s'observer momentanment dans le premier groupe, un dficit dans le dernier. Une baisse du dbit rgional, quelle qu'en soit la cause, entrane une moindre fixation du mdicament dans l'organe intress - le volume : plus un tissu est volumineux, plus la quantit totale de mdicament qu'il contient sera leve.
Volumes tissulaires (en l/Kg) Eau totale Eau extra cellulaire Sang Plasma Graisses Os 0,6 0,2 0,08 0,04 0,2 0,35 0,07
Volumes (en l/Kg) Corps Muscles Foie Cerveau Reins Myocarde Graisses 70 34 2,9 1,4 0,3 0,3 14 24
Dbit sanguin (en ml/mn) 5 400 840 1 600 800 1 100 250 250
On aboutit une rpartition htrogne du mdicament dans le sang et les tissus, rgie tout moment par la concentration plasmatique libre. Ce nest que si celle-ci est constante, ce qui est lexception (perfusions continues), que la rpartition lest. Si elle augmente, le mdicament pntre dans les tissus ; si elle diminue, il en sort.
1.2. Redistribution
Dans certains cas, la distribution relative dans les diffrents tissus peut se modifier avec le temps. Il en est ainsi entre deux tissus, lun de forte vascularisation et de faible affinit, lautre de faible vascularisation et de forte affinit. Le premier est favoris au dbut, le second ensuite. Tout se passe comme si le mdicament quittait le premier pour gagner le second.
1.3. Cas particuliers
- fixation irrversible : la substance se fixe sur les cellules par des liaisons chimiques fortes ce qui la rend insensible aux variations de concentration du milieu extrieur : la dure de la fixation est illimite (ex. : fixation des mtaux lourds sur la peau et sur les phanres). Ceci concerne plus les toxiques que les mdicaments
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Une substance qui se fixe irrversiblement dans les tissus ne peut pas faire un (bon) mdicament, mais peut faire des dgts !
- la fixation difficilement rversible (accumulation) : le tissu possde une grande affinit pour la substance et la concentre fortement par rapport au milieu ambiant ; il la libre lentement, mme si les concentrations plasmatiques sont faibles. Si les administrations se rptent trop rapidement, les entres sont suprieures aux sorties et le produit s'accumule dans le tissu ; il peut provoquer des accidents toxiques.
Les produits qui saccumulent dans un tissu ncessitent des prcautions particulires, telles des fentres thrapeutiques.
2. LIEUX D'ACTION Dans une premire catgorie de tissus, le mdicament provoque des modifications spcifiques : il agit. Ce n'est pas forcment au niveau des organes o sa concentration est la plus forte : seule une faible fraction de la quantit administre est habituellement active. L'action des mdicaments sur l'organisme fait l'objet de la deuxime partie.
3. STOCKAGE Un mdicament pntre en gnral dans de nombreux tissus et n'agit que sur un nombre restreint d'entre eux. Il peut se fixer sur un organe sans y provoquer de modifications. Il y est simplement stock, d'o le nom de lieu de rserve , sans profit pour les effets thrapeutiques, d'o l'appellation de lieux de perte . La plupart des tissus peuvent jouer ce rle. Le tissu adipeux est cependant le lieu de perte le plus important car il reprsente une masse quantitativement importante, 10 50 % du poids du corps, et beaucoup de mdicaments sont liposolubles, parfois fortement. Sa vascularisation est cependant relativement faible : le stockage sera long se produire, mais inversement, le tissu adipeux jouera ensuite un rle de rservoir. Le tissu osseux est capable de fixer fortement un certain nombre de substances. Cette fixation n'est que trs lentement rversible. Elle peut continuer partir du plasma, mme aprs l'arrt des administrations. Une fois fixes, certaines substances peuvent altrer localement l'os. Dautres cas particuliers peuvent tre lorigine deffets indsirables (exemples : mlanine rtinienne et chloroquine ; dents et ttracyclines).
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4. TRANSFORMATIONS Les substances chimiques que sont les mdicaments, sont susceptibles de subir dans l'organisme des transformations constituant leur mtabolisme.
4.1. Rsultats des transformations des mdicaments
Limportance de ces transformations varie selon les substances : - tout ou partie n'est pas transform et est donc limin sous forme intacte. Cette fraction est d'autant plus importante que le corps est plus hydrosoluble et comporte moins de fonctions ayant une ractivit chimique. Certaines substances traversent ainsi l'organisme sans avoir t modifies - une fraction du mdicament, d'importance variable, est transforme. Une substance peut ainsi donner naissance un ou plusieurs mtabolites (parfois plusieurs dizaines) ; ceux-ci peuvent tre leur tour cataboliss. Si certains cas sont simples, le mtabolisme d'un mdicament est en gnral une chose fort complexe. Il est souvent difficile de reprer et identifier tous les produits - l'extrme, une fraction de la dose administre peut tre entirement dtruite, les atomes la composant tant limins sous forme de gaz carbonique pour le carbone, d'eau pour l'oxygne, d'ammoniac pour l'azote, etc. ; ils ne sont identifiables que par marquage isotopique.
4.2. Phases du mtabolisme des mdicaments
Les transformations d'un mdicament sont classes en deux phases de nature et de signification diffrentes (figure 1.4.-1).
MEDICAMENT
PHASE 1
METABOLITES
PHASE 2
Mtabolites libres
Mtabolites conjugus
Mdicament conjugu
Mdicament inchang
figure 1.4.-1 : les phases des transformations des mdicaments - phase 1 : mtabolisation, phase 2 : conjugaisons.
4.2.1. Phase 1
Au cours de la phase 1, des ractions chimiques biologiques transforment la substance initiale en mtabolites. La signification de cette phase est variable :
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- le mtabolite form peut tre pharmacologiquement actif. C'est un processus d'activation. Il contribue tout ou partie de l'action thrapeutique du produit. Son pouvoir est plus ou moins grand par rapport au compos initial. Certaines substances (prcurseurs ou pro drugs), inactives par elles-mmes, sont ainsi transformes en molcules actives in vivo - le mtabolite form peut tre dangereux pour lorganisme qui le fabrique. On parle de mtabolite ractif . Il sagit surtout de radicaux libres dous dune forte ractivit chimique, capables de se fixer sur les protines tissulaires et dtre ainsi lorigine daccidents thrapeutiques (hpatites en particulier) ou mme de cancers ; dautres peuvent tre allergisants ou photosensibilisations - les mtabolites forms peuvent tre inactifs (inactivation) ou moins actifs (dsactivation) que la molcule initiale. C'est le cas le plus frquent. Outre des modifications structurales qui peuvent ne pas tre favorables, ceci est d l'accroissement de l'hydrosolubilit ; par apparition de groupements polaires, l'aptitude de la substance pntrer dans les cellules est diminue et llimination rendue plus aise.
Mtabolisation ne veut pas (forcment) dire inactivation.
4.2.2. Phase 2
La phase 2 est constitue par les processus de conjugaison, c'est--dire par lunion du mdicament et d'une molcule ou d'un radical provenant du mtabolisme intermdiaire. Les conjugaisons aboutissent, sauf exception, l'inactivation de la substance. Les conjugus sont en rgle des acides (plus rarement des bases) forts, ioniss, hydrosolubles et facilement limins. La composition entre elles de ces deux phases aboutit proposer l'limination quatre types de molcules : le mdicament intact, des mtabolites libres (phase 1), le mdicament conjugu (phase 2), des mtabolites conjugus (phase 1 + 2). Les mtabolites tant susceptibles d'tre nombreux et les conjugaisons multiples, on peut aboutir un tableau d'une grande complexit. En gnral, cependant, une ou deux voies de mtabolisme prdominent pour chaque mdicament.
4.3. Processus de transformation
4.3.1. Phase I 4.3.1.1. Oxydations
Loxydation constitue le mode le plus frquent de catabolisme. La fixation d'oxygne ou de radicaux hydroxyles polaires, augmente l'hydrosolubilit du driv. Elle est surtout mise en uvre au niveau du rticulum endoplasmique par le systme des oxydases non spcifiques ainsi dnommes car elles agissent sur des structures chimiques varies, donc sur de nombreux mdicaments. Certains processus d'oxydation peuvent cependant avoir d'autres localisations (cytosol du foie, mitochondries). A. Oxydation des cycles aromatiques Les cycles aromatiques sont oxyds en phnols. -OH
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B. Oxydation des chanes alkyles Les chanes alkyles sont oxydes avec formation d'alcools. Il peut en tre de mme d'un cycle satur. Eventuellement, l'alcool primaire form pourra tre nouveau oxyd en acide. 1. 2. 3. R - CH2 - CH3 R - CH2 - CH3 R R R CH CH R - CH2 - CH2 OH R - CHOH - CH3 R R R C - OH C - OH R - CH2 - COOH
4.
C. Dsamination oxydative La dsamination oxydative concerne les amines primaires. Elle entrane le dpart du radical amin sous la forme d'une molcule d'ammoniac avec oxydation de la partie restante de la molcule en aldhyde. Celui-ci sera ventuellement oxyd ensuite en acide. Ce processus fait partie des modes de dgradation de substances physiologiques importantes ; il intresse aussi ces mmes substances et leurs drivs, utiliss comme mdicament. Il se produit dans le tissu nerveux mais aussi dans le foie, les reins, l'intestin, au niveau des mitochondries grce des enzymes, les amino-oxydases. R - CH2 - NH2 R - CHO + NH 3
D. Dsalkylation oxydative La dsalkylation oxydative limine les radicaux alkyls (surtout CH3) fixs sur un atome d'azote (Ndsalkylation), d'oxygne (Odsalkylation) ou de soufre (Sdsalkylation). Elle aboutit au dpart d'un aldhyde (surtout d'aldhyde formique) et la cration d'une fonction amine, alcool, ou sulfhydrile. R - NH - R' R - O - R' R - S - R' R - NH2 + R' - OH R - OH + R' - OH R - SH + R' - OH
E. N et S oxydation L'oxydation peut se faire sur un atome d'azote (appartenant une amine) ou sur un atome de soufre. Dans le premier cas, il se forme une hydroxylamine et dans le second, un sulfoxyde (ou une sulfone). N S RNH2 RR' - NH RR'R" - N >S R - NH - OH RR' - N - OH RR'R" - NO > SO SO2
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F. Remplacement de S par O Un atome de soufre fix par une double liaison sur un atome de carbone ou de phosphore peut tre remplac par un atome d'oxygne : P=S C=S P=O C=O
G. Epoxydation Ce processus consiste fixer un atome d'oxygne en pont entre deux carbones unis par une double liaison aromatique qui est ainsi supprime. L'poxyde form est trs ractif et habituellement il ne s'agit que d'une tape intermdiaire dans le catabolisme du mdicament. O CH
4.3.1.2. Rductions
CH
CH
CH
Les rductions des mdicaments sont moins frquentes que les oxydations. Elles se produisent dans les microsomes hpatiques et accessoirement dans d'autres tissus (reins, poumons, cur, cerveau). A. Rduction des drivs nitrs Les drivs nitrs, ports par un cycle aromatique, peuvent tre rduits en amines, grce une nitrorductase. R - NO2 R - NH2
B. Rduction des azoques Les azoques (double liaison unissant deux atomes d'azote) sont rduits avec formation de deux amines primaires. Cette raction se produit dans les microsomes du foie grce une azorductase ; elle est aussi possible dans d'autres tissus et dans l'intestin sous l'action des colibacilles. R - N = N - R' R - NH2 + R' - NH2
C. Rduction des ctones et des aldhydes Certaines ctones (et exceptionnellement des aldhydes) peuvent tre rduites en alcool secondaire : R - CO R - CHO
4.3.1.3. Hydrolyses
R - CH2 OH R - CH2 OH
Les hydrolyses intressent les esters et les amides. Un trs grand nombre de mdicaments comportent ces fonctions chimiques. Les enzymes des hydrolyses sont largement rpandues dans l'organisme.
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A. Hydrolyses des esters Par hydrolyse, les esters rgnrent l'acide et l'alcool qui les composent. Les hydrolyses sont dues des estrases que l'on trouve dans pratiquement tous les tissus et en particulier dans le foie (cytosol), le plasma (pseudocholinestrases), le tissu nerveux (cholinestrases) ; on y ajoutera les estrases des bactries intestinales. Certaines sont ubiquitaires, d'autres au contraire sont trs spcifiques de certains esters particuliers (par exemple : cholinestrases vraies, pratiquement spcifiques de l'actylcholine). Elles sont trs actives et les esters sont facilement clivs dans l'organisme. R - CO - O - R' R - COOH + R' - OH
B. Hydrolyse des amides Par hydrolyse, les amides donnent l'acide et l'amine qui les composent. Cette raction est effectue par des amidases, surtout dans le foie. Chez l'homme, ces enzymes sont relativement peu actives et les amides sont beaucoup plus difficilement hydrolyses que les esters. Pour avoir un driv d'action prolonge, on a souvent intrt prfrer l'amide l'ester correspondant. R - CO - NH - R' R - COOH + R' - NH2
C. Hydrolyse des protines et des peptides Est le fait de protases et de peptidases prsentes dans le sang et de nombreux tissus.
4.3.1.4. Dcarboxylation
La dcarboxylation supprime une fonction acide par dpart d'une molcule de gaz carbonique. Elle est due des dcarboxylases plasmatiques ou tissulaires. R - CH2 - COOH
4.3.1.5. Epimrisation
R - CH3 + CO2
L'pimrisation est une stro-isomrisation : un radical change de valence sur latome de carbone o il est fix, ce qui l'amne en position diffrente par rapport au reste de la molcule. Lorsqu'il est fix sur un cycle, il change de ct par rapport au plan de la molcule.
4.3.2. Phase 2
Les conjugaisons ralisent l'union des mdicaments ou de leurs mtabolites avec un agent conjuguant provenant du mtabolisme physiologique. Le produit form, appel conjugu, est inactif et facilement limin. Le sige des conjugaisons est essentiellement hpatique. Il en existe six types, plus quelques processus propres certaines substances.
4.3.2.1. Glycurono-conjugaison
La glycurono-conjugaison est la conjugaison la plus frquente chez l'homme. L'agent conjuguant est l'acide glycuronique (ou glucuronique), mtabolite lui-mme du glucose. Les substances intresses sont surtout des alcools, des phnols, des acides organiques, mais aussi des amines, des amides, des thiols, soit de trs nombreux mdicaments et substances physiologiques. La glycurono-conjugaison prend place surtout dans le rticulum endoplasmique du foie, mais existe au niveau des reins et de l'intestin. Elle est catalyse par une glycuronyl-transfrase.
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Les conjugus forms (glucuronides) sont des acides forts (par la fonction acide de l'acide glycuronique), polaires et hydrosolubles. Ils sont limins par les urines ou la bile. Dans ce dernier cas, il est frquent d'observer un cycle entro-hpatique par hydrolyse du conjugu dans l'intestin. La glycurono-conjugaison peut tre dficiente dans deux circonstances : - chez le nouveau-n (et a fortiori chez le prmatur) le foie est immature et le taux d'acide glycuronique et de glycuronyl-transfrase bas. Il en rsulte une accumulation dans l'organisme des substances qui doivent normalement tre conjugues pour tre limines et il peut s'ensuivre une intoxication - en pathologie dans les hyperbilirubinmies constitutionnelles bilirubine non conjugue, l'accumulation de la bilirubine responsable de l'ictre est due un dficit hrditaire en glycuronyl-transfrase. Le dficit peut tre partiel (maladie de GILBERT) ou total (maladie de CRIGLER-NAJAR). La glycurono-conjugaison peut tre bloque par un antibiotique, la novobiocine. Elle peut tre augmente par diverses substances inductrices.
4.3.2.2. Sulfo-conjugaison
Dans la sulfo-conjugaison, l'agent conjuguant est l'acide sulfurique (sous forme d'ions sulfate). Elle intresse les phnols surtout, les alcools parfois, donnant naissance un ester sulfurique ; rarement des amines aromatiques sont converties ainsi en sulfamates. La raction est catalyse par une sulfokinase. Les phnols peuvent tre donc glycurono ou sulfoconjugus et il existe un certain balancement entre les deux processus selon l'espce ; chez l'homme, sauf cas particulier (morphiniques), le premier est le plus important.
4.3.2.3. Actylation
L'actylation est la conjugaison avec une molcule d'acide actique (sous forme d'actate). Elle intresse les amines secondaires. C'est un processus important car de nombreux mdicaments sont porteurs de cette fonction. A la diffrence de la rgle gnrale, le conjugu est souvent moins hydrosoluble que le corps initial. Elle fait intervenir des actylases dont le taux est soumis des variations gntiques (cf. chapitre 2.4., annexe 1).
4.3.2.4. Mthylation
La mthylation est la fixation d'un radical mthyle (celui-ci provient d'un donneur, la mthionine) ; la raction est catalyse par les mthyltransfrases. La fixation du mthyle peut se faire sur un azote (N-mthylation des amines), un oxygne (O-mthylation des phnols), un soufre (S-mthylation des sulfhydrile). R - NH2 R - OH R - SH
4.3.2.5. Glycyl-conjugaison
R - NH - CH3 R - O - CH3 R - S - CH3
Dans la glycyl-conjugaison, l'agent conjuguant est le glycocolle ou glycine. Elle se fait par la fonction amine avec un acide aromatique, avec formation d'une liaison amide. La fonction acide du glycocolle reste libre. Le conjugu est donc un acide, auquel on donne le suffixe-
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urique (par exemple : l'acide salicylique est conjugu en acide salicylurique) ; fortement soluble dans l'eau, il est facilement limin par les urines.
4.3.2.6. Glutathion-conjugaison
Dans la glutathion-conjugaison, l'agent conjuguant est la Nactylcystine qui drive du glutathion. La conjugaison se fait par la fonction sulfhydrile tandis que la fonction acide reste libre. Le conjugu est donc un acide fort, hydrosoluble, dnomm acide mercapturique. Cette conjugaison a un sige essentiellement hpatique. Elle a une capacit limite. Elle est dborde en cas d'afflux massif de mtabolites conjuguer. Ceux-ci restent alors libres et peuvent lser le foie (lexemple principal est celui de lintoxication aigu par le paractamol, voir chapitre 4.24.).
4.4. Systmes enzymatiques de transformation des mdicaments
Le catabolisme des mdicaments s'effectue principalement grce des systmes enzymatiques, ceux qui participent la physiologie et ceux dont le rle est de dgrader les molcules trangres l'organisme (xnobiotiques) qui peuvent accidentellement y pntrer. Ces substances sont non alimentaires, c'est--dire non susceptibles de fournir de l'nergie l'organisme. Les mdicaments ne reprsentent qu'un cas particulier de corps chimiques exognes ; bien que leur structure n'existe en gnral pas dans la nature, ils sont dgrads par des enzymes prexistantes, non par quelque prmonition finaliste, mais parce qu'ils ressemblent , au sens physicochimique, aux substances naturelles avec lesquelles les organismes vivants ont toujours t en contact. A noter, pour ne pas y revenir, quexceptionnellement un xnobiotique peut tre mtabolis par un processus non enzymatique.
4.4.1. Systmes 4.4.1.1. Systme microsomal
Le principal systme enzymatique est situ au niveau du rticulum endoplasmique (lorsqu'on spare les constituants cellulaires par centrifugation diffrentielle, ce rticulum se rompt et on obtient des fragments, appels microsomes ; on parle ainsi d' enzymes microsomales ). Il a t surtout tudi au niveau du foie, mais il est similaire au niveau du placenta, de la muqueuse intestinale, des lymphocytes, de la peau, des poumons, des reins. Son fonctionnement est complexe. Les oxydations non spcifiques utilisent une molcule d'oxygne. L'un des atomes sert hydroxyler le mdicament, l'autre gnrer de l'eau. Les lectrons ncessaires sont fournis par le NADPH/NADP travers une chane de transporteurs, des hmoprotines appeles cytochromes dont le plus important est dnomm P450. Ces oxydations concernent un nombre considrable de processus physiologiques et de xnobiotiques. Elles interviennent dans la biosynthse et le mtabolisme des strols (acides biliaires, hormones strodiennes, vitamine D), dans le mtabolisme des acides gras et des cosanodes (thromboxane, prostaglandines, leucotrines) et dune manire gnrale dans toutes les oxydations. Chacun de ces cytochromes et tout particulirement le P450, existe dans lorganisme en de nombreuses variantes, les iso-enzymes ou isoformes . Les cytochromes P. 450 constituent une super famille dnomme CYP. La nomenclature indique ensuite la famille (1 4), la sous-famille (A F), liso-enzyme (numro ou
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ventuellement lettre) et enfin lallle (numro). Lisoforme principale de tout le systme est ainsi appele CYP 3A4. Elle contribue au mtabolisme denviron 25 % des mdicaments. Chaque substrat est concern plus particulirement par certaines isoformes.
Isoformes du cytochrome P450 et mdicaments (exemples) CYP-1A2 : cafine, thophylline, imipramine, 17-bta-stradiol. Induit par le tabac. CYP-2C9 : phnytone, sulfamides hypoglycmiants, ibuprofne, warfarine, diclofnac, losartan, tolbutamine. CYP-2C19 : omprazole, diazpam, imipramine. CYP-2D6 : codine, dextromtorphane, certains antidpresseurs (imipramine, desipramine, clomipramine, paroxtine, etc.), neuroleptiques, bta-bloquants (propranolol, mtoprolol, etc.), halopridol, propafnone. Inhib par la quinidine. CYP-2E1 : halothane. CYP-3A4 : testostrone, cortisol, progestrone, nifdipine, ciclosporine, rythromycine, lidocane, statines (simvastatine, lovastatine, etc.), quinidine, amiodarone, terfnadine, tamoxifne, thyniloestradiol, midazolam, clozapine, antagonistes des canaux calciques, etc. Inhib par les imidazols et les macrolides.
Chacune de ces isoformes correspond un gne qui peut prsenter une variabilit alllique. Chaque individu possde donc son propre quipement enzymatique. Cette variabilit est l'origine de diffrences individuelles dans le mtabolisme des mdicaments. Cest ainsi, par exemple, que le facteur de variabilit du CYP3A4 est de 10 % chez le sujet sain. L'activit du systme peut tre apprcie par plusieurs tests : demi-vie plasmatique d'limination de l'antipyrine (cette substance est oxyde et sa disparition est d'autant plus rapide que l'activit enzymatique est grande), oxydation de la dbrisoquine (CYP 2D6), limination urinaire du 6 -hydroxy-cortisol (mtabolite mineur oxyd du cortisol), limination urinaire de l'acide D-glucorique. Malheureusement, ces substances ne rendent compte chacune que de l'activit de certaines isoformes et n'ont pas une valeur gnrale. Le systme microsomial est galement capable d'intervenir dans les dsalkylations, les dsaminations, les dshalognations, les poxidations (par contre, les glucorono et sulfoconjugaisons ne font pas appel lui).
4.4.1.2. Enzymes non microsomales
Des enzymes non microsomales sont rparties dans un grand nombre de tissus. Les principales sont des oxydases (alcool-dshydrognase), la xanthine-oxydase, les monoamino-oxydases, les enzymes des conjugaisons et les estrases.
4.4.2. Variations de l'activit des systmes enzymatiques 4.4.2.1. Facteurs de variation
L'activit du rticulum endoplasmique est influence par de nombreux facteurs :
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- les uns sont inns : espce : la nature et l'activit des enzymes diffrent avec l'espce et parfois au sein de l'espce animale avec la souche considre. Ceci entrane des variations dans le mtabolisme des mdicaments qui rendent difficiles les extrapolations d'un animal l'autre et en particulier la prvision du comportement d'une substance chez l'homme partir des rsultats de l'exprimentation animale sexe : chez le rat, une partie de l'activit des enzymes microsomiales est sous la dpendance de l'hormone mle. L'existence de phnomnes analogues chez l'homme, n'est pas certaine gntique : de nombreux systmes enzymatiques varient selon les allles prsents chez l'individu. Cest ce facteur gntique qui, pour un tre humain donn, est le plus important. Comme nous lavons vu, le nombre des isoformes des enzymes qui mtabolisent les mdicaments est extrmement lev. Lidentification des allles dun individu permettrait thoriquement de prvoir la manire dont il mtaboliserait le mdicament que lon souhaite lui administrer, den adapter la posologie et, dans certains cas, de lviter si des ractions nocives taient possibles. La technologie en dveloppement des micropuces gnomiques pourrait tre utilise dans ce but. Il sagit cependant l de prospective. Il nest dailleurs pas assur que le procd soit utile en routine, sauf cas particuliers. C'est cependant l'expression phnotypique qui compte en pratique. De fait, actuellement, cest le phnotype que lon dtermine pour certains mdicaments (voir chapitre 2.5.) plutt que le gnotype. On distingue ainsi des mtaboliseurs lents et des mtaboliseurs rapides. Les mtaboliseurs lents accumulent la molcule, sont plus sujets aux effets toxiques et moins sensibles aux effets thrapeutiques des mdicaments administrs sous forme de prcurseurs. Les mtaboliseurs ultra rapides, linverse, peuvent ne pas prsenter de rponse thrapeutique. Cette notion est cependant nuancer car elle est relative une isoforme et aux substances quelle mtabolise. Un individu donn peut tre mtaboliseur rapide pour un mdicament et lent pour un autre. Le polymorphisme gntique du mtabolisme oxydatif comprend trois phnotypes : les mtaboliseurs lents, les mtaboliseurs intermdiaires ou rapides et les mtaboliseurs ultra rapides. A titre dexemple, une isoforme du cytochrome P450, dnomme CYP2D6, est contrle par un gne autosomique dont un allle rcessif entrane une inactivit enzymatique en cas dhomozygotie prsente chez 5 10 % des caucasiens (mtaboliseurs lents). Or, cette enzyme dmthyle la codine en morphine, mtabolisme indispensable son effet antalgique. Chez ces patients, la codine se montre peu ou pas efficace contre la douleur. - les autres sont acquis : ge : le rticulum endoplasmatique est immature la naissance. Dans les premiers jours de vie, le nouveau-n n'est pas capable de mtaboliser correctement certains mdicaments et substances physiologiques qui risquent de s'accumuler et d'atteindre des concentrations dangereuses facteurs pathologiques : malnutrition et hpatopathie la grossesse, la saison, la composition qualitative de l'alimentation paraissent galement intervenir ladministration de substances chimiques ou de mdicaments peut accrotre (induction) ou diminuer (inhibition) l'activit enzymatique. En pratique, linduction et linhibition enzymatiques ncessitent une attention particulire.
1.4. Phase tissulaire 4.4.2.2. Induction enzymatique
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L'administration d'une substance trangre l'organisme peut tre suivie d'une synthse accrue de l'enzyme qui la dgrade. La substance est alors catabolise plus rapidement. C'est l'induction enzymatique. Ceci concerne les enzymes microsomales. Seules certaines substances sont inductrices : mdicaments, mais aussi insecticides, pesticides, hydrocarbures carcinognes... Le phnomne est trs gnral et la vie moderne expose en permanence au contact avec de tels drivs, mme en dehors d'un traitement mdical. L'inducteur augmente ingalement les activits des diffrents isocytochromes : certains beaucoup, d'autres peu, d'autres pas du tout. Chaque inducteur a ainsi un profil d'induction. Avec un mme inducteur, l'intensit de l'induction est variable. Le systme est plus ou moins sensible selon diffrents facteurs : les uns constitutionnels (gntique, ge), les autres acquis (grossesse, alimentation), les autres environnementaux (saisons). Lorsque l'activit d'une forme de cytochrome augmente, toutes les substances qu'il dgrade voient leur catabolisme acclr. On a cherch apprcier l'importance de l'induction par la pratique des tests mentionns cidessus (demi-vie de l'antipyrine, liminations de l'acide glucorique ou du 6 hydroxycortisol). Etant donn ce qui prcde sur les profils et la relative (non) spcificit de l'induction, les rsultats dpendent du cas particulier et ces tests n'ont pas une valeur gnrale. Finalement, seule la mesure des paramtres d'limination de la substance avant et aprs induction, rend compte de linduction. L'induction enzymatique est progressive et rversible ; elle disparat lorsque cesse le contact avec l'inducteur. L'intrt du phnomne est considrable (cf. chapitre 2.5.). Deux phnomnes importants peuvent, dans certains cas, s'expliquer ainsi : - la rptition des administrations d'un inducteur entrane sa disparition plus rapide de l'organisme et donc diminue la dure et l'intensit de ses effets. C'est un phnomne de tolrance - si deux mdicaments sont administrs ensemble, l'induction peut expliquer certaines interactions entre eux. Supposons que l'un deux, A, soit un inducteur ; l'induction tant non spcifique, il est possible que le catabolisme de l'autre, B, soit acclr ; deux cas sont envisageables : si le catabolisme de B se traduit par une inactivation, l'efficacit du mdicament B sera diminue si au contraire ce catabolisme conduit des mtabolites actifs, l'administration simultane des deux substances entrane un accroissement des effets de B, et parfois de sa toxicit (mtabolites ractifs ncrosants ou cancrignes) ! L'induction enzymatique en soi nest pas un phnomne favorable ou dfavorable. Il pourra aussi bien faciliter la disparition d'un mdicament que d'un toxique ou l'apparition d'une ncrose que de radicaux cancrignes. Tout dpend de l'inducteur, de son profil et des substrats. De plus, chaque sujet possde constitutionnellement un taux de base de chacun des isocytochromes, ce qui pourrait expliquer certaines susceptibilits individuelles.
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PRINCIPAUX INDUCTEURS ENZYMATIQUES dactivit dmontre chez lhomme Anticonvulsivants Phnobarbital ++ Phnytone + Carbamazpine Aminopyrine Phnylbutazone Grisofulvine Rifampicine + Warfarine Alcool + Marijuana Diphnyls polychlors et polybroms Dioxane Progestrone D. D. T. + Tabac + Coaltar (goudrons) Viandes grilles (barbecues) Choux Mprobamate Barbituriques ++ Mthaqualone Glutethmide Nictamides Spironolactones (?) Omprazole Ritonavir
Anti-inflammatoires
Antifungiques Antibiotiques Anticoagulants Stupfiants
Produits industriels
Hormones Pesticides Hydrocarbures polycycliques
Tranquillisants Hypnotiques
Analeptiques Diurtiques Anticholestrolmiants Antirtroviraux
4.4.2.3. Inhibition enzymatique
Si de nombreux mdicaments sont des inhibiteurs denzymes diverses, l'inhibition des enzymes du catabolisme des substances trangres l'organisme est peu intressante en thrapeutique. Elle peut tre produite par certaines substances chimiques dont le chef de file est le SKF 525 A, mais aussi par certains mdicaments. Elle est toujours partielle et ne porte
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que sur certaines enzymes variables avec l'inhibiteur. Elle est souvent suivie d'une phase plus brve de rebond pendant laquelle l'activit enzymatique est accrue. Lorsqu'un mdicament est administr en mme temps qu'un inhibiteur de son systme de dgradation, deux cas peuvent se prsenter : - si son catabolisme se traduit par une inactivation, ses effets seront augments et prolongs (il peut mme devenir dangereux !) - si au contraire, il est actif par ses mtabolites, ses effets seront diminus.
INHIBITEURS ENZYMATIQUES dactivit dmontre chez lhomme Antibiotiques Antihistaminiques Macrolides Cimtidine Jus de pamplemousse
4.4.2.4. Comptition
Soient deux mdicaments (ou deux substances) dgrads par une mme enzyme. S'ils sont administrs en mme temps, l'un d'entre eux, celui qui a l'affinit la plus grande pour l'enzyme ou la concentration la plus forte, est catabolis en priorit. Les effets de l'autre sont alors prolongs. Il y a comptition.
Xnobiotiques, aliments, mdicaments modifient lactivit enzymatique et peuvent influencer le mtabolisme dun mdicament donn. Linduction ou linhibition enzymatiques peuvent (mais pas toujours) entraner des modifications de lactivit dun mdicament ayant des consquences cliniques. Consultez la documentation !
Voir aussi :
Chapitre 2.4. Chapitre 2.5.
Interactions et incompatibilits Variations des effets ; variations des rponses
1.5. Elimination des mdicaments
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CHAPITRE 1.5.
ELIMINATION DES MEDICAMENTS
Les mdicaments sont limins par l'organisme suivant divers monctoires qui forment les voies d'limination des mdicaments. La substance initiale et chacun de ses mtabolites sont limins sparment. N.B. : le terme de disparition sera utilis ici pour lensemble form du mtabolisme et de llimination des mdicaments. Cest ce que lon entend parfois par limination qui est alors lensemble du mtabolisme et de lexcrtion.
1. ELIMINATION RENALE Les reins sont les principaux organes d'limination. La condition essentielle de passage dans les urines, milieu aqueux dpourvu de protines, est l'hydrosolubilit. La plupart des transformations que subissent les mdicaments (oxydations et conjugaisons en particulier) augmentent celle-ci et accroissent leur aptitude tre rejets par voie urinaire. Les mcanismes d'limination urinaire des mdicaments sont similaires ceux des substances physiologiques (figure 1.5.-1).
Urines
Rabsorption tubulaire
Scrtion tubulaire
Filtration glomrulaire
figure 1.5.-1 : limination rnale. - M mdicament.
1.1.
Filtration glomrulaire
C'est une simple diffusion passive par filtration. Les molcules d'un poids molculaire infrieur 64 000 passent dans le filtrat. C'est le cas de la fraction libre des mdicaments dans le plasma (la fraction lie aux protines n'est pas filtre, donc plus la molcule est lie, plus la filtration est lente).
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Ce phnomne est fonction de l'tat du glomrule et du flux sanguin rnal ; il est mesur par la clairance de la cratinine endogne. En pratique, on se contente du dosage de la cratinmie et on calcule la clairance par la formule de COCKCROFT qui tient compte de lge : clairance (ml/mn) = (140 - ge) poids/cratinmie (micromoles/l) A
A = 0,80 chez lhomme A = 0,85 chez la femme
1.2.
Scrtion tubulaire
Au niveau du tubule proximal, deux systmes indpendants peuvent rejeter dans l'urine certains mdicaments par transport actif : - le systme d'limination des acides forts (anions) : l'limination par cette voie peut tre inhibe par comptition. Les uricoliminateurs (type probncide) sont des substances qui prsentent une trs forte affinit pour ce systme qui les limine en priorit : l'limination des autres anions est entrave, ils persistent plus longtemps dans l'organisme - le systme d'limination des bases (cations). Llimination tubulaire rnale active fait appel au systme de la P glycoprotine (Pgp) et des transporteurs defflux apicaux .
1.3. Rabsorption tubulaire
Le tubule rnal peut rabsorber certains mdicaments selon deux mcanismes d'importance trs ingale, diffusion non ionique surtout, diffusion facilite ou transport actif accessoirement.
1.3.1. Diffusion non ionique
La diffusion non ionique intresse les acides et les bases faibles. La paroi tubulaire se conduit comme une barrire lipidique pouvant tre traverse par des molcules liposolubles et non ionises. En raison de la filtration glomrulaire pralable, le gradient de concentration et le passage transparital s'tablissent toujours dans le sens urine-plasma. Si le plasma prsente un pH quasi-constant, le pH urinaire est susceptible de fortes variations. Or, il conditionne le pourcentage d'ionisation des acides et bases faibles ; plus celui-ci sera lev et moins le mdicament sera susceptible d'tre rabsorb. Par exemple : un acide faible en milieu alcalin est fortement ionis ; la fraction ionise ne peut pas franchir la paroi tubulaire, reste dans l'urine et est limine : donc, l'alcalinisation des urines favorise l'limination des acides faibles et inversement, l'acidification l'entrave (figure 15-2). A l'oppos, l'limination des bases faibles est accrue par l'acidification des urines tandis qu'elle est diminue par leur alcalinisation. On peut modifier largement le pH urinaire en administrant des acidifiants (chlorhydrate d'arginine, acide phosphorique) ou des alcalinisants (bicarbonate de sodium), donc influencer l'limination de ces mdicaments (essentiellement acides et bases de pKa compris entre 5 et 8). Ces notions sont utilises dans le traitement de certaines intoxications. A l'inverse, les molcules polaires ne sont pas rabsorbes et sont limines.
1.5. Elimination des mdicaments 1.3.2. Diffusion facilite et transport actif
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De nombreuses substances physiologiques (glucose, acides amins, acide urique) sont ainsi rabsorbes par le tubule rnal. Quelques rares mdicaments sont capables d'utiliser ces mmes systmes.
AH
AH
AH pH = 8 A AH A
AH
AH pH = 4 A A
figure 1.5.-2 : limination urinaire, influence du pH urinaire (exemple) - cas dun acide faible. Lalcalinisation des urines favorise llimination, son acidification lentrave.
En pratique, ltat fonctionnel du rein sapprcie grce la clairance de la cratinine endogne.
Chez linsuffisant rnal, la posologie des mdicaments limins par voie rnale dpend de la valeur de la clairance de la cratinine endogne. Consultez la documentation !
2. ELIMINATION BILIAIRE Le mdicament est limin par le foie dans la bile sous forme intacte ou bien souvent aprs avoir t mtabolis ou conjugu. Parvenu dans l'intestin, il peut entrer dans un cycle entrohpatique.
2.1. Conditions
L'limination biliaire n'est en rgle que partielle (exceptions : vert d'indocyanine, rifamycines). Il faut que : - le poids molculaire soit important, au minimum 300 - la molcule soit amphipathique, c'est--dire qu'elle comporte la fois une partie polaire fortement hydrosoluble et une partie lipophile.
1.5. Elimination des mdicaments 2.2. Mcanismes
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Les tapes successives du passage du mdicament du plasma dans la bile sont complexes. En rgle gnrale, le mdicament traverse l'hpatocyte : - au ple vasculaire de la cellule hpatique, les processus de captation sont multiples (diffusion non ionique ou, pour certains produits, diffusion facilite et transport actif) - dans l'hpatocyte, le mdicament peut tre stock ; la possibilit de fixation sur les protines cytoplasmiques expliquent que certaines substances se concentrent fortement dans le foie. Le mdicament peut tre aussi mtabolis ou conjugu. Il peut revenir dans le plasma par un processus inverse de la captation. Il peut enfin tre transport d'un ple l'autre de la cellule, dans certains cas grce des protines de transport - au ple biliaire, le mdicament est rejet dans le canalicule par des mcanismes actifs (la concentration biliaire est habituellement suprieure la concentration parenchymateuse), tels le systme de la P glycoprotine (Pgp). On dcrit quatre types : le mcanisme de transport des sels biliaires (ce phnomne est la base de la majeure partie de la cholrse par effet osmotique) et des strodes en gnral le mcanisme de transport des acides forts (anions) d'un pK infrieur 5 ; il intresse de nombreuses substances dont les glycurono- et sulfo-conjugus le mcanisme de transport des bases fortes (cations) intressant, par exemple, les ammoniums quaternaires le mcanisme de transport des glucosides neutres (exemple : ouabane). Des phnomnes de comptition sont possibles - dans le canalicule, puis au niveau de la vsicule et des voies biliaires : des phnomnes de rabsorption partielle ne sont pas exclus des transporteurs defflux apicaux, le systme de la P glycoprotine peuvent rejeter des substances ou leurs mtabolites.
2.3. Cycle entro-hpatique
Les substances limines par la bile gagnent l'intestin. Elles peuvent ensuite : - soit tre limines dans les selles directement ; c'est le cas des substances les plus fortement polaires - soit tre rabsorbes lorsquelles remplissent les conditions de labsorption intestinale. Cas particulier : les conjugus sont souvent hydrolyss par des enzymes d'origine bactrienne, librant ainsi les substances initiales moins hydrosolubles et capables donc de refranchir la barrire intestinale. Dans ce cas, apparat un cycle entro-hpatique qui prolonge la prsence du mdicament dans l'organisme (figure 1.5.-3).
Lexistence dun cycle entro-hpatique augmente la dure daction dun mdicament.
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VEINE CAVE
m M foie
CHOLEDOQUE
MC
VEINE PORTE
MC M+C figure 1.5.-3 : cycle entro-hpatique - M mdicament, m mtabolite, C conjugu, MC mdicament conjugu.
3. ELIMINATION RESPIRATOIRE L'limination respiratoire des mdicaments concerne les substances volatiles (c'est--dire forte tension de vapeur) qui sont rejetes dans l'air expir. Il peut s'agir du mdicament luimme ou d'un de ses mtabolites ; il n'est pas forc qu'il ait t administr par voie pulmonaire ni sous forme gazeuse. L'limination se fait par diffusion passive travers la paroi alvolaire en fonction des diffrences de pressions partielles entre le plasma et le gaz alvolaire. L'expiration rejetant la vapeur mdicamenteuse l'extrieur, sa pression partielle dans l'alvole tend constamment diminuer et l'quilibre se rompre. Suivant le gradient, le mdicament est ainsi rejet l'extrieur. Le processus peut tre long pour les produits trs solubles dans le plasma.
4. ELIMINATION PAR LES GLANDES MAMMAIRES L'limination des mdicaments par les glandes mammaires prsente des risques particuliers : - en cas d'allaitement, les mdicaments ainsi rejets peuvent intoxiquer le nourrisson - les produits administrs au btail en mdecine vtrinaire peuvent tre insidieusement absorbs par l'homme avec les produits laitiers.
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Le passage du plasma dans le lait se fait par filtration travers les pores de la membrane pithliale pour les substances d'un poids molculaire infrieur 200 (ure, alcool, nicotine...) et par diffusion non ionique pour les autres. Le lait tant lgrement plus acide que le plasma (pH = 6,5, dans l'espce humaine), les bases faibles ont tendance s'y concentrer, l'inverse des acides faibles. La forte teneur du lait en matires grasses explique de plus que les substances trs lipophiles s'y dissolvent en grandes quantits. 5. AUTRES VOIES D'ELIMINATION Les autres voies d'limination des mdicaments n'ont, sauf cas d'espce, que peu d'importance pratique. Les quantits rejetes sont toujours faibles. Les glandes salivaires liminent lectivement les mtaux (lisr de BURTON de leurs intoxications chroniques), certains alcalodes (diagnostic du dopage des chevaux de course), certains antibiotiques (macrolides). Ces substances peuvent tre ensuite avales. Les prlvements de salive ne sont pas invasifs et peuvent tre facilement rpts. Il est donc trs tentant de les utiliser pour le contrle des traitements. Pour cela, il faut qu'il y ait une corrlation troite entre les taux plasmatiques et salivaires chez tous les sujets. Malheureusement, pour de multiples raisons, il en est rarement ainsi. Les glandes sudoripares, lacrymales, bronchiques, gnitales, liminent le mme type de substances mais en faibles quantit ; les glandes bronchiques liminent les iodures. Les phanres concentrent certains mtaux et mtallodes (arsenic) ainsi qu'un antibiotique (grisofulvine). L'estomac rejette les bromures et certains alcalodes (morphine). Le gros intestin limine certains mtaux lourds, ce qui peut entraner des rectites. On trouve en outre dans les selles des substances administres par voie orale et non absorbes ainsi que des mtabolites limins par la bile.
Autres chapitres consulter : Chapitre 6.08. Chapitre 6.02.
P glycoprotine Intoxications mdicamenteuses aigus
1.6. Pharmacocintique
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CHAPITRE 1.6.
PHARMACOCINETIQUE
La pharmacocintique tudie le devenir des mdicaments dans l'organisme en fonction du temps.
Ce devenir rsulte des diffrents processus prcdemment dcrits : absorption, distribution, transformation, limination. Ils vont maintenant tre envisags dun point de vue quantitatif, c'est--dire mathmatique. La pharmacocintique repose sur la dtermination exprimentale des quantits ou des concentrations de mdicaments (ou de mtabolites) prsents dans le sang, les tissus ou les excreta. A partir de ces mesures et d'hypothses adaptes, peuvent tre labors des modles mathmatiques dcrivant la destine du mdicament dans l'organisme. Chez l'animal, l'tude de la pharmacocintique permet de prvoir ce qui se passera chez l'homme avant les essais cliniques. Cependant, le devenir d'un mdicament varie d'une espce l'autre et il ne permet jamais que des extrapolations (ou qui doivent rester prudentes). Chez l'homme, les modles pharmacocintiques servent dterminer les conditions d'utilisation du mdicament, les prcautions prendre, les incidences des associations et adapter les posologies chez un patient donn. Pour que la pharmacocintique ait un sens (et une utilit) en clinique, il faut que soit satisfait le postulat que les concentrations au site d'action (et les effets qui en rsultent) peuvent tre reprsentes (c'est--dire sont dans une relation simple) par les concentrations dans un site de prlvement ais (sang surtout, urines ou salive parfois). Ce postulat est dans la plupart des cas peu prs satisfait. Il est videmment indispensable de vrifier qu'il en est bien ainsi.
La cintique des effets doit tre en relation simple avec la pharmacocintique.
Sinon, la pharmacocintique perd tout intrt clinique ; il en est ainsi par exemple dans le cas deffets retards ou rmanents. On appelle ces relations, des relations PK/PD (en anglais, pharmacokinetics/pharmacodynamics). A remarquer enfin que lorsqu'on parle d'effets, il peut aussi bien s'agir de l'effet thrapeutique que d'effets nocifs et que la pharmacocintique peut tre intressante pour assurer l'un ou pour prvenir les autres.
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1. METHODES D'ETUDE
1.1. Mthodes morphologiques
Les mthodes morphologiques permettent de situer une substance un moment donn. Elles font appel l'utilisation de molcules marques par un isotope radioactif. On emploie de petits animaux, habituellement des souris. Au moment dsir aprs l'injection du produit, l'animal est sacrifi par conglation dans l'azote liquide ce qui permet l'interruption immdiate de tous les processus mtaboliques. On peut alors obtenir des images macroscopiques ou microscopiques de la distribution du mdicament : - l'autoradiographie consiste pratiquer, grce un microtome spcial, une coupe sagittale de l'animal entier. La tranche obtenue est place sur un film radiographique qui est impressionn par la radioactivit des molcules mdicamenteuses. Les organes contenant le produit apparaissent ainsi sur les clichs - l'autohistoradiographie consiste pratiquer des coupes histologiques dans un organe puis, par un procd analogue, faire impressionner par celles-ci un film photographique. L'examen de celui-ci au microscope montre la localisation des molcules radioactives l'intrieur du tissu. Ces procds sont essentiellement qualitatifs. Ils permettent de situer la substance mais ne donnent qu'une ide grossire des quantits contenues dans chaque organe. Ils ne distinguent pas le mdicament intact de ses mtabolites, si ceux-ci contiennent l'lment marqu. Ils constituent un instantan , de la destine du produit un moment donn. En rptant l'examen des intervalles convenables, on peut en suivre le droulement dans le temps.
1.2. Mthodes physicochimiques
Les mthodes physicochimiques permettent d'une part l'isolement et l'identification des mtabolites, d'autre part le dosage du mdicament (et de ses mtabolites). Les prlvements portent sur le plasma, l'urine, la bile ou encore, chez l'animal, sur les tissus qui sont broys et homogniss. L'isolement des mtabolites est effectu grce aux diffrentes techniques de chromatographie. Leur identification est un problme difficile et fait appel aux techniques modernes de dtermination des structures. Les dosages permettent la dtermination des concentrations du mdicament (ou de ses mtabolites) dans les diffrents tissus. Ceux des molcules marques sont habituellement aiss mais ne sont praticables qu'en exprimentation. La plupart des mdicaments sont dosables par les mthodes physicochimiques classiques (divers types de chromatographie, spectrophotomtrie de masse, spectrofluorimtrie,). Pour un certain nombre de substances, la radio-immunologie et surtout l'immuno-enzymologie donnent des rsultats rapides et prcis compatibles avec les besoins cliniques.
1.3. Mthodes mathmatiques : l'analyse compartimentale
Lanalyse compartimentale permet d'tablir des modles mathmatiques partir des courbes de concentrations du mdicament dans le sang (les urines et les tissus ventuellement) en fonction du temps. Les modles doivent permettre de retrouver les rsultats exprimentaux partir d'expressions mathmatiques. Ils constituent des reprsentations possibles de la ralit ; on adopte le plus simple compatible avec l'exprience.
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Cette mthode repose sur l'ide que le mdicament se situe dans un ou plusieurs compartiments, espaces virtuels dans lesquels il est instantanment rparti de manire homogne. Il s'change avec les autres compartiments ou s'limine d'une manire identique (au point de vue cintique) en tout point de ce compartiment. Les compartiments n'ont pas forcment de ralit anatomique prcise : ce sont des espaces de diffusion virtuels. On peut calculer le volume du compartiment ; il est le plus souvent fictif. Les compartiments sont placs en srie ou en parallle. L'administration se fait dans l'un d'eux, l'limination partir de l'un ou de plusieurs d'entre eux. Leur disposition dfinit diffrents modles, dont deux (monocompartimental et bicompartimental, voir ci-dessous) correspondent la plupart des cas rencontrs en pratique. L'analyse des donnes cintiques, le calcul des paramtres, la validation des modles font appel au calcul mathmatique. On dispose de logiciels cette fin, mais ils sont tributaires des hypothses faites sur le modle suivre. Les modles ne sont qu'une apparence dont lintrt est de permettre des prdictions qui faciliteront l'usage correct du mdicament. Ils ne constituent pas la vrit, mais une description de celle-ci. Plusieurs modles peuvent dcrire la mme cintique. Plus on multiplie les prlvements et plus la technique mathmatique permet de compliquer le modle, donc de dcrire de plus prs la ralit biologique. Ainsi s'est dveloppe une pharmacocintique de plus en plus sophistique et de plus en plus abstraite. Toutefois en clinique on n'a besoin que de modles simples, robustes . Il est inutile de raffiner un modle complexe si cela ne change rien l'utilisation du mdicament. On est donc revenu en pratique des notions simples ayant des applications thrapeutiques, qui, en fait, sont en nombre limit. 2. ADMINISTRATION UNIQUE L'administration unique est le cas le plus simple de la pharmacocintique : - en exprimentation, elle permet de dterminer les paramtres de la destine du mdicament et d'en dduire ses modalits d'utilisation (voies d'administration, rythme, posologie, etc.) - en clinique, elle est utile pour prciser les valeurs individuelles dans le cas o leurs variations sont importantes et ont une incidence thrapeutique.
2.1. Voie intraveineuse
En cas d'administration intraveineuse, la substance active est place directement dans le sang. On admettra que ceci est instantan pour la totalit de la quantit injecte (bolus). Il ny a pas de phase d'absorption.
2.1.1. Courbes de concentration plasmatique
On mesure priodiquement la concentration plasmatique du produit inchang. Elle dcrot progressivement (elle ne peut pas augmenter puisque tout le produit est immdiatement dans le sang). En rgle, deux cas seulement se rencontrent.
1.6. Pharmacocintique 2.1.1.1. Modle monocompartimental
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Lorsqu'on analyse la courbe de dcroissance concentration plasmatique en fonction du temps, on constate qu'elle correspond mathmatiquement une courbe exponentielle unique (figure 1.6-1). On interprte ceci en admettant que la substance s'est instantanment rpandue dans le volume total qu'elle peut occuper. Par la suite, elle continuera occuper ce volume tant qu'il y en aura dans le corps. Ce volume est un espace de diffusion instantane tout moment (sans prjuger de sa nature) ; c'est donc un compartiment et ici il n'y en a qu'un. Cest le modle monocompartimental : le mdicament est inject dans le compartiment unique et il disparat partir de ce compartiment. Ici, le seul processus vis est la disparition de la substance hors de ce compartiment expliquant la dcroissance de la courbe. On appelle cette disparition l'limination du mdicament. En cintique, cela correspond tous les processus de disparition la fois, limination proprement dite hors de l'organisme plus mtabolisation (transformations en mtabolites et conjugus), ce qui compte, c'est ce qui reste en molcule initiale.
Vd
ke= k01
Bolus
Quantit dans le sang
temps
L'hypothse de base dfinit les modles ou cintiques linaires : les changes partir d'un compartiment sont proportionnels tout moment la quantit de substance contenue dans ce compartiment.
Mathmatiquement, l'hypothse de base se traduit par l'quation diffrentielle :

dQ = - ke Q dt
Q: quantit de substance contenue dans le compartiment l'instant t dQ/dt : vitesse de variation de la concentration ! ke : constante de proportionnalit, ici appele constante d'limination = k01
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On a accs exprimentalement aux concentrations. Le volume du compartiment tant constant, on peut remplacer les quantits par les concentrations. Soit en intgrant : C = Co e-k et o apparat la constante d'intgration Co qui n'est autre que la concentration l'instant initial t=0 ou encore : log C = ke t + log Co
quation linaire qui se traduit sur du papier semi-logarithmique, par une droite (figure 1.6-1). On peut donc calculer graphiquement Co, concentration fictive qui correspond l'injection et la diffusion instantane de la totalit de mdicament Qo dans le compartiment unique. Do : Qo = Vd Co Vd est le volume du compartiment ; on l'appelle volume apparent de distribution . Il n'a pas de signification anatomique ! Il peut atteindre des valeurs trs suprieures au volume mme de l'organisme : c'est le volume qu'occuperait la substance s'il avait partout la mme concentration que dans le plasma. La seule condition pose en effet jusqu' prsent est que les changes soient instantans entre tous points du compartiment, ce qui entrane qu'il soit homogne au point de vue cintique, mais ne nous apprend rien sur sa structure (c'est une bote noire ).
Dose 10 mg
Volume rel 1 litre
Sans charbon Concentration 10 mg/l Volume apparent 1 litre
Avec charbon Concentration 1 mg/l Volume apparent 10 litres
volumes de distribution - la concentration est mesure dans la phase liquide (reprsentation du plasma) et le charbon qui absorbe le mdicament, est limage du compartiment tissulaire.
Voyons les deux cas extrmes : - si le mdicament est fortement hydrosoluble et de poids molculaire lev, il restera confin dans le seul compartiment vasculaire. Le volume de distribution sera gal au volume plasmatique ; il vaudra 0,06 l/kg
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- si, linverse, le mdicament est fortement lipophile ou sil saccumule fortement dans un tissu particulier, sa concentration plasmatique sera trs faible. En consquence, son volume de distribution trs lev pourra atteindre jusqu 500 l/kg !
Si le volume de distribution vaut 0,05 l/kg, il correspond au plasma, 0,20 l/kg leau extra-cellulaire, 0,50 l/kg leau totale de lorganisme ; sil est suprieur 2 l/kg, il y a stockage dans un tissu.
Ceci admis, Vd est une constante, caractristique de la substance. A tout instant, on a la relation : Q = Vd C
Q : quantit restant contenue dans l'organisme C : concentration plasmatique.
log c
log Co Co log Co/2
log Co/4 Co/2
Co/4 Co/8 Co/16
t1/2
t1/2
2t1/2
3t1/2 4t1/2
figure 1.6.-1 : administration iv unique, modle monocompartimental, concentrations plasmatiques - gauche, coordonnes normales (exponentielle) ; droite, coordonnes semilogarithmiques (droite). En ordonne, les concentrations sont celles du mdicament non transform.
Considrons un instant t1 et la concentration plasmatique correspondante C1. Au bout de combien de temps, la concentration sera-t-elle gale la moiti de C1 ? l'instant t1 l'instant t2
! log C1 = - k e t1 + log Co
log
C1 = - k e t 2 + log Co 2 C1 = log 2 2
soit par soustraction :

!
k e (t 2 - t1 ) = log C1 - log
log 2 0,693 = ke ke
avec t1/2 = t2 - t1
!
t1/2 =
59
t1/2 est donc une constante. C'est le temps ncessaire pour que la concentration plasmatique du mdicament diminue de moiti. On l'appelle demi-vie plasmatique d'limination (couramment et improprement demi-vie du mdicament). Elle est indpendante de Qo, c'est--dire de la dose administre.
Si la cintique est linaire, la demi-vie dlimination est indpendante de la dose administre.
La fraction limine au bout dun temps donn ne dpend que de la demi-vie dlimination. Elle est de 50 % par dfinition au bout dune demi-vie. Elle est de 97 % au bout de cinq demivies, ce qui fait que lon considre en pratique que la substance est limine du plasma au bout de cinq demi-vies dlimination.
t t = t1/2 t = 2t1/2 t = 3t1/2 t = 4t1/2 t = 5t1/2 t = 6t1/2 t = 7t1/2 t = 8t1/2 t = 9t1/2
Fraction limine
0,5 0,75 0,87 0,94 0,97 0,98 0,99 0,996 0,998
2.1.1.2. Modle bicompartimental
Lorsqu'on analyse la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques, on y distingue parfois deux phases. La phase tardive, la plus longue, est mathmatiquement simple ; c'est une exponentielle. A la phase prcoce, les concentrations plasmatiques sont plus leves et dcroissent plus vite que ne le voudrait cette exponentielle prolonge jusqu' l'origine des temps. Mais si on soustrait les concentrations calcules partir de cette exponentielle tardive des concentrations relles, les points rsultants s'alignent sur une exponentielle prcoce (en coordonnes semi-logarithmiques sur une droite, figure 1.6.-2). Mathmatiquement, on peut donc dcomposer la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques en deux exponentielles. A la phase prcoce les deux exponentielles se superposent, mais l'une d'entre elles tant de pente plus forte, la phase tardive, il n'en subsiste qu'une. La courbe relle est donc une addition d'exponentielles : C = Ae-t + Be-t
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log C
log Co
log Co/2
E
D
t1/2
figure 1.6.-2 : administration iv unique, modle bicompartimental, concentrations plasmatiques coordonnes semi-logarithmiques. D phase de distribution, E phase dlimination. C0 concentration lorigine. t1/2 demi-vie plasmatique dlimination.
La phase tardive correspond au processus d'limination (dfini dans le cas prcdent). Pendant la phase prcoce, ce processus est videmment initi ds le premier instant, mais il s'y superpose un autre qui acclre la dcroissance initiale des concentrations. Ce processus est une fuite hors du plasma vers les tissus, la diffusion. Donc aprs injection et rpartition instantane de l'intgralit de la dose administre dans le plasma, le mdicament diffuse dans les tissus tandis que commence l'limination. Les concentrations dcroissent rapidement. La diffusion tant termine (l'quilibre tant atteint entre les compartiments), seule l'limination persiste. Les concentrations plasmatiques dcroissent alors beaucoup plus lentement. Cette dcroissance s'accompagne d'une dcroissance parallle des taux tissulaires en fonction des quilibres rciproques dcrits aux chapitres prcdents. Du point de vue de la modlisation, ceci correspond deux compartiments : l'un central, l'autre priphrique ou profond. Le compartiment central comprend le plasma et les tissus richement vasculariss avec lesquels les changes sont instantans : l'administration et l'limination se font ce niveau. Le compartiment profond comprend les autres tissus avec lesquels les changes se font lentement.
k12 k21
k01
61
distribution limination
Extravasculaire
Sang
temps
Les changes entre compartiments dpendent de constantes de vitesse. Selon l'hypothse fondamentale, ils sont proportionnels la concentration du mdicament dans le compartiment quitt. La concentration Q1 dans le compartiment central varie selon l'quation diffrentielle :
dQ1 = - k12 Q 2 - (k 21 + k 01 ) Q1 dt dQ 2 = - k 21 Q1 - k12 Q 2 dt
A partir de ces quations on trouve lexpression :

!
C1 = Ae-t + Be-t
C1 : concentration dans le compartiment central A, B, , : paramtres complexes exprimables en fonction des constantes de vitesse. Ce sont ces paramtres qui sont en fait dtermins graphiquement ou mathmatiquement partir des courbes exprimentales.
Ae-t reprsente le processus de diffusion et Be-t celui d'limination. On retrouve partir de maintenant les paramtres d'limination dfinis au paragraphe prcdent : demi-vie d'limination, constante d'limination, volume apparent de distribution. On doit parler de demi-vie plasmatique d'limination ou demi-vie (en pratique, lorsqu'on dit demi-vie, c'est improprement celle-ci que l'on se rfre !). On a alors :
t1/ 2" = 0,693 ke
On dfinit de mme des paramtres de distribution et une demi-vie de distribution. Vu la brivet de cette phase, ils n'ont habituellement pas d'importance en pratique clinique. !
2.1.2. Clairances
On peut dfinir le processus dlimination en termes de clairance, volume de plasma pur entirement de la substance considre (ici le mdicament) dans l'unit de temps. La clairance est une constante caractristique du produit : elle exprime l'intensit du processus d'puration. On l'appellera clairance corporelle totale, CT (en ml/min).
62
Donc l'instant t :
CT " C =
dQ dt
dQ/dt : quantit disparaissant dans l'intervalle dt ( la limite, vitesse de disparition) C: concentration l'instant t
d'o : et :
!
!
CT " C =
C T = k e Vd
dQ = k eQ = k e Vd C dt
CT =
0,693 Vd . t1/2
Si la cintique dune substance ! linaire, elle est caractrise par trois constantes relies par est lquation prcdente : - la demi-vie plasmatique dlimination t1/2 - le volume de distribution (du compartiment central) Vd - et la clairance corporelle totale CT.
La clairance corporelle totale exprime l'limination dont dpend la concentration plasmatique en fonction de :
C = ke Q . CT
La clairance peut tre calcule exprimentalement partir de la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques en fonction du temps. ! En intgrant l'quation : on obtient :
Qo : ASC :
CT " C = CT = Qo ASC
dQ dt
dose administre ! aire sous la courbe de dcroissance des concentrations plasmatiques en fonction du temps ; elle ne dpend que de la quantit de mdicament entre dans le plasma. !
La seule clairance qui puisse tre mesure directement est la clairance rnale puisque le recueil des urines permet de connatre la quantit limine par cette voie. La clairance rnale dun mdicament peut prendre des valeurs extrmes, de moins dun ml/min 700 ml/min, maximum physiologique du flux rnal. On a alors :
Clairance totale = clairance rnale + clairance non rnale.
Si l'limination sous forme intacte par les autres voies est ngligeable (ce qui est souvent le cas), la clairance non rnale est due aux processus de transformation tous confondus. On l'appellera clairance mtabolique. Elle peut alors tre ainsi estime :
Clairance mtabolique = clairance totale - clairance rnale.
63
Dans des cas pathologiques, la cintique de la substance peut tre perturbe et les paramtres modifis. Il n'y a augmentation des concentrations plasmatiques par rapport au normal (donc danger) que si CT diminue. Cela dpend des variations du rapport Vd/t1/2, dont les termes peuvent rester identiques, changer dans le mme sens ou en sens inverse : la clairance volue comme le rapport.
2.1.3. Epuration
Au niveau d'un organe, l'puration dpend de la quantit de mdicament y arrivant (donc du dbit sanguin) et de l'efficacit du mcanisme de prlvement (ou puration) :
2.1.3.1. Epuration rnale
Le dbit sanguin rnal reste toujours important (sauf en cas de collapsus). Le facteur limitant est le passage travers le filtre glomrulaire.
La clairance rnale d'un mdicament varie paralllement la clairance glomrulaire (apprcie par la clairance la cratinine).
2.1.3.2. Epuration hpatique
La clairance dpend du dbit sanguin hpatique et de l'puration propre de la substance :

clairance hpatique : dbit sanguin hpatique (ml/mn) coefficient d'puration hpatique
Le coefficient dpuration varie de 0 1 :

Clh = Dsh Eh
L'puration de la substance comporte son mtabolisme et l'limination biliaire :

Clh = Clmh + Clb.
La dtermination directe de l'extraction hpatique demande la mesure des concentrations dans les sangs affrent et effrent ; elle est donc inaccessible en pratique courante. Lorsque lpuration est forte (Eh > 0,7, effet de premier passage important), la clairance dpend essentiellement du dbit sanguin hpatique et de ses variations. Lorsque l'puration hpatique est faible (Eh < 0,3), c'est elle qui compte et la clairance hpatique dpend peu ou pas du dbit sanguin hpatique. Malheureusement, il n'existe pas de relation univoque entre l'tat fonctionnel hpatique et l'puration des mdicaments (ni de test biologique simple pour l'apprcier !).
2.2. Voie orale
Il faut tenir compte ici des phnomnes complexes initiaux constituant la phase d'absorption : libration du principe actif partir de la forme galnique, dissolution du principe actif dans le liquide intestinal, franchissement de la barrire intestinale, franchissement du barrage hpatique.
64
Les courbes de concentrations plasmatiques ont une forme en cloche, dissymtrique (figure 1.6.-3). Elles sont d'abord croissantes car l'absorption n'est pas instantane mais constitue la premire phase le processus principal : labsorption lemporte sur la diffusion et llimination. Elles passent par un maximum, appel pic de concentration : llimination quilibre labsorption. Enfin, elles dcroissent car llimination lemporte sur labsorption.
C
Cmax D+E
A +D+E
ASC
E
tmax
figure 1.6.-3 : administration unique, voie orale, concentrations plasmatiques - A phase dabsorption, D phase de distribution, E phase dlimination, ASC aire sous la courbe, Cmax concentration maximale (pic), tmax horaire du pic.
Mathmatiquement, chacun de ces processus correspond une exponentielle : la courbe est une somme de trois exponentielles (en fait, il est souvent difficile de mettre exprimentalement en vidence la phase de diffusion par voie orale). On peut donc dfinir des paramtres d'absorption, en particulier une demi-vie d'absorption et une constante d'absorption. Les paramtres d'limination sont calculs, la phase tardive, lorsque seul ce processus persiste. Il n'y a aucune raison pour que celui-ci dpende de la voie d'administration. Donc, les paramtres d'limination non plus.
La demi-vie d'limination est indpendante de la voie d'administration.
Les phnomnes d'absorption peuvent empcher tout ou partie du mdicament de parvenir dans le plasma (rejet dans les selles, mauvaise libration partir de la forme galnique, transformation dans l'intestin ou dans le foie). On dsigne en particulier sous le nom d'effet de
65
premier passage, l'inactivation initiale de tout ou partie de la dose administre, lors du franchissement de la paroi intestinale et du foie.
2.3. Autres voies
Les autres voies prsentent des cintiques similaires avec des phases d'absorption, de diffusion et d'limination (figure 1.6.-4). Cette dernire tant toujours la mme, l'intrt de l'tude ne porte que sur l'absorption reprsente par la biodisponibilit. Par exemple, par voies intramusculaire ou sous-cutane, l'absorption sera en rgle totale, mais la dtermination de Cmax et tmax est intressante pour situer la rapidit et la dure d'action par rapport aux autres voies. Par voie rectale, par contre, le pourcentage absorb est un paramtre important (mais soumis de fortes variations individuelles !) ; le calcul de tmax permet de savoir si cette voie peut bien tre considre comme semi retard.
C
I.V. I.M. S.C. V.O.
t figure 1.6-4 : administration unique, diverses voies, concentrations plasmatiques.
2.4.
Biodisponibilit
On appelle biodisponibilit (voir chapitre 1.2.) d'un mdicament le rapport entre la quantit de principe actif atteignant la circulation sanguine gnrale et la quantit administre. On y associe la vitesse avec laquelle il latteint et la concentration maximale obtenue. Elle est donc exprime par trois paramtres. Le rapport des quantits est exprim par un pourcentage. Par dfinition, la biodisponibilit par voie intraveineuse est gale 100 % (absorption totale). La biodisponibilit absolue d'un produit (pour une voie dadministration donne) est le pourcentage de substance active atteignant la circulation par cette voie. Cette quantit est proportionnelle la surface comprise entre les axes de coordonnes et la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (cest la dfinition de lintgrale !), appele ASC aire sous la courbe . On fait donc le rapport des ASC obtenues aprs administration par voie intraveineuse et par lautre voie. L'ASC est dtermine exprimentalement. On montre que l'on a ASC = Qo/Ct, ce qui permet de calculer la clairance. On ne peut pas toujours injecter le produit par voie intraveineuse. On prend alors une forme de rfrence par voie orale (par exemple une forme liquide qui donne la meilleure biodisponibilit). On appelle biodisponibilit relative, la biodisponibilit d'une autre forme par
66
rapport celle-ci. En effet, la biodisponibilit peut varier considrablement selon la forme et pour la mme forme selon le fabricant. La vitesse d'arrive dans le plasma est estime par deux paramtres : la concentration maximale atteinte ou pic de concentration, Cmax, et l'instant o elle est atteinte, tmax. En rgle, Cmax est d'autant plus lev que tmax est faible et rciproquement. Il est remarquer que l'absorption peut tre ralentie (tmax long) sans que le pourcentage absorb soit obligatoirement rduit.
En cas dadministration par une autre voie que la voie intraveineuse, trois paramtres sont considrer : la biodisponibilit, la concentration maximale et lhoraire de celle-ci.
Ainsi lorsque deux spcialits contiennent le mme principe actif (gnriques), sont administres par la mme voie, que ces trois paramtres restent dans une marge de variation tolrable (fixe arbitrairement 20 %) et que ces variations sont acceptables, en pratique clinique, on admet qu'elles auront des effets biologiques similaires, donc que lon peut les employer indiffremment en thrapeutique. On dit quelles sont bio-quivalentes.
Lgalit des biodisponibilits garantit la bio-quivalence.
3. ADMINISTRATIONS REPETEES
3.1. Administrations continues
Dans le cas des perfusions intraveineuses, le mdicament est administr de manire continue. Les quantits contenues dans le plasma et, par le jeu des quilibres, dans les tissus, vont progressivement augmenter (figure 1.6.-5). En mme temps, les processus de transformation et d'limination croissent en proportion d'aprs l'hypothse fondamentale. Il arrive un moment o la vitesse de perfusion est gale la vitesse de disparition. Les quantits (et les concentrations) dans le plasma (et dans les tissus) sont constantes : c'est le plateau (de la courbe) ou tat d'quilibre. La concentration plasmatique atteinte ce moment est gale la vitesse de perfusion divise par la clairance totale (ce qui entre est gal ce qui sort) :
Cp = I CT
Cp : concentration du plateau, en mg/ml ou Css steady state I : vitesse de perfusion en mg/mn CT : clairance totale en ml/mn. !
Dune personne lautre, la concentration dquilibre est inversement proportionnelle la clairance. Chez un malade donn :
67
La hauteur du plateau ne dpend que de la vitesse de perfusion et lui est proportionnelle.
Doubler la vitesse de perfusion revient doubler la concentration d'quilibre. Le temps au bout duquel le plateau est atteint est indpendant de la vitesse de perfusion ( un processus d'entre la vitesse constante, s'oppose un processus de sortie exponentiel). Il ne dpend que de la constante dlimination. En pratique on peut considrer quil est denviron cinq demi-vies dlimination (95 % = 3,32 t1/2 ; 99 % = 6,64 t1/2). Le temps mis pour atteindre le plateau ne dpend que de la demi-vie d'limination et vaut environ cinq demi-vies dlimination.
A l'arrt de la perfusion, la courbe des concentrations dcrot selon la phase d'limination, identique celle de la vie intraveineuse directe.
C
Cp
5 t1/2
arrt
figure 1.6.-5 : administration continue (perfusion) - CP concentration lquilibre (plateau), t1/2 demi-vie plasmatique dlimination. I vitesse de perfusion. Cl T clairance corporelle totale.
3.2. Administrations multiples
3.2.1. Cintiques stationnaires
C'est le cas habituel en clinique (figure 1.6.-6). La seconde administration survient alors qu'une certaine quantit de substance est encore prsente dans l'organisme (sinon on retomberait dans le cas de l'administration unique) ; la concentration plasmatique n'est pas nulle. Le pic de concentration va donc monter plus haut que la premire fois. La courbe de dcroissance se situe plus haut dans l'chelle des concentrations. La troisime administration surviendra alors que la concentration plasmatique est plus haute que lors des administrations prcdentes et ainsi de suite. Cependant, la vitesse de disparition crot avec les concentrations. La progression se fait donc moins vite. Il arrive un moment o les oscillations se maintiennent entre une concentration maximale et une concentration minimale. On parle d'tat d'quilibre. Le thrapeute rgle les administrations de manire ce que la concentration minimale soit suffisante, suprieure au seuil d'efficacit et que la concentration maximale soit infrieure la concentration dangereuse. Les concentrations entre ces deux seuils constituent lintervalle
68
thrapeutique. Le rapport entre les concentrations limites de lintervalle (ou zone) thrapeutique est souvent appel index thrapeutique ; plus il est faible, plus lutilisation du mdicament est dlicate. Pour maintenir en permanence les concentrations dans lintervalle thrapeutique, on joue sur le rythme des administrations (, intervalle entre deux prises) et la dose de chaque prise, D. Les oscillations seront d'autant plus amorties que l'on emploiera de petites quantits rapproches. Pour le confort du malade, on cherche au contraire diminuer le nombre des prises en augmentant les doses. On utilise des moyennes pour faciliter les calculs : - concentration moyenne entre le maximum et le minimum l'quilibre Cp - dose moyenne administre, c'est--dire, dose ramene l'unit de temps, DR : D/ et on applique, l'quilibre, l'quation du plateau :
Cp = F " DR CT
F : biodisponibilit (n'entre en ligne de compte que la quantit de substance arrivant dans le plasma).
!
Danger
CP
Zone thrapeutique
Seuil defficacit
t figure 1.6-6 : administrations rptes, concentrations plasmatiques. concentrations relles, concentration moyenne lquilibre, intervalle entre deux administrations.
La concentration moyenne ne dpend nouveau que de la dose moyenne administre. Elle double si celle-ci double, etc. et lui est proportionnelle. Le temps mis atteindre l'quilibre ne dpend que de la demi-vie d'limination. La diminution de la dose de prise diminue la concentration moyenne et lamplitude des variations des concentrations, mais pas le temps mis pour atteindre ltat stationnaire. Le dlai pour atteindre ltat stationnaire et la concentration moyenne ( doses gales) augmentent avec la demi-vie (par exemple, en cas dinsuffisance rnale pour les mdicaments limination rnale). La diminution de la frquence des administrations ( doses gales dans les 24 heures) augmente la concentration maximale et diminue la concentration minimale sans modifier la concentration moyenne (danger pour les produits fentre thrapeutique troite).
69
En cas dadministrations multiples : - la concentration moyenne ne dpend que de la dose moyenne administre, - le temps mis atteindre lquilibre ne dpend que de la demi-vie dlimination, - limportance des fluctuations ( dose moyenne gale) ne dpend que de lintervalle entre les administrations.
On considre gnralement que l'intervalle rationnel entre deux administrations pour viter des fluctuations excessives est gal une demi-vie. Dans ces conditions, la fluctuation correspond un doublement de la concentration, ce qui est en gnral acceptable. L'habitude est de donner les mdicaments en 2 4 prises, ce qui ne se justifie donc pas si la demi-vie est proche de 24 heures. Si elle est infrieure 6 heures, le recours une forme retard est souhaitable.
Lintervalle entre deux administrations est en rgle dune demi-vie dlimination.
On parle de cintique stationnaire lorsque la rptition des administrations, une fois lquilibre atteint, ne modifie pas celui-ci.
3.2.2. Cintiques non stationnaires
Il arrive que, une fois lquilibre atteint, la rptition des administrations soit suivie de laugmentation ou de la diminution des concentrations. On parle de cintiques non stationnaires. Ceci est d lauto-inhibition ou lauto-induction des enzymes du mtabolisme du mdicament par celui-ci.
3.3. Dose de charge
Il importe parfois que le temps de latence avant d'obtenir des taux efficaces, ne soit pas trop long. Pour le raccourcir, on peut utiliser une dose de charge. On donne la premire administration une quantit importante du mdicament, ce qui permet dobtenir rapidement une concentration suprieure au taux minimum efficace. On entretient ensuite avec des prises moindres ou une perfusion continue. La dose de charge n'est indique que pour des substances dont la demi-vie est leve, en principe suprieure 10 heures. Encore faut-il que le principe en soit cliniquement acceptable. On peut calculer approximativement la dose de charge par la formule :
DC =
Cp : concentration moyenne l'quilibre Vd : volume apparent de distribution F : biodisponibilit ! DC : dose de charge
C p " Vd F
1.6. Pharmacocintique 3.4. Variations individuelles et thrapeutiques
70
Les paramtres pharmacocintiques sont caractristiques d'un mdicament. Cependant, ils sont sujets des variations individuelles plus ou moins importantes. Un cart-type chez des sujets normaux , correspond pour la plupart des substances 20 % pour la biodisponibilit, 50 % pour la clairance totale et 30 % pour le volume de distribution. Ceci entrane par rapport la concentration moyenne thorique vise l'quilibre, des concentrations moyennes relles allant de 30 % 270 % de celle-ci, ce qui est videmment inacceptable pour des substances faible index thrapeutique. Dans ce cas, il est indispensable de mesurer les concentrations plasmatiques pour ajuster les posologies. Quand c'est possible on dtermine grce une administration test, les paramtres pharmacocintiques du sujet et on ajuste la posologie son cas individuel (suivi thrapeutique, cf. chapitre 5.5.). Les paramtres pharmacocintiques donns par la documentation sont statistiques.
4. MODELES COMPLEXES Les modles envisags ci-dessus permettent de traiter la plupart des cas pour les besoins de la pratique, mme s'il ne s'agit que d'approximations. Il n'en est pas toujours ainsi et on peut tre oblig de faire appel des cintiques plus complexes. Il s'agit de modles : - comportant plus de deux compartiments. Par exemple, il peut exister deux (ou plusieurs) compartiments profonds avec lesquels les changes du compartiment central se font des vitesses diffrentes. Ou encore des compartiments placs en srie et non plus en parallle
Modle 3 compartiments
distribution redistribution limination
graisse
cerveau
Sang
temps
Modle 3 compartiments
- o l'administration ou l'limination ne se font pas (exclusivement) partir du compartiment central. D'une manire gnrale, plus on dispose de points exprimentaux, plus on peut pousser l'analyse mathmatique des courbes et plus on peut mettre en vidence de compartiments pour parfaire l'adquation entre les courbes exprimentales et thoriques. On est limit en pratique
71
par le nombre de prlvements possibles. Toutefois ces raffinements deviennent trs vite sans incidence pratique. On voit ainsi se dvelopper une cintique thorique complexe qui s'loigne de la cintique utile la clinique.
5. MODELES NON LINEAIRES Dans certains cas, l'hypothse fondamentale de proportionnalit des changes la quantit contenue dans le compartiment, n'est pas vrifie. C'est le cas lorsque le processus en cause est saturable. Lorsque le seuil de saturation est dpass, la vitesse devient constante et indpendante de la concentration :
dQ dt
k : constante
= -k
! On dit que l'on a affaire une cintique non linaire ou d'ordre 0 puisque ici, k = kQ0 (les cintiques linaires sont d'ordre 1, kQ = kQ1). C'est le cas des mcanismes de passage avec transporteur et surtout celui des transformations enzymatiques saturables (on remarquera qu'en dessous du seuil de saturation, la cintique reste linaire). Dans ce cas, les quations tablies ci-dessus ne sont plus valables ; on a maintenant :
Q = - kt + Q 0
donc :
!
t1/ 2 =
Q0 2k
t1/2 n'est plus une constante. La demi-vie d'limination augmente avec la dose. Inversement, la clairance totale diminue avec la dose. Le produit disparat plus lentement, le temps mis ! atteindre l'quilibre s'allonge. De mme lorsqu'on augmente les doses, la concentration plasmatique moyenne l'quilibre (ou le plateau) augmente proportionnellement plus que la dose. C'est pourquoi on parle aussi de cintique dose dpendante .
Les cintiques non linaires sont doses dpendantes : - la demi-vie plasmatique dlimination augmente avec la dose, - la clairance corporelle totale diminue avec la dose, - le temps mis atteindre lquilibre augmente avec la dose.
Ces mdicaments sont videmment plus dlicats utiliser que ceux qui suivent une cintique linaire.
72
2.1. Les effets pharmacodynamiques
73
II
PARTIE
EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE REPONSES AUX MEDICAMENTS
Ce que les mdicaments font lorganisme
CHAPITRE 2.1.
EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
1. NOTION D'EFFET PHARMACODYNAMIQUE
On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoque par un mdicament dans un systme biologique appel effecteur .
Un mdicament provoque un ou plusieurs effets pharmacodynamiques, pour des doses qui peuvent tre diffrentes. Un mdicament possde : - un effet principal, utilis en thrapeutique - des effets secondaires (latraux), qui sont utiles ou indiffrents ou gnants ou nuisibles. Un mme effet pharmacodynamique peut tre provoqu par plusieurs mdicaments ; l'ensemble de ces mdicaments constitue une famille pharmacologique (figure 2.1.-1). Une famille pharmacologique est constitue par lensemble des mdicaments ayant un effet pharmacodynamique commun.
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FAMILLE PHARMACOLOGIQUE M1 M2 EFFET E1 PRINCIPAL M3 M4
EFFETS SECONDAIRES
E2 E3
E4
figure 2.1.-1 : familles pharmacologiques - Les membres dune famille pharmacologique ont en commun leffet principal tandis que les effets secondaires peuvent diffrer selon les substances. M1 mdicaments, E1 effets pharmacodynamiques.
2. MECANISMES D'ACTION Les structures sur lesquelles les mdicaments agissent sont appeles cibles .
2.1. Action par fixation spcifique
Les mdicaments agissent en gnral par fixation dans l'organisme : corpora non agunt nisi fixata (EHRLICH). Cette fixation est spcifique du mdicament et de son effet. Elle dpend troitement de sa structure et de ses proprits chimiques. La structure molculaire sur laquelle se fixe le mdicament est appele rcepteur .
Remarque : le terme de rcepteur est ambigu. Il est pris ici dans une acception large, celle dune molcule qui fixe un mdicament, quelle quelle soit chimiquement ou fonctionnellement.
2.1.1. Fixation sur une protine
Dans la plupart des cas, la fixation seffectue sur une protine. Il peut sagir de : - rcepteurs : les rcepteurs (cf. 3.1.) sont des protines particulires qui font partie des systmes physiologiques de communication intercellulaire (transmission de linformation).
Remarque : le terme rcepteur est pris ici dans son sens restrictif
- enzymes : les mdicaments peuvent : activer ou inhiber le fonctionnement de lenzyme (activateurs enzymatiques et inhibiteurs enzymatiques). Leur action peut tre rversible ou irrversible dtourner lactivit enzymatique. Cest le cas des anti-mtabolites, faux substrats qui ressemblent au substrat physiologique et qui prennent sa place, mais les produits de la raction sont inactifs - transporteurs : les transporteurs sont des protines qui font passer les ions et les petites molcules physiologiques travers les membranes cellulaires. On distingue : des transports passifs (transporteurs, pour un ion ou une molcule dans un sens ; symporteurs, pour plusieurs ions ou molcules ; antiporteurs, pour des changes dions ou de molcules)
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des transports actifs, avec dpense dnergie (pompes). Cest la cible de mdicaments qui activent ou inhibent leur fonctionnement - canaux ioniques : les canaux sont des protines transmembranaires permettant le passage slectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient lectrochimique. Ils peuvent tre ouverts ou ferms. Leur ouverture peut tre provoque par un ligand (excitation) ou par un potentiel daction. Les effets peuvent tre la naissance dun potentiel daction, une contraction, une scrtion ou inversement une inexcitabilit cellulaire - protines de la structure cellulaire : comme la tubuline, rarement.
2.1.2. Fixation sur le gnome
Des mdicaments peuvent se fixer sur le gnome (ADN, ARN, protines associes). Ils peuvent moduler lexpression gntique. Certains peuvent empcher la prolifration cellulaire. Cette fixation peut tre aussi responsable de leffet mutagne ou cancrigne de certains d'entre eux.
2.1.3. Autres sites de fixation
Certains rares mdicaments se fixeraient ailleurs que sur des protines ou des nuclotides, par exemple sur les lipides membranaires ou les sels de calcium de la trame osseuse.
2.2. Sans fixation dans l'organisme
Ces mdicaments agissent grce leurs proprits physiques (volume, pouvoir couvrant, etc.) ou en modifiant celles du milieu extra cellulaire (pouvoir osmotique, quilibre acido-basique, quilibre lectrolytique, etc.). Les structures chimiques peuvent tre trs diffrentes pour un mme effet.
2.3. Action sur des organismes trangers
Certains mdicaments agissent sur des organismes pathognes (bactries, virus, parasites, champignons). Les mcanismes daction sont semblables ceux numrs ci-dessus.
3. THEORIE DES RECEPTEURS

3.1. Dfinition
On appelle rcepteur pharmacologique , une structure chimique fonctionnelle sur laquellela fixation spcifique d'une molcule mdicamenteuse provoque un stimulus qui est l'origine de l'effet pharmacodynamique.
La notion de rcepteur est gnralisable toute substance pharmacologique, physiologique ou xnobiotique qui se fixe sur une structure fonctionnelle de lorganisme. Ces substances sont des ligands dont les mdicaments sont un cas particulier.
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Dans ce qui suit le terme de rcepteur est pris dans son sens troit, donc pour des protines qui jouent un rle physiologique dans les systmes de communication de l'organisme. Mais, il peut tre gnralis dautres protines rceptrices (enzymes, transporteurs) ou lies des structures comme des canaux. Dans tous les cas, le mdicament est porteur dune information quil transmet au rcepteur. Celui-ci dclenchera alors leffet cellulaire.
Un rcepteur est une structure molculaire qui reoit, traite et transmet de linformation.
3.2.
Stimulus et effet
En se fixant sur le rcepteur, le ligand provoque une modification de celui-ci appele stimulus .
Processus biochimique Mdicament Fixation Rcepteur Stimulus Couplage Effet pharmacodynamique
Entre le stimulus, d la fixation du mdicament sur son rcepteur et leffet pharmacodynamique que lon constate, la liaison est faite par un processus appel couplage ou transduction.
Les substances qui en se fixant sur un rcepteur entranent sa stimulation sont appeles agonistes de ce rcepteur.
3.3.
Liaison et site actif
La liaison entre lagoniste et le rcepteur est due des forces de faible intensit. Elle est labile et rversible. Elle a lieu au niveau dune partie particulire de la macromolcule (rcepteur), le site actif . Les configurations (structures, fonctions chimiques, charges lectriques) de lagoniste et du site actif se correspondent, ce qui assure la spcificit de la fixation (figure 2.1.-2). Selon limage classique :
site actif = serrure principe actif = cl site actif + principe actif = cl dans la serrure
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+
R SA
figure 2.1.-2 : rcepteur et site actif - Un rcepteur est une macromolcule dont le site actif constitue la partie laquelle se lie le principe actif comme la cl dans la serrure . R rcepteur, SA site actif, M principe actif.
La fixation entrane une modification structurelle de la macromolcule, une perturbation molculaire , qui correspond au stimulus (figure 2.1.-3).
R M
SA
3 2 figure 2.1.-3 : stimulus - La fixation du principe actif sur le site actif (1) entrane une modification conformationnelle du rcepteur (2) qui rend celui-ci capable dinitier un processus biochimique, le couplage (3).
Remarque : la spcificit est souvent une notion relative. Si on augmente la concentration du mdicament, il arrive quil se fixe aussi sur dautres types de rcepteurs.
2.1. Les effets pharmacodynamiques 3.4. Thorie de l'occupation
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3.4.1. Affinit et efficacit
Soit : A : le mdicament R : le rcepteur [R] : le nombre total de rcepteurs [RL] : le nombre ( concentration ) de rcepteurs restant libres [RA] : le nombre ( concentration ) de rcepteurs occups par le mdicament [A] : la concentration du mdicament au contact des rcepteurs (dans la biophase ). La fixation tant rversible tout moment, on peut appliquer la loi d'action de masse qui rgit toutes les ractions chimiques rversibles :
k2 [RL] + [A] k1 [RA]
KA =
k1 k2
[ RL] " [ A] [ RA]

et avec :
!
= KA
[ R]
= [ RL] + [ RA]
[ RA] [ R]
= 1 +
1 KA [ A]
[ A] [ A] + K A
Ces quations ne sont videmment valables qu' l'quilibre, ce qui n'est vrai que dans des conditions quasi-exprimentales. ! La constante d'quilibre KA est caractristique du mdicament et du rcepteur ; elle a les dimensions d'une concentration : elle est gale la concentration en mdicament ncessaire pour occuper 50 % des rcepteurs. L'inverse de la constante d'quilibre, 1/KA est appel affinit : plus elle est importante et plus l'aptitude du mdicament se fixer sur le rcepteur est grande, plus l'quation est dplace vers la droite, plus concentration gale il y a de mdicament fix. La valeur de laffinit varie de 0 linfini. Le nombre de rcepteurs occups dpend donc de la concentration du mdicament dans la biophase et de son affinit pour ce type de rcepteur. Laffinit dune substance pour un rcepteur est mesure exprimentalement en dterminant son pourcentage de fixation grce lemploi de molcules marques ( binding ). On fait l'hypothse fondamentale que :
l'intensit de l'effet est proportionnelle au nombre de rcepteurs occups.
Lintensit de leffet est note {E}. Lorsque tous les rcepteurs R sont occups, l'effet E est donc d'intensit maximale, {Emax}. D'o :
{E} {E max }
[ RA] . [ R]
Dpartement de pharmacologie - Universit Victor Segalen Bordeaux 2. Tous droits rservs. !
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Soit maintenant un deuxime mdicament A' agoniste du mme rcepteur. Sa fixation entrane le mme effet E, mais il n'est pas forc que ce soit avec la mme intensit. On peut crire pour A : et si tous les rcepteurs sont occups par A : [RA'] [R] {E'} {Emax}
On supposera que A entrane une intensit d'effet qui ne peut pas tre dpasse. On peut alors crire : {E'} = {E} 0 < < 1
est appel efficacit . varie de 0 1. si = 1, on a affaire un agoniste parfait si < 1, on a affaire un agoniste partiel
(ici A) (ici A')
Affinit et efficacit caractrisent les rapports dun principe actif et dun rcepteur. Affinit + efficacit = agoniste.
3.4.2. Courbes doses/effets
En mesurant les modifications (cest--dire les effets) apportes un systme biologique par une substance diffrentes concentrations, on peut tablir une courbe. Ces courbes sont connues en pharmacologie comme des courbes doses (en abscisses)/effets (en ordonnes). Lintensit de leffet peut tre exprime en valeur absolue ou en pourcentage de leffet maximum. L'quation d'quilibre est connue en chimie comme l'quation de HILL-LANGMUIR (figure 2.1.-4). C'est mathmatiquement une hyperbole rectangulaire que l'on peut transformer en sigmode si on prend des coordonnes semi-logarithmiques (logarithmes des concentrations) (figure 2.1.-5). Les doses qui donnent un effet mesurable ou doses efficaces sont comprises en pratique entre la dose seuil et la dose qui donne leffet maximum (pour la substance en cause). Mathmatiquement, cest zro et linfini, ce qui explique que leur dtermination est approximative ou arbitraire (par exemple, on prend pour le seuil la dose qui donne un certain pourcentage de leffet maximum). La dose qui permet dobtenir 50 % de leffet maximum est la DE50 , dose efficace 50 ; elle correspond au point dinflexion de la sigmode en coordonnes semi-logarithmiques. Elle caractrise la puissance dun mdicament : plus elle est petite et plus le mdicament est puissant. Ces courbes peuvent tre tablies, dans des conditions exprimentales, sur des systmes (relativement) simples (par exemple : organes isols, muscles lisses, cur, bronches). Elles ne peuvent cependant pas servir mesurer laffinit car lintensit de leffet ne dpend pas que de celle-ci, mais aussi de la concentration dans la biophase au contact du rcepteur (et non pas de la concentration mesure dans le milieu o baigne le systme biologique) et du processus complexe dsign ci-dessus par le terme de couplage. Mme si les courbes doses/ effets ressemblent mathmatiquement aux courbes de fixation sur les rcepteurs, elles ne peuvent pas tre confondues biologiquement.
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[E] [Emax]
[E]
1/K = 1, = 1 1/2 Emax
[A] DE 50 figure 2.1.-4 : courbe doses/effets, hyperbole de LANGMUIR - [A] doses, [E] intensit de leffet, [Emax] intensit maximale de leffet.
Log [A]
figure 2.1.-5 : courbe doses/effets, coordonnes semi-logarithmiques - Log [A] doses, [E] intensit de leffet, [Emax] intensit maximale de leffet, DE 50 dose efficace 50 ou puissance = CE 50 concentration efficace 50, 1/K affinit, efficacit.
[Emax] [E]
A B C
1/K = 1 1/K > 1 1/K < 1 =1
Log [A] figure 2.1.-6 : courbes doses/effets - 1/K affinits ; A, B, C principes actifs, efficacit.
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[Emax] A 1/K = 1, = 1
[Emax] 1/K = 1, = < 1
figure 2.1.-7 : courbes doses/effets, efficacit - A, D, principes actifs ; 1/K affinits, efficacit.
Par rapport une substance de rfrence d'affinit 1/KA et d'efficacit = 1, cette courbe se modifie (figures 2.1.-6 et 2.1.-7). - si 1/KA'> 1/KA la courbe est parallle mais dvie gauche* (*si laffinit est suprieure, la fraction fixe dune mme dose est plus importante et leffet est plus grand - si 1/KA '< 1/KA la courbe est parallle mais dvie droite** (**inversement si laffinit est infrieure la fraction fixe dune mme dose est moins importante et leffet est plus petit) - si < 1 la courbe est aplatie*** (***leffet maximum ne peut pas tre atteint).
3.4.3. Antagonismes comptitifs
Soit une substance B ayant une affinit pour les rcepteurs R mais dont l'efficacit est nulle ( = 0). La substance est inactive, les rcepteurs sont perdus (la fonction physiologique est neutralise). Cela bloque la possibilit pour le ligand physiologique ou pour un autre mdicament de se fixer (un rcepteur ne peut tre occup que par une molcule la fois) et d'agir. Ces substances sont des antagonistes ou bloquants. Mais la fixation est rversible : il peut y avoir dplacement en vertu de la loi d'action de masse (lantagonisme est surmontable ). En prsence de deux substances, A, agoniste physiologique ou pharmacologique, et B, antagoniste, la proportion de rcepteurs occups par A et B, dpend de leurs affinits respectives : il y a comptition, B est un antagoniste de comptition. Affinit sans efficacit = antagoniste comptitif.
L'effet observ EAB dpend du nombre respectif de rcepteurs occups par A ou B et de l'efficacit de chacun.
A, "/B, #
{E AB} {E max }
= "
[ RA] [ R]
+ #
[ RB] [ R]
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Un antagoniste comptitif dplace la courbe doses/effets vers la droite (figure 2.1.-8). Pour une dose donne de B, il faut plus de A pour occuper le mme nombre de rcepteurs (avoir le mme effet), mais on peut obtenir l'effet maximal en y mettant le prix par dplacement de toutes les molcules de B (leffet est semblable une baisse de laffinit de A). Les antagonistes comptitifs sont utiliss en pharmacologie exprimentale pour identifier et classer les rcepteurs d'un agoniste donn.
Remarque 1 : si 0 < < 1 si B seul : B est un agoniste partiel B si A ( = 1) et B ensemble : B est un antagoniste partiel. un antagoniste de comptition bloque le rcepteur pour tout ligand pharmacologique, mais aussi physiologique.
Remarque 2 :
[E] effort de comptition [Emax]
A + B
DE 50
Log [A] figure 2.1.-8 : courbes doses/effets, antagonisme comptitif - A agoniste, B antagoniste comptitif, [A] doses de A, [E] intensit de leffet de A, [Emax] intensit maximale de leffet d A. Leffort de comptition est laugmentation de [A] ncessaire pour dplacer B et rcuprer leffet maximal de A.
3.4.4. Rapports stimulus-effet
La proportionnalit entre loccupation des rcepteurs et lintensit de leffet peut tre en dfaut. Seuil : il faut qu'un nombre suffisant de rcepteurs soit occup pour avoir un effet. Pour des doses faibles (peu de rcepteurs occups), il n'y a pas d'effet. Rserve de rcepteurs : leffet atteint son maximum avant que tous les rcepteurs soient occups. Ce phnomne est d'importance variable, parfois l'occupation de 1 % des rcepteurs suffit. Cette rserve peut tre aussi comprise comme une scurit : un trouble pathologique ou un chec de traitement ne peuvent apparatre que si les lsions sont importantes.
2.1. Les effets pharmacodynamiques 3.4.5. Dsensibilisation et supersensibilit
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Le nombre de rcepteurs prsents nest pas constant. Il est soumis une rgulation. Ces variations entranent videmment des variations dans limportance de la rponse. Deux tats opposs mritent lattention : Dsensibilisation (tat rfractaire) : en cas de stimulation prolonge par un agoniste, la cellule ne rpond plus ou rpond moins. On invoque plusieurs mcanismes possibles (phosphorylation et inactivation du rcepteur, invagination du rcepteur dans la cellule, diminution de la synthse du rcepteur). Cet tat de non-rponse peut avoir des consquences cliniques graves (exemple : btastimulants et asthme) ; cest un des mcanismes de la tolrance aux mdicaments (voir chapitre 2.5.). Supersensibilit (hyperactivit) : une sous stimulation ou une neutralisation prolonges peut succder une priode de rponses fortes pour des stimulations faibles. Ceci peut avoir des consquences cliniques (exemple : traitement prolong par bloquants). Une synthse accrue de rcepteurs pourrait en tre la cause.
3.4.6. Pathologie des rcepteurs
Certaines affections peuvent tre provoques par des anomalies pathologiques des rcepteurs ou du couplage. - Des mutations peuvent intresser les rcepteurs ou les protines G. Elles peuvent entraner : des rsistances aux ligands physiologiques ou pharmacologiques une stimulation permanente, linverse (exemple : certaines puberts prcoces). - Des processus immunologiques peuvent provoquer lapparition dauto-anticorps, qui entravent le fonctionnement des rcepteurs (lexemple principal est celui de la myasthnie, voir chapitre 4.8.).
3.5. Thorie des configurations
Si la thorie classique de loccupation permet la comprhension de la majorit des phnomnes, elle ne constitue quune reprsentation approche de la ralit. On sait, par exemple, que mme en labsence dagonistes, certains rcepteurs sont stimuls (activation structurelle). Ceci peut sexpliquer par la thorie des configurations ( two state model ) (figure 2.1.-9). Un rcepteur existe sous deux configurations molculaires en quilibre rversible entre elles, la configuration active qui est la source de stimuli et deffets, et la configuration inactive. Une substance ayant une affinit particulirement forte pour la configuration active dplace par sa fixation lquilibre en faveur de celle-ci (donc accrot limportance des stimuli et des effets). On parle dagoniste entier ( diffrencier de lagoniste parfait). Une substance ayant une affinit simplement prfrentielle pour la configuration active a des effets semblables, mais de moindre importance ; cest un agoniste partiel (par opposition lagoniste entier, comme lagoniste partiel < 1 peut tre oppos lagoniste parfait). Une substance qui a une affinit comparable pour les deux configurations ne modifie pas ltat de base, mais empche la fixation dautres substances et dagonistes en particulier ; cest un antagoniste de comptition. Une substance ayant une affinit pour la configuration inactive, fait disparatre, par sa fixation, la configuration active et empche la fixation des agonistes. Elle diminue ou fait disparatre les effets de la stimulation structurelle de la configuration active, ce qui conduit observer un effet oppos (et un effet oppos celui de lagoniste classique) ; do leur nom
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dagonistes inverses (exemple : rcepteur GABA-A et benzodiazpines, chapitre 3.7.). On peut considrer, en termes de la thorie classique, que ceux-ci ont une efficacit ngative, infrieure 1.
A
R1
CONFIGURATION ACTIVE
R1
R2
CONFIGURATION INACTIVE
R2
figure 2.1.-9 : thorie des configurations - R1, R2 rcepteurs en configuration 1 et 2, A et B agonistes, respectivement des configurations 1 (active) et 2 (inactive).
4. STRUCTURE ET CLASSIFICATION DES RECEPTEURS Les rcepteurs sont donc des protines : - sur lesquelles des substances physiologiques et/ou des mdicaments se fixent, fixation qui est l'origine de leurs effets (ligands physiologiques endognes, agonistes, antagonistes comptitifs) - qui font partie des systmes de communication chimique de lorganisme. De plus en plus de rcepteurs sont identifis sans que lon connaisse forcment leur rle physiologique. Leur classification peut tre aborde de trois faons : - en pharmacologie, les rcepteurs sont caractriss par les molcules qui se lient avec eux, agonistes et surtout antagonistes. Cette classification est fonde sur des effets pharmacologiques et sur les substances qui les provoquent, et non sur des structures. Son intrt est dtre fonctionnelle - une deuxime classification peut tre base sur la nature du couplage entre stimulus et effet. Cette classification est biochimique - lheure actuelle, un nombre de plus en plus grand de rcepteurs sont isols, purifis et clons. Une classification molculaire est donc possible. Mais on constate de nombreuses variations minimes qui conduisent multiplier les sous-types. Il est devenu indispensable dlaborer une nomenclature internationale rvision annuelle. Elle est volumineuse, extrmement complexe, imparfaite et en volution continuelle. Elle
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nest utile quaux spcialistes de la rceptologie. On ne gardera donc ici que ce qui est ncessaire pour la comprhension des effets des mdicaments et leur utilisation. On distingue 4 types de rcepteurs (superfamilles), qui diffrent en termes de structure molculaire et de mcanisme de traduction du stimulus (couplage) (figure 2.1-10). Dans chacune de ces superfamilles, les diffrences molculaires, mises en vidence par le clonage, sont nombreuses. Elles ont parfois une signification pharmacologique (exemple : les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires et musculaires, voir chapitre 3.3.).
Type Localisation Effecteur Couplage Exemples 1
membrane canal direct MEDIATEURS RAPIDES R. nicotiniques gaba-rcepteurs
2
membrane enzyme ou canal protine G MEDIATEURS LENTS R. muscariniques R. adrnergiques hormones
3
membrane enzyme direct
4
noyau transcription gne via DNA
FACTEURS DE HORMONES CROISSANCE R. des strodes et des R. de l'insuline hormones thyrodiennes R. des cytokines vitamine D ANF ac. rtinoque
figure 2.1.-10 : les quatre types de rcepteurs.

4.1. Type 1
- ils sont situs sur la face externe de la membrane cellulaire (figure 2.1.-11) - les agonistes physiologiques de ces rcepteurs sont des mdiateurs rapides ; lchelle des temps est celle des millisecondes - les rcepteurs sont coupls directement un canal ionique situ dans la membrane cellulaire - leur stimulation entrane la dpolarisation ou lhyperpolarisation de la membrane. Les canaux sont des protines transmembranaires permettant le passage slectif de certains ions (Na+, K+, Ca++, Cl-) suivant le gradient lectrochimique. Ils peuvent tre ouverts ou ferms. Leur ouverture peut tre provoque par un ligand (excitation) ou par un potentiel daction. Les effets peuvent tre la naissance dun potentiel daction, une contraction, une scrtion ou inversement une inexcitabilit cellulaire. - les canaux lis aux rcepteurs des neurotransmetteurs La fixation dun neurotransmetteur excitateur (actylcholine, GABA, srotonine, etc.) provoque leur ouverture dans un laps de temps de lordre de la milliseconde (cf. troisime partie) ; do laugmentation de la permabilit au Na+ et au K+, la dpolarisation de la membrane et la naissance d'un potentiel d'action. On connat en pharmacologie des agonistes, des antagonistes et des rgulateurs allostriques - les canaux voltage dpendant Leur ouverture est active par les potentiels daction (dpolarisation de la membrane cellulaire). Ils sont spcifiques dun ion. Ils peuvent tre bloqus par des antagonistes (exemples : canaux Ca++ et anticalciques, canaux Na+ et anesthsiques locaux) - les canaux ATP dpendant et les canaux Ca++ dpendant Le taux intracellulaire rgule le fonctionnement. Leur ouverture entrane une dpolarisation ou une hyperpolarisation de la membrane. Elle peut tre provoque par des
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agonistes (exemple : nicorandil) et bloque par des antagonistes (exemple : sulfamides hypoglycmiants).
IONS A C
Dpolarisation ou hyperpolarisation
Effets figure 2.1.-11 : rcepteurs, type 1 - R rcepteur, A agoniste, C canal.

4.2. Type 2
Ce type est caractris par lintervention de protines appeles protines G. Ces rcepteurs sont parfois appels rcepteurs mtabotropiques .
4.2.1. Couplage
Le couplage est indirect (figure 2.1.-12) : - le rcepteur est situ sur la face externe de la membrane cytoplasmique - une protine G situe dans la membrane cellulaire s'interpose entre le rcepteur et l'effecteur (enzyme ou canal ionique). 1. L'activation du rcepteur entrane une modification de la protine G ( activation ) 2. La protine G modifie agit sur sa cible (enzyme, canal ionique) 3. Une hydrolyse restitue la protine G initiale. L'chelle des temps est celle des secondes. Ce systme est amplificateur :
molcules 1 rcepteur protine G action sur n effecteurs
Les protines G sont multiples. Une mme cellule peut possder plusieurs types de protines G. Chacune peut rpondre plusieurs rcepteurs et rguler plusieurs effecteurs. Inversement un rcepteur peut rguler plusieurs protines G et un effecteur peut rpondre plusieurs protines G. Bref, il s'agit d'un systme complexe. La rponse enregistre est l' intgration par la cellule des stimulations qu'elle reoit.
4.2.2. Effecteurs
Les effecteurs sont de nature varie : trois types sont distinguer :
2.1. Les effets pharmacodynamiques 4.2.2.1. Systme Adnylcyclase AMP cyclique
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ATP Protine G Gii = inhibitrice Gs = excitatrice Phosphodiestrases 5 AMP

IONS C
Adnylcyclase AMP cyclique
enzymes protines kinases mtabolisme cellulaire division cellulaire diffrentiation cellulaire transport ionique excitabilit neuronale contractibilit muscle lisse
E + Modifications + ou - de l'excitabilit G G + -
Second messager
Ca++ Libration EFFETS
Protines Phosphorylation
Autres
figure 2.1.-12 : rcepteurs, type 2 - R rcepteur, G protines G, E enzyme, C canal.
Certaines protines G agissent sur une enzyme, ladnylcyclase. Les unes la stimulent (Gs), les autres linhibent (Gi). Ladnylcyclase a pour effet la formation, partir de lATP, dune substance appele second messager , lAMP-cyclique. Selon les cas, la stimulation du rcepteur entrane donc laccroissement ou la diminution de la formation du second messager. LAMP-cyclique est capable dactiver des protines kinases, ce qui aboutit, selon lquipement cellulaire, la division ou la diffrentiation de la cellule, des transports ioniques, la modification de lexcitabilit neuronale ou de la contractibilit musculaire ou du mtabolisme, etc. Lchelle des temps est celle des minutes. L'AMP-cyclique est inactive par transformation en AMP non cyclique grce des enzymes, les phosphodiestrases dont il existe plusieurs isoformes.
2.1. Les effets pharmacodynamiques 4.2.2.2. Systme phospholipase C/inositol phosphate
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IP3 Phospholipase C Protine G Phospholipase A2 DAG
libre Ca++ intracellulaire prot. kinase
effets effets
eicosanodes
Certaines protines G activent ou inhibent des enzymes qui agissent sur des phospholipides membranaires : - lorsque lenzyme est la phospholipase C, le second messager est linositol tri-phosphate (IP3). Celui-ci entrane la libration de calcium intracellulaire qui est responsable, selon les cas, de la contraction du muscle lisse ou du myocarde, de scrtions exocrines ou hormonales. La protine G est activatrice (Gq) ou inhibitrice (Gi) - dans dautres cas, le second messager est le diactylglycrol (DAG) qui active des protines kinases, responsables selon les cas, dactivation ou dinhibition de libration dhormones ou de neuromdiateurs, de contraction ou de relchement de muscles lisses ou de substances jouant un rle dans linflammation - lorsque lenzyme est la phospholipase A2, le second messager est le GMC ; une cascade de ractions, aboutissant la formation dhormones locales, les eicosanodes (voir chapitre 4.25.).
4.2.2.3. Canaux ioniques
Dans ce cas, la protine G agit directement, sur un canal ionique, sans lintermdiaire dun second messager. La protine Go entrane louverture de canaux calciques, la protine G celle de canaux potassiques, aboutissant dans les deux cas lhyperpolarisation de la cellule.
4.3. Type 3
Les rcepteurs de type 3 sont situs sur la face externe de la membrane cellulaire et sont associs une enzyme intracellulaire travers la membrane (figure 2.1.-13) : ce sont des rcepteurs-enzymes. La fixation de l'agoniste entrane une raction enzymatique (rcepteurs catalytiques). Type 3 L'enzyme est une tyrosine-kinase : elle phosphoryle des protines cibles sur des rsidus tyrosine. Ces protines peuvent tre leur tour des protines de structure, des protines de rgulation, des enzymes, etc. Elles interviennent dans la croissance et la diffrenciation cellulaire et aussi dans la rgulation de la transcription des gnes. Exemples : insuline, facteurs de croissance. Type 3 bis L'enzyme est la guanylate-cyclase qui synthtise un second messager , le G.M.P. cyclique, partir du guanidyl triphosphate (G.T.P). Exemple : facteur natriurique atrial (ANF).
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tyrosine-kinase
protines kinases phospholipases
PROTEINE PHOSPHORYLATION
croissance diffrentiation cellulaire
EFFETS figure 2.1.-13 : rcepteurs, type 3 - R rcepteur, E enzyme (tyrosine-kinase).
mtabolisme
4.4.
Type 4
Le rcepteur est une protine intranuclaire (le ligand doit donc pntrer dans les cellules, puis dans les noyaux) (figure 2.1.-14). Sa stimulation peut tre suivie de la transcription de gnes, donc de la synthse de protines, de leur modulation ou de leur inhibition. Leffet est lent se manifester, lchelle des temps est celle des heures. Exemple : hormones strodiennes et thyrodiennes, acide rtinoque, vitamine D ; certains hypocholestrolmiants et antidiabtiques. Cest aussi la mise en jeu de rcepteurs de ce type qui entrane une synthse accrue des enzymes de mtabolisme du mdicament au cours du phnomne de lauto-induction enzymatique (voir chapitre 1.4.).
M CELLULE NOYAU DNA
Synthse m. RNA
PROTEINE Synthse EFFETS EFFETS figure 2.1.-14 : rcepteurs, type 4 - M mdicament.
2.2 Effet placebo
90
CHAPITRE 2.2.
EFFET PLACEBO
1. DEFINITION Les mdicaments entranent deux sortes de rponses qui sopposent schmatiquement, les effets pharmacodynamiques et les effets placebo :
Effet pharmacodynamique - rponse organique ou fonctionnelle dpendant de la nature de la substance - lie une interaction physique ou chimique - reproductible - spcifique - dose dpendant Effet placebo rponse indpendante de la nature de la substance et de ses proprits physiques ou chimiques - li l'intervention de phnomnes psychiques (individuels) - non reproductible (alatoire) - non spcifique - dose indpendante
Leffet placebo ( je plairai ) ne peut donc sobserver que chez un tre humain (chez lanimal ?) et non dans un systme biologique. On devrait donc parler de rponse placebo et non deffet placebo. Il na de sens quen thrapeutique. Leffet placebo ne doit pas tre confondu avec le placebo. Celui-ci est un mdicament, cest-dire une substance, une prparation ou une spcialit pharmaceutique, dpourvue de tout effet pharmacodynamique mais prsente comme possdant des proprits thrapeutiques ou plus gnralement ne possdant pas les proprits pharmacologiques correspondant aux proprits thrapeutiques prsentes comme siennes. Leffet placebo est une rponse pharmacologique ou thrapeutique de lindividu, le placebo est un objet. Cependant, tout mdicament est un placebo potentiel soit dans son indication (effet pharmacodynamique et effet placebo) soit dans dautres indications (effet placebo).
5. REPONSES CLINIQUES PLACEBO
Leffet placebo est favorable et/ou dfavorable.
2.2 Effet placebo 5.1. Effet placebo favorable
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Leffet placebo influence des troubles o le psychisme prend part, quils constituent tout ou partie de la pathologie.
En pratique, toute situation, hormis celle de lurgence non psychiatrique, peut comprendre une part de psychisme ( raction la maladie somatique) do la grande banalit de leffet placebo. Stricto sensu, l'effet placebo se manifeste par une amlioration de troubles morbides de caractre psychique ou subjectif, tels que sensations (douleur, faim, fatigue, etc.), perturbations de lhumeur (morosit, anxit, etc.), ainsi que des troubles psychosomatiques (asthme, ulcre gastro-duodnal, etc.). Il peut de plus se traduire par un tat de bien-tre, voire d'euphorie.
5.2. Effet placebo dfavorable ou effet nocebo
Inversement, leffet placebo peut se manifester sous forme de troubles morbides ; on parle alors deffet nocebo. Sa frquence est trs leve (mais il est rarement grave) : les tudes cliniques le chiffre de 19 25 % des patients. Il sagit de : - somnolence, fatigue, troubles digestifs, difficult se concentrer, cphales, bouffes de chaleur, insomnie ou hypersomnie, tremblements, congestion nasale, agitation, anorexie, irritabilit, etc. - phnomnes psychosomatiques (crise d'asthme, etc.). L'effet nocebo peut dans certains cas, tre extrmement puissant en raison du pouvoir prt au produit et se rapprocher des sorts ou des envotements. En pratique, l'effet nocebo peut avoir des consquences graves en influenant l'observance du traitement.
6. MECANISMES C'est le fait mme d'administrer le mdicament qui compte, et tout ce qui l'accompagne (indpendamment de la nature du produit).
Leffet placebo est li ladministration du mdicament et non au mdicament lui-mme.
L'effet placebo est rapport l'intervention de mcanismes psychiques inconscients ; les explications avances sont multiples : Thories cognitives : - on le rapproche des phnomnes de suggestion (de sduction) et d'autosuggestion. Par suggestion, on entend l'influence affective d'un homme sur un autre, par des paroles ou des actes tendant diriger ses impressions dans une direction donne . Cette influence
2.2 Effet placebo
92
peut s'exercer travers des supports matriels (publicit). L'autosuggestion prend naissance dans une image extrieure ; elle en est la rptition intrieure et automatique, jusqu' ce qu'elle devienne oprationnelle - en Sciences Humaines, on dcrit sous le nom de prophties autoralisatrices des assertions qui induisent des comportements de nature les valider . Selon la confiance quils placent dans une thrapeutique, le comportement du mdecin et du malade peut contribuer crer les conditions ncessaires au succs du traitement. Conditionnement : Parfois, l'effet placebo peut s'expliquer par un rflexe conditionn ; il rsulte de la rptition de circonstances (injection, etc.) que le malade pense devoir influencer d'une manire favorable les phnomnes morbides qu'il prsente. La rduction de lanxit est prsente chez tout malade.
Leffet placebo rsulte de phnomnes purement psychiques
et non deffets pharmacodynamiques (spcifiques, reproductibles). Bien videmment, ces phnomnes dorigine psychique saccompagnent au niveau du cerveau de la mise en jeu de circuits neuronaux et de neurotransmetteurs.
7. FACTEURS CONDITIONNANTS De nombreux facteurs conditionnent l'effet placebo : - la personnalit du malade conditionne sa rceptivit. Il existe des sujets placebo-sensibles et des sujets placebo-rsistants. Les tentatives pour les distinguer a priori ont t dcevantes - la confiance du malade dans le mdicament : plus le malade est persuad que le mdicament qu'on lui prescrit est un bon mdicament ou est le bon mdicament dans son cas, et plus l'effet placebo est fort. Cette opinion peut provenir de ce que le malade a lu ou a entendu dire du mdicament, ou de ce que lui en dit le mdecin. C'est la foi qui gurit . Inversement, le malade prvenu de la possibilit d'effets secondaires subjectifs, en prsentera volontiers (voir linfluence de la notice) - la confiance du mdecin dans sa prescription : de cette confiance rsulte la manire dont le mdecin prsente, ne serait-ce qu'inconsciemment, sa prescription. Il ne revient pas au mme de dire ce mdicament va vous soulager, j'en suis sr ou on peut toujours voir ce que cela va donner . La bonne connaissance des proprits d'une substance entrane en gnral de l'assurance et de l'efficacit. Par contre, la crainte des effets secondaires peut se traduire par des rticences inconscientes perues par le malade - la relation mdecin-malade : sa qualit est primordiale. L'efficacit sera directement proportionnelle la confiance du malade dans le mdecin (avec la mme thrapeutique, le rsultat dpend du mdecin prescripteur)
2.2 Effet placebo
93
- le conditionnement : le conditionnement, les prospectus ne sont pas indiffrents comme le savent bien les fabricants (et les publicistes). Par exemple, un tranquillisant est plus actif en drages vertes, couleur apaisante, qu'en drages rouges, couleur agressive - la voie d'administration : les voies parentrales qui ncessitent l'appel une personne extrieure, un crmonial d'excution, l'effraction de l'individu marque par la douleur, sont plus efficaces que la voie orale, les mdicaments tant pris sans y penser avec le repas - le rituel de la prise : qui fait quil ne sagit pas dun simple acte mcanique, mais que le malade intriorise le fait quil prend le mdicament - la nouveaut du traitement : avec la rptition des administrations, le malade s'habitue son traitement ; il n'y porte plus attention. L'effet placebo diminue - la mode : les mass-mdia, amplifies par les conversations de bouche oreille, mettent souvent en vedette le dernier mdicament (malgr l'interdiction de la publicit auprs du public). Dans certains domaines, comme celui des tranquillisants, se crent ainsi des modes. Les malades attendent ou demandent la prescription, et l'effet placebo est important. Puis, l'oubli vient, les malades savent que c'est un vieux mdicament et l'efficacit dcrot. Htez-vous d'en prendre tant qu'il gurit (exemple des antidpresseurs et anxiolytiques, pilules du bonheur , successivement Equanil, Valium, Prozac) - lexotisme : qui peut facilement virer au charlatanisme, ce qui n'implique pas un effet placebo nul ou dpourvu d'intrt. De tous ces facteurs, le plus important est sans nul doute la relation mdecin-malade.
8. MISE EN EVIDENCE Toute administration de mdicament comportant un effet placebo, le problme est de savoir si l'effet observ est d un effet pharmacodynamique ou un effet placebo, et, le cas chant, dans quelle proportion. Ceci ne peut tre vu videmment que chez l'homme. L'effet placebo tant par dfinition individuel, cette distinction ne peut se faire que chez un nombre suffisant de malades. On neutralise l'effet placebo en constituant deux groupes de patients ; le premier reoit le mdicament complet (que lon appelle le verum ), le second le mdicament dpourvu de principe actif (que lon appelle le placebo ) : - groupe A : effet observ = effet pharmacodynamique + effet placebo - groupe B : effet observ = effet placebo - donc, groupe A - groupe B = effet pharmacodynamique. La manire de procder est dite en double aveugle ou double insu : ni le mdecin, ni le malade ne savent si le traitement administr contient le principe actif (A) ou le placebo (B). Ils ne peuvent donc pas tre influencs (voir chapitre 5.2.). Le problme technique est de raliser un placebo dont lapparence est en tout point semblable celle du mdicament (y compris la couleur, lodeur, le got, etc.), ce qui nest pas forcment ais ni parfois possible.
2.2 Effet placebo
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Lthique restreint lusage du placebo au cas o il nexiste pas de traitement reconnu ou aux pathologies bnignes et rapidement gurissables.
9. EFFET PLACEBO ET THERAPEUTIQUE La rponse thrapeutique rsulte la fois des effets pharmacodynamiques et des effets placebo. Toute thrapeutique comporte une part d'effet placebo sur les symptmes sensibles. En dehors de ses effets pharmacodynamiques, tout mdicament du seul fait quil est prescrit et administr, a un effet placebo, variable avec les individus, qui contribue son utilit. Mme, si dans les cas extrmes, organiques (antibiotiques, anticancreux), l'effet placebo est sans effet sur la maladie (encore que...), il peut influencer certains symptmes (cphales, troubles digestifs, nvroses, etc.). En pratique mdicale courante, leffet placebo est omniprsent, constant et invitable. Le mdecin doit favoriser et utiliser au mieux l'effet placebo et prvenir ou limiter l'effet nocebo. Il arrive mme que l'on utilise en thrapeutique un produit inactif ; il s'agit l de placebo thrapie dlibre ; c'est rare. Mais, lutilisation de produits defficacit non dmontre ou douteuse sen rapproche. Cette pratique, extrmement rpandue, est justifie par le caractre pragmatique de la mdecine dont le but est de soulager les malades.
La connotation pjorative lie au mot placebo est stupide. placebo is a strong medicine
Voir aussi :
Chapitre 5.2.
Mthode dvaluation des mdicaments
2.3. Rponses aux mdicaments, effets thrapeutiques
95
CHAPITRE 2.3.
REPONSES AUX MEDICAMENTS EFFETS THERAPEUTIQUES
Remarque : ce court chapitre est un essai de clarification du vocabulaire. Il est fondamental quant la comprhension des rapports entre pharmacologie et thrapeutique.
On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoque par un mdicament dans un systme biologique appel effecteur .
Ce terme deffet pharmacodynamique doit tre rserv laction du mdicament aux niveaux lmentaires, tels molcules ou cellules. Il est le support du mcanisme daction du principe actif. Il est la base de la classification pharmacologique des mdicaments qui est une classification par effets lmentaires et mcanismes daction. Cest le domaine de la pharmacodynamie (voir chapitre 2.1.).
On appelle rponse une modification, fonctionnelle ou organique, provoque par un mdicament dans un organisme. Traditionnellement, et dans la littrature, la distinction entre effet pharmacodynamique et rponse nest pas toujours absolue, ce qui ne fait que compliquer la comprhension. Leffet pharmacodynamique principal est responsable de la rponse dans la mesure o il constitue le mcanisme daction qui aboutit aux modifications de lorganisme qui nous intressent. Ce que nous constatons chez le patient est la rsultante de ces modifications, mais aussi de celles qui rsultent des autres effets pharmacodynamiques du principe actif (effets secondaires), ainsi que des ractions de lorganisme ces modifications. La rponse est le fruit de leur intgration.
Les rapports entre effet pharmacodynamique et rponse sont comparables ceux qui existent en gntique entre gnotype et phnotype.
On appelle effet thrapeutique ou effet clinique limpact dun mdicament sur un tat pathologique.
Leffet thrapeutique dcoule videmment de leffet pharmacodynamique principal et de la rponse de lorganisme, mais aussi de leffet placebo.
2.3. Rponses aux mdicaments, effets thrapeutiques
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Leffet pharmacodynamique ne constitue donc pas deffet thrapeutique. Il ne suffit pas quil existe pour quil y ait effet thrapeutique. Effets pharmacodynamiques et effets thrapeutiques ne doivent pas tre confondus. De mme, la rponse peut impliquer une action sur un tat pathologique sans tre pour cela exploitable en clinique (en raison, par exemple, deffets secondaires). Le point fondamental est donc que seule la constatation de lexistence de leffet thrapeutique chez lhomme malade, justifie lutilisation du mdicament en clinique. La mise en vidence et la mesure des effets pharmacologiques, des rponses et des effets thrapeutiques se fait de manire indpendante : - la pharmacologie fondamentale (ou exprimentale) ou pharmacodynamie tudie des effets pharmacodynamiques chez les systmes biologiques - la pharmacodynamie clinique tudie les rponses aux mdicaments chez lhomme - les essais cliniques (thrapeutiques) tudient les effets thrapeutiques chez lhomme malade. La pharmacodynamie clinique et les essais thrapeutiques font partie de la pharmacologie clinique (tude des mdicaments chez lhomme) par opposition la pharmacologie exprimentale. Dans les monographies de mdicaments (rsums des caractristiques du produit, RCP), les effets pharmacodynamiques et les rponses figurent habituellement la rubrique pharmacodynamie, PP , les effets thrapeutiques la rubrique indications .
Voir aussi :
Chapitre 5.4.
Mthode dvaluation des mdicaments
2.4. Interactions et incompatibilits
97
CHAPITRE 2.4.
INTERACTIONS ET INCOMPATIBILITES
1. INTERACTIONS
1.1. Dfinition
On entend par interactions les effets de l'administration simultane de plusieurs substances. Dans un cours de pharmacologie, on traite essentiellement des associations de principes actifs dans un mme mdicament ou rsultant de l'emploi concomitant de deux mdicaments (les mmes notions peuvent tre tendues aux associations de mdicaments avec des aliments, des xnobiotiques ou des substances physiologiques). On raisonnera pour simplifier dans le cas de deux produits.
1.2. Types d'interactions mdicamenteuses
Soit un effet E, d'intensit {E}. On peut obtenir cet effet, et cette intensit, par l'administration d'une substance A, la dose [A]. On cherche ce qui se passe lorsqu'on administre en mme temps une autre substance B.
1.2.1. B ne provoque pas l'effet E
La substance B est incapable d'entraner l'effet E que provoque A. Lorsqu'on donne B, la dose [B], cherchons la dose [A]' de A qui donne l'effet E avec la mme intensit {E} que la dose [A] administre seule. [A] {E} [A]' + [B] {E} Considrons le rapport R =
[ A]' . [ A]
1.2.1.1. Indpendance
Si R = 1, [A]' = [A] La substance B n'interfre aucun moment avec A, ni au point de vue pharmacocintique, ni au point de vue pharmacodynamique. Il est donc indiffrent d'administrer A et B isolment ou ensemble ; leurs effets ne sont pas modifis par l'association. Il faut tre trs prudent avant d'affirmer que deux mdicaments sont indpendants. L'interaction peut tre difficile dceler. Par exemple, une purge et un tonicardiaque n'ont apparemment rien en commun ; cependant, la premire peut provoquer une perte excessive de potassium qui sensibilisera le coeur aux effets du second.
2.4. Interactions et incompatibilits 1.2.1.2. Potentialisation (non rciproque)
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Si R < 1, [A]' < [A] Pour obtenir le mme effet, la dose ncessaire est plus faible. B a potentialis A. Cette potentialisation est non rciproque, puisque A ne peut pas accrotre les effets de B, qui est inactif pour leffet E. Cette notion de potentialisation peut tre tendue aux autres caractristiques de l'action du mdicament, rapidit et dure. On dit donc que la substance B potentialise le mdicament A quand elle augmente la rapidit, la dure ou l'intensit de ses effets.
Remarque : les dnominations de synergie, synergie potentialisatrice, synergie renforatrice, peuvent prter confusion avec les cas suivants.
1.2.1.3. Antagonisme
Si R > 1, [A]' > [A]. Pour obtenir un mme effet, une dose suprieure de A est ncessaire. On dit qu'il y a antagonisme. Celui-ci est parfait si B diminue ou supprime tous les effets de A, imparfait si B ne diminue ou supprime qu'une partie des effets de A. D'une manire gnrale, la substance B antagonise le mdicament A lorsqu'elle diminue la rapidit, la dure ou l'intensit de ses effets. Un cas particulier de l'antagonisme est l'antidotisme qui concerne les substances qui s'opposent aux effets des produits toxiques.
1.2.2. B provoque l'effet E
Les deux substances A et B sont capables d'entraner l'effet E. [A] {EA} [B] {EB} [A] + [B] {EAB}.
1.2.2.1. Additivit
{EAB} = {EA} + {EB}. Les effets des deux substances s'ajoutent. Il ny a pas dinteraction proprement parler entre A et B. B ne modifie pas leffet de A et rciproquement. Ce type d'association est frquemment utilis en pratique. Son intrt vient de ce que l'addition porte sur l'effet principal, tandis que les effets secondaires et indsirables sont indpendants. La mme efficacit peut tre obtenue avec des doses moindres de chacun des constituants, ce qui amliore la tolrance.
Remarque : la dnomination de synergie additive peut prter confusion et est viter.
1.2.2.2. Synergie (rciproque)
{EAB} > {EA} + {EB} L'efficacit de l'association est suprieure celle de chacun des constituants pris sparment. On peut donc ainsi amliorer les rsultats thrapeutiques sans augmenter, et mme parfois en diminuant, les doses et les inconvnients. La potentialisation est ici rciproque puisque les deux composants sont actifs pour leffet E.
Remarque : les dnominations de synergie potentialisatrice, potentialisation (rciproque) peuvent prter confusion.
2.4. Interactions et incompatibilits 1.2.2.3. Antagonisme
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{EAB} < {EA} + {EB} L'efficacit de l'association est infrieure la somme des effets de chacun des constituants pris sparment. C'est un cas dfavorable qu'il convient d'viter. On a intrt administrer les mdicaments sparment et non ensemble.
1.3. Mcanismes des interactions mdicamenteuses
1.3.1. Interactions chimiques
Les deux substances A et B se combinent chimiquement molcule molcule (figure 2.4.-1). En rgle, elles se neutralisent, il y a antagonisme.
1 A A 2 B figure 2.4.-1 : interaction chimique - A agoniste, B deuxime substance, R rcepteur, R-E rcepteur stimul, 1 A seul, 2 A+B. R-E R
Exemple : hparine (A) et protamine (B).

1.3.2. Interactions physiologiques
Les deux substances A et B agissent sur des fonctions physiologiques diffrentes dont les effets s'ajoutent ou se contrarient (figure 2.4.-2).
EA EB
RA
RB
figure 2.4.-2 : interaction physiologique - A et B principes actifs, RA et RB rcepteurs de A et de B respectivement, EA et EB effets de A et de B.

1.3.2.1. Potentialisation physiologique (ou indirecte)
B supprime une fonction physiologique qui contrarie les effets de A. Exemple : l'adrnaline (A) provoque une hypertension ; celle-ci est limite par un rflexe vagal qui entrane une bradycardie ; l'atropine (B) bloque le pneumogastrique (ou nerf vague), accrot ainsi l'hypertension et potentialise l'adrnaline.
2.4. Interactions et incompatibilits 1.3.2.2. Antagonisme physiologique
100
B inhibe une fonction physiologique, ce qui empche A de manifester ses effets. Exemple : la strychnine (A) provoque des convulsions en agissant sur la moelle pinire ; les curares (B) les suppriment en paralysant les muscles stris.
1.3.3. Interactions cintiques
La substance B modifie la pharmacocintique de A. Les paramtres dcrivant celle-ci vont tre modifis : constante d'absorption, biodisponibilit, Cmax, tmax pour la phase d'absorption ; pourcentage de fixation aux protines plasmatiques, concentrations en mdicament libre et li ; demi-vie d'limination, volume de distribution, clairances pour la phase d'limination. Ces variations peuvent tre immdiates ou plus ou moins retardes (induction, inhibition). On tudie exprimentalement chez l'homme ces interactions en dterminant chez le mme sujet recevant A, les paramtres prcdents avant et aprs ladministration de B. Les modifications constates n'ont pas forcment des consquences pratiques. Bien au contraire, il existe beaucoup plus d'interactions exprimentales que cliniques. Seule la constatation de taux plasmatiques devenus trop levs ou trop faibles, d'accidents toxiques ou d'inactivit, justifient l'intrt du praticien pour l'interaction.
1.3.3.1. Absorption
B peut augmenter la vitesse d'absorption ou la quantit absorbe de A ; il y a potentialisation (non rciproque). Exemples : l'hxamtaphosphate de sodium (B) augmente l'absorption intestinale des ttracyclines (A) ; les laxatifs (B) diminuent l'absorption digestive des antivitamines K (A) ; les vasoconstricteurs ralentissent l'absorption sous-cutane.
1.3.3.2. Transformation
1er cas : potentialisation : B peut ralentir le catabolisme de A, et en gnral, retarder ainsi son inactivation ; B est le plus souvent un inhibiteur d'enzymes. Exemples : - inhibition denzymes microsomiales : cimtidine (B) + antivitamines K (A), macrolides (B) + thophylline (A) - inhibition denzymes non microsomiales : actylcholine (A) + anticholinesterasiques (B).
Remarque : dans le cas o la transformation de B correspond une activation (mtabolite actif), B est au contraire un antagoniste de A.
2me cas : synergie : elle peut rsulter, par exemple, d'une comptition pour les enzymes inhibiteurs. C'est le cas de deux antituberculeux le P.A.S. et l'isoniazide : le P.A.S., le moins actif, a la plus grande affinit pour les enzymes qui dgradent les deux produits ; l'effet de l'isoniazide est ainsi accru. 3me cas : antagonisme : B augmente la vitesse de transformation de A. C'est le cas, trs important, des inducteurs des enzymes microsomiales du foie. L'effet de A est donc diminu et surtout raccourci. Exemple : les barbituriques (B) augmentent par ce mcanisme la destruction des antivitamines K (A).
101
Remarque : si la transformation de A entrane l'apparition d'un mtabolite actif, il y a au contraire, potentialisation.
Les interactions par induction ou inhibition enzymatiques constituent 30 50 % des interactions mdicamenteuses. Ces interactions portent sur la phase I du mtabolisme des mdicaments (les enzymes des phases II ne sont pas concernes). Les interactions par inhibition enzymatique sont effets immdiats. Les interactions par induction enzymatique sont effets retards. Elles demandent en effet la mise en route dun processus de synthse protidique. La connaissance des isoformes des enzymes microsomiaux (voir chapitre 1.4.) a permis ltablissement de banques de donnes dinducteurs et dinhibiteurs autorisant des prdictions semi-quantitatives des variations dans le mtabolisme de substances transformes par la mme isoforme.
1.3.3.3. Stockage : lieux de perte
1er cas : B empche la fixation de A dans un tissu o il est mis en rserve Il peut s'agir de l'inhibition d'un mcanisme de transport actif qui capte A dans le milieu et le concentre dans des organelles de stockage. Exemple : la cocane (B) empche le stockage des catcholamines (A) dans les terminaisons nerveuses. 2me cas : B peut chasser A de ses lieux de pertes. A est capable de se fixer sur les rcepteurs actifs R et sur les lieux de perte R' entre lesquels il se partage s'il est donn seul. B se fixe sur R' et empche A de le faire ; tout A est dsormais disponible pour agir sur R. Les lieux de perte peuvent tre le tissu adipeux, les protines sanguines, etc. C'est ainsi que l'on explique l'activit parfois suprieure de certaines prparations galniques par rapport aux produits actifs purs. Ce mcanisme a t largement tudi et discut pour les protines plasmatiques. Attention : l'interprtation n'en est pas toujours vidente. Le dplacement des molcules lies aux protines plasmatiques entrane une diminution de la fraction lie et une augmentation de la fraction libre. L'augmentation de la rponse pharmacodynamique dpend de cette dernire. Or, le produit libr est galement disponible pour l'limination : la clairance augmente ; si elle augmente suffisamment, la concentration libre peut ne pas changer : il n'y a pas potentialisation. De plus, pour que le phnomne ait une importance clinique, il faut encore que l'accroissement de la rponse corresponde une augmentation de l'efficacit thrapeutique intressante ou l'apparition de la toxicit (ce qui n'est le cas que pour les produits de marge faible entre les taux efficaces et les taux toxiques). Exemple : les antivitamines K (A) sont chasses de leur fixation sur les protines sanguines (R') par certains anti-inflammatoires (B), ce qui accrot leur action sur le foie (R).
1.3.3.4. Elimination
B peut faciliter ou entraver l'limination de A. Dans le premier cas, il y a antagonisme, dans le second, potentialisation. Exemples : l'alcalinisation ou lacidification des urines selon le cas, permet l'limination plus rapide de A au cours d'une intoxication ; le probncide (B) empche l'limination urinaire des pnicillines (A).
2.4. Interactions et incompatibilits 1.3.4. Interactions pharmacodynamiques
102
Ici, l'interaction se produit au niveau des rcepteurs et/ou du couplage.

1.3.4.1. Interactions comptitives
Soient deux substances A et B capables de se fixer sur le mme rcepteur R, ce qui provoque l'effet E. Lorsque A, defficacit , est administre la concentration [A], elle occupe [RA] rcepteurs ; B, defficacit , la concentration [B], occupe [RB] rcepteurs. Lorsquelles sont administres simultanment ces concentrations, elles entrent en comptition pour R (figure 2.4.-3). L'intensit de l'effet observ alors
{E AB} dpend de la proportion des rcepteurs occups {E max }
respectivement par A et B et de l'efficacit de chacun d'eux :
{E AB} {E max }
= "
[R A] [ R]
+! #
[R B] [ R]
Pour simplifier, nous supposerons que = 1, donc que A est un agoniste parfait.
!
E
figure 2.4.-3 : interaction comptitive - A et B substances, R rcepteur, E effet.
1er cas : si = 0, antagonisme comptitif total B est inactif, les rcepteurs qu'il occupe sont totalement perdus, A ne peut plus s'y fixer. Mais si on augmente la concentration [A], A en fonction de la loi d'action de masse, chasse B des rcepteurs, l'effet maximum pourra tre atteint, mais pour des doses plus fortes (les courbes doses/effets sont parallles et dvies vers la droite (figure 2.4-4)). Ces antagonistes ont souvent une partie de leur structure commune avec celle des agonistes, ce qui explique leur affinit pour le site actif. Mais ils sont habituellement plus volumineux, ce qui leur permet de se fixer galement sur des zones avoisinantes ; ils masquent ainsi le site actif l'attaque de l'agoniste et la perturbation molculaire qu'ils provoquent, est diffrente, non spcifique et n'entrane pas de stimuli.
103
[E] [Emax]
2x
4x
Log [A] figure 2.4.-4 : interaction comptitive, courbes doses/effets - [A] doses de lagoniste A, [E] intensit de leffet due A, [Emax] intensit maximale de leffet due A, [B], x, 2x, 4x doses de lantagoniste B.
2me cas : si < 1 antagonisme comptitif partiel B est actif, mais moins puissant que A, < ; les rcepteurs qu'il occupe, le sont moins efficacement que par A. nombre gal de rcepteurs occups en tout, l'effet diminue lorsque B remplace A sur l'un d'entre eux. Les substances B de ce type sont actives lorsqu'elles sont seules, ce sont des agonistes ; mises en prsence d'un agoniste plus puissant, elles se comportent pour celui-ci comme un antagoniste. On parle d'agonistes (ou d'antagonistes) partiels. 3me cas : = 1 A et B ont la mme efficacit. L'effet est le mme quel que soit celui qui occupe le rcepteur. On a une simple addition d'effets.
1.3.4.2. Interaction par blocage irrversible des rcepteurs
Certaines substances peuvent s'unir avec les rcepteurs par des liaisons fortes de type covalent, irrversibles ou tout au moins difficilement rversibles. Elles empchent alors d'une manire prolonge la fixation de l'agoniste A et donc la possibilit d'action pharmacologique. Cette interaction est non comptitive car il ny a pas de dplacement possible (elle nest pas soumise la loi daction de masse). Ces corps sont rarement utiliss en thrapeutique. Exemple : les halogno-thylamines (B) bloquent irrversiblement certains rcepteurs () des catcholamines (A).
1.3.4.3. Interactions allostriques
A se fixe sur un site actif RA et provoque l'effet E. B se fixe sur un autre site RB du mme rcepteur, diffrent de RA, mais sans entraner E (figure 2.3.-5). La perturbation molculaire provoque par la formation du complexe RB, modifie le site RA (figure 2.4.-6). Si cette
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modification le rend plus apte interagir avec A, il y a potentialisation ; dans le cas inverse, il y a antagonisme, qui sera qualifi de non comptitif. E
R RA RB
A
B
B RB 1 RA A
B 2 RA RB RB
figure 2.4.-5 : interaction allostrique - A agoniste, B deuxime substance, RA site actif du rcepteur, RB site allostrique du rcepteur, E effet, 1 potentialisation, 2 antagonisme.
1.3.4.4. Interactions fonctionnelles
E SB SA RA RB
A B figure 2.4.-6 : interaction fonctionnelle - A et B substances, RA et RB rcepteurs de A et B respectivement, E effet, SA et SB stimuli.
Les substances A et B se fixent sur des rcepteurs distincts, RA et RB, provoquant des stimuli SA et SB ; elles mettent en jeu le mme organe effecteur travers le couplage C, dont la partie terminale est commune leurs deux modes d'action (figure 2.4.-7). Elles n'influencent donc pas leur fixation sur leurs rcepteurs respectifs, mais leur interaction se situe un stade ultrieur de la relation stimuli-effet. Selon les cas, on pourra avoir addition ou potentialisation
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rciproque. A la diffrence des interactions physiologiques, les interactions fonctionnelles concernent des substances agissant sur la mme fonction physiologique.
[E]
[Emax] A
[E'max] A + B
log [A] figure 2.4.-7 : antagonisme non comptitif, courbes doses/effet - log[A] doses de lagoniste A, [E] intensit de leffet due A, [Emax] intensit maximale de leffet due A, B antagoniste, [Emax] intensit maximale de leffet due A en prsence de B ; doses croissantes de B.
On peut galement envisager que l'intervention de B vienne contrecarrer le couplage C ; ce blocage empche que la fixation de A sur les rcepteurs RA se manifeste par l'effet E sans que la fixation soit entrave. B est un antagoniste non comptitif de A. Exemple : la papavrine empche la contraction des muscles lisses provoque par le chlorure de baryum.
Remarque : l'antagoniste non comptitif peut ainsi entraver l'action des diffrents agonistes A1, A2, A3, ... qui se fixent sur les rcepteurs diffrents R1, R2, R3... entranant cependant le mme effet E par un couplage ayant une partie commune que bloque B.
Les courbes doses/effets (figure 2.4.-7) sont caractrises par leur aplatissement progressif au fur et mesure de l'augmentation de la concentration en antagoniste, ce qui traduit la paralysie progressive, proportionnelle cette dernire, de la transmission du stimulus nombre gal de rcepteurs occups.
Remarque : les interactions allostriques et fonctionnelles sont toutes deux non comptitives, mais dans le premier cas le mcanisme ne concerne quun seul rcepteur avec deux sites actifs, tandis que dans le second deux rcepteurs distincts sont en jeu.
1.3.4.5. Inversion d'action
Le mdicament A utilis seul donne l'effet E. Administr aprs la substance B, A produit l'effet oppos - E. L'exemple classique est celui de l'adrnaline ; on explique ceci par l'existence de deux populations de rcepteurs pour A, dont la stimulation donne des effets opposs
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(vasoconstriction/vasodilatation). La stimulation simultane entrane un effet dominant (vasoconstriction). Si B supprime les effets rsultant de la stimulation de cette population, l'effet domin est dmasqu (vasodilatation).
2. INCOMPATIBILITES
2.1. Dfinition
Il y a incompatibilit entre les composants (principes actifs et autres composants inactifs) d'une prparation lorsque cette prparation est inadministrable (par la voie choisie), inefficace ou dangereuse. Ce mlange de constituants a lieu hors de l'organisme.
2.2. Dans l'industrie
A priori, les spcialits pharmaceutiques sont dpourvues d'incompatibilits.

2.3. A l'officine
Les incompatibilits doivent tre vites dans les prparations magistrales (peu frquentes actuellement !). C'est un problme de prescripteur et surtout de pharmacien.
2.4. Chez le malade
Il peut y avoir incompatibilit lors de l'administration concomitante de deux mdicaments. Elle peut aussi rsulter d'un mlange impromptu de mdicaments, par dconditionnement, procd courant et condamnable. Enfin et surtout, les malades procdent parfois de leur propre chef des associations imprvisibles.
2.5. Par le mdecin ou linfirmire
Il ne faut pas prescrire ou administrer ensemble des mdicaments incompatibles. Il existe des tableaux de comptabilits et incompatibilits, en fait peu usits, et elles sont, en principe, signales dans la notice. Exemples : injection : phnobarbital et seringues en plastique ; pnicilline G et srum glucos en perfusion.
Incompatibilits : consultez la documentation !
Voir aussi :
Chapitre 1.3. Chapitre 1.4. Chapitre 2.1. Chapitre 2.6.
Phase vasculaire Phase tissulaire Effets pharmacodynamiques Effets nocifs
2.5. Variations des effets, variations des rponses
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CHAPITRE 2.5.
VARIATIONS DES EFFETS VARIATIONS DES REPONSES
Remarque : le titre classique de ce chapitre est variations des effets des mdicaments , mais, daprs la distinction faite prcdemment entre effets et rponses (voir chapitre 2.3.), il vaut mieux parler de variations des rponses .
Les rponses aux mdicaments prsentent des variations importantes chez la mme personne avec le temps, soit dune personne lautre. Certaines sont quantitatives (mmes effets, intensits diffrentes), d'autres sont qualitatives (effets diffrents). De nombreux facteurs sont l'origine de ces variations ; tous ne sont pas forcment connus, ce qui dans un cas particulier ne permet pas toujours la prvision, donc l'adaptation du traitement.
1. MECANISMES On oppose classiquement les mcanismes pharmacocintiques et pharmacodynamiques.

1.1. Variations pharmacocintiques
La concentration au niveau du site d'action (donc lintensit de l'effet) est diffrente entre individus (tout tant gal par ailleurs, notamment la posologie). Ceci rsulte de diffrences individuelles dans l'absorption, la diffusion, le mtabolisme, l'limination. Ces variations sont surtout quantitatives.
1.2. Variations pharmacodynamiques
La rponse est diffrente entre individus pour la mme concentration au niveau du site d'action : - variations quantitatives : effet attnu ou augment (en intensit ou en dure) - variations qualitatives : effet diffrent (on parle parfois d'idiosyncrasie), d des mcanismes divers, hrdit (pharmacogntique), immunologie (allergie mdicamenteuse), modifications au niveau des rcepteurs, etc.
2. VARIATIONS EN FONCTION DU PRESCRIPTEUR Les effets dun mme mdicament peuvent tre influencs par la personnalit ou le comportement du prescripteur. Ces phnomnes appartiennent au domaine de leffet placebo (cf. chapitre 2.2.) Ceci est banal dans la pratique courante. On lobserve aussi au cours des
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essais cliniques lorsque interviennent plusieurs investigateurs ou plusieurs centres (cf. chapitre 4.2.).
3. VARIATIONS EN FONCTION DU MEDICAMENT Les effets d'un mme mdicament peuvent tre influencs par sa forme pharmaceutique et sa voie d'administration, sa posologie, la rptition de ses administrations.
3.1. Forme pharmaceutique et voie d'administration
Le choix de la forme et de la voie d'administration dpend : - des proprits physico chimiques du mdicament - du sige de l'affection : le mdicament doit pouvoir l'atteindre ; ce problme est l'un des plus difficiles de la pharmacie ; beaucoup de substances actives in vitro sont inactives in vivo faute de pouvoir atteindre leur cible en quantit suffisante (non absorption digestive, barrage hpatique, barrire hmato-encphalique) - de la pharmacocintique qui doit permettre d'atteindre et de maintenir des concentrations actives, d'o le choix selon les cas de formes rapides ou retard - du confort du malade : la voie orale est en rgle la mieux accepte ; la diminution du nombre des prises est toujours apprcie.
3.2. Posologie
On entend par posologie la quantit administre chaque fois (prise ou dose unitaire) et le rythme des administrations.
A chaque posologie correspondent des concentrations plasmatiques et tissulaires diffrentes, ce qui entrane des variations de lintensit de l'effet pharmacodynamique, donc de la rponse. En faisant varier la dose, on obtient une courbe dose/rponse (dont on a vu qu'elle n'tait pas aussi pure que la courbe concentration/effet). On dcrit trois plages de posologies : - posologies (doses) infraliminaires : il n'y a pas d'effet ; les doses administres sont infrieures au seuil - posologies (doses) efficaces : pour une certaine dose, l'effet apparat ; son intensit augmente avec la posologie jusqu' un maximum. Si cet effet est l'effet principal, les doses thrapeutiques sont celles qui permettent de l'obtenir avec une intensit suffisante. Mais, le produit provoque en gnral une srie d'effets secondaires, E1 E2 En. Les courbes doses/rponses sont videmment diffrentes pour chacun d'eux - posologies (doses) toxiques : aux doses leves, il apparat des phnomnes morbides qui provoquent des troubles des grandes fonctions physiologiques et mme, mettent en jeu la vie du malade. Il peut s'agir de l'accentuation exagre d'un effet pharmacodynamique existant aux doses efficaces, ou d'un effet nouveau. Tout mdicament actif devient dangereux doses excessives. On parle en clinique de surdosage ou d'intoxication.
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En changeant la dose unitaire et/ou le rythme dadministration, on modifie lallure des courbes de rponse. Tout le problme est de choisir la posologie de manire rester dans la zone efficace et dviter les passages en zones inefficace ou toxique. Schmatiquement, augmenter la prise unitaire et espacer les administrations est plus confortable pour le malade, mais accrot les fluctuations et expose ces inconvnients, et inversement.
3.3. Influence de la rptition des administrations
On administre le mme mdicament A, la mme dose [A] sous la mme forme pharmaceutique et par la mme voie d'administration, des temps, T0, T1, Tn successifs.
3.3.1. 1er cas
L'effet enregistr est le mme chaque administration, E = E1 = En et son intensit est identique {E} = {E1} = = {En}. La rptition des administrations n'a aucun effet sur la rponse pharmacodynamique et donc sur l'efficacit thrapeutique.
3.3.2. 2me cas
L'effet E reste le mme, mais son intensit {E} varie.

3.3.2.1. Diminution progressive de l'intensit de l'effet E
{En} << {E1} < {E}. Ce cas peut correspondre deux phnomnes, la tolrance acquise et la tachyphylaxie. La diffrence entre les deux phnomnes n'est pas tranche ; en principe on parle de : - tolrance acquise (ou dsensibilisation) pour des phnomnes se dveloppant graduellement au fil des jours ou plutt des semaines - tachyphylaxie pour des phnomnes se dveloppant rapidement en minutes ou en heures. A. Caractristiques - progressive : la tolrance apparat lentement avec la rptition des administrations. Son importance crot avec la dure du traitement. Elle n'existe jamais la premire administration. En gnral, elle se manifeste d'autant plus vite que les administrations sont rapproches - relative : l'augmentation de la dose permet de retrouver l'intensit initiale de l'effet - temporaire et rversible : aprs l'arrt des administrations, la tolrance s'affaiblit progressivement puis disparat compltement. Les doses initiales retrouvent leur pleine efficacit. Cette disparition est d'autant plus rapide que la tolrance a t longue s'tablir - partielle : la tolrance diminue ingalement les diffrents effets pharmacodynamiques d'un mme mdicament. Certains peuvent y chapper compltement - croise : dans certains cas, la tolrance peut s'tendre aux mdicaments de structure chimique voisine ou mme, toutes les substances provoquant l'effet pharmacodynamique concern. B. Mcanismes Ils sont multiples, non univoques, souvent mal explicits. B.A. modifications pharmacocintiques, donc des quantits de mdicament prsentes dans l'organisme, se traduisant par une diminution de la concentration plasmatique. Il peut s'agir de
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diminution de l'absorption, daugmentation du mtabolisme (le cas majeur est celui de l'induction des enzymes microsomiales du foie), etc. B.B. modifications pharmacodynamiques rsultant par exemple de la : - diminution de la formation ou de la libration dune substance physiologique - dsensibilisation des rcepteurs par changement de conformation - diminution du nombre de rcepteurs. B.C. ractions physiologiques compensant l'effet.
3.3.2.2. Augmentation progressive de l'intensit de l'effet E
{En} > {E1} > {E} L'augmentation de l'intensit de l'effet peut provenir de phnomnes de pharmacocintique ou de modifications cellulaires. Les modifications portant sur la pharmacocintique (augmentation de l'absorption, diminution du mtabolisme ou de l'limination) sont rares, sauf si elles rsultent dinhibition enzymatique ou de lsions tissulaires provoques par le mdicament (lsions rnales empchant l'limination urinaire, par exemple). Le phnomne d'accumulation intresse des substances d'affinit importante pour les tissus cible. Si les administrations sont suffisamment rapproches, l'limination n'est pas suffisante pour ramener la concentration tissulaire au taux initial. Les quantits contenues dans l'organe croissent progressivement, l'effet augmente. Au niveau cellulaire, on peut galement concevoir une augmentation de la rceptivit cellulaire par augmentation du nombre ou de la sensibilit des rcepteurs.
3.3.3. 3me cas : variations qualitatives
La rptition des administrations entrane l'apparition d'effet E'1 E'n nouveaux. En rgle, il s'agit d'un phnomne indsirable, voire dangereux. En particulier : - toxicit cumulative : lapparition de l'effet nouveau E' dpend de la quantit totale administre, quel que soit le rythme d'administration. Toutes les doses comptent. E' apparat lorsquune quantit seuil est atteinte (exemple : streptomycine et lsions auditives) - allergie : lapparition de l'effet E' rsulte d'un mcanisme immunologique.
4. VARIATIONS EN FONCTION DU PATIENT

4.1. Individu et population
Le problme peut tre envisag en considrant un patient, ou une population, ou en comparant deux populations. Les variations sont expliques par de multiples paramtres.
4.1.1. Pour un sujet donn
Pour un individu donn, la voie dadministration tant fixe, lintensit de la rponse dpend de la dose (cf. 3.2.). Toutefois, chez certains patients seront observs des effets particuliers qualitativement diffrents.
2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.1.2. Dans une population
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A une dose donne, l'intensit de la rponse varie avec les sujets : on obtient une courbe en cloche (Gauss) ce qui rend compte de la pluralit des facteurs qui interviennent (courbe unimodale). C'est une variation quantitative (figure 2.5.-1). Aux extrmits de la courbe, l'intensit de la rponse peut tre insuffisante ou excessive, ce que l'on dsigne par les termes de tolrance congnitale ou dintolrance relative. Dans les cas o ces phnomnes sont marqus, il faudra ajuster le traitement selon une variable dont on sait qu'elle les influence (ge, poids). Si on change la dose, la courbe en cloche va se dplacer selon le cas, vers la gauche ou vers la droite. Une partie de la population sera donc en zone inefficace ou en zone toxique !!!
N D0 ZI ZT
N ZI ZT
D1
D2
[E] figure 2.5.-1 : variations de lintensit de leffet dans une population, influence de la dose [E] intensit de leffet, N nombre de sujets, D0, D1, D2, doses, ZI zone des doses inefficaces, ZT zone des doses toxiques.
Parfois, on observe une courbe bimodale correspondant deux sous-populations (figure 2.5.-2). Ceci traduit l'existence d'un facteur prdominant pouvant exister sous deux tats (il s'agit souvent, mais pas forcment, d'un facteur gntique).
4.1.3. Entre populations
Si on considre deux populations diffrentes, on obtiendra deux courbes de Gauss unimodales. Le problme sera de savoir s'il s'agit de deux populations distinctes ou de deux chantillons d'une mme population. La solution de ce problme est statistique. Si on est en prsence de deux populations distinctes, on cherchera si la diffrence vient de facteurs acquis (alimentaires, culturels, environnementaux) ou inns (gntiques) : c'est le propos de l'thnopharmacologie et de la pharmacogntique. Les exemples ne sont pas rares. Le problme consiste dans leur incidence pratique. L'argument a t, et reste, trs employ pour s'opposer la reconnaissance des tudes d'un nouveau mdicament faites dans un autre pays ou dans une autre partie du monde. La part entre science et protectionnisme est elle-mme variable
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[E] figure 2.5-2 : variations de lintensit de leffet dans une population, courbe bimodale - [E] intensit de leffet.
4.2. Sexe
En rgle gnrale, il n'a pas d'influence dans lespce humaine (des diffrences ont t mises en vidence chez l'animal relevant notamment des enzymes du mtabolisme), mis part bien entendu le cas des hormones sexuelles. Il faut cependant tenir compte du morphotype, la femme ayant en gnral un poids plus faible et une masse graisseuse relativement plus leve que lhomme.
4.3. Morphotype
La variabilit du morphotype est grande dans l'espce humaine. Le volume relatif des tissus change avec les individus, donc les volumes de distribution. La part relative du tissu adipeux est importante dans le devenir des mdicaments liposolubles. On estime que ce qui est important est la masse active , celle qui participe aux changes et aux mtabolismes rapides. Cette notion reste malgr tout imprcise et non apprciable en pratique. On admet qu'elle est proportionnelle la surface cutane. Celle-ci serait le paramtre mettre en relation avec la dose de mdicament. Malheureusement, ce n'est pas une donne immdiate ; elle ne peut tre apprcie qu' partir de la taille et du poids grce des abaques ou des algorithmes. En pratique, on a recours la surface cutane que dans le cas de mdicaments extrmement toxiques (anticancreux). Le poids n'est qu'une approximation du morphotype (il est proportionnel un cube et non un carr comme la surface cutane. Il faudrait utiliser la puissance 2/3 du poids !).
Surface cutane : souhaitable, mais peu pratique. Poids : approximatif, mais utile. Age ; approximatif, et discutable.
4.4.
Age
Les effets des mdicaments, leur pharmacocintique et les posologies sont habituellement dcrits pour le sujet adulte. Aux deux extrmits de la vie, des variations importantes peuvent s'observer.
2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.4.1. Chez le nouveau-n (a fortiori, le prmatur !)
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Le nouveau-n prsente un certain nombre dimmaturits : - immaturit des barrires cutane, intestinale et surtout hmato-mninge, plus permables - immaturit des mtabolismes pendant au moins 8 semaines dont la traduction en pathologie est, par exemple, lictre nuclaire ou le grey syndrom au chloramphnicol. La clairance mtabolique est diminue en raison de l'immaturit des systmes enzymatiques, notamment les oxydases microsomiales, lactyl-transfrase et la glucuronoconjugase - immaturit rnale : llimination des mdicaments est en rgle diminue par rapport l'adulte : la clairance rnale est 20 % de celle de l'adulte (mais deux fois celle de l'adulte, 6 mois). Il prsente une sensibilit particulire aux dpresseurs respiratoires (par exemple, opiacs) et aux convulsivants (par exemple, fivre). Il peut aussi prsenter des ractions paradoxales certains mdicaments (par exemple, amphtamines, benzodiazpines). Son volant de rgulation homostatique est faible (par exemple, dshydratation par hyperthermie). Des rgles spciales de posologies existent pour le nourrisson (de 0 30 mois).
4.4.2. Chez l'enfant
La pharmacope entend par enfant la tranche d'ge entre 30 mois et 15 ans. Son comportement cintique est en rgle quivalent celui de l'adulte. Le critre de pondration de la posologie le plus exact serait la surface cutane. Il n'existe que des relations approximatives entre ge ou poids versus posologie. Cependant des fourchettes d'ge ou de poids sont souvent utilises, car commodes. Se mfier si le morphotype s'carte par trop de la moyenne. Il existe par ailleurs de nombreuses formules de conversion des doses adultes en fonction du poids ou de l'ge. Elles sont discutables et viter. La croissance et l'immaturit sexuelle obligent des prcautions particulires, relatives surtout aux hormones.
Posologie infantile : consultez la documentation.
4.4.3. Chez la personne ge
Le seuil est individuel et difficile dfinir partir de l'tat civil (60 ? 65 ? 70 ans ?). Les facteurs de variation sont multiples, mais surtout cintiques. En rgle gnrale, on observe une variabilit accrue des paramtres pharmacocintiques. Les demi-vies d'limination sont en gnral allonges, les volumes de distribution augments pour les mdicaments liposolubles, diminus pour les mdicaments hydrosolubles. On rappelle que ce qui compte, ce sont les clairances qui conditionnent les taux plasmatiques ! Le comportement de chaque mdicament sera fonction de ces variations et de ses caractristiques. Il n'y a donc pas de rgle gnrale.
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Absorption
pH gastrique motricit digestive dbit sanguin eau corporelle totale masse maigre tissu adipeux albuminmie capacit de fixation fraction libre oxydases microsomiales foie/poids corporel dbit sanguin foie effet premier passage biodisponibilit per os filtration glomrulaire
+ ++ + + 10 15 %
Distribution
15-50 g/l (vs 30-50)
Mtabolisme
- 1,6 %/10 ans
Elimination
- 25 % 50 ans - 50 % 75 ans voir formule de COCKCROFT (ch.1.5.)
+ augmentation, - diminution
Ils sont aussi pharmacodynamiques : - la sensibilit aux mdicaments varie pour les mmes concentrations plasmatiques. En rgle elle est accrue, mais il y a des exceptions - cette variation de sensibilit peut dpendre de l'effet (exemple : anxiolytiques et hypnotiques provoquent plus de confusion et moins de sdation) - certaines fonctions physiologiques rgulatrices peuvent tre altres et modifier la rponse globale (exemple : le rflexe vasopresseur est attnu, d'o une sensibilit plus grande aux antihypertenseurs). En conclusion les variations sont frquentes et dpendent : - trs largement de l'individu (et sont donc en partie difficilement prvisibles) - du mdicament (d'o l'intrt de la documentation). On conseille gnralement de diminuer les doses par rapport l'adulte, ce qui est prudent mais parfois l'inverse de ce qu'il faudrait faire !
Personne ge : prudence ! Pas de rgle gnrale pratique : consultez la documentation.
2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.5. Hrdit : pharmacogntique
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On appelle pharmacogntique, la science qui tudie les effets des mdicaments en fonction de l'hrdit.
Ltude de la pharmacogntique a pour but damliorer la matrise de la variabilit individuelle dans lutilisation des mdicaments. Son objectif final est lindividualisation du traitement mdicamenteux, permettre le choix de la molcule et de sa posologie les mieux adaptes chaque patient. Ceci suppose lidentification des facteurs hrditaires conditionnant la cintique et les effets des mdicaments ainsi que la disposition de tests simples permettant leur mise en vidence rapide en clinique. Malgr des progrs ponctuels, on est encore loin de la mdecine prdictive et individualise que cette dmarche vise. Lapport de la pharmacogntique porte encore principalement sur le dterminisme de certains effets indsirables. Lhrdit influence qualitativement et quantitativement les rponses aux mdicaments travers la constitution gntique du sujet. Les gnes conditionnent la synthse et le taux des protines dont l'intervention est essentielle dans le devenir et l'action des mdicaments. La transmission de la rponse aux mdicaments se fait selon les lois de la gntique. En pratique, cela veut dire que si l'on constate une rponse particulire chez un membre d'une famille, ce caractre sera prsent chez les autres avec une frquence et une pntrance dfinies par les caractristiques gntiques. Cela peut impliquer une mesure d'exclusion de certaines substances dans une famille. Les variations peuvent porter sur la pharmacocintique et sur la pharmacodynamie.
4.5.1. Mise en vidence
La mise en vidence du caractre gntique d'une variation est plus ou moins difficile. On observe le phnotype. Lorsque la variation est due un gne unique pouvant exister selon plusieurs allles, d'influence importante dans le devenir ou l'action du mdicament, on constate l'existence de deux (ou plusieurs) sous-populations nettement distinctes. A l'oppos lorsque plusieurs gnes, d'influences modestes, interviennent, les sous-populations s'interpntrent largement. Le caractre hrditaire peut tre reconnu en tudiant des paires de jumeaux : la variabilit des rponses est significativement moins importante entre vrais jumeaux qu'entre faux jumeaux. En clinique, on procde au phnotypage pour tester un polymorphisme gntique portant sur la pharmacogntique grce : - soit des tests fonctionnels : administration dune substance de rfrence, dosage de la molcule mre et de son mtabolite, calcul du rapport (indice de mtabolisation). Ces tests prsentent un risque (faible), celui de ladministration dune substance exogne, mais, surtout, leur rsultat peut tre influenc par une variabilit dorigine non gntique - soit des test in vitro sur prlvement sanguin ou biopsie de mesure dactivit enzymatique ou de fixation sur des rcepteurs. Le gnotypage, sur prlvement sanguin, fait appel aux techniques de gntique molculaire. Sil met en vidence directement la modification gntique, il ne renseigne pas sur ses consquences fonctionnelles.
2.5. Variations des effets, variations des rponses 4.5.2. Polymorphisme gntique et pharmacocintique
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Selon la rgle un gne, une enzyme , l'hrdit rgle la nature et l'activit des enzymes qui interviennent dans le mtabolisme des mdicaments. Les gnes conditionnent galement la synthse des protines de transport intervenant dans le franchissement des barrires : - anomalies de la rsorption - polymorphisme des enzymes de la mtabolisation phase I : polymorphisme du cytochrome P.450 et de ses iso-enzymes alcool et aldhyde dshydrognases phase II : polymorphisme porte sur tous les enzymes des conjugaisons.
4.5.3. Polymorphisme gntique et pharmacodynamie
La gntique peut intresser la synthse des rcepteurs ou bien celles d'enzymes et de protines intervenant dans le processus biochimique conscutif au stimulus. La sensibilit au mdicament est alors modifie. Exemples portant sur le polymorphisme des rcepteurs : - rcepteurs la ryanodine et hyperthermie maligne aprs anesthsie - polymorphisme du rcepteur 2 et rponse aux -bloquants - polymorphisme du transporteur de la srotonine et rponse aux antidpresseurs inhibiteurs de la recapture de la srotonine. Exemples portant sur le polymorphisme des enzymes : - dficit en glucose-6-phosphate-dshydrognase (crise hmolytique) - dficit en pseudocholinestrases (prolonge l'effet des curarisants) - enzyme de conversion de langiotensine et inhibiteurs.
4.5.4. Pharmacogntique humaine clinique
Les variations dans la cintique ou les effets des mdicaments peuvent tre quantitatives ou qualitatives. La plupart des variations quantitatives nont pas de consquences cliniques videntes. Tout au plus, elles peuvent ncessiter des adaptations de posologie. Mais il nen est pas toujours ainsi : - une rponse insuffisante due soit un dfaut dabsorption, une mtabolisation trop rapide, une limination accrue, soit une hyposensibilit de la cible, peut tre surmonte par une augmentation des doses ou de la frquence dadministration, mais expose lapparition accrue deffets secondaires - linverse, une rponse exagre peut faire courir des risques en dbut de traitement, mais peut tre corrige par une diminution de la posologie. Les variations qualitatives sont en rgle plus spectaculaires entranant une rsistance au traitement ou un effet indsirable : - labsence de rponse au traitement rsultant dune modification de la cible oblige changer de mdicament : les malades sont des non rpondeurs - lapparition deffets indsirables , on parle d idiosyncrasie .
4.5.5. Pharmacogntique et effets nocifs cliniques
En se limitant des cas qui posent des problmes pratiques au mdecin, les effets nocifs lis la pharmacogntique peuvent pragmatiquement tre classs en deux catgories (voir chapitre 6.4.) : - gne silencieux : la personne ne prsente aucune particularit apparente. Seule, l'administration du mdicament met en vidence l'existence d'un allle particulier.
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Ce cas peut tre dangereux si la raction inattendue est agressive pour le sujet. L'allle peut tre habituellement dpist par des examens biologiques pralables ; encore faut-il qu'ils apparaissent suffisamment utiles pour tre effectus. - maladie gntique : le patient prsente une pathologie apparente, une maladie gntique Ce diagnostic implique des ractions atypiques certains mdicaments. Le caractre tant hrditaire, la mme affection et les mmes ractions doivent tre redoutes dans la famille. Cependant, la raction mdicamenteuse atypique peut parfois tre rvlatrice de la maladie.
4.5.6. Pharmacogntique animale
Il existe videmment une pharmacogntique chez les animaux. Certains de ces aspects sont susceptibles de nous intresser : - rsistance des bactries aux antibiotiques La rsistance aux antibiotiques se transmet hrditairement aux bactries filles. Ce phnomne est d'une importance considrable puisqu'il entrane l'inactivit de l'antibiotique vis--vis de la souche intresse et l'chec de la thrapeutique. Il importe d'en connatre le dterminisme pour utiliser rationnellement les antibiotiques. - rsistance des parasites aux antiparasitaires Certaines rsistances acquises de parasites sont de type gntique. C'est le cas par exemple pour les plasmodium du paludisme. Dans certaines zones d'endmies, des substances deviennent inefficaces. - exprimentation animale en pharmacologie On a intrt en pharmacodynamie de contrler au maximum tous les facteurs de variation. On limite ainsi l'cart-type, ce qui permet de comparer plus aisment les doses successives d'une mme substance ou l'effet de plusieurs produits et de mettre en vidence des diffrences relles d'activit. On cherche donc avoir des animaux homognes au point de vue gntique. Pour cela, on utilise des lignes pures obtenues en croisant chaque gnration les frres et les surs. On montre qu'au bout de quelques gnrations, tous les gnes sont homozygotes. Tous les animaux sont donc alors identiques au point de vue gntique. Ceci a permis la slection d'allles particuliers, habituellement rcessifs, que l'on peut ainsi maintenir. On dispose alors d'un matriel animal qui prsente des ractions atypiques ou des pharmacocintiques particulires (exemple : rats GUNN dpourvus de glucuronyltransfrase). Actuellement, la gnomique permet disoler et dinsrer ou de supprimer des gnes intressants (animaux transgniques ou knock out).
4.6. Maladies : pathopharmacologie
L'existence d'un tat pathologique peut modifier les effets d'un mdicament. Les mcanismes peuvent tre pharmacocintiques ou pharmacodynamiques. Un certain nombre d'exemples sont connus. Pour le mdecin, c'est une question d'information et de documentation. Tout n'est que cas particulier. Inversement un mdicament administr pour traiter une pathologie, peut en aggraver une autre !
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Modification physiologique
Mcanisme
Pathologie de cause
Rponse modifie pour
VARIATIONS PHARMACOCINETIQUES Absorption stase gastrique malabsorption per os migraine insuffisances cardiaque ou pancratique, syndrome nphrotique maladie de Biermer ictres voies SC, IM Distribution fixation sur albumine permabilit BHM Mtabolisme Elimination collapsus insuffisance rnale mningites insuffisance hpatique insuffisance rnale phnytone antibiotiques antalgiques mdicaments liposolubles
vitamine B12 vitamines liposolubles
VARIATIONS PHARMACODYNAMIQUES Rcepteurs anticorps absence myasthnie diabte insipide nphrogne hypoparathyrodisme Couplage rponse exagre rponses inattendues insuffisance respiratoire insuffisance rnale dpresseurs centraux actylcholinomimtiques, curares vasopressine, antidiurtique hormone
Pathopharmacologie : exemples.
4.7.
Grossesse
La consommation mdicamenteuse au cours de la grossesse est loin d'tre ngligeable. Elle augmente en fin de grossesse. Les tudes montrent que presque toutes les femmes prennent au moins un mdicament au cours de leur grossesse, et la moiti au moins un pendant le premier trimestre. Une bonne partie (30 %) est consomme par automdication. En rgle gnrale, les modifications prsentes par l'organisme maternel au cours de la grossesse se compensent plus ou moins et les consquences cliniques sont nulles ou trs faibles.
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Le problme, mais il est majeur, est que les mdicaments peuvent interfrer avec la fonction de reproduction soit en l'inhibant (contraception), soit en entranant des effets nocifs (cf. chapitre 6.6.).
4.8. Rythmes biologiques : chronopharmacologie
Un grand nombre de fonctions physiologiques prsentent des variations priodiques d'activit (exemples : temprature corporelle, scrtion surrnale, excrtion urinaire du potassium, menstruation, etc.). Ces variations sont dtermines par des horloges biologiques ayant leur rythme propre. Dans de nombreux cas cependant, ce rythme est soumis celui de variables externes qui imposent le leur : ce sont les synchroniseurs (par exemple : lumire, alimentation etc.). L'isolement d'un sujet dans une grotte sans repres temporels, permet de mettre en vidence que l'alternance veille/sommeil normalement synchronise sur 24 heures, a un rythme spontan de 20 48 heures selon les sujets. Suivant ltat de lorganisme soumis ces variations, les effets des mdicaments peuvent tre influencs en modifiant : - leur pharmacocintique - cycliquement la sensibilit du tissu cible (pharmacodynamie). Les applications pratiques de la chronopharmacologie restent peu nombreuses en dehors de la corticothrapie au long cours et des anticancreux.
Variations mensuelles Variation de la sensibilit des organes sexuels fminins aux effets des strognes et des progestatifs selon le stade du cycle menstruel. Variations quotidiennes (rythmes circadiens ou nycthmraux) : - cycle de la sensibilit des rcepteurs : corticodes (figure 24-3). Le fonctionnement de l'axe hypophyso-surrnalien (et la scrtion de glucocorticodes) prsente un maximum en dbut de matine. C'est le moment o l'hypophyse est la moins sensible aux hormones circulantes. Au cours des traitements par les corticodes, l'administration du mdicament le matin permet d'viter un freinage excessif de l'hypophyse et de la surrnale. A l'inverse, si l'on veut inhiber leur fonctionnement, comme dans l'hyperplasie andrognique, il faut le donner le soir - cycle pharmacocintique : il existe un cycle du pH urinaire qui est plus lev le jour que la nuit. Pour un acide faible, l'limination est donc plus rapide (et la dure d'action plus courte) si le mdicament est donn le matin que le soir. C'est l'inverse pour une base faible. Cycle cellulaire Certains anticancreux ne sont actifs que sur des cellules en division et non pendant leur phase de repos. On les administrera donc des intervalles rguliers de manire atteindre les premires. Cette manire de faire vite d'exposer l'organisme en permanence au produit et permet d'utiliser de plus fortes doses tout en amliorant la tolrance.
Chronopharmacologie : exemples.
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Mdicaments corticodes
ACTH S
Hormones corticodes figure 2.5.-3 : rythmes circadiens, les corticodes - HT hypothalamus, H hypophyse, ACTH hormone corticotrope, S corticosurrnale.
4.9.
Habitudes et comportements
4.9.1. Alimentation
Les aliments et la digestion peuvent intervenir sur la pharmacocintique des mdicaments. Au point de vue de l'absorption, les aliments peuvent la diminuer, la retarder ou l'augmenter selon la substance considre, moins qu'ils n'aient aucune influence. La vidange gastrique est retarde par les repas, les graisses, les acides, ce qui peut augmenter l'absorption des substances qui sont lectivement rsorbes ce niveau et ralentir celle des autres. Par contre, l'administration de grandes quantits de liquide acclre cette vidange et a l'effet inverse. La modification du pH gastrique peut galement modifier labsorption des acides et bases faibles (exemples : les laitages sont alcalins et le coca-cola est acide). L'alimentation accrot la motilit intestinale. Il en est ainsi en particulier des fibres non digestibles. La rduction du temps de transit peut diminuer la quantit absorbe. Le dbit sanguin intestinal est augment au cours de la digestion, ce qui favorise l'absorption. Les scrtions enzymatiques digestives peuvent favoriser ou dfavoriser l'absorption des substances selon le cas. La scrtion acide gastrique favorise l'absorption des acides faibles et diminue celles des bases faibles. Celle de bile favorise l'absorption des substances liposolubles. Certains mcanismes actifs d'absorption peuvent tre rduits par comptition avec des nutriments. En rgle gnrale, l'administration d'eau (outre le fait qu'elle minimise le risque de blocage des comprims et de lsions caustiques) ou de formes liquides augmente l'absorption, ceci sans doute en raison d'une vidange plus rapide de l'estomac et d'une dispersion et dissolution plus aises du mdicament dans le milieu.
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Enfin, et peut-tre surtout, certains mdicaments peuvent former des complexes avec des substances alimentaires. Ces complexes sont rejets dans les selles et l'activit disparat. A l'inverse, la dissolution de principes actifs lipidiques dans les graisses ou l'alcool alimentaires peut favoriser leur absorption. D'une manire gnrale, tout ce qui ralentit le transit (aliments, mdicaments, constipation, etc.) ralentit l'absorption mais augmente la quantit absorbe, et vice-versa. Ceci n'a d'importance pratique, en rgle, que lorsqu'un effet immdiat est dsir (analgsiques, hypnotiques). Par contre, pour les traitements chroniques, l'tat d'quilibre s'tablit au mme niveau. La composition du rgime alimentaire, la prsence de certains aliments ou de certains contaminants non alimentaires peuvent entraner une induction ou une inhibition enzymatiques, modifier la cintique de certaines substances, leurs taux plasmatiques et tissulaires, donc leurs effets. Ces phnomnes prennent place soit au niveau des enzymes de mtabolisation des mdicaments (cytochromes et tout particulirement le CYP3A4), soit au niveau des systmes cellulaires de rejet (P glycoprotine). Nos connaissances en ce domaine sont fragmentaires et portent sur des substances tests (antipyrine, thophylline, phnactine) ; voici quelques exemples (on se gardera de gnraliser) : - les rgimes riches en protides sont inducteurs enzymatiques, les rgimes riches en glucides inhibiteurs - les choux, les choux de Bruxelles, les choux-fleurs sont inducteurs - la viande grille qui contient des rsidus charbonneux riches en carbures polycycliques, active le mtabolisme hpatique par rapport la viande bouillie - les insecticides, les pesticides, les additifs, etc. prsents dans les aliments en tant que rsidus sont galement parfois inducteurs. En pratique, l'incidence relle sur l'efficacit thrapeutique semble rester minime, sauf quelques cas particuliers. Mais pas toujours : - le jus de pamplemousse est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il empche le mtabolisme intestinal des mdicaments et leffet de premier passage. Il augmente donc leur biodisponibilit. Son usage est formellement contre-indiqu lors de nombreux traitements ! - lexemple inverse est celui, historique, de la tisane traditionnelle de millepertuis, inducteur enzymatique qui diminue la biodisponibilit. Les aliments amliorent en gnral la tolrance gastrique.
Pendant ou en dehors des repas ? Pas de rgle gnrale : consultez la documentation.
4.9.2. Alcool
L'alcool influence les effets des mdicaments de 3 faons : - par dpression centrale
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L'alcool fortes doses est un dpresseur du systme nerveux central. Il potentialise les effets des mdicaments dpresseurs centraux.
Il peut en rsulter une somnolence et une diminution de la rapidit des rflexes qui peuvent tre dangereuses en cas de conduite d'engin ou d'automobile. Il aggrave le pronostic des intoxications par ces substances ; il favorise la survenue de comas pour des doses parfois thrapeutiques. Les principaux dpresseurs centraux viss sont les sdatifs, les hypnotiques, les tranquillisants, les neuroleptiques, les analgsiques et les antihistaminiques. Les effets de l'association de l'alcool avec des stimulants centraux sont imprvisibles. Il n'existe pas de preuve, en particulier, que le caf soit un antidote des effets dpressifs de l'alcool. - en modifiant leur pharmacocintique L'alcool modifie l'activit des enzymes microsomiales. En dose unique et massive, l'alcool inhibe le mtabolisme hpatique de nombreux mdicaments ; il potentialise donc leurs effets et peut les rendre toxiques. L'alcool aggrave le pronostic des intoxications mdicamenteuses. En absorption continue, l'alcool est un inducteur enzymatique qui rduit donc les effets des mmes mdicaments.
En doses rptes, lalcool est un inducteur enzymatique. En dose unique et massive, lalcool est un inhibiteur enzymatique.
- par raction vasomotrice Le syndrome vasomoteur mdicament-alcool , souvent appel syndrome antabus , est provoqu par l'absorption d'alcool chez des malades prenant certains mdicaments. Cliniquement, il s'agit d'une rubfaction intense du visage, du cou et de la partie suprieure du thorax, de couleur pourpre violac. Elle s'accompagne d'une sensation de cuisson. Il existe un malaise gnral avec cphales, vertiges, palpitations, tachycardie et hypotension. L'accs dure de un quart d'heure quelques heures et est en gnral suivi d'endormissement. Des aspects svres avec collapsus peuvent s'observer, ainsi que des accidents vasculaires sur des terrains prdisposs. Le mcanisme de cette vasodilatation est classiquement attribu une inhibition par le mdicament de l'actaldhyde-dshydrognase qui catabolise l'actaldhyde form partir de l'alcool :
alcool thylique CH3 CH2 OH actaldhyde CH3 - CHO actaldhyde dshydrognase acide actique CH3 - COOH
Les substances susceptibles de provoquer la raction vasomotrice mdicament-alcool d'une manire plus ou moins intense, sont :
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+++ ++ ++ +
disulfirame nitrofuranes coprin noir dencre imidazols dont mtronidazole chlorpropramide tolbutamide quinacrine
ANTABUS
cures de dgot antibiotiques champignon antimycosiques antibiotique hypoglycmiant oral hypoglycmiant oral antipaluden
FLAGYL DIABINESE DOLIPOL
+ ++-
Les malades traits par ces produits doivent tre prvenus d'avoir viter la prise d'alcool. En thrapeutique, les proprits du disulfirame ne sont pratiquement plus employes dans les cures de dgot (on provoque volontairement la raction. On vise empcher la prise d'alcool en raison de ses consquences dsagrables et crer un rflexe conditionn de dgot. Les rcidives sont frquentes aprs arrt du mdicament).
4.9.3. Tabac
La cigarette contient un grand nombre de principes actifs : nicotine, carbures polycycliques, cadmium, acroline, rsidus d'insecticides et de pesticides, etc. Parmi ceux-ci, les carbures polycycliques sont des inducteurs enzymatiques, mais qui n'affectent que le mtabolisme d'un certain nombre de mdicaments. La dmonstration chez l'homme de ces effets a pu tre faite dans certains cas, sans que leurs consquences pratiques soient toujours bien claires. C'est ainsi que, toutes choses gales par ailleurs, les taux plasmatiques de certaines substances sont plus bas chez les fumeurs que chez les non-fumeurs ; dans certains cas, une diminution de l'activit pharmacodynamique a pu tre mise en vidence (exemples : pentazocine, chlorpromazine, diazpam, chlordiazpoxide, propoxyphne).
Le tabagisme est inducteur enzymatique.
4.10. Etat psychologique
Dune manire gnrale, il intervient dans l'effet placebo (voir chapitre 2.2.). Il peut expliquer ou sous-tendre des ractions paradoxales c'est--dire des effets opposs ceux esprs ou inattendus. Quelques exemples : - la motivation : un sdatif entrane le sommeil chez celui qui veut dormir mais apaise et rend plus efficient un sujet anxieux attel une tche - la personnalit : les extravertis peuvent mal supporter un sdatif - la vigilance : son tat initial excessif peut modifier les effets des mdicaments destins la corriger (exemple : l'excitation d'un enfant peut tre augmente par un sdatif)
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- l'humeur : son tat initial, quel quil soit, est accentu par les amphtamines (anxit, euphorie). Si certains exemples sont bien connus, on peut avoir des surprises
5. ENVIRONNEMENT
5.1. Milieu socioprofessionnel, influences culturelles
Ces influences sont peu tudies, mais certainement importantes. L'essentiel est en relation avec l'effet placebo/nocebo. Certaines touchent la confiance (ou la mfiance) envers les mdecins, le service, les mdicaments D'autres sont fondes sur des lments plus objectifs. Exemples : - les travailleurs manuels supportent mal les mdicaments perturbant la coordination des mouvements ou diminuant la force musculaire - les conducteurs d'engins ou de vhicules sont sensibles aux perturbations de la vigilance, de mme que les intellectuels pour dautres raisons.
5.2. Lumire
Linfluence gnrale de la lumire sur ltre humain reste mal connue, mais est certainement importante. Elle joue un rle de synchronisateur pour certains rythmes circadiens physiologiques et par l peut influencer les effets de certains mdicament (cf. 4.8 ci-dessus). Cas particulier, la lumire (en particulier les ultraviolets) est indispensable la formation de la vitamine D dans l'organisme partir de ses prcurseurs. Ce sont surtout les phnomnes de photosensibilisation qui revtent une importance pratique. A la suite de l'administration de certains mdicaments (appels photosensibilisateurs ) l'exposition la lumire solaire provoque des ractions anormales des tguments, les lucites mdicamenteuses. Il s'agit de la rencontre au niveau de la peau d'un photosensibilisateur avec une longueur d'onde efficace. A noter qu'il s'agit de lumire, ce qui n'est pas synonyme de soleil (encore que la plupart des ractions soient observes en t, en vacances, lors de bains de soleil, en raison de l'allgement de l'habillement). Cliniquement, les lsions sont limites aux parties dcouvertes (et dans le cas d'administration locale, aux rgions traites). Schmatiquement, il peut s'agir : - d'rythmes simples ou bulleux - de manifestations allergiques, prurit, urticaire, eczma - de pigmentation (traitements de longue dure). Le mcanisme fait appel l'absorption d'un photon (U.V. en gnral) par les molcules de mdicament prsentes dans le derme. Seuls les photosensibilisateurs sont capables d'une telle absorption. Il existe alors deux possibilits : - dans la phototoxicit, il y a lsion des tissus, soit par l'nergie libre lors du retour l'tat de base de la molcule porte un tat excit par la lumire, soit par un radical libre form par arrachement d'un lectron. La phototoxicit est constante ds qu'un sujet prenant le mdicament subit une exposition lumineuse suffisante - dans la photo-allergie, le mdicament excit forme un haptne qui ragit avec une protine tissulaire pour former un antigne. Seuls certains sujets prsentent la raction immunitaire.
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Il convient de prvenir les malades d'viter l'exposition directe la lumire solaire vive pendant la dure du traitement. L'information est porte dans les rsums des caractristiques des produits ds qu'elle est connue, ce qui n'est pas toujours le cas, lors de la premire commercialisation. Le diagnostic repose sur les circonstances de survenue, la topographie des lsions et ventuellement des tests d'exposition.
PHOTOSENSIBILISATEURS - par voie gnrale familles chimiques : tous les sulfamides (phototoxicit et surtout photo-allergie) (+) toutes les phnothiazines (phototoxicit et pigmentation (+) les thymoanaleptiques tricycliques les psoralnes (++) les ttracyclines, tout spcialement la dmclocine (++) les quinolones l'acide nalidixique (ractions bulleuses) (++) la grisofulvine l'amiodarone
substances isoles :
- par voie locale les salicylanides halogns (antiseptiques, dodorants, savons) (+) l'osine, la fluorescine et l'hexachlorophne (antiseptique) le coaltar ou goudron de houille et ses drivs (+) les furocoumarines utilises dans les parfums et produits de bronzage : essences de citron, de lavande, de crat et surtout de bergamote (++) les psoralnes, les sulfamides et les phnothiazines par voie locale (+)
5.3.
Conditions mtorologiques
En gnral, leur influence reste inconnue (saisons, vents, pression atmosphrique, rayonnement cosmique). Elle est, on le sait, souponne dans la frquence de certaines pathologies (infarctus). A l'inverse, certains mdicaments peuvent perturber les ractions de l'organisme aux conditions extrieures, par exemple la chaleur. Il en est ainsi des parasympatholytiques (atropiniques) qui exposent au coup de chaleur en tarissant la scrtion sudorale.
5.4. Pollution
La pollution de l'air et de l'eau met les humains en contact avec de nombreuses substances chimiques. Le pouvoir inducteur de certaines (insecticides organochlors, hydrocarbures halogns, etc.) a t dmontr, ainsi que la modification du mtabolisme de certains mdicaments tests (antipyrine, strodes). D'autres seraient au contraire des poisons enzymatiques (plomb). Les consquences cliniques sont mal connues.
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En conclusion Les effets des mdicaments chez l'homme peuvent donc tre influencs par de trs nombreux facteurs. Si on met part celles qui sont lies aux conditions d'administrations, ainsi que celles qui sont d'origine psychique, les influences se rpartissent entre les caractristiques individuelles (innes ou acquises) et l'environnement. On arrive ainsi un systme plurifactoriel o il est bien difficile (en dehors de l'exprimentation ou de certaines caractristiques gntiques), d'isoler la part de chacun. Les diffrences constates par exemple, dans le mtabolisme de certaines substances entre les indiens et les anglais sont-elles dues l'ethnie, au poids moyen, au rgime alimentaire, la pollution atmosphrique, etc. ?
D'un point de vue pragmatique, chaque individu est la rsultante de sa constitution et de son environnement, et est unique ; donc, tout ce que l'on peut dire en matire de posologies est statistique.
Voir aussi :
Effets nocifs Pharmacogntique et effets nocifs
2.6. Effets nocifs
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CHAPITRE 2.6.
EFFETS NOCIFS
Pathologie iatrogne mdicamenteuse
La prise de tout mdicament comporte un risque (seules les substances inefficaces sont sans risques et encore !). On cherche le rduire (par les tudes avant et aprs commercialisation, les prcautions demploi, le dpistage, linformation, etc.), mais on ne peut pas le supprimer : le risque zro nexiste pas. Les mcanismes conduisant un effet nocif sont nombreux, do laspect catalogue de ce chapitre. En clinique, le problme est abord par organe ou par syndrome (diagnostic dune hpatite, dune fivre, etc.).
1. ERREURS ET ACCIDENTS Les erreurs de fabrication doivent tre prvenues par le respect des bonnes pratiques de fabrication et par les contrles. Les erreurs graves sont devenues exceptionnelles. Tout dfaut, mme sans consquence srieuse, interdit la commercialisation du lot ou entrane son retrait sil a t mis sur le march. La malveillance et les actes criminels restent toujours possibles, mais sont heureusement exceptionnels. Les erreurs dadministration sont certainement frquentes. Elles ne sont pas forcment repres, car la plupart nont aucune consquence immdiatement visible. Il en est ainsi en rgle des oublis ponctuels, du non-respect de la posologie ou des carts dans les horaires de prise. Cependant dautres peuvent avoir des suites srieuses, voire dramatiques, comme des erreurs portant sur lidentit du patient, le produit administrer ou la voie dadministration.
2. EFFETS TOXIQUES
On appelle effets toxiques les manifestations nocives rsultant dun excs de mdicament.
Un poison (on dit plutt un toxique) est une substance trangre l'organisme, une prparation, une plante, etc. susceptible de provoquer des effets toxiques, voire mortels. Tout
2.6. Effets nocifs
128
mdicament se transforme en poison lorsqu'il est absorb en quantit excessive : la dose fait le poison . La toxicologie tudie les accidents dus aux poisons.
2.1. Toxicit aigu
La toxicit aigu rsulte de l'absorption en une seule fois, d'une quantit excessive de toxiques. Ce sont les intoxications mdicamenteuses aigus qui nous concernent seules ici (voir chapitre 6.2.)
2.2. Surdosages
On parle de surdosage lorsque la rptition des administrations conduit la prsence dans lorganisme de quantits de mdicament suffisantes pour provoquer des effets toxiques, dailleurs semblables ceux de lintoxication aigu. Les processus y conduisant sont multiples : - une intolrance relative (cf. chapitre 2.4.). Dans une population, certains sujets, situs dans les premiers dciles de la courbe de GAUSS, prsentent des effets plus importants que la moyenne pour la mme dose - une posologie mal adapte, excessive - laccumulation : le rythme dadministration est plus rapide que le rythme dlimination. Ceci intresse surtout les produits forte affinit tissulaire ou limination lente ou cintique non linaire. Cest donc prvisible et demande lajustement de la posologie. Dans certains cas, il faut interrompre priodiquement le traitement ( fentres thrapeutiques ) - chez certains malades, le surdosage vient dun dficit dlimination ou de transformation du principe actif, soit quil rsulte de troubles pathologiques (insuffisance rnale), soit de caractristiques individuelles innes (pharmacogntique) ou acquises (ge), soit dune interaction.
2.3. Thsaurismoses
On dsigne sous le nom de thsaurismose la fixation irrversible (ou trs difficilement rversible) dun mdicament dans un tissu. Il sagit surtout de mtaux. Ce phnomne, cause de pathologies (hmochromatoses, maladie de WILSON), se rencontre aussi avec des mdicaments en contenant (argent, thorium, cuivre, fer).
2.4. Toxicit chronique
On parle de toxicit chronique lorsque la rptition des administrations pendant un temps suffisant, est suivie de lsions tissulaires caractristiques du produit. La toxicit chronique est donc dose dpendante et sa frquence crot avec la dure du traitement. Elle est prvisible et sa survenue peut parfois tre dcele prcocement par la surveillance du traitement. Les lsions rgressent en principe plus ou moins vite l'arrt du traitement. Il arrive cependant que la rgression soit incomplte.
2.5. Toxicit cumulative
On rserve le nom de toxicit cumulative au cas o chaque administration provoque une lsion lmentaire irrversible. Les manifestations cliniques surviennent lorsquune dose seuil est atteinte, en additionnant la totalit des quantits reues tout au long de la vie.
2.6. Effets nocifs
129
3. EFFETS INDESIRABLES Les effets indsirables sont les effets nocifs des mdicaments survenant dans les conditions usuelles demploi. Dfinitions rglementaires (article R 5144-4 du Code de la Sant Publique) :
Effet indsirable : raction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilises chez lhomme pour la prophylaxie, le traitement, ou le diagnostic dune maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification dune fonction physiologique, ou rsultant dun msusage du mdicament ou du produit. Effet indsirable grave : effet indsirable ltal, ou susceptible de mettre la vie en danger ou entranant une invalidit ou une incapacit importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congnitale. Effet indsirable inattendu : effet indsirable dont la nature, la svrit ou lvolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le rsum des caractristiques du produit.
Le msusage est dfini comme une utilisation non conforme aux recommandations du rsum des caractristiques du produit (voir chapitre 5.4.). La survenue dune manifestation morbide au cours dun traitement constitue un vnement. Un vnement ne devient un effet indsirable que lorsque lon peut mettre en vidence une relation de cause effet (imputabilit). Cette relation est une probabilit beaucoup plus souvent quune certitude (voir chapitre 5.6.). En pratique clinique, le problme des effets indsirables des mdicaments est majeur et justifie lexistence dune activit de dpistage et de conseil, la pharmacovigilance (voir chapitre 5.6.).
3.1. Effets indsirables pharmacodynamiques
Ce sont les consquences nuisibles des effets pharmacodynamiques propres la molcule. Ils sont donc constants une dose donne : - ceux dus leffet principal sont invitables - ceux dus aux effets secondaires peuvent tre minimiss en changeant de forme galnique ou en modifiant la molcule.
3.2. Effets nocebo
Les effets nocebo sont lis la prise du mdicament et non la nature ou aux effets pharmacodynamiques de celui-ci (voir chapitre 2.3.). Ils sont de nature psychique et non biologique. Individuels et alatoires, concernant peu ou prou tous les malades, les effets nocebo sont sans doute les effets indsirables les plus frquents. Ils restent en rgle bnins, mais perturbent trs souvent lobservance du traitement.
2.6. Effets nocifs 3.3. Effets indsirables immunologiques
130
L'allergie mdicamenteuse est due des ractions immunitaires lies la rptition des administrations (voir chapitre 6.4.). Ces ractions se rattachent aux mcanismes habituels de lallergie. Les manifestations cliniques, plus ou moins frquentes selon les mdicaments, sont similaires celles de lallergie banale des plus bnignes aux plus dramatiques.
3.4. Effets indsirables anaphylactodes
Les effets anaphylactodes sont des manifestations nocives cliniquement proches des manifestations immunologiques lies aux immunoglobulines IgE (urticaire, bronchospasme, choc). Mais elles ont un mcanisme diffrent, habituellement une libration brutale dhistamine.
3.5. Effets indsirables pharmacogntiques
La survenue de certains effets indsirables est lie la constitution gntique particulire du malade (voir chapitres 2.4.et 6.4.). Ils nintressent que certains individus, mais sont constants chez ceux-ci. Les effets indsirables survenants chez des patients prsentant une maladie gntique sont a priori prvisibles. Ceux qui se produisent chez des patients prsentant un trait gntique silencieux le sont beaucoup plus difficilement (tests gnomiques ou biologiques ventuels avant le traitement).
3.6. Effets indsirables inexpliqus
Dans la plupart des cas, la possibilit de survenue dun effet indsirable donn avec un mdicament et sa frquence approche sont connues, mais son apparition chez un malade particulier reste inattendue, imprvisible et inexplique. On parle alors d' idiosyncrasie , ce qui est une manire de dire que lon ne sait pas.
4. DEPENDANCES
4.1. Pharmacodpendances
On appelle pharmacodpendance un tat psychique et quelquefois galement physique, rsultant de l'interaction entre un organisme vivant et une substance se caractrisant par des modifications du comportement et par d'autres ractions qui comprennent toujours une pulsion prendre la substance d'une manire continue ou priodique afin de retrouver ses effets psychologiques, et quelquefois d'viter le malaise de la privation. Cet tat peut s'accompagner ou non de tolrance. Un mme individu peut tre dpendant de plusieurs substances.
Telle est la dfinition donne en 1969 par lOMS des pharmacodpendances. Elle a lavantage de mettre en vidence leurs trois composantes constitutives : la dpendance psychique, la
2.6. Effets nocifs
131
tolrance et la dpendance physique. Des dfinitions pour le classement des substances et la pratique clinique ont t plus rcemment tablies (voir chapitre 4.6.). Elles napportent rien quant au fond. Cest ltat de dpendance psychique envers une substance qui est la caractristique fondamentale de la pharmacodpendance. La tolrance et ltat de dpendance physique sont eux plus ou moins marqus ou mme compltement absents selon la substance concerne. Le vieux terme d' assutude correspond cette dfinition. Les substances qui entranent une pharmacodpendance sont en plein sens du terme des drogues . Selon l'ancien vocabulaire, les tats observs sont des toxicomanies provoques par des stupfiants .
4.2. Dpendances par rebond
On doit soigneusement distinguer la pharmacodpendance d'un autre tat qui se caractrise aussi par une prise ininterrompue de mdicaments. La dpendance par rebond intresse des mdicaments qui suspendent le cours de la maladie, sans que la cause disparaisse : l'arrt du traitement est suivi d'une rechute de la symptomatologie physique (rebond), ce qui impose la reprise de la thrapeutique. Mais il n'y a pas de dpendance psychique.
5. ABUS On parle plus prcisment dabus dune substance ou dabus de consommation lorsquil ny a ni dpendance physique, ni tolrance.
On appelle abus un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de mdicaments, accompagn de ractions physiques ou psychologiques nocives.
6. EFFETS NOCIFS ET REPRODUCTION Les problmes poss par les effets des mdicaments sur la ligne gnitale, l'embryon, le foetus, le nouveau-n sont d'une extrme gravit (voir chapitre 6.6.). Or, ces dangers ne peuvent pas tre toujours prvus. En effet, on ne peut pas effectuer dessais cliniques chez la femme enceinte pour des raisons thiques videntes. Il ny a pas de paralllisme constant entre lanimal et lhomme (une substance pouvant tre tratogne chez une espce et pas chez dautres) et toutes les substances dune mme classe pharmacologique ne sont pas forcment ou tratognes ou linverse sans danger. Les substances qui, administres la mre, entranent des malformations (tratognes) sont en principe exclues de la thrapeutique. Cette rgle comporte cependant des exceptions soit que la frquence des malformations soit faible, soit quelles soient relativement tolrables, soit
2.6. Effets nocifs
132
surtout que laffection traite soit svre et quil nexiste pas dautre traitement valable. Dans ces cas, la mise en place dune contraception efficace est recommande et, parfois, obligatoire.
7. EFFETS MUTAGENES ET CANCERIGENES Les pouvoirs mutagne (provoquer des mutations au niveau du gnome) ou cancrigne (induire lapparition dun cancer) dune substance chimique sont videmment recherchs systmatiquement et, en principe, lui interdisent de devenir un mdicament. Cette recherche est cependant difficile et les rsultats parfois dlicats interprter (voir chapitre 5.2.). Cette rgle nest cependant pas absolue. Certains mdicaments sont srement cancrignes, au moins dans certaines circonstances (anticancreux, hormones, etc.), mais sont indispensables et irremplaables. Il faut alors considrer la gravit de laffection traite, le bnfice escompt et limportance du risque. Cette apprciation varie avec chaque individu et il faut en particulier tenir compte de lexistence ventuelle de populations risques.
8. EFFETS NOCIFS DES EXCIPIENTS ET DES IMPURETES Tout excipient (colorant, dulcorant, etc.) peut provoquer des effets nocifs, bien que leur innocuit ait t a priori tudie. Il en est de mme des impurets invitables, mme si elles sont connues et contrles en cours de fabrication. Les effets indsirables sont surtout des allergies, mais pas toujours, et il peut y avoir des interactions cintiques par exemple, chez certains sujets prdisposs. Le paradoxe est quils ont souvent t voqus dune manire thorique en labsence dautre explication un effet indsirable, et en pratique trop souvent ngligs. La prsence dun excipient peut poser problme chez certains groupes de malades (sucre et diabtiques, alcool et enfants, gluten et maladie coeliaque, etc.). Il a t tabli une liste d excipients effets notoires , dont les nocifs ventuels, notamment allergiques, sont connus. Ces excipients sont mentionns dans les rsums des caractristiques des produits et dans les notices des spcialits. Ces mdicaments peuvent donc tre thoriquement vits par les patients risque. Encore faut-il queux ou leur mdecin connaissent cette particularit.
9. INTERACTIONS Les associations de mdicaments sont dues au mdecin dans sa prescription ou au malade de son propre fait. Elles sont voulues ou fortuites ou accidentelles. Elles sont indiffrentes, parfois bnfiques ou parfois dangereuses (elles justifient lorsqu'elles sont connues contreindications et prcautions d'emploi).
2.6. Effets nocifs
133
Le gros problme est celui de leur signification clinique. Le nombre des interactions exprimentales est bien plus lev que celui de celles qui ont un rel impact en pratique. Pour le mdecin, seules ces dernires ont une importance (or, beaucoup de documentations brouillent les pistes). Le mdecin en a connaissance par le rsum des caractristiques du produit, le cahier des interactions du dictionnaire VIDAL, des logiciels et toutes autres sources d'informations qui mritent un regard critique (voir chapitre 5.9.).
Interactions : consultez la (bonne) documentation !
La possibilit dinteractions est pratiquement illimite et favorise par les habitudes de prescription (le nombre moyen de mdicaments en France par ordonnance est un peu suprieur 3 ; il peut tre beaucoup plus grand, notamment chez les personnes ges), ainsi que par les pratiques des malades.
Un adage en faveur chez les pharmacologues dit qu avec un mdicament, on sait ce qui se passe, avec deux, souvent, avec trois, rarement, avec plus, jamais
Voir aussi :
Chapitre 5.6. Chapitre 6.2. Chapitre 6.3. Chapitre 6.4. Chapitre 6.5. Chapitre 6.6.
Gestion des risques et pharmacovigilance Intoxications mdicamenteuses aigus Allergie mdicamenteuse Pharmacogntique et effets nocifs Pharmacodpendance Pharmacovigilance de la reproduction
134
3.1. Transmission de linformation et messagers
135
III
PARTIE
PHARMACOLOGIE DES MESSAGERS
Comment les mdicaments agissent sur linformation circulant dans lorganisme
CHAPITRE 3.1.
TRANSMISSION DE LINFORMATION ET MESSAGERS

Rappels physiologiques
1. TRANSMISSION DE LINFORMATION Les cellules changent en permanence des messages indispensables au fonctionnement harmonieux de lorganisme, selon trois modalits.
1.1. Transmission directe
Deux cellules jointives communiquent par des gaps , canaux reliant les membranes cellulaires et constitus par une protine, la connexine. Ils ne laissent passer que de petites molcules.
1.2. Transmission lectrique
Cest la propagation dun potentiel daction , cest--dire dune variation de la polarisation membranaire qui diffuse de proche en proche et est susceptible de passer dune cellule lautre au niveau dune connexion entre les membranes (synapse lectrique).
3.1. Transmission de linformation et messagers 1.3. Transmission chimique
136
La transmission chimique de linformation est le phnomne essentiel. Elle se fait par lintermdiaire dune substance chimique scrte par la cellule, le messager , qui atteint une cellule cible porteuse de rcepteurs spcifiques. Cest sur cette chane, scrtion, transmission, rception, quinterviennent les mdicaments pour la faciliter, la moduler, lentraver. Les messagers sont extrmement nombreux et, sils sont tous indispensables, leur rle est dune importance variable. Au point de vue chimique, on peut distinguer : - les amines, acides amins, peptides et protines - les autres familles chimiques, notamment les strodes, les drivs de lacide arachidonique La synthse des peptides et protines est soumise une rgulation gntique classique. La transcription dun gne conduit une protine prcurseur qui est ensuite clive pour donner naissance au messager. Les autres messagers sont issus de mtabolismes prenant place dans le cytoplasme cellulaire. Tous les messagers ont des rcepteurs spcifiques qui appartiennent lun des quatre types gnraux (voir chapitre 2.1.). On distingue quatre types de messagers (cette classification est schmatique et entre les cas typiques, il existe tous les intermdiaires). Cependant, une substance donne peut selon les circonstances se comporter comme appartenant lun ou lautre de ces types.
1.3.1. Neuromdiateurs (ou neurotransmetteurs)
ont pour origine des neurones agissent courte distance, au niveau de structures spcialises, les synapses ont une action rapide et brve ont comme cible des neurones ou des effecteurs (cellules ou organes qui excutent le message). Les principales hormones figurent dans le tableau suivant.
Noradrnaline Actylcholine Dopamine ATP GABA Glycocole acide Glutamique Srotonine Histamine NO
Dans le cerveau, de nombreux peptides (neuropeptides) sont des neuromdiateurs.

1.3.2. Hormones
ont pour origine les cellules scrtrices des glandes endocrines agissent longue distance, aprs avoir t vhicules par le sang ont une action lente et prolonge ont comme cible des effecteurs.
137
GH ACTH MSH FSH LH Prolactine TSH Oestrognes Progestrone Andrognes T3, T4 Calcitonine Minralocorticodes Glucocorticodes
Insuline Glucagon
Angiotensine Bradykinines Facteur natriurique atrial Endothline
Leptine Parathormone
1.3.3. Neuro-hormones
- ont pour origine des neurones - agissent moyenne ou longue distance, aprs avoir t vhicules par le sang - ont une action assez lente et assez prolonge - ont comme cible des effecteurs. Les principales neuro-hormones figurent dans le tableau suivant.
GHRH Somatostatine CRH TRH GnRH ADH (vasopressine) Ocytocine Adrnaline
1.3.4. Autacodes (ou hormones locales)
- ont pour origine des cellules parses, ne formant pas un organe distinct - agissent courte distance, par contigut sans connexion vraie, ou moyenne distance vhiculs par le sang - ont une action de rapidit et de dure variables - ont comme cible des effecteurs ou des cellules isoles ; la scrtion est autocrine lorsque la cellule cible est identique la cellule dorigine et elle est paracrine lorsque la cellule cible est diffrente. Les principaux autacodes figurent dans le tableau suivant.
PAF Bradykinine Kallidine Thromboxane A2 Prostacycline (PGI2) Leucotrines Prostaglandines Opiodes Gastrine VIP Srotonine Histamine Cytokines NO
138
2. NEUROMEDIATEURS
2.1. Notion de neuromdiateur
On dsigne sous le nom de neuromdiateurs (ou neurotransmetteurs) les substances chimiques qui assurent la transmission de linflux nerveux (cest--dire de linformation) au niveau des synapses.
On dcrit un trs grand nombre de neuromdiateurs. Ceux dont le rle est dmontr et qui sont la base de la conception classique, sont au nombre dune dizaine, les postulants sont beaucoup plus nombreux. Ltude de la mdiation chimique de la transmission de linflux nerveux a permis de comprendre, au moins en premire approximation, le mcanisme daction de nombreux mdicaments et den dcouvrir beaucoup dautres. Cette approche pharmacologique est oprationnelle, mais reste rductrice. Elle ne saurait elle seule rendre compte de la complexit des phnomnes physiopathologiques et thrapeutiques.
2.2. Synapse
2.2.1. Transmission de linflux nerveux 2.2.1.1. Modle classique
La thorie de la neurotransmission est base sur le postulat de DALE : un neurone possde un mdiateur et un seul, quels que soient le nombre et la localisation de ses sites terminaux. Inversement, lensemble des neurones ayant le mme mdiateur constitue son domaine (ou son systme). Ce modle classique sapplique aux amines et aux acides amins neurotransmetteurs (noradrnaline, actylcholine, dopamine, srotonine, ATP, acide glutamique, GABA, histamine) tudis dans les chapitres suivants. - synthse : le mdiateur est synthtis dans le corps du neurone partir de prcurseurs. Ceux-ci entrent dans la cellule grce un mcanisme de transport actif spcifique (capture). La synthse comporte un nombre variable dtapes assures par des enzymes - stockage : le mdiateur gagne lextrmit axonale o il est stock dans des vsicules (ou granules), formations sphriques limites par une membrane cytoplasmique ; lexcs de mdiateur est dtruit dans le cytoplasme (figure 3.1.-1) - libration : la survenue du potentiel daction (influx nerveux) provoque louverture de canaux calciques, dits voltage dpendant ; lentre du calcium dans la cellule est responsable de la libration du mdiateur dans la fente synaptique. Elle se fait par exocytose , cest--dire par fusion des membranes vsiculaire et cytoplasmique (figure 3.1.-2) - effets : le mdiateur traverse la fente synaptique et vient se fixer sur ses rcepteurs. Ceux-ci sont situs sur la face externe de la membrane cytoplasmique dun neurone postsynaptique ou dun effecteur (organe, muscle lisse, glande, etc.). La stimulation de ces rcepteurs est responsable de leffet
139
- terminaison : le mdiateur disparat alors, ce qui permet le retour de la synapse au repos et la rend nouveau fonctionnelle. Trois mcanismes sont possibles selon les synapses : recapture : principalement par la membrane prsynaptique par transport actif et spcifique inactivation : le mdiateur est dtruit par une enzyme prsente dans la fente synaptique diffusion. La transmission de linflux nerveux est rapide (quelques millisecondes pour les mdiateurs dits rapides, de lordre de la seconde pour les mdiateurs dits lents). Les mdicaments interviennent pour faciliter, entraver ou reproduire les diffrentes tapes de cette transmission (figure 3.1.-3).
2.2.1.2. Modle classique et peptides
Dans le cerveau, de nombreux peptides jouent le rle de messagers. Dans la majorit des cas, ce sont des comdiateurs ou des neuro-modulateurs. La synthse des peptides est sous le contrle de gnes selon le processus classique de transcription. Elle aboutit des protines qui sont ensuite clives pour donner naissance aux messagers. Ceux-ci sont stocks dans des vsicules et librs par exocytose en rponse un signal intracellulaire. Les rcepteurs des peptides peuvent tre pr ou postsynaptiques. Ils sont de type 2 (protines G) ou 3 (tyrosine kinase), jamais de type 1 (canaux ioniques). Ils assurent une transmission lente de linformation. Leurs effets peuvent tre excitateurs ou inhibiteurs.
2.2.1.3. Deuxime modle
Il concerne notamment les peptides, les prostaglandines, loxyde nitreux. - la synthse du messager nest pas permanente, mais dclenche selon les besoins ; il ny a pas de stockage ni de vsicules - la libration se fait par diffusion travers la membrane prsynaptique.
2.2.2. Neuromodulation
La transmission linaire de linflux nerveux ainsi dcrite peut tre module par le mdiateur lui-mme et par dautres substances. Ces neuromodulateurs agissent soit sur le cycle du mdiateur, soit sur les rcepteurs ; leurs effets sont en rgle plus lents, de plus longue dure, et peuvent sexercer distance.
2.2.2.1. Modulation prsynaptique
Les terminaisons axonales prsynaptiques sont porteuses de rcepteurs dont la stimulation augmente ou diminue la libration du mdiateur (figure 3.1.-4). - autorcepteurs : le mdiateur lui-mme peut revenir stimuler des rcepteurs situs sur la membrane prsynaptique dont il vient dtre libr ; en rgle, cela freine sa libration (rtrocontrle) - htrorcepteurs : des rcepteurs prsynaptiques peuvent tre sensibles : soit des mdiateurs librs par dautres fibres nerveuses formant une vritable synapse axono-axonale
140
soit des substances diverses libres proximit : - soit par les effecteurs : exemple : muscle lisse librant des prostaglandines inhibitrices ; cellules endothliales librant du NO excitateurs - soit dautres origines : exemple : la libration de noradrnaline est module par de nombreuses substances : angiotensine, excitatrice ; srotonine, adnosine, ATP, prostaglandines, histamines, enkphalines, dopamine, inhibitrices. Les rcepteurs prsynaptiques sont de type 2. Leffet final porte sur des canaux ioniques : soit sur louverture ou la fermeture de canaux calciques (respectivement augmentation ou diminution de la libration du mdiateur), soit sur louverture de canaux potassiques (hyperpolarisation et diminution de lexcitabilit membranaire).
2.2.2.2. Modulation postsynaptique
Des substances diverses (neuromdiateurs, hormones locales) peuvent modifier lexcitabilit de la membrane postsynaptique en modulant la permabilit des canaux calciques ou potassiques.
2.2.3. Cotransmission
Bien que le postulat de DALE reste la base de notre conception du fonctionnement du systme nerveux, il est maintenant prouv que les phnomnes rels sont beaucoup plus complexes. Les neurones librent un ensemble de mdiateurs et de modulateurs et toutes les terminaisons nerveuses dun mme neurone ne librent pas le mme mdiateur. Cependant, il existe toujours un mdiateur principal caractristique du neurone et de la synapse. Les autres substances, appeles comdiateurs , ont leurs propres rcepteurs post ou prsynaptiques. Leur intervention peut faciliter ou freiner la transmission de linflux nerveux, sa rapidit, sa dure. La proportion de mdiateur et de comdiateurs dpend de la frquence des impulsions dans le neurone. La signification physiologique et l'intrt pharmacologique de ces phnomnes sont souvent mal connus. La transmission du message est assure par le mdiateur principal en quelques millisecondes, tandis que les effets des comdiateurs sont lents. En pratique, cependant, le schma traditionnel reste largement oprationnel pour la comprhension de la pharmacologie.
Neurone Enzymes SYNTHESE P Vsicule de stockage P P
M
dgradation
protines de transport
figure 3.1.-1 : synthse et stockage du mdiateur (modle classique) - M mdiateur, P prcurseurs.
141
Influx Terminaison axonale Ca++
M fente synaptique figure 3.1.-2 : libration du mdiateur (modle classique).
PRESYNAPTIQUE
4. influx nerveux
1. capture prcurseurs
5. entre Ca++ 2. synthse
M 3. stockage 10. recapture 8. modulation 6. libration
9. diffusion
M
11. dgradation POSTSYNAPTIQUE neurone effecteur
7. fixation sur le rcepteur = EFFET
figure 3.1.-3 : mcanismes daction des mdicaments au niveau de la synapse - les chiffres de 1 11 indiquent les sites d'action possibles d'un mdicament sur le fonctionnement d'une synapse.
142
Axone Neuromodulation prsynaptique Mdiateur autacode
+
1.1.1. M
M (autorcepteurs) o
muscle lisse intestinal Ach nAd
figure 3.1-4 : modulation prsynaptique - la neuromodulation peut tre le fait du mdiateur luimme (autorcepteurs prsynaptiques), du mdiateur dune synapse axo-axonale ou dune hormone locale libre par diverses cellules.
Exemple : au niveau de lintestin, lactylcholine libre par les terminaisons parasympathiques contracte le muscle lisse tandis que la noradrnaline libre par les terminaisons orthosympathiques le relche ; de plus, la noradrnaline possde des rcepteurs prsynaptiques au niveau du parasympathique dont la stimulation freine la libration dactylcholine, ce qui renforce le relchement du muscle lisse intestinal.
3. PHYSIOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX Le systme nerveux : - rassemble les informations provenant de l'extrieur (les sens) ou de l'intrieur de l'organisme - intgre ces informations avec les donnes innes structurelles et celles acquises de l'exprience - commande les fonctions priphriques et contrle leur rgulation - est le support de la pense et du langage.
143
Il est form de cellules particulires, les neurones ; leurs corps cellulaires forment des centres ou des ganglions ; leurs prolongements, les axones, des faisceaux ou des nerfs. Les terminaisons axonales entrent en contact avec d'autres neurones au niveau des synapses. L'information y circule sous la forme dinflux nerveux. On distingue le systme nerveux crbro-spinal et le systme nerveux autonome. En fait, cette distinction est grandement artificielle tant ils sont troitement intriqus, anatomiquement et fonctionnellement.
3.1. Systme nerveux crbro-spinal ou central (SNC)
Le systme nerveux crbro-spinal est souvent appel en pharmacologie systme nerveux central . C'est le systme de la relation avec l'extrieur, mis en jeu par la volont. Il comprend des centres hirarchiss et des nerfs. Les centres sont protgs par les os du crne et les vertbres et contenus dans les enveloppes mninges ; ils comprennent le cerveau, le tronc crbral, le cervelet et la moelle pinire. Les diffrents centres fonctionnels que l'on peut y isoler sont relis par des faisceaux. Pharmacologiquement, seules les substances capables de franchir la barrire hmatomninge peuvent avoir une action leur niveau. Les nerfs sont forms par des axones issus de centres prcdents ou s'y rendant. Ils sont myliniss : - les nerfs sensitifs renseignent l'organisme partir de leurs terminaisons distales (temprature, douleur, tact), ils sont centriptes. Les corps cellulaires sont situs dans le ganglion rachidien et font synapse dans les cornes postrieures de la moelle - les nerfs moteurs, centrifuges, commandent les muscles stris ; les corps neuronaux sont situs dans la corne antrieure de la moelle o ils relaient les faisceaux descendants, pyramidal et extrapyramidal.
3.2. Systme nerveux autonome (SNA)
3.2.1. Systmes ortho et para sympathiques 3.2.1.1. Organisation gnrale
Le systme nerveux autonome est dit aussi vgtatif . C'est le systme de la vie automatique et instinctive. Il assure le contrle et la rgulation des grandes fonctions vitales (digestion, respiration, circulation, reproduction). On distingue deux grands systmes vgtatifs : le systme parasympathique et le systme orthosympathique (on parle souvent et improprement, du systme sympathique, prenant le tout pour la partie, ce qui est source de confusions). Les centres vgtatifs sont sous corticaux : la plupart sont situs au niveau de l'hypothalamus, cerveau vgtatif , et du bulbe. Ils sont troitement relis avec le cortex et le systme nerveux crbro-spinal. Ils sont en connexion avec le systme endocrinien par l'intermdiaire de l'hypothalamus et de l'hypophyse. Les nerfs centriptes renseignent ces centres sur l'tat prsent des organes grce des capteurs priphriques (les terminaisons des nerfs de HERRING et de LUDWIG-CYON, situs au niveau du sinus carotidien et l'arc aortique sont l'origine de l'arc rflexe permettant la rgulation de la tension artrielle ; les chmorcepteurs concernent la respiration, etc.). Les
144
corps neuronaux sont situs dans le ganglion rachidien et pntrent dans la moelle par la racine postrieure ; les fibres ne sont pas mylinises. Les nerfs centrifuges ont en pharmacologie une importance capitale. Ils innervent le coeur, les muscles lisses et les glandes, qui constituent les effecteurs. Ils sont forms de deux neurones relis par une synapse intermdiaire (figure 3.1.-5). Les corps du premier neurone dont laxone forme la fibre prganglionnaire, sont situs au niveau du tronc crbral ou de la moelle : - pour l'orthosympathique, ces centres ont une disposition continue - les nerfs parasympathiques ont deux zones d'origine, le parasympathique crnien, au niveau des noyaux des nerfs crniens (III, VII, IX, X), le parasympathique sacr l'extrmit caudale. Le corps du deuxime neurone est situ au niveau de formations appeles ganglions vgtatifs (et parfois, incorrectement, ganglions sympathiques, prenant nouveau la partie pour le tout). Il existe des ganglions orthosympathiques et des ganglions parasympathiques. C'est l que se fait le relais entre les deux neurones. La synapse ganglionnaire est donc une synapse neuroneuronale. L'axone de ce deuxime neurone forme la fibre postganglionnaire du nerf vgtatif moteur. Elle se termine au niveau de l'effecteur qu'elle commande. Par extension, on parle de synapse neuro-effectrice. Pour l'orthosympathique, les fibres prganglionnaires sont courtes et les fibres postganglionnaires longues. Les ganglions sont situs prs de la colonne vertbrales et loin des organes (ganglions cervical suprieur, toil, cardiaque, semi-lunaire...). Pour le parasympathique, les fibres prganglionnaires sont longues et les fibres postganglionnaires courtes. Les ganglions sont situs loin de la colonne vertbrale prs des organes (ganglions gnicul, ophtalmique, plexus d'AUERBACH...).
3.2.1.2. Effets physiologiques des systmes ortho et para sympathiques
Quand il existe un certain degr de fonctionnement permanent, basal , de l'un de ces systmes, on parle de tonus ortho ou parasympathique. Ainsi, par exemple, il existe un tonus vagal au niveau du coeur et un tonus orthosympathique au niveau des vaisseaux. Un organe peut tre innerv soit par l'un ou l'autre des deux systmes vgtatifs, soit par les deux. Dans ce dernier cas, leurs effets sont en gnral opposs et l'tat actuel est fonction de l'intensit de leurs activits respectives.
145
fibre pr-gg
Ach
Ach ganglions
nAd
fibre post-gg
Ach
E
S.N.A.
surrnale Ach
Ad figure 3.1.-5 : systme nerveux autonome, fibres centrifuges.
Attention ne pas confondre : - systmes orthosympathique ou parasympathique dont la dfinition est anatomique et physiologique - domaines adrnergique ou cholinergique (ou NANC, non adrnergique-non cholinergique) dfinis par la nature de leurs mdiateurs.
146
Organe Effet COEUR rythme force conduction excitabilit VAISSEAUX muscle peau et viscres... coronaires T.A. MUSCLES LISSES bronches tube digestif vessie voies biliaires sphincters UTERUS gravide non gravide SECRETIONS POILS ORGANES SEXUELS OEIL pupille muscle Ciliaire pression I.O. RATE FOIE rection myosis contraction diminution stimulation bradycardie diminution ralentie
p Rcepteur M2 M2 M2 Effet tachycardie augmentation acclre augmente dilatation constriction constriction augmente M3 M3 M3 M3 M3 dilatation inhibition inhibition inhibition contraction contraction relaxation M3 rection M3 M3 M3 jaculation mydriase
o Rcepteur 1 1 1 1 2 1 1 2 2 2 2 2 1 2
dilatation ? dilatation ? diminue contraction contraction contraction contraction relchement
1 1 1
contraction glycognolyse 2 2
Effets physiologiques des systmes ortho et parasympathiques.

3.2.1.3. Innervation des vaisseaux
Les vaisseaux possdent une double innervation, ortho et parasympathique.
Il existe physiologiquement un tonus vasopresseur (la dnervation provoque une vasodilatation). Ce tonus est d'origine centrale ; il est transmis par l'orthosympathique. Ses variations semblent tre le principal facteur physiologique de la rgulation du calibre des vaisseaux. L'excitation de l'orthosympathique provoque une vasoconstriction.
147
Il n'existe pas de tonus vasodilatateur ni de tonus parasympathique ; l'excitation du parasympathique provoque une vasodilatation, dont le rle physiologique est discut.
0 p
figure 3.1.-6 : innervation vgtative des vaisseaux - 1 : vaisseau dnerv ; 2 : tonus vasodpresseur orthosympathique physiologique ; 3 : excitation orthosympathique : vasoconstriction ; 4 : excitation parasympathique : vasodilatation.
3.2.1.4. Innervation de l'il
La pupille possde deux muscles, le dilatateur et le sphincter iriens : - le dilatateur irien est innerv par l'orthosympathique : les fibres prganglionnaires issues du sympathique cervical font relais dans le ganglion cervical suprieur ; les fibres postganglionnaires constituent les nerfs ciliaires longs. L'excitation de l'orthosympathique provoque une mydriase - le sphincter irien est innerv par le parasympathique : les fibres prganglionnaires issues du noyau d'origine du moteur oculaire commun, font relais dans le ganglion ophtalmique ; les fibres postganglionnaires constituent les nerfs ciliaires courts. L'excitation du parasympathique provoque un myosis. Le diamtre pupillaire actuel est d un quilibre entre les deux systmes.
Le sphincter (constricteur) irien rgule la pression intra-oculaire. Lhumeur aqueuse est scrte en permanence par les cellules pithliales ciliaires. Elle est vacue par le canal de SCHLEMM. La largeur de la voie de drainage entre les deux chambres de lil dpend de ltat de contraction du cristallin : elle slargit lorsquil se contracte et se rtrcit lorsquil se relche.
Le cristallin ne possde qu'un muscle, le muscle ciliaire. Il n'est innerv que par le parasympathique (nerfs ciliaires courts) ; les variations d'activit de celui-ci commandent le degr de contraction du muscle et permettent l'accommodation. L'orthosympathique n'a aucun effet sur le cristallin.
148
Dilatateur irien
nerf ciliaire long
0!
Sphincter irien Sphincter irien
nerf ciliaire court
p!
gg. Ophtalmique
Cristallin
figure 3.1.-7 : innervation vgtative de lil.
3.2.1.5. Innervation du cur
Le coeur possde une double innervation autonome : - le parasympathique prend naissance dans le centre cardio modrateur bulbaire ; ses fibres prganglionnaires empruntent le vague. Les ganglions sont situs dans la paroi auriculaire et les fibres postganglionnaires sont trs courtes - l'orthosympathique prend naissance dans la colonne intermdio-latrale ; les fibres font relais dans le ganglion toil, quelques-unes dans le ganglion cervical suprieur. Les fibres postganglionnaires forment les nerfs cardiaques. Physiologiquement, la dnervation totale fait apparatre le rythme spontan du noeud sinusal, de l'ordre de 104 systoles par minute chez l'homme. Il existe un tonus cardio modrateur, dmasqu par l'administration d'atropine (150 220 battements par minute) et un tonus cardio acclrateur, dmasqu par les btabloquants (60 systoles par minute). Au repos, le tonus modrateur parasympathique l'emporte sur le tonus acclrateur orthosympathique. L'adaptation l'effort se fait par diminution du premier et/ou augmentation du second. Le tonus cardio modrateur trouve son origine dans la stimulation des 4 nerfs freinateurs (de HERRING et de CYON) par la pression artrielle carotidienne et sino aortique.
3.2.1.6. Innervation de la mdullo-surrnale
La mdullo-surrnale est l'quivalent d'un ganglion vgtatif du systme orthosympathique. Elle est innerve par le splanchnique (fibres prganglionnaires). Il n'existe pas de fibres postganglionnaires remplaces par la libration d'un mdiateur dans le sang, l'adrnaline.
3.2.2. Systme NANC
A ct de ces deux grands systmes, on dcrit sous le nom de systme NANC (non adrnergique, non cholinergique), un ensemble de fibres nerveuses dont le mdiateur nest ni la noradrnaline, ni lactylcholine.
149
Le domaine NANC est constitu par des fibres postganglionnaires centrifuges, anatomiquement autonomes ou incluses dans un systme sympathique, dont le mdiateur nest ni la noradrnaline ni lactylcholine mais une autre substance. Il peut sagir, par exemple : - de lATP (orthosympathique, effet : contraction des muscles lisses) - du GABA (intestin, effet : rflexe pristaltique), de la dopamine (orthosympathique rnal, effet : vasodilatation) - du NO (nerfs pelviens, effet : rection ; nerfs gastriques, effet : vidange gastrique). Leur existence est hors de doute, mme si leur signification reste souvent floue.
3.2.3. Systme nerveux intestinal
Au niveau de lappareil digestif, il existe un systme nerveux particulier appel systme nerveux intestinal (ou entrique). Il est form de trs nombreux neurones interconnects situs dans la paroi gastrique et intestinale (plexus entriques). Une partie de ces neurones est connecte aux fibres effrentes de lortho et du para sympathiques qui influencent son fonctionnement. Mais celui-ci est largement indpendant selon les informations sur ltat intestinal, reues de mcano et de chmo rcepteurs. Les mdiateurs de ces neurones sont nombreux (peptides, srotonine, NO, ATP, etc.).
4. AUTACODES On regroupe sous le nom dautacodes (ou encore dhormones locales) un nombre considrable de substances qui ont des rles physiologiques importants mais qui nentrent pas dans un cadre bien dfini la diffrence des neuromessagers, des hormones et des neurohormones. Ils ont en effet pour origine des cellules parses, ne formant pas un organe distinct et agissent courte distance, par contigut, sans connexion vraie, sur des systmes, cellules isoles plus que effecteurs bien individualiss. Ils sont plus comparables au bain du teinturier quau cblage lectrique (neuromessagers) ou aux ondes radio (hormones). Les autacodes agissent sur des rcepteurs spcifiques. On peut donc reprendre leur sujet tout ce qui a t dit sur ceux-ci (voir chapitre 2.1.). Il existe en pharmacologie des agonistes qui reproduisent totalement ou partiellement leurs actions, des antagonistes de comptition qui bloquent leurs rcepteurs, des substances qui accroissent, diminuent ou modulent indirectement leurs effets. Ils interviennent dans un grand nombre de processus, physiologiques et pathologiques, comme, notamment lhmostase et la coagulation, la douleur, linflammation, limmunit, la motricit et les scrtions digestives, etc. Sils napparaissent pas comme les grands fleuves du fonctionnement de lorganisme, ils constituent le rseau des ruisseaux et des affluents qui en conditionnent le droulement harmonieux. Sans tre videmment exhaustif, on donnera un aperu de quelques-unes de ces innombrables substances. On remarquera dailleurs qu lhtrognit du cadre correspond une dispersion
150
de leur tude qui contraste avec lexpos par domaines des neurotransmetteurs ; ce qui est videmment peu satisfaisant dun point de vue pharmacologique ! - Autacodes et neuromessagers de premire catgorie (mixtes) : srotonine (voir chapitre 3.5.), histamine (voir chapitre 3.9) - Autacode et neuromessager de deuxime catgorie (mixte) : NO (voir chapitre 3.8.) - Comdiateurs et neuromodulateurs des synapses, notamment peptides (par exemple : angiotensine, VIP) crbraux - Autacodes de la rgulation et des scrtions digestives, notamment la gastrine, le VIP, la prostaglandine PGE2 - Autacodes intervenant dans lagrgabilit plaquettaire et lhmostase primaire, notamment le thromboxane et la prostacycline - Facteurs de la coagulation - Autacodes de linflammation : histamine, cosanodes (voir chapitre 4.19.) - Autacodes de limmunit, notamment les cytokines, les interfrons (voir chapitre 4.24.) - Opiodes.
3.2. Domaine adrnergique
151
CHAPITRE 3.2.
DOMAINE ADRENERGIQUE
1. MEDIATEURS
Le mdiateur du domaine adrnergique est la noradrnaline.
Cependant, au niveau de la mdullosurrnale, ladrnaline qui est un driv de la noradrnaline, la remplace.

Remarque : norpinphrine et pinphrine sont synonymes de noradrnaline et adrnaline.
Noradrnaline, adrnaline et leur prcurseur direct, la dopamine, forment la famille chimique des catcholamines (noyau catchol = benzne substitu par deux hydroxyles, plus une chane latrale amine).
2. DOMAINE ADRENERGIQUE
Le domaine adrnergique est constitu par lensemble des neurones dont le mdiateur chimique est la noradrnaline ainsi que par les cellules capables de librer de ladrnaline.
Lunit du domaine rsulte de lidentit des rcepteurs stimuls par ces deux substances. Le domaine adrnergique comprend : - des neurones vrais faisant partie : du SNA : fibres centrifuges postganglionnaires de lorthosympathique ; les synapses neuro-effectrices de lorthosympathique sont noradrnergiques du SNC : les corps des neurones noradrnergiques sont situs dans le tronc crbral et dans le bulbe, o ils forment des amas cellulaires numrots de A1 A11. Leurs axones formes des faisceaux : - faisceaux ascendants, compris dans le faisceau mdian du tlencphale, vers le cortex, lhippocampe, lhypothalamus - faisceau ascendant vers le cervelet - faisceau descendant bulbo-spinal, qui sarticule au niveau de la moelle avec les fibres prganglionnaires centrifuges du SNA
152
- des cellules intermdiaires situes dans les ganglions vgtatifs et dans les corpuscules carotidiens - des cellules chromaffines, constitutives de la mdullosurrnale. Celle-ci est lquivalent dun ganglion du systme orthosympathique ; les fibres postganglionnaires sont remplaces par la libration dadrnaline dans le sang.
3. SYNAPSE ADRENERGIQUE
3.1. Synthse
La synthse des catcholamines se fait partir de la tyrosine provenant de lalimentation ou de loxydation de la phnylamine, acide-amin indispensable (figure 3.2.-1). Elle est capte par les neurones adrnergiques grce un transport actif slectif (figure 3.2.2).
OH OH OH OH OH OH OH
!
CH2 CHCOOH NH2 TYROSINE
!
CH2 CHCOOH NH2 DOPA
!
CH2 CH2 NH2 DOPAMINE (mdulosurrnale)
!
CHOH CH2 NH2 NOR ADRENALINE
Tyrosine hydroxylase
Dopa decarboxylase
OH
OH OH
OH OH
OH
!
noyau pyrocatchol
!
CH2
!
CHOH CH2 NH CH3 ADRENALINE
!
phnyl-thyl-amine
CH2 CH2 NH2
CH2 NH CH3 EPININE
figure 3.2.-1 : synthse des catcholamines.
Dans le cytoplasme, la tyrosine est oxyde sur le cycle en dioxyphnylalanine ou DOPA, grce la tyrosine-hydroxylase ; cest ltape limitante.
153
La DOPA est dcarboxyle, grce la dopa-dcarboxylase, en une amine, la dopamine. Celleci est capte par les vsicules synaptiques grce un mcanisme de transport actif. A lintrieur des vsicules, la dopamine est oxyde sur la chane latrale en noradrnaline par la dopamine-bta-oxydase. Les granules migrent vers les terminaisons axonales. Dans la mdullosurrnale, la dopamine est mthyle lextrmit de la chane latrale en pinine. Celle-ci est capte par les vsicules et y est transforme en adrnaline par la dopamine-oxydase. Les catcholamines libres prsentes dans le cytoplasme, sont dtruites par des enzymes, les mono-amino-oxydases (MAO).
Tyrosine Tyrosine DOPA Dopamine (D.A.) DA
MAO 2 -
nAd
nAd
recaptage
10 % COMT
nAd
90 %
nAd 1 1 2 figure 3.2.-2 : synapse adrnergique - Nad noradrnaline, DA dopamine, MAO mono-aminooxydases, COMT catchol-O-mthyl-transfrases.
3.2.
Fonctionnement
Larrive du potentiel daction la terminaison axonale entrane louverture des canaux calciques voltage dpendant et la libration de la noradrnaline par exocytose. La noradrnaline traverse la fente synaptique et se fixe sur ses rcepteurs spcifiques, les rcepteurs adrnergiques au niveau de la membrane postsynaptique. Elle possde une affinit et une efficacit pour ces rcepteurs ; leur stimulation est suivie de leffet.
154
De plus, la noradrnaline possde des autorcepteurs situs sur la membrane prsynaptique, dont la stimulation freine sa propre libration. Cette neuromodulation est un phnomne important. La noradrnaline disparat par deux mcanismes : - 90 % est recapte par la terminaison prsynaptique et restocke - 10 % est inactive par une enzyme extracellulaire, la catchol-O-mthyl-transfrase, la COMT. Ladrnaline libre par la mdullosurrnale parvient aux mmes rcepteurs par voie sanguine.
Remarque : il est prouv quil existe une cotransmission, les mdiateurs secondaires tant lATP et le neuropeptide Y.
3.3.
Captage
Les terminaisons adrnergiques sont capables de recapter la noradrnaline prsente dans le milieu extrieur par transport actif. La noradrnaline est ainsi recycle. La spcificit de ce systme est large ; il intresse les trois catcholamines, certaines amines physiologiques (tyramine) et certains mdicaments chimiquement apparents. Il existe un deuxime systme capable de capter les catcholamines. Extraneuronal, il est situ au niveau des vaisseaux, du coeur, des glandes, etc. Il neutralise les excs de catcholamines circulantes et contribue la brivet de leurs effets. Ces systmes sont appels respectivement captage 1 et captage 2.
Remarque : les termes uptake et reuptake sont synonymes de captage et recaptage (ou capture et recapture).
3.4.
Catabolisme
La noradrnaline et ladrnaline sont catabolises par deux enzymes, la MAO et la COMT (figure 3.2.-3). La premire provoque une dsamination oxydative sur la chane latrale transformant les catcholamines en aldhyde, oxyd ensuite en acide ou en alcool. La seconde mthyle le cycle. Ces deux enzymes peuvent agir dans un ordre diffrent. La combinaison des deux aboutit aux mmes mtabolites qui se retrouvent dans les urines.
Remarque : le dosage de lacide vanilmandlique dans les urines permet le diagnostic des tumeurs mdullosurrnaliennes scrtantes (phochromocytomes). Le mtabolite form au niveau du systme nerveux central et retrouv dans les urines est le MOPEG.
Accessoirement, les catcholamines donnent naissance dautres substances (mlatonine, etc.).

OH OH
155
OH OH
!
CHOH - CH2 - NH2 nor-adrnaline MAO dsamination OCH3 OH OH MAO
!
CHOH - CH2 - CH3 adrnaline mthylation COMT OH OCH3
mthylation COMT OH
!
CHOH-CH2 NH mtadrnaline CH3 OH
CHOH-CH2-NH2 oxydation OH OH
CHOH-COH rduction
OH
!
MAO CHO-COOH acide 3 - 4 dihydroxymandlique COMT
MAO
CHOH - CH2 OH dihydroxy-phnyl glycol COMT OH
OH OCH3 + oxy.
OCH3
!
+ rduction CHO-COOH acide vanilmandlique
+ rduction
CHOH - CH2 OH m-mthoxy-p-hydroxy phnyl-glycol + oxydation
MAO : mono-amino-oxydase
COMT : Catchol-O-Mthyl-transfrase
figure 3.2.-3 : catabolisme des catcholamines.
4. RECEPTEURS ADRENERGIQUES La classification des rcepteurs adrnergiques (ou adrnocepteurs) repose sur l'affinit relative des agonistes et sur la spcificit des antagonistes. On en distingue deux types : rcepteurs - adrnergiques avec deux sous-types et rcepteurs -adrnergiques avec trois sous-types.
156
Type 1
2 1 Type 2 : protine G
Couplage phospholipase C IP3 postsynaptiques foie, SNC, Localisation plaquettes, muscles lisses vasculaires adnylcyclase AMPc prsynaptiques coeur adnylcyclase + AMPC postsynaptiques muscles lisses viscraux tissu adipeux
Tous les rcepteurs adrnergiques sont de type 2. Les rcepteurs 1 et tous les rcepteurs sont excitateurs, les rcepteurs 2 inhibiteurs. Les rcepteurs 1 sont postsynaptiques et sont les rcepteurs des effecteurs de lorthosympathique ; il en existe aussi dans le SNC. Les rcepteurs sont de mme postsynaptiques, au niveau des effecteurs de lorthosympathique (mais le second messager est diffrent de celui des rcepteurs 1). Les rcepteurs 2 sont prsynaptiques et responsables de la neuromodulation ngative (diminution de la libration de noradrnaline) au niveau des terminaisons de lorthosympathique. Dautres, galement inhibiteurs, sont postsynaptiques dans le SNC.
Postsynaptique
Prsynaptique
+ Effecteurs de l'orthosympathique
SNC
Libration de Noradrnaline
figure 3.2.-4 : rcepteurs adrnergiques, localisation, physiologie.
157
5. EFFETS ADRENERGIQUES
5.1. Effets priphriques de la stimulation des rcepteurs adrnergiques postsynaptiques
La stimulation des rcepteurs postsynaptiques, 1, 1, 2, des synapses neuro-effectrices de lorthosympathique reproduit les effets physiologiques de lorthosympatique.
1 COEUR . frquence . force des contractions . vitesse de conduction . excitabilit VAISSEAUX . coronaires . artres squelettiques et pulmonaires . circulations cutane, splanchique et rnale POUMONS . muscles bronchiolaires . scrtions bronchiques OEIL . dilatateur irien . sphincter irien . muscle ciliaire TUBE DIGESTIF . pristaltisme . sphincters . scrtions VESSIE . dtrusor . sphincter UTERUS (gravide) ORGANES GENITAUX . pnis . vsicules sminales PEAU . muscles pilo-recteurs . glandes sudoripares REINS . rnine METABOLISMES 0 0 0 0 0 0 vasoconstriction 0 0 contraction 0 0 diminution contraction 0 0 contraction (contraction) 0 contraction (jaculation) contraction scrtion glycognolyse
1 augmentation augmentation augmentation augmentation dilatation (rflexe) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 augmentation
(dilatation) dilatation 0 relchement 0 0 0 0 diminution 0 0 relchement 0 relchement 0 0 0 0 glycognolyse
figure 3.2.-5 : effets adrnergiques priphriques.
Les rcepteurs 3 sont responsables de la lipolyse au niveau du tissu adipeux et de la thermogense du muscle stri.
3.2. Domaine adrnergique 5.2. Effets centraux de la stimulation des rcepteurs adrnergiques
158
- diminution du tonus vasoconstricteur par action au niveau du centre vasopresseur - stimulation de lveil, de la vigilance - diminution dintensit de certaines sensations (faim, fatigue, sommeil).
5.3. Effets de la stimulation des rcepteurs prsynaptiques 2
Les rcepteurs 2 sont responsables par inhibition prsynaptique de la diminution de la quantit de mdiateur libre, notamment : de la diminution de la scrtion dinsuline du relchement des contractions intestinales ils agissent par le mme mcanisme au niveau du SNC. Ils entranent aussi lagrgation plaquettaire. 6. CLASSIFICATION ADRENERGIQUE DES MEDICAMENTS DU DOMAINE
directs agonistes sympathomimtiques action sur les rcepteurs
indirects mdicaments du systme adrnergique directs adrnolytiques bloquants action sur les mdiateurs indirects sympatholytiques figure 3.2.-6 : classification des mdicaments du systme adrnergique.
antagonistes
6.1.
Agonistes ou sympathomimtiques
Substances capables de stimuler les rcepteurs adrnergiques.

6.1.1. Sympathomimtiques directs
Sympathomimtiques directs : substances possdant une affinit et une efficacit pour les rcepteurs adrnergiques, donc capables de se fixer dessus et de les stimuler. La pharmacologie consiste administrer un principe actif destin se fixer sur des rcepteurs adrnergiques, fixation suivie deffets pharmacodynamiques.
159
"d
!
R
figure 3.2.-7 : sympathomimtiques directs, rcepteurs postsynaptiques.
La nature des effets pharmacodynamiques dun sympathomimtique dpend : - des densits respectives des diffrents types et sous-types de rcepteurs adrnergiques au niveau de chaque organe - de ses affinits pour chacun de ces types et sous-types - de ses efficacits pour chacun de ces types et sous-types - de la possibilit datteindre par la voie dadministration choisie, les diffrents organes (franchissement des barrires intestinale et hmatomninge). Sur lorganisme entier, la rponse dpend de lensemble de ces effets et de la mise en jeu ventuelle de rflexes homostatiques.
Remarque : chaque organe prsente ainsi un profil particulier ; cest ainsi que les bronches ont surtout des rcepteurs 2, les vaisseaux cutans uniquement des rcepteurs 1, les vaisseaux musculaires des rcepteurs 2 et 1. La capacit de rponse dun organe une substance donne dpend de ce profil.
Les affinits relatives et les efficacits dun certain nombre de sympathomimtiques (agonistes directs) sont indiques dans la figure 3.2.-8.
substances
Rcepteurs adrnergiques Agonistes Directs Noradrnaline Adrnaline Isoprnaline Phnylphrine Mthylnoradrnaline Clonidine Salbutamol Terbutaline Dobutamine
1 +++ ++ ++ + -
2 +++ ++ +++ +++ -
1 ++ +++ +++ + + +++
2 + +++ +++ +++ +++ +
figure 3.2.-8 : sympathomimtiques directs.
160
La rapidit et la dure des effets pharmacodynamiques dpendent de la cintique de la substance (voie et vitesse dadministration, catabolisme).
6.1.1.1. Sympathomimtiques directs sans caractre prfrentiel, 1,
- type : adrnaline (voir chapitre 4.1.) - analeptiques cardiovasculaires (synphrine, thyladrianol, heptaminol) : ces mdicaments proposs dans les hypotensions, voire les asthnies, sont discutables et dsuets - antidiarrhique (hordnine) : lhordnine est d'intrt limit dans les diarrhes svres et rarement utilise.
6.1.1.2. Sympathomimtiques directs effets dominants
- type : noradrnaline (voir chapitre 4.1.)

6.1.1.3. Sympathomimtiques directs effets 1
Leurs effets sont une vasoconstriction, des contractions utrines, une mydriase et une stimulation de la vigilance. Leurs inconvnients sont lis leffet vasoconstricteur (hypertension, angor). - type : phnylphrine - dcongestionnants (phnylphrine, tynazoline, naphtazoline, oxymtazoline, etc.) vasoconstricteurs utiliss principalement par voie locale dans les rhinites, sinusites, etc. Par effet rebond, ils entranent une dpendance avec risque la longue datrophie de la muqueuse nasale en association avec les anesthsiques locaux, pour limiter leur diffusion et allonger leur dure daction - utrotoniques (mthylergomtrine) : on utilise aprs la dlivrance, pour assurer la rtraction utrine, la mthylergomtrine (METHERGIN) - anti-migraineux : dans le traitement de la crise de migraine, lergotamine est un traitement classique, mais elle peut entraner spasmes des extrmits, hypertension artrielle, angor. La dihydroergotamine (DHE) est moins vasoconstrictrice et mieux tolre - mydriatique (phnylphrine) : la phnylphrine en collyre est peu usite - psychostimulants : (adrafinil, modafnil) ladrafanil (OLMIFON) est indiqu dans les troubles de la vigilance du sujet g le modafnil (MODIODAL) est le mdicament de la narcolepsie et des hypersomnies idiopathiques ; il est class en prescription restreinte en raison des risques de msusage.
Au niveau central, ils diminuent la libration du mdiateur dans le centre vasopresseur, donc le tonus vasopresseur. Ce sont des antihypertenseurs mais de troisime choix en raison de leurs effets indsirables pouvant tre svres (sdation, dpression). L-mthyldopa (ALDOMET) peut causer de plus anmies hmolytiques et hpatites. Il est parfois encore employ dans les hypertensions au cours de la grossesse.
161
#"2
R 2
figure 3.2.-9 : sympathomimtiques directs, rcepteurs prsynaptiques - freination de la libration du mdiateur.
Attention : les imidazols (type : clonidine) agissent galement sur les rcepteurs 2 du centre vasopresseur, mais cette action nest que secondaire, leffet principal s'exerant sur des rcepteurs propres aux imidazolines . La clonidine (CATAPRESSAN), la moxonidine (PHYSIOTENS) et la rilmnidine (HYPERIUM) sont aussi utilises comme antihypertenseur central et prsente les mmes inconvnients.
6.1.1.5. Sympathomimtiques directs effets 1 et 2
- type : isoprnaline : (voir chapitre 4.1).

Tous les mdicaments qui stimulent les rcepteurs 1 ont des effets cardiaques : ils augmentent la contractibilit myocardique (effet inotrope positif), donc le dbit cardiaque, sans modifier les rsistances priphriques ; ils entranent des risques de troubles du rythme par laugmentation de lexcitabilit (effet bathmotrope positif). - type : dobutamine : (voir chapitre 4.1.).
Tous les mdicaments qui stimulent les rcepteurs 2 ont des effets sur les muscles lisses vasculaires (vasodilatation dans les territoires musculaires, splanchniques, coronariens) et viscraux (bronches, utrus). - tocolytiques, (salbutamol, ritodrine) : en cas de menace de travail prmatur, on utilise le salbutamol (SALBUMOL) et la terbutaline (BRICANYL) - anti-asthmatiques : ils sont utiliss par voie locale sous forme de poudre ou darosol, grce des procds spciaux brevets. Selon les substances et leurs dures daction, ils sont indiqus soit dans la crise ou la menace de crise, soit dans le traitement de fond. Leur usage fait lobjet de polmiques rcurrentes concernant leur tolrance long terme en utilisation continue : cration de dpendance (asthme drogu) ? Relation avec un tat de mal irrversible ? Augmentation de la mortalit ?
162
bambutrol fnotrol formotrol pirbutrol salbutamol salmtrol terbutaline
OXEOL BEROTEC FORADIL MAXAIR AIROMIR, ASMASAL, BUVENTOL, VENTILASTIN, VENTODISKS, VENTOLINE SEREVENT BRICANYL
- vasodilatateurs : marginalement, dans les artrites.

6.1.2. Sympathomimtiques indirects
Sympathomimtiques indirects : substances augmentant la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique. 1er type : augmentation de la libration du mdiateur Leur action est immdiate et brve (figure 3.2.-10). Ils entranent une tachyphylaxie par dpltion des stocks. Les effets priphriques sont ceux de la noradrnaline. Les effets centraux sont importants et portent sur les sensations (fatigue, sommeil, apptit), la vigilance (excitation), avec possibilit fortes doses dhallucinations, voire de psychoses.
Remarque : la plupart sont peu spcifiques et peuvent librer aussi dautres mdiateurs (srotonine, dopamine).
- tyramine : la tyramine est un ractif pharmacologique, mais est aussi prsente dans lalimentation - phdrine et pseudo-phdrine : dorigine vgtale, lphdrine et son driv la pseudophdrine ont des effets priphriques dominants et sont utilises surtout comme dcongestionnant nasal. Elles peuvent entraner insomnie et excitation. Elles sont classes comme substance dopantes - amphtamine et amphtaminiques : lamphtamine a des effets centraux prdominants. Elle entrane une pharmacodpendance (voir chapitre 2.6.). Lamphtamine et ses drivs, les amphtaminiques, donnent lieu de nombreux abus fins damlioration des performances dont certains sont sanctionns (dopage) et dont les consquences pour la sant peuvent tre graves ritaline : la ritaline est le seul amphtaminique utilis en thrapeutique. Elle est indique chez les enfants hyperactifs, notion qui fait lobjet de discussions quant son existence, son diagnostic et sa frquence. Dorigine amricaine, elle ne serait pour certains dans la plupart des cas quune mdicalisation de phnomnes banals dans le contexte socital actuel ; la polmique nest pas teinte. La prescription est restreinte en raison des risques de msusage anorexignes : coupes faim contestables dans le traitement de lobsit, dangereux en raison de leurs effets indsirables somatiques et psychiques, donnant lieu pharmacodpendance, leurs autorisations de mise sur le march ont t retires en Europe en 1999.
163
+1
figure 3.2.-10 : sympathomimtiques indirects, 1er type - Libration du mdiateur. R rcepteur adrnergique.
2me type : inhibition du recaptage Linhibition du recaptage 1 augmente la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique priphrique ou centrale (figure 3.2.-11). Mais, leffet porte aussi sur le recaptage dautres mdiateurs. - cocane : la cocane est lalcalode du coca. Elle a des effets priphriques cardiaques et vasculaires (vasoconstriction, hypertension) et centraux (euphorie, excitation), nest plus utilise en thrapeutique et est lorigine de pharmacodpendances ; les prises nasales peuvent entraner une atrophie de la muqueuse, voire une perforation de la cloison - antidpresseurs tricycliques (imipraminiques) : ce sont les mdicaments majeurs des dpressions psychiques, notamment de type psychotique. Leffet antidpresseur est en fait complexe : ce ne sont pas que des sympathomimtiques. Il met surtout en jeu les rcepteurs la srotonine. Les rcepteurs la dopamine sont aussi intresss. Le profil pharmacologique varie selon les substances, certaines ont ainsi un effet adrnergique veillant marqu (dsipramine, quinupramine, viloxazine). Les effets adrnergiques priphriques expliquent les effets indsirables majeurs (troubles du rythme).
+2
figure 3.2.-11 : sympathomimtiques indirects, 2me type - Inhibition de la recapture du mdiateur.
164
3me type : inhibition de la dgradation Ce sont les inhibiteurs des enzymes du catabolisme du mdiateur (figure 3.2-12).
MAO
figure 3.2.-12 : sympathomimtiques indirects, 3me type - Inhibition du catabolisme du mdiateur (inhibiteurs des mono-amino-oxydases, IMAO).
+ 3
- inhibiteurs de la mono-amino-oxydase (IMAO), (voir chapitre 4.2) - inhibiteurs de la catchol-O-mthyl-transfrase (ICOMT). 4me type : faux transmetteur actif Substances se substituant au mdicateur physiologique dans les vsicules synaptiques, doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs (figure 3.2.-13). - mtaraminol : a t utilis comme substitut de la noradrnaline et abandonn pour les mmes raisons - mta-noradrnaline, mtabolite de lalpha-mthyldopa, interviendrait dans son mcanisme daction qui serait ainsi double (cf : 6.1.1.4.).
+4
nAd
COMT
MAO
Tyrosine
figure 3.2.-13 : sympathomimtiques indirects, 4me type - Faux transmetteur actif. IN influx nerveux, Ty tyrosine, Dop dopamine, Nad noradrnaline.
3.2. Domaine adrnergique 6.2. Antagonistes
165
Substances qui diminuent ou suppriment la stimulation des rcepteurs adrnergiques et par suite, les effets de celle-ci.
6.2.1. Antagonistes directs ou adrnolytiques
Adrnolytiques : substances pourvues daffinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs adrnergiques. Ce sont des antagonistes de comptition ou bloquants .
Les adrnolytiques suppriment : - les effets priphriques de la mise en jeu physiologique de lorthosympathique ; ils empchent en particulier les mcanismes ractionnels mis en jeu lors des efforts, des motions et des changements de position (rflexe de posture) - le tonus orthosympathique ; le tonus parasympathique lorsquil existe, est dmasqu ou accentu - les effets des sympathomimtiques directs et indirects.
Certains adrnolytiques sont des agonistes partiels ; ils diminuent le tonus orthosympathique de base. Les profils pharmacologiques des principaux adrnolytiques font lobjet de la figure 3.2.-14.
1 2 1 2
Rcepteurs adrnergiques Antagonistes Directs Phentolamine Phnoxybenzamine Ergotamine Dihydroergotamine Yohimbine Prazosine Indoramine Propranolol Oxprnolol Atnolol Butoxamine Labtalol
+++ +++ ++ AP ++ + +++ +++ +
+++ +++ ++ ++ +++ + + +
+++ +++ +++ + ++
+++ +++ + +++ ++
166
nAd
Ad-
d+
figure 3.2.-14 : adrnolytiques.
6.2.1.1. Adrnolytiques ou bloquants
A. 1 bloquants Substances qui bloquent les rcepteurs 1, donc les rcepteurs postsynaptiques de la synapse neuro-effectrice de lorthosympathique. - au niveau des vaisseaux, dans les territoires , vasodilatation donc baisse des rsistances priphriques et baisse de la tension artrielle, diminution du retour veineux et du dbit cardiaque. Ces effets tendent tre compenss par un rflexe cardiaque mettant en jeu les rcepteurs 1 rests libres. Les indications sont lhypertension artrielle (troisime intention) et linsuffisance cardiaque.
prazosine urapidil ALPRESS, MINIPRESS EUPRENYL, MEDIATENSYL
au niveau du trigone, relaxation des muscles lisses facilitant lcoulement du flux mictionnel. Indication : adnome de la prostate.
alfuzosine doxazocine prazosine tamsulosine trazosime URION, XATRAL ZOXAN MINIPRESS JOSIR, OMIX DYSALFA, HYTRINE
B. 2 bloquants Substances qui bloquent les rcepteurs 2 prsynaptiques et postsynaptiques. Les effets sont centraux (excitation, vertiges, migraines) et priphriques (vasodilatation pelvienne). Le type est la yohimbine, mais sa pharmacologie est en fait complexe. C. 1,2 bloquants Substances unissant les deux blocages. Les effets vasculaires superposent vasoconstriction et vasodilatation selon les territoires, plus le rflexe cardiaque .
167
Les indications sont la maladie de Raynaud, la snescence et les troubles de lrection (par voie locale).
dihydroergotoxine moxisylite nicergolide CAPERGYL, HYDERGINE, OPTAMINE CARLYTENE, ICAVEX SERMION
6.2.1.2. Adrnolytiques ou bloquants
Substances qui bloquent les rcepteurs adrnergiques. Cette classe pharmaco-thrapeutique est dcrite dans le chapitre 4.3.
6.2.2. Antagonistes indirects ou sympatholytiques
Sympatholytiques : substances qui diminuent la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique : - elles suppriment les effets priphriques de la mise en jeu de lorthosympathique - elles ne suppriment pas les effets des sympathomimtiques directs. 1er type : blocage de la synthse - mthyltyrosine : inhibiteur spcifique de la tyrosine-hydroxylase, ractif pharmacologique - carbidopa et bensrazide : inhibiteurs de la dopa-dcarboxylase. Ils ne franchissent pas la barrire hmatomninge et nont daction que priphrique. Ils sont utiliss dans la maladie de Parkinson en association avec la l-dopa afin dviter la formation de dopamine priphrique et les effets indsirables de celle-ci (voir chapitre 3.4.).
o Tyrosine TY. HYD. Ty R
d1-
CH3
HO mthyl-tyrosine
- CH2 - C - NH2
COOH
figure 3.2-15 : sympatholytiques, 1er type, blocage de la synthse du mdiateur - Ty tyrosine, TY HYD tyrosine hydroxylase, R rcepteur adrnergique.
168
2me type : inhibition de la libration Ces composs abolissent les rponses lorthosympathique (par dnervation orthosympathique pharmacologique), mais sont sans effet sur celles la noradrnaline circulante. Ils entranent une hypotension orthostatique marque avec perte des rflexes de posture, donc dangereuse. - brtylium : ractif pharmacologique - antihypertenseurs (dbrisoquine, guanthidine, etc.). Ces substances ont une pharmacologie complexe. Ils sont la cause deffets indsirables graves, ce qui a amen leur abandon.
o
d2R
Nad
figure 3.2.-16 : sympatholytiques, 2me type, inhibition de la libration du mdiateur - nAd noradrnaline, R rcepteur adrnergique.
3me type : dpltion des granules de stockage Substances qui bloquent le systme de transport actif des membranes granulaires et empchent la dopamine dy entrer. Leffet est lent et rmanent. Le type en est la rserpine, alcalode de rauwolfia serpentina, daction centrale et priphrique, qui provoque des baisses de tension modres et des dpressions psychiques. Mais, elle est peu spcifique (dpltion des granules de stockage de la srotonine et de la dopamine). La rserpine et ses drivs, les rserpiniques, sont abandonns en thrapeutique. 4me type : faux transmetteur passif Substances qui se substituent au mdiateur et sont pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs adrnergiques. Loctopamine se forme au cours des traitements par les IMAO (voir chapitre 4.02). Cette formation peut tre lorigine de chutes de tension par diminution du tonus vasopresseur.
169
o Tyrosine *
d3-
dopa
dopamine nAd MAO * nAd R
figure 3.2.-17 : sympatholytiques, 3me type, inhibition du stockage du mdiateur - nAd noradrnaline, R rcepteur adrnergique, MAO mono-amino-oxydase, * transport actif.
o Tyrosine *
d4-
R *
MAO
* catcholamines circulantes
figure 3.2.-18 : sympatholytiques, 4me type, faux transmetteur passif - R rcepteur adrnergique, nAd noradrnaline, MAO mono-amino-oxydase, *transport actif.
170
OH CH3 OH
CHOH CH2 NH CH CH3
isoprnaline
!
CHOH CH2 NH Aryl - O - CH2
CH
CH3 CH3
-bloquants
CH
CH3 CH3 CH3
!
HO HO
CH2 CH NH2 CH3
amphtamine
!
HO
CHOH CH NH CH3 CH3
phdrine
HO
!
N R NH
CH2 CH2 NH CH CH3 CH2 CH2
dobutamine
!
radical imidazol
figure 3.2-19 : structures chimiques de quelques substances du domaine adrnergique.
Voir aussi :
Chapitre 4.01. Chapitre 4.02. Chapitre 4.03.
Sympathomimtiques directs Inhibiteurs des Mono-Amino-Oxydases Adrnolytiques bta
3.3. Domaine cholinergique
171
CHAPITRE 3.3.
DOMAINE CHOLINERGIQUE
1. MEDIATEUR
Le mdiateur du domaine cholinergique est lactylcholine,
Lactylcholine est lester de lacide actique et de la choline. Cette molcule est faite dune tte cationique et dune chane latrale.
CH3 CH3 CH3 N+ - CH2 - CH2 - 0 - CO - CH3 actylcholine
2. DOMAINE CHOLINERGIQUE
Le domaine cholinergique est constitu de lensemble des neurones dont le mdiateur chimique est lactylcholine.
Il comprend : - les fibres centrifuges post-ganglionnaires du parasympathique ; les synapses neuroeffectrices du parasympathique sont cholinergiques. Les rcepteurs de lactylcholine ports par les effecteurs du parasympathique, font partie des rcepteurs appels rcepteurs muscariniques - les fibres centrifuges prganglionnaires de lorthosympathique et du parasympathique ; les synapses neuro-neuronales des ganglions vgtatifs sont cholinergiques. Les rcepteurs de lactylcholine ports par les neurones post-ganglionnaires, sont appels rcepteurs nicotiniques ganglionnaires - les fibres centrifuges motrices des muscles stris ; les synapses neuro-musculaires sont cholinergiques. Les rcepteurs de lactylcholine ports par la plaque motrice, sont appels rcepteurs nicotiniques musculaires - des neurones centraux : lactylcholine est un mdiateur largement rpandu dans le cerveau ; les principales localisation neuronales sont :
172
le tronc crbral (pont), dont les axones se projettent vers le thalamus et le cortex les noyaux gris de la base (corpus striatum), dont les axones se terminent dans la substance noire (faisceau striato-nigr) le septum, dont est issu le faisceau septo-hippocampal lhypothalamus, dont les axones forment le faisceau hypothalamo-hypophysaire le motoneurone de la corne antrieure de la moelle, dont laxone forme le nerf moteur et dont une collatrale fait synapse avec une cellule intermdiaire, la cellule de RENSHAW (voir chapitre 3.7.).
3. SYNAPSE CHOLINERGIQUE
3.1. Synthse et stockage
La synthse de lactylcholine seffectue partir de la choline (figure 3.3.-1). Celle-ci est capte par les neurones cholinergiques grce un transport actif slectif. Dans le cytoplasme, elle est actyle grce la choline actyl-transfrases. Lactylcholine est stocke dans des vsicules synaptiques. Lactylcholine reste libre dans le cytoplasme est dtruite par les actyl-cholinestrases.
Ch *
Ach
R ACh
CH3 - CO ChE figure 3.3-1 : synapse cholinergique - Ch choline, CH3-CO radical actyl, Ach actylcholine, ChE cholinestrases, RACh rcepteur de lactylcholine, * transport actif.
3.2.
Fonctionnement
Larrive du potentiel daction lextrmit axonale entrane la libration de lactylcholine dans la fente synaptique (figure 3.3-1). Elle traverse celle-ci et se fixe sur ses rcepteurs spcifiques, les rcepteurs cholinergiques, ports par la membrane postsynaptique. Elle prsente une affinit et une efficacit pour ceux-ci ; leur stimulation est suivie de leffet. Lactylcholine est dtruite par les cholinestrases.
3.3. Catabolisme
Lactylcholine est donc hydrolyse par les cholinestrases. Ces enzymes prsentent deux sites actifs, le site anionique sur lequel se fixe la tte cationique de lactylcholine (ou des substances voisines) et le site estrasique, vers lequel est ainsi oriente la fonction ester et o a lieu lhydrolyse (figure 3.3.-2).
173
SITE ANIONIQUE
SITE ESTERASIQUE
OH
(CH3)3
N+
CH2 - CH2
O - OCO - CH3 H - OCO - CH3 acide actique
(CH3)3 - N+ - CH2 - CH2 - OH choline figure 3.3-2 : hydrolyse de lactylcholine par les cholinestrases.
3.4.
Neuromodulation
Elle est due la stimulation de rcepteurs prsynaptiques (figure 3.3.-3) : - terminaisons postganglionnaires du parasympathique : rcepteurs muscariniques M2, freinateurs de la libration du mdiateur (rtro-contrle) - au niveau intestinal : rcepteurs adrnergiques, freinateurs - terminaisons du nerf moteur : rcepteurs nicotiniques, facilitateurs.
PARASYMPATHIQUE
nAd Ach Ach M2 Ach Nm
M1 muscle lisse intestinal
M1 effecteur
Nm muscle stri
figure 3.3-3 : modulation dans le systme cholinergique - ACh actylcholine, M1 et M2 rcepteurs muscariniques de types 1 et 2, NAd noradrnaline, Nm rcepteurs nicotiniques musculaires.
4. RECEPTEURS CHOLINERGIQUES On en distingue deux types suivant laffinit relative de leurs agonistes et leurs antagonistes spcifiques, les rcepteurs muscariniques et les rcepteurs nicotiniques.
3.3. Domaine cholinergique 4.1. Rcepteurs muscariniques
174
Les rcepteurs cholinergiques muscariniques sont spcifiquement stimuls par la muscarine et bloqus par latropine.
Les rcepteurs muscariniques sont de type 2 et mettent donc en jeu diverses sortes de protines G, excitatrices (Gq), ou inhibitrices (Gi). On dcrit cinq sous-types de rcepteurs muscariniques. Les rcepteurs M1 et M3 stimulent le systme phospholipase - IP3. Ils sont postsynaptiques et provoquent la mise en jeu de leffecteur. Les rcepteurs M2 inhibent ladnylcyclase et la formation dAMP cyclique. Ils sont prsynaptiques et diminuent le fonctionnement de leffecteur (muscle cardiaque).
M1 Type Gq phospholipase Couplage IP3
M2
M3 type 2 : protines G Gq phospholipase
M4
M5
Gi adnylcyclase
Gi Gq adnylcyclase phospholipase
AMPc
IP3
AMPc
IP3
postsynaptique canaux K+ dpolarisation excitation SNC scrtion gastrique Localisation ganglion vgtatif
prsynaptique canaux K+ Ca++ hyperpolarisation inhibition Coeur
postsynaptique Ca++ excitation scrtion glandulaire muscle lisse viscral orphelins pharmacologiques muscle lisse vasculaire : libration de NO (inhibiteur)
Mcanismes
figure 3.3-4 : les rcepteurs muscariniques.
Seuls les trois premiers types sont actuellement intressants en pharmacologie mdicale.
3.3. Domaine cholinergique 4.2. Rcepteurs nicotiniques
175
On dcrit en pharmacologie deux sous-types, ganglionnaires et musculaires, de rcepteurs nicotiniques (au moins 16 sous-types biochimiques ont t identifis). Leurs agonistes, dont le type est la nicotine, montrent peu de spcificit entre les deux, alors quil existe des antagonistes spcifiques. Ce sont des rcepteurs de type 1 directement coupls au canal sodique. Leur stimulation entrane louverture du canal, lentre du sodium dans la cellule et la dpolarisation rapide de la membrane : - au niveau du ganglion autonome, la stimulation du rcepteur nicotinique port par le corps du neurone postsynaptique entrane la naissance dun potentiel daction qui va parcourir la fibre postganglionnaire (le phnomne est le mme dans les deux systmes ortho et para sympathiques). En fait, la transmission de linflux nerveux est complexe (voir chapitre 4.6) - au niveau du muscle stri, la transmission de linflux nerveux est simple ; la stimulation du rcepteur nicotinique entrane la dpolarisation de la plaque motrice et lapparition dun potentiel daction ( epp : end plate potential ) - il existe aussi des rcepteurs nicotiniques au niveau du systme nerveux central. Il sagit de rcepteurs prsynaptiques dont la stimulation accrot la libration de certains mdiateurs (dopamine, acide glutamique, ). Si par un mcanisme quelconque lactylcholine ne disparat pas de la fente synaptique, sa persistance au niveau du rcepteur nicotinique entrane un bloc(age) de transmission : la membrane post-synaptique devient inexcitable : - au stade prcoce, le bloc est d la dpolarisation permanente de la membrane, il ne peut pas natre de nouveau potentiel daction (bloc I) - au stade tardif, il est d une dsensibilisation des rcepteurs (bloc II).
5. EFFETS CHOLINERGIQUES
5.1. Effets muscariniques
Par dfinition, on rserve le terme deffets muscariniques aux effets rsultant de la stimulation des rcepteurs muscariniques ports par les effecteurs du parasympathique. Ils reproduisent les effets physiologiques du parasympathique. Ce sont donc aussi les effets parasympathomimtiques.
Au niveau du coeur, laction porte surtout sur les oreillettes et le tissu nodal : - effet chronotrope ngatif (ralentissement du rythme) - effet inotrope ngatif (diminution de la force des contractions) - effet dromotrope ngatif (ralentissement de la conduction, risque de bloc auriculoventriculaire). Au niveau des muscles lisses viscraux, contraction avec relchement des sphincters : - intestin (augmentation du tonus et du pristaltisme)
176
- bronches (bronchoconstriction), vsicule biliaire, vessie - au niveau de loeil : myosis actif, par contraction du sphincter irien spasme de laccommodation, par contraction du muscle ciliaire diminution de la tension intra-oculaire, par dilatation du canal de SCHLEMM due la contraction du muscle ciliaire. Au niveau des glandes exocrines : - augmentation de volume des scrtions. Au niveau des muscles lisses vasculaires : - libration de NO par les cellules endothliales, entranant une vasodilatation (effet indirect). Au niveau du SNC (pour les substances qui franchissent la barrire hmato-mninge) : - tremblements, hypothermie et augmentation des facults cognitives (rcepteurs M1).
5.2. Effets nicotiniques
Par dfinition, on rserve le terme deffets nicotiniques ceux rsultant de la stimulation des rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Celle-ci met en jeu les neurones postganglionnaires. Les effets observs seront ceux de la stimulation des effecteurs de lortho et du parasympathique.
Dans une premire phase, leffet porte sur les ganglions parasympathiques : on observe les effets muscariniques. Dans une seconde phase, leffet porte sur les ganglions orthosympathiques : on observe les effets adrnergiques. La scrtion dadrnaline par la mdullo-surrnale est galement un effet nicotinique ganglionnaire.
5.3. Effets musculaires stris
La stimulation des rcepteurs nicotiniques musculaires provoque la contraction du muscle stri.

5.4. Effets centraux
- diminution de lveil - facilitation de la mmoire court terme et de lapprentissage - effets sur le contrle moteur extrapyramidal (cf. chapitre 3.4.) : tremblements, rigidit.
177
6. CLASSIFICATION CHOLINERGIQUE
DES
MEDICAMENTS
DU
DOMAINE
Centraux directs Agonistes actylcholinomimtiques Parasympathomimtiques : Muscariniques Excitoganglionnaires Curares actylcholinomimtiques Mdicaments du domaine cholinergique indirects Inhibiteurs des cholinestrases
directs
Parasympatholytiques Atropiniques Ganglioplgiques
Antagonistes actylcholinolytiques
Curares actylcholinocomptitifs Anticholinergiques centraux
indirects figure 3.3.-5 : classification des mdicaments du systme cholinergique.
agoniste type antagoniste type stimulation blocage agoniste type antagonistes stimulation blocage agoniste type antagonistes stimulation blocage
RECEPTEURS MUSCARINIQUES muscarine atropine effets muscariniques ( la priphrie : parasympathomimtiques) effets atropiniques ( la priphrie : parasympatholytiques) RECEPTEURS NICOTINIQUES GANGLIONNAIRES nicotine ganglioplgiques effets nicotiniques ou excitoganglionnaires effets ganglioplgiques RECEPTEURS NICOTINIQUES MUSCULAIRES nicotine d-tubocurarine, gallamine (curares actylcholinocomptitifs) (curares actylcholinomimtiques) curarisation
figure 3.3.-6 : effets et substances types dans le domaine cholinergique.
6.1.
Agonistes ou actylcholinomimtiques
Substances qui entranent la stimulation des rcepteurs cholinergiques.
3.3. Domaine cholinergique 6.1.1. Actylcholinomimtiques directs
178
Actylcholinomimtiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs cholinergiques.
6.1.1.1. Actylcholinomimtiques directs ubiquitaires
Substances agissant sur tous les types de rcepteurs cholinergiques. - type : actylcholine (voir chapitre 4.4).
6.1.1.2. Actylcholinomimtiques directs muscariniques
Substances agissant sur les rcepteurs muscariniques. Elles stimulent les rcepteurs priphriques du parasympathique : ce sont donc les parasympathomimtiques directs (voir chapitre 4.5.). - type : muscarine.
6.1.1.3. Actylcholinomimtiques glionnaires directs nicotiniques ganglionnaires ou excitogan-
Substances agissant sur les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Leur spcificit est relative par rapport aux rcepteurs musculaires. - type : nicotine (voir chapitre 4.6).
6.1.1.4. Actylcholinomimtiques directs nicotiniques musculaires ou curares
Substances agissant sur les rcepteurs nicotiniques musculaires. Elles entranent, aprs une contraction musculaire initiale, un bloc de transmission et une paralysie musculaire ; elles constituent la sous-classe des curares actylcholinomimtiques (voir chapitre 4.7.).
6.1.2. Actylcholinomimtiques indirects
Actylcholinomimtiques indirects : substances qui augmentent la quantit dactylcholine au niveau de la synapse.
En pratique, seules les substances qui sopposent la dgradation du mdiateur prsentent un intrt. Ce sont les inhibiteurs des cholinestrases ou anticholinestrasiques (voir chapitre 4.8).
6.2. Antagonistes ou actylcholinolytiques
Substances qui entravent le fonctionnement de la synapse cholinergique.
3.3. Domaine cholinergique 6.2.1. Actylcholinolytiques directs ou anticholinergiques
179
Anticholinergiques : substances doues daffinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs cholinergiques. Ce sont des antagonistes de comptition.
6.2.1.1. Anticholinergiques muscariniques
Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs muscariniques. Ils bloquent les rcepteurs priphriques du parasympathique ; ce sont donc les parasympatholytiques (voir chapitre 4.9.).
6.2.1.2. Anticholinergiques nicotiniques ganglionnaires ou ganglioplgiques
Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. Ils empchent la transmission de linflux nerveux entre les fibres pr et post ganglionnaires et entranent une dnervation vgtative des organes (voir chapitre 4.xx).
6.2.1.3. Anticholinergiques nicotiniques musculaires ou curares
Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs nicotiniques musculaires. Ils entranent une paralysie musculaire ; ce sont les curares actylcholinocomptitifs (voir chapitre 4.7.).
6.2.1.4. Anticholinergiques centraux
Antagonistes de comptition de lactylcholine pour les rcepteurs centraux. Cest une catgorie htrogne du fait de la multiplicit de ceux-ci, en particulier : - antagonistes muscariniques centraux qui font partie des antiparkinsoniens. En bloquant le systme cholinergique striato-nigr, les anticholinergiques centraux contribuent corriger le dsquilibre entre les systmes dopaminergiques et cholinergiques, caractristique de la maladie de Parkinson (voir chapitre 3.4. et 4.11.)
Bipridine Trihexylphnidylyde Trapotmine AKINETON ARTANE, PARKITANE LEPCUR
- psychodysleptiques entranant des hallucinations et des troubles de la personnalit.

6.2.2. Actylcholinolytiques indirects
Actylcholinolytiques indirects : substances qui diminuent la quantit dactylcholine mise la disposition de la synapse. 1er type : blocage du captage de la choline Hmicholinium, ractif pharmacologique.
180
2me type : blocage du stockage Vsamicol, ractif pharmacologique. 3me type : blocage de la libration - toxine botulinique : la non stimulation des rcepteurs cholinergiques est lorigine des symptmes et de la gravit du botulisme. La toxine botulinique est si fortement fixe quelle ne peut pas tre dplace ni par des antitoxines, ni par lactylcholine, ni par comptition avec des agonistes - antibiotiques aminosides : surtout en applications locales : accidents de curarisation en cas de myasthnie ou dinterventions chirurgicales.
CH3 CH3 CH3 NH2 O= muscarine H3C O C2H5 - CH2 N - CH3 N - CH3 CH2 - N+ - (CH3)3 N+ - CH2 - CH2 - O - CO - CH3 carbamoylcholine
O pilocarpine
N arcoline
CO - O - CH3
N N - CH3 CH3 - CO - O - CH - CH2 - N+ - (CH3)3 CH3 mthacholine OH CH3
nicotine
HC - N+ - CH3 C2H5
CH3 - NH - COO srine
N CH3
N CH3
drophonium
181
O - CO - N (CH3)2
O - CO - N (CH3)2
(CH3)3 N+ -
H3C - N+
nostigmine
pyridostigmine
CH3 CH3 CH3 mthioniums N+ - (CH2)n - N+
CH3 CH3 CH3
n = 5 ou 6 8 < n < 13 n > 13
ganglioplgiques curares antiseptiques, dtergents
CH3 N
CH2OH O - CO - CH C6H5 atropine
figure 3.3.-7 : structures chimiques de quelques substances du domaine cholinergique.
Voir aussi :
Chapitre 4.4. Chapitre 4.5. Chapitre 4.6 Chapitre 4.7. Chapitre 4.8. Chapitre 4.9. Chapitre 4.11.
Actylcholine Parasympathomimtiques directs Pharmacologie du ganglion vgtatif Curares Inhibiteurs des cholinestrases Parasympatholytiques Antiparkinsoniens
3.4. Domaine dopaminergique
182
CHAPITRE 3.4.
DOMAINE DOPAMINERGIQUE
1. MEDIATEUR
Le mdiateur du domaine dopaminergique est la dopamine.
La dopamine est lune des catcholamines (voir chapitre 3.2.).
2. DOMAINE DOPAMINERGIQUE
Le domaine dopaminergique est constitu par lensemble des neurones dont le mdiateur chimique est la dopamine.
Il comprend : - au niveau du systme nerveux central : des neurones situs dans la substance noire (noyau A9, locus niger), dont les axones forment le faisceau nigro-stri qui emprunte le trajet du faisceau mdian du tlencphale, et qui font synapse dans le striatum (noyau caud et putamen) des neurones situs dans laire tegmentale ventrale du msencphale (noyau A10), dont les axones forment le faisceau mso-limbique et mso-cortical, et qui font synapse dans le systme limbique (amygdale, bulbe olfactif, nucleus acumbens) et le nocortex frontal des neurones situs dans lhypothalamus, dont les axones forment le faisceau tuberoinfundibulaire, et qui font synapse dans lminence mdiane et lhypophyse en dehors de ces trois principales localisations, il existe de nombreux neurones dopaminergiques centraux, souvent des interneurones courts, en particulier dans le bulbe olfactif, la rtine et le centre du vomissement (chemo-trigger zone, CTZ) - au niveau du systme nerveux autonome priphrique : des neurones intercalaires dans les ganglions vgtatifs, entre les fibres pr- et postganglionnaires (cf. chapitre 3.3.) des fibres postganglionnaires au niveau des vaisseaux, surtout rnaux (systme NANC).
183
3. SYNAPSE DOPAMINERGIQUE
3.1. Synthse et stockage
La dopamine se forme au cours de la synthse des catcholamines qui, dans les neurones dpourvus de dopamine-hydroxylase, sarrte ce stade (cf. chapitre 3.2.). La dopamine peut aussi tre capte par les terminaisons nerveuses grce au transport actif des catcholamines. La dopamine est stocke dans les vsicules synaptiques et la dopamine libre est dtruite dans le cytoplasme par les MAO (figure 3.4.-1).
tyrosine
tyrosine dopa
dopamine
* DA MAO -
DA
RDA
figure 3.4.-1 : la synapse dopaminergique - DA dopamine, MAO mono-amino-oxydase, RDA rcepteur dopaminergique postsynaptique, - rcepteur dopaminergique inhibiteur prsynaptique, * transport actif.
3.4. Domaine dopaminergique 3.2. Fonctionnement
184
Le potentiel daction prsynaptique libre la dopamine. Celle-ci traverse la fente synaptique et se fixe sur les rcepteurs dopaminergiques ports par la membrane postsynaptique. Elle possde une affinit et une efficacit pour ceux-ci et entrane leur stimulation. De plus, la dopamine possde des autorcepteurs prsynaptiques, dont la stimulation freine sa propre libration (rtrocontrle). La dopamine disparat essentiellement par recaptage prsynaptique.
3.3. Catabolisme
La dopamine est catabolise par les MAO et par la COMT (figure 3.4.-2). Laction des deux enzymes conduit la formation dacide homovanilique dosable dans les urines.
OH OH COMT OH O CH
CH2 - CH2 - NH2

dopamine MAO OH OH COMT
CH2 - CH2 - NH2

3 mthoxydopamine
OH O CH3
CH2 - CHO aldhyde dshydrognase OH OH COMT
CH2 - CHO
OH O CH3
CH2 - COOH DOPAC ac. dihydroxyphnylactique figure 3.4.-2 : catabolisme de la dopamine.
CH2 - COOH acide homovanilique
4. RECEPTEURS DOPAMINERGIQUES On distingue cinq types de rcepteurs dopaminergiques regroups en deux familles : - la famille D1 (rcepteurs D1 et D5) - la famille D2 (rcepteurs D2, D3 et D4).
185
Le clonage a fait apparatre de multiples sous-types, notamment du rcepteur D4.

Type D1 D5 D2 D3 D4
Couplage
type 2 : protine G second messager : AMP cyclique activateurs, AMPC postsynaptiques inhibiteurs, AMPC prsynaptiques postsynaptiques systme limbique hypophyse CTZ intestin systme limbique systme limbique
Mcanismes
cortex Localisations striatum systme limbique rtine
vaisseaux coeur
figure 3.4.-3 : rcepteurs dopaminergiques.
Tous les rcepteurs dopaminergiques appartiennent au type 2 et le second messager est lAMP cyclique. Pour les rcepteurs D1 et D5, la protine G est excitatrice et la localisation est post synaptique. Pour les rcepteurs D2, D3 et D4, la protine G est inhibitrice et la localisation est pr ou post synaptique. Les rcepteurs D1 sont situs au niveau du SNC, principalement du cortex, du striatum et du systme limbique. Les rcepteurs D5, au contraire, sont priphriques, notamment au niveau du cur et des vaisseaux rnaux. Les rcepteurs D2, D3 et D5 sont surtout situs au niveau du systme limbique du SNC. Les rcepteurs D2 sont de plus situs au niveau de lhypophyse et de la CTZ (chemo trigger zone qui commande le centre de vomissement).
5. EFFETS DOPAMINERGIQUES
5.1.1. Systme moteur extra pyramidal
La substance noire et le faisceau nigro-stri participent la rgulation du tonus musculaire stri et la coordination des mouvements. Les corps cellulaires sont situs dans le striatum et leurs rcepteurs dans le striatum. Ils sont de type D1. Leur stimulation provoque des strotypies caractristiques chez lanimal et des dyskinsies chez lhomme. Il existe, au sein des noyaux contrlant le systme extrapyramidal, un quilibre entre trois types de neurones dopaminergique, cholinergique et gaba-ergique (figure 3.4.-4). Dans le
186
striatum la dopamine freine le fonctionnement dun interneurone cholinergique. Celui-ci est au contraire excitateur pour un neurone gaba-ergique dont le corps cellulaire est dans le striatum et les terminaisons axonales dans la substance noire (faisceau striato-nigr). Le systme grce une boucle via le thalamus et le cortex rgule les motoneurones : - dans les syndromes parkinsoniens, il existe une perte de neurones dopaminergiques, do une rupture de lquilibre en faveur du systme cholinergique (tremblements, rigidit, akinsie) - dans la chore de HUNTINGTON, il y a un dficit du systme gaba-ergique, do une rupture de lquilibre en faveur du systme dopaminergique (mouvements anormaux).
5.1.2. Systme limbique
Le systme limbique joue un rle important dans la rgulation du comportement. La stimulation des rcepteurs dopaminergiques du faisceau mso-limbique entrane une hyperactivit. La thorie biochimique (schmatique) de la schizophrnie suppose que celle-ci saccompagnerait (serait due ) dune hyperactivit dopaminergique. Beaucoup dattention est porte en particulier, aux rcepteurs D4 limbiques et leur polymorphisme gntique.
5.1.3. Systme de rcompense
La stimulation du faisceau mso-limbique provoquerait un tat de satisfaction mentale. De fait, tous les produits entranant une dpendance psychique ont en commun daugmenter la quantit de dopamine disponible dans le nucleus acumbens et dy stimuler les rcepteurs D2 et D3. Ce serait l le trait physiopathologique commun aux pharmacodpendances.
5.1.4. CTZ
La stimulation des rcepteurs D2 de la CTZ est suivie de nauses et de vomissements (cet effet est anatomiquement central et pharmacologiquement priphrique par suite de labsence ce niveau de la barrire hmatomninge).
striatum thalamus
Ach
DA GABA
moelle
muscles substance noire figure 34-4 :systme extrapyramidal : DA neurone dopaminergique, Ach neurone cholinergique, GABA neurone gaba-ergique, neurone inhibiteur.
3.4. Domaine dopaminergique 5.1.5. Hypophyse
187
Les rcepteurs hypophysaires D2 du faisceau hypothalamo-hypophysaire participent la rgulation des scrtions ante-hypophysaires. Leur stimulation entrane : - linhibition de la scrtion de prolactine et larrt de la lactation - la scrtion dhormone de croissance (sauf en cas dacromgalie). Le blocage des rcepteurs entrane les effets inverses.
5.2. Effets ganglionnaires
Les neurones intercalaires dopaminergiques participent la modulation du passage de linflux nerveux au niveau du ganglion vgtatif (voir chapitre 4.6.).
5.3. Effets priphriques
Vaisseaux (rcepteurs D5) : vasodilatation (rnale essentiellement). Coeur (rcepteurs D5) : renforcement des contractions (effet inotrope positif). Intestin : diminution du pristaltisme par inhibition prsynaptique du parasympathique et de la libration de motiline.
6. CLASSIFICATION DOPAMINERGIQUE
DES
MEDICAMENTS
DU
DOMAINE
Dopaminergiques directs Agonistes Dopaminergiques Dopaminomimtiques Dopaminergiques indirects Mdicaments du domaine dopaminergique Dopaminolytiques directs Antidopaminergiques Antagonistes Dopaminolytiques Dopaminolytiques indirects figure 3.4-5 : classification des mdicaments du domaine dopaminergique.
6.1.
Agonistes ou dopaminomimtiques ou dopaminergiques
Substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs de la dopamine.
3.4. Domaine dopaminergique 6.1.1. Dopaminergiques directs
188
Dopaminergiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs dopaminergiques.
D1 (D1 + D5) Agonistes Directs dopamine apomorphine bromocriptine Antagonistes Directs phnothiazines butyrophnones benzamides clozapine ++ + + + + 0 ++
D2 (D2 + D3 + D4) +++ +++ +++ +++ + + + (D2) +++ + + + (D4)
figure 3.4-6 : profil pharmacologique des dopaminergiques directs et des antidopaminergiques.
- type : dopamine (voir chapitre 4.10) : par dfinition, la dopamine stimule tous les rcepteurs dopaminergiques, mais chez lhomme, comme elle ne franchit pas la barrire hmatomninge, elle na deffets que priphriques.
Remarque : les rcepteurs dopaminergiques faisant preuve dune grande spcificit, la noradrnaline, ladrnaline et leurs drivs sont dpourvus deffets dopaminergiques
- lapomorphine est un agoniste peu spcifique. Cependant, son action se manifeste prfrentiellement sur la CTZ. Lapomorphine est (rarement) utilise comme mtique. Elle prsente des proprits antiparkinsoniennes exprimentales et aggrave les syndromes schizophrniques. Elle facilite lrection - les dopaminergiques action centrale prdominante : les effets intressants sont la stimulation des rcepteurs hypophysaires et du striatum. Mais, la mise en jeu des autres types de rcepteurs explique la possibilit deffets secondaires. Ils sont utiliss : aprs laccouchement, pour inhiber la monte laiteuse comme antiparkinsoniens de deuxime intention Les effets indsirables sont centraux : nauses et vomissements, voire potentiellement dyskinsies, hallucinations et dlire.
bromocriptine lisuride pergolide pramipexole ropinirole BROMOKIN, PARLODEL DOPERGINE CELANCE SIFROL REQUIP
- le piribdil (TRIVASTAL) est slectionn pour ses effets D5 Il est utilis comme vasodilatateur ; il a aussi des effets centraux - le fnoldopam est un dopaminergique D1 qui pourrait avoir un intrt dans linsuffisance cardiaque.
3.4. Domaine dopaminergique 6.1.2. Dopaminergiques indirects
189
Dopaminergiques indirects : substances qui augmentent la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse dopaminergique. 1er type : augmentation de la libration de dopamine - amantadine (MANTADIX) : par son action centrale, cest un antiparkinsonien potentiel, mais elle a surtout une action prventive dans la grippe, ce qui na rien voir avec la dopamine ! - amphtamine : leffet dopaminergique serait en rapport avec les strotypies chez lanimal et la survenue de psychoses induites chez lhomme. 2me type : inhibition du recaptage Les effet des antidpresseurs tricycliques ne sont pas spcifiques. Leffet dopaminergique sexerce au niveau msolimbique et serait surtout en rapport avec leffet sur la vigilance. Le driv le plus dopaminergique serait lamineptine (SURVECTOR). 3me type : inhibition du catabolisme Les IMAO-B sont, bien que non spcifiques, prfrentiellement inhibiteurs du mtabolisme de la dopamine. On utilise comme antiparkinsonien la slgiline (DEPRENYL, OTRASEL). Elle protge la dopa et pourrait prolonger la dure de son action. Les inhibiteurs de la cathcol-O-mhyl-transfrase (ICOMT), permettraient de stabiliser les taux de dopa et dviter les fluctuations chez les malades parkinsoniens volus (entacapone COMTAN, tolcapone TASMAR). 4me type : augmentation de la synthse La l-DOPA, franchit les barrires intestinale et hmatomninge ; elle est transforme dans lorganisme en dopamine. On peut ainsi suppler au dficit en mdiateur caractristique de la maladie de Parkinson. Cest lantiparkinsonien de premier choix. Mais les effets indsirables sont dus la formation de dopamine priphrique. On associe donc la l-dopa un inhibiteur de la dopadcarboxylase ne franchissant pas la barrire hmatomninge (carbidopa).
6.2. Antagonistes ou dopaminolytiques
Dopaminolytiques : substances susceptibles de diminuer ou de supprimer la stimulation des rcepteurs dopaminergiques.
6.2.1. Antagonistes directs ou antidopaminergiques
Antidopaminergiques : substances pourvues daffinit mais non defficacit qui bloquent les rcepteurs dopaminergiques ; ce sont des antagonistes de comptition.
190
Les antidopaminergiques importants sont des antagonistes des rcepteurs D2 et D4. Ce sont cependant des substances relativement peu spcifiques et elles peuvent galement bloquer dautres types de rcepteurs (H1, adrnergiques, etc.).
6.2.1.1. Neuroleptiques
Substances qui diminuent le niveau de lhumeur (thymoleptiques). Ce sont les mdicaments de la schizophrnie.
6.2.1.2. Anti-mtiques et rgulateurs de la motricit digestive
Cette classe de dopaminolytiques bloquent les rcepteurs dopaminergiques D2 de la CTZ et de lintestin. Ce sont des effets priphriques ; les effets indsirables, eux, sont centraux (dyskinsies, syndromes extrapyramidaux). La famille des phnothiazines est anti-mtique, mais possde bien dautres proprits qui sont ici autant dinconvnients (sdation, hypotension, syndrome parkinsonien). On utilise plus particulirement dans cette indication la mtopimazine (VOGALENE). La famille des butyrophnones a des proprits dopaminolytiques dune part anti-mtiques au niveau de la CTZ, dautre part prokintiques au niveau de lestomac et de lintestin (elles contractent le sphincter oesophagien, vident lestomac et augmentent la motilit intestinale). Le mtoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKINYL) franchit la barrire hmatomninge ; il est susceptible de provoquer dyskinsies, torticolis spasmodiques, crises oculogyres (surtout chez lenfant) et augmente la scrtion de prolactine. La dompridone (MOTILIUM, PERIDYS, MOTYLIO) ne franchit pas la barrire hmatomninge et na pas ces inconvnients.
Les dopaminolytiques mme utiliss faibles doses comme sdatifs, anxiolytiques, hypnotiques, anti-mtiques antivertigineux, ou correcteurs de la motilit digestive, sont susceptibles dentraner des syndromes extrapyramidaux, en particulier chez lenfant. Les consquences sur le dveloppement de lenfant de lutilisation frquente pour les mmes raisons de dopaminolytiques, ne sont pas connues.
6.2.2. Antagonistes indirects ou dopaminolytiques indirects
Substances qui diminuent la quantit de mdiateur mise la disposition de la synapse dopaminergique. - 1er type, blocage de la synthse : -mthyl-tyramine, ractif pharmacologique - 2me type, blocage de la libration : ttradotoxine, poison des poissons-lune - 3me type, blocage de la recapture : rserpine, antihypertenseur et neuroleptique obsolte - 4me type, faux mdicateur passif : -mthyl-dopamine.
Voir aussi :
Dopamine Antiparkinsoniens
3.5. Domaine srotoninergique
191
CHAPITRE 3.5.
DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE
1. MESSAGER
Le neuromdiateur du domaine srotoninergique est la srotonine ou 5 hydroxytryptamine (5-hydroxy-indol-thyl-amine) ou 5HT. La srotonine est la fois un mdiateur et une hormone locale.
Cest une mono-amine dont les sels sont hydrosolubles. Elle est largement rpandue dans la nature (bananes, noix, avocats, cacao, venins de serpent, etc.).
2. DOMAINE SEROTONINERGIQUE OU TRYPTAMINERGIQUE
Le domaine srotoninergique (ou tryptaminergique) est constitu de lensemble des cellules susceptibles de librer de la srotonine.
2.1.
Srotonine neuromdiateur
Les corps des neurones dont le neuromdiateur est la srotonine, sont situs dans le systme nerveux central : - au niveau du msencphale (raph dorsal et mdian) ; leurs axones forment : le faisceau mdian du tlencphale, ascendant, dont les terminaisons se font dans le cortex, le systme limbique et lhippocampe, lhypothalamus le faisceau bulbo-spinal, descendant - au niveau de lpiphyse.
2.2. Srotonine hormone locale
- la majeure partie de la srotonine (90 %) est contenue dans les cellules entrochromaffines. Ces cellules isoles, caractrises par leurs affinits tinctoriales, sont situes dans la paroi intestinale et pour un petit nombre, dans dautres tissus (voies biliaires, lots pancratiques, thyrode)
192
- les plaquettes sont galement riches en srotonine.
3. TRANSMISSION SEROTONINERGIQUE DE LINFORMATION

3.1. Synapse srotoninergique
3.1.1. Biosynthse
La srotonine est forme partir du tryptophane (figure 3.5.-1), acide-amin essentiel capt par les neurones srotoninergiques, par oxydation en 5 hydroxy-tryptophane (tape limitante). Celui-ci est dcarboxyl en srotonine par la dopadcarboxylase (quil vaudrait donc mieux appeler amino-acide dcarboxylase !).
3.1.2. Fonctionnement
La srotonine est stocke au niveau des terminaisons axonales dans des vsicules synaptiques grce un transport actif (figure 3.5.-2). La srotonine libre est dtruite dans le cytoplasme par les mono-amino-oxydases, MAO. Elle est libre par linflux nerveux ainsi que des peptides (somatostatine, substance P, VIP vaso-intestinal peptide) stockes avec elle (comdiateurs) et agit sur ses rcepteurs ports par les membranes post et prsynaptiques. Son action prend fin essentiellement par recaptage actif prsynaptique et, accessoirement, par diffusion.
3.1.3. Catabolisme
La srotonine est transforme en 5 hydroxy-indol-actaldhyde par dsamination oxydative grce aux mono-amino-oxydases, puis en acide 5 hydroxy-actique, dont le dosage urinaire permet dexplorer la production de srotonine. Dans lpiphyse, la srotonine est le prcurseur de la mlatonine.
3.2. Autacode
La srotonine se forme de mme faon dans les cellules entrochromaffines. La srotonine intestinale est libre localement par la cholcystokinine. Les plaquettes captent activement la srotonine circulante ( ponges srotonine ) et la librent lors de leur agrgation. Dans tous les cas, elle est dtruite par les MAO.
193
CH2 - CH(NH2) - COOH
tryptophane
NH CH2 - CH(NH2) - COOH
HO NH
5 hydroxy-tryptophane
CH2 - CH2 - NH2 HO NH CH2 - CHO HO NH CH2 - COOH acide 5 hydroxy-indol-actique NH piphyse CH2 - CH2 - NH - CO - CH3 CH3 - O NH figure 3.5-1 : biosynthse et catabolisme de la srotonine. N-actyl-5 mthoxy-tryptamine mlatonine 5 hydroxy-indol-actaldhyde 5 hydroxy-tryptamine srotonine
HO
4. RECEPTEURS SEROTONINERGIQUES Les rcepteurs srotoninergiques forment un ensemble complexe. La classification actuelle fut tablie aprs un long conclave des aficionados de la srotonine et proclame avec beaucoup de crmonies et missions de fume blanche, en 1992 (RANG et DALE). Cest dire ! On identifie l'heure actuelle 7 classes principales de rcepteurs de la srotonine numrotes de 5HT1 5HT7 ; les types 1, 2 et 5 sont subdiviss en sous-types (une quinzaine). Les quatre premires classes et leurs sous-types sont les seules dont la localisation tissulaire est connue et les caractristiques fonctionnelles bien dfinies.
194
Tryptophane
Tryptophane
5 OH-TP Rserpine IMAO
*
MAO 5 HT
5 HIAA
*
DTC, IRS SR HT
figure 3.5-2 : synapse srotoninergique - 5 OH-TP 5 hydroxytryptophane, 5 HT srotonine, R HT rcepteurs srotoninergiques, MAO mono-amino-oxydase, 5 HIAA acide 5 hydroxy-indol-actique, Ssrotoninolytiques, DTC drivs tricycliques antidpresseurs, IRS inhibiteurs de la recapture de la srotonine, * transport actif.
Les rcepteurs 5HT1 sont tous de type 2, sont inhibiteurs et ont lAMP cyclique comme second messager dont ils diminuent la formation. Ils sont essentiellement situs dans le systme nerveux central et sont prsynaptiques. Ils diminuent donc la neuromodulation prsynaptique et augmentent la libration du mdiateur. Selon leurs localisations, ils interviennent dans des fonctions crbrales diffrentes : sommeil, satit, thermorgulation, humeur (5HT1A), comportement (5HT1B), vasoconstriction crbrale (5HT1D). Il nexiste pas de rcepteurs 5HT1C (du fait dune erreur de classification, ce sont en ralit les rcepteurs 5HT2C). Les rcepteurs 5HT2 sont tous de type 2 et stimulent la phospholipase C (le second messager est lIP3 et le diactylglycrol). Les localisations des sous-types A et B sont principalement priphriques au niveau des muscles lisses viscraux et vasculaires et au niveau des plaquettes. Le systme nerveux central possde des rcepteurs 5HT2 de sous-types A et C (plexus chorodes). Les rcepteurs 5HT3 sont de type 1 (lis un canal ionique). Ils sont postsynaptiques et excitateurs. Dans le systme nerveux central, ils sont situs au niveau du centre du vomissement. A la priphrie, ils sont situs au niveau des extrmits libres des fibres sensitives de la douleur. Les rcepteurs 5HT4 sont de type 2 ; ils stimulent ladnylcyclase. Ils sont postsynaptiques et excitateurs. Il en existe au niveau de lhippocampe, mais ils sont surtout priphriques au niveaux du cur, de la vessie et surtout de lappareil digestif o ils stimulent le pristaltisme intestinal.
195
Types Sous-types Couplage Mode daction Localisations Effets A
1 B D
type 2 inhibition de ladnylcyclase inhibition prsynaptique SNC, notamment raph et hippocampe humeur sommeil satit cycle thermique anxit buspirone SNC, notamment ganglions de la base vaisseaux crbraux comportement vasoconstriction crbrale migraine ergotamine triptans
Indications Agonistes Antagonistes
ergotamine
Types Sous-types Couplage Mode daction Localisations A
2 B type 2 stimulation de la phospholipase C stimulation postsynaptique plaquettes muscles lisses cortex agrgation plaquettaire contraction muscle lisse vasoconstriction/ /vasodilatation comportement thromboses asthme hallucinations LSD ktansrine cyproheptamine pizotifen mthysergide C
estomac
plexus chorodes
Effets
contractions gastriques
scrtion LCR
Physiopathologie
Agonistes Antagonistes
mthysergide
196
Types Sous-types Couplage Mode daction type 1
4 type 2 stimulation de ladnylcyclase stimulation postsynaptique
Localisations
Effets Physiopathologie Agonistes Antagonistes
SNC hippocampe centre du vomissement terminaisons nerveuses libres tube digestif (muscle lisse et glandes) pristaltisme intestinal nociception vomissements douleurs cisapride mtoclopramide strons
figure 3.5-3 : rcepteurs srotoninergiques.
5. EFFETS, ROLES PHYSIOLOGIQUES ET PHYSIOPATHOLOGIQUES

5.1. Effets et rles physiologiques
5.1.1. Muscles lisses viscraux
- estomac (5HT2B et 5HT4) et intestin (5HT2A et 5HT4) la libration de srotonine se fait partir des cellules entrochromaffines, partie par stimulus mcanique, partie par le pneumogastrique. La srotonine stimule le pristaltisme directement par action sur le muscle lisse (5HT2) et indirectement par action sur les neurones entriques (5HT4) - estomac la contraction des muscles lisses saccompagne dune augmentation des scrtions ainsi que de la stimulation des fibres sensitives (5HT3), ce qui peut entraner nauses et vomissements - bronches et utrus (5HT-2A) la contraction est peu marque chez lhomme.
5.1.2. Vaisseaux
Les effets sont complexes dpendant de leur nature et de leur tat pralable (figure 3.5.-4).
197
nAd
artriole 2
o
capillaire veinule
5 HT
NO
constriction permabilit dilatation figure 3.5-4 : actions vasculaires de la srotonine - 5HT srotonine, NO oxyde nitrique, NAd noradrnaline, o orthosympathique, 1 tat physiologique, 2 effets de la srotonine.
- artres et veines, contraction par action directe (5HT-2A) - artrioles, dilatation (5HT-1), par libration de NO et blocage des terminaisons orthosympathiques - capillaires, augmentation de la permabilit par action sur lendothlium - veinules, contraction (5HT-2A). La libration de srotonine jouerait un rle dans la rgulation des circulations locales.
5.1.3. Plaquettes
La srotonine entrane l'agrgation des plaquettes (5HT2A), qui son tour en libre et joue un rle dans lhmostase.
5.1.4. Systme nerveux priphrique
La srotonine stimule les terminaisons nociceptives (5HT3) et joue un rle dans la gense de la douleur, notamment en cas dinflammation. Elle diminue la libration de noradrnaline au niveau des terminaisons adrnergiques priphriques (neuromodulation).
5.1.5. Systme nerveux central
Les effets de la srotonine sont importants et complexes. Elle est, selon les cas, inhibitrice ou excitatrice au niveau postsynaptique, ou encore inhibitrice prsynaptique. Elle intervient notamment dans : - le comportement alimentaire et la satit (5HT-1A)
198
- la rgulation de lhumeur et des motions - le cycle veille/sommeil ; la srotonine et la mlatonine piphysaire sont lies lapparition du sommeil et leur taux voluent cycliquement - la rgulation cyclique de la temprature interne - au niveau du centre du vomissement (CTZ), quelle stimule (5HT-3) - le contrle des voies ascendantes de la sensibilit, notamment nociceptives et rtiniennes, o elle a un effet freinateur.
5.2. Rles physiopathologiques
5.2.1. Hallucinations
Les hallucinations proviendraient de la perte dune inhibition corticale. Le neurone inhibiteur serait srotoninergique. Il pourrait lui-mme tre inhib par des agonistes srotoninergiques 5HT-2, type LSD.
5.2.2. Dpressions psychiques
Dans la thorie mono-aminique des troubles psychiques, srement simpliste mais oprationnelle, la dpression serait due (ou saccompagnerait) dun hypofonctionnement du systme srotoninergique.
5.2.3. Vomissements
La stimulation des rcepteurs srotoninergiques du centre du vomissement par voie nerveuse ou par des substances circulantes, entrane des vomissements incoercibles dorigine centrale.
5.2.4. Migraines
La migraine a donn lieu de multiples hypothses physiopathologiques. Selon la plus couramment admise lheure actuelle, les migraineux prsenteraient au niveau de leur tronc crbral une zone de sensibilit particulire diffrents facteurs dclenchants (aliments, stress, hormones, etc.). Par suite de la mise en jeu de cette zone les neurones srotoninergiques seraient hyperactifs, ce qui saccompagnerait, en particulier, dune libration de srotonine partir des plaquettes. La srotonine entranerait la stimulation des fibres nociceptives et la libration de mdiateurs inflammatoires autour des vaisseaux crbraux. A une phase initiale de vasoconstriction correspondant cliniquement laura, succde une phase de vasodilatation douloureuse. Par ailleurs, la srotonine agissant sur le centre du vomissement et sur lintestin, est implique dans les troubles digestifs qui accompagnent la crise.
5.2.5. Inflammation
La srotonine joue un rle mal clairci au cours des phnomnes inflammatoires.

5.2.5.1. Syndrome srotoninergique
Le syndrome srotoninergique est un accident pathologique paroxystique d une accumulation de srotonine dans lorganisme et/ou une stimulation excessive des rcepteurs srotoninergiques. Il se traduit par des : - troubles psychiques : agitation, confusion, hypomanie, coma
199
- troubles moteurs : myoclonies, tremblements, rigidit, hyperactivit - troubles digestifs : diarrhe - troubles vgtatifs : hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs. Le syndrome srotoninergique peut tre d : - un syndrome vasomoteur mdicament- alcool (voir chapitre 2.4.) - un syndrome carcinode : il sobserve en cas de tumeur maligne de lintestin cellules entrochromaffines scrtant de la srotonine (et aussi des peptides, des kinines, des prostaglandines). Cliniquement, cest un tableau de syndrome srotoninergique et, long terme, de fibrose cardiaque - un Dumping syndrom : syndrome srotoninergique qui sobservait chez les gastrectomiss, d lirruption brutale du bol alimentaire dans lintestin et la libration subsquente de srotonine.
6. CLASSIFICATION DES SEROTONINERGIQUE
MEDICAMENTS
DU
DOMAINE
Directs
5 HT-1A 5 HT-1D 5HT-4
anxiolytiques antimigraineux (crise) rgulateurs digestifs
Agonistes Srotoninomimtiques Srotoninergiques Tryptaminergiques 1. synthse Indirects 2. catabolisme 3. recapture Mdicaments du domaine srotoninergique 5HT- 2 Directs 5HT-3 Antagonistes Srotoninolytiques Antisrotoninergiques Tryptamonolytiques neuroleptiques antimigraineux (fond) strons IMAO-A Tricycliques
IRS (5 HT-1B)
Indirects
figure 3.5-5 : mdicaments du systme srotoninergiques.
200
6.1. Agonistes ou srotoninomimtiques ou srotoninergiques ou tryptaminergiques
Substances capables de provoquer la stimulation des rcepteurs srotoninergiques.

6.1.1. Srotoninergiques directs
Srotoninergiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs srotoninergiques.
La srotonine est inutilisable car elle ne franchit pas la BHM et est rapidement dtruite. - srotoninergiques directs 5HT1A La buspirone (BUSPAR) est un agoniste partiel. Elle est utilise comme anxiolytique, mais na pas supplant les benzodiazpines. - srotoninergiques directs 5 HT1D Ce sont des vasoconstricteurs, notamment crbraux, mais non spcifiquement, ce qui explique leurs effets indsirables, mme chez les plus slectifs. Ils sont indiqus comme traitement de la crise de migraine. Ils sadministrent par voie orale ou en spray nasal, ce qui vite les problmes dabsorption qui accompagnent la migraine, voire par voie parentrale. Les effets indsirables sont dus la vasoconstriction non lective, notamment coronarienne : lergotamine, driv de lergot de seigle, est le mdicament classique, mais cest le plus vasoconstricteur dautant quelle est aussi adrnergique ; elle est nettement utrotonique (contre-indique chez la femme enceinte) la dihydro-ergotamine (DHE) est moins constrictive et mieux tolre les triptans sont les plus slectifs et les mieux tolrs ; leffet nest cependant pas constant chez tous les patients ; il dpend aussi de lintervalle entre le dbut de la crise et ladministration.
sumatriptan zolmitriptan naratriptan almotriptan ltriptan IMIGRANE IMIJECT ZOMIG NARAMIG ALMOGRAN RELPAX migraines algies vasculaires de la face migraines migraines migraines migraines
Tout srotoninergique 5HT-1D est susceptible davoir pour effet indsirable une vasoconstriction coronarienne gnratrice dangor ou dinfarctus. - srotoninergiques directs 5 HT-4 Ils provoquent la vidange gastrique et rgularisent la motricit intestinale (prokintiques). Le mtoclopramide (PRIMPERAN, ANAUSIN, PROKYNIL) est une butyrophnone et a aussi des proprits dopaminolytiques (dyskinsies possibles, notamment chez lenfant).
3.5. Domaine srotoninergique 6.1.2. Srotoninergiques indirects
201
Srotoninergiques indirects : substances capables daugmenter la quantit de srotonine disponible. 1er type : augmentation de la synthse crbrale Par administration dun prcurseur capable de franchir la barrire hmatomninge : - le tryptophane est interdit la suite de survenue de syndromes myalgies-osinophilies - le 5 hydroxy-tryptophane Il est propos (PRETONINE) sans grand succs dans les dpressions et les myoclonies. 2me type mixte 1 et 4 : libration du mdiateur et inhibition du recaptage La fenfluramine (ISOMERIDE, PONDERAL) provoque la satit. Cest un produit actif, mais dangereux en administration prolonge (hypertension artrielle pulmonaire, lsions valvulaires). Cest pourquoi son utilisation est interdite. 3me type: inhibition du catabolisme Les inhibiteurs des mono-amino-oxydases, IMAO (voir chapitre 4.2.) agissent sur les mtabolismes de la srotonine et des catcholamines, do leurs effets et dangers multiples. Les IMAO-A, plus slectifs de la srotonine, sont indiqus dans la dpression psychique et mieux supports que les non slectifs.
moclobmide MOCLAMIDE
4me type : inhibition de la recapture (rcepteurs HT-1B) Ce sont des antidpresseurs : - antidpresseurs tricycliques ou imipraminiques Ce sont les plus puissants des antidpresseurs, mais aussi les moins maniables et les plus toxiques (coeur). Leffet antidpresseur est en relation avec leffet srotoninergique, mais ce sont aussi des agonistes adrnergique, dopaminergique, muscarinique et histaminergique, ce qui explique nombre de leurs effets indsirables - inhibiteurs de la recapture de la srotonine (IRS) Ce sont des inhibiteurs spcifiques des rcepteurs du recaptage de la srotonine. Sans doute moins actifs dans les psychoses et nvroses dpressives majeures, ce sont les mdicaments des tats dpressifs au sens courant du terme car ils sont bien tolrs (absence deffets cardiaques). Ils peuvent cependant entraner nauses, insomnie, agressivit et syndrome srotoninergique (cf. annexe (3.5.) 2) en cas dassociation aux IMAO. Comme tout antidpresseur, ils prsentent un risque de suicide en dbut de traitement. Ils donnent lieu un phnomne de mode remarquable.
6.2. Antagonistes ou srotoninolytiques ou tryptaminolytiques ou antisrotoninergiques
Antisrotoninergiques : substances capables dinhiber le fonctionnement du systme srotoninergique.
3.5. Domaine srotoninergique 6.2.1. Srotoninolytiques directs
202
Substances doues daffinit mais dpourvues defficacit pour srotoninergiques quils bloquent. Ce sont des antagonistes de comptition.
6.2.1.1. Rcepteurs 5HT-2
les
rcepteurs
Nombreuses substances, mais peu spcifiques : - neuroleptiques atypiques : leffet principal est dopaminolytique, mais dont la composante srotoninolytique serait en rapport avec leur activit sur les symptmes dficitaires
clozapine rispridone olanzapine LEPONEX RISPERDAL ZYPREXA
- antimigraineux : indiqus dans le traitement prventif des crises, puisquils empchent la fixation de la srotonine sur ses rcepteurs (mais ils ne sont pas totalement spcifiques et sont aussi adrnolytiques et histaminolytiques).
mthysergide pizotifen oxtorone DESERNYL SANMIGRAN NOCERTONE
Le mthysergide, driv de lergot de seigle, le plus actif et le plus spcifique, est capable dentraner en traitement prolong des fibroses rtropritonales et cardiaques - anti-allergique, orexiant et antimigraineux (PERIACTINE) est aussi antihistaminique - anti-asthmatique : le ktotifen (ZADITEN).
6.2.1.2. Rcepteurs 5HT-3
(prvention) :
le
cyproheptamide
Les strons, qui bloquent les rcepteurs srotoninergiques du centre du vomissement, sont des anti-mtiques puissants en perfusion ou par voie orale. Les strons sont rservs la chimiothrapie anticancreuse (celle-ci est toxique pour les cellules intestinales ce qui libre de la srotonine lorigine de vomissements incoercibles et limite les possibilits thrapeutiques) et aux suites dintervention chirurgicale. Ils sont classs en mdicaments dexception.
ondanstron granistron tropistron dolastron ZOPHREN KYTRIL NAVOBAN ANZEMET
6.2.2. Srotoninolytiques indirects
Substances capables de diminuer la quantit de srotonine disponible : - par inhibition du stockage, la srotonine tant dtruite dans le cytoplasme : la rserpine a un effet non spcifique (sympatholytique et dopaminolytique), mais ceci explique les dpressions dont son usage tait accompagn - inhibition de la synthse : p.chloro-phnylthylamine, inhibiteur de la tryptophanehydroxylase, ractif pharmacologique.
3.6. Domaine purinergique
203
CHAPITRE 3.6.
DOMAINE PURINERGIQUE
1. MEDIATEURS
Les mdiateurs du domaine purinergique sont des bases puriques, ladnosine, ladnosine triphosphate (ATP) et accessoirement, ladnosine diphosphate (ADP).
2. ATP LATP est un neuromdiateur classique. Il se forme par phosphorylation partir de ladnosine capte par transport actif slectif par les extrmits neuronales. Il est stock dans ces terminaisons, do il est libr par exocytose calcium dpendante. Il se fixe sur des rcepteurs postsynaptiques et les stimule, puis est dgrad en adnosine di et monophosphate. Les rcepteurs de lATP sont appels rcepteurs purinergiques P2. Schmatiquement, on admet quil en existe deux types principaux P2X avec 7 sous-types et P2Y avec 5 sous-types. Les rcepteurs P2X sont de type 1, lis un canal ionique. Ce sont les rcepteurs postsynaptiques de lATP qui est donc un neuromdiateur rapide. Les rcepteurs P2X ont de multiples localisations : - au niveau des muscles lisses, lATP est un comdiateur de la noradrnaline (domaine adrnergique) et est responsable de linitiation de la contraction - au niveau du SNC, lATP est un mdiateur rapide - au niveau des fibres sensitives, lATP libr par les dommages tissulaires est lorigine dinflux nerveux nociceptifs - au niveau des cellules immunitaires, lATP augmente la permabilit membranaire et rgule la libration des cytokines. Les rcepteurs P2Y sont de type 2, leur couplage faisant appel ladnylcyclase ou la phospholipase C. Ils sont prsents dans de nombreux tissus, mais leur rle, sauf au niveau des plaquettes est obscur.
Dpartement de pharmacologie de lUniversit de Bordeaux 2. Tous droits rservs.
204
Type Couplage
P2 X type 1
P2 Y type 2 couplage vari Systme NANC plaquettes
Localisations
SNC muscles lisses fibres sensitives vasoconstriction (effets SNC ?) nociception suramine
Effets
relchement intestinal ? contraction vsicale ? agrgation plaquettaire
Antagonistes
figure 3.6.-2 : rcepteurs purinergiques de lATP (P2).
3. ADP LADP est libr par lendothlium vasculaire ls et se conduit comme une hormone locale. Il entrane lagrgation plaquettaire. Ses rcepteurs plaquettaires sont de type P2, mais avec une affinit particulire pour lADP. Ceci jouerait un rle important dans la survenue de thromboses. Aucune substance agissant lectivement sur ces rcepteurs et utilisable en clinique nest connue.
4. ADENOSINE
4.1. Messager
Ladnosine est un autacode. Son domaine est constitu par lensemble des cellules capables den librer, neurones, nvralgie, muscle lisse, etc. Elle se forme partir de ladnosine monophosphate, grce la 5 nuclotidase. Elle est libre par diffusion. Limportance de sa production dpend de ltat fonctionnel du tissu ; elle a un rle de rgulation locale. Elle est dtruite par ladnosine-dsaminase. Les rcepteurs de ladnosine sont appels rcepteurs purinergiques P1. Ils sont spcifiques de ladnosine et ne sont pas sensibles aux nuclotides (ADP, ATP). Ils sont de type 2 et le second messager est lAMP cyclique. Il en existe trois sous-types P1 A1, P1 A2, P1 A3. Les rcepteurs P1A1 sont inhibiteurs, diminuent la libration de mdiateurs et entravent la transmission priphrique et centrale de linflux nerveux. Leurs effets principaux sont : - au niveau du cur, le ralentissement du rythme, la diminution de la force des contractions et surtout le ralentissement de la conduction intracardiaque
205
- au niveau des vaisseaux rnaux, une vasoconstriction - au niveau des muscles lisses bronchiques, une bronchoconstriction - au niveau du SNC, o le rle de ladnosine est important, des effets inhibiteurs :
dpression respiratoire, sommeil, diminution de lanxit et de lactivit motrice - au niveau crbral, un effet protecteur en cas dischmie, par inhibition de la libration dacide glutamique (voir chapitre 3.7.).
Type Couplage Mcanisme P1A2 type 2 = protine G adnylcyclase inhibition stimulation diminution augmentation de la libration des mdiateurs chronotrope ngatif inotrope ngatif vasoconstriction vasodilatation rnale coronaire constriction sdation stimulation anticonvulsivant nociception anti-agrgant anti-inflammatoire stimulation P1A1 P1A3
Coeur Vaisseaux Effets Bronches SNC
constriction
Plaquettes Mastocytes Neutrophiles Erythropotine inhibition Antagonistes bases xanthiques
dgranulation
figure 3.6.-3 : rcepteurs purinergiques de ladnosine (P1)
Les rcepteurs P1A2 sont excitateurs et augmentent la libration de mdiateurs. Leurs effets principaux sont : - au niveau vasculaire, une vasodilatation notamment coronaire, lexclusion des vaisseaux rnaux, voire une hypotension (perfusion dadnosine) - au niveau des fibres sensitives notamment au niveau du cur, nociception - au niveau des plaquettes, un effet anti-agrgant. Les rcepteurs P1A3 sont situs sur les mastocytes. Leur stimulation entrane la dgranulation de ceux-ci et la libration dautacodes responsables de bronchoconstriction.
4.2. Agonistes ou adnosinomimtiques
Substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs purinergiques.

4.2.1. Adnosinomimtiques directs
Substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs purinergiques. Type : ladnosine. Leffet sur la conduction intracardiaque de ladnosine est utilisable dans les tachycardies supraventriculaires (maladie de BOUVERET) ; elle est contre-indique en cas de bloc auriculo-ventriculaire.
3.6. Domaine purinergique 4.2.2. Adnosinomimtiques indirects
206
Substances qui augmentent la quantit dadnosine fonctionnelle : - par diminution du recaptage : le dipyridamole (PERSANTINE) prsente des arguments cliniques en faveur de son utilisation prventive comme anti-agrgant plaquettaire dans les thromboses crbrales, mais non comme vasodilatateur dans les coronarites - par inhibition du catabolisme : laugmentation de ladnosine intracellulaire a un effet sur la division cellulaire, ce qui impliquerait des effets anticancreux et immunodpresseurs. La pentostatine (NIPENT) est utilise dans les leucmies tricholeucocytes.
4.3. Antagonistes ou adnosinolytiques
Substances susceptibles dinhiber le fonctionnement du systme purinergique. Seules sont considrer les bases xanthiques, (voir chapitre 4.14.). Les bases xanthiques sont en thrapeutique des anti-asthmatiques et des psychostimulants. Ce sont surtout des produits de grande consommation alimentaire.
Voir aussi :
Chapitre 4.14.
Bases xanthiques
3.7. Domaines des acides amins
207
CHAPITRE 3.7.
DOMAINES DES ACIDES-AMINES
1. DOMAINES DES ACIDES-AMINES INHIBITEURS La stimulation des rcepteurs de ces classes de neuromdiateurs entrane une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Celle-ci rsulte de louverture des canaux chlore permettant lentre des ions chlore dans la cellule, ou de la sortie dions potassium hors de la cellule. La consquence est une inhibition du fonctionnement cellulaire.
1.1. Domaine gaba-ergique
1.1.1. Mdiateur
Le mdiateur du domaine gaba-ergique est lacide amino-butyrique ou GABA.
NH2 - CH2 - CH2 - CH2 - COOH

1.1.2. Domaine gaba-ergique
Le domaine gaba-ergique est constitu par lensemble des neurones dont le neuromdiateur est le GABA.
Ils sont rpartis quasi-uniformment dans le systme nerveux central : - le plus souvent, ce sont des interneurones qui modulent le fonctionnement des synapses centrales interneuronales - lexception notable est celle du faisceau striato-nigr qui est gaba-ergique : il intervient au niveau des noyaux gris de la base dans la rgulation du systme extrapyramidal. Il est en quilibre avec le faisceau nigro-striatal dopaminergique (voir chapitre 3.4.). La chore est due un dficit en GABA qui entrane la rupture de cet quilibre. - la priphrie, quelques terminaisons orthosympathiques sont gaba-ergiques.
1.1.3. Synapse gaba-ergique
Le GABA est form lintrieur des neurones gaba-ergiques, partir de lacide glutamique, sous leffet de la dcarboxylase de lacide glutamique (GAD).
208
Il est stock dans des vsicules synaptiques et libr par linflux nerveux. Il est recapt par les terminaisons prsynaptiques. Il en est de mme au niveau de la nvroglie o il est catabolis par la GABA-transaminase en acide succinique.
Acide glutamique GAD GABA GABA -T Acide succinique
GABA
*
GABA
R GABA
figure 3.7.-1 : synapse gaba-ergique - GABA acide amino-butyrique, R-GABA rcepteur gabaergique, GAD dcarboxylase de lacide glutamique, GABA-T, GABA transaminase.
1.1.4. Rcepteurs gaba-ergiques
On dcrit deux types de rcepteurs gaba-ergiques, appels A et B, tous inhibiteurs mais avec des couplages diffrents. Les rcepteurs GABA-A sont de type 1 et lis un canal ionique permettant lentre dions chlore dans la cellule. Ils sont situs au niveau du corps neuronal postsynaptique. Le GABA est un mdiateur rponse rapide. Il inhibe le fonctionnement du neurone effecteur. Le rcepteur GABA-A a une rgulation allostrique ; il comporte un site dont la stimulation modifie laffinit du site principal pour le GABA. Son ligand physiologique nest pas connu. Les rcepteurs GABA-B sont de type 2. Le couplage est d une protine G inhibitrice et la diminution de la formation dAMP cyclique. Cette diminution entrane : - au niveau prsynaptique, par inhibition de louverture des canaux calciques voltages dpendant, la diminution de la libration de mdiateurs par le neurone effrent - au niveau postsynaptique, par ouverture de canaux potassiques, une diminution de lexcitabilit du neurone effrent.
209
IN
B IN A
figure 3.7-2 : interneurones gaba-ergiques - IN interneurones gaba-ergiques, A rcepteurs GABAA, B rcepteurs GABA-B.
1.1.5. Effets gaba-ergiques
Le GABA est le mdiateur inhibiteur principal du systme nerveux central.

1.1.5.1. Effets GABA-A
Ce sont des effets inhibiteurs du systme nerveux central : - effet sdatif et hypnogne - effet anxiolytique - effet anticonvulsivant - effet amnsiant, portant sur le transfert de la mmoire court terme la mmoire long terme. Ces rcepteurs ont une fonction modulatrice ; leur neutralisation entrane les effets inverses.
1.1.5.2. Effets GABA-B
Ils se situent au niveau de la moelle pinire : - effet myorelaxant - diminution du tonus musculaire et des rflexes.
1.1.6. Classification des mdicaments du domaine gaba-ergique
Directs Agonistes Gabamimtiques Gaba-ergiques Indirects Mdicaments du domaine gaba-ergique Antagonistes Gabalytiques
A B
antipileptiques myorelaxants
BZD
allostriques
agonistes inverses
figure 3.7.-3 : mdicaments du domaine gaba-ergique - BZD benzodiazpines.
3.7. Domaines des acides amins 1.1.6.1. Agonistes ou gabamimtiques ou gaba-ergiques
210
Substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs gaba-ergiques. A. Les gaba-ergiques directs Substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs gaba-ergiques. - gaba-ergiques A muscinol, ractif pharmacologique extrait dun champignon hallucinogne progabide, anti-pileptique de deuxime intention : le progabide (GABRENE) est rserv aux cas rsistants ; il prsente une forte hpatotoxicit - gaba-ergiques B Le baclofne, myorelaxant : le baclofne (LIORESAL) est indiqu dans les contractures spastiques dorigines diverses. Il entrane une somnolence et un risque, larrt du traitement, de convulsions et de troubles psychiatriques. B. Les gaba-ergiques indirects Substances qui augmentent la quantit de GABA mise la disposition de la synapse. Ce sont des anti-pileptiques et des anticonvulsivants. - lacide valproque (DEPAKINE, DEPAKOTE, MICROPAKINE, Valproate de sodium) est un mdicament important, anti-pileptique et stabilisateur de lhumeur, dont les effets pharmacologiques sont complexes et mal prciss. Son action principale sexerce dans le domaine gaba-ergique ; il augmente la synthse et diminue le recaptage du GABA. Il a de plus une action propre sur les canaux sodiques. Lacide valproque est un anti-pileptique majeur, actif sur la plupart des formes dpilepsie. Cest galement un stabilisateur de lhumeur. Il est en gnral bien tolr et a lavantage de ne pas entraner de somnolence. Sil peut entraner des troubles digestifs son danger majeur est de rares hpatites. Il est tratogne et contre-indiqu chez la femme enceinte - les autres antipileptiques : ce sont des mdicaments de deuxime intention, rservs aux pilepsies rebelles. Leur tolrance est mdiocre : augmentation de la synthse et diminution de la recapture : gabapentine (NEURONTIN, GABAPENTINE) inhibition de la recapture : tiagabine (GABITRIL) diminution du catabolisme (inhibition de la GABA transaminase) : vigabatrin (SABRIL) prgabaline (LYRICA) topiramate (EPITOMAX).
1.1.6.2. Antagonistes ou gabalytiques
Ce sont des ractifs pharmacologiques, aucun nest un mdicament : - gabalytiques A : convulsivants : la bicuculline est un alcalode qui bloque le rcepteur, la picrotoxine bloque le canal ionique. - gabalytiques B : phaclofne.
3.7. Domaines des acides amins 1.1.7. Mdicaments du rcepteur allostrique GABA-A
211
Certaines substances sont doues daffinit pour le rcepteur allostrique du rcepteur GABAA (voir chapitre 4.16.). Les agonistes favorisent la fixation du GABA sur son rcepteur GABA-A. Ce sont en quelque sorte des gaba-ergiques indirects. Leurs effets sont les effets gaba-ergiques A. Les principaux sont les benzodiazpines (BZD, voir chapitre 4.16.), les barbituriques (hypnotiques et anesthsiques gnraux) dont ce serait un des mcanismes daction, et certains neurostrodes, drivs chimiquement apparents aux hormones strodiennes, prsents dans le cerveau (notamment des mtabolites de la progestrone et des andrognes).
Cl R- GABA-A R-GABA-A
BZD
+
R alost.
Flumaznil
canal
chlore
Figure 3.7.-4 : rcepteur GABA-A - BZD benzodiazpines, R alost. Rcepteur alostrique, RGABA A rcepteur gaba-ergique A.
Les antagonistes de comptition empchent la fixation de ces agonistes sur le site allostrique GABA-A. Ils suppriment leurs effets, notamment ceux des benzodiazpines. Les agonistes inverses sont des substances ayant une affinit pour le rcepteur allostrique GABA-A, mais entranant des effets inverses ceux des agonistes classiques (BZD), soit de lanxit et des convulsions. Ceci sexplique mal par la thorie classique de loccupation des rcepteurs, mais mieux par celle des conformations (voir chapitre 2.1. et figure 3.7.-5). Le rcepteur existerait sous deux formes, ltat de base tant un quilibre entre les deux ; la premire aurait une affinit pour les BZD, dont la fixation stabiliserait le rcepteur en position favorable la fixation du GABA, la seconde aurait une affinit pour les agonistes inverses, dont la fixation basculerait le rcepteur en configuration incapable de fixer le GABA. Le fonctionnement normal de lorganisme rsulterait dun tat intermdiaire entre deux extrmes favoriss par lun ou lautre des ligands allostriques. Ces substances ( carbolines) nont pas dutilisation thrapeutique.
212
BZD
GABA
1 quilibre physiologique
carbolines Cl 2 figure 3.7-5 : rcepteur GABA-A, thorie des conformations - BZD benzodiazpines, GABA acide amino-butyrique, Cl- ions chlore, 1 configuration 1, 2 configuration 2.
1.2. Domaine glycinergique
Le neuromdiateur du domaine glycinergique est le plus simple des acides-amins, le glycocolle ou glycine.
NH2 - - CH2 - COOH
Le domaine glycinergique est constitu par lensemble des neurones dont le neuromdiateur est le glycocolle. Il sagit essentiellement de la cellule de RENSHAW de la corne antrieure de la moelle pinire, intercalaire entre une collatrale de laxone du motoneurone et le corps cellulaire du mme neurone (figure 3.7.-6). La glycine est lagoniste physiologique du site allostrique du rcepteur NMDA de lacide glutamique (cf. paragraphe 2.4.). La synapse est classique et inhibitrice du fonctionnement du motoneurone. Le rcepteur glycinergique est de type 1 et trs semblable structurellement au rcepteur GABA-A. Le rtrocontrle ngatif du motoneurone intervient dans la rgulation du mouvement. Les glycinomimtiques sont capables de stimuler le rcepteur de la glycine. On peut citer la taurine et la alanine. Les glycinolytiques sont des substances capables de sopposer au fonctionnement de la synapse glycinergique : - glycinolytiques directs, antagonistes de comptition :la strychnine est lalcalode de la noix vomique (nux vomica). A faibles doses, elle augmente lacuit sensorielle. A fortes doses, elle entrane des convulsions typiques, provoques et cloniques ; cest un poison violent.
213
La strychnine nest plus gure utilise en clinique comme fortifiant et tonifiant, mais on peut observer des intoxications dues son emploi comme taupicide, malgr une rglementation trs contraignante - glycinolytiques indirects, par inhibition de la libration du mdiateur : la toxine ttanique entrane un tableau clinique superposable celui d la strychnine.
corne antrieure de la molle
Ach + - G R + Ach
motoneurone Ach MS figure 3.7.-6 : corne antrieure de la moelle pinire - R cellule de RENSHAW, G glycocolle, ACh actylcholine, faisceau pyramidal, MS muscle stri
1.3.
Domaine taurinergique
Le rle de la taurine, NH2 CH2 CH2 SO3H2, en tant que neuromdiateur reste incertain. Cependant, un de ses drivs, lacamprosate (AOTAL), est propos pour rduire la dpendance alcoolique.
2. DOMAINES DES ACIDES-AMINES EXCITATEURS La stimulation des rcepteurs de cette classe de neuromdiateurs entrane une dpolarisation de la membrane cellulaire. Celle-ci rsulte de louverture de canaux calcium et sodium permettant lentre de ces ions dans la cellule. Il en rsulte une activation du fonctionnement cellulaire.
2.1. Mdiateurs
Les acides-amins neuromdiateurs excitateurs sont principalement un diacide monoamin, lacide glutamique, accessoirement son homologue infrieur lacide aspartique et hypothtiquement lacide homocystique.
214
HOOC - CH2 - CH2 - CH - COOH NH2 Acide glutamique
HOOC - CH2 - CH - COOH NH2 Acide aspartique
2.2.
Domaine glutaminergique
Le domaine glutaminergique est constitu de lensemble des neurones dont le neuromdiateur est lacide glutamique (ou son anion, le glutamate).
Ces neurones sont largement et uniformment rpandus dans le systme nerveux central.
2.3. Synapse glutaminergique
Lacide glutamique se forme dans le cerveau partir de la glutamine. Celle-ci est synthtise par les cellules de la nvroglie au cours dune raction de transamination, partir de lacide oxoglutarique ; le donneur de NH2 est le GABA, transform en acide succinique, et lenzyme la GABA-transaminase. Puis, la glutamine est capte par les neurones. Sa transformation est le fait de la glutaminase. Lacide glutamique libr par les neurones peut inversement tre capt par les astrocytes et retransform en glutamine. Il existe donc un cycle entre les neurones (acide glutamique) et la nvroglie (gluatamine). En fait, une srie de mtabolisme est biochimiquement interconnect (GABA, acide glutamique, glycine, acide aspartique) (figure 3.7.-7).
IN
Na + Mg ++
AMPA effet : dpolarisation (brve)
NMDA
R Mt.
rponse : stimulation figure 3.7.-7 : synapse glutaminergique (fonctionnement normal) - G acide glutamique, Mg++ ions magnsium, Na+ ions sodium, AMPA rcepteurs dont lagoniste type est lacide N-mthyl-Daspartique, NMDA rcepteurs dont lagoniste type est lamino-3-hydroxy-5-mthyl-isoxazole, R Mt. rcepteurs mtabotropiques, IN influx nerveux.
215
La synapse glutaminergique est classique. Le mdiateur est stock dans des vsicules synaptiques et libr par exocytose. Le mdiateur est ensuite recapt par les terminaisons nerveuses (transport actif) et, surtout, par la nvroglie. Il est transform par dcarboxylation en acide amino-butyrique ou par dsamination en acide oxoglutarique.
2.4. Rcepteurs glutaminergiques
On dcrit quatre types de rcepteurs glutaminergiques dnomms daprs leurs agonistes spcifiques et identifis par clonage. La biochimie montre lexistence de nombreux sous-types dont la signification pharmacologique est incertaine. Tous ces rcepteurs sont excitateurs. Les trois premiers rcepteurs, NMDA, AMPA et kanique, sont de type 1 et lis des canaux ioniques : - le rcepteur NMDA est li un canal calcique lent et est postsynaptique Il comporte un site allostrique (modulateur) dont la stimulation est ncessaire (en son absence, les canaux sont ferms), mais non suffisante, son fonctionnement. Le mdiateur physiologique est la glycine ; son taux est normalement suffisant pour que le rcepteur allostrique soit stimul en permanence. La d srine en est un agoniste. Les canaux ioniques correspondants peuvent tre bloqus indpendamment du mdiateur, par les ions magnsium ou par des antagonistes pharmacologiques (ktamine, phencyclidine)
TYPES Type Couplage Localisation Effets NMDA lent Ca++ postsynaptique epsp prolong modulation synaptique excitotoxicit NMDA aspartate riluzole ? AMPA type 1 rapide Na+ postsynaptique epsp rapide R. kanate rapide Ca++ prsynaptique postsynaptique R. mtabotropique type 2 protine G phospholipase C IP3 prsynaptique postsynaptique modulation excitotoxicit
Agonistes Antagonistes
AMPA lamotrigine ?
kanate
figure 3.7.-8 : rcepteurs glutaminergiques - NMDA acide N-mthyl-D-aspartique, AMPA amino-3-hydroxy-5-mthoxy- isoxazole, epsp excitatory postsynaptic potential.
- le rcepteur AMPA est li un canal sodique rapide et est postsynaptique - le rcepteur kanique est li un rcepteur calcique rapide ; il est prsynaptique et postsynaptique. Chaque rcepteur a ses agonistes (en dehors de lacide glutamique) et ses antagonistes propres. Les rcepteurs mtabotropiques sont de type 2. La protine G excitatrice est couple la phospholipase C et le second messager est lIP3. Ces rcepteurs sont prsynaptiques et postsynaptiques.
3.7. Domaines des acides amins 2.5. Effets glutaminergiques et rles du domaine glutaminergique
216
2.5.1. Transmission normale de linflux nerveux
La transmission habituelle de linflux nerveux dans le systme glutaminergique est tout fait banale. Elle ne met en jeu que les rcepteurs AMPA. Lentre de sodium dans le neurone effecteur gnre un potentiel daction appel excitatory post-synaptic potential (EPSP) . Ce fonctionnement de la synapse est intermittent. Au cours de ce fonctionnement en quelque sorte basique , les canaux lis aux rcepteurs NMDA sont en permanence bloqus par les ions Mg++ (figure 3.7-9).
2.5.2. Stimulation prolonge
Sous le nom de plasticit synaptique , on dcrit des modifications prolonges (pendant des semaines ou des mois) dans le fonctionnement permanent de la synapse. Dans ce nouvel tat, il y a une facilitation au passage de linflux nerveux (faisant intervenir les rcepteurs AMPA). Ce niveau lev de sensibilit de la synapse est appel long term potentation (LTP) . Son installation rsulte de la mise en jeu des rcepteurs NMDA (pr et postsynaptiques) et mtabotropiques. Larrive soutenue en amont, au niveau de la terminaison glutaminergique, de train dinflux nerveux provoque une libration massive de mdiateur. La stimulation des rcepteurs NMDA dbloque le canal ionique adjacent en chassant les ions magnsium et permet lentre massive de calcium dans le neurone effecteur. La stimulation des rcepteurs mtabotropiques aboutit aussi par dautres processus laugmentation du calcium intracellulaire. Les ions calcium dclenchent une srie de ractions biochimiques complexes qui aboutissent : - sensibiliser le rcepteur AMPA au mdiateur et accrotre sa rponse - former, par activation de la NOS, du NO (voir chapitre 3.8.) qui diffuse dans la synapse et vient faciliter la libration du mdicateur (rtrocontrle prsynaptique positif) - finalement, modifier la transcription gntique et inscrire ainsi des changements prennes. Du point de vue pharmacologique, ce phnomne de facilitation (LPT) est : - bloqu par les antagonistes des rcepteurs AMPA - empch par les antagonistes des rcepteurs NMDA, sans quils perturbent le passage simple de linflux nerveux par lintermdiaire des rcepteurs AMPA - diminu seulement par les antagonistes des rcepteurs mtabotropiques - augment par le NO. Ce mcanisme renforateur traduit une adaptation du fonctionnement du cerveau effet prolong. On lui accorde un rle important : - en physiologie, dans les phnomnes dapprentissage et de mmoire - ventuellement dans des pathologies chroniques comme les pilepsies, les dpendances, les douleurs.
2.5.3. Excitotoxicit
Dans des conditions pathologiques, la stimulation glutaminergique massive et permanente entrane lexacerbation des processus prcdents et conduit une accumulation excessive de calcium intracellulaire. Celle-ci provoque par des mcanismes multiples la mort cellulaire. Ce phnomne est appel excitotoxicit . Il se produit notamment en cas dischmie crbrale ou sous leffet de substances chimiques exognes. Il serait le principal responsable des lsions ou de la mort crbrale.
217
IN
+
G
Na+
Ca++
AMPA
NMDA
R Mt.
+
effet : dpolarisation prolonge protine G
rponse : stimulation prolonge
(CA++)I
IP3 NO
plasticit crbrale
excito-toxicit
figure 3.7.-9 : synapse glutaminergique (fonctionnement prolong, excito-toxicit) - G acide glutamique, Na+ ions sodium, Ca++ ions calcium, NO oxyde nitrique, IP3 inositol triphosphate (second messager), AMPA, NMDA, R Mt. rcepteurs glutaminergiques, (Ca++)i ions calcium libres intracellulaires.
2.5.4. Epilepsie
Une hypothse physiopathologique de lpilepsie postule lexistence dun hyperfonctionnement glutaminergique ou dune rupture de lquilibre des systmes gabaergique et glutaminergique.
Les gaba-ergiques et les glutaminolytiques sont des anticonvulsivants et des anti-pileptiques. Les gabalytiques et les glutaminergiques sont des convulsivants.
2.6.
Mdicaments du domaine glutaminergique
2.6.1. Agonistes ou glutaminomimtiques ou glutaminergiques
Glutaminergiques : substances capables dentraner la stimulation des rcepteurs glutaminergiques. Les glutaminergiques pourraient thoriquement amliorer la mmoire et faciliter lapprentissage. Aucun compos nest utilis en thrapeutique (ce pourrait tre un mode daction du piractam, psychostimulant). Exprimentalement, les glutaminergiques provoquent chez lanimal des lsions crbrales. On a renonc prudemment lutilisation du glutamate comme psychostimulant par crainte deffets excito-toxiques.
3.7. Domaines des acides amins 2.6.2. Antagonistes ou glutaminolytiques
218
Glutaminolytiques : substances capables dentraver le fonctionnement de la synapse glutaminergique. Les glutaminolytiques sont potentiellement intressants comme protecteurs crbraux, notamment en cas dischmie ou de traumatisme crnien et comme anti-pileptiques. La ralit est pour linstant malheureusement dcevante. Les bloquants des rcepteurs AMPA sont des dpresseurs centraux gnraux (y compris dpression respiratoire). La lamotrigine (LAMICTAL), anti-pileptique de deuxime intention, pourrait agir ainsi. Les bloquants des rcepteurs NMDA ainsi que les antagonistes de la glycine qui devraient avoir thoriquement les mmes effets, se sont montrs dcevants en clinique. Le riluzole (RILUTEC), seul mdicament ayant dmontr une efficacit modeste et transitoire dans la sclrose latrale amyotrophique, pourrait agir ainsi. Les bloquants des rcepteurs mtabotropiques nont pas deffets pharmacologiques vidents. Les bloquants des canaux ioniques associs aux rcepteurs NMDA, tels la phencyclidine et la ktamine, ont des effets centraux importants. Ces bloquants canalaires entranent des troubles majeurs dits psychodysleptiques ou psychomimtiques (dsorientation, hallucinations, dpersonnalisation). La ktamine (KETALAR) peut tre utilise comme anesthsique et analgsique.
H2 N - CH2 - CH2 - CH2 - COOH GABA HOOC - CH2 - CH2 - CH - COOH NH2 acide glutamique
GABA transaminase acide succinique acide oxoglutarique HOOC - CH2 - CH2 - COOH HOOC - CH2 - CH2 - CH2 - COOH
Interactions mtaboliques : GABA, acide glutamique, GABA transaminase.
HOOC - CH2 - CH - COOH NH2 - CH3 NMDA acide N mthyl-aspartique HN HO AMPA Agonistes glutaminergiques.
O CH3 CH2 - CH - COOH NH2
Voir aussi :
Chapitre 4.16.
Benzodiazpines
3.8. NO
219
CHAPITRE 3.8.
NO
mono-oxyde dazote ; oxyde nitrique
1. MESSAGER Loxyde nitrique ou mono-oxyde dazote est un radical libre (NO). Selon les cas, cest un neuromdiateur ou un autacode.
2. DOMAINE DU NO Le NO peut tre libr par de nombreuses cellules : - en tant que neuromdiateur (synapses du 2me type) : par des terminaisons prsynaptiques neuronales du systme nerveux central, au niveau du cervelet, de lhippocampe et du bulbe olfactif par des terminaisons prsynaptiques des fibres centrifuges postganglionnaires du systme nerveux autonome non adrnergique-non cholinergique (NANC), au niveau du tube digestif, de la vessie, des organes gnitaux, de la rtine, des surrnales - en tant quhormone locale : par les cellules de lendothlium vasculaire, surtout par les plaquettes, les ostoblastes et ostoclastes, les macrophages et neutrophiles, les fibroblastes.
3. TRANSMISSION DE LINFORMATION
3.1. Biosynthse
Le NO provient de larginine par action dune enzyme, la NO-synthtase (NOS), qui existe sous deux formes.
3.1.1. NOS constitutive
Son activit est permanente et elle a un rle physiologique. La libration du NO est de brve dure et se mesure en picomoles. Deux sous-types, de fonctionnement semblable, sont distingus sur des bases biochimiques : - la nNOS ou NOS I est situe dans le cytosol des neurones
3.8. NO
220
- la eNOS ou NOS III est situe dans le cytosol des cellules endothliales et accessoirement dautres cellules (macrophages, ostoblastes, ostoclastes, plaquettes). Les NOS constitutives sont actives par un mcanisme complexe suite : - la stimulation de rcepteurs propres, dont les agonistes sont le glutamate, l'actylcholine, la bradykinine, la substance P, l'ADP - des stimulations mcaniques (pulsations vasculaires) ou chimiques (polylysine).
3.1.2. NOS inductible
La NOS inductible ou iNOS ou NOS II est prsente dans le cytosol de nombreuses cellules du systme immunitaire (macrophages, cellules de KUPFER, polynuclaires neutrophiles), des fibroblastes, etc. Son activit est intermittente et elle a un rle physiopathologique. La libration du NO est prolonge et se mesure en nanomoles. Elle est induite par des cytokines notamment linterfron , qui peut tre potentialis par linterleukine 1 et le tumor necrosis factor et par des liposaccharides bactriens. Elle est inhibe par les corticodes ainsi que par certaines cytokines (facteur de croissance ).
3.2. Fonctionnement
Le NO se forme la demande, il ny a pas de stockage. Il franchit les membranes cellulaires par diffusion. Son action a lieu courte distance, soit au niveau de la membrane postsynaptique des effecteurs, soit au niveau des cellules voisines par contigut.
3.3. Catabolisme
Le NO, qui est un gaz, peut facilement diffuser dans lorganisme. Il est capt par des transporteurs, notamment de manire rversible par lhme des globules rouges, ce qui limite sa toxicit et explique la possibilit deffets distance. En cas de libration massive, ce mcanisme peut tre dbord ; le NO serait alors capable de se fixer sur des protines (nitrosylation) et de provoquer des dgts cellulaires. Le NO est transform par oxydation en nitrites puis en nitrates (dans le sang, ces transformations se font en 10 20 minutes).
4. RECEPTEURS ET COUPLAGE Le NO agit soit dans la mme cellule (autocrines), soit dans des cellules voisines (paracrines). Il active la guanidyl-cyclase, ce qui entrane la formation dun deuxime messager, le guanidyl-mono-phosphate cyclique (GMPc). Celui-ci : - agit directement sur des canaux ioniques - phosphorile des protines-kinases (muscle lisse, plaquettes) - stimule certaines phosphodiestrases (coeur, hippocampe) - inhibe certaines phosphodiestrases (coeur, plaquettes).
3.8. NO
221
5. EFFETS ET ROLES DU NO
5.1. Effets et rles physiologiques
- effets centraux : modulation de la transmission prolonge et mmoire long terme (.voir domaine glutaminergique, chapitre 3.7.), nociception, apptit - effets vgtatifs : vidange gastrique, rection (voir chapitre 4.15.) - effets vasculaires : vasodilatation et rgulation de la circulation locale, notamment crbrale, pulmonaire et coronaire ; en cas de forte production, hypotension diminution de la prolifration cellulaire endothliale - effets plaquettaires : diminution de ladhsivit et de lagrgabilit - effets immunitaires, dans limmunit non spcifique : activation des macrophages et des leucocytes, apoptose.
5.2. Rles physiopathologiques
- chocs septiques : par excs de production de NO d aux toxines bactriennes ; le NO est responsable du collapsus - dgnration et mort neuronale : par production excessive suite lhyperstimulation glutaminergique, l'excito-toxicit et la formation de radicaux libres ; mcanisme suppos en cas dischmie crbrale, de maladie de HUNTINGTON, de SIDA - athrognse et thrombognse : en cas dhypercholestrolmie, de diabte et dhypertension artrielle, il est suppos quil y ait un dficit dans la formation de NO, ce qui favoriserait la vasoconstriction, la prolifration endothliale et lagrgation plaquettaire - hypertrophie congnitale du pylore et achalasie de loesophage, en cas de dficit congnital en NOS.
6. MEDICAMENTS DU DOMAINE DU NO
6.1. Agonistes ou NO-mimtiques
Substances capables dentraner la stimulation des rcepteurs du NO.

6.1.1. NO
Il provoque une vasodilatation pulmonaire au niveau des alvoles ventiles. Il ne peut tre administr que dilu dans lair inspir. On peut lutiliser dans lhypertension artrielle pulmonaire, notamment nonatale et le syndrome de dtresse respiratoire de ladulte.
6.1.2. Donneurs de NO
Substances qui librent du NO dans lorganisme.

6.1.2.1. Nitroprussiate de sodium
Il entrane une vasodilatation gnralise et une chute de tension. Il est utilis en perfusion (NITRIATE), a une action immdiate et brve en raison de sa transformation en thiocyanate. Il est indiqu dans les pousses hypertensives aigus, les insuffisances cardiaques avec rsistances priphriques leves et surtout, en hypotension
3.8. NO
222
chirurgicale contrle. Le risque est la formation dions cyanates en excs par dbordement de la dtoxification.
6.1.2.2. Nitrates organiques
La trinitroglycrine (CORDIPATCH, DIAFUSOR, DISCOTRINE, EPINITRILN, TRINITRINE, NATISPRAY, NITRIDERM, TRINIPATCH) effets immdiats, notamment par voie sublinguale, ou prolongs par voie transcutane (patchs) et lisosorbide, driv effets prolongs (ISOCARD, ISOSORBIDE, LANGORAN, MONICOR, RISORDAN), donnent naissance au NO en prsence de radicaux SH (cystine, glutathion). Ils entranent un relchement gnralis des muscles lisses viscraux et vasculaires : - faibles doses, leffet est dabord veineux, la prcharge diminue, donc le travail et la consommation en oxygne cardiaques, raison principale de leffet anti-angoreux (la crise dangor est due un dficit aigu de loxygnation du muscle cardiaque) - doses plus fortes, il y a aussi vasodilatation artriolaire et diminution de la postcharge - au niveau des coronaires, vasodilatation et augmentation du dbit dans les zones saines et ischmies par ouverture des collatrales.
Lindication majeure est langine de poitrine, en cas de crise par voie sublinguale pour la trinitrine, en traitement prventif par voie transcutane pour la trinitrine ou par voie orale pour les autres drivs et les formes retard.
Les effets indsirables rsultent aussi du relchement musculaire lisse : - migraines, par vasodilation crbrale - flush (crise nitrode), par vasodilatation de la face et du cou - chute tensionnelle, imposant la prise en position couche.
6.1.2.3. Molsidomine et linsidomine
Le molsidomine (CORVASAL, MOLSIDOMINE) et son mtabolite actif le linsidomine (CORVASAL) sont des donneurs de NO. Ils sont utiliss per os dans le traitement de fond de langor et, exceptionnellement, par voies intraveineuse ou directe intracoronarienne.
6.2. Antagonistes ou NO-lytiques
Les corticodes inhibent la NOS inductible ce qui participe leurs effets antiinflammatoires (voir chapitre 4.22.). Les inhibiteurs de la NO-synthtase sont des antagonistes indirects. Ils font lobjet dune recherche active en raison de leurs indications thrapeutiques potentielles (choc septique, ischmie crbrale, affections neurodgnratives, etc.). Aucun driv ne sest montr jusqu prsent utilisable en thrapeutique.
3.9. Domaine histaminergique
223
CHAPITRE 3.9.
DOMAINE HISTAMINERGIQUE
1. MESSAGER
Lhistamine est la fois un neuromdiateur et une hormone locale.
Lhistamine, 2 (4 imidazol) thylamine, est une diamine. Cest une poudre blanche, basique.
2. DOMAINE HISTAMINERGIQUE
Le domaine histaminergique est constitu par lensemble des cellules susceptibles de librer de lhistamine.
2.1.
Neuromdiateur
Les neurones histaminergiques sont principalement situs au niveau de lhypothalamus. Leurs axones, via le faisceau mdian du tlencphale, sont largement distribus dans le cortex et le tronc crbral.
2.2. Hormone locale
Les mastocytes, cellules isoles, incluses dans la plupart des tissus (y compris le systme nerveux central) et principalement dans les poumons, la peau (o leur prolifration est responsable de lurticaire pigmentaire), le tractus gastro-intestinal, lestomac (o elles jouent un rle dans la scrtion gastrique) et le sang (sous le nom de polynuclaires basophiles).
3. TRANSMISSION HISTAMINERGIQUE DE LINFORMATION

3.1. Biosynthse
Lhistamine se forme partir de lacide-amin correspondant, lhistidine, par dcarboxylation grce lhistidine-dcarboxylase (figure 3.9.-1).
224
CH2 - CH - NH2 histidine COOH HN N
histidine dcarboxylase CH2 - CH2 - NH2 histamine HN N
N mthyl-transfrase CH2 - CH2 - NH2 CH3 - N N
histaminase
CH2 - COOH histaminase HN CH2 - CH2 - COOH acide mthylimidazol-actique CH3 - N figure 3.9.-1 : mtabolisme de lhistamine. N N acide imidazolactique
3.2.
Stockage
Lhistamine est stocke, dans tous les cas, dans des granules, sous forme de complexe avec une protine acide et avec lhparine.
3.3. Libration
- la synapse histaminergique a un fonctionnement classique (ouverture des canaux calciques voltage dpendant et exocytose - au niveau des mastocytes, lhistamine est libre (dgranulation des mastocytes) : lors de phnomnes allergiques ou inflammatoires : - par activation de la cascade du complment (certaines fractions de celui-ci ont des rcepteurs sur la membrane cytoplasmique des mastocytes) - par liaison dun antigne avec une IgE spcifique fixe sur la membrane cellulaire sous laction de certaines substances et mdicaments, dits histamino-librateurs, par un mcanisme indpendant de la prsence de rcepteurs (substance P, morphiniques, curares).
3.9. Domaine histaminergique 3.4. Catabolisme
225
Lhistamine libre est transforme par des enzymes, histaminase ou diamine-oxydase (dsamination oxydative) et N mthyltransfrase (mthylation sur lazote).
4. RECEPTEURS HISTAMINERGIQUES On dcrit trois types de rcepteurs histaminergiques, H1, H2, H3, identifis grce leurs antagonistes spcifiques.
Type Couplage Localisation H1 muscles lisses viscraux muscles lisses vasculaires SNC phospholipase excitatrice (postsynaptique) contraction muscle lisse viscral H2 type 2 estomac cur adnylcyclase excitatrice (postsynaptique) scrtion acide gastrique H3 SNC
Mcanismes
inhibitrice (prsynaptique)
Effets
libration de NO tachycardie relchement muscle lisse vasculaire augmentation de la permabilit vasculaire nociception dinaprit mpyramine inflammation allergies type I
Agoniste type Antagoniste type Rle physiologique Rle physiopathologique
cimtidine scrtion gastrique ulcre peptique
mthylhistamine thiopramide ?
figure 3.9.-2 : rcepteurs histaminergiques.
5. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES, ROLES PHYSIOLOGIQUES ET ROLES PHYSIOPATHOLOGIQUES

5.1. Rcepteurs H1
- muscle lisse viscral : contraction : lintensit de leffet dpend de lespce animale et de la localisation (bronches, utrus, intestin). Chez lhomme, elle est relativement rduite. Au niveau des bronches, leffet est gnralement modeste et le rle dans lasthme rduit, mais pas toujours nul. Au niveau de lutrus, ce nest quen cas de libration massive quil peut y avoir des contractions et un avortement
226
- muscle lisse vasculaire : vasodilatation (par libration de NO ?) des artrioles terminales, ouverture des sphincters capillaires et au niveau des veinules, augmentation de la permabilit. Cet effet est illustr par la triple raction en cocarde de LEWIS (piqre, rougeur, oedme) - nociception, par stimulation des terminaisons libres des nerfs sensitifs : dmangeaisons et par rflexe daxone, libration dun peptide vasodilatateur - systme nerveux central, augmentation de la vigilance et diminution de lapptit. Lhistamine intervient au cours des processus inflammatoires. Toutefois, en raison du peu dactivit de ses antagonistes en clinique, elle nen est considre, au moins chez lhomme, que comme un facteur mineur. Par contre, elle joue un rle majeur dans les allergies de type I (rhume des foins, piqres dinsectes, urticaires et surtout, anaphylaxie) au cours desquelles elle est plus ou moins massivement libre par un processus raginique (IgE).
5.2. Rcepteurs H2
- au niveau du coeur, effets chronotrope et inotrope positifs - au niveau de lestomac, stimulation de la scrtion acide (voir chapitre 4.17.).
5.3. Rcepteurs H3
Situs au niveau du systme nerveux central, les rcepteurs H3 entranent une inhibition prsynaptique de la libration de neuromdiateurs. Leurs rles physiologiques et physiopathologiques restent incertains. Les rcepteurs localiss dans le noyau vestibulaire pourraient intervenir au cours des vertiges et des vomissements associs.
6. MEDICAMENTS DU DOMAINE HISTAMINERGIQUE

Agonistes Histaminomimtiques Histaminergiques Mdicaments du domaine histaminergique Directs Antihistaminiques Antagonistes Histaminolytiques Indirects figure 3.9-3 : mdicaments du systme histaminergique.
H1H2-
3.9. Domaine histaminergique 6.1. Agonistes ou histaminomimtiques ou histaminergiques
227
Histaminergiques : substances susceptibles dentraner la stimulation des rcepteurs histaminergiques. Elles ont peu dintrt en pharmacologie clinique ; certaines sont utilises en exploration fonctionnelle de la scrtion gastrique. La -histidine (SERC) est un agoniste H3, et H1 faible, utilis dans les vertiges de MEINIERE.
6.2. Antagonistes ou histaminolytiques
Histaminolytiques : substances susceptibles dempcher ou de diminuer les effets de la stimulation des rcepteurs histaminergiques.
6.2.1. Antagonistes directs ou antihistaminiques
Antihistaminiques : substances doues dune affinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs histaminergiques.
Antihistaminiques : substances doues dune affinit mais dpourvues defficacit pour les rcepteurs histaminergiques. Ce sont des antagonistes de comptition, des bloquants.
6.2.1.1. Bloquants des rcepteurs H1 ou antihistaminiques H1
Ce sont des substances de synthse, comportant un motif chimique commun X-C-C-N, administrables par voie orale ou injectable ou locale (peau). Leurs demi-vies sont varies, de 6 36 heures. Ce qui les distingue entre eux, cest la capacit de franchir ou non, la barrire hmatomninge. Les antihistaminiques H1- bloquent lectivement les rcepteurs H1 et laissent libres les rcepteurs H2. Ils empchent les effets de lhistamine, mais non sa libration. Effets priphriques Ils nagissent que sur les phnomnes lis une libration dhistamine : - au cours des allergies de type I, ils sopposent la vasodilatation et ldme (augmentation de la permabilit des veinules), la chute de tension et au choc anaphylactique - de mme, ils suppriment les contractions des muscles lisses dues lhistamine, notamment le bronchospasme. Ces effets, en clinique, sont plus nets en prvention quen curatif. Effets centraux, variables selon le degr de passage de la BHM - effet sdatif important, constituant un effet principal ou secondaire selon lutilisation - effet anti-mtique, antivertigineux et antinaupathique (contre le mal des transports) ; ces effets sont dus au blocage des influx centriptes au niveau des rcepteurs H1 du noyau vestibulaire et du noyau du tractus solitaire.
228
En fait, la pharmacologie de ces substances est complexe. Les antihistaminiques H1- bloquent aussi en rgle dautres types de rcepteurs, srotoninergiques, adrnergiques , muscariniques, etc. On peut schmatiquement distinguer : - les antihistaminiques plus ou moins spcifiques des rcepteurs H1, regroups dans la classe pharmacothrapeutique dcrite ici ; il faut cependant se mfier de leurs effets secondaires sur dautres rcepteurs (en particulier des effets atropiniques) - les substances pour lesquelles les effets antihistaminiques ont des effets secondaires. Cest le cas des neuroleptiques, notamment appartenant la srie chimique des phnothiazines, qui sont principalement des dopaminolytiques (voir chapitre 3.4.) ; la proprit antihistaminique est indpendante de leffet antipsychotique. Ces composs sont parfois utiliss comme antihistaminiques en tant que sdatifs et hypnotiques, avec le risque deffets indsirables des neuroleptiques (notamment les dyskinsies). Les antihistaminiques H1- sont des dpresseurs du systme nerveux central, mme lorsque leffet antihistaminique nest que secondaire.
6.2.1.2. Bloquants des rcepteurs H2 ou antihistaminiques H2
Les antihistaminiques H2- bloquent les rcepteurs histaminergiques H2 mais laissent libres les rcepteurs H1. Ils ne sopposent pas la libration de lhistamine. Ils suppriment la scrtion gastrique due lhistamine ; toutefois cet effet nest sans doute pas total, au moins dans lhypothse dite une cellule (voir chapitre 4.17.).
6.2.2. Antagonistes indirects
Substances capables de diminuer la quantit dhistamine libre :

6.2.2.1. Par inhibition de la synthse
On dispose dun inhibiteur de lhistidine-dcarboxylase, la tritoqualine (HYPOSTAMINE). Leffet prventif dans les allergies de type I (rhume des foins, etc.) est modeste.
6.2.2.2. Par inhibition de la libration
Ce sont des stabilisateurs de membrane (ils agissent sur la libration de multiples autacodes). On les emploie titre prventif : - par voie orale dans lasthme allergique, les allergies digestives et lurticaire chronique - par voie locale, dans lasthme allergique et les allergies oculaires. Leur efficacit, trs individuelle, dpend troitement de la part occupe par les mcanismes histaminergiques dans la survenue des troubles.
229
cromoglycate
LOMUDAL LOMUSOL NALCRON INTERCRON OPTICRON
asthme nez tube digestif tube digestif il oeil peau asthme
podoxamide oxatomide ktotifne
ALMIDE TINSET ZADITEN
Voir aussi :
Pharmacologie de la scrtion gastrique Antihistaminiques H1Allergie mdicamenteuse
230
4.1. Sympathomimtiques directs
231
IV
PARTIE
PHARMACOLOGIE SPECIALE
CHAPITRE 4.1.
SYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS
Adrnaline, Noradrnaline, Isoprnaline, Dobutamine
1. ADRENALINE L'adrnaline est une substance physiologique, scrte par la mdullosurrnale et libre par l'orthosympathique, vhicule par le sang et agissant sur les rcepteurs adrnergiques priphriques. Il ne sera question ici que de l'adrnaline administre pharmacologiquement.
1.1. Structure, proprits physicochimiques
L'adrnaline peut tre extraite de surrnales de boeuf ou prpare par synthse. C'est une poudre micro-cristalline, blanche, peu soluble dans l'eau, caractre basique. On l'utilise sous forme de sels (le chlorhydrate par exemple) solubles dans l'eau. Elle est trs sensible l'oxydation et doit tre protge de l'air et de la lumire ; on conserve ses solutions en verre neutre, en prsence d'un antioxydant, le bisulfite de sodium.
L'adrnaline est dtruite dans le tube digestif et ne peut pas tre administre par voie orale ; elle est absorbe par les muqueuses et par voie sous-cutane. Elle ne franchit pas la barrire hmatomninge. Elle est capte par les tissus, y est rapidement mtabolise et inactive par les MAO et la COMT.
1.3. Proprits pharmacodynamiques
L'adrnaline est un sympathomimtique direct mixte et .

4.1. Sympathomimtiques directs 1.3.1. Effets cardiovasculaires
232
- au niveau du cur, n'existent que des effets ; l'adrnaline provoque une tachycardie et une augmentation du dbit cardiaque (effets chronotrope et inotrope positifs) - au niveau des vaisseaux, elle entrane une vasoconstriction dans les territoires , avec rduction du dbit sanguin cutan, muqueux et rnal, et une vasodilatation dans les territoires avec augmentation du dbit sanguin musculaire, msentrique et hpatique. Les rcepteurs sont plus sensibles l'adrnaline que les rcepteurs . L'effet global dpend de la dose, de la voie et de la vitesse d'administration : - aprs injection rapide I.V. on observe une hypertension artrielle, immdiate, proportionnelle la dose, de brve dure, reproductible indfiniment. Elle est due l'augmentation du dbit cardiaque (1) et des rsistances priphriques dans les territoires qui l'emportent sur la vasodilatation dans les territoires 2. Les pressions pulmonaires et le dbit sanguin crbral augmentent passivement. L'effet hypertenseur est limit par un rflexe parasympathique (il est plus important aprs vagotomie ou administration d'atropine) - aprs injection S.C. ou en perfusion I.V. lente, la pression artrielle moyenne ne s'lve que modrment ; la pression systolique est augmente, la diastolique diminue. En effet, si le dbit cardiaque augmente (1), les rsistances priphriques ont tendance diminuer, en raison de la plus grande sensibilit des rcepteurs que celles des rcepteurs .
1.3.2. Effets sur les muscles lisses
L'adrnaline entrane : - une bronchodilatation (2 > ) - une inhibition du pristaltisme intestinal avec contraction des sphincters ( et ) - une mydriase active () - des contractions utrines ().
1.3.3. Effets mtaboliques
L'adrnaline provoque les effets mtaboliques et entrane une hyperglycmie et une augmentation du taux plasmatique des acides gras libres.
1.3.4. Effets centraux
L'adrnaline ne franchit pas la barrire hmatomninge et ne possde pas d'effets centraux.

1.3.5. Interactions pharmacodynamiques
- les effets de l'adrnaline sont inhibs par l'administration pralable d'un adrnolytique , les effets par celle d'un adrnolytique . Tous sont supprims par l'association des deux types d'adrnolytiques - sur l'animal entier, l'adrnaline administre aprs un adrnolytique produit une hypotension et non une hypertension : en effet, seuls les rcepteurs rests libres peuvent tre stimuls. C'est le phnomne de l'inversion des effets de l'adrnaline - les effets de l'adrnaline sont potentialiss par les IMAO.
4.1. Sympathomimtiques directs 1.4. Indications
233
L'adrnaline est rarement employe en thrapeutique. Elle est disponible en seringue prte l'emploi pour les chocs anaphylactiques (piqres d'hymnoptres, professions exposes, trousse d'urgence, etc.).
1.5. Effets indsirables
1.5.1. Pousse hypertensive 1.5.2. Troubles du rythme cardiaque, fibrillation ventriculaire
C'est le risque majeur (effet bathmotrope positif). Il est commun toutes les substances possdant des effets 1. Il contre-indique ou rend dangereuse leur association avec les produits qui augmentent l'excitabilit myocardiaque ou sensibilisent le cur aux effets des catcholamines (certains anesthsiques gnraux, hormones thyrodiennes, etc.).
Toute substance possdant des effets sympathomimtiques 1 peut provoquer des troubles du rythme cardiaque
1.5.3. Injections sous-cutanes et intramusculaires
Si elles ne sont pas faites avec des solutions suffisamment dilues (au moins 1/200 000), elles entranent une vasoconstriction intense, source de ncrose ou d'anoxie, favorisant la pullulation de germes anarobies (gangrne gazeuse).
2. NORADRENALINE La noradrnaline est le mdiateur chimique physiologique du systme adrnergique ( l'exception de la mdullosurrnale). Seront vus ici, les effets de son administration pharmacologique.
2.1. Origine, structure, proprits physicochimiques
La noradrnaline est prpare par synthse. C'est une poudre blanche, facilement oxydable, peu soluble dans l'eau, caractre basique. Ses sels sont solubles dans l'eau.
La noradrnaline est dtruite dans le tube digestif. Aprs injection intraveineuse, elle ne franchit pas la barrire hmatomninge, est trs rapidement capte par les tissus et mtabolise par les MAO et la COMT.
La noradrnaline possde essentiellement des effets 1 puissants. Ses effets 1 sont trs faibles ; elle n'a pas d'effets 2.
4.1. Sympathomimtiques directs 2.3.1. Effets cardiovasculaires
234
L'administration de noradrnaline entrane une vasoconstriction intense au niveau capillaire (artrioles, sphincters) et post-capillaire. Chez l'animal entier, il en rsulte une augmentation des rsistances priphriques et une hypertension artrielle, systolique et diastolique, proportionnelle la dose, de brve dure. L'hypertension entrane un rflexe parasympathique qui, en gnral, surmonte les faibles effets cardiaques ; le rythme cardiaque diminue et le dbit cardiaque tend baisser. La diminution du retour veineux va dans le mme sens. Les dbits viscraux locaux (reins, viscres) s'abaissent.
2.3.2. Effets cardiaques et autres effets 1 de la noradrnaline
Ils sont faibles et ne se manifestent qu' forte dose. Elle provoque la contraction de l'utrus.
2.3.3. Associations pharmacologiques
Les adrnolytiques suppriment les effets de la noradrnaline sans les inverser ; les adrnolytiques ne les modifient pratiquement pas. Les IMAO potentialisent la noradrnaline.
2.4. Utilisation
La noradrnaline a t utilise en perfusion dans les chocs par vasoplgie. Elle est abandonne en raison de l'ischmie priphrique et viscrale quelle provoque.
3. ISOPRENALINE
3.1. Origine, structure, proprits physicochimiques
L'isoprnaline est la N-isopropylnoradrnaline. Elle est fabrique par synthse. C'est une poudre blanche, basique, utilise sous forme de sels solubles dans l'eau.
L'isoprnaline n'est pas absorbe par l'intestin. Son mtabolisme est assez rapide, par les mmes voies que les catcholamines.
L'isoprnaline n'a pratiquement que des effets .

3.3.1. Effets cardiovasculaires
L'isoprnaline entrane les effets chronotrope, inotrope, dromotrope et bathmotrope positifs, augmente le travail et le dbit cardiaque (1). Elle dilate les vaisseaux, dans les territoires 2 (musculaires, coronaires, splanchniques) et diminue les rsistances priphriques. Chez l'homme normotendu, la tension artrielle moyenne tend diminuer, la baisse des rsistances priphriques l'emportant sur l'augmentation du dbit cardiaque : la tension diastolique diminue.
235
Chez le sujet hypotendu, au contraire, la tension artrielle moyenne s'lve par augmentation du dbit cardiaque.
3.3.2. Effets sur les muscles lisses viscraux et l'utrus ( 2)
L'isoprnaline entrane leur relchement. En particulier, elle provoque une bronchodilatation importante et une inhibition du pristaltisme intestinal. De mme, elle relche l'utrus.
3.3.3. Effets mtaboliques ( 2)
L'isoprnaline entrane une hyperglycmie et une augmentation du taux plasmatique des acides gras libres. Cet effet est moins puissant que celui de l'adrnaline.
3.3.4. Effets centraux
L'isoprnaline ne franchit pas la barrire hmatomninge et est dpourvue d'effets centraux.

3.3.5. Associations pharmacodynamiques
Les adrnolytiques suppriment les effets de l'isoprnaline ; les adrnolytiques ne les modifient pas.
3.4. Utilisation
L'isoprnaline (ISUPREL) a eu deux types d'indications : - dans l'asthme, comme bronchodilatateur au cours de la crise ; on lui prfre des agonistes 2 plus spcifiques - dans le bloc auriculo-ventriculaire et les bradycardies extrmes pour ses effets chronotrope et dromotrope positifs.
4. DOBUTAMINE
4.1. Origine, structure
La dobutamine est un driv synthtique de la phnylthylamine.

La dobutamine n'est administrable que par voie intraveineuse. Sa demi-vie est de deux minutes. Elle est inactive par mthylation dans le foie.
4.3. Effets pharmacodynamiques
L'effet principal de la dobutamine s'exerce sur les rcepteurs 1 adrnergiques. A une dose infrieure 20 g/kg/mn, cet effet est le seul. L'action sur le cur est essentiellement inotrope positive et dromotrope positive, tandis que la frquence cardiaque est peu ou pas modifie. Le dbit cardiaque crot. Les rsistances priphriques et la tension artrielle sont peu modifies. La pression ventriculaire diastolique diminue ainsi que la pression pulmonaire. La conduction dans le tissu nodal est acclre.
236
A doses croissantes, la dobutamine perd sa spcificit, ses effets sur les rcepteurs deviennent semblables ceux de l'isoprnaline (effets 1 et 2, avec tachycardie et diminution des rsistances priphriques). Enfin, la dobutamine trs fortes doses stimule les rcepteurs .
4.4. Utilisation
La dobutamine (DOBUTAMINE) s'utilise exclusivement en perfusion intraveineuse rgle la demande, l'aide d'une pompe perfusion. Le rythme de perfusion permettant d'obtenir une augmentation significative du dbit cardiaque est de 2,5 10 g/kg/mn.
4.5. Indications
La dobutamine est indique dans les chocs cardiogniques et l'insuffisance cardiaque aigu (syndromes de bas dbit).
4.6. Effets indsirables
- tachycardie et pousse tensionnelle rsultent d'un surdosage. Comme pour tout sympathomimtique 1, le risque majeur de la dobutamine est l'arythmie ventriculaire - inconvnients : nauses, cphales, angor, oppression - contre-indications : obstacles mcaniques au remplissage ou l'jection cardiaques.
Injection de Na A Base Dbit cardiaque Base Injection dAdrnaline Base Injection dIsoprnaline
Rsistances Priphriques
Tension artrielle systolique moyenne diastolique Noradrnaline Adrnaline Isoprnaline
figure 4.1.-1 : effets cardiovasculaires de la noradrnaline, de ladrnaline et de lisoprnaline Effets schmatiques dune perfusion intraveineuse lente la dose de 10 g/mn.
Voir aussi :
Transmission de linformation et messagers Domaine adrnergique
4.2. Inhibiteurs des mono-amino-oxydases
237
CHAPITRE 4.2.
INHIBITEURS DES MONO-AMINO-OXYDASES (IMAO)
Les inhibiteurs des mono-amino-oxydases (IMAO) sont des substances susceptibles de supprimer, in vitro et in vivo, l'activit enzymatique des mono-amino-oxydases (MAO).
1. PROPRIETES BIOLOGIQUES
1.1. MAO
Les MAO sont des enzymes intracellulaires (mitochondries). On les trouve dans le systme nerveux mais aussi le foie, le tube digestif (protection contre les amines digestives), accessoirement pancras, rein, myocarde, etc. Elles catalysent la dsamination oxydative de nombreuses mono-amines (elles sont inactives sur les di-amines telle l'histamine) : R - CH2 - N H2 R - CHO + N H3
On distingue deux types de MAO, A et B, selon l'activit prfrentielle pour les substrats :
MAO A srotonine noradrnaline (dopamine) tyramine MAO B triptamine phnylthylamine dopamine tyramine
1.2.
Effets IMAO biochimiques
Le blocage du catabolisme des substrats entrane leur accumulation (et celle de leurs prcurseurs), notamment la noradrnaline, la dopamine, la srotonine : les IMAO sont des sympathomimtiques, des dopaminergiques et des srotoninergiques indirects. Dans le cas de la tyramine (alimentaire ou catabolite de la tyrosine) le blocage des MAO entrane une surproduction d'octopamine par la voie normalement accessoire de l'oxydation :
238
MAO HO
HO
CH2 - COOH
acide hydroxyphnylactique CH2 - CH2 NH2 tyramine Dopamine hydroxylase HO
CHOH -CH2 - NH2 octopamine
figure 4.2. : mtabolisme de la tyramine.
1.3.
Cintique des effets
On distingue deux types d'IMAO selon leur cintique d'effets : - les inhibiteurs irrversibles ont un effet retard (jusqu' deux semaines), mais rmanent jusqu' la synthse de nouvelles enzymes (deux semaines) - les inhibiteurs rversibles dont l'effet est rapide et cesse avec leur limination ; ce sont les seuls utiliss en thrapeutique.
2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
2.1. Effets psychiques
L'accumulation des mdiateurs dans le cerveau entrane une stimulation psychique (effet psychoanaleptique) portant la fois sur la vigilance (effet noo-analeptique) et sur l'humeur (effet thymo-analeptique).
2.2. Effet hypotenseur
Il s'agit surtout d'une hypotension orthostatique de mcanisme discut : - accumulation d'octopamine se comportant comme un faux transmetteur passif - effet ganglioplgique (voir chapitre 4.6.) par accumulation de catcholamines dans le ganglion vgtatif.
2.3. Effets neurologiques
Ils rsultent de laccumulation de dopamine au niveau du systme extrapyramidal, ce qui modifie l'quilibre des faisceaux dopaminergiques et cholinergiques en faveur des premiers (voir chapitre 4.11.).
2.4. Effet hypoglycmiant
Ils rsultent d'une scrtion accrue d'insuline par excs de mdiateur au niveau des rcepteurs adrnergiques pancratiques.
239
3. INDICATIONS Les IMAO non spcifiques ont pu tre utiliss en pathologie cardiovasculaire, surtout comme antihypertenseurs. Ils prsentaient des inconvnients importants notamment des chutes brutales de tension aux changements de position et surtout des pousses hypertensives, brutales et extrmes, lors d'interactions. Un seul driv, liproniazide (MARSILID) est encore propos comme antidpresseur. Les IMAO A qui inhibent prfrentiellement le catabolisme des amines crbrales, srotonine et noradrnaline impliques dans la rgulation de l'humeur, sont utilises comme antidpresseurs. Les IMAO B qui inhibent prfrentiellement le catabolisme de la dopamine sont utilises dans le traitement de la maladie de PARKINSON.
IMAO-A moclobmide MOCLAMINE, MOCLOBEMINE slgiline IMAO-B DEPRENYL, OTRASEL SELEGILINE
4. EFFETS INDESIRABLES Les IMAO ont la rputation dtre des mdicaments dangereux et dun usage dlicat. Cette rputation reste justifie, mme si les produits actuels, surtout les IMAO B, sont mieux tolrs que les anciens drivs non slectifs.
4.1. Associations mdicamenteuses ou alimentaires
Certaines associations peuvent conduire une accumulation dangereuse de noradrnaline ou de srotonine dans lorganisme. Ces interactions concernent les sympathomimtiques mme mineurs et des aliments. Certains aliments contiennent en effet de la tyramine : celle-ci s'accumule. Or, elle possde des proprits sympathomimtiques indirectes suffisantes pour entraner des accidents. La tyramine tant catabolise par les deux formes de MAO, l'emploi d'inhibiteurs spcifiques minore ce danger.
4.1.1. Hypertension paroxystique et vasoconstriction priphrique
Elles comportent un risque daccident cardio-vasculaire brutal. Elles peuvent tre provoques par une association un sympathomimtique mme mineur, mais aussi par des aliments riches en tyramine ou cafine dont la liste est longue (fromages ferments, foie, saucisses, chocolat, banane, avocat, bire, certains vins, caf, th, etc.).
4.2. Inhibiteurs des mono-amino-oxydases 4.1.2. Syndrome srotoninergique
240
Le syndrome srotoninergique est du lassociation un autre mdicament srotoninergique, comme les antidpresseurs inhibiteurs du recaptage de ce mdiateur et les triptans (voir chapitre 3.5.), mais aussi des morphiniques (dextromtorphane, pthidine) et les sels de lithium.
4.1.3. Autres interactions mdicamenteuses
De nombreuses autres interactions mdicamenteuses sexpliquent par leffet inhibiteur des IMAO sur les enzymes microsomiales. La liste des mdicaments dont les effets peuvent tre ventuellement potentialiss, est galement trs longue (laccent est mis particulirement sur les dpresseurs centraux). Il convient donc dtre particulirement prudent, de vrifier la licit de lassociation envisage et de mettre systmatiquement le malade en garde.
4.2. Autres effets indsirables
De nombreux autres effets indsirables peuvent tre entrans plus ou moins frquemment par les IMAO, notamment hpatites, polynvrites, hypotension orthostatique, impuissance, constipation, difficults de miction, etc.
Voir aussi :
Chapitre 3.1. Chapitre 3.2. Chapitre 3.4. Chapitre 3.5.
Transmission de linformation et messagers Domaine adrnergique Domaine dopaminergique Domaine srotoninergique
4.3. Adrnolytiques
241
CHAPITRE 4.3.
ADRENOLYTIQUES , BLOQUANTS
Les adrnolytiques (ou bloquants) bloquent les rcepteurs adrnergiques , tout en laissant libres les rcepteurs .
1. STRUCTURE CHIMIQUE GENERALE Les adrnolytiques sont des substances de synthse dont la structure chimique est proche de celle des sympathomimtiques (voir chapitre 3.3.).
2. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES GENERALES La pharmacodynamie des adrnolytiques associe deux types d'effets : ceux qui sont en rapport avec les rcepteurs et ceux qui en sont indpendants.
2.1.
lis aux rcepteurs Les adrnolytiques sont soit des antagonistes parfaits, soit des agonistes partiels.
2.1.1. Effets
Effets des adrnolytiques
bloquant Le blocage des rcepteurs est responsable des effets suivants :

2.1.1.1. Effets hmodynamiques
- au repos : au niveau du coeur, le tonus orthosympathique de base est supprim (leur administration est quivalente une dnervation orthosympathique). Ce tonus tant faible, les effets sont modestes. On obtient des effets chronotrope et inotrope ngatifs (bradycardie modre et rduction de la force d'jection systolique). Il en rsulte une chute discrte du dbit cardiaque et une diminution du travail cardiaque ; par suite, les besoins et la consommation en oxygne du coeur s'abaissent (il y a vasoconstriction coronaire rflexe, ce qui diminue l'apport en oxygne devenu excdentaire) au niveau des vaisseaux, les effets de l'orthosympathique (et des catcholamines) sont supprims (les effets sont favoriss), il s'ensuit une augmentation discrte des
4.3. Adrnolytiques
242
rsistances priphriques et, en particulier, une vasoconstriction priphrique et coronarienne d'une manire globale, la tension artrielle, soumise aux variations opposes du dbit cardiaque et des rsistances priphriques est peu modifie ; le dbit coronaire diminue nettement par les deux mcanismes - lors de la mise en jeu de l'orthosympathique : en cas defforts ou dmotions, les adrnolytiques protgent le coeur contre la stimulation des nerfs orthosympathiques et la dcharge d'adrnaline mdullosurrnale ainsi, il y a minoration de l'acclration du coeur, des augmentations de la contractibilit cardiaque, du travail cardiaque et de la consommation en oxygne. La tolrance l'effort est diminue - chez lhypertendu : ils entranent une baisse de la tension artrielle dont le mcanisme est sans doute complexe : abaissement du dbit cardiaque, mais il parait faible ou contingent abaissement de la scrtion de rnine, mais le paralllisme n'est pas strict entre celui-ci et l'efficacit thrapeutique diminution du tonus vasopresseur par effet central blocage prsynaptique de la libration de mdiateur. Le rflexe postural reste prserv (effet ).
2.1.1.2. Effets cardiaques non hmodynamiques
- effet dromotrope ngatif : en supprimant le tonus orthosympathique, les adrnolytiques ralentissent la conduction auriculo-ventriculaire - effet bathmotrope ngatif : les adrnolytiques empchent l'effet bathmotrope positif des catcholamines et prviennent les arythmies qu'elles sont susceptibles de provoquer.
2.1.1.3. Effets sur les muscles lisses viscraux
Les adrnolytiques favorisent les effets orthosympathiques et parasympathiques qui sont exagrs au niveau : - des bronches (riches en rcepteurs ) : bronchoconstriction - de l'intestin : augmentation du pristaltisme - de l'utrus : augmentation de la contractilit.
2.1.1.4. Effets mtaboliques
Les adrnolytiques empchent les effets mtaboliques des catcholamines (lipolyse, glycognolyse musculaire), mais non la glycognolyse hpatique chez l'homme.
2.1.1.5. Effets sur la scrtion de rnine
Les adrnolytiques diminuent la scrtion de rnine par le rein (blocage des rcepteurs rnaux responsables de cette scrtion lors de la stimulation de l'orthosympathique).
4.3. Adrnolytiques 2.1.1.6. Effets centraux
243
Les effets du blocage central sont mal connus : diminution du tonus vasopresseur, intervention dans des manifestations neurologiques (migraines, tremblements) ou psychiatriques (dpressions).
2.1.2. Effet stimulant
Certains adrnolytiques possdent une efficacit non nulle, bien que trs infrieure celle de l'isoprnaline et des sympathomimtiques parfaits. Ce sont la fois des bloquants et des sympathomimtiques directs : ce sont donc des agonistes partiels : - au repos, ils substituent leur propre effet sur les rcepteurs au tonus orthosympathique : ils influencent donc peu l'tat de base (ils sont peu bradycardisants et ont peu d'effet sur les muscles viscraux) - lors de la mise en jeu de l'orthosympathique, ils protgent contre la stimulation des nerfs orthosympathiques et la dcharge d'adrnaline.
2.1.3. Cardioslectivit
Les adrnolytiques peuvent se distinguer selon leur affinit respective pour les deux souscatgories de rcepteurs : - certains ont une affinit quivalente pour les rcepteurs 1 et 2 - d'autres ont une affinit suprieure pour les rcepteurs 1 ; ils sont dits cardioslectifs . Leurs effets sur les muscles lisses sont relativement moins importants. Etant donn que certaines indications sont lies aux rcepteurs 1 et certains effets indsirables aux rcepteurs 2, ceci peut tre parfois un avantage. Cependant, il n'en est pas ainsi dans tous les cas, et la cardioslectivit ne parait pas dterminante en terme d'efficacit, si elle peut accrotre la tolrance chez certains sujets. Toutefois, il ne s'agit que d'une slectivit qui disparat lorsque les posologies augmentent et l'intrt de cette caractristique ne doit pas tre surestim.
2.2. Effets des adrnolytiques indpendants des rcepteurs
Les composs bloquants possdent d'autres proprits pharmacodynamiques qui n'ont plus rien voir avec les rcepteurs adrnergiques. Il s'agit de l'effet stabilisant de membrane , rsultant d'une diminution des changes ioniques transmembranaires (cet effet se rapproche de celui des anesthsiques locaux). Son intensit dpend du driv en cause.
2.2.1. Effet inotrope ngatif
Diminution de la force des contractions cardiaques et donc du dbit cardiaque, par action dpressive directe sur la fibre myocardique, mme au repos.
2.2.2. Effet anti-arythmique
Certains composs peuvent s'opposer, fortes doses, la naissance des rythmes anormaux ou de contractions ectopiques par action directe sur le tissu myocardique (indpendamment du systme nerveux autonome). Cette proprit les rapproche des anti-arythmiques.
4.3. Adrnolytiques
244
3. UTILISATION
D.C.I. Nadolol Nebivolol Propranolol Sotalol Tertatolol Timolol
CORGARD NEBILOX TEMERIT AVLOCARDYL, HEMIPRALON SOTALEX ARTEX COSOPT, DIGAOL , GAOPTOL , MODUCREN, NYOGEL, NYOLOL , OPHTIM, PILOBLOQ , TIMABAK, TIMACOR , TIMOCOMOD , XALACOM BENTOS MIKELAN TRASICOR VISKEN, VISKALDIX BETATOP, TENORDATE, TENORETIC, TENORMINE BETOPTIC KERLONE CARDENSIEL CARDIOCOR DETENSIEL LODOZ SOPROL WYTENS CELECTOL LOGIMAX LOGROTON LOPRESSOR SOLOKEN SELOZOK SECTRAL
Nom de marque
+ -
Cardioslectivit -
Bfunolol Cartolol Oxprnolol Pindolol Atnolol Btaxolol Bisoprolol Cliprolol Mtoprolol Acbutolol
+ + + + +
+ + + + + +
figure 4.03.-1 : adrnolytiques .
Le tableau prcdent mentionne les spcialits quelles que soient leurs formes et leurs indications. Certaines sont des gnriques sous nom de marque. Il existe de plus de nombreux gnriques sous DCI.
4.3. Adrnolytiques
245
4. INDICATIONS
4.1. Dystonies neurovgtatives hypersympathotoniques
Ces tats qui s'observent surtout chez l'adulte jeune, comportent anxit, oppression, tachycardie sinusale de repos, palpitations, etc. s'accentuant au moindre effort ou aux motions ( nvrose cardiaque ). Ils seraient en rapport avec un hyperfonctionnement orthosympathique, ce qui explique l'efficacit des bloquants, au moins sur les symptmes.
4.2. Hyperthyrodies
Les hormones thyrodiennes sensibilisent le tissu cardiaque aux effets des catcholamines. Les troubles cardiaques des hyperthyrodies peuvent donc tre combattus par les bloquants. Ce traitement n'a videmment pas d'action sur l'hyperthyrodie, mais permet de restituer des conditions hmodynamiques acceptables.
4.3. Troubles du rythme cardiaque
Les bloquants sont d'autant plus efficaces dans les troubles du rythme cardiaque, que ceuxci sont dus (ou sont majors par) une hyperactivit sympathique. On les utilise prventivement dans la maladie de BOUVERET ou le syndrome de WOLFF-PARKINSONWHITE.
4.4. Angine de poitrine
En diminuant la consommation en oxygne, et surtout en vitant son augmentation lors des efforts ou des motions, les adrnolytiques adaptent les besoins du coeur aux possibilits d'apport des coronaires. Ils constituent un traitement prventif des crises d'angor.
4.5. Infarctus du myocarde
Ladministration en urgence dun adrnolytique peut prvenir l'apparition de troubles du rythme la priode aigu. Ils ont un effet prventif prouv cliniquement sur les morts subites aprs infarctus et sur les rcidives.
4.6. Cardiomgalies obstructives
Dans cette affection, une hypertrophie de la paroi de la chambre de chasse ventriculaire s'oppose l'jection systolique. Les bloquants, en diminuant la puissance myocardique, diminuent l'obstacle form lors de la contraction musculaire.
4.7. Hypertension artrielle
Les adrnolytiques sont avec les diurtiques, le traitement de premire intention de l'hypertension artrielle essentielle banale. Le mcanisme de l'effet antihypertenseur reste discut entre : - abaissement du dbit cardiaque, mais il parait faible ou contingent - abaissement de la scrtion de rnine, mais le paralllisme n'est pas strict entre celui-ci et l'efficacit thrapeutique - diminution du tonus vasopresseur par effet central - blocage prsynaptique de la libration de mdiateur.
4.3. Adrnolytiques
246
L'abaissement des chiffres tensionnels est obtenu au bout de 1 4 semaines.

4.8. Insuffisance cardiaque
Paradoxalement, les bloquants, qui sont contre-indiqus en gnral dans linsuffisance cardiaque car ils diminuent la force des contractions cardiaques, peuvent amliorer les formes volues en diminuant le travail cardiaque et augmenter la survie.
4.9. Glaucome
Aprs administration locale, les bloquants abaissent la tension intra-oculaire par diminution de la scrtion de l'humeur aqueuse. Cest le traitement de premire intention du glaucome.
4.10. Migraine
Les adrnolytiques sont actifs dans la prvention des crises de migraine si leur mode daction reste indtermin.
4.11. Autres indications
D'autres indications sont proposes pour les bloquants, mais leur mcanisme daction nest pas clair, alors que leur efficacit est inconstante ou discute : - tremblement idiopathique ou snile - tats d'anxit (contrle des symptmes comme les tremblements ou les palpitations) - complications hmorragiques des cirrhoses dcompenses.
5. EFFETS INDESIRABLES
5.1. Inconvnients
- limitation de l'adaptabilit l'effort - troubles digestifs (diarrhes, pousses ulcreuses) - troubles neuropsychiques (asthnies, vertiges, insomnies, troubles du caractre, cauchemars).
5.2. Troubles de la conductibilit cardiaque
- bloc auriculo-ventriculaire (effet dromotrope ngatif) - contre-indications : bloc auriculo-ventriculaire pr-existant intoxication par les tonicardiaques (sauf entranement lectrosystolique).
5.3. Dfaillance cardiaque
- les bloquants peuvent prcipiter une insuffisance cardiaque latente ou aggraver une insuffisance cardiaque pr-existante - contre-indication : insuffisance cardiaque pr-existante (sauf par hyperthyrodie).
4.3. Adrnolytiques 5.4. Bronchoconstriction
247
La bronchoconstriction peut favoriser la survenue de crise d'asthme chez le sujet prdispos. Le danger, majeur pour les bloquants purs, est moindre avec les agonistes partiels, et surtout avec les bloquants 1 slectifs (la prudence est cependant recommande).
5.5. Hypoglycmies
Les bloquants favorisent l'apparition des hypoglycmies en inhibant (partiellement) la glycognolyse et la lipolyse. Prudence chez les diabtiques traits par les hypoglycmiants.
5.6. Arrt brutal du traitement
L'arrt brusque du traitement par les bloquants peut tre suivi pendant environ deux semaines, de crise subintrantes d'angor, d'un infarctus ou de mort subite. Le danger est d'autant plus marqu que l'tat pathologique initial tait svre. Les adrnolytiques doivent donc tre supprims trs progressivement.
5.7. Autres contre-indications
Il convient d'viter, si possible, l'emploi des adrnolytiques pendant la grossesse. Le blocage des rcepteurs utrins relaxants peut favoriser un accouchement prmatur. La maladie de RAYNAUD et les artrites constituent galement des contre-indications potentielles.
Voir aussi :
Transmission de linformation et messagers Domaine adrnergique
4.4. Actylcholine
248
CHAPITRE 4.4.
ACETYLCHOLINE
L'actylcholine est le mdiateur chimique du systme cholinergique. Il nest question ici que de son utilisation pharmacologique.
1. STRUCTURE, PROPRIETE PHYSICOCHIMIQUES L'actylcholine est une base forte, l'tat ionis dans l'organisme. Les sels sont solubles dans l'eau.
2. PHARMACOCINETIQUE L'actylcholine est dtruite dans le tube digestif et ne peut tre employe que par voie parentrale. Aprs injection, elle ne franchit pas la barrire hmatomninge et est trs rapidement hydrolyse par les cholinestrases.
3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Ses effets pharmacodynamiques sont brutaux mais trs brefs : - doses faibles, l'actylcholine provoque les effets muscariniques : au point de vue hmodynamique : aprs injection IV rapide, hypotension (par vasodilatation et diminution du dbit cardiaque) ; aprs IM ou perfusion, peu de modifications (en raison de la destruction rapide et des rflexes compensateurs) ; en IA, vasodilatation dans le territoire correspondant contraction des muscles lisses, myosis et hyperscrtion fugaces - doses fortes, l'actylcholine entrane les effets nicotiniques (tachycardie, hypertension, mydriase) qui sont mieux mis en vidence si les rcepteurs muscariniques ont t pralablement bloqus par un parasympatholytique - l'actylcholine est en clinique dpourvue d'effets sur les muscles stris dans les conditions habituelles d'utilisation. Son injection intra-artrielle entrane la contraction des muscles squelettiques correspondants.
4.4. Actylcholine
249
En ce qui concerne les associations, l'actylcholine est potentialise par les anticholinestrasiques. Ses effets muscariniques sont supprims par les parasympatholytiques et ses effets nicotiniques par les ganglioplgiques.
4. UTILISATION Les proprits bradycardisantes et vasodilatatrices de l'actylcholine ont pu tre utilises en thrapeutique. En raison de la brutalit et de la brivet des effets, elles ne le sont pratiquement plus. Lactylcholine (MIOCHOLE) peut tre utilise par voie locale pour obtenir un myosis au cours de la chirurgie oculaire.
5. ACETYLCHOLINOMIMETIQUES DIRECTS UBIQUITAIRES Seuls les drivs de la choline mritent une mention. La carbamoylcholine ou carbachol est trs lentement hydrolyse ce qui explique sa longue dure d'action et sa toxicit ; elle a pu tre employe en collyre dans le glaucome.
Voir aussi :
Transmission de linformation et messagers Domaine cholinergique
4.5. Parasympathomimtiques directs
250
CHAPITRE 4.5.
PARASYMPATHOMIMETIQUES DIRECTS
Muscarine, Pilocarpine
Les parasympathomimtiques directs sont des substances doues d'affinit et d'efficacit pour les rcepteurs cholinergiques des effecteurs du parasympathique. Ils reproduisent donc les effets de l'excitation du parasympathique.
1. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES GENERALES
Les parasympathomimtiques directs entranent les effets muscariniques.
- au niveau du coeur, laction porte surtout sur les oreillettes et le tissu nodal : effet chronotrope ngatif (ralentissement du rythme) effet inotrope ngatif (diminution de la force des contractions) effet dromotrope ngatif (ralentissement de la conduction, risque de bloc auriculoventriculaire) - au niveau des muscles lisses viscraux : contraction avec relchement des sphincters : intestin (augmentation du tonus et du pristaltisme) bronches (bronchoconstriction), vsicule biliaire, vessie - au niveau de loeil : myosis actif, par contraction du sphincter irien spasme de laccommodation, par contraction du muscle ciliaire diminution de la tension intra-oculaire, par dilatation du canal de SCHLEMM due la contraction du muscle ciliaire - au niveau des glandes exocrines, augmentation de volume des scrtions - au niveau des muscles lisses vasculaires, libration de NO par les cellules endothliales, entranant une vasodilatation (effet indirect) - au niveau du SNC (pour les substances qui franchissent la barrire hmatomninge) tremblements, hypothermie et augmentation des facults cognitives (rcepteurs M1).
251
2. INDICATIONS THERAPEUTIQUES GENERALES - comme vasodilatateurs : en cas d'artrite, l'efficacit porte surtout sur l'lment spasmodique dont l'importance est trs discute - comme anti-arythmique : en cas de tachycardie supraventriculaire, l'administration rapide de para-sympathomimtique peut ralentir le cur et rtablir le rythme sinusal - comme excitants des muscles lisses viscraux : en cas d'atonie intestinale ou vsicale, notamment post-opratoire - comme myotique et antiglaucomateux : le glaucome est une augmentation pathologique et permanente de la pression intra-oculaire ; il peut entraner la ccit. La contraction du muscle ciliaire induite par les parasympathomimtiques largit la voie de drainage de lhumeur aqueuse vers le canal de SCHLEMM et abaisse ainsi la tension intra-oculaire. Seule la dernire indication garde une certaine importance.
3. DANGERS ET CONTRE-INDICATIONS Le surdosage est rarement observ en thrapeutique en raison du mode d'utilisation. Il lest au cours du syndrome muscarinien d'intoxication par les champignons. Il se traduit par : - salivation, larmoiement - nauses voire vomissements, diarrhes - gne respiratoire - besoin d'uriner - troubles de l'accommodation - vasodilatation et augmentation de la temprature cutane au niveau de la face et du cou - en cas d'injection IV rapide, hypotension et lipothymies. Les contre-indications l'usage des parasympathomimtiques sont : - l'asthme (en raison de la bronchoconstriction) - les coronoropathies (en raison de la vasoconstriction coronaire rflexe) - les ulcres gastroduodnaux (en raison de l'augmentation de la scrtion gastrique) - l'hyperthyrodie (en raison du risque de troubles du rythme cardiaque).
4. UTILISATION Il existe quelques parasympathomimtiques naturels et de trs nombreuses substances de synthse. Les principaux sont :
4.1. Muscarine
La muscarine est un alcalode contenu dans un certain nombre de champignons (particulirement l'inocybe de PATOUILLARD et certains clitocybes). C'est une base forte dont les sels sont solubles dans l'eau. Chimiquement, elle comporte une tte cationique semblable celle de l'actylcholine et une chane latrale furane (voir chapitre 3.3.).
252
Pharmacodynamiquement, elle possde des effets muscariniques pratiquement purs. Elle est dpourvue d'effets centraux (elle ne franchit pas la barrire hmatomninge). Elle n'est employe que comme ractif pharmacologique en vue d'identifier les rcepteurs muscariniques dont elle est l'agoniste lectif.
4.2. Pilocarpine
La pilocarpine est l'alcalode de pilocarpus jaborandi, arbuste d'Amrique du Sud. C'est une amine tertiaire, basique, dont les sels sont solubles dans l'eau. Cest un agoniste partiel. Ses effets principaux sont muscariniques ; ils prdominent au niveau des scrtions (sueur, hypersalivation) et de l'oeil. La pilocarpine possde aussi des effets nicotiniques plus discrets (expliquant la possibilit de tachycardie et d'hypertension par libration d'adrnaline) et centraux (excitation). La pilocarpine est employe en collyre des concentrations de 0,5 4 %, sous forme de base (collyres huileux) ou de sels, chlorydrate et nitrate (collyres aqueux). C'est un traitement du glaucome, dont le traitement de premire intention sont les bta-bloquants. Par voie orale, elle est indique dans les hyposialies. Les utilisations comme expectorant (asthme) ou sudorifique (maladies infectieuses) sont dsutes. En art vtrinaire, elle sert de purgatif et de vermifuge.
4.3. Arcoline
L'arcoline est l'alcalode de la noix d'Arec, fruit d'areca catechu, palmier de Malaisie. C'est une amine tertiaire, basique, dont les sels sont solubles dans l'eau. Ses effets principaux sont muscariniques. Les effets nicotiniques et surtout centraux sont cependant assez marqus. L'arcoline n'est que rarement employe en collyre comme antiglaucomateux. En art vtrinaire, c'est un purgatif et un vermifuge. Sous le nom de btel, la noix d'Arec est rpandue en Asie du sud-est, comme masticatoire et euphorisant.
4.4. Carbamoylcholine
La carbamoylcholine a une action prfrentielle sur les muscles lisses viscraux. Son indication lective est donc les atonies intestinale ou vsicale (0,25 1 mg per os ou SC).
4.5. Actyl--mthylcholine ou mthacholine
A l'inverse des corps prcdents, la mthacholine possde des proprits muscariniques pratiquement pures. Elle n'est que lentement hydrolyse par les cholinestrases. Elle est active par voie orale et possde une dure d'action prolonge.
4.6. Acclidine
Lacclidine est une substance de synthse proche de l'arcoline. Elle n'est employe qu'en collyres des concentrations allant de 0,5 4 %. Son efficacit est comparable celle de la pilocarpine.
Voir aussi :
4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif
253
CHAPITRE 4.6.
PHARMACOLOGIE DU GANGLION VEGETATIF
1. TRANSMISSION GANGLIONNAIRE DE LINFLUX NERVEUX La transmission de linflux nerveux au niveau du ganglion vgtatif est complexe (figure 4.6.1). La stimulation du rcepteur nicotinique entrane lapparition dun potentiel daction postsynaptique ( fast epsp : excitatory postsynaptic potential ), suivi de modulations : - potentiel inhibiteur lent ( slow ipsp ), par stimulation de rcepteurs M2 postsynaptiques par lactylcholine, mais aussi d'une cellule intercalaire dopaminergique - potentiel excitateur lent ( slow epsp ), par stimulation de rcepteurs M1 postsynaptiques par lactylcholine - potentiel excitateur tardif ( late slow epsp ), d lintervention de peptides (substance P, etc.) cotransmetteurs. Plusieurs neurones prsynaptiques font relais avec un seul neurone postsynaptique.
2. EXCITOGANGLIONNAIRES Les agonistes des rcepteurs nicotiniques des ganglions vgtatifs (actylcholinomimtiques nicotiniques ganglionnaires) constituent les excitoganglionnaires.
Ils entranent les effets nicotiniques : - dans une premire phase, leffet porte sur les ganglions parasympathiques : on observe les effets muscariniques - dans une seconde phase, leffet porte sur les ganglions orthosympathiques : on observe les effets adrnergiques.
254
IN
Ach
peptides
DA
M2
RN gg
M1
2 3
1 1
IN 3
2 4 figure 4.6-1 : transmission de linflux nerveux au niveau du ganglion vgtatif - IN influx nerveux, ACh actylcholine, RNgg rcepteur nicotinique ganglionnaire, M rcepteurs muscariniques, DA rcepteurs dopaminergiques, 1 epsp excitatory postsynaptic potential, 2 ipsp inhibitory postsynaptic potential, 3 slow epsp, 4 slow ipsp.
Les effets de ces substances sont en ralit complexes, car la stimulation des rcepteurs nicotiniques est suivie dun blocage de la transmission de linflux nerveux : aux effets nicotiniques succdent les effets ganglioplgiques.
2.2. Nicotine
La nicotine est l'alcalode du tabac (nicotania tabacum, solanace). C'est un liquide brun, alcalin, hydrosoluble. La nicotine est le type des excitoganglionnaires.
4.6. Pharmacologie du ganglion vgtatif 2.2.1. Pharmacocintique
255
La nicotine est rapidement absorbe par les muqueuses et mme, travers la peau. Elle franchit la barrire hmatomninge. Elle est en majeure partie dgrade par le foie. Elle passe en quantit apprciable dans le lait.
2.2.2. Proprits pharmacodynamiques 2.2.2.1. Effets neurovgtatifs
La nicotine n'agit que sur les ganglions vgtatifs. Cest le type des actylcholinomimtiques directs nicotiniques ganglionnaires ou excitoganglionnaires : elle entrane les effets nicotiniques : - la phase excitoganglionnaire prcoce, elle provoque de manire fugace bradycardie, hypotension, vomissements, augmentation du pristaltisme intestinal, augmentation des scrtions (ces effets sont supprims par l'atropine ; ils sont dus la stimulation prfrentielle des neurones postganglionnaires du parasympathique, ce sont donc les effets muscariniques) - la phase excitoganglionnaire tardive, elle entrane tachycardie, hypertension, relchement des muscles intestinaux et vsicaux, augmentation de la glycmie et du taux des acides gras libres. Ces effets sont supprims par les adrnolytiques ; ils sont dus la stimulation des neurones postganglionnaires de lorthosympathique, ce sont donc les effets adrnergiques). Ces effets excitoganglionnaires sont abolis par les ganglioplgiques. La rptition des administrations provoque une tachyphylaxie atteignant dans l'ordre les deux phases. A doses toxiques, le bloc de transmission par dpolarisation apparat, on observe alors les effets ganglioplgiques.
2.2.2.2. Effets respiratoires
La nicotine excite les chmorcepteurs sensoriels sinocarotidiens et cardioaortiques. Il en rsulte une polypne rflexe.
2.2.2.3. Effets musculaires stris
Les effets de la nicotine sur les rcepteurs nicotiniques musculaires sont similaires ceux exercs sur les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires : excitation puis bloc par dpolarisation. Ces rcepteurs sont cependant relativement peu sensibles. La nicotine provoque des fasciculaires musculaires et forte dose une paralysie.
2.2.2.4. Effets centraux
La nicotine provoque, par stimulation des centres nerveux, tremblements (parfois mme convulsions), vomissements, scrtion d'hormone post-hypophysaire. A doses toxiques, elle dprime le centre respiratoire.
2.2.3. Utilisation
La nicotine est utilise en thrapeutique dans le sevrage tabagique. Elle s'administre en patchs cutans ou en chewing-gum afin de maintenir une imprgnation de l'organisme, permettant ainsi d'viter les symptmes dsagrables de la privation sans absorption concomitante de substances plus nocives. En mme temps, le patient se dshabitue
256
de fumer. Cette utilisation peut entraner les effets indsirables de la nicotine. Le patient ne doit pas fumer sous peine de surdosage dangereux en nicotine.
2.2.4. Intoxications 2.2.4.1. Intoxications aigus
Elles s'observent : - lors de l'emploi des insecticides (accidents, suicides) pour les formes graves - chez les fumeurs (novices) pour les formes lgres. En raison de la tachyphylaxie, la tolrance est d'autant plus leve que le sujet est plus fumeur. La nicotine est une des substances les plus toxiques : la dose ltale pour l'adulte non fumeur serait de 60 mg et, en raison de la rapidit de l'absorption, la mort peut survenir en quelques minutes. En clinique, on observe : - nauses, vomissements, douleurs abdominales, diarrhes - sueurs froides, lipothymies, confusion - faiblesse musculaire - tachycardie, hypertension - polypne. Dans les cas graves, la phase terminale est marque par prostration, collapsus, parfois convulsions, troubles du rythme et gne respiratoire. La mort survient par arrt respiratoire (dpression centrale et paralysie musculaire). Le traitement est purement symptomatique (la nicotine est rapidement dtruite) : la ranimation respiratoire est essentielle. En cas d'ingestion, lavage d'estomac avec une solution de permanganate de potassium (1/10 000).
2.2.4.2. Intoxications chroniques
Les intoxications chroniques par la nicotine s'observent chez les fumeurs. Le tabagisme est une vritable pharmacodpendance comportant une dpendance psychique assez forte, un syndrome d'abstinence dsagrable et surtout une tolrance marque. Les effets nocifs du tabac dpendent de nombreuses substances (carbures cancrignes, oxyde de carbone, etc.). Le tabac contient de 0,5 0,8 % de nicotine, dont seulement une fraction, variable selon la technique utilise, est absorbe. La nicotine semble surtout responsable de l'anorexie et des effets cardiovasculaires (tachycardie, palpitations, lvation de la tension artrielle, vasoconstriction des extrmits) du tabac. La tachyphylaxie explique les proprits particulires de la cigarette du rveil (exonration, anorexie). La tolrance (par induction enzymatique et augmentation de la destruction) permet d'atteindre des doses leves sans prsenter les troubles du fumeur novice.
2.3. Autres substances excitoganglionnaires
Les alcalodes excitoganglionnaires ne sont plus utiliss en clinique et n'ont d'intrt que comme cause d'intoxications.
lobeline cicutine pelletirine lobelie enfle cigu grenadier
257
Des substances de pharmacologiques.
synthse
(dimthylphnylpiprazinium)
servent
de
ractifs
3. GANGLIOPLEGIQUES Les antagonistes de comptition des rcepteurs nicotiniques des ganglions vgtatifs (actylcholinolytiques directs ou anticholinergiques ganglionnaires) constituent la classe des ganglioplgiques. Ils empchent le passage de linflux nerveux centrifuge au niveau des ganglions vgtatifs des deux systmes. Tout se passe comme sil y avait une dnervation vgtative : les organes retournent leur fonctionnement basal et sont soustraits linfluence des systmes nerveux autonomes. Les tonus, les rflexes et les rgulations disparaissent. Au niveau des vaisseaux, la suppression du tonus orthosympathique vasopresseur est suivie de la dilation des artrioles. Les rflexes vasopresseurs, en particulier le rflexe de posture, sont abolis. La dilatation des veines entrane une stase priphrique et une diminution du retour sanguin. Au niveau du cur, o le tonus vagal est prdominant, on observe une tachycardie gnant le remplissage cardiaque par rduction de la diastole. De ces effets, il rsulte une baisse du dbit cardiaque. La tension artrielle tend diminuer (baisses des rsistances priphriques et du dbit cardiaque), surtout en position debout (hypotension orthostatique) o elle peut mme seffondrer dangereusement (inhibition du rflexe de posture). Les dbits viscraux locaux, en particulier crbraux et rnaux, diminuent par chute de la pression de perfusion. Le tonus des muscles lisses viscraux diminue et il ne persiste que leurs contractions propres. Le pristaltisme intestinal est rduit, le clon et lestomac sont dilats et se vident difficilement. La vessie est distendue et svacue mal. Laccommodation oculaire est paralyse. Les scrtions, en particulier salivaires et sudorales, sont taries, mais la scrtion gastrique nest que diminue. Les ganglioplgiques ont t utiliss en thrapeutique comme antihypertenseurs. Mais, ce sont des produits dangereux dont les principaux effets indsirables sont logiquement des chutes de tension brutales et excessives (parfois suivies dictus crbral ou dinfarctus du myocarde), un ilus paralytique, une rtention aigu durines, une impuissance, etc. En raison de ceux-ci, ils sont abandonns. La seule utilisation restante est lhypotension contrle en anesthsiologie.
Voir aussi :
4.7. Curares
258
CHAPITRE 4.7.
CURARES
Les curares sont des substances capables de bloquer la transmission de l'influx nerveux au niveau des rcepteurs de la plaque motrice du muscle stri. Ils provoquent ainsi une paralysie musculaire sans modifier la conduction nerveuse ; ils n'empchent pas la contraction musculaire par stimulation directe.
Cette dfinition est classique depuis Claude BERNARD.
1. ORIGINE ET STRUCTURE Les curares naturels sont produits par plusieurs espces de plantes et de lianes tropicales. Ils sont employs en Amrique du Sud comme poisons de flche. Ils sont connus en Europe depuis le XVIIe sicle et l'tude pharmacologique en a t faite par Claude BERNARD. Ce n'est cependant qu' partir de 1940 que l'on a pu identifier les principes actifs. Jusque l, on ne disposait que de produits indignes classs selon les rcipients les contenant, en curares en calebasse, curares en pots et curares en tubes de bambou ! Il existe une grande varit de structure pour les curares naturels. La substance de rfrence est la d-tubocurarine. C'est une grosse molcule contenant deux ammoniums quaternaires. L'activit curarisante a t retrouve pour une srie de cations quaternaires, ammoniums, sulfoniums, phosphoniums, etc. Elle n'est cependant importante que lorsque la molcule en comprend deux, spars par une distance adquate (figure 3.3.-7). A partir de l'identification et de l'isolement des curares naturels, il a t possible de fabriquer des substances de semi synthse puis des corps synthtiques actifs de mme configuration. Sur le plan pharmacologique, il existe deux types de curares : les actylcholinocomptitifs et les actylcholinomimtiques.
2. CURARES ACETYLCHOLINOCOMPETITIFS Synonymes : pachycurares, curares non dpolarisants, curarimimtiques.
4.7. Curares 2.1. Proprits pharmacodynamiques
259
2.1.1. Mcanisme d'action
Les curares actylcholinocomptitifs possdent une affinit pour le rcepteur nicotinique musculaire, mais sont dpourvus d'efficacit. Ce sont des antagonistes de comptition pour l'actylcholine.
Les inhibiteurs des cholinestrases sont des antidotes des curares actylcholinocomptitifs. Ils permettent l'accumulation au niveau de la synapse du mdiateur qui, par comptition, chasse le curare des rcepteurs.
2.1.2. Curarisation
- au niveau du muscle, la curarisation volue classiquement en trois stades : la paralysie de BREMER est une simple hypotonie. Les rcepteurs des motoneurones sont en effet les premiers intresss par le blocage. La contraction volontaire reste possible la paralysie de VULPIAN est caractrise par la disparition de la motricit volontaire alors que persiste la possibilit de faire contracter le muscle par excitation lectrique du nerf la paralysie de BERNARD traduit la curarisation complte : le muscle ne peut plus se contracter ni volontairement, ni par excitation lectrique du nerf. Le blocage se situant au niveau des rcepteurs, il reste cependant toujours possible de provoquer une contraction par excitation directe des fibres musculaires.
Paralysie BREMER VULPIAN BERNARD Effet clinique Hypotonie Paralysie Paralysie Excitation du nerf + + 0 Motricit volontaire + 0 0 Tonus 0 0 0 Excitation du muscle + + +
- au niveau de l'organisme, la curarisation est progressive et suit toujours le mme ordre. Les premiers muscles atteints sont ceux de la face (les signes les plus prcoces de curarisation sont la diplopie et le ptosis), puis ceux du larynx, de la nuque et les masticateurs (difficult d'locution, chute de la mchoire et de la nuque). Les membres sont ensuite atteints en commenant par les extrmits et par les flchisseurs, puis les intercostaux et les abdominaux (respiration diaphragmatique et relchement abdominal). Le diaphragme est le dernier muscle atteint ; la mort survient par arrt respiratoire d'origine priphrique.
2.1.3. Autres effets 2.1.3.1. Effet ganglioplgique
Les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires sont apparents aux rcepteurs nicotiniques musculaires, mais non identiques. Les curares sont capables de les bloquer, mais l'effet ganglioplgique est moins important que l'effet curarisant. Il est plus ou moins intense selon les composs. Ganglioplgiques et curares sont en effet chimiquement apparents. Dans la srie des mthoniums, c'est le nombre d'atomes de carbone
4.7. Curares
260
sparant les deux fonctions ammoniums quaternaires qui oriente les effets dans un sens ou dans l'autre (figure 3.3.-7 : chapitre 3.3).
2.1.3.2. Effet histamino-librateur
Certains curares peuvent entraner une libration d'histamine dont les effets cliniques sont plus ou moins marqus (voir chapitre 3.9.).
2.1.3.3. Effets centraux
Les ammoniums quaternaires ne franchissent pas la barrire hmatomninge et n'ont pas de proprits centrales. Ce ne sont pas des anesthsiques : la conscience est conserve, le sujet paralys est un vivant enferm dans un mort . Ils n'abolissent pas les sensations ni les perceptions sensorielles. Ce ne sont pas des analgsiques, ils ne suppriment pas la douleur.
2.2. Curarisation par voie gnrale
Les curares tant des ammoniums quaternaires, leur absorption digestive est pratiquement nulle. Ceci oblige les utiliser par voie intraveineuse.
2.2.1. Utilisation
La d-tubocurarine est le curare naturel historique. Malheureusement, elle est nettement ganglioplgique et hypotensive aux doses thrapeutiques et de plus histaminolibratrice. On utilise des curares de synthse :
Atracurium Cisatracurium Mivacurium Pancuronium Rocuronium Vcuronium TRACRIUM NIMBEX MIVACRON PAVULON ESMERON NORCURON
2.2.2. Indications
- en anesthsiologie par voie intraveineuse, pour obtenir un relchement musculaire complet pendant une dure importante. Ils sont en particulier employs avec les barbituriques qui entranent un relchement musculaire mdiocre. Leur emploi permet de diminuer les doses d'anesthsiques - ttanos et intoxication par la strychinine ; la curarisation permet de supprimer les contractures musculaires et d'viter la mort par spasme laryng au cours d'une crise tonique.
2.2.3. Effets indsirables
La curarisation est une technique dangereuse qui ne doit tre employe que par des spcialistes avertis.
4.7. Curares 2.2.3.1. Paralysie respiratoire
261
Elle n'est que la consquence de l'efficacit. Il est indispensable de pouvoir intuber et ventiler le malade et de disposer d'antidotes. En cas de paralysie respiratoire persistante, la ventilation artificielle doit tre maintenue jusqu' l'limination du produit. On peut administrer un inhibiteur des cholinestrases (nostigmine, drophonium) en tant qu'antidote (mais ils peuvent aggraver une hypotension ou un bronchospasme).
2.2.3.2. Collapsus
Par ganglioplgie, aprs injection trop rapide d'une trop forte dose, surtout avec la dtubocurarine.
2.2.3.3. Libration d'histamine
Peut se manifester par un choc, une hypotension ou un bronchospasme.

2.2.3.4. Interactions mdicamenteuses
Les curares actylcholinocomptitifs sont potentialiss par les : - anesthsiques gnraux : ther surtout, carbures halogns un degr moindre - antibiotiques : aminosides, polypeptides, ttracyclines. Ces antibiotiques ont des proprits curarisantes propres lorsqu'ils sont employs en poudre sur une sreuse comme le pritoine. Ils potentialisent les curares, mme lorsqu'ils sont employs par voie gnrale. Il faut donc tre prudent dans leur prescription avant et pendant l'intervention. La myasthnie est une contre-indication absolue l'utilisation des curares.
3. CURARES ACETYLCHOLINOMIMETIQUES Synonymes : leptocurares, curares dpolarisants.

Les curares actylcholinomimtiques possdent une affinit et une efficacit pour les rcepteurs nicotiniques musculaires. Ils provoquent la stimulation des rcepteurs et la dpolarisation de la membrane postsynaptique. Mais leur action persiste, la membrane reste dpolarise donc inexcitable : c'est un bloc par dpolarisation. Les anticholinestrasiques accumulent de l'actylcholine, elle-mme dpolarisante : ils aggravent donc le bloc.
3.2. Curarisation
La paralysie est prcde d'une phase transitoire de fasciculations musculaires intressant surtout le tronc et l'abdomen (stimulation initiale des rcepteurs). La curarisation prdomine sur les muscles du cou, des bras et des jambes et est moins marque au niveau de la face.
4.7. Curares 3.3. Utilisation
262
3.3.1. Dcamthonium
Le dcamthonium n'est pas employ en thrapeutique, mais possde un intrt thorique : c'est le plus curarisant des mthoniums pour une chane de 10 atomes de carbone sparant les ammoniums quaternaires, comparer avec les 5 ou 6 des mthoniums ganglioplgiques.
3.3.2. Suxamthonium ou succinyldicholine
Le suxamthonium (CELOCURINE) est un curare de synthse : c'est le diester de l'acide succinique. Il est trs rapidement hydrolys par les cholinestrases synaptiques et sriques en succinylmonocholine, qui est un curarisant faible, puis, plus lentement, en acide succinique et en choline. L'effet curarisant est limit par cette hydrolyse : aprs injection intraveineuse, il est maximum en 2 minutes et disparat au bout de 5 minutes. C'est un excitoganglionnaire doses leves et un histaminolibrateur. On lemploie par voie IV la dose de 100 g 1 mg/kg chez l'adulte (CELOCURINE). La posologie optimale est variable selon les individus. Il est possible de faire des perfusions pour prolonger l'effet, mais le dbit doit tre ajust en permanence selon le degr de relchement obtenu. Les effets indsirables consistent en une hyperkalimie (potentiellement dangereuse chez linsuffisant rnal), une bradycardie (effet muscarinique) et surtout la possibilit dune hyperthermie maligne avec spasmes musculaires lie une libration de calcium intracellulaire chez des sujets prdisposs (le traitement en est le dantrolne). Chez certains sujets porteurs dun allle codant pour des cholinestrases atypiques, le suxamthonium entrane une curarisation prolonge et dangereuse (voir chapitre 2.6.).
Voir aussi :
Chapitre 3.3.
Domaine cholinergique
4.8. Inhibiteurs des cholinestrases
263
CHAPITRE 4.8.
INHIBITEURS DES CHOLINESTERASES
Les inhibiteurs des cholinestrases (anticholinestrasiques) empchent le fonctionnement de ces enzymes, donc l'hydrolyse de l'actylcholine. Ils permettent son accumulation au niveau des synapses cholinergiques. Puisqu'ils augmentent ainsi la quantit de mdiateur mise la disposition des rcepteurs cholinergiques, ce sont des actylcholinomimtiques indirects.
1. STRUCTURES CHIMIQUES GENERALES On en distingue quatre catgories, selon les fonctions chimiques actives : - ammonium quaternaire pur, comportant une tte cationique similaire celle de l'actylcholine. Exemple : drophonium
R R R N+R, R', R'' substituants alkyles
- carbamate + amine tertiaire : esters carbamiques d'alcools organiques amins complexes. Exemple : physostigmine
N - CO - O - R (acide carbamique : NH2 - COOH)
- carbamate + ammonium quaternaire : esters carbamiques d'alcools organiques comportant un azote ionis. Lanalogie chimique avec l'actylcholine est troite. Exemples : nostigmine, pyridostigmine.
R1 R2 R3 - N+ - CO - O - R
264
- organophosphors, esters phosphoriques de structure gnrale Exemples : malathion, paraoxon, chothiophate.

R1 P=0 R2 X X = halogne (- F), - CN, = O, = S...
2. MECANISME D'ACTION A ct de leur action actylcholinomimtique indirecte par inhibition des cholinestrases, certaines de ces substances possdent aussi une action directe sur les rcepteurs cholinergiques.
2.1. Blocage des cholinestrases
Selon l'intensit et la dure du blocage des cholinestrases, on distingue des inhibiteurs rversibles et des inhibiteurs irrversibles.
2.1.1. Inhibiteurs rversibles
- les ammoniums quaternaires purs se fixent uniquement sur le site anionique des cholinestrases, ce qui empche l'approche de l'actylcholine. Cette fixation ralise un simple quilibre facilement rversible, la dure d'action est donc brve - les carbamates se fixent sur les deux sites des cholinestrases, l'amine tertiaire ou quaternaire sur le site anionique, la fonction carbamate sur le site estrasique. Le complexe form subit une hydrolyse du mme type que celle de l'actylcholine, mais un rythme beaucoup plus lent ; pendant ce temps, ils empchent l'approche du mdiateur pour lequel ils sont des antagonistes de comptition.
2.1.2. Inhibiteurs irrversibles
Les organosphosphors occupent le site estrasique par formation d'une liaison covalente entre l'atome de phosphore et le site. Cette fixation est stable : sa rupture par hydrolyse est extrmement lente, voire impossible (il faut alors attendre la synthse de nouvelles enzymes). D'o l'expression dinhibiteurs difficilement rversibles ou d' inhibiteurs irrversibles .
2.2. Effets cholinergiques directs
- les ammoniums quaternaires sont capables de stimuler directement certains rcepteurs cholinergiques (analogie avec l'actylcholine qui ragit aussi bien avec les rcepteurs qu'avec les cholinestrases), surtout nicotiniques. Cet effet se superpose la stimulation due l'excs d'actylcholine - les carbamates purs et les organophosphors sont dpourvus de cette action aux doses usuelles.
265
Site anionique
Site estrasique H
(CH 3)3 - N+ - - - - - -
R - O - CO - N =
(CH3)3 - N+ - - - - - - - - - - - - - - - - -- R - - - - - - - - - - - - -- - - - - O CO N =
= P = O, X, H
H
(CH3)3 - N+ ---------------------- CH = N - O - H
figure 4.8.-1: cholinestrases et anticholinestrasiques - de haut en bas : ammoniums quaternaires, carbamates damines tertiaires, carbamates dammonium quaternaires, ractivation par le pralidoxime.
3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Les effets pharmacodynamiques sont ceux qui rsultent de la stimulation des rcepteurs cholinergiques. Leur profil d'action diffre cependant selon leur structure chimique. - les ammoniums quaternaires (purs ou carbamates) agissent selon l'ordre prfrentiel dcroissant :
rcepteurs nicotiniques musculaires > rcepteurs nicotiniques ganglionnaires rcepteurs muscariniques.
L'action est lective au niveau des muscles stris, par un mcanisme mixte, direct et indirect. Ce sont des bases fortes qui ne franchissent pas la barrire hmatomninge et n'ont pas d'effets centraux.
266
- les amines tertiaires (carbamates) et les organophosphors sont lectivement actifs sur les rcepteurs muscariniques (effets parasympathomimtiques). Ce sont des bases faibles qui franchissent la barrire hmatomninge et ont des effets centraux selon lordre prfrentiel dcroissant :
rcepteurs muscariniques > rcepteurs nicotiniques ganglionnaires rcepteurs nicotiniques musculaires et centraux.
La stimulation des rcepteurs nicotiniques musculaires peut tre suivie dun bloc ; celle des rcepteurs centraux entrane une excitation, voire des convulsions, suivie dune dpression et dun coma.
ammoniums quaternaires carbamates tertiaires amines organophospors
rversibles irrversibles brefs longs
effets cholinergiques directs Nm > Ng > M M >> N, centraux
figure 4.8.-2 : proprits pharmacodynamiques des anticholinestrasiques.
Les inhibiteurs des cholinestrases sont des antagonistes des curares actylcholinocomptitifs, mais potentialisent les curares actylcholinomimtiques.
4. INDICATIONS THERAPEUTIQUES GENERALES

4.1. Au niveau de l'oeil
Comme myotique et antiglaucomateux, l'action est plus puissante et surtout plus prolonge, que celle des parasympathomimtiques directs.
4.2. Au niveau des muscles lisses viscraux
Pour combattre les atonies intestinales et vsicales, notamment post-opratoires.

4.3. Au niveau des muscles stris
Dans la myasthnie, au cours de laquelle il existe une difficult la transmission de l'influx nerveux entre le nerf moteur et la plaque motrice (la nature de ce bloc myasthnique est vraisemblablement immunologique. Il entrane une diminution du nombre des rcepteurs
267
disponibles de la plaque motrice). Il est cependant possible de la surmonter par un excs d'actylcholine, d'o l'intrt des inhibiteurs des cholinestrases. Dans les accidents dus aux curares actylcholinocomptitifs.
5. UTILISATION
5.1. Ammoniums quaternaires purs
L'drophonium (TENSILON) est une substance de synthse d'action brve et puissante, essentiellement nicotinique musculaire, utilise comme ractif pharmacologique et, par voie IV comme agent de diagnostic de la myasthnie (amlioration du trouble musculaire).
5.2. Carbamates damines tertiaires
L'srine ou physostigmine est l'alcalode de la fve de Calabar (physostigma venenorum). C'est l'ester carbamique d'une amine alcool tertiaire, l'sroline. Elle est facilement absorbe par les muqueuses et dgrade presque compltement dans l'organisme. Elle passe la barrire hmatomninge. Ses effets prdominent sur les rcepteurs muscariniques faibles doses (bradycardie, hypotension, myosis, augmentation du pristaltisme intestinal, bronchoconstriction.) A fortes doses, elle a des effets nicotiniques (se traduisant par des manifestations de type adrnergique et des fibrillations musculaires). C'est un excitant du systme nerveux central. L'srine est utilise comme ractif pharmacologique. Elle peut aussi tre employe en thrapeutique sous forme de collyre. Elle connat un renouveau comme antidote au cours de certaines intoxications aigus, vraisemblablement en raison de ses proprits stimulantes centrales ou dans certains cas, de son effet sur la conduction auriculo-ventriculaire.
5.3. Carbamates dammoniums quaternaires
Substances de synthse, fortement basiques, utilises sous forme de sels solubles dans l'eau, elles sont absorbes (difficilement) par voie orale et ne franchissent pas la barrire hmatomninge. La nostigmine (PROSTIGMINE) est le chef de file de la srie. Elle est utilise sous forme de bromure (per os) ou de mthylsulfonate (voie parentrale). Sa dure d'action est brve (2 3 heures). Les indications sont les atonies vsicales ou intestinales, la myasthnie (traitement d'urgence par voie injectable, traitement de fond par voie orale ; les doses utilises peuvent tre leves en cas de besoin, les effets muscariniques gnants tant neutraliss par l'atropine), les accidents des curares actylcholinocomptitifs. La pyridostigmine (MESTINON) est utilise sous forme de bromure par voie orale dans le traitement de la myasthnie. Ses effets sont plus prolongs que ceux de la nostigmine. L'ambnonium (MYTELASE) est utilis sous forme de chlorure.
5.4. Organosphosphors
Les organosphosphors sont des substances de synthse, solides ou liquides, trs lipophiles et le plus souvent fortement volatiles. Ils sont rapidement et facilement absorbs par toutes les muqueuses (oculaire, respiratoire, digestive, etc.) et mme sous forme liquide, travers la
268
peau. Ils sont hydrolyss ou oxyds dans l'organisme et les mtabolites limins dans les urines. Il existe de trs nombreux organosphosphors. Leur intrt nest pas thrapeutique. On les emploie en effet : - comme ractifs pharmacologiques, fluostigmine ou di-isopropylfluorophosphate (DFP) - en thrapeutique, en raison de leur grande toxicit, lutilisation par voie locale et avec beaucoup de prudence comme collyres antiglaucomateux, est abandonne - en agriculture, comme pesticides - comme toxiques de guerre, les organophosphors volatils ou trilons sont des gaz de combat, extrmement puissants. Leur dveloppement est couvert du secret militaire.
5.5. Anticholinestrasiques centraux
La disparition de neurones cholinergiques serait en rapport avec les pertes de mmoire et les difficults d'apprentissage qui caractrisent la snescence et, surtout, la maladie d'ALZHEIMER. Un traitement potentiel consisterait donc accrotre la quantit d'actylcholine prsente dans le cerveau. Les parasympathomimtiques directs centraux (pilocarpine, arcoline), mme s'ils passent plus ou moins bien la barrire hmatomninge, sont mal adapts en raison de leurs effets priphriques et sont slectifs (M). Les anticholinestrasiques ne sont pas slectifs, mais peu passent la barrire hmatomninge. Le type en est la physostigmine, mais son action est de courte dure et ses effets priphriques sont importants. Trois composs sont utiliss sous statut de mdicament prescription limite, la galantamine (REMINYL), la rivastigmine (EXELON) et le donpzil (ARICEPT). Les rsultats cliniques sont inconstants, partiels (au mieux une stabilisation) et surtout provisoires.
6. DANGERS
6.1. Inconvnients de type parasympathomimtique
Ils correspondent la stimulation des rcepteurs muscariniques. Ils peuvent tre combattus par l'administration d'atropine. Ils sont surtout gnants dans le traitement de la myasthnie qui ncessite parfois de fortes doses.
6.2. Troubles oculaires
Les anticholinestrasiques utiliss en collyre peuvent entraner cphales, iritis, congestion et surtout, la suite de traitement prolong, cataractes (ncessit d'une surveillance rgulire).
6.3. Crise cholinergique
Les crises cholinergiques constituent une complication du traitement de la myasthnie par les anticholinestrasiques. Laccumulation excessive d'actylcholine entrane la dpolarisation permanente de la plaque motrice ; le muscle est paralys. Il peut tre difficile de diffrencier cet tat de la parsie due la maladie ; l'administration d'drophonium (aggravation de la crise cholinergique, amlioration de la myasthnie) ou de pralidoxime (consquences inverses), effectue proximit d'un matriel de ranimation respiratoire, peut permettre le diagnostic. Dans le cas de crise cholinergique, la posologie de l'inhibiteur doit tre rduite.
269
6.4.
Dmylinisation
Certains organophosphors fluors (tels le DFP) peuvent en administration chronique (alimentation contamine) provoquer la dmylinisation des motoneurones de la moelle lombaire.
6.5. Intoxications
L'intoxication par les inhibiteurs de la cholinestrase est peu frquente, mais d'une haute gravit. Elle n'est que trs rarement due un surdosage thrapeutique par les inhibiteurs rversibles. Aussi aurons-nous en vue essentiellement le cas des organophosphors.
6.5.1. Circonstances de survenue
Lintoxication par les organophospors s'observe chez les ouvriers de fabrication et chez les agriculteurs les utilisant comme insecticides. Il s'agit presque toujours d'accidents facilits par la pntration rapide et insidieuse des produits par les muqueuses, les blessures et mme la peau en cas de contact prolong. Les suicides par absorption de solution sont exceptionnels.
6.5.2. Formes cliniques 6.5.2.1. Intoxication aigu
La rapidit d'installation des troubles (quelques minutes quelques heures) dpend de la voie d'entre et de l'importance de la dose : - signes muscariniques : myosis serr dyspne par bronchospasme et hyperscrtion bronchique ; sialorrhe, larmoiement crampes douloureuses abdominales, vomissements, diarrhes ; dfcations et mictions involontaires possibles - signes nicotiniques : tachycardie, hypertension artrielle (galement d'origine anoxique) - signes neuromusculaires : crampes, myoclonies et mme convulsions, rigidit musculaire gnant la respiration ; dans les cas graves, parsie (bloc par excs d'actylcholine) - signes centraux : cphales, agitation, ataxie et troubles du langage. La mort survient par dfaillance respiratoire (bronchospasme, encombrement, atteinte musculaire priphrique, dpression centrale), en quelques minutes dans les intoxications massives, en quelques heures dans les formes moyennes.
6.5.2.2. Intoxication locale
Des troubles peuvent se manifester au point de contact : oeil, (myosis, spasme de l'accommodation, congestion), appareil respiratoire (gne), appareil digestif (vomissements, diarrhes, douleurs), peau (fasciculations musculaires), et rester localiss, si la dose est minime.
6.5.2.3. Intoxication chronique
Elle se manifeste par des symptmes centraux (anxit, troubles mnsiques, tat dpressif), respiratoires (dyspne asthmatiforme), oculaires (myosis, troubles de laccommodation).
270
Souponne sur la profession du sujet, elle est confirme par le dosage des cholinestrases sriques.
6.5.3. Traitement 6.5.3.1. Prophylaxie
Une rglementation du ministre de l'agriculture limite troitement l'emploi des organosphosphors (conditionnements, concentrations de solutions, priodes de traitement, etc.). Les prcautions d'utilisation (habits spciaux, interdiction de fumer, orientation par rapport au vent, etc.) doivent tre strictement observes.
6.5.3.2. Traitement curatif
La rapidit de l'intervention est un facteur essentiel de pronostic : - amener le sujet l'air libre, dcontamination par dshabillage et lavage l'eau - ranimation respiratoire, essentielle pour assurer la survie par tous les moyens disponibles - administration d'antagonistes de l'actylcholine : atropine : doses massives, 1 2 mg IV toutes les dix minutes, qui combat les effets muscariniques et centraux, mais n'a pas d'action sur la paralysie des cholinestrases ractivation des cholinestrases : certaines substances appartenant au groupe des oximes se fixent rversiblement sur le site anionique grce une fonction ammonium quaternaire. La fonction oxime ragit alors avec l'organophosphor qui bloque le site estrasique et l'arrache en l'engageant dans une nouvelle liaison covalente. Le complexe form n'est uni l'enzyme que par des forces faibles et est facilement limin (figure 4.8.-2). Pour une raison inconnue, ce procd n'est efficace que s'il est employ prcocement. Par la suite, le vieillissement de l'enzyme le rend non ractivable. On utilise le sulfamthylate de pralidoxime (CONTRATHION) IV ou en perfusion en urgence, SC ou IM dans les formes chroniques (200 mg renouveler au bout d'une demiheure, puis toutes les 4 heures). Il est surtout actif sur les rcepteurs nicotiniques, mais n'a pas d'action centrale.
A voir :
Chapitre 3.3.
4.9. Parasympatholytiques
271
CHAPITRE 4.9.
PARASYMPATHOLYTIQUES
Par dfinition, les parasympatholytiques sont des substances doues d'affinit mais dpourvues d'efficacit pour les rcepteurs muscariniques, quils bloquent. Ce sont des antagonistes de comptition de l'actylcholine.
1. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES GENERAUX

1.1. Effets parasympatholytiques
Le blocage des rcepteurs muscariniques des effecteurs du parasympathique explique la plupart des effets pharmacodynamiques des parasympatholytiques. La sensibilit de chacun des organes varie selon les drivs.
Les parasympatholytiques diminuent ou suppriment les effets de l'excitation physiologique du parasympathique. Ils suppriment le tonus parasympathique (vagal en particulier) au niveau des organes qui en sont pourvus ; en cas de double innervation, ils librent le tonus orthosympathique. Les parasympatholytiques empchent les effets muscariniques de l'administration pharmacologique de l'actylcholine et des parasympathomimtiques. - au niveau des muscles lisses viscraux, les parasympatholytiques entranent une diminution du tonus et des contractions des muscles lisses : bronchodilatation, inhibition du pristaltisme intestinal, relchement des voies biliaires, de la vessie des uretres - au niveau des vaisseaux, les effets des parasympatholytiques sont pratiquement nuls puisque physiologiquement il n'existe pas de tonus parasympathique - au niveau du coeur, ils suppriment le tonus vagal, d'o tachycardie par prdominance du tonus orthosympathique (le dbit cardiaque augmente peu ou pas ; la tension artrielle est peu modifie). Les rflexes cardiomodrateurs ( la suite d'une hypertension ou d'administration de catcholamines) sont inhibs. La conduction auriculoventriculaire est acclre (l'espace PR est raccourci) - au niveau de l'oeil, ils entranent : une mydriase passive (par paralysie du sphincter irien et prdominance du dilatateur) et une suppression des rflexes pupillaires, avec photophobie une paralysie de laccommodation ou cycloplgie (par paralysie du muscle ciliaire) une augmentation de la tension intra-oculaire (par obstruction du canal de SCHLEMM)
272
- en ce qui concerne les scrtions, il y a tarissement et asschement des muqueuses et de la peau ; par ordre de sensibilit dcroissante : scrtions salivaires (effet parasympatholytique le plus sensible), sudorales, bronchiques un degr moindre, lacrymales, gastriques, pancratiques, intestinales.
1.2. Autres effets des parasympatholytiques
Les parasympatholytiques bloquent galement les autres rcepteurs muscariniques : - au niveau central : ils suppriment les effets des cholinergiques centraux du type oxotrmorine ils diminuent l'hypertonie et les tremblements d'origine extra-pyramidale fortes doses ce sont des excitants (agitation, dsorientation), puis des dpresseurs centraux - au niveau des ganglions vgtatifs, le blocage des rcepteurs muscariniques se produit pour des doses ou des modes d'utilisation extra-thrapeutiques.
2. PARASYMPATHOLYTIQUES NATURELS. Les principaux parasympatholytiques sont des alcalodes de plantes de la famille des solanaces : belladone, jusquiame noire, datura stramoine, douce amre, morelle noire.
2.1. Alcalodes
2.1.1. Atropine 2.1.1.1. Origine, structure, proprits physicochimiques
Latropine est lester du tropanol et de lacide tropique. La fonction ester comportant un carbone asymtrique, l'atropine est un racmique. L'isomre lvogyre est le seul actif. C'est une poudre blanche, peu soluble dans l'eau, caractre basique (amine tertiaire), dont les sels sont hydrosolubles.
2.1.1.2. Pharmacocintique
L'atropine est absorbe trs rapidement par les muqueuses. Elle est rapidement capte par les tissus o elle est en grande partie transforme. Il n'y a pas d'hydrolyse srique chez l'homme (ce qui explique sa grande toxicit). Elle traverse le placenta et la barrire hmatomninge. Elle est limine par les urines pour une part sous une forme active.
2.1.1.3. Proprits pharmacodynamiques
L'atropine est le parasympatholytique type. Son action prdomine sur le coeur, l'intestin, les bronches ; l'oeil est moins sensible (sauf administration locale). A doses supra thrapeutiques, l'atropine a des effets centraux excitants (agitation, hallucinations, dlires), puis dpresseurs (coma).
4.9. Parasympatholytiques 2.1.1.4. Utilisation
273
L'atropine est surtout utilise sous forme de sulfate, par voies orale, parentrale ou locale. La posologie est de 1/4 1/2 mg, avec un maximum de 1 mg/jour, chez ladulte, de 1/16 1/2 mg/jour, chez lenfant.
2.1.1.5. Indications
- comme ractif pharmacologique ; l'atropine est utilise pour reconnatre la nature muscarinique des rcepteurs cholinergiques en anesthsiologie (voie parentrale), pour supprimer les rflexes vagaux (syncope d'induction) et la scrtion bronchique ou salivaire (encombrement) en gastro-entrologie : comme antidiarrhique (antipristaltique et antiscrtoire) comme antiscrtoire (ulcres gastroduodnaux, pancratites), bien qu'il semble que ces scrtions ne soient diminues que pour des doses toxiques comme antispasmodique surtout (constipation spasmodique, colique hpatique, pour faciliter les endoscopies) en pneumologie, comme bronchodilatateur et asschant (asthme, coqueluche) ; cependant, le desschement des scrtions peut tre l'origine d'obstruction en cardiologie, dans les troubles du rythme, bradycardie sinusale excessive, blocs auriculoventriculaires (infarctus, intoxication par les tonicardiaques) en ophtalmologie (collyres), comme mydriatique pour l'examen du fond d'oeil, dans les iritis, iridocyclites, chorodites, kratites dans les intoxications par les organophosphors (voir chapitre 4.8.).
2.1.2. Hyosciamine
L'hyosciamine est l'isomre lvogyre de l'ester du tropanol et de l'acide tropique, dont l'atropine est le racmique. Elle est deux fois plus active quelle, mais est peu usite.
2.1.3. Scopolamine
La scopolamine est l'ester du scopinol et de l'acide tropique (le scopinol est un driv d'oxydation du tropanol). C'est une poudre blanche, basique, dont les sels sont hydrosolubles. Ses effets parasympatholytiques prdominent sur l'oeil et les scrtions. Elle possde doses fortes, des proprits centrales essentiellement dpressives (lassitude, obnubilation, tat crpusculaire, diminution du tonus musculaire) et antivertigineuses. On l'emploie comme antivertigineux et dans le mal des transports. Elle a aussi t prconise dans l'analyse psychiatrique grce l'tat crpusculaire qu'elle provoque ( srum de vrit ).
2.2. Prparation galniques
2.2.1. Belladone
On utilise les feuilles de la belladone (atropa belladona) qui contiennent de l'hyosciamine et de l'atropine. On en tire : - la poudre de belladone, de couleur vert th ; elle contient 0,5 % d'alcalodes - l'extrait de belladone, un extrait alcoolique ferme - la teinture de belladone, une teinture hroque au 1/10, 1 g de teinture contient LV gouttes - le sirop de belladone dont 20 g correspondent 1 g de teinture donc 10 cg de poudre et 2 cg d'extrait.
274
Ces formes galniques peuvent entrer dans des prparations magistrales, mais sont galement utilises dans de nombreuses spcialits (le plus souvent et en association). Elles restent parfois employes en pathologie digestive (ilus, colites, etc.) et respiratoires. Leurs proprits sont similaires celles de l'atropine.
2.2.2. Jusquiame
Les feuilles de jusquiame noire (hyosciamus niger) contiennent de l'hyosciamine et de la scopolamine. Les prparations galniques, poudre de jusquiame, extrait de jusquiame et teinture de jusquiame sont donc plus sdatives que celles de la belladone. Elles sont maintenant trs rarement employes.
2.2.3. Datura
Les feuilles et les semences de datura (datura stramonium) contiennent surtout de la scopolamine. Mais le datura est une plante sauvage et dornementation (!) trs rpandue, dangereuse et pouvant tre l'objet d'utilisation toxicomaniaque.
3. PARASYMPATHOLYTIQUES DE SYNTHESE De trs nombreux corps de synthse sont dous de proprits parasympatholytiques. Beaucoup ont t utiliss ou sont employs en thrapeutique sans que leurs diffrences defficacit et dintrt soient bien prcises. Leur structure chimique est trs varie et souvent trs loigne de celle des alcalodes. On leur donne souvent le nom d' atropiniques . Les amines tertiaires ont des proprits voisines de celles des substances naturelles. Elles sont bien absorbes par voie orale et doues d'activit centrale fortes doses. Les ammoniums quaternaires sont mal absorbs par la muqueuse digestive et la voie orale demande de fortes doses ; les voies parentrales sont plus efficaces, mais moins commodes. Leurs effets parasympatholytiques sont plus prolongs que ceux de l'atropine ; les effets oculaires sont rduits, sauf administration locale. Ils ne passent pas la barrire hmatomninge et sont dpourvus d'action centrale. Les ammoniums quaternaires sont moins slectifs que les amines tertiaires. A fortes doses, ils peuvent bloquer galement les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires (hypotension, constipation, rtention d'urines) et mme, plus rarement, musculaires (curarisation) : ils ont des proprits ganglioplgiques et curarisantes faibles. Les atropiniques font partie de trois familles pharmacothrapeutiques : - mydriatiques, en collyres, pour dilater la pupille en vue de l'examen du fond de l'oeil ou en cas d'iritis et d'iridocyclite. Leur action est en gnral plus brve que celle de l'atropine, ce qui vite une cycloplgie prolonge et dsagrable.
homatropine tropicamide cyclopentate MYDRIATICUM SKIACOL
275
- antispasmodiques : l'utilisation des atropiniques comme antispasmodiques seuls ou en association a considrablement rgress par rapport celle des substances action directe sur le muscle lisse (antispasmodiques musculotropes ou papavriniques) en raison de leurs effets indsirables.
urologie Indications gyncologie gastro-entrologie colique nphrtique dysmnorrhes clon irritable, colique hpatique, etc.
dibexivrine tiemonium
SPASMODEX VISCERALGINE
La principale indication est, l'heure actuelle, le traitement de l'asthme par voie locale.
ipatropium oxitropium ATROVENT, BRONCHODUAL TERSIGAT
- antiparkinsoniens : les effets priphriques (parasympatholytiques) des anticholinergiques centraux constituent lun de leurs inconvnients. Si ces effets sont responsables de lintrt thrapeutiques des antiparkinsoniens anticholinergiques, d'autres substances action centrale (antidpresseurs tricycliques, par exemple) ne possdent les proprits parasympatholytiques qu' titre d'effets secondaires gnants.
4.1. Inconvnients
La tolrance individuelle aux parasympatholytiques est trs variable. Les premiers inconvnients se manifestent ds les doses thrapeutiques (surtout pour les alcalodes). Dans l'ordre habituel d'apparition : - scheresse de la bouche, dsagrable, quasi constante - troubles de laccommodation, photophobie - tachycardie, palpitations - constipation (voire mme chez certains sujets, ilus paralytique) - difficults la miction.
4.2. Contre-indications
Il existe deux contre-indications formelles l'usage des parasympatholytiques. Omettre de les rechercher pralablement au traitement serait une faute grave : - glaucome : la pousse d'hypertension intra-oculaire provoque par les atropiniques peut entraner la ccit (surtout glaucome angle ferm) - affections prostatiques : l'affaiblissement de la force contractile de la vessie peut la rendre insuffisante pour surmonter l'obstacle prostatique, d'o rtention aigu d'urines.
276
Les deux contre-indications, glaucome et affections prostatiques, sont valables pour toute substance ayant des proprits parasympatholytiques, mme de faible importance.
4.3.
Intoxications
4.3.1. Circonstances de survenue
- intoxications par les solanaces, en particulier par les baies de belladone, relativement frquentes chez l'enfant - utilisation toxicomaniaque de datura - surdosage thrapeutique ou erreur d'administration, rares - suicide, exceptionnel. A noter que l'enfant est particulirement sensible aux effets des parasympatholytiques.
4.3.2. Clinique
- signes parasympatholytiques dvelopps au maximum : peau sche, brlante, parfois rash rythmateux ; l'absence de sueur explique l'hyperthermie souvent importante, dangereuse en atmosphre chaude (salle d'opration, pays chauds) scheresse et irritation des muqueuses, bouche, conjonctive, etc. mydriase extrme, insensible la lumire, photophobie douloureuse tachycardie, parfois hypertension ilus paralytique, rtention d'urine - signes centraux voluant en deux phases : dlire atropinique , confusion, dsorientation, incoordination, agitation, dlire onirique et hallucinations coma, dpression respiratoire et mort. Ce tableau typique, donn en particulier par l'atropine, est modifi pour les ammoniums quaternaires par l'absence de signes centraux et la possibilit de collapsus par ganglioplgie. 4.3.1. Traitement - limination du toxique par lavage d'estomac ou neutralisation par ingestion de charbon ou de tannates qui prcipitent les alcalodes en cas d'intoxication par voie orale - nursing, rhydratation, refroidissement, la demande - parasympathomimtiques, antidotes physiologiques (srine et pilocarpine ; la nostigmine n'a pas d'effet sur les troubles centraux) - sdatifs, prudemment, pour combattre l'excitation centrale, sans dprimer la respiration (bromures, chloral, benzodiazpines).
A voir aussi :
Chapitre 3.3.
4.10. Dopamine
277
CHAPITRE 4.10.
DOPAMINE
La dopamine est le mdiateur chimique du domaine dopaminergique et le prcurseur in vivo de la noradrnaline et de l'adrnaline. Nous tudierons ici son utilisation pharmacologique.
1. ORIGINE, STRUCTURE, PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES La dopamine est prpare par synthse chimique. Cest une catcholamine (voir chapitre 3.2.). C'est une poudre blanche, stable en milieu neutre ou acide, mais inactive en milieu alcalin.
2. PHARMACOCINETIQUE La dopamine n'est utilisable que par voie intraveineuse. Elle est trs rapidement capte par les tissus et mtabolise. Elle ne franchit pas la barrire hmatomninge.
3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES La dopamine administre pharmacologiquement chez l'homme, ne possde que des effets priphriques. Ces effets sont fugaces (1 2 minutes).
3.1. Effets cardiovasculaires
Ce sont les plus importants. Ils rsultent, selon la dose administre, de la stimulation des rcepteurs dopaminergiques spcifiques et de celle de certains rcepteurs adrnergiques (pour ceux-ci, la dopamine est un agoniste de faible efficacit).
3.1.1. Effets lmentaires
Par ordre de sensibilit dcroissante la dopamine : - rcepteurs vasculaires dopaminergiques : vasodilatation et augmentation du dbit sanguin dans les territoires :
4.10. Dopamine
278
rnaux : c'est l'effet le plus important. Il s'accompagne d'une augmentation de la filtration glomrulaire, de la natriurse et de la scrtion de rnine splanchnique, coronarien, basilaire crbral. Ces effets ne sont pas modifis par les adrnolytiques, mais supprims par les dopaminolytiques - rcepteurs adrnergiques : au niveau du coeur (1), la dopamine se conduit comme un sympathomimtique mixte ; elle a un effet la fois direct sur les rcepteurs et indirect par libration de noradrnaline. Ces effets sont beaucoup moins puissants que ceux de l'isoprnaline. Le profil en est tout fait particulier : l'effet inotrope positif est suprieur aux autres effets ; les effets chronotrope positif et bathmotrope positif ne se manifestent que pour des doses plus leves. De l'augmentation de la force des contractions cardiaques rsulte un accroissement du dbit cardiaque et une vasodilatation coronaire rflexe. La dopamine n'a des effets 2 que de trs faible importance - rcepteurs adrnergiques : fortes doses, la dopamine stimule les rcepteurs adrnergiques et entrane une vasoconstriction dans les territoires (peau, muqueuses, veines). Ces effets sont supprimables par les adrnolytiques . Ils sont d'une puissance infrieure ceux de la noradrnaline.
3.1.2. Rsultante hmodynamique
- faibles doses (1 2 g/kg/mn, au plus chez l'homme), seuls sont sollicits les rcepteurs dopaminergiques vasculaires. La vasodilatation entrane une baisse non compense des rsistances priphriques do une hypotension - doses moyennes (2 10 g/kg/mn), se superpose l'effet vasculaire prcdent, l'effet cardiaque 1 qui est essentiellement inotrope positif. Le dbit cardiaque augmente, les rsistances priphriques (territoires rnaux et splanchniques) diminuent. La tension artrielle moyenne ne change pas ou peu (la diastolique peut diminuer, la systolique augmenter). Le rythme cardiaque n'est pas modifi. Le dbit sanguin musculaire diminue - fortes doses (suprieures 10 g/kg/mn), la vasoconstriction dans les territoires compense la vasodilatation dans les territoires dopaminergiques. Les tensions artrielles moyenne et systolique augmentent. La tension artrielle diastolique est normale. Des extrasystoles peuvent apparatre - des doses suprieures 20 g/kg/mn, les effets peuvent surmonter les effets dopaminergiques propres et le dbit sanguin rnal diminue.
3.2. Autres effets de la dopamine
- pancras exocrine : stimulation de la scrtion - intestin : la dopamine entrane par inhibition du systme cholinergique, une stase gastrique avec spasme du pylore et du duodnum, et une constipation.
4. UTILISATION La dopamine est utilise en perfusions intraveineuses dans du srum sal ou glucos (DOPAMINE, ampoules de 50 mg diluer dans 250 ou 500 ml de solut).
4.10. Dopamine
279
Le dbit de la perfusion est rgl la demande. Il est maintenu au minimum et demande de frquents rajustements.
5. INDICATIONS
5.1. Chocs
La dopamine prsente un profil diffrent des autres amines dans le traitement des chocs. Elle accrot en effet le dbit cardiaque prfrentiellement par rapport au rythme ou l'excitabilit (diffrence avec l'isoprnaline). Elle respecte la vascularisation des viscres et en particulier du rein (diffrence avec la noradrnaline). On peut l'employer dans les chocs bas dbit avec fonction rnale altre (associe la correction de l'hypovolmie ventuelle). La perfusion est rgle la demande. Une surveillance rgulire est indispensable. Les rsultats cependant sont dcevants.
5.2. Insuffisance cardiaque
La dopamine peut tre utilise doses faibles (0,5 3 g/kg/mn) en cas d'asystolie oedmateuse devenue insensible aux tonicardiaques et aux diurtiques. Elle peut provoquer la diurse et amliorer ainsi la condition cardiaque.
6.1. Troubles cardiaques
Extrasystoles et mme tachycardies paroxystiques dus aux effets stimulants sont moins frquents qu'avec l'isoprnaline.
6.2. Troubles digestifs
- nauses, vomissements.
6.3. Interaction
Les IMAO potentialisent la dopamine. L'association doit tre vite ou les doses de dopamine considrablement diminues (au 1/10 environ).
6.4. Contre-indication
Phochromocytome (libration possible et brutale de catcholamines par la tumeur).
A voir aussi :
Chapitre 3.4.
Domaine dopaminergique
4.11. Antiparkinsoniens
280
CHAPITRE 4.11.
ANTIPARKINSONIENS
Il existe, au sein des noyaux contrlant le systme extra-pyramidal (striatum et substance noire), un quilibre entre trois types de neurones dopaminergique, cholinergique et gabaergique. La substance noire et le faisceau nigro-stri participent la rgulation du tonus musculaire stri et la coordination des mouvements. Les corps cellulaires sont situs dans la substance noire et leurs rcepteurs dans le striatum. Le faisceau nigro-stri ainsi dfini est dopaminergique. Ses rcepteurs sont de type D1. Leur stimulation provoque des strotypies caractristiques chez lanimal et des dyskinsies chez lhomme. Dans le striatum la dopamine freine le fonctionnement dun interneurone cholinergique (le faisceau nigro-stri est inhibiteur). Celui-ci est au contraire excitateur pour un neurone gabaergique dont le corps cellulaire est dans le striatum et les terminaisons axonales dans la substance noire (faisceau striato-nigr). Le circuit est boucl car les rcepteurs gaba-ergiques inhibiteurs de ce faisceau striato-nigr sont situs sur les corps cellulaires des neurones dopaminergiques du striatum. Le systme via le thalamus rgule les motoneurones. Les interneurones cholinergiques du striatum stimulent les neurones thalamiques qui commandent les motoneurones.
striatum thalamus
Ach
DA
GABA
moelle
muscles substance noire
Systme extrapyramidal - DA neurone dopaminergique, Ach neurone cholinergique, GABA neurone gaba-ergique, neurone inhibiteur.
281
La maladie de Parkinson est due la disparition progressive des neurones du faisceau nigrostri. Il en rsulte un dficit en dopamine dans le striatum et une rupture de lquilibre au profit des systmes cholinergiques et gaba-ergiques. Les syndromes parkinsoniens ont le mme mcanisme, mais sont de causes diverses. Les signes cliniques consistent en tremblements, rigidit, akinsie. Dans la chore de HUNTINGTON, il y a un dficit du systme gaba-ergique, do une rupture de lquilibre en faveur du systme dopaminergique (mouvements anormaux). Le traitement des syndromes parkinsoniens peut faire appel : - soit des anticholinergiques centraux qui bloquent les rcepteurs des interneurones cholinergiques dans le striatum (voir chapitre 3.3.). Ils sont actifs prfrentiellement sur les tremblements. Leur efficacit est moindre que celle de la l-dopa. Leur inconvnient est dentraner les effets indsirables des parasympatholytiques (voir chapitre 4.9.)
bipridine trihexylphnidylyde trapotmine AKINETON ARTANE, PARKITANE LEPCUR
- soit, surtout, des dopaminomimtiques qui pallient autant que faire se peut le dficit en dopamine tant quil nest pas trop profond. Pour cela, on peut : - apporter de la dopamine en excs (l-dopa) - inhiber le catabolisme de la dopamine (IMAO, COMT) - stimuler directement les rcepteurs dopaminergiques (bromocriptine). Mais cette stimulation des rcepteurs dopaminergiques centraux peut entraner des effets indsirables : - au niveau du systme extra-pyramidal, des dyskinsies (rappelant celles qui sobservent en cas de rupture pathologique de lquilibre en faveur du systme dopaminergique, comme dans la chore, ou exprimentalement les strotypies lamphtamine) - au niveau du cortex, des hallucinations et des dlires (rappelant les psychoses induites par lamphtamine). La l-dopa, franchit les barrires intestinale et hmatomninge ; elle est transforme dans lorganisme en dopamine. On peut ainsi suppler au dficit en mdiateur caractristique de la maladie de Parkinson. Pour viter dventuels effets indsirables dus la formation de dopamine priphrique et pouvoir augmenter les doses on associe la l-dopa un inhibiteur de la dopadcarboxylase ne franchissant pas la barrire hmatomninge, la carbidopa (MODOPAR, SINEMET, STAVELO). Cest lantiparkinsonien de premier choix. La l-dopa a profondment transform lvolution de la maladie de Parkinson. Malheureusement, au fil du temps lefficacit de la l dopa diminue ce qui est attribu la disparition progressive des rcepteurs mais aussi leur dsensibilisation.
282
Les effets indsirables de la l-dopa sont surtout des dyskinsies qui apparaissent aprs deux ans de traitement et sont doses-dpendantes, ce qui diminue progressivement lindex thrapeutique. Tardivement, apparaissent des fluctuations brutales et de dure variable entre ltat pathologique et la normalit (on-off). Enfin, la l-dopa peut entraner des troubles psychiques schizodes. Les inhibiteurs du catabolisme de la dopamine sont surtout utiliss en association avec la ldopa. Les IMAO-B bien que non spcifiques sont prfrentiellement inhibiteurs du mtabolisme de la dopamine ce qui vite les effets indsirables des IMAO dus linhibition du catabolisme des autres catcholamines (voir chapitre 4.2.). On utilise comme antiparkinsonien la slgiline (DEPRENYL, OTRASEL). Elle protge la dopa et pourrait prolonger la dure de son action. Les inhibiteurs de la cathcol-o-mhyl-transfrase (ICOMT) permettraient de stabiliser les taux de dopa et dviter les fluctuations chez les malades parkinsoniens volus (entacapone COMTAN, tolcapone TASMAR). Les dopaminomimtiques directs sont surtout utiliss comme antiparkinsoniens de deuxime intention. Les effets indsirables sont surtout centraux : nauses et vomissements, voire potentiellement dyskinsies, hallucinations et dlire.
bromocriptine lisuride pergolide pramipxole ropinirole BROMOKIN, PARLODEL DOPERGINE CELANCE SIFROL REQUIP
Tout produit capable de bloquer les rcepteurs striataux de la dopamine entrane des syndromes extra-pyramidaux. Tout produit capable de stimuler les rcepteurs striataux de la dopamine entrane des dyskinsies, voire des troubles psychiques.
A voir aussi :
Domaine cholinergique Domaine dopaminergique
4.14. Bases xanthiques
283
CHAPITRE 4.14.
BASES XANTHIQUES
Cafine, Thophylline, Thobromine
Les trois bases xanthiques sont des substances naturelles ne diffrant chimiquement que par le nombre et la place de groupements mthyles, la cafine (caf), la thophylline (th) et la thobromine (cacao). La pharmacologie des bases xanthiques est double : - ce sont des antagonistes de comptition des rcepteurs purinergiques A1 Leurs effets sont donc opposs ceux de ladnosine : effets cardiaques : chronotrope, inotrope et dromotrope positifs effets vasculaires rnaux : vasodilatation et effet diurtique effets bronchiques : bronchodilatation effets centraux stimulants : stimulation du centre respiratoire, insomnie, anxiogne et, fortes doses, convulsivants - ce sont aussi des inhibiteurs des phosphodiestrases Elles inhibent donc le catabolisme de lAMPc au niveau de tous les rcepteurs o il joue le rle de second messager, notamment les rcepteurs -adrnergiques. Les effets prcdents, cardiaques, vasculaires et bronchiques, sont renforcs, mais il est difficile de distinguer la part respective des deux mcanismes. Leurs indications sont : - traditionnellement lasthme. La thophylline en tait le traitement de fond. Actuellement, elle nest plus quun traitement adjuvant - la prvention des apnes du nouveau-n et du nourrisson - la stimulation de la vigilance, notamment en cas de narcolepsie (l'utilisation hors indication mdicale est massive !) - lutilisation comme diurtique (thobromine) et comme vasodilatateur est obsolte. Les formes pharmaceutiques sont nombreuses. On utilise de plus en plus les formes retard. La variabilit individuelle dans le mtabolisme est importante et la marge thrapeutique est troite. Les traitements prolongs doivent tre suivis par dosage plasmatique. Les effets indsirables sont frquents et parfois graves : - cardiaques : tachycardie, palpitations, arythmies - centraux : nervosit, agressivit, insomnie, tremblements. Le surdosage se traduit par des convulsions, notamment chez lenfant. A noter que les bases xanthiques traversent le placenta et passent dans le lait.
4.14. Bases xanthiques
284
Lintoxication est favorise par linhibition enzymatique due aux macrolides ou la cimtidine.
Les inhibiteurs enzymatiques accumulent les bases xanthiques. Lintoxication par les bases xanthiques est grave, surtout chez lenfant.
A voir aussi :
Domaine purinergique Inhibiteurs des phosphodiestrases
4.15. Inhibiteurs des phosphodiestrases
285
CHAPITRE 4.15
INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES
1. PHOSPHODIESTERASES ET LEURS ISO-ENZYMES Les phosphodiestrases (PDE) sont des enzymes qui transforment notamment les seconds messagers intracellulaires AMPc et GMPc (nuclotides cycliques) en drivs inactifs non cycliques AMP et GMP. Il existe schmatiquement 7 iso-enzymes, numrotes de PDE1 PDE7, ayant chacune leurs localisations et leurs substrats particuliers, donc leurs effets spcifiques.
1 2 3 4 5 6 7 AMPc et GMPc AMPc et GMPc AMPc et GMPc AMPc GMPc GMPc AMPc cerveau, cur, spermatozotes cerveau, cur, endothlium cur, plaquettes, adipocytes, muscle lisse vasculaire leucocytes, bronches muscle lisse, corps caverneux rtine muscle squelettique, lymphocytes T
La PDE4 est prsente au niveau de toutes les cellules dont le couplage comporte comme second messager, lAMPc. Cest ainsi quelle est largement prsente dans de nombreuses cellules inflammatoires (associes en particulier lasthme). Elle intervient galement dans les cellules porteuses de rcepteurs adrnergiques. La PDE5 est prsente dans les cellules musculaires lisses des bronches et des corps caverneux. Laccumulation dAMPc a un effet inhibiteur sur le fonctionnement de ces cellules, elle diminue les processus inflammatoires et lve le spasme musculaire lisse. Linhibition des PDE4 et 5 a donc un intrt potentiel dans lasthme, maladie qui se caractrise par une inflammation et un spasme bronchiques.
2. INHIBITEURS DES PHOSPHODIESTERASES Le dveloppement dinhibiteurs spcifiques de chacune des iso-enzymes aurait un grand intrt, en particulier de ceux de la PDE4 dans linflammation. Pour le moment, on ne connat en thrapeutique que des inhibiteurs non spcifiques, les bases xanthiques et quelques inhibiteurs spcifiques.
4.15. Inhibiteurs des phosphodiestrases 2.1. Bases xanthiques
286
Les bases xanthiques (voir chapitre 4.14.) inhibent toutes les iso-enzymes des phosphodiestrases. Elles entranent les effets adrnergiques (effets chronotrope et inotrope positifs, vasodilatation, bronchodilatation). Leurs effets dans lasthme sont dus la superposition de cette inhibition des phosphodiestrases et de ses effets adrnergiques avec le blocage des rcepteurs purinergiques A1. On voit que les deux mcanismes vont dans le mme sens, mais il est difficile de distinguer leurs parts respectives.
2.2. Inhibiteurs de la PDE3
Amrinone, Enoximone, Milrinone. Leur intrt vient de leurs effets sur le cur et le muscle lisse vasculaire : - effet inotrope positif (renforcement des contractions cardiaques) - vasodilatateur. Ils sont indiqus dans linsuffisance cardiaque. Leurs effets secondaires sont en relation avec leur effet pharmacodynamique : - arythmie, hypotension - nauses, vomissements, diarrhes - cphales.
2.3. Inhibiteurs de la PDE5
La stimulation sexuelle entrane dans les corps caverneux une libration de NO. Le NO y active la guanylate-cyclase qui transforme la guanosine-triphosphate en guanosinemonophosphate-cyclique (GMPc). Ce second messager induit le relchement des muscles lisses des corps caverneux, ce qui entrane l'afflux sanguin responsable de l'rection. La GMPc est dtruite dans les corps caverneux par la phosphodiestrase de type 5 (PDE5). Les inhibiteurs slectifs de cette iso-enzyme entranent ainsi une augmentation prolonge des concentrations en GMPc dans les corps caverneux, dans la mesure o il s'en forme, ce qui ne se produit qu'en cas de stimulation sexuelle. En quelque sorte, ils potentialisent le NO. Ce mcanisme explique aussi, aucune slectivit ntant parfaite, que ces substances donnent lieu des baisses faibles et passagres de la tension artrielle n'ayant habituellement aucun effet clinique. Il n'en est pas de mme en cas d'artriosclrose avance ou de prise concomitante de drivs nitrs (traitement de l'angor ou dopage).
sildnafil tadalafil vardnafil VIAGRA CIALIS LEVITRA
Voir aussi :
Chapitre 2.1. Chapitre 3.8. Chapitre 4.14
Effets pharmacodynamiques NO Bases xanthiques
4.16. Benzodiazpines
287
CHAPITRE 4.16.
BENZODIAZEPINES
Les benzodiazpines (BZD) constituent une srie chimique et une classe pharmacologique.
N ! N
1. PHARMACOCINETIQUE Ce sont des substances fortement liposolubles qui saccumulent dans le tissu adipeux (leurs volumes de distribution est de lordre de 1 l par kg). Leur mtabolisme est hpatique. Leur demi-vie est trs variable. Les drivs demi-vie courte sont conjugus et limins dans les urines. Les drivs demi-vie longue ont un mtabolisme interconnect ; de nombreux mtabolites sont plus ou moins actifs, ce dont il faut en tenir compte pour valuer leur dure daction. Celle-ci est prolonge chez les personnes ges (diminution des oxydations).
2. MECANISME DACTION Les BZD sont des agonistes du site allostrique GABA-A (figure 4.16.-1). Leur fixation favorise celle du GABA et potentialise ses effets (ce sont en quelque sorte des gaba-ergiques indirects).
3. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES Les effets des BZD sont ceux dun hyperfonctionnement du systme gaba-ergique A : - effet anxiolytique : lorigine de leur indication majeure en tant que tranquillisants. Ce sont des mdicaments symptomatiques de lanxit quils soulagent sans en traiter la cause. Attention : ils sont dpourvus deffet antidpresseur - effet sdatif et hypnotique : elles diminuent le temps dapparition du sommeil et augmentent sa dure. Elles diminuent les deux types de sommeil mais le sommeil paradoxal moins que les autres hypnotiques.
288
Cl R-GABA R-GABA A
BZD
+
R alost.
Flumaznil
Canal
Chlore
figure 4.16.-1: le rcepteur GABA-A et son site allostrique - BZD benzodiazpines, R alost. rcepteur alostrique, R-GABA A rcepteur gaba-ergique A.
Cet effet donne lieu en prise continue une accoutumance au bout de 10 15 jours. - effet anticonvulsivant et antipileptique - effet amnsiant - effet myorelaxant, sans atteinte de la coordination : le relchement musculaire favorise la rsolution de lanxit.
4. UTILISATION Les BZD sont utilisables par voie orale surtout, mais aussi injectable ou rectale. Leur prescription est soumise restrictions (voir chapitre 5.3.). Elle est rglementairement limite suivant leurs indications, 28 jours pour l'insomnie (sauf le triazolam, 2 semaines) et 12 semaines pour l'anxit. Aucune spcificit pharmacologique vraie nest reconnue chez lhomme entre les diverses BZD, la plupart se convertissant lune dans lautre ou ayant des mtabolites communs. Les diffrences dindications reposent surtout sur la rapidit et la dure de laction (et sur les tudes cliniques disponibles).
5. INDICATIONS - hypnotiques : ce sont des mdicaments symptomatiques des insomnies quils soulagent, au moins court terme, sans en traiter la cause. Si les drivs demi-vie longue favorisent le sommeil en calmant lanxit, les drivs demi-vie courte le forcent, parfois brutalement. Leur utilisation doit tre limite dans le temps en raison de lapparition dune accoutumance et, surtout, dune pharmacodpendance. Ils sont aussi utiliss en prmdication et, par voie injectable, en anesthsiologie - anticonvulsivants et anti-pileptiques : elles sont utilises de manire prventive et curative dans certaines formes dpilepsie et dans les convulsions, notamment en cas dhyperpyrexie de lenfant - myorelaxants : dans les contractures douloureuses.
289
6. EFFETS INDESIRABLES Les effets indsirables des BZD rsultent aussi de lhyperfonctionnement du systme gabaergique A : - somnolence, voire endormissement forc. La conduite automobile ou dengins est contreindique. La prise de BZD est un facteur daccidents - troubles de la mmoire long terme, lors de traitements prolongs - absence de fixation mnsique, malgr la persistance du fonctionnement de la mmoire court terme et une conduite automatique apparemment normale. Cet tat saccompagne de dsinhibition et de sensibilit la suggestion. Il a pu tre exploit dans des conduites criminelles. Il sobserve surtout avec les composs demi-vie courte - troubles de la coordination et du tonus musculaires pouvant entraner des chutes, facteur de risque reconnu chez les personnes ges - pharmacodpendance, frquente ds que les traitements dpassent quelques semaines, avec dpendance psychique et physique. La tolrance pourrait tre due un changement induit au niveau des rcepteurs. Le syndrome de sevrage peut survenir trs vite avec des drivs demi-vie courte et se manifeste sous forme dirritabilit et dagressivit ; avec les autres drivs, il peut tre svre avec tremblements, vertiges et surtout anxit aigu, insomnies et parfois convulsions, voire hallucinations. Par contre, la dpendance psychique est faible et les conduites dviantes rares - lintoxication aigu pure se traduit par un coma et est relativement bnigne en raison de labsence de dpression respiratoire et circulatoire si elle est pure. Lassociation lalcool ou dautres mdicaments est un facteur de gravit - lalcool potentialise les BZD et lassociation est contre-indique.
Les BZD sont : sdatives anxiolytiques anticonvulsivantes amnsiantes ANXIOLYTIQUES Diazpam - NOVAZAM - VALIUM Bromazpam - LEXOMIL Nordazpam - NORDAZ Oxazpam - SERESTA Chlorazpate - TRANXENE Clobazam - URBANYL Clotiazpam - VERATRAN Alprazolam - XANAX Loflazpate - VICTAN Prazpam - LISANXIA Lorazpam - TEMESTA ANESTHESIQUES Midazolam - HYPNOVEL Les BZD entranent : somnolence pharmacodpendance incoordination amnsie et suggestibilit HYPNOTIQUES Nitrazpam - MOGADON Lormtazpam - NOCTAMIDE Flunitrazpam - ROHYPNOL Temazpam - NORMISON Loprazolam - HAVLANE Estazolam - NUCTALON Triazolam - HALCION ANTICONVULSIVANT Ttrazpam - MYOLASTAN MYORELAXANT Ttrazpam - MYOLASTAN
7. ANTAGONISTES DES BENZODIAZEPINES Les antagonistes des BZD possdent une affinit pour le rcepteur allostrique GABA-A, mais sont dpourvus defficacit.
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Le flumaznil (ANEXATE) est utilis par voie parentrale comme antidote des BZD en cas de surdosage mais sa demi-vie est courte.
8. AGONISTES INVERSES DES BENZODIAZEPINES Les agonistes inverses des BZD sont des substances ayant une affinit pour le rcepteur GABA-A, mais entranant des effets inverses ceux des BZD, soit de lanxit et des convulsions. Ceci sexplique mal par la thorie classique de loccupation des rcepteurs, mais mieux par celle des conformations (voir chapitre 2.1. et 3.7.). Le rcepteur existerait sous deux formes, ltat de base tant un quilibre entre les deux ; la premire aurait une affinit pour les BZD, dont la fixation stabiliserait le rcepteur en position favorable la fixation du GABA, la seconde aurait une affinit pour les agonistes inverses, dont la fixation basculerait le rcepteur en configuration incapable de fixer le GABA. Le fonctionnement normal de lorganisme rsulterait dun tat intermdiaire entre deux extrmes favoriss par lun ou lautre des ligands allostriques. Ces substances ( carbolines) nont pas dutilisation thrapeutique.
BZD GABA
1 quilibre physiologique
carbolines Cl 2 figure 4.16-2 : rcepteur GABA-A, thorie des conformations - BZD benzodiazpines, GABA acide amino-butyrique, Cl- ions chlore, 1 configuration 1, 2 configuration 2.
Voir aussi :
Chapitre 3.7.
Domaine des acides amins
4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique
291
CHAPITRE 4.17.
PHARMACOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE
1. PHYSIOLOGIE DE LA SECRETION GASTRIQUE La scrtion gastrique est le fait des cellules principales (ou paritales) de la muqueuse gastrique (figure 4.17-1.). Les ions H+ sont scrts dans la lumire gastrique lors dun change avec des ions K+ grce un transport actif appel pompe protons (H +/K + ATPase). Les ions K+ sont leur tour rejets hors de la cellule paritale en mme temps que des ions chlore par un autre transport actif. Ces ions chlore viennent du plasma par change avec des ions bicarbonates. Trois messagers sont capables de provoquer cette scrtion acide (figure 4.17-1), lhistamine (autacode), la gastrine (hormone) et lactylcholine (neuromdiateur du parasympathique). Chacun a des rcepteurs propres, histaminergiques H2, gastrinergiques G et muscariniques M. Selon la thorie des deux cellules , la gastrine et lactylcholine nont quune action indirecte. Elles entranent la libration dhistamine partir des mastocytes et cest lhistamine seule qui stimule les cellules paritales. Selon la thorie de la cellule unique , plus vraisemblable chez lhomme, la gastrine et lactylcholine ont en plus de cette action indirecte via les mastocytes, un effet scrtoire direct sur la cellule paritale grce des rcepteurs propres situs au niveau de celle-ci. Enfin, la scrtion acide est freine quelle que soit son origine, par la stimulation de rcepteurs inhibiteurs situs sur la cellule paritale, par une prostaglandine, la PGE2.
2. ANTI-ULCEREUX On regroupe sous le terme danti-ulcreux les mdicaments destins au traitement des syndromes qui saccompagnent dune hyperscrtion acide gastrique. Le paradoxe est que les anti-ulcreux ne constituent plus le traitement de choix des ulcres gastriques qui sont justement lorigine de leur dnomination. Ceux-ci, en effet, relvent prioritairement dun traitement antibiotique depuis la dcouverte du rle dterminant que joue la bactrie Helicobacter pylori dans leur gense.
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Plasma Cl -
Cellule paritale Cl TA K+
Estomac
K+
PP CO3H- + H+ CO2 + H2O p H+
Mastocyte G M M
Mastocyte G
gastrine
Ach
gastrine
H2
H2
PGE2 PG PP PG PP
H+
H+
figure 4.17-1 : physiologie de la scrtion gastrique - 1 changes ioniques, 2 thorie une cellule, 3 thorie deux cellules ; TA transport actif, PP pompe protons, M rcepteurs muscariniques, G rcepteurs de la gastrine, H2 rcepteurs histaminergiques, PGE2 prostaglandine, PG rcepteur de la prostaglandine, Ach actylcholine, p parasympathique.
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Il reste donc comme indications aux anti-ulcreux les affections o il est souhaitable de rduire la scrtion acide gastrique car elle est responsable de lsions inflammatoires ou ulcreuses du tube digestif : - le reflux gastro-oesophagien : le reflux du liquide gastrique acide entrane des brlures et des ulcrations du bas sophage ; il sagit dune affection courante et trs douloureuse - les gastrites de toutes origines (alcool, tabac notamment) - le syndrome de ZOLLINGER-ELLISON d une tumeur scrtant de la gastrine et entranant de multiples ulcrations gastriques - les ulcres gastriques iatrognes surtout. Les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) sont une cause frquente de douleurs, dhmorragies, dulcrations et de perforations digestives. Cest l une des pathologies iatrognes les plus courantes. Ils agissent en inhibant la synthse des prostaglandines scrtes par la muqueuse gastrique. Celles-ci stimulent la scrtion de mucus et de bicarbonates et diminuent la scrtion acide. Elles contribuent donc la protection de la muqueuse gastrique. Or, les effets pharmacologiques des AINS sont dus linhibition de la cyclo-oxygnase (COX), enzyme qui est au dpart de la synthse des prostaglandines. Les effets indsirables digestifs des AINS sont donc des effets secondaires invitables. Lexistence de deux isoformes de la COX, lun constitutif dont linhibition est responsable de ces effets indsirables (COX 1), lautre inductible en cas dinflammation (COX 2), a conduit au dveloppement de molcules agissant prfrentiellement sur la seconde ; mais il ne sagit l que de slectivit et non de spcificit. Les anti-ulcreux sont donc largement associs aux traitements par les AINS.
2.1. Inhibiteurs de la pompe protons
Comme leur nom lindique, les inhibiteurs de la pompe protons (IPP) inhibent le fonctionnement du transport actif qui transfre les ions H+ de la cellule pithliale dans lestomac. Ils suppriment la scrtion acide basale et empchent la scrtion stimule quels que soient le mcanisme et le messager qui sont son origine. Ce sont donc les produits les plus actifs. Leur efficacit et leurs effets indsirables divers mais peu frquents et corrigs par larrt du traitement, en font des mdicaments facilement maniables. Leur usage sest donc considrablement rpandu non seulement dans leurs indications strictes, mais aussi dans des circonstances plus marginales comme les brlures destomac ou les traitements par les AINS. Dans ce dernier cas, ils tendent tre systmatiquement prescrits, mme en dehors des cas o le risque gastrique le justifie ; il est vrai quils ont permis certains malades de bnficier de traitements anti-inflammatoires quils ne supportaient pas. Linconvnient de lutilisation des IPP telle quelle sest tablie, est le prix de ces produits. La chute des brevets et lapparition des gnriques devraient venir pallier ceci.
somprazole lansoprazole omprazole pantoprazole rabprazole
INEXIUM LANZOR, OGAST, OGASTORO MOPRAL, ZOLTUM EUPANTOL, INIPOMP PARIET
4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique 2.2. Anti-histaminiques H2
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Les antihistaminiques H2 diminuent donc la scrtion acide gastrique en bloquant les rcepteurs de lhistamine au niveau de la cellule paritale, sans toutefois la supprimer totalement puisquelle peut tre provoque par dautres messagers. Ils rduisent donc lacidit gastrique un peu moins que les IPP (90 % contre 100 %). Ils ont les mmes indications que les IPP mais sont globalement un peu moins efficaces. De plus, leurs effets indsirables peuvent tre plus svres. Ils peuvent entraner une bradycardie (blocage des rcepteurs H2 cardiaques). (Attention : la cimtidine est un inhibiteur enzymatique !).
cimtidine ranitidine famotidine nizatidine TAGAMET AZANTAC, RANIPLEX PEPDINE NIZAXID
Ils sont administrables par voie orale et par voie parentrale. Bien quils aient constitu lors de leur apparition un progrs thrapeutique notable et quils restent efficaces dans la grande majorit des cas, ils sont maintenant pour ces raisons moins utiliss que les IPP.
2.3. Antigastrines
Les antigastrines ne sont gure reprsentes que par le proglumide qui bloque les rcepteurs de la gastrine. Il ne supprime que la scrtion acide induite par cet autacode. Cest un ractif pharmacologique.
En bloquant les rcepteurs muscariniques de la cellule paritale, les parasympatholytiques empchent la scrtion acide provoque par la stimulation du parasympathique. Ils ne suppriment pas la scrtion acide due aux hormones locales (histamine, gastrine). Ils ont de plus une action inhibitrice sur les muscles lisses digestifs. Ils ont t, notamment la belladone et latropine, trs utiliss en prparations magistrales et dans de nombreuses spcialits. Cet usage est devenu trs restreint. Ils prsentent de nombreux inconvnients (voir chapitre 4.9.).
2.5. Prostaglandines
La PGE2 freine la scrtion gastrique acide par action directe au niveau de la cellule paritale, quelle que soit son origine. Elle a aussi lavantage de provoquer une scrtion de mucus protecteur et dions bicarbonates neutralisants. On utilise un analogue de la PGE2, le misoprostol (CYTOTEC). Il est surtout prconis en association avec les AINS pour prvenir leurs effets indsirables gastriques. Il peut provoquer des diarrhes et des contractions utrines.
4.17. Pharmacologie de la scrtion gastrique 2.6. Anti-acides
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Les anti-acides sont des poudres alcalines qui, administres par voie orale, neutralisent la scrtion acide dans la lumire gastrique. Cest le traitement traditionnel des brlures destomac, des gastrites et des ulcres gastro-duodnaux. Ils ont perdu beaucoup dintrt depuis lapparition des antihistaminiques H2 et des inhibiteurs de la pompe protons. Ils gardent cependant une place comme traitement symptomatique en mdecine courante et, surtout, en automdication. On utilise lhydroxyde de magnsium, le trisilicate de magnsium, lhydroxyde daluminium. Le traditionnel bicarbonate de sodium a linconvnient de provoquer un rebond de la scrtion acide. Les sels de magnsium entranent des diarrhes et les sels daluminium des constipations. Il faut galement faire attention au contenu en sodium des spcialits.
A voir :
Chapitre 3.9.
Domaine histaminergique
4.18. Antihistaminiques H1
296
CHAPITRE 4.18.
ANTI HISTAMINIQUES H1
Histaminolytiques H1
Les antihistaminiques H1- bloquent lectivement les rcepteurs H1 et laissent libres les rcepteurs H2. Ils empchent les effets de lhistamine, mais non sa libration.
Les antihistaminiques H1 sont des substances de synthse, comportant un motif chimique commun X-C-C-N.
1. PHARMACOCINETIQUE Les antihistaminiques H1 sont administrables par voie orale ou injectables ou locale (peau). Leurs demi-vies sont varies, de 6 36 heures. Ce qui les distingue entre eux, cest la capacit de franchir ou non, la barrire hmatomninge.
2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES
2.1. Effets priphriques
Ils nagissent que sur les phnomnes lis une libration dhistamine : - au cours des allergies de type I, ils sopposent la vasodilatation et ldme (augmentation de la permabilit des veinules), la chute de tension et au choc anaphylactique - de mme, ils suppriment les contractions des muscles lisses dues lhistamine, notamment le bronchospasme. Ces effets, en clinique, sont plus nets en prvention quen curatif.
Ils sont variables selon le degr de passage de la BHM : - effet sdatif important, constituant un effet principal ou secondaire selon lutilisation
297
- effet anti-mtique, antivertigineux et antinaupathique (contre le mal des transports) ; ces effets sont dus au blocage des influx centriptes au niveau des rcepteurs H1 du noyau vestibulaire et du noyau du tractus solitaire.
2.3. Autres effets
En fait, la pharmacologie de ces substances est complexe. Les antihistaminiques H1- bloquent aussi en rgle gnrale dautres types de rcepteurs, srotoninergiques, adrnergiques , muscariniques, etc.
3. UTILISATION On peut schmatiquement distinguer : - les antihistaminiques plus ou moins spcifiques des rcepteurs H1, regroups dans la classe pharmacothrapeutique dcrite ici ; il faut cependant se mfier de leurs effets secondaires sur dautres rcepteurs (en particulier des effets atropiniques) - les substances pour lesquelles les effets antihistaminiques sont des effets secondaires. Cest le cas des neuroleptiques, notamment appartenant la srie chimique des phnothiazines, qui sont principalement des dopaminolytiques (cf. chapitre 3.4.). La proprit antihistaminique est indpendante de leffet antipsychotique. Ces composs sont parfois utiliss comme antihistaminiques en tant que sdatifs et hypnotiques, avec le risque deffets indsirables des neuroleptiques (notamment les dyskinsies).
4. INDICATIONS Le blocage des rcepteurs H1 explique leurs indications. - On prfre les composs qui passent peu ou mal la BHM pour les allergies, en particulier le rhume des foins, lurticaire, les piqres dinsecte, les ruptions cutanes par intolrance aux mdicaments. En principe, les plus rcents sont les plus spcifiques.
mquitozine ctrizine loratadine
PRIMALAN VIRLIX , ZIRTEC CLARITYNE
- On utilise les composs qui franchissent la BHM comme : anti-mtiques, antivertigineux et antinaupathiques (mal des transports) antitussifs sdatifs et hypnotiques.
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promthazine alimmazine dexchlorphniramine tripolidine bromphniramine buclizine dimenhydrinate diphnhydramine cyclizine
PHENERGAN THERALENE POLARAMINE ACTIDILON DIMEGAN APHILAN DRAMAMINE NAUTAMINE MARZINE
5. EFFETS INDESIRABLES Les antihistaminiques H1- sont des dpresseurs du systme nerveux central, mme lorsque leffet antihistaminique nest que secondaire. Les antihistaminiques H1 sont capables dentraner une somnolence dans la mesure o ils franchissent la BHM. Ils sont dconseills en cas de conduite automobile et contre-indiqus en cas de conduite dengins. En raison de leurs proprits anticholinergiques, les drivs qui passent la BHM peuvent provoquer des hallucinations. Ceci est la base dusage abusif. Les antihistaminiques H1 sont une des rares classes de substances psycho-actives majoritairement en vente libre. Certaines de ces substances sont capables de provoquer des troubles gravissimes du rythme cardiaque par syndrome du QT long (torsades de pointe). Les antihistaminiques sont contre-indiqus chez le nourrisson (ils ont t souponns de favoriser la mort subite) ; leur utilisation frquente ou prolonge chez lenfant, trs courante, a t fortement discute (troubles du dveloppement psychique ?).
A voir aussi :
Chapitre 3.9.
Domaine histaminergique
4.19. Mdicaments de linflammation
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CHAPITRE 4.19.
MEDICAMENTS DE LINFLAMMATION
A une agression par un agent pathogne, lorganisme rpond par une raction dfensive qui prend deux aspects : - linflammation, non spcifique, qui saccompagne de la libration et de lintervention de multiples autacodes et comporte des phnomnes vasculaires et cellulaires - limmunit, spcifique, soit humorale, soit tissulaire. Ces ractions peuvent entraner : - des phnomnes dsagrables ou pnibles que lon cherche soulager - des phnomnes dangereux que lon cherche prvenir ou combattre - des phnomnes pervers (allergies, maladies auto-immunes) que lon cherche contenir. Les mdicaments utiliss sont les anti-inflammatoires et les immunodpresseurs, sans que la frontire entre ces deux classes soit absolue. A linverse, linsuffisance des ractions de lorganisme une agression peut entraner des phnomnes dangereux (infections, cancers), que lon sefforce de prvenir ou de combattre grce aux immunostimulants.
Les anti-inflammatoires sont les mdicaments destins prvenir ou contenir les manifestations inflammatoires.
Ils agissent sur la physiopathologie de linflammation. Ils en attnuent ou suppriment les symptmes, sans agir sur leur tiologie. Celle-ci doit tre si possible traite de son ct. Larrt du traitement anti-inflammatoire peut tre suivi, si la cause de linflammation na pas disparu spontanment ou thrapeutiquement, de la rapparition des symptmes.
Les anti-inflammatoires sont des mdicaments symptomatiques. Leur arrt peut tre suivi dun phnomne de rebond.
On sait que la physiopathologie de linflammation est complexe et fait intervenir de nombreux autacodes, messagers de linformation. La plupart des anti-inflammatoires agissent sur la formation ou laction de certains dentre eux. Les anti-inflammatoires hormonaux ont une action multiple.
300
1. ANTI-INFLAMMATOIRES NON HORMONAUX (AINS) Lorigine de lappellation anti-inflammatoires non hormonaux ou encore antiinflammatoires non strodiens , couramment AINS , est historique. En effet, lpoque de leur dcouverte, on ne connaissait comme anti-inflammatoires que les drivs des hormones surrnaliennes qui sont chimiquement des strodes. Leur mcanisme daction na de mme t connu quaprs la dcouverte des prostaglandines. Le terme dAINS devenu classique a t conserv alors que ceux d inhibiteurs de la synthse des prostaglandines ou d anti-prostaglandines seraient plus appropris, dautant que leurs effets pharmacologiques et leur utilisation thrapeutique dbordent le cadre de linflammation. Les AINS sont sans doute la classe pharmacothrapeutique la plus utilise aussi bien en automdication quen prescription dans des syndromes aigus ou des affections chroniques, notamment rhumatismales. Ils figurent aussi parmi les principaux fournisseurs deffets indsirables souvent graves. Les AINS sont traits dans le chapitre 4.20.
2. ANTI-HISTAMINIQUES H1 En tant quautacode, lhistamine est libre partir des mastocytes, essentiellement au cours des processus dhypersensibilit immdiate (allergies de type I) ( noter que ce nest pas le seul autacode libr). Dans les autres types dinflammation, son rle est pour le moins modeste dans lespce humaine. Elle est galement libre directement par des venins et certains mdicaments (histamino-libration). Lhistamine, par stimulation des rcepteurs H1, entrane les effets inflammatoires classiques : vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire (surtout des veinules), douleur (par stimulation des terminaisons nociceptives). Ces effets sont rapides, brutaux et brefs. En cas de libration massive, elle est la premire responsable des chocs anaphylactique ou anaphylactoque. Les antihistaminiques H1 sopposent aux effets de lhistamine. Ce sont des antagonistes de comptition (histaminolytiques) des rcepteurs H1 de lhistamine. Ils sont plus efficaces en traitement prventif que curatif. Leur action ne peut pas tre complte car ils sont totalement ou largement, spcifiques de lhistamine. Les anti-histaminiques H1 sont envisags dans le chapitre 4.18.
3. ANTI-PAF Le PAF est le platelet-activiting-factor , aussi appel PAF-aceter . Cest un phospholipide (en fait, un mlange de drivs voisins). Le PAF se forme lors de linflammation au sein de nombreuses cellules sans y tre stock (polynuclaires, osinophiles, mastocytes, macrophages, plaquettes, etc.). Sa synthse est commande par la phospholipase A2 (comme celle des prostaglandines). Les rcepteurs du PAF sont spcifiques et largement rpandus dans lorganisme. Les effets de leur stimulation sont varis :
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- effets inflammatoires (vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire, effet nociceptif, chimiotactisme) - agrgation et lyse des plaquettes - effet spasmogne notamment bronchique. Etant donn cette intervention du PAF au cours de linflammation, les anti-PAF pourraient en thorie constituer des anti-inflammatoires, des anti-allergiques et, peut-tre, des antiasthmatiques. Les antagonistes spcifiques nont pas reu dapplication thrapeutique ce jour ; les substances extraites du ginko biloba ont montr une activit anti-PAF. Les corticodes inhibent la synthse du PAF, mais cest l lun de leurs nombreux effets et il est difficile den dterminer la part dans leur action.
4. ANTI-BRADYKININES La bradykinine est un nonapeptide (la kallidine ou lysil-bradykinine, qui se forme en mme temps dans lorganisme a les mmes proprits). La bradykinine se forme partir dune -globuline plasmatique, le kininogne, grce une enzyme protolytique, la kallikrine. On trouve aussi des kallikrines dans de nombreux tissus (pancras, glandes salivaires, clon, peau, etc.) o elles gnrent surtout de la kallidine. La bradykinine a une demi-vie plasmatique de 15 secondes. Elle est inactive par des enzymes, les kinases I et II. La principale, la kinase II, est appele aussi enzyme de conversion (cest elle qui transforme aussi langiotensine I inactive en angiotensine II active). Elle est surtout prsente dans les poumons. Les rcepteurs de la bradykinine sont appels rcepteurs Bk (on distingue deux sous-types, Bk1 et Bk2, mais les effets de leur stimulation sont semblables). Les rcepteurs Bk2 sont de type 2 et responsables de la plupart des effets physiologiques. Ils se dsensibilisent rapidement. Leur antagoniste spcifique est licatibant. Les rcepteurs Bk1 sont activs par un mtabolite de la bradykinine libr par la kinase I. Ils sont inductibles, notamment en cas dinflammation chronique. Effets pharmacodynamiques : - vasodilatation et augmentation de la permabilit capillaire, par un mcanisme indirect (libration de NO et de PGI2 au niveau de lpithlium vasculaire) - nociception, au niveau des terminaisons libres des fibres centriptes de la douleur - effet spasmogne, lent et prolong, notamment au niveau de lutrus et de lintestin - stimulation du transport de leau et des ions (glandes exocrines, vsicule biliaire, intestin, bronches). La bradykinine est libre et joue un rle au cours de linflammation, comme dautres autacodes, mais un degr incertain. Son intervention a t postule dans la survenue du bronchospasme de lasthme. Elle serait aussi en cause au cours des diarrhes et des rhinites. Les retombes en pharmacologie de lexploration du systme de la bradykinine sont encore dcevantes. Certains anti-inflammatoires et antalgiques font preuve de proprits antibradykinines exprimentales, dont la signification clinique est incertaine.
302
A loppos, on signalera pour mmoire : - lutilisation thrapeutique de la bradykinine : elle a t propose pour augmenter la permabilit de la barrire hmatomninge aux anti-cancreux - le rle de la bradykinine au cours des traitements par les inhibiteurs de lenzyme de conversion : son accumulation serait responsable deffets indsirables (toux, dme, urticaire) parfois transitoires (dsensibilisation des rcepteurs).
5. ANTI-LEUCOTRIENES Les leucotrines sont multiples. Effets pharmacodynamiques : - chimiotactisme et activation des macrophages - vasodilatation (sauf coronaires) et augmentation de la permabilit vasculaire - bronchoconstriction. Rle physiopathologique : les leucotrines se forment au cours de linflammation aigu et chronique, notamment au cours de lasthme. Les anti-leucotrines (antagonistes directs au niveau des rcepteurs ou inhibiteurs de la lipooxygnase) sont des anti-inflammatoires et des anti-asthmatiques (montlukast SINGULAR).
6. ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX (CORTICODES) Les anti-inflammatoires hormonaux, couramment appels corticodes , sont des drivs semi synthtiques des hormones corticosurrnaliennes et, plus exactement, des glucocorticodes. Ce sont des anti-inflammatoires et des immunodpresseurs tout en conservant des proprits hormonales rsiduelles. Contrairement aux anti-autacodes spcifiques prcdents, les corticodes ont de multiples mcanismes daction. Ceci rend compte la fois de la multiplicit de leurs proprits pharmacodynamiques, du grand nombre de leurs indications, mais aussi de leurs effets indsirables. Ces derniers en font strictement des mdicaments de prescription ( la diffrence des AINS) pour lesquels le rapport bnfice/risque doit tre soigneusement pes, surtout en traitement prolong. Les corticodes sont une des classes pharmacothrapeutiques les plus importantes car parmi les plus largement utilises aussi bien en mdecine gnrale quen spcialits. Ils sont tudis dans le chapitre 4.22.
Voir aussi :
Chapitre 4.20 Chapitre 4.21. Chapitre 4.22. Chapitre 4.25.
AINS Aspirine Corticodes Eicosanodes
4.20. AINS
303
CHAPITRE 4.20.
ANTI-INFLAMMATOIRES NON STERODIENS (AINS)
Les anti-inflammatoires non hormonaux ou non strodiens (AINS) regroupent les substances qui diminuent les ractions inflammatoires de lorganisme et ne sont pas apparentes des hormones (strodes). La famille des AINS comporte de nombreuses substances appartenant plusieurs familles chimiques, dont le point commun est dtre des acides faibles.
Les anti-inflammatoires traitent les symptmes (et soulagent les malades), mais ils ne suppriment pas les causes. Si celles-ci persistent, larrt du traitement expose un phnomne de rebond.
Les anti-inflammatoires sont responsables de multiples effets secondaires qui entranent de nombreux effets indsirables souvent graves. Ce sont des mdicaments frquemment utiliss et aussi dangereux quutiles.
1. MECANISME DACTION Lunit de la famille repose sur son mcanisme daction responsable des quatre effets pharmacodynamiques majeurs. Les eicosanodes se forment partir des phospholipides de la membrane cellulaire (figure 4.20.-1). Une enzyme, la phospholipase A2, provoque la formation dacide arachidonique, suivie de ractions en cascade . Dans ce processus complexe, interviennent in fine deux enzymes cls, la cyclo-oxygnase et la lipo-oxygnase. La premire est lorigine de la formation des prostaglandines et du thromboxane A2, la seconde des leucotrines et de la prostacycline. Les AINS sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygnase (COX) et par l de la formation des prostaglandines et du thromboxane A2.
4.20. AINS
304
membrane cellulaire PHOSPHOLIPIDES phospholipase A2 acide arachidonique cascade
cyclo-oxygnase
lipo-oxygnase
Prostaglandines Thromboxane figure 4.20.-1 : formation des eicosanodes.
Prostacycline Leucotrines
Linhibition de la COX est rversible sauf dans le cas de laspirine (il faut attendre la synthse de novo de lenzyme, do leffet rmanent de laspirine). Il existe deux isoformes de la COX : - la COX1 constitutive (reins, estomac, vaisseaux, etc.) a un rle physiologique. Son inhibition est responsable des effets indsirables des AINS, elle est immdiate - la COX2 inductible par des autacodes (IL1, TNF) en cas dinflammation. Son inhibition est responsable des effets pharmacodynamiques des AINS ; elle augmente avec la dure de ladministration. La slectivit des AINS par rapport aux isoformes de la COX est toujours relative et trs variable. On peut schmatiquement les rpartir en trois classes en fonction de leur pouvoir inhibiteur in vitro : - inhibiteurs prfrentiels de la COX1 : flubiprofne, ktoprofne, indomtacine, aspirine, naproxen, ibuprofen, fnoprofen - inhibiteurs prfrentiels de la COX2 : acide niflurique, salicylate de sodium, diflunisal, piroxicam, mclofnamate, sulindac, diclofnac, nimsulide, clcoxib, mloxicam - inhibiteurs prpondrants de la COX2 : coxibs.
2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES Trois effets rsultent de la diminution de la formation de prostaglandines : - effet anti-inflammatoire : attnuation des phnomnes inflammatoires impliquant aux phases prcoces, les prostaglandines (vasodilatation, dme, douleur), sans effet sur les autres phases, en particulier les processus entranant des lsions tissulaires chroniques - effet antalgique : attnuation de la douleur dorigine priphrique, au dpart des influx nociceptifs (les prostaglandines sensibilisent les terminaisons nerveuses centriptes aux hormones locales algognes, notamment la bradykinine, libres lors de linflammation). Un effet direct sur la moelle pinire est possible
4.20. AINS
305
- effet antipyrtique : diminution de la fivre et retour la normale de la temprature corporelle par abaissement du seuil du thermostat hypothalamique (la fivre est due laction sur lhypothalamus des prostaglandines ; les pyrognes provoquent la scrtion par les macrophages dinterleukine 1 qui provoquent leur formation). Limportance respective de ces trois effets varie avec les produits. Leffet anti-agrgant plaquettaire rsulte de linhibition de la formation de thromboxane. Il est surtout marqu avec laspirine en raison de l'irrversibilit de son action.
3. INDICATIONS GENERALES - les syndromes douloureux aigus : cphales, migraines, syndrome prmenstruel, douleurs dentaires, mais aussi douleurs post-opratoires, etc. Lefficacit est variable, surtout marque pour les douleurs dorigine priphrique et saccompagnant dinflammation - en rhumatologie, les affections chroniques et douloureuses - les syndromes fbriles. Les indications des autorisations de mise sur le march varient selon les spcialits, sans grande rationalit. En clinique, la rponse un AINS donn est trs individuelle et il faut souvent ttonner avant de trouver le produit satisfaisant et convenablement tolr.
4. EFFETS INDESIRABLES Les effets indsirables des AINS sont nombreux, extrmement frquents, parfois graves, quelquefois mortels. Etant donn leur trs grande utilisation, ce sont en valeur absolue les plus dangereux des mdicaments. Il convient de veiller trs soigneusement aux contre-indications et, le cas chant, de mettre le malade en garde contre les risques de lautomdication. - troubles digestifs : dyspepsies, diarrhes, nauses, vomissements ; hmorragies digestives, perforations gastriques et intestinales - troubles cutans : rashs, urticaires, photosensibilisation ; syndromes de LYELL et de STEVENS-JOHNSON - troubles respiratoires : crises dasthme - troubles rnaux : insuffisance rnale aigu en cas de bas dbit ; insuffisance rnale chronique en cas de traitement trs prolong (surtout souponne pour le paractamol) - troubles hmatologiques : (srie des butazones) et troubles hpatiques, ventuels - intoxications aigus : souvent graves, en particulier avec laspirine (coma avec acidose mtabolique) et le paractamol (ncrose hpatique).
4.20. AINS
306
5. UTILISATION La liste suivante est limite aux molcules commercialises en France. Il existe de nombreux gnriques, sous DCI ou nom de marque (en cas de changement d'AINS, vrifier la nature du principe actif).
5.1. AINS classiques
1) Salicyls ac. actylsalicylique ou aspirine et drivs 2) Paractamol 3) Pyrazols phnylbutazone 4) Indols indomthacine sulindac 5) Arylcarboxyls ac. tiaprofnique alminoprofne diclofnac todolac flurbiprofne ibuprofne ktoprofne naproxne 6) Oxicams mloxicam piroxicam tnoxicam 7) Fnamates acide niflurique acide mfnamique 8) Sulfonanilide nimsulide SURGAM MINALFENE VOLTARENE LODINE CEBUTID BRUFEN, NUREFLEX, etc PROFENID, etc APRANAX, NAPROSYNE MOBIC FELDENE, etc TILCOTIL NIFLURIL PONSTYL NEXEN DOLIPRANE, EFFERALGAN, etc BUTAZOLIDINE
Limportance respective des effets pharmacodynamiques varie avec les composs. Les plus anti-inflammatoires seraient lindomtacine et le piroxicam. Inversement, le paractamol est peu ou pas anti-inflammatoire, mais est le plus antalgique et antipyrtique. Limportance et la nature des effets indsirables varient galement avec les composs. Cest ainsi que le moins agressif pour le tube digestif est sans doute libuprofne (mais ce nest pas le plus efficace). Laspirine, le paractamol et libuprofne ( faibles doses) ne sont pas lists et peuvent tre utiliss en automdication, ce qui ne met pas labri de tout effet indsirable.
4.20. AINS 5.2. COXIBs
307
On appelle COXIBs les inhibiteurs de la cyclo-oxygnase qui prsentent in vitro un rapport des pouvoirs inhibiteurs respectifs de la COX2 et de la COX1 suprieur 50. Il sagit cependant toujours dune slectivit et non dune spcificit. Ces substances agissent donc prfrentiellement sur la synthse des prostaglandines lors des phnomnes inflammatoires. Leur avantage est de respecter relativement la synthse des prostaglandines physiologiques et, notamment, de la PEG2 qui freine la scrtion gastrique acide et favorise la production de mucus par la paroi gastrique (voir chapitre 4.17.). Les COXIBs doivent donc provoquer moins deffets indsirables que les AINS classiques au niveau gastrique. Les COXIBs sont donc dautant plus indiqus que le risque de lsions gastriques est lev. Il en est ainsi chez les personnes ges, au cours des traitements prolongs dans les rhumatismes chroniques et chez des malades prsentant des antcdents digestifs ou supportant mal des AINS classiques. Ils auraient aussi lavantage de dispenser de protecteurs gastriques. On aura garde cependant doublier quil ne sagit que dune slectivit et que, par consquent, si les essais cliniques ont montr une frquence moindre deffets indsirables, ceux-ci sont toujours possibles. Le risque est diminu, mais non annul. Mais, en inhibant prfrentiellement la COX2, les COXIBs ne diminuent pas la production de thromboxane. Ils nont donc pas le mme effet anti-agrgant que les AINS classiques. Chez les patients qui prsentent une pathologie cardiovasculaire et chez lesquels un traitement antiagrgant est indiqu, le niveau de risque cardiovasculaire est donc celui du malade non trait ; il est plus lev que celui des AINS classiques. La conclusion est donc que les COXIBs peuvent tre utiliss avec profit chez les malades ne prsentant pas dindications dun traitement anti-agrgant ; sinon, il faut choisir entre protger le cur ou lestomac. Enfin, lefficacit des COXIBs nest pas suprieure celle des AINS classiques. Dans les syndromes banaux et en traitement de courte dure il ny a pas de raisons de les prfrer aux AINS et analgsiques-antipyrtiques courants.
Clcoxib
CELEBREX NABUCOX
Voir aussi :
Mdicaments de linflammation Aspirine Paractamol
4.21. Aspirine
308
CHAPITRE 4.21.
ASPIRINE
Les salicyls sont les drivs de l'acide salicylique (acide p-hydroxy benzoque). Ce sont des analgsiques antipyrtiques et des AINS. La plupart sont anti-inflammatoires plus qu'analgsiques antipyrtiques. L'inverse est vrai cependant pour l'acide actyl-salicylique qui sera envisag ici. C'est le seul salicyl qui soit couramment employ en France.
1. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES L'aspirine est l'ester de l'acide salicylique (par sa fonction alcool) et de l'acide actique (acide actyl-salicylique). C'est un acide faible de pH = 3,5. Elle se prsente sous forme de petits cristaux blancs, de saveur acidule, insolubles dans l'eau. L'acide actyl-salicylique peut lui-mme donner des drivs (sels, esters) utiliss en thrapeutique.
2. PHARMACOCINETIQUE L'aspirine est absorbe au niveau de l'estomac, en raison de la loi de diffusion non ionique et dans l'intestin grle (partiellement aprs hydrolyse en acide salicylique). Par voie rectale, l'absorption est lente et incomplte. L'aspirine est lie aux protines sanguines (environ 80 90 %). Elle franchit les barrires et traverse le placenta. Sa demi-vie plasmatique est d'environ 6 heures. Le mtabolisme de l'aspirine est complexe et les mtabolites forms sont en proportions variables selon les individus (figure 4.21.-1). Une faible partie de la dose absorbe est limine libre et intacte. La majeure partie est transforme en acide salicylique. Celui-ci peut tre soit : - limin sous forme libre - conjugu avec l'acide glycuronique : selon la fonction acide ou alcool qui se conjugue, on obtient deux drivs : acylglycuronide (10 % environ) et phnoxyglycuronide (10 30 %) - soit conjugu avec le glycocolle avec formation d'acide salicylurique (environ 50 %) - soit oxyd en acide gentisique (environ 5 %).
4.21. Aspirine
309
Salicyls COOH OH COOH O-CO-CH3
Ac. salicylique
Ac. actyl-salicylique Ac. actyl-salicylique
ac. salicylique
glucorono conjugaison par COO acyl glycuronide OH phnoxy glycuronide
glycocolle conjugaison
oxydation
ac. salicylurique
acide gentisique COOH OH HO
acide uramino salicylique
URINES figure 4.21.-1 : mtabolisme de laspirine.
La cintique de l'aspirine est non linaire car les processus de mtabolisation hpatique sont saturables. La demi-vie s'allonge donc avec la dose et peut atteindre 20 heures. Ceci facilite l'apparition de concentrations toxiques et est une des explications de l'effet rmanent de l'aspirine. L'limination de ces mtabolites nombreux est urinaire. Tous tant acides, elle se fait par filtration et scrtion tubulaire active, suivies d'une rabsorption tubulaire. Celle-ci dpend du pH urinaire.
4.21. Aspirine
310
3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES L'aspirine inhibe les deux types de cyclo-oxygnase de manire irrversible.
Laspirine est l'analgsique antipyrtique type. Elle est faiblement anti-inflammatoire.
Ce dernier effet n'est vraiment net qu' doses fortes, au-dessus de 6 g par jour.
Laspirine est lanti-agrgant plaquettaire majeur.
Elle diminue l'agrgabilit plaquettaire de manire rapide et prolonge (plusieurs jours aprs une prise unique), mme faibles doses. Elle modifie l'limination de l'acide urique : faibles doses elle diminue son limination ; fortes doses (au-dessus de 4 g par jour), elle l'augmente (effet uricosurique). Ses modalits d'utilisation et ses indications font qu'il existe avec l'aspirine une trs forte composante placebo.
4. INDICATIONS L'aspirine est indique comme antalgique priphrique dans les douleurs banales, superficielles ou ponctuelles et comme antipyrtique dans les syndromes fbriles quelle que soit leur origine. En fait, ce nest plus lantalgique-antipyrtique de premier choix. En raison de ses effets indsirables plus importants en usage courant, le paractamol et les AINS dlists faibles doses doivent lui tre prfrs. Dans les syndromes inflammatoires, aux doses habituelles, elle agit surtout sur la composante douloureuse. En traitement prolong, elle est en concurrence avec les autres AINS dans les rhumatismes chroniques, le choix relevant souvent de leurs tolrances respectives. L'aspirine est trs utilise comme anti-agrgant plaquettaire dans la prvention primaire et secondaire des accidents vasculaires.
Laspirine nest plus lanalgsique antipyrtique numro un. Laspirine est lanti-agrgant numro un.
Il existe des donnes confirmer laissant penser que la prise rgulire daspirine pourrait diminuer la frquence des cancers coliques et rectaux ainsi que de la maladie dALZHEIMER.
4.21. Aspirine
311
5. UTILISATION La voie usuelle est la voie orale. La dose unitaire est gnralement de 0,50 g et la dose journalire va de 1 6 g au maximum, en 2 4 prises. Les doses infantiles vont selon l'ge, de 25 100 mg/kg. Les formes pharmaceutiques sont nombreuses. A ct des comprims classiques, on trouve des formes gastro-rsistantes, dont le but est d'amliorer la tolrance gastrique, des formes retard, des formes effervescentes, etc. Les drivs de l'aspirine ne prsentent pas d'avantages dcisifs par rapport elle, pas plus que les formes associes (vitamine C). La voie rectale, propose notamment chez le nourrisson et l'enfant, est sans grand intrt. Il existe une voie intraveineuse (ASPEGIC) Les spcialits base d'aspirine sont trs nombreuses. Elles sont en vente libre. Certaines, mais pas toutes, sont remboursables. Les conditionnements sont de capacit variable. Comme anti-agrgant plaquettaire, si son efficacit clinique est prouve, il n'y a pas d'unanimit sur la posologie optimale, qui va de 75 350 mg par jour. Il existe des spcialits rserves cette indication, sans intrt particulier.
6. EFFETS INDESIRABLES L'aspirine a une rputation bien tablie d'innocuit. Pour le public c'est peine un mdicament, il est possible d'en prendre tout moment, et un peu pour tout, douleurs, malaises, etc. Rien n'est plus faux.
L'aspirine est une substance dangereuse. C'est sans doute, en valeur absolue, la substance responsable du plus grand nombre d'accidents graves et de morts iatrognes !
La plupart des effets indsirables de l'aspirine (asthme, digestifs, hmatologiques, grossesse) sont lis l'inhibition de la cyclo-oxygnase) ; ils sont communs aux autres AINS, l'aspirine se distinguant par son effet rmanent. Les allergies, par contre, sont spcifiques, hors dans certains cas, les crises d'asthme.
6.1. Dangers digestifs
L'aspirine entrane des gastralgies et surtout des hmorragies. Il peut s'agir : - de gastrites pouvant prendre un aspect hmorragique l'origine d'hmatmses et de melna. La prise d'aspirine est trs frquemment retrouve dans les antcdents immdiats d'une hmorragie digestive - d'un saignement occulte constant (la prise d'un gramme d'aspirine entrane une perte de 2 ml de sang). En cas de traitement prolong, elle provoque une anmie hypochrome hyposidrmique.
4.21. Aspirine 6.2. Allergie
312
Il s'agit d'une allergie l'aspirine, rare. Il s'agit surtout d'ruptions cutanes. Cependant la voie intraveineuse peut entraner des chocs, exceptionnellement mortels.
6.3. Asthme
Il s'agit d'un syndrome particulier caractris par des crises d'asthme rcidivantes survenant chaque administration d'aspirine et par une polypose basale exubrante, (syndrome de Fernand WIDAL). Cet tat trs particulier ne serait pas allergique mais li un dfaut de scrtion de prostaglandines. Il peut tre crois avec d'autres AINS.
6.4. Hmostase
L'aspirine favorise les saignements par allongement du temps de saignement. Elle est donc contre-indique chez les sujets atteints d'affections hmorragiques en postopratoire immdiat.
6.5. Grossesse
L'aspirine, prise rgulirement, retarde l'accouchement et expose aux risques d'une grossesse prolonge. La consommation quotidienne d'aspirine est donc contre-indique pendant les dernires semaines de la grossesse.
6.6. Syndrome de REYES
Le syndrome de REYES est une hpatite et une encphalopathie graves, parfois mortelles, survenant au dcours dune infection virale banale. Ces affections tant souvent traites par laspirine, il est difficile de savoir ce qui relve de laffection initiale et du mdicament facteur provocateur ou favorisant. Ce syndrome se rencontre chez le nourrisson et le jeune enfant. La prudence incite donc viter laspirine dans ce cas. Sil semble bien que le syndrome de REYES existe, il a t surtout dcrit dans les pays anglosaxons. Pour des raisons aussi inconnues que sa pathognie, il apparat exceptionnel en France.
6.7. Associations dangereuses
L'aspirine modifie la cintique d'un certain nombre de substances : - bilirubine : elle dplace la bilirubine des protines plasmatiques. Elle favorise dans une certaine mesure la survenue d'un ictre nuclaire. Elle est donc en principe viter chez le nouveau-n - antivitamines K : par le mme mcanisme, elle augmente la fraction libre et active des antivitamines K. Cette potentialisation entrane un risque d'hmorragie rendu encore plus grand par les effets sur l'hmostase. Ce phnomne doit tre signal aux malades sous anticoagulants - sulfamides : potentialisation par le mme mcanisme - uricosuriques sulfamids : les faibles doses daspirine diminuent llimination de lacide urique et entravent laction des uricosuriques sulfamids. Laspirine est donc contreindique dans la goutte - insulines : potentialisation par le mme mcanisme. Cet effet bien que modeste risque de modifier l'quilibre d'un diabtique trait
4.21. Aspirine
313
- mthotrexate : elle diminue llimination urinaire de cet anticancreux et augmente donc sa toxicit.
6.8. Intoxication aigu
L'intoxication aigu par l'aspirine est relativement frquente et grave. Elle est due l'ion salicyl et est donc la mme pour tous les salicyls. Elle s'observe : - par surdosage thrapeutique ; ceci est rare car on n'emploie pas souvent en France des doses leves d'aspirine mme dans le traitement des rhumatismes. Les troubles sont d'ailleurs en gnral mineurs - par accident ; ils sont frquents chez l'enfant, favoriss par la rputation d'innocuit du mdicament, la ngligence des familles qui en rsulte, et les conditionnements commerciaux excessifs (jusqu' 50 g dans une bote !) - par suicide, exceptionnel en France.
6.8.1. Signes cliniques 6.8.1.1. Signes d'alarme
Ils sont neurosensoriels. Il s'agit de bourdonnements d'oreilles, de vertiges et de surdit.

6.8.1.2. Priode d'tat
Elle se droule en deux phases : a) Phase prcoce : Elle dbute par une excitation crbrale avec confusions, dlires, vomissements, puis survient le coma. Il s'agit d'un coma toxique, sans risque de localisation neurologique, caractris par : - une hyperventilation (par stimulation du centre respiratoire) responsable d'une alcalose gazeuse - une hypersudation avec ventuellement une dshydratation. Cette phase dure quelques heures. b) Phase tardive : C'est une phase d'acidoctose. Elle correspond un blocage du mtabolisme des glucides avec hyperglycmie et accumulation de corps ctoniques. Il existe des troubles respiratoires : une dyspne de KUSSMAUL peut apparatre. Accessoirement on constate une atteinte rnale (albuminurie, oligurie), une tendance aux saignements (pistaxis), une hypoprothrombinmie. La mort survient par arrt respiratoire.
6.8.2. Diagnostic
Il se fait surtout sur l'anamnse. Il est possible de doser facilement les salicyls dans le sang et les urines. On peut mme les mettre en vidence dans les urines avec une bandelette de papier ractif. Le pronostic reste svre.
4.21. Aspirine 6.8.3. Traitement
314
Il comporte une ranimation symptomatique. L'limination du toxique est recherche par le lavage d'estomac (si possible), et par diurse provoque. Celle-ci pourra tre alcaline la phase tardive mais jamais la phase prcoce. Dans les cas svres, l'hmodialyse est indique.
6.9. Salicylisme
On ne voit plus gure le syndrome dintoxication chronique aux salicyls d lutilisation prolonge de fortes doses. Il se traduisait par des acouphnes, une baisse de laudition, des vertiges et quelquefois des nauses.
Laspirine nest plus lanalgsique antipyrtique numro un. Laspirine est lanti-agrgant numro un.
Voir aussi :
Mdicaments de linflammation AINS
4.22. Corticodes
315
CHAPITRE 4.22.
ANTI-INFLAMMATOIRES HORMONAUX OU STERODIENS (CORTICODES)
Les corticodes sont des drivs de semi-synthse des hormones corticosurrnaliennes (cortisol, cortisone). Chimiquement, ce sont des strodes.
1. MECANISMES DACTION Les corticodes agissent sur les phnomnes inflammatoires et immunitaires. Ils interviennent de multiples niveaux tous les stades de linflammation, prcoces (comme les AINS) ou tardifs ( la diffrence de ceux-ci) et sur les deux formes de limmunit. La distinction commode entre les effets anti-inflammatoires et anti-immunitaires est dailleurs artificielle. De leur origine, les corticodes gardent des proprits hormonales bien quattnues. On a slectionn les composs offrant le meilleur rapport entre les effets anti-inflammatoires et immunodpresseurs versus les effets hormonaux. Ne pas oublier cependant que ces derniers persistent et peuvent avoir une importance fortes doses et/ou en traitement prolong. Les rcepteurs des corticodes sont de type 4 intranuclaires (voir chapitre 2.1).
2. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES Les corticodes prsentent deux types deffets pharmacodynamiques : - des effets dits pharmacologiques que nont pas ou pas ce degr les hormones glucocorticodes physiologiques. Ce sont les effets anti-inflammatoires et antiimmunitaires. Ils dpendent de la dose et de la dure du traitement - des effets dits physiologiques qui sont les effets des hormones glucocorticodes. Ils sont rsiduels par rapport celles-ci, mais ils ne sont pas ngligeables en traitements prolongs.
2.1. Effets anti-inflammatoires
Dune manire gnrale, les corticodes diminuent les inflammations aigus et chroniques. Si elles limitent favorablement les consquences nfastes des inflammations aigus, elles freinent lvolution des lsions rsultant des inflammations chroniques et en soulagent les symptmes, mais elles ont un effet dfavorable sur les aspects protecteurs de ces phnomnes et sur la cicatrisation. - inhibition de la phospholipase A2 (par lintermdiaire de la scrtion dune protine, la lipocortine), do interruption :
4.22. Corticodes
316
de la cascade de lacide arachidonique et de la synthse des prostaglandines et des leucotrines de la production de PAF inhibition de la COX2, active au cours de linflammation, donc interruption de la formation de prostaglandines diminution de la libration dhistamine par les mastocytes diminution du chimiotactisme et de lafflux cellulaire (leucocytes) au niveau du foyer inflammatoire diminution de lactivit des mononuclaires et de la nognse vasculaire (inflammation chronique) diminution de la prolifration des fibroblastes et de la production de collagne (cicatrisation).
Effets immunodpresseurs
2.2.
Les corticodes interviennent des niveaux multiples des processus immunitaires, directement sur certains lymphocytes, indirectement par lintermdiaire des cytokines ou du complment. Globalement, leur action aboutit une dpression de limmunit humorale (inhibition de la production danticorps) et cellulaire. Leurs principaux points daction sont : - diminution de la production de cytokines (notamment IL1, IL6, TNF) - diminution de la production clonale de lymphocytes T (la prsentation de lantigne par les macrophages naboutit pas la prolifration du clone de lymphocytes T correspondant) - diminution de lactivit des lymphocytes T-helper - diminution de la production de complment - diminution de la production des immunoglobulines IgG.
2.3. Effet vasoconstricteur
Les corticodes possdent un effet vasoconstricteur propre, indpendant des effets prcdents, notamment au niveau des petits vaisseaux cutans. Ils diminuent la permabilit capillaire.
2.4. Effets hormonaux
Ce sont les effets rsiduels des proprits des hormones corticosurrnaliennes : - rtrocontrle de laxe hypophysosurrnalien : les hormones corticosurrnaliennes freinent par action au niveau de lhypothalamus la scrtion hypophysaire dACTH et donc en consquence leur propre scrtion par la surrnale. Cette boucle de rgulation est soumise un cycle nychtmral (cf. chapitre 2.4.). Les corticodes ont le mme effet de rtrocontrle - effets mtaboliques : protines : augmentation du catabolisme protidique et diminution de lanabolisme glucides : glycognolyse et hyperglycmie lipides : redistribution des masses lipidiques (effet glucocorticodes) rtention sodique et fuite potassique (effets minralocorticodes) - effets osseux : fragilisation de los rsultant : de laccroissement de lactivit des ostoclastes de la diminution de lactivit des ostoblastes.
4.22. Corticodes
317
3. INDICATIONS GENERALES - en doses massives et en traitements brefs, dans les pathologies inflammatoires et immunitaires aigus et les urgences, telles : rejets aigus de greffe tat de mal asthmatique hypersensibilit immdiate et chocs anaphylactiques - en doses modres ou minimales, en traitements prolongs, dans les pathologies chroniques, telles : maladies auto-immunes prvention des rejets de greffe (deuxime choix) asthme svre Dans ces cas lutilisation des corticodes est mettre en balance avec la frquence et la gravit de leurs effets indsirables. La posologie minimale active sera systmatiquement recherche - localement : en traitement aigu, souvent avec des drivs puissants mais proprits hormonales importantes, en cas dallergie en dermatologie, ophtalmologie, ORL (eczma, conjonctivites, etc. en traitement prolong, dans le traitement de fond de la maladie asthmatique, par inhalation.
Les corticodes ne traitent pas les causes, mais seulement la physiopathologie de leurs consquences. Dans ces conditions, linterruption du traitement, si la cause persiste, peut tre suivie dun phnomne de rebond !
4. EFFETS INDESIRABLES Ils sont en rapport direct avec les effets pharmacodynamiques : - effets indsirables en rapport avec les effets anti-inflammatoires : les corticodes sopposent au rle bnfique de linflammation physiologique : ils favorisent la survenue dinfections et ralentissent la cicatrisation ils entravent le travail physiologique des fibroblastes, do lamincissement de la peau et lapparition de vergetures. - effets indsirables en rapport avec les effets immunodpresseurs : les corticodes favorisent la survenue dinfections localises ou gnralises ainsi que celle de cancers et de lymphomes - effets indsirables en rapport avec les effets hormonaux : ladministration prolonge de corticodes entrane lapparition : dun syndrome cushingode (effets glucocorticodes) de troubles du mtabolisme des glucides (diabte) de troubles osseux (ostoporose, fractures) d'effets minralocorticodes (rtention d'eau et de sodium, oedmes, hypokalimie) et dhypertension artrielle
4.22. Corticodes
318
de la mise au repos de la corticosurrnale, avec risque dinsuffisance surrnale aigu en cas dinfection intercurrente, de stress ou darrt brutal du traitement plus rarement de troubles psychiques (euphorie et dlire), dhypertension intra crnienne, de ncrose de la tte fmorale, de glaucome chez lenfant dun retard de croissance.
5. PRINCIPES ACTIFS ET SPECIALITES Les corticodes sont administrables par de multiples voies, orales, parentrales et locales.
5.1. Voie orale
Prednisone Btamthasone Dxamthasone Mthylprednisolone Prednisolone
CORTANCYL BETNESOL, CELESTAMINE, CELESTENE DECADRON, DECTANCYL MEDROL HYDROCORTANCYL, SOLUPRED
5.2.
Voie injectable
Betamthasone Dexamthasone Mthylprednisolone
BETNESOL, CELESTENE SOLUDECADRON SOLUMEDROL
5.3.
Formes retard
Btamthasone Cortitazol Dexamthasone Hydrocortisone Mthylprednisolone Prednisolone Triamcinolone
CELESTENE chronodose, DIPROSTENE ALTIM DECTANCYL DEPOMEDROL HYDROCORTANCYL HEXATRIONE, KENACORT
5.4.
Autres voies
respiratoires (inhalations, suspensions et poudres) dermatologiques (dermocorticodes) ophtalmologiques (collyres et pommades) ORL (poudres, pulvrisations) rectales (lavements) proctologiques (pommades).
A voir aussi :
AINS Mdicaments de limmunit
4.23. Mdicaments de limmunit
319
CHAPITRE 4.23.
MEDICAMENTS DE LIMMUNITE
A une agression par un agent pathogne, lorganisme rpond par une raction dfensive qui prend deux aspects : - linflammation, non spcifique, qui saccompagne de la libration et de lintervention de multiples autacodes et comporte des phnomnes vasculaires et cellulaires - limmunit, spcifique, soit humorale, soit tissulaire. Ces ractions peuvent entraner : - des phnomnes dsagrables ou pnibles que lon cherche soulager - des phnomnes dangereux que lon cherche prvenir ou combattre - des phnomnes pervers (maladies auto-immunes) que lon cherche contenir. Les mdicaments utiliss sont des anti-inflammatoires et les immunodpresseurs, sans que la frontire entre ces deux classes soit absolue. A linverse, linsuffisance des ractions de lorganisme une agression peut entraner des phnomnes dangereux (infections, cancers), que lon sefforce de prvenir ou de combattre grce aux immunostimulants.
1. IMMUNODEPRESSEURS
Les immunodpresseurs sont les mdicaments qui diminuent les rponses immunitaires.
1.1.
Indications gnrales
- les transplantations, les greffes - les maladies auto-immunes - des maladies particulires, telles la maladie hmolytique du nouveau-n (prvention). La rponse immunitaire initiale est plus facilement inhibe que les rponses secondaires aprs linstallation de la sensibilisation ; les immunodpresseurs sont plus efficaces prventivement que curativement. La sensibilit des diverses rponses immunitaires un immunodpresseur donn est variable et, rciproquement, un immunodpresseur a une efficacit variable selon les antignes et les sensibilisations.
320
Prsentation et reconnaissance de lantigne
multiplication clonale
maturation
production danticorps IgG IgM
cytokines
interleukines
IgE IgD
macrophages
lymphocytes T helper
lymphocytes IgA
antignes
ciclosporine
corticodes
cytotoxiques
figure 4.23.-1 : immunodpresseurs et immunit humorale (mcanismes daction)
Prsentation et reconnaissance de lantigne corticodes cytokine (IL1)
multiplication clonale
maturation
effet
lyse cellulaire lymphocytes
macrophages
T scrtion de
antignes lymphocytes T helper (IL2) cytokines (lymphokines)
ciclosporine
corticodes
cytotoxiques
figure 4.23.-2 : immunodpresseurs et immunit cellulaire (mcanismes daction).
1.2.
Effets indsirables gnraux
La dpression des fonctions immunitaires favorise la survenue : - dinfections de tous types et de toutes localisations, dues des agents pathognes et opportunistes (bactries, virus, champignons) - de lymphomes et de cancers.
4.23. Mdicaments de limmunit 1.3. Corticodes
321
- les corticodes sont utiliss pour leurs proprits immunodpressives et anti-inflammatoires dans les suites de greffe dans le double but dune part de prvenir ou de matriser une raction de rejet, dautre part dviter la maladie du greffon (rejet de lhte par le greffon) aprs greffe de moelle. Les doses utilises sont fortes pendant une priode courte, en rgle en association avec dautres immunodpresseurs notamment la ciclosporine - dans un grand nombre de maladies auto-immunes (collagnoses, purpura thrombopnique, rectocolite ulcro-hmorragique, maladie de CROHN, PCE, etc.), pour maintenir quiescent le processus immunologique sans habituellement le supprimer. On recherche systmatiquement les doses les plus faibles possibles afin de limiter les effets nocifs. Les traitements sont de longue dure, voire indfinis.
1.4. Cytotoxiques
Les cytotoxiques sont des mdicaments susceptibles dempcher la division cellulaire. Ce sont donc en premier lieu des anticancreux. Tous en principe sont utilisables comme immunodpresseurs en limitant la multiplication clonale des cellules immunitaires. Cependant, certains dentre eux sont plus particulirement employs dans cette indication en raison dun rapport bnfice/risque qui reste acceptable. En effet, les cytotoxiques sont des mdicaments dangereux par leur action sur les lignes cellulaires normales lorsquelles se divisent, notamment les lignes sanguines. On emploie : - lazathioprine (IMUREL) qui se transforme dans lorganisme en mercaptopurine et agit comme antimtabolite (antipurine) - le cyclophosphamide qui est un agent alkylant et agit en fixant un radical alkyl sur lADN, ce qui empche la division cellulaire. Leur utilisation est rserve aux suites de greffe et aux maladies auto-immunes svres en raison de la possibilit deffets indsirables graves (aplasies mdullaires, hpatites, rythrodermies, etc.).
1.5. Anticorps
Ce sont des antiglobulines. On utilise : - le srum anti-lymphocytaire (SAL) qui provient de limmunisation de chevaux. On linjecte par voie intramusculaire aprs les greffes ; il provoque la lyse des lymphocytes T. Les effets indsirables sont ceux rsultant de ladministration de protines htrologues - des immunoglobulines humaines provenant dun pool de plasmas, utilisables dans les maladies auto-immunes ou chez les immunodprims - des anticorps monoclonaux qui sont des immunoglobulines dirigs spcifiquement contre les molcules ou les rcepteurs de limmunit. Ils sont fabriqus par gnie gntique.
1.6. Ciclosporine et tacrolimus
- la ciclosporine est un peptide cyclique dorigine fungique. Cest limmunodpresseur majeur et sa dcouverte a rvolutionn le pronostic des greffes. Elle agit sur limmunit tissulaire et sur limmunit humorale quand elle est initie par les cellules T-helper, plus que sur les ractions lies directement aux lymphocytes B, la phase dinduction de la rponse immunitaire plutt que sur une rponse constitue. En effet, elle inhibe la prolifration clonale des lymphocytes T leur phase dinduction. Elle na pas de proprits anti-inflammatoires.
322
On ladministre en perfusion et surtout par voie orale. Sa demi-vie est de 24 heures, et son mtabolisme hpatique, mais, elle saccumule dans les tissus. En raison dune absorption digestive variable, il est ncessaire de suivre les traitements par dosage plasmatique. Elle peut tre associe aux autres immunodpresseurs. Cest le mieux tolr des immunodpresseurs. Elle est dpourvue de toxicit mdullaire. Ses effets indsirables les plus importants sont latteinte du tubule rnal proximal et une hypertension artrielle. - le tacrolimus est un antibiotique de la famille des macrolides. Ses proprits sont tout fait comparables celles de la ciclosporine, mais il a t surtout utilis dans les transplantations hpatiques.
2. IMMUNOSTIMULANTS
Les immunostimulants sont les mdicaments qui augmentent les rponses immunitaires.
2.1.
Cytokines et interfrons
2.1.1. Cytokines
Les cytokines sont des hormones locales libres au cours des processus inflammatoires et immunitaires. Elles se forment la demande et ne sont pas stockes. Elles proviennent surtout des lymphocytes et des macrophages, mais aussi des leucocytes, des cellules endothliales et des fibroblastes. Ce sont des polypeptides. Les cytokines agissent sur des cellules cibles au niveau de rcepteurs propres. Elles peuvent selon les cas entraner une rponse cellulaire spcifique, induire la production dautres cytokines, modifier les rcepteurs dautres cytokines. Les cytokines sentrecroisent en un rseau complexe dactions et dinteractions synergiques ou antagonistes, qui induit, module, amplifie, inhibe les ractions inflammatoires et immunitaires. Lensemble des processus est loin dtre entirement compris. Le groupe inclus notamment : - cytokines, numrotes de 1 10 : IL-1 IL-10 - facteurs ncrosants tumoraux et : TNF- et TNF- - facteur de croissance trophique : TGF- - facteur de croissance plaquettaire : PDGF - facteur de croissance pidermique - interfrons : IFN- - facteur de multiplication des granulocytes et des macrophages : GM-CSF - facteur de multiplication des granulocytes : G-CSFb - facteurs de chimiotactisme. Les cytokines sont concernes par la physiopathologie de nombreuses maladies, notamment auto-immunes et dgnratives, ainsi que par les mcanismes daction des mdicaments correspondants, par exemple les corticodes.
323
En thrapeutique, les cytokines sont utilises en hmatologie (aplasies mdullaires et greffes de moelle) et en cancrologie. En pratique plus courante, seuls sont employs les interfrons.
2.1.2. Interfrons
On distingue trois classes dinterfrons, , et . Tous possdent des effets antiviraux, antitumoraux et pyrognes. Linterfron existe sous diverses formes : 2a dextraction (LAROFERON, ROFERONA) , 2b combinant (INTRONA, VIRAFERON), indiqus selon les produits, en fonction des AMM rsultant des essais cliniques existants, dans les hpatites B et C, des maladies hmatologiques (lymphomes, mylome, leucmies tricholeucocytes) et des tumeurs (tumeurs carcinodes, sarcome de Kaposi, mlanome, cancer du rein). Les interfrons sont classs en rserve hospitalire ou en mdicaments prescription hospitalire initiale ; ce sont aussi des mdicaments dexception.
2.2. Immunostimulants naturels
En stimulant les ractions immunitaires par une sollicitation antignique forte, on cherche renforcer la production de cellules T-tueuses qui pourraient dtruire les cellules cancreuses qui prsentent des dterminants antigniques trangers lorganisme. Ceci permettrait de rduire des masses tumorales ou de venir bout des cellules rsiduelles aprs exrse. On a surtout utilis le BCG (et parfois un driv, le muramyl dipeptide) selon des protocoles et des voies dadministration (scarifications tendues, in situ, etc.) varis. Les rsultats, inconstants et plutt dcevants, nont pas conduit une utilisation systmatique. Les immunoglobulines constituent une immunisation passive et transitoire par apport danticorps. On utilise des immunoglobulines non spcifiques chez les immunodprims et parfois au cours dinfections graves, dhpatites ou de troubles hmatologiques ainsi que des immunoglobulines spcifiques dans le ttanos par exemple. Outre le risque dallergies, le principal problme est celui de leur origine humaine et du risque viral.
2.3. Immunostimulants synthtiques
Un certain nombre de substances ont t proposes et mme utilises comme immunostimulants non spcifiques, sans emporter vraiment la conviction. Il en est ainsi du lvamisole, qui est par ailleurs un antihelmintique et na officiellement que cette indication, et de lisoprnosine.
A voir aussi :
Chapitre 4.22.
Corticodes
4.24. Paractamol
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CHAPITRE 4.24.
PARACETAMOL
Le paractamol est un mdicament de la douleur. Cest en fait, lantalgique le plus banal. Mais, cest quand mme un produit pharmacologiquement assez complexe.
1. PROPRIETES PHYSICOCHIMIQUES Le paractamol est au point de vue chimique une molcule simple, le para-actamido-phnol. Cest un driv de lactanilide, le plus ancien des antalgiques non morphiniques (1856). Cest le seul compos de cette srie qui comprend aussi le parapropanol et la phnicarbazide, tre couramment utilis. La phnactine qui a t longtemps un mdicament important, a t abandonne aprs la dcouverte de sa toxicit rnale majeure en traitement chronique.
NH - CO - C2 H5 actanilide HO NH - CO - C2 H5 paractamol
Cest une poudre blanche, inodore et de saveur amre. Il est assez peu soluble dans leau, trs peu dans les graisses. Cest un acide faible. Bien que la Dnomination Commune Internationale soit paractamol, lappellation actaminophne est toujours utilise aux Etats-Unis.
2. PHARMACOCINETIQUE Le paractamol est rapidement absorb par les muqueuses digestives et le maximum de concentration est atteint au bout de une demie une heure. Il se distribue dans leau totale de lorganisme. Les concentrations plasmatiques efficaces sont de lordre de 5 20 mg/l. Son taux de liaison aux protines plasmatiques est de 50 %. Sa demi-vie dlimination est de deux quatre heures. Le paractamol est mtabolis par les enzymes microsomiales hpatiques et ce phnomne a une importance capitale : - 80 % est conjugu avec lacide glucuronique (et accessoirement lacide sulfurique). Les conjugus sont inactifs et limins dans les urines - le reste est oxyd en radicaux actifs intermdiaires. Normalement, ceux-ci sont immdiatement conjugus avec le glutathion et ainsi neutraliss.
4.24. Paractamol
325
Le paractamol et ses drivs sont limins dans les urines, 7 % sous forme libre, 63 % glycuronoconjugu, 28 % sulfoconjugu, 2 % en tant que drivs mercapturiques. Il passe peu dans le lait.
3. PROPRIETES PHARMACODYNAMIQUES Le paractamol appartient aux classes des anti-inflammatoires non strodiens (AINS) (qui font partie des mdicaments de linflammation) et des analgsiques antipyrtiques (qui font partie des mdicaments de la douleur, voir chapitre 6.1.). Il est donc trs proche dune part des salicyls et de laspirine (voir chapitre 4.21.), dautre part des acides anti-inflammatoires (voir chapitre 4.20.). Il sen distingue par limportance de ses effets antalgiques et antipyrtiques considrablement plus importants que ses effets antiinflammatoire et anti-agrgant, ngligeables en pratique clinique. Le mcanisme daction du paractamol procde de linhibition de la cyclo-oxygnase (voir chapitre 4.20.). Il a t dcrit une troisime isoforme de cette enzyme dont le paractamol serait linhibiteur slectif. Ceci pourrait expliquer son profil pharmacodynamique particulier.
4. UTILISATION Le paractamol est employ seul ou associ dans de trs nombreuses spcialits. Il nest pas list et donc en vente libre ; son usage en automdication est important. La prsence de paractamol dans de nombreuses spcialits noms de marques fait courir un risque de surdosage en cas dassociations intempestives. Le public doit tre mis en garde et apprendre reconnatre la prsence de paractamol dans un mdicament. Le paractamol est utilis par voies orale et rectale. La dose usuelle est de 0,50 g par prise. La dose maximale de la pharmacope ( ne dpasser dans aucun cas) est de 3 g par jour. La posologie chez le nourrisson et lenfant est de 0,02 0,03 g/kg/jour.
5. INDICATIONS Les indications du paractamol sont : - les syndromes douloureux aigus (migraines, cphales, douleurs dentaires, algies banales, etc.). Cest lantalgique de premire intention dans les douleurs courantes - les affections chroniques et douloureuses. Lefficacit est au moins quivalente celle de laspirine, si elle peut tre infrieure celles des autres AINS, surtout si la composante inflammatoire est importante - les syndromes fbriles, notamment chez lenfant (absence de risque de syndrome de REYES).
4.24. Paractamol
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6. EFFETS INDESIRABLES Le paractamol est bien mieux tolr que les AINS et les antalgiques, notamment laspirine. Aux doses usuelles, ses inconvnients sont des plus rduits. Cest la raison pour laquelle, il est lantalgique - antipyrtique de premier choix dans la plupart des situations en mdecine courante, mme si ce nest pas le plus efficace. Il prsente cependant deux effets indsirables importants.
6.1. Intoxication aigu
Lintoxication aigu par le paractamol est dune extrme gravit. Elle est rare en France, notamment en raison de la limitation des conditionnements et rsulte le plus souvent de surdosages involontaires (automdication) ou daccidents (enfants). Elle est par contre plus frquente dans les pays anglo-saxons (suicides). En cas de surdosage, la capacit de glutathion conjugaison hpatique qui est limite, est dborde. Lexcs de radicaux libres forms se fixent sur les protines cellulaires hpatiques. Il en rsulte une ncrose hpatique aigu habituellement massive et mortelle. Linduction enzymatique accrot le risque. Dans les douze premires heures, ladministration de mthionine ou dactyl-cystine, qui comme le glutathion sont des porteurs de sulfhydriles, peut protger les cellules hpatiques en se combinant avec les mtabolites ractifs. Sinon, le seul traitement efficace est la greffe hpatique durgence.
6.2. Toxicit chronique
Comme les autres drivs de laniline, le paractamol prsente une toxicit rnale chronique. Elle est certainement beaucoup plus faible que celle de la phnactine, mais parat bien relle lors de traitements prolongs. Le tableau est celui dune nphropathie interstitielle voluant par pousses qui peut se compliquer de ncroses papillaires. Linsuffisance rnale peut conduire la dialyse permanente ou la greffe rnale.
6.3. Autres effets indsirables
Les allergies et les thrombocytopnies sont exceptionnelles. Linsuffisance hpatique chronique lors de traitements prolongs est discute.
A voir aussi :
Mdicaments de linflammation Anti-inflammatoires non strodiens
4.25. Eicosanodes
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CHAPITRE 4.25.
EICOSANODES
Les eicosanodes sont des autacodes (voir chapitre 3.1.). Ils peuvent se former potentiellement dans nimporte quelle cellule. Les eicosanodes ont pour origine les phospholipides de la membrane cellulaire (figure 4.25.1). Une enzyme, la phospholipase A2, provoque la formation dacide arachidonique, suivie de ractions en cascade . Dans ce processus complexe, interviennent in fine deux enzymes cls, la cyclo-oxygnase et la lipo-oxygnase. La premire est lorigine de la formation des prostaglandines et du thromboxane A2, la seconde des leucotrines et de la prostacycline.
membrane cellulaire PHOSPHOLIPIDES phospholipase A2
acide arachidonique
cascade
cyclo-oxygnase
lipo-oxygnase
thromboxane prostaglandines figure 4.25.-1 : formation des eicosanodes.
prostacycline leucotrines
1. THROMBOXANE A2 (TXA2) - origine : plaquettes - effets pharmacodynamiques : agrgation plaquettaire, vasoconstriction - rcepteurs : TP - rle physiologique : hmostase primaire - rle physiopathologique : thromboses, notamment en prsence dathrome. En pharmacologie, on inhibe la cyclo-oxygnase et la formation de thromboxane afin dviter lagrgation plaquettaire.
4.25. Eicosanodes
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Les anti-agrgants sont indiqus dans la prvention des thromboses, des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires crbraux. A linverse, ils facilitent les saignements. Le mdicament de choix est laspirine la dose de 50 300 mg/jour (la posologie optimale reste incertaine). Cest un inhibiteur irrversible de la cyclo-oxygnase, do son effet rmanent.
2. PROSTACYCLINE (PGI2) La prostacycline est une prostaglandine (cf. 4) qui mrite une place part en raison de son action sur lhmostase : - origine : endothlium vasculaire - effets pharmacodynamiques : inhibition de lagrgation plaquettaire, vasodilatation - rcepteurs : IP - rle physiologique : quilibre physiologique avec le thromboxane - rle physiopathologique : libre au cours de linflammation aigu. La formation de prostacycline est inhibe par laspirine fortes doses qui perd ainsi ses proprits anti-agrgantes.
3. LEUCOTRIENES Les leucotrines forment un groupe de substances apparentes : - effets pharmacodynamiques : chimiotactisme et activation des macrophages vasodilatation (sauf coronaires) et augmentation de la permabilit vasculaire bronchoconstriction - rle physiopathologique : se forment au cours de linflammation aigu et chronique interviendraient notamment au cours de lasthme. Les antileucotrines (antagonistes directs au niveau des rcepteurs ou inhibiteurs de la lipooxygnase) sont des anti-inflammatoires et des anti-asthmatiques potentiels.
4. PROSTAGLANDINES Les prostaglandines forment une famille nombreuse et complexe. Leurs dnominations et leur classification font rfrence leurs structures chimiques. Leur existence est brve (elles sont principalement dtruites dans les poumons). Leurs effets sont purement locaux et souvent opposs dune substance lautre. Elles participent aux rgulations locales, mais interviennent aussi dans des processus physiopathologiques. Les principales prostaglandines sont : Prostaglandine PGD2 - origine : mastocytes
4.25. Eicosanodes
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- rcepteurs : DP - effets pharmacodynamiques : inhibition de lagrgation plaquettaire, vasodilatation - rles physiopathologiques : intervient au cours de linflammation et des dysmnorrhes. Prostaglandine PGF2 - origine : muscle lisse, corps jaune - rcepteurs : FP - effets pharmacodynamiques : contraction de lutrus - rle physiologique : travail. Prostaglandine PGE2 - origine : macrophages - rcepteurs : EP avec trois sous-types de 1 3 - effets pharmacodynamiques : EP1 bronchoconstriction contraction des muscles lisses gastro-intestinaux EP2 bronchodilatation relchement des muscles lisses gastro-intestinaux vasodilatation fivre par action sur le thermostat hypothalamique EP3 inhibition de la scrtion acide gastrique augmentation de la scrtion de mucus gastrique contraction de lutrus gravide Indirectement, elle augmente la permabilit vasculaire et sensibilise les terminaisons nociceptives aux effets des algognes - rle physiopathologique : intervient au cours de linflammation aigu et chronique. En thrapeutique, les applications des prostaglandines restent limites. On utilise : - le misoprostol (CYTOTEC) dans la prvention ou le traitement des ulcrations gastroduodnales (voir chapitre 4.17.) : en prventif, essentiellement en association avec les AINS sans que la protection soit constante en curatif, les rsultats sont infrieurs ceux des antihistaminiques H2 et des inhibiteurs de la pompe protons - la dinoprostone (PGE2) pour provoquer laccouchement (PREPIDIL, PROPESS, PROSTINE). Dans les interruptions volontaires de grossesse, elle est utilise en association avec la mifpristone (RU 456, MIFEGYNE) antagoniste de la progestrone - lpoprostnol (FLOLAN) pour provoquer la fermeture du canal artriel chez le nouveau-n, dans lhypertension artrielle pulmonaire et en hmodialyse pour prvenir les thromboses - lalprostadil (PGE1) en injections locales, dans les troubles de lrection (CAVERJECT, EDEX, MUSE).
A voir aussi :
Chapitre 3.1. Chapitre 4.17 Chapitre 4.19. Chapitre 4.23.
Transmission de linformation et messagers Pharmacologie de la scrtion gastrique Mdicaments de linflammation Mdicaments de limmunit
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5.1. Rglementation et administration
331
PARTIE
MEDICAMENTS ET PRATIQUE MEDICALE
Vie et utilisation des mdicaments
CHAPITRE 5.1.
REGLEMENTATION ET ADMINISTRATION
1. REGLEMENTATION
1.1. Sources de la rglementation 1.1.1. Rglementation europenne
Le mdicament est entr dans le trait de Rome (1967) en tant que marchandise et non comme produit de sant. Il faut attendre le trait de Maastricht (1992) pour assister une coordination des politiques sanitaires ( la Communaut contribue assurer un niveau lev de la sant humaine ). Le mdicament est donc soumis au principe de la libre circulation des biens et des marchandises. Avant la Communaut Economique Europenne, les marchs pharmaceutiques nationaux taient totalement cloisonns. Il a fallu de nombreuses annes avant daboutir un march (relativement) unique. Aujourdhui le march est totalement harmonis au point de vue rglementaire et technique (les rgles et les procdures sont identiques dans toute lUnion). Ce qui ne veut pas dire quil soit uniformis : chaque tat conserve son pouvoir de police sanitaire, son systme de protection sociale et son rgime de prix. Les rgles europennes visent essentiellement la libre circulation des mdicaments, labsence de duplication des procdures administratives, la validit des dcisions administratives pour lensemble de lUnion et la non-discrimination entre les fabricants selon leur origine nationale. En matire dconomie, lUnion nintervient pas dans la formation des prix (libres ou contrls), mais exige lutilisation de critres objectifs et connus (directive transparence ). La protection sociale (ici le remboursement des mdicaments) reste de comptence purement nationale. La rglementation europenne est constitue de directives qui doivent tre transposes en droit franais et de rglements qui sappliquent de plein droit.
332
Lensemble de la rglementation europenne sur le mdicament a t rassembl dans la Directive 2001/83/CE sous le nom de Code communautaire relatif aux mdicaments usage humain .
1.1.2. Rglementation franaise
Lessentiel de la rglementation franaise sur la pharmacie et le mdicament figure dans le Code de la Sant Publique (CSP) et, plus particulirement, dans son livre V. Le CSP comprend deux parties, lgislative (articles en L) et rglementaire (articles en R). Les arrts, circulaires, avis aux fabricants, etc. ne sont pas codifis. Diverses dispositions du Code de la Scurit Sociale (CSS) intressent les mdicaments, notamment celles concernant leur remboursement par lassurance-maladie. Par cette voie, le CSS a pris une importance grandissante dans la rglementation pharmaceutique, dbordant sur des champs plus particulirement sanitaires (valuations, Haute Autorit de Sant, etc.). Le mdicament est concern plus accessoirement, par dautres rglementations, notamment celles de la Concurrence et de la Consommation.
1.2. Dfinition rglementaire du mdicament
Le mdicament est dfini par deux textes presque identiques : - la directive de lUnion Europenne 2001/83/CE, modifie par la directive 2004/27/CE, qui s'impose aux Etats Membres ; elle est donc la mme pour les vingt-cinq pays faisant partie de lunion - l'article L 5111-1 du Code de la Sant Publique qui la reprend en droit franais ; cependant, cet article ltend par assimilation d'autres produits.
On entend par mdicament toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives l'gard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout produit pouvant tre administr l'homme ou l'animal en vue d'tablir un diagnostic mdical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions organiques .
Remarque : cette dfinition est celle du CSP. La dernire mouture de la dfinition europenne diffre par la fin : modifier des fonctions physiologiques en exerant une action pharmacologique, immunologique ou mtabolique . Ces prcisions ont t apportes pour rendre plus facile la distinction avec les produits voisins. Remarque : bien videmment, les mdicaments vtrinaires ne sont pas traits dans ce cours de pharmacologie mdicale.
Les mdicaments englobent donc les produits pour soigner , les produits pour prvenir les maladies (vaccins, par exemple), les agents de diagnostic in vivo (produits de contraste, par exemple) ainsi que des substances administres en dehors de toute pathologie pour modifier des fonctions organiques (contraceptifs, par exemple). Sont, de plus, en droit franais, assimils des mdicaments, c'est--dire relevant de la mme rglementation : - les produits anti-tabac supprimant lenvie de fumer ou rduisant laccoutumance au tabac (article L 5121-2 CSP) - les produits dittiques qui renferment des substances ne constituant pas elles-mmes des aliments, mais dont la prsence confre des proprits spciales recherches en thrapeutique dittique ou en faisant des repas d'preuve (article L 511-1 CSP).
333
Les produits stables prpars partir du sang et de ses composants sont, par dfinition, des mdicaments ( mdicaments drivs du sang ). Au contraire les produits sanguins labiles ne sont pas des mdicaments et relvent de lEtablissement Franais du Sang et non de la rglementation et de ladministration du mdicament.
1.3. Principes
Trois approches ont t utilises par les juristes pour dfinir le mdicament et permettre de dterminer si un produit donn est un mdicament : - le mdicament par prsentation : cest la notion essentielle, celle qui fonde la dfinition officielle. Est mdicament, ce qui est prsent au public comme tant destin traiter une maladie. C'est la revendication du fabricant qui fait le mdicament. Bien videmment cette revendication doit tre valide en raison du risque de charlatanisme - le mdicament par fonction : la qualit de mdicament rsulte des qualits intrinsques du produit et des effets qu'il provoque sur l'organisme. Ces proprits doivent, bien sr, tre vrifies. Ce principe tend la notion de mdicament au diagnostic et aux modifications des fonctions organiques - le mdicament par composition : cette approche est exclue par la dfinition officielle. La prsence d'une substance dtermine ne suffit pas qualifier le produit de mdicament (par exemple : l'eau oxygne n'est pas un mdicament en soi ; elle l'est en tant qu'antiseptique, elle ne l'est pas en tant que produit capillaire).
1.4. Frontires et difficults
Les frontires du mdicament avec les cosmtiques et les produits dittiques sont en gnral claires, car ceux-ci sont dfinis par des rglementations propres. Il en est de mme depuis 2006 pour les complments alimentaires. Ceux-ci sont dfinis comme des denres alimentaires ayant pour but de complter le rgime normal et qui constituent une source concentre de nutriments (vitamines, minraux) ou dautres substances ayant un effet nutritionnel ou physiologique (substances chimiquement dfinies lexception des nutriments et des substances ayant un effet exclusivement pharmacologique), seuls ou combins . Ils sont commercialiss sous diverses formes (sachets, comprims, etc.) semblables en pratique aux formes pharmaceutiques. Font galement partie des complments alimentaires des plantes ou morceaux de plantes, condition quelles ne possdent pas de proprits pharmacologiques usage exclusivement thrapeutique. La publicit pour les complments alimentaires ne doit pas comporter de revendications thrapeutiques ou de rfrences une pathologie. On retrouve les principes de la dfinition du mdicament et limportance de la revendication soutenue par le fabricant. Par contre, les formes dites pharmaceutiques ne font pas le mdicament. La frontire est encore plus incertaine avec les produits prsents comme bnfiques pour la sant , la remise en forme, l'hygine, etc. On est l la frontire entre la pathologie, le bientre, le confort et l'hygine usuelle. Il n'est donc pas tonnant que des conflits apparaissent en raison des intrts soulevs ; la sant est un vaste march et un march florissant. Mais le dplacement de la frontire a de graves consquences sanitaires et conomiques. Selon qu'un produit est ou non un mdicament, il est vendu en pharmacie ou en grandes surfaces. Des conflits juridiques opposent donc pharmaciens et distributeurs, propos notamment des antiseptiques et des vitamines. La jurisprudence franaise et europenne a maintenu ces derniers produits dans le cadre des mdicaments. Mais elle le fait au cas par cas : c'est ainsi que la Cour de Justice Europenne a estim que la prsence de menthol et camphre dans les
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pastilles VALDA ET PULMOL ne suffisait pas en faire des mdicaments, car en quantit insuffisante par rapport au sucre et aux aromatisants. Certains ont essay de contourner la rglementation pharmaceutique en ne revendiquant pas d'effet dans les maladies ou en les revendiquant dans des prospectus ou livres indpendants du conditionnement du produit (plantes, vitamines). Ces procds ont t gnralement condamns par les tribunaux. La jurisprudence se fonde sur un arrt de la Cour de Justice Europenne (arrt Van BENNEKOM) qui dit qu'un produit est un mdicament ... chaque fois qu'il apparat, de manire mme implicite mais certaine, aux yeux d'un consommateur moyennement avis, que ledit produit devrait, eu gard sa prsentation, avoir un effet tel... que cela le fasse rentrer dans la dfinition du mdicament. Reste trouver le consommateur moyennement avis !
1.5. Typologie
Les articles L 5111-2, L 5121-1 et 5121-1-1 du Code de la Sant Publique donnent les dfinitions de 15 types de mdicaments. Cest ainsi que lon entend par : 1 Prparation magistrale, tout mdicament prpar extemporanment en pharmacie selon une prescription destine un malade dtermin . Le mdecin doit indiquer la composition du mdicament, la forme pharmaceutique, ventuellement des procds de fabrication ainsi que lidentit du malade. Le mdicament est individuel. Etant donn loffre de lindustrie pharmaceutique, la non disponibilit des principes actifs modernes, sans compter le manque de formation des praticiens, les prparations magistrales sont tombes largement en dsutude, sauf en dermatologie et dans quelques cas particuliers. 2 Prparation hospitalire, tout mdicament prpar sur prescription mdicale et selon les indications de la pharmacope en raison de l'absence de spcialit pharmaceutique disponible ou adapte, dans la pharmacie usage intrieur d'un tablissement de sant et destin tre dispens un ou plusieurs patients dans ledit tablissement Cette disposition correspond des pratiques des pharmacies hospitalires. Elle a pour but de pallier certaines carences industrielles, notamment dans le domaine des mdicaments pdiatriques ou des produits non rentables. Elle est limitative pour viter que les hpitaux se transforment en tablissements de fabrication de mdicaments. En pratique, la prescription, lusage limit ltablissement et la rfrence la pharmacope en labsence de formulaire ad hoc, ne sont pas toujours strictement respects. 3 Prparation officinale, tout mdicament prpar en pharmacie selon les indications de la pharmacope et destin tre dispens directement aux patients approvisionns par cette pharmacie . Il sagit de mdicaments maison imagins et fabriqus (dans le cadre de la pharmacope) par un pharmacien et proposs par lui dans son officine ses seuls clients (du DAKIN maison, par exemple). Cette pratique est devenue rare. 4 Produit officinal divis, toute drogue simple, tout produit chimique ou toute prparation stable dcrite par la pharmacope, prpars l'avance par un tablissement pharmaceutique et diviss soit par lui, soit par la pharmacie d'officine qui le met en vente, soit par une pharmacie usage intrieur . Il sagit de mdicaments traditionnels inscrits la pharmacope, tels lalcool iod, le DAKIN, etc. La production est industrielle, le pharmacien se contentant le cas chant de les conditionner en units de vente.
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5 Spcialit pharmaceutique, tout mdicament prpar l'avance, prsent sous un conditionnement particulier et caractris par une dnomination spciale . Tout mdicament n'est donc pas une spcialit . Bien noter les 3 critres qui font la spcialit : la fabrication industrielle, en srie ; le conditionnement, botage, notice, etc. ; le nom de marque, nom dpos, nom commercial ou encore nom de fantaisie. Les spcialits pharmaceutiques reprsentent lessentiel des mdicaments aujourdhui utiliss. 6 Spcialit gnrique dune spcialit de rfrence, celle qui a la mme composition qualitative et quantitative en principe actif, la mme forme pharmaceutique et dont la bioquivalence avec la spcialit de rfrence est dmontre par des tudes de biodisponibilit appropries . La spcialit de rfrence est couramment appele princeps (voir chapitre 5.4.). 7 Mdicament immunologique, tout mdicament consistant en : a) allergne, dfini comme tout produit destin identifier ou provoquer une modification spcifique et acquise de la rponse immunologique un agent allergisant b) vaccin, toxine ou srum, dfinis comme tout agent utilis en vue de provoquer une immunit active ou passive ou en vue de diagnostiquer l'tat d'immunit . Ce domaine est pratiquement entirement industrialis, mais correspond une activit spcifique, mme si les fabricants font souvent partie de grands groupes pharmaceutiques.
Remarque : les ASPI constituent un cas trs particulier qui touche aux prparations magistrales et aux mdicaments immunologiques.
Les ASPI sont des allergnes prpars spcialement pour un seul individu et utiliss en dsensibilisation en allergologie. Seules les personnes autorises nominalement par lAFSSAPS peuvent les fabriquer ; elles doivent tre mdecin, pharmacien ou scientifique immunologiste ou allergologue et avoir une exprience professionnelle dans le domaine. Elles peuvent oprer dans des officines pharmaceutiques, des instituts ou des entreprises industrielles. Cette autorisation est dlivre sur avis de lAcadmie nationale de mdecine, pour une dure de cinq ans renouvelable. Elle est accompagne de projets de fiches dinformation pour les professionnels de sant et les patients ainsi que de modle de carnet de traitement destin tre remis au patient. 8 Mdicament radiopharmaceutique, tout mdicament qui, lorsqu'il est prt l'emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dnomms radionuclides, incorpors des fins mdicales . Cette catgorie, ainsi que les trois suivantes, appartient un domaine trs particulier, celui des mdicaments contenant des isotopes radio-actifs. Ils sont soumis par ailleurs la rglementation des produits radio-actifs. 9 Gnrateur, tout systme contenant un radionuclide parent dtermin servant la production d'un radionuclide de filiation obtenu par lution ou par toute autre mthode et utilis dans un mdicament radiopharmaceutique . 10 Trousse, toute prparation qui doit tre reconstitue ou combine avec des radionuclides dans le produit radiopharmaceutique final . 11 Prcurseur, tout autre radionuclide produit par le marquage radioactif d'une autre substance avant administration . 12 Mdicament homopathique, tout mdicament obtenu partir de produits, substances ou compositions appels souches homopathiques , selon un procd de fabrication homopathique dcrit par la pharmacope europenne ou dfaut par les pharmacopes
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actuellement utilises de faon officielle dans un Etat Membre. Un mdicament homopathique peut contenir plusieurs principes . Le mdicament homopathique est donc bien un mdicament mais ce nest pas un mdicament comme les autres. La rglementation qui le rgit est de source europenne et comporte des dispositions spcifiques qui adaptent la rglementation gnrale des mdicaments ce cas particulier. 13 Prparation de thrapie gnique, tout mdicament servant transfrer du matriel gntique et ne consistant pas en des cellules dorigine humaine ou animale. Ces prparations sont prpares lavance et dispenses sur prescription mdicale un ou plusieurs patients. Elle font lobjet dune autorisation de lAFSSAPS pour une indication thrapeutique donne . 14 Prparation de thrapie cellulaire xnognique, tout mdicament consistant en des cellules dorigine animale et leurs drivs utiliss des fins thrapeutiques, y compris les cellules servant transfrer du matriel gntique, quel que soit leur niveau de transformation. Ces prparations sont prpares lavance et dispenses sur prescription mdicale un ou plusieurs patients. Elles font lobjet dune autorisation de lAFSSAPS pour une indication thrapeutique donne . 15 Mdicament exprimental tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expriment ou utilis comme rfrence dans une recherche biomdicale .
2. STRUCTURES ADMINISTRATIVES
2.1. Union Europenne 2.1.1. Agence Europenne du Mdicament
LAgence Europenne du Mdicament (EMEA) est situe Londres. Cet organisme est dirig par un conseil dadministration compos de reprsentants des tats membres de lUnion et par un directeur gnral. Son personnel a le statut de fonctionnaire europen. Lagence dispose dune comptence technique en matire dautorisation de mise sur le march (AMM) et de pharmacovigilance. Elle est charge dtablir et de mettre jour une banque de donnes sur le mdicament, accessible au grand public. Cest un organisme consultatif dvaluation qui met des avis. Ceux-ci sont labors selon des procdures complexes, par des commissions et des groupes de travail (AMM, pharmacovigilance, etc.) composes de reprsentants des autorits nationales comptentes (en France, lAFSSAPS) et assistes dexperts.
2.1.2. Commission Europenne
La Commission Europenne de Bruxelles prend les dcisions de mise sur le march et de police sanitaire (en cas de problme de pharmacovigilance) sur avis de lAgence Europenne. Elle labore la rglementation europenne, soumise au Parlement europen et au conseil des ministres. Elle bnficie des avis de comits dexperts, comit permanent pour les questions techniques, comit de transparence pour les questions conomiques.
5.1. Rglementation et administration 2.1.3. Cour Europenne de Justice
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Les contentieux sont du ressort de la Cour Europenne de Justice qui sige Luxembourg.
2.2. Conseil de lEurope
Sigeant Strasbourg, le Conseil de lEurope dont la composition est plus large que celle de lUnion Europenne, est un organisme intergouvernemental de concertation et de collaboration. Dans le domaine pharmaceutique, il labore la Pharmacope Europenne dont les normes simposent aux tats de lUnion et sont retranscrites dans les pharmacopes nationales.
2.3. France 2.3.1. Au niveau national 2.3.1.1. Haute Autorit de Sant (HAS)
La Haute Autorit de Sant est une autorit administrative indpendante. Cest donc un organisme public soumis aucune tutelle, ni pouvoir hirarchique, ni contrle gouvernemental. Ses missions sont : - dvaluer lutilit mdicale de lensemble des actes, prestations et produits de sant pris en charge par lassurance maladie. Le service mdical rendu (SMR) sera compar tout autre pratique mdicale, mdicaments et autres dispositifs - de mettre en uvre la certification des tablissements de sant - de promouvoir les pratiques et le bon usage des soins auprs des professionnels de sant et du grand public. Autrement dit, la HAS a : - un rle sanitaire en valuant lutilit mdicale de chaque mdicament (actes et produits de sant) ; en tablissant par comparaison le service rendu respectivement par les diffrentes thrapeutiques et en diffusant des recommandations (rfrentiels) ; en fixant le cadre de linformation et de la publicit - un rle social en rendant des avis concernant le remboursement des mdicaments par les organismes sociaux. La HAS est un organisme consultatif, elle claire les pouvoirs publics . Les dcisions restent dordre ministriel. Elle met des avis et des recommandations, indpendants, impartiaux et faisant autorit . Faisant autorit, mais que seule la sanction ministrielle peut rendre contraignante. Ces avis et recommandations ne peuvent pas faire lobjet dun rexamen par une autre structure. La HAS est constitue dun collge de huit membres nomms pour six ans et renouvelables une seule fois ; deux le sont par le Prsident de la Rpublique, deux par le Prsident du Snat, deux par le Prsident de lAssemble Nationale et deux par le Prsident du Conseil Economique et Social. Lappartenance la HAS est exclusive de toute autre activit professionnelle. Les avis et les recommandations sont prpars avant adoption par le collge, par sept commissions places chacune sous la prsidence dun de ses membres : 1 - valuation des actes professionnels ; 2 - valuation des mdicaments ; 3 - valuation des dispositifs et technologies de sant ; 4 - primtre des biens et services remboursables ; 5 - valuation des
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stratgies de sant ; 6 - qualit de linformation mdicale et diffusion ; 7 - certification des tablissements de sant. Le mdicament est concern par les commissions 2, 4, 5 et 6. La HAS est une grosse structure place sous lautorit dun prsident et dun directeur gnral. Elle emploie plus de trois cents agents permanents et bnficie du concours de plusieurs milliers dexperts. Elle est dote de lindpendance financire. Commentaires : la Haute Autorit de Sant a t cre par une loi de rforme de la Scurit Sociale et figure dans le Code de la Scurit Sociale, bien quelle ait un rle capital de pilotage en Sant Publique. Ceci montre bien la priorit accorde la rgulation des comptes de lassurance maladie (voir chapitre 5.7.).
2.3.1.2. Ministre de la Sant
Le ministre de la Sant a une comptence gnrale au point de vue rglementaire et sanitaire. Il est le garant de la Sant Publique, dfinit et conduit la politique de Sant Publique. Dans le domaine du mdicament, il est directement comptent pour sa distribution (grossistes et pharmacies) et dispose de linspection de la pharmacie. Il exerce la tutelle de lAFSSAPS et participe au CEPS. Ladministration centrale comptente est la Direction Gnrale de la Sant (DGS).
2.3.1.3. Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS)
LAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS) exerce les comptences techniques denregistrement, de contrle et dinspection. Comme en tmoigne son appellation, elle a essentiellement une mission de police sanitaire en matire de mdicament et de pharmacie (hors les officines). Elle est en charge, notamment, des autorisations de mise sur le march (AMM) et du systme national de pharmacovigilance des mdicaments, des autorisations et de la surveillance des tablissements de fabrication, du contrle des essais cliniques et de la publicit. Le directeur gnral prend les dcisions souverainement au nom de lEtat en matire dautorisation de mise sur le march, sans recours hirarchique possible. Les autres dcisions sont prises par dlgation ministrielle. LAgence sappuie sur les avis de nombreuses commissions dexperts et de groupes de travail. Les principales commissions relatives au mdicament sont la Commission dAutorisation de Mise sur le March, la Commission Nationale de Pharmacovigilance, la Commission Nationale des stupfiants et psychotropes et la Commission de la publicit des produits de sant. LAgence est un tablissement public caractre administratif, jouissant de lautonomie budgtaire et de gestion, sous tutelle ministrielle. Elle est administre par un Conseil dAdministration (o figurent des reprsentants de lEtat et du personnel ainsi que des personnalits) ; elle est dirige par un Directeur Gnral. Ses comptences stendent en dehors du mdicament et de la pharmacie, aux ractifs de diagnostic mdical in vitro, aux dispositifs mdicaux et lhmovigilance.
2.3.1.4. Ministre des Affaires Sociales et les Caisses Nationales dAssurance Maladie
Le ministre des Affaires Sociales est comptent en matire de protection sociale et dassurance maladie, notamment en ce qui concerne le remboursement des mdicaments. Ladministration centrale correspondante est la Direction de la Scurit Sociale (DSS).
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Dans ce domaine, les caisses nationales (CNAMTS, caisse nationale dassurance maladie des travailleurs salaris, MSA, mutualit sociale agricole, CANAM, caisse nationale dassurance maladie et maternit des travailleurs non-salaris des professions non agricoles) grent lassurance maladie dans un cadre dobjectifs dfinis annuellement par le Parlement et le gouvernement (loi sur le financement de la protection sociale, LFSS), (voir chapitre 4.7.). Elles concluent avec les syndicats reprsentatifs des professions de sant des conventions qui simposent aux praticiens qui soignent des assurs sociaux. Ces conventions pluriannuelles comportent des dispositions sanitaires et conomiques concernant les mdicaments remboursables.
2.3.1.5. Comit Economique des Produits de Sant
Les conditions conomiques de mise sur le march et de remboursement des mdicaments remboursables sont fixes par le Comit Economique des Produits de Sant (CEPS). Le CEPS est un organisme administratif qui rassemble les ministres concerns (Sant, Affaires sociales, Economie, Industrie), les caisses nationales dassurance maladie et lunion des organismes dassurance maladie complmentaire . Les missions du CEPS (voir chapitre 5.7.) sont de : - fixer les prix des mdicaments remboursables par lassurance maladie au niveau le plus avantageux possible pour la collectivit des assurs sociaux - suivre lvolution des dpenses de mdicaments et vrifier le respect de lONDAM (voir chapitre 5.7.) - veiller lapprovisionnement satisfaisant du march. Les ministres de la sant, de la scurit sociale, de lconomie et de lindustrie notifient tous les ans les orientations relatives la politique conomique du mdicament que le CEPS est charg de mettre en uvre et aux moyens propres assurer le respect de lobjectif national des dpenses dassurance maladie (ONDAM).
2.3.1.6. Autres structures administratives
La comptence conomique est dune manire gnrale assure par le ministre de lconomie et des finances, et sa Direction Gnrale de la Concurrence, de la Consommation et de la Rpression des Fraudes (DGCCRF). Le ministre de lIndustrie (Direction Gnrale des Stratgies Industrielles, DGSI) est en charge des aspects proprement industriels.
2.3.2. Au niveau rgional
Les Agences Rgionales dHospitalisation (ARH) ont pour mission dorganiser et de rguler les tablissements dhospitalisation de leur rgion administrative. Cest ainsi quelles ont pour comptences les autorisations douvertures dtablissements (ou leurs fermetures), de crations de lits (ou leurs suppressions), de limplantation des matriels lourds, dapprobation de leurs budgets et de la rpartition des crdits. Cest par le biais budgtaire que les ARH ont t amenes soccuper du mdicament. La pharmacie et le cot de linnovation sont en effet des postes importants de dpenses pour les tablissements. Des initiatives de natures diverses ont ainsi t prises par les ARH (groupes de travail, observatoires, rseaux, comits, etc.). Un pas de plus a t fait par la cration dObservatoires Rgionaux des Mdicaments. Ces organismes ne concernent cependant que les tablissements ayant pass avec lARH un
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contrat de bon usage des mdicaments (voir chapitres 5.5 et 5.7.) dont la gnralisation est cependant inluctable. Ils sont composs de reprsentants des Comits du mdicament des tablissements de soins (COMEDIMS, cf. 2.2.3.). Ils peuvent crer des commissions et des groupes de travail. Cest une structure de conseil de lARH. Les observatoires ont pour mission le suivi et lanalyse des pratiques de prescription. Ils sintressent particulirement aux protocoles thrapeutiques, leur tablissement et leur mise en uvre. Ceci concerne surtout les mdicaments onreux ou innovants, ce qui va souvent ensemble. Commentaires : les observatoires rgionaux constituent une tentative typique de concilier une rgulation mdicalise des pratiques avec un objectif de matrise comptable des dpenses (voir chapitre 5.7.). Il est trop tt pour savoir quels en seront les rsultats. Les Unions Rgionales des Caisses dAssurance Maladie (URCAM) ont des proccupations analogues portant sur la consommation et les dpenses pharmaceutiques en relation avec leurs justifications et le respect des rfrentiels (voir chapitre 5.8.). Elles ont leur propre plan de travail. Elles sintressent surtout aux pratiques de ville. Les Centres Rgionaux de Pharmacovigilance (CRPV) ont un rle de recueil et dinformation propos des effets indsirables des mdicaments. Ils sont les correspondants et les consultants des mdecins praticiens (voir chapitre 5.6.). Les Centres dEtudes et dInformation sur la Pharmacodpendance (CEIP) jouent un rle analogue (voir chapitre 5.6.).
2.3.3. Au niveau local
On ne trouve de structures spcifiques au mdicament qu lhpital. Les initiatives ont dabord t locales, le premier exemple tant le Comit des Mdicaments du CHU de Bordeaux cr en 1972. Ce nest que longtemps aprs que la rglementation les a gnraliss et rendus obligatoires. La Commission des Mdicaments et Dispositifs Mdicaux Striles (COMEDIMS) participe par ses avis llaboration : - de la politique du mdicament au sein de ltablissement - de la liste des mdicaments dont lutilisation est prconise dans ltablissement (voir chapitre 5.7.) - des recommandations en matire de prescription et de bon usage des mdicaments (voir chapitre 5.8.) et de lutte contre la iatrognie mdicamenteuse. Les membres de la commission, dont la composition, fixe par dcret, comprend des mdecins, des pharmaciens, un infirmier ou une infirmire et, le cas chant, les reprsentants des diffrentes vigilances, sont dsigns par le directeur de ltablissement.
3. CLASSEMENT DES MEDICAMENTS Le droit commun est que les mdicaments sont librement accessibles, chacun peut les obtenir sans ordonnance chez le pharmacien. Toutefois, des considrations de sant publique, telles que la dangerosit particulire de certains mdicaments, leurs difficults dutilisation, la ncessit dune surveillance mdicale,
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justifient que des restrictions soient apportes par la rglementation ce principe de libre accs. Puisquil sagit de la limitation dun droit, les substances et les mdicaments concerns sont nommment dsigns (principe de la liste positive). Ces mdicaments ne sont obligatoirement dlivrs que sur dcision crite (lordonnance) dun professionnel de sant habilit. La nature et limportance des restrictions sont videmment variables selon les produits, qui sont pour cela classs en diffrentes catgories. Les principes de la classification rsultent de la directive europenne 92/26 et sont donc identiques dans toute lUnion. Ceci nempche pas la ncessit dun accord au coup par coup pour le classement dun produit particulier ; en labsence dun tel consensus, le classement peut diverger dun pays lautre (une spcialit donne peut ncessiter ou non une ordonnance, par exemple). En ce qui concerne les spcialits pharmaceutiques, ce classement figure dans lautorisation de mise sur le march (AMM). On distingue des mdicaments prescription obligatoire et des mdicaments prescription restreinte.
3.1. Mdicaments prescription obligatoire
La dlivrance dun mdicament prescription obligatoire demande la prsentation dune ordonnance crite tablie par un professionnel de sant. Les rgles de prescription varient selon les catgories (voir chapitre 5.5.). Il en existe trois catgories (et quatre listes).
3.1.1. Mdicaments lists
Cette premire catgorie concerne les mdicaments qui contiennent une ou plusieurs substances vnneuses . Les substances vnneuses sont des substances dangereuses relevant de types divers (toxique, nocif, corrosif, irritant, cancrogne, tratogne, mutagne). Ce concept est trs gnral, il concerne toutes les substances naturelles ou chimiques. Les substances vnneuses sont rglementairement inscrites sur une liste . Il existe deux, listes : liste I et liste II. La liste I comprend les substances prsentant les risques les plus levs. Du classement des substances vnneuses rsulte automatiquement celui des mdicaments qui les contiennent. Il existe donc deux listes pour les mdicaments : liste I et liste II. Les mdicaments de la liste I, dits anciennement toxiques , ont une toxicit intrinsque forte. Ils peuvent provoquer des effets toxiques ou indsirables graves doses dpendant. Leur administration demande une surveillance mdicale. Ils peuvent prsenter des risques srieux de potentialisation avec dautres mdicaments couramment associs. Les mdicaments de la liste II, dits anciennement dangereux , ont une toxicit intrinsque plus faible. Leur administration peut saccommoder dune surveillance mdicale moins troite. Les risques deffets toxiques ou indsirables graves et les risques de potentialisation sont plus faibles. Le classement en liste I ou II procde dun arrt du Ministre charg de la Sant, sur proposition du directeur de lAFSSAPS. Pour les prparations magistrales, les mdicaments officinaux ou hospitaliers, la prsence dune substance liste entrane obligatoirement le classement en liste I ou II et lapplication de la rglementation affrente. En ce qui concerne les spcialits (qui contiennent souvent des molcules originales non rpertories), le classement est fait au moment de la dlivrance de lautorisation de mise sur le march (AMM). Toutefois, les doses unitaires faibles ou les petits conditionnements peuvent tre exempts de cette inscription et des consquences qui en dcoulent comme lobligation de prescription. Cette exonration est dcide par le ministre charg de la Sant, sur proposition du
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directeur de lAFSSAPS aprs avis de lAcadmie de Pharmacie, de la commission dAMM et de la commission nationale des stupfiants et psychotropes. Lutilisation des substances vnneuses nest pas forcment pharmaceutique. Leur dfinition et leur classement ont une valeur gnrale. Cest ainsi quelles peuvent tre employes dans lindustrie ou pour le mnage. De mme, doses exonres, elles entrent dans la composition de cosmtiques et de produits dhygine corporelle, rpondant alors la rglementation propre ces produits.
3.1.2. Stupfiants
Il ny a pas de dfinition rglementaire des stupfiants, sinon quil sagit des substances classes ainsi par un accord international, la convention de Vienne. Ce sont celles susceptibles dentraner des toxicomanies. Cest donc par accord international quest tablie une liste spciale. Cette liste des stupfiants peut tre ventuellement complte par les autorits nationale en ce qui concerne les conditions de prescription et de dlivrance (exemple : buprnorphine). Toute production, fabrication, commerce, dtention ou usage sont interdits, sauf autorisation spciale, notamment pour les besoins pharmaceutiques. Tout mdicament contenant une de ces substances est soumis la rglementation des stupfiants.
3.1.3. Psychotropes
La convention de Vienne soumet de mme les psychotropes (substances agissant sur le psychisme) une rglementation spciale concernant leur fabrication, leur commerce, leur dtention et leur usage visant prvenir les msusages et les trafics illgaux. Lavantage de ce classement est lharmonisation de la lutte internationale contre les abus. Par contre, ce classement na pas ou peu de consquences pour la pratique courante par rapport au listage, auquel les psychotropes sont habituellement soumis. La remise dchantillons aux professionnels de sant est interdite.
3.2. Mdicaments prescription restreinte
Le classement en mdicaments prescription restreinte peut ventuellement se surajouter au classement en mdicaments prescription obligatoire. Ces nouvelles restrictions ne peuvent tre uniquement imposes que pour des raisons de sant publique, et non conomiques. Cette deuxime classification est galement inscrite pour les spcialits, dans lAMM. Elle comporte cinq catgories non exclusives lune de lautre.
3.2.1. Mdicaments rservs lusage hospitalier
Le mdicament ne peut tre utilis qu lhpital. La prescription ne peut tre que le fait dun mdecin hospitalier et la dlivrance dun pharmacien hospitalier. La restriction est justifie par les caractristiques pharmacologiques, le degr dinnovation ou des motifs de sant publique : il sagit essentiellement de mdicaments nouveaux, difficiles administrer ou surveiller, comportant des risques de msusage et surtout utiliss uniquement dans des pathologies traites lhpital.
3.2.2. Mdicaments prescription hospitalire
En raison de la ncessit de moyens adapts au diagnostic de laffection ou au suivi de la thrapeutique, des caractristiques pharmacologiques du produit, de son degr dinnovation
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ou encore de motifs de sant publique, certains mdicaments ne peuvent tre prescrits qu lhpital par un praticien hospitalier. Les malades, par contre, peuvent suivre leurs traitements de manire ambulatoire ; les mdicaments sont disponibles dans les officines de ville.
3.2.3. Mdicaments prescription initiale hospitalire
La premire prescription doit obligatoirement tre faite par un mdecin hospitalier ; son renouvellement peut tre effectu par nimporte quel praticien. Il peut tre fix un dlai audel duquel une nouvelle prescription hospitalire est obligatoire. Les mdicaments sont dlivrs par les officines de ville (sauf les antirtroviraux pour lesquels il existe un double circuit, ville et hpital). La restriction est justifie, chez ces malades ambulatoires, par la ncessit dun diagnostic par des moyens adquats ou par celle dune surveillance particulire.
3.2.4. Mdicaments ncessitant une surveillance particulire
La prescription et son renouvellement sont subordonns la ralisation dexamens priodiques, dont la nature et la frquence sont prcises. Leur ralisation doit tre atteste sur lordonnance. Ces examens concernent le suivi des effets du traitement et la prvention deffets nocifs.
3.2.5. Mdicaments ncessitant une comptence particulire
La prescription de certains mdicaments et/ou son renouvellement, peut tre rserve une catgorie particulire de praticiens qualifis (spcialistes hospitaliers et/ou libraux), en raison des risques de msusage ou de la technicit de leur emploi.
Remarque : les trois premires catgories de mdicaments prescription restreinte dune part, les deux dernires dautre part, ne sont pas exclusives les unes des autres.
4. ETABLISSEMENTS PHARMACEUTIQUES La fabrication, limportation, lexportation, le stockage, la distribution, lexploitation des spcialits pharmaceutiques et autres mdicaments ne peuvent tre effectus que dans des tablissements pharmaceutiques. Les tablissements pharmaceutiques qui doivent rpondre des normes particulires, sont autoriss et inspects par lAFSSAPS. Ils dpendent dune socit proprit dun pharmacien ou comportant dans sa grance ou sa direction gnrale, un pharmacien appel pharmacien responsable . Celui-ci est personnellement responsable du respect de la rglementation pharmaceutique.
5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments
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CHAPITRE 5.2.
METHODES DEVALUATION DES MEDICAMENTS
La valeur, cest le caractre de ce qui a les qualits requises ou de ce qui produit leffet voulu. Evaluer, cest dterminer la valeur dune chose. Au cours de son existence, un mdicament est soumis de multiples valuations : on en considrera ici sept. Dans ce chapitre, seront exposes les mthodes qui permettent dy procder ; il aura donc un caractre scientifique et technique. Par la suite, ces valuations seront situes dans la vie du mdicament dun point de vue rglementaire et leur intrt pour la pratique mdicale sera prcis.
1. EVALUATION PHARMACEUTIQUE Lvaluation pharmaceutique a pour objet de sassurer de la qualit pharmaceutique. Autrement dit, le mdicament tel quil est remis au malade, doit tre bien ce quil prtend tre. Cest le domaine par excellence de la pharmacie et des pharmaciens. On se bornera ici quelques indications succinctes. La qualit pharmaceutique porte sur : - lorigine des principes actifs et des excipients, les mthodes de synthse chimique ou les procds dextraction et de purification partir de matriels biologiques - les mthodes de fabrication et de mise en forme pharmaceutique - les mthodes de contrles tous les stades de fabrication, la qualit des ingrdients, la nature et la teneur maximale des impurets - la conservation et la premption ; la stabilit du produit est dtermine par des essais de vieillissement acclrs en conditions extrmes ou en vraie grandeur. La date de premption figure en clair sur le conditionnement - les conditionnements : ils sont enregistrs et comportent un certain nombre de mentions lgales. La fabrication dun mdicament comporte deux tapes : - la fabrication des matires premires, principes actifs et excipients, dans des usines chimiques - la fabrication du mdicament (mise en forme pharmaceutique) dans des usines pharmaceutiques . Des rgles de bonnes pratiques de fabrication , dictes par lAFSSAPS, doivent tre respectes. Ce sont des procdures qui garantissent que le rsultat sera conforme lattente. Ces deux types dusines sont distincts et souvent trs loigns ; il y a en gnral une ou deux usines chimiques pour un principe actif donn dans le monde tandis que les usines pharmaceutiques sont nationales ou au moins rgionales.
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Chez le fabricant, la qualit pharmaceutique est vrifie par le pharmacien responsable , qui est seul habilit librer les lots. Le respect de la qualit pharmaceutique est contrl en France par lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS). Elle dispose pour cela dun corps dinspection et de laboratoires danalyse (Paris, Montpellier). Elle peut exiger des modifications dans les processus de fabrication ou des amnagements dans les usines. Elle demande le retrait des lots qui prsenteraient une anomalie, quelle que soit la gravit de celleci. La qualit pharmaceutique des mdicaments disponibles dans les officines franaises est donc rigoureusement vrifie et ne pose pas, en rgle, de problme sanitaire grave. Il nen est pas de mme ailleurs, notamment dans les pays en dveloppement. Les contrefaons connaissent en effet une extension inquitante et constituent au niveau mondial un rel danger (notamment travers les ventes sur Internet).
2. EVALUATION PRECLINIQUE Lvaluation dite prclinique seffectue in vitro ou sur les animaux de laboratoire. Elle prcde normalement ladministration lhomme. Lvaluation prclinique est soumise au respect des Bonnes Pratiques de Laboratoire (BPL). Elles sont destines garantir la qualit et lintgrit des rsultats des essais. Elles concernent lorganisation du laboratoire et les conditions dans lesquelles ces essais sont prvus, raliss et rapports (article L 5121-7). Leurs principes sont fixs par arrt du Ministre charg de la Sant sur proposition du directeur de lAFSSAPS.
2.1. Evaluation toxicologique
On recherche ici un certain nombre deffets nocifs que sont susceptibles de provoquer les principes actifs et de manire gnrale, les substances chimiques. Le mtier de toxicologue est pratiqu par des vtrinaires, des pharmaciens et quelques mdecins dans des centres spcialiss. Dune manire schmatique, lvaluation toxicologique soulve deux problmes qui ne sont pas toujours aisment rsolubles. Le premier est celui de la transposition des rsultats lhomme. La sensibilit despce et les diffrences de mtabolisme expliquent lexistence de faux positifs (qui peuvent conduire rejeter une substance intressante) et de faux ngatifs (qui peuvent rassurer tort). On essaie de se mettre labri de ces inconvnients en multipliant les espces animales et les tests. Mais, linterprtation en cas de discordances nen est que plus dlicate. Le second problme est celui des mtabolites. Ce sont eux qui provoquent parfois les effets nocifs. Il faut donc sassurer que ceux qui existent chez lhomme, sont galement prsents chez lanimal ou sont essays sur les tests in vitro. L'existence d'une toxicit particulire, de tests positifs de mutagnse, cancrognse ou tratognse nexclut pas forcment la substance ; elle est mettre en balance avec l'intrt thrapeutique potentiel, compte tenu des difficults de transposition l'homme et de lalternative thrapeutique existante. Ceci explique que lon utilise des anticancreux qui sont certainement mutagnes et cancrignes et mme, sous condition de mise en place dune
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contraception efficace, des substances fortement tratognes (par exemple, rtinodes, thalidomide). En ralit, mme sans parler des effets toxiques fortes doses, beaucoup de mdicaments prsentent un risque faible de cancers (hormones) ou de malformations embryonnaires (anti-pileptiques). La mme problmatique peut dailleurs tre dveloppe pour tous les xnobiotiques utiliss par lhomme divers titres. Lexigence relativement ancienne dexplorer la toxicit ventuelle des substances susceptibles de devenir un mdicament, est maintenant tendue tout xnobiotique quelle que soit son utilisation, du moment que cest chez lhomme. Reste le problme des substances anciennes. Si celles qui constituent des principes pharmaceutiques actifs ont t largement revues au fil des validations , il nen est pas de mme des autres produits chimiques industriels ; cette question donne lieu dpres dbats entre autorits et fabricants.
2.1.1. Toxicologie
La toxicologie recherche les effets nocifs des xnobiotiques en fonction des doses.
La toxicologie exprimentale sur les systmes biologiques et l'animal cherche prvoir les manifestations nuisibles chez l'homme. Classiquement on distingue : - la toxicit aigu : cest la recherche de la mortalit animale due une dose unique (en particulier, la DL50, dose qui tue la moiti des animaux). Elle sert dterminer la fourchette de dose utilisable - la toxicologie subaigu et la toxicit chronique : cest ladministration continue de la substance pendant quelques jours quelques annes suivant le produit et la dure de son utilisation chez l'homme. Elles permettent d'apprcier la tolrance d'un traitement prolong. On tudie 3 doses chez au moins 2 espces - la toxicit locale : ce sont les ractions nocives au point dadministration. On a maintenant de plus en plus recours des essais sur cultures de cellules.
2.1.2. Mutagnse
La mutagnse est la proprit de certains xnobiotiques de provoquer des mutations au sein du gnome.
Il existe de multiples tests in vitro de mutagnse. On en utilise toujours une batterie.

2.1.3. Cancrognse
La cancrogense est la proprit de certains xnobiotiques de provoquer l'apparition de tumeurs.
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Les tudes de cancrognse portent sur plusieurs espces animales et plusieurs doses. Elles sont longues (3 5 ans), coteuses, difficiles et leur fiabilit est loin d'tre assure. L'interprtation des rsultats et leur extrapolation l'homme sont souvent dlicates. Elles ne sont donc pas entreprises systmatiquement. On les rserve certains cas, si le produit appartient une srie chimique suspecte, s'il est mutagne ou s'il doit tre utilis de manire prolonge.
2.1.4. Fonctions de reproduction
On recherche les effets dune nouvelle substance sur : - la fertilit (nombre d'accouplements, rsorption in utero...) - la tratogense (apparition de malformations) - les pathologies du foetus, la mise bas et les troubles nonataux. Les tudes doivent porter sur plusieurs espces animales et inclure les mtabolites.
2.2. Evaluation pharmacocintique et pharmacodynamique prcliniques
Lvaluation pharmacocintique et pharmacodynamique de toute nouvelle substance a pour objet son devenir (pharmacocintique) et ses effets (pharmacodynamie) chez ltre vivant. Cest le domaine de la pharmacologie exprimentale ou fondamentale. Traditionnellement, les tudes sont faites chez lanimal vivant et sur plusieurs espces. On utilise des systmes biologiques de plus en plus simples et de plus en plus sophistiqus (de lorgane isol la culture de tissus ou de cellules). On en arrive ainsi la notion de cible qui peut tre un rcepteur, une enzyme, un canal ionique, etc. Lobjectif est de prvoir ou de comprendre ce qui se passe chez lhomme. On retrouve videmment ici les mmes problmes de transposition conduisant aux mmes incertitudes quen toxicologie.
3. EVALUATION CLINIQUE : ESSAIS CLINIQUES
On appelle essais cliniques lexprimentation des mdicaments chez lhomme.
Exprimenter les mdicaments chez lhomme est invitable (lexprimentation animale et in vitro ne permet que des prvisions) et indispensable (on ne peut pas prescrire et administrer un mdicament dont on ne connat pas les effets bnfiques et nocifs). Ils ont pour objectif gnral de montrer quune substance possde les qualits ncessaires pour devenir un mdicament. Les essais cliniques sont troitement encadrs et codifis au point de vue technique, thique et rglementaire. Cet encadrement ainsi que les mthodologies utilises, font lobjet dun consensus international pouss.
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On appelle :
promoteur :
la personne physique ou morale (laboratoire pharmaceutique, organisme de recherche, tablissement hospitalier) qui prend linitiative de lessai et lorganise investigateur : la personne physique qui ralise lessai ou participe sa ralisation la demande dun promoteur.
Il est classique de distinguer trois catgories dessais cliniques ; comme elles se succdent dans le temps, on parle de phases .
3.1. Essais de phase I
Les essais de phase I constituent les premires administrations dune substance chez lhomme. Leur objectif est de dterminer les effets toxiques dose dpendants et la dose maximale tolre. Les essais de phase I sont effectus chez des volontaires sains . Ce terme classique ne figure pas dans la rglementation tant donn limpossibilit de dfinir la bonne sant et la maladie. Un examen mdical pralable est exig et seules les personnes ne prsentant pas danomalies cliniques ou biologiques, sont ligibles. Les essais de phase I consistent en ladministration unique de doses croissantes chez des sujets diffrents (une seule administration par sujet). La premire dose est dtermine daprs les rsultats des exprimentations prcliniques, de manire ne provoquer aucun effet. On augmente ensuite les doses jusqu lapparition deffets. On va, en principe, jusqu la dose maximale tolre ; le point darrt dpend essentiellement de la nature des effets constats. On profite de ces administrations pour observer les effets pharmacodynamiques et dterminer les principaux paramtres pharmacocintiques. Les essais de phase I ne sont autoriss quen des lieux spcialiss et sous la responsabilit de mdecins qualifis. Ils comportent en effet quelles que soient les prcautions qui les entourent, une part dincertitude et de risque.
3.2. Essais de phase II
Les essais de phase II constituent les premires administrations chez les malades. Ils portent donc sur des patients atteints de laffection sur laquelle la substance tudie est suppose, daprs les rsultats de lvaluation prclinique, tre potentiellement active. Ces malades sont slectionns daprs des critres rigoureux de diagnostic de laffection, de degr dvolution et dabsence de risque particulier. Ils sont obligatoirement volontaires. Les essais de phase II ont pour objectif de dterminer lindication, la voie et la forme dadministration, la posologie et la dure du traitement. Les effets de phase II se dcomposent eux-mmes en deux tapes : - les essais de phase II prcoce ou II a : observation des effets pharmacodynamiques et ventuellement toxiques, ainsi que de la pharmacocintique administrations uniques ou de courte dure, plusieurs doses - les essais de phase II tardive ou II b : recherche dune activit thrapeutique constituant une indication potentielle
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tablissement dune relation dose/rponse ; point capital, car une erreur dans le choix de la dose utiliser en clinique peut ruiner le dveloppement dun produit observation de la tolrance administrations de courte dure. Dans certains cas (anticancreux notamment), les premiers essais sont effectus directement chez les malades volontaires sous une forme mixte alliant les phases I et II.
3.3. Essais de phase III
Les essais cliniques de phase III sont aussi appels essais thrapeutiques . Ils constituent llment essentiel de la connaissance en vue de lutilisation thrapeutique des mdicaments.
3.3.1. Objectifs
Les essais de phase III sont destins prouver lexistence ou labsence deffet thrapeutique dun mdicament dans une pathologie donne. Un effet thrapeutique ne peut tre dmontr que chez lhomme malade. Un effet pharmacodynamique, un mcanisme daction mis en vidence in vitro ou chez lhomme sain ne constituent au mieux quune prsomption dactivit, jamais une preuve. A ct de cet objectif principal, ils ont aussi pour objectif de dceler lexistence et la nature des effets nocifs, donc de sassurer de l innocuit dans les conditions demploi dfinies par lessai.
3.3.2. Personnes impliques
Les essais de phase III concernent des malades volontaires. Ces malades sont slectionns selon des critres dinclusion et des critres dexclusion (sexe, ge, manifestations cliniques, paramtres biologiques, degr dvolution, etc.). Ces critres sont choisis de manire correspondre exactement au cadre nosologique vis et de ne pas prsenter dautres caractristiques (notamment dautres pathologies ou dautres traitements) susceptibles dinfluencer le rsultat. Ils dfinissent la population de lessai.
3.3.3. Critres dvaluation 3.3.3.1. Critres objectifs
Lvaluation porte sur des critres dits critres terminaux ou critres finaux : - la diminution de la mortalit par gurison (et son dlai) ou augmentation de la dure de la vie (avec ou sans squelles) - la diminution de la morbidit (incidence, chronicit, squelles) - le soulagement des symptmes (frquence, intensit, dure). Ces critres terminaux sont les seuls avoir une signification clinique objective. Toutefois, ils sont parfois difficiles et surtout longs observer. On les remplace donc parfois par des critres plus aiss satisfaire, souvent biologiques ou paracliniques. On parle de : - critres substitutifs lorsque la relation entre eux et les critres terminaux est dmontre - critres intermdiaires dans le cas inverse. Seuls les critres terminaux dmontrent lexistence dun effet thrapeutique. On ne saurait trop insister sur le fait que lintrt dun essai clinique dpend uniquement de lintrt de son critre dvaluation et, donc, de la pertinence clinique de celui-ci. Cette pierre de touche ne doit jamais tre perdue de vue.
5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments 3.3.3.2. Critres subjectifs
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Les critres subjectifs comprennent la qualit de la vie, le degr de satisfaction du patient ou encore ses prfrences entre labstention thrapeutique ou diverses modalits de traitement. Ces critres peuvent parfaitement tre valus scientifiquement. Ils peuvent venir complter lvaluation des critres terminaux ou sy substituer dans certains cas. Il peut tre particulirement intressant den tenir compte lorsque les bnfices thrapeutiques objectifs sont absents ou rduits. La mesure de la qualit de vie est souvent indispensable pour comparer des traitements affectant non seulement la dure de vie mais aussi sa qualit. Elle est particulirement pertinente dans le contexte des pathologies chroniques ou rcurrentes. Elle permet de prendre en compte le point de vue du patient (ou de son entourage) et d'ajouter aux critres dvaluation purement mdicaux des critres fonctionnels, sur les plans physique, social, affectif, etc. La qualit de la vie est mesure par des chelles psychomtriques gnralement sous forme de questionnaires auto-administrs. Il ne faut pas cependant cacher que ce domaine prsente de nombreuses difficults et que les dsaccords sont grands entre les spcialistes sur les mthodes.
3.3.4. Principes
Les essais de phase III visent acqurir une connaissance. Ils doivent donc : - tre scientifiques, cest--dire mesurables et reproductibles - crdibles, fiables - contrlables - internationalisables, donc conduits selon une mthodologie reconnue par la communaut scientifique internationale - thiques. Les essais de phase III sont en principe comparatifs (contrls). Tout essai doit suivre un protocole labor lavance. Lorganisation gnrale de lessai est planifie selon un plan exprimental dont il existe plusieurs types. Ces mthodes sont dcrites dans des revues spcialises ou dictes sous forme de recommandations (lignes directrices) par les autorits europennes et/ou nationales. Facultatives, elles facilitent lvaluation et la prise en compte des rsultats. Elles sont adaptes selon la pathologie considre.
3.3.5. Groupes parallles (cohortes)
Lessai porte sur des groupes (ou lots au bras) de malades auxquels seront attribus respectivement le mdicament essayer (groupe trait) et le comparateur (groupe tmoin). On compare ensuite les rsultats par une mthode statistique. Il peut y avoir ventuellement plus de deux groupes sil y a plus de deux traitements comparer.
3.3.5.1. Groupes
Le groupe trait reoit la substance essayer (appele parfois verum ) selon les modalits mises au point au cours des essais de phase II. Le groupe tmoin peut recevoir : - soit un placebo qui permet de dterminer lefficacit absolue du mdicament par rapport lvolution spontane de laffection. Il contribue liminer les facteurs subjectifs qui pourraient influencer le rsultat (voir chapitre 2.3.) condition doprer en aveugle. Mais, le placebo pose des problmes thiques. Son utilisation nest justifie que pour des
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affections bnignes ou peu volutives, des essais de courte dure ou en labsence de traitement efficace - soit un traitement de rfrence, lorsquil en existe un, dont l'intrt mme partiel est reconnu, les malades tmoins doivent en bnficier. Ceci permet de dterminer lefficacit relative du nouveau mdicament et son apport thrapeutique.
3.3.5.2. Insu
Il importe dliminer tous les facteurs subjectifs (effet placebo) qui pourraient perturber les rsultats. Ils peuvent natre en particulier de la connaissance par le mdecin ou le malade de lappartenance au groupe trait ou au groupe tmoin. Pour pallier cet inconvnient, on opre en (double) insu (ou double aveugle) : malades et investigateurs sont laisss dans lignorance de ce qui est rellement administr. Ceci pose des problmes techniques de ralisation pratique et de maintien de linsu, sur lesquels on ne stendra pas ici.
3.3.5.3. Allocation des traitements
Pour que la comparaison statistique ait un sens, il importe que les deux groupes de malades soient identiques vis--vis de tous les paramtres pouvant influencer les rsultats. Certains sont connus (par exemple, ge, forme clinique, degr dvolution, etc.) et donc contrlables. La rpartition des malades entre les groupes peut en tenir compte (stratification). Mais, la plupart ne sont srement pas identifis. Le seul moyen dtre certain que ces facteurs se rpartissent de manire quivalente entre les deux groupes, est de les constituer par tirage au sort. Ceci ne garantit videmment pas que lidentit soit parfaite pour tous les facteurs, mais que la probabilit statistique pour que la rpartition soit ingale de manire significative, est faible.
3.3.5.4. Analyse statistique
Les rsultats des deux groupes vis--vis des critres dvaluation sont compars grce lanalyse statistique. Le choix et la pratique des tests statistiques est une affaire de professionnel. On teste l hypothse nulle cest--dire lhypothse de labsence de diffrence entre les deux groupes. On se fixe des seuils de signification statistique : - pour le risque de premire espce ou risque , de conclure une diffrence alors quelle nexiste pas (en gnral 5 %) - pour le risque de deuxime espce ou risque , de ne pas conclure une diffrence alors quelle existe. La connaissance scientifique ainsi donne par les essais cliniques est donc une connaissance statistique, donc prsentant un risque connu derreur.
3.3.6. Comparaisons intra-individuelles
Dans ce plan exprimental, chaque malade reoit successivement chacun des traitements (verum, placebo, traitement de rfrence, etc.) dans un ordre alatoire. Le malade est son propre tmoin puisque les comparaisons se font entre les diffrentes priodes. Cela diminue videmment la variabilit statistique. Ce plan nest utilisable que pour des affections chroniques. Il faut que ltat de base des malades soit stable, cest--dire quils reviennent au mme tat entre chaque priode
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thrapeutique (la gurison est exclue !). Cette exigence mthodologique limite fortement lemploi de ce plan. Le tirage au sort porte sur lordre des traitements. Lessai seffectue en insu.
3.3.7. Appariement
On constitue des paires de malades aussi proches que possible. Cet appariement porte sur un ou plusieurs paramtres, tels que le sexe, lge, la forme clinique et le degr dvolution de laffection traite, les traitements et les pathologies associs, etc. Les facteurs pouvant influencer le rsultat sont videmment pris en compte. Lavantage statistique est de diminuer la variabilit lintrieur des paires et donc daugmenter la part due aux traitements dans les diffrences de rsultats. Lanalyse se fait en considrant les diffrences obtenues dans chaque paire. Le tirage au sort est effectu pour chaque paire et laveugle est respect. Le problme rside dans la difficult constituer des paires.
3.3.8. Plans squentiels
Les plans squentiels consistent faire, chaque fois que lon dispose du rsultat dun malade (ou dune paire en cas dappariement), un test statistique choisi lavance (il en existe plusieurs). La valeur du test varie donc au fur et mesure de la ralisation de lessai. On a dfini une rgle darrt de lessai lorsque le test atteint une valeur donne. Les valeurs frontires correspondent lhypothse nulle (absence de diffrence entre les traitements) et lhypothse alternative (existence dune diffrence entre les traitements) ; elles dpendent des risques derreur accepts. Ces plans, complexes au point de vue statistique, ont lavantage de donner des rsultats (relativement) rapides et de permettre dexposer un minimum de malades au traitement infrieur. Mais, ils ne sont facilement ralisables que pour des traitements brefs.
3.3.9. Essais de phase III ouverts (non contrls)
Les essais de phase III contrls constituent le gold standard de lvaluation clinique des mdicaments, la mthode qui donne le plus haut degr de certitude dans la connaissance de leurs effets thrapeutiques. Il peut donc sembler paradoxal de parler dessais ouverts ou de phase III non contrle. On peut cependant y recourir dans des cas particuliers. Il ny a alors quun groupe de malades traits par la substance essayer. La contribution des facteurs subjectifs aux rsultats nest videmment pas apprcie. Les essais ouverts peuvent par exemple tre ncessaires lorsquil ne serait pas thique de soumettre des malades un placebo, mme en labsence de traitement de rfrence valable. Cest lexemple daffections toujours mortelles : la survie dun seul patient suffit prouver lactivit dune substance. Les rsultats peuvent galement tre compars lvolution spontane de la maladie lorsquelle est bien connue. On parle alors de tmoins historiques .
3.4. Qualit et loyaut des essais 3.4.1. Bonnes Pratiques Cliniques (BPC)
Les bonnes pratiques cliniques constituent un ensemble de rgles et de procdures faisant lobjet daccords internationaux. Elles portent sur la manire dorganiser et de procder un essai clinique, cest--dire sur la forme et jamais sur le fond.
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Les BPC sont dictes par lUnion Europenne et transcrites dans la rglementation franaise. Elles sont lgalement obligatoires pour tout essai. Suivre les BPC, cest garantir la fiabilit et la crdibilit dun essai, donc de permettre sa reconnaissance par les autorits scientifiques et rglementaires. Les BPC prvoient des procdures de contrle de qualit ainsi que lobligation dun systme dassurance de qualit indpendant des investigateurs et de la direction de lessai. Pour les essais qui lui sont soumis, lautorit (en France, lAFSSAPS) peut faire procder des inspections. En cas de manquement, des observations sont faites qui peuvent amener la disqualification de lessai et/ou des investigateurs. En cas de fraude manifeste, des poursuites ordinales et/ou pnales sont possibles.
3.4.2. Trucages, fraudes et autres astuces
Un certain nombre daffaires ont rendu public le risque de trucages ou de fraudes au cours des essais cliniques. Ce problme nest pas exactement superposable celui des fraudes au cours de la recherche scientifique car les motivations conomiques et financires sont ici dominantes. Il revt plusieurs aspects de significations diffrentes. La non publication des rsultats des essais est souvent voque. Elle semble plus rare quil na t dit, simplement parce que seuls les essais dont on estime quils seront positifs sont entrepris. Par ailleurs, linstitution de registres publics des essais et celle de comits de suivi rendent difficile leur escamotage. Plus subtile est lorientation des essais en slectionnant les questions, les critres de jugement, les patients (il ny a pas dessais neutres). Lessai peut alors tre incontestable, mais il nclaire quune partie soigneusement slectionne du problme. Le problme est la limite dans laquelle la pratique mdicale en tiendra compte. Les discussions techniques sur les mthodes statistiques, les seuils de signification, les plans exprimentaux, le traitement des cas perdus de vue, lexclusion de donnes, etc. ne sont accessibles quaux spcialistes et ne sont pas forcment videntes. Elles peuvent cependant conditionner les conclusions. Les fraudes manifestes telles linvention de patients, le bidouillage des donnes, loubli dobservations, etc. sont certainement rares, mais elles ne sont pas impossibles. La soumission des articles des journaux comit de lecture nest pas une garantie absolue, mme si on dispose maintenant de mthodes pour dceler les trucages les plus grossiers. Il en est de mme de lexamen dj plus approfondi des dossiers auquel procde les autorits denregistrement. Laccs aux donnes sources compltes demande une vritable enqute qui nest possible que dans quelques cas au cours dinspections officielles. Finalement, les dossiers truqus ne sont pas exclus, mais restent exceptionnels ; les discussions dexperts autour des mthodes utilises sont frquentes ; lorientation des essais dans le sens souhait est pratiquement constante.
3.5. Ethique : loi HURIET-SERUSCLAT
Mme si cela est invitable -il serait inconcevable dutiliser un mdicament sans connatre au pralable lexistence et la nature de ses effets thrapeutiques et nocifs ventuels- exprimenter chez lhomme pose videmment dimportants problmes thiques. Les fondements de la licit des essais cliniques font lobjet dun consensus international (dclaration dHelsinki
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modifie). En France, ils sont autoriss dans les conditions dfinies par la loi HURIETSERUSCLAT modifie (2004) et ses dcrets dapplication. En ce qui concerne le mdicament, une recherche biomdicale est un essai clinique visant tablir son efficacit et son innocuit, mesurer ses effets pharmacodynamiques, prciser sa pharmacocintique et mettre en vidence ses (ventuels) effets indsirables. Deux types dtudes ne relvent pas de la loi : - les recherches non interventionnelles (sauf sil sagit de produits sanguins labiles, de tissus issus du corps humain et de prparations de thrapie cellulaire). Ces recherches visent valuer des stratgies mdicales relevant de la pratique courante et des mdicaments utiliss selon leur AMM. La prescription prcde toujours linclusion de la personne dans la recherche - les recherches dvaluation des soins courants o il sagit dvaluer des actes ou stratgies mdicales de prvention, de diagnostic ou de traitement qui sont de pratique courante et font lobjet dun consensus professionnel. Le consentement clair du patient doit cependant tre recueilli. Toutefois, relvent de la loi les combinaisons innovantes de produits. La loi pose en principe que lintrt des personnes qui se prtent une recherche biomdicale prime toujours les seuls intrts de la science et de la socit . Elle est donc pour lessentiel une loi de protection des personnes qui acceptent de participer aux essais cliniques. Elle leur offre trois garanties, le consentement clair, lassurance obligatoire et lavis pralable dun comit de protection des personnes. - Le consentement clair : nul ne peut tre inclus dans un essai sil na pas pralablement et par crit donn son consentement libre et clair . Linvestigateur communique la personne sollicite les informations sur lessai, prvues par la loi et rsumes dans un document crit. Aprs avoir t ainsi dment informe, la personne donne son consentement par crit (des dispositions prvoient les cas o cela est impossible). - Lassurance : le promoteur doit obligatoirement prendre une assurance pour lessai. En cas de dommage, lindemnisation est sa charge, sauf prouver quil nest pas d sa faute (rgime dit du renversement de la preuve). - Les Comits de Protection des Personnes (CPP) : le ministre charg de la Sant agre, pour 6 ans, au niveau rgional des comits de protection des personnes, dont il fixe la comptence territoriale. Ces comits sont dots de la personnalit juridique. Leurs 14 membres sont nomms pour 3 ans renouvelables par le prfet et ne font pas tous partie des professions de sant. Ces comits sont consultatifs, mais leur consultation pralable lessai est obligatoire. Lavis porte sur les conditions de validit de la recherche. Les points principaux sont la protection des personnes et les conditions de recueil du consentement clair. Les CPP ne sont ni des comits dthique (mme sils se rfrent la dclaration dHelsinki), ni des comits scientifiques. Toutefois, les modifications lgislatives de 2004 qui font porter leurs avis sur la pertinence de la recherche, le caractre satisfaisant de lvaluation des bnfices et des risques attendus et le bien-fond des conclusions , peuvent faire craindre une drive dans ce sens. Les essais des mdicaments sont placs sous la direction et la surveillance dun mdecin justifiant dune exprience approprie . Ils doivent tre conformes aux Bonnes Pratiques
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Cliniques. Les lieux o ils se droulent doivent bnficier dune autorisation du Prfet de Rgion sils se trouvent en dehors des lieux de soins ou si les conditions cliniques des patients dans la recherche sont diffrentes de celles habituellement rencontres dans ces lieux, ou si la recherche correspond la prise en charge de pathologies diffrentes de la spcialit mdicale de ces lieux. Elle est attribue pour une dure de cinq ans. Les effets nocifs ventuels sont notifis par le promoteur lAFSSAPS, lEMEA et au CPP comptent. Les participants bnficient dun examen mdical pralable et adapt la recherche. Ils ne peuvent pas participer un nouvel essai avant la fin dune priode dexclusion dont la dure varie en fonction de la nature de la recherche. La participation un essai ne donne pas lieu rmunration mais ventuellement une indemnit en compensation des contraintes subies. Le cumul de ces indemnits ne peut pas dpasser un plafond annuel. Un fichier national concernant toutes les personnes incluses dans un essai permet de vrifier le respect de ces dispositions. Depuis 2004, le rgime des essais cliniques est celui de lautorisation administrative pralable. Aprs avoir recueilli lavis du CPP comptent territorialement, le promoteur doit obtenir, avant de commencer lessai, le feu vert de lAFSSAPS. Celle-ci peut demander des modifications au protocole, autoriser, suspendre ou interdire lessai. LAFSSAPS tient jour un registre des essais cliniques se droulant en France.
4. EVALUATION CLINIQUE : PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE
La pharmaco-pidmiologie met en oeuvre le raisonnement et les mthodes pidmiologiques pour valuer les effets des mdicaments.
Lpidmiologie est ltude des rapports constants entre les maladies ou tout autre phnomne biologique (ici les effets des mdicaments) et divers facteurs (mode de vie, environnement, milieu social, particularits individuelles) susceptibles dexercer une influence sur leur frquence, leur distribution, leur volution . Contrairement aux essais cliniques qui constituent par nature des exprimentations, les tudes pharmaco-pidmiologiques sont des tudes de la ralit . Cest pour cela que lon parle dtudes et non dessais. Elles ont pour objectif lvaluation du mdicament dans ses conditions usuelles demploi. Elles sont employes afin de connatre les bnfices thrapeutiques rels procurs par le mdicament et aussi ses effets nocifs, dans le cadre de son utilisation normale, ainsi que ses modalits dutilisation. Elles ninterviennent donc quaprs la mise sur le march du mdicament. La pharmaco-pidmiologie est utile : - pour dcrire l'usage fait d'un mdicament - en pharmacovigilance pour apprcier la frquence d'un effet indsirable, les facteurs de risque et le risque relatif - pour aider au choix entre traitements
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- pour servir de base aux tudes pharmaco-conomiques. Les tudes de pharmaco-pidmiologie doivent tre : - scientifiques, cest--dire mesurables et reproductibles - crdibles, fiables - contrlables, au besoin par des inspections - internationalisables, donc conduites selon une mthodologie reconnue par la communaut scientifique internationale - thiques.
4.1. Etudes observationnelles (pidmiologie descriptive)
Les tudes observationnelles consistent en lobservation d'une pratique sans intervenir sur le cours naturel des choses.
Tout se serait pass de la mme faon s'il n'y avait pas eu d'tude. Elles ralisent une description la plus fidle possible de la ralit du terrain. Elles sont encore appeles tudes dutilisation ou tudes de bon usage ou tudes non-interventionnelles . On cherche savoir, lchelle dune rgion ou dun pays, par qui, comment et pourquoi un mdicament est prescrit, dlivr ou utilis. On distingue : - des tudes de prescription qui dcrivent la population des mdecins prescripteurs, leurs motivations et leurs pratiques (posologie, dure, etc.) - des tudes de dlivrance qui dcrivent la population des pharmaciens dispensateurs et leurs pratiques (clientle, recommandations, etc.) - des tudes de consommation qui dcrivent la population des utilisateurs et leurs pratiques (achat, utilisation, observance, etc.). Ces descriptions peuvent tre compares un rfrentiel dusage dfini a priori. Ces tudes constituent une aide la dcision pour les industriels et les pouvoirs publics. Par contre, elles ne permettent pas une analyse de causalit (au mieux de concidence).
4.2. Essais (tudes) pragmatiques
Les essais pragmatiques visent valuer l'intrt global d'un traitement par comparaison une stratgie thrapeutique existante.
Par habitude, on parle dessais pragmatiques alors que lon devrait parler dtudes pragmatiques.
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Essai classique patients tmoins mdecins traitement protocole suivi observance critres dvaluation analyse rsultats attribuables extrapolation intrt slectionns, monopathologie placebo ou rfrence investigateurs posologie optimale contexte contrl tirage au sort double insu systmatis contrle un principal, rapport bnfices/risques test statistique au mdicament difficile connaissance explicative AMM
Essai pragmatique tout venant traitements usuels prescripteurs habituels posologie variable contexte variable tirage au sort facultatif absence dinsu usuel alatoire multiples, rapport avantages/inconvnients choix au mdicament et au contexte directe connaissance pratique stratgies thrapeutiques
On compare deux groupes de malades tout venant, traits soit par le traitement valuer, soit par le traitement de rfrence, dans les mmes conditions que sil ny et pas dessai. On devrait donc parler dtudes pragmatiques et non dessais pragmatiques. La rpartition des malades peut se faire ou non par tirage au sort. Il ny a pas dinsu. Les critres dvaluation sont les mmes que pour les essais cliniques ; on en considre en gnral plusieurs, car dans la pratique, tous ont une signification. A la diffrence des essais cliniques, les tudes pragmatiques ne procurent pas une connaissance explicative. Elles constituent une aide au choix entre deux mdicaments ou mieux deux stratgies thrapeutiques. Elles ont pour but damliorer l'usage courant. Ces essais devraient simposer pour apprcier la ralit de lapport des nouveaux mdicaments et pour adapter les stratgies thrapeutiques recommandes.
4.3. Cohortes
On appelle cohorte un groupe de sujets suivis dans le temps.
Il s'agit ici de suivre des malades traits par un mdicament et de voir ce qu'ils deviennent. Les cohortes sont le plus souvent prospectives. Cette dfinition est trs gnrale. Si on y rflchit : - les essais comparatifs de phase III sont un cas particulier o le contexte est dfini par la slection des patients et de lexistence dun groupe tmoin - les essais pragmatiques sont un cas particulier o les malades sont suivis dans les conditions usuelles demploi du mdicament - les tudes observationnelles sont des cohortes spontanes.
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En pharmaco-pidmiologie, on rserve le nom de cohortes des tudes de longue dure et en rgle, deffectifs importants. Elles sont ou non comparatives. La constitution des groupes peut tre faite par tirage au sort. Les conditions de prescription et de surveillance sont celles de la pratique courante ; il ny a pas dinsu. Elles servent mettre en vidence l'intrt d'un traitement ou d'une stratgie thrapeutique. En pharmacovigilance, on peut suivre les effets indsirables qui surviennent dans une cohorte non comparative. Les cohortes permettent d'valuer plusieurs vnements survenant aprs une mme exposition (la prise du mdicament). Elles sont surtout utiles en pharmacologie si l'vnement observ est frquent (de 1 % 1 ), sinon le nombre de sujets ncessaires est vite rdhibitoire et si la priode de suivi ncessaire ne dpasse pas quelques annes. Les inconvnients, hors le nombre de sujets et les dlais, sont la lourdeur de la gestion et surtout la ncessit de prvoir les donnes recueillir (on ne peut tudier que ce que l'on a prvu et rien d'autre).
4.4. Etudes cas-tmoins
Les tudes cas-tmoins comparent la frquence d'une caractristique ou d'un facteur de risque chez des sujets prsentant un vnement donn (cas) et des sujets ne les prsentant pas (tmoins).
Le facteur de risque est ici la prise d'un mdicament ; l vnement est souvent la survenue d'un effets indsirable, mais parfois un critre d'efficacit. Cela concerne des vnements rares. Les tudes cas-tmoins sont fondes sur une hypothse : tel vnement favorable ou dfavorable est li la prise d'un mdicament. Il faut donc avoir une ide a priori issue de l'observation ou, en pharmacovigilance, de la notification spontane. Les tudes cas-tmoins partent donc de l'vnement pour identifier les expositions associes. Elles permettent l'tude de plusieurs facteurs de risque potentiels, mais d'un seul vnement. Elles sont particulirement adaptes ltude dvnements rares, facilement identifiables, souvent retards, avec des expositions frquentes (prise d'un mdicament). La difficult de ces tudes est la constitution du groupe tmoin qui doit tre aussi proche que possible du groupe cas : idalement il n'en diffre que par la prise du mdicament. Habituellement, on procde par appariement : on recherche pour chaque cas un ou plusieurs tmoin sur des critres fixs l'avance (mme maladie, mme stade volutif, mme sexe, mme ge, etc.). Le rsultat est donn en odds ratio , cte d'exposition .
Nombre de cas Patients exposs Patients non exposs a c Nombre de tmoins b d
OR =
a/b a/d = c/d b/c
! La cte d'exposition quantifie la force de l'association entre la prise du mdicament et la survenue de l'vnement. Mais en aucun cas, elle ne permet d'affirmer la relation de causalit.
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Elle doit tre accompagne de son intervalle de confiance : on ne peut affirmer lassociation que si 1 nest pas compris dans lintervalle de confiance. Ces tudes ont l'avantage d'tre rapides (relativement), car elles sont rtrospectives, et il suffit (sic) de recueillir les donnes. Donc, elles sont (relativement) peu coteuses. Mais, elles ne permettent pas de calcul d'incidence et elles exposent de nombreux biais, que l'on est jamais sr d'avoir tous vits. Les discussions techniques resurgissent chaque occasion : il est donc prudent de ne considrer que les cas o l'association est forte.
4.5. Etudes cas-cohortes
Cette mthode combine les deux prcdentes. Elle repose sur l'existence de vastes cohortes suivies pendant de nombreuses annes, pour des raisons tout fait autres. Il s'agit surtout du suivi individuel par des organismes de recherche ou d'assurance. On peut y reprer les sujets prsentant l'vnement en cause, puis slectionner des tmoins et comparer les expositions.
4.6. Mta-analyses
Une manire de contourner les difficults est de rassembler les rsultats de toutes les tudes existantes dans une mme tude, appele mta-analyse. Cette approche est difficile et demande de grandes prcautions mthodologiques. Si la mta-analyse permet d'augmenter la puissance puisqu'il y a plus de sujets, la qualit et la comparabilit des tudes posent le plus souvent question. On procde donc souvent une slection des tudes ou essais, ce qui peut avoir pour effet de modifier les rsultats selon sa svrit. Les mta-analyses sont donc considrer avec prudence.
5. EVALUATION CLINIQUE : RISQUE ET PHARMACOVIGILANCE Lutilisation dun mdicament comporte toujours un risque. En thrapeutique, comme dans toute activit humaine, le risque zro nexiste pas. Le risque encouru doit donc tre valu dans toute la mesure du possible. La pharmacovigilance est la partie de la pharmacologie qui a pour objet la dtection, lvaluation, la comprhension et la prvention des effets indsirables des mdicaments. La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque deffets indsirables rsultant de lutilisation des mdicaments. Ce chapitre concerne les mthodes utilises en pharmacovigilance. Les premires concernent le diagnostic dun effet indsirable chez un malade, les secondes lidentification dun effet indsirable d un mdicament.
5.1. Risque individuel : imputabilit
Devant un vnement nocif survenant en cours de traitement, le problme est celui du diagnostic tiologique, sachant que le mdicament nen est en rgle que lune des causes possibles. Or, sauf cas tout fait particulier, il nexiste pas de signe pathognomonique daccident mdicamenteux.
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Il a donc t ncessaire de dvelopper des mthodes permettant dapprcier la vraisemblance ou linvraisemblance de lorigine mdicamenteuse dun vnement. Il sagit donc dune valuation caractre probabiliste. On appelle imputabilit la probabilit de responsabilit dun mdicament dans la survenue dun vnement nocif. Imputer, cest dterminer limputabilit. On dispose pour cela de diverses mthodes. Outre une aide au diagnostic, lutilisation dune mthode dimputabilit a lintrt dhomogniser les jugements et de faciliter les comparaisons nationales et internationales. En France, le systme national de pharmacovigilance utilise une mthode officielle.
5.1.1. Principes de la mthode franaise dimputabilit
Chaque mdicament pris par le malade au moment de lvnement est imput indpendamment des autres. On distingue limputabilit intrinsque qui repose sur les caractristiques de lobservation et sur elles seules, de limputabilit extrinsque qui repose sur les donnes de la littrature. Limputabilit intrinsque permet de classer lobservation selon un score pondr en paraissant : exclue, douteuse, plausible, vraisemblable, trs vraisemblable. Limputabilit extrinsque qui est un paramtre collectif ne suffit, en aucun cas, emporter la conviction pour une observation individuelle. Elle expose des faux ngatifs (effet indsirable inconnu, mais manifeste cliniquement) ou des faux positifs (effet indsirable connu, mais non responsable).
5.1.2. Mise en uvre de la mthode franaise dimputabilit
L imputabilit intrinsque repose sur : - des critres chronologiques : intervalle entre ladministration du mdicament et la survenue de leffet indsirable, qui peut tre trs suggestif, incompatible, compatible volution larrt du traitement, qui peut tre suggestive, non concluante ou non suggestive radministration ventuelle, qui peut tre positive, ngative ou, heureusement le plus souvent, non faite. Le score chronologique rsulte de la combinaison de ces trois critres - des critres smiologiques : smiologie, signes vocateurs ou non facteurs favorisants connus examen complmentaire spcifique fiable, positif, ngatif ou non disponible existence ou non dune autre tiologie possible. Le score smiologique rsultant de la combinaison de ces quatre critres. Ces deux scores combins conduisent au score dimputabilit intrinsque avec cinq scores possibles : trs vraisemblable, vraisemblable, plausible, douteuse ou paraissant exclue. Limputabilit extrinsque consiste en la cotation de la bibliographie en : jamais publi, non dcrit, non notoire, notoire. Elle est trs utile pour qualifier le degr de nouveaut dun effet inattendu.
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Les dtails sur la mise en uvre de la mthode franaise sont donns au chapitre 6.7. Sil est clair quelle est destine avant tout aux professionnels de la pharmacovigilance, ses principes qui font surtout appel au bon sens, peuvent tre utiles tout praticien. A noter que lassociation ARME-Pharmacovigilance, propose une mthode disponible galement en informatique, fonde sur un modle logistique, talonn partir dobservations relles. A la diffrence de la mthode officielle, elle aboutit une probabilit de responsabilit allant de 0 1.
5.2. Risque collectif : mthodes didentification des effets indsirables dun mdicament 5.2.1. Notification spontane
La notification spontane consiste en une collecte passive d'vnements indsirables pouvant tre dus un mdicament. Les cas sont signals par un mdecin, plus rarement par un autre professionnel de sant. Cette dclaration est une obligation lgale en France pour les effets indsirables graves ou inattendus. Elle seffectue auprs du Centre Rgional de Pharmacovigilance de la rgion o exerce le professionnel de sant. La notification spontane souffre dune vidente sous-notification. On peut lamliorer en milieu hospitalier par une interrogation systmatique des praticiens (notification provoque) ou en associant lorganisme de recueil un centre de renseignements et de consultation sur le mdicament (notification sensibilise). La notification spontane permet de dceler un problme potentiel, den valuer grossirement la gravit et lurgence, mais non dapprcier une frquence. Cest un systme dalerte uniquement, mais cest le plus efficace.
5.2.2. Enqutes
Lorsquun problme est identifi, une enqute vise rassembler rapidement toutes les informations disponibles en interrogeant les centres rgionaux, les services hospitaliers intresss, les rseaux de mdecins concerns, des pharmaciens et en consultant les banques de donnes et la bibliographie. Une enqute vise tre le plus exhaustif possible un instant donn, mais na pas un caractre strictement scientifique : cest une aide la dcision.
5.2.3. Etudes
Les tudes, au contraire, visent la connaissance scientifique. Elles portent sur la nature, la frquence, les circonstances de survenue et les facteurs favorisants dun effet indsirable donn. Elles sont surtout intressantes pour des effets difficiles mettre en vidence, en dehors de circonstances durgence. Les tudes de pharmacovigilance font appel aux mthodes de la pharmaco-pidmiologie. Les cohortes prospectives ont un intrt relativement limit en pharmacovigilance. Mme si elles portent sur de vastes populations, elles peinent dceler un effet rare. Les tudes cas - non cas consistent comparer au sein dune base de donnes de cas de pharmacovigilance gnre par la notification spontane, la frquence de personnes ayant pris un mdicament prsentant ou non un effet indsirable donn. Elles ont surtout pour intrt de gnrer rapidement (et mme automatiquement) des signaux dalerte.
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Les tudes cas/tmoins (et cas/cohortes) sont plus intressantes. Elles sont rtrospectives et peuvent donc donner une rponse dans des dlais raisonnables, mais non en urgence. Elles utilisent des donnes existantes. Elles permettent davoir une ide du risque relatif. Cependant, elles sont souvent dlicates mettre en uvre et sont tributaires de la qualit et de la disponibilit des donnes.
6. EVALUATION SOCIALE On entendra par valuation sociale ltude de limpact de lutilisation du mdicament sur la socit et, rciproquement, ce que la socit fait au mdicament. Le mdicament peut modifier la socit. Cest une chose tellement vidente que lon nen parle pas ou alors en termes purement sanitaires. Les exemples ne manquent pourtant pas : - la condition fminine a totalement t bouleverse dans la seconde moiti du XXme sicle par les contraceptifs oraux au point quil sagit l dune des dates majeures de lhistoire de lhumanit - les traitements de la mnopause constituent, en moins dramatique, un exemple analogue. Certaines oppositions quils rencontrent peuvent tre dailleurs du mme type que celles connues en leur temps pour les contraceptifs oraux - les mdicaments participent lallongement de la dure de la vie et sa qualit - les psychotropes ont entirement renouvel la manire dont les maladies mentales sont considres ; les fous ont disparu - les maladies honteuses , comme la tuberculose ou la syphilis, ne dshonorent plus les familles. On imaginera sans peine beaucoup dautres exemples. A contrario, labsence de traitements efficaces contre la maladie dALZHEIMER en font des problmes de socit. Inversement, la socit est place devant un choix : ou le mdicament est une affaire purement individuelle, et elle na rien dire et rien faire, ou le mdicament regarde la collectivit, et elle doit sen occuper en sassurant que tous ceux qui en ont besoin puissent y avoir accs. La faon dont sont pris en charge les mdicaments par la collectivit est un des traits qui caractrisent une socit. Cette prise en charge nest pas un problme simplement sanitaire, sinon les contraceptifs oraux (ou linterruption volontaire de grossesse) nauraient jamais t rembourss. Cest un problme de socit. Tout comme les limites de la prise en charge des biens et produits de sant, sachant que leur fixation est aussi un choix de ceux qui pourront accder aux soins. De tels choix sont videmment du domaine politique puisque celui-ci est, en dmocratie, linterprte de la volont de la socit. Il serait ncessaire quils soient clairs par des valuations des effets sociaux de lutilisation et de la prise en charge ventuelle des mdicaments. Il existe des tudes historiques, sociologiques et philosophiques sur limpact des thrapeutiques sur la socit. Mais lvaluation sociale se fait rare, sinon inexistante, lorsquil sagit de dcisions concernant la prise en charge des mdicaments, notamment les nouveaux, par la collectivit. Une telle carence mriterait dtre corrige.
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7. EVALUATION ECONOMIQUE : PHARMACO-ECONOMIE
La pharmaco-conomie applique au mdicament les concepts et les techniques de la science conomique.
Elle fait partie de lconomie de la Sant qui analyse les cots des programmes de sant, des techniques mdicales et des mdicaments ainsi que leurs consquences pour le systme de sant et pour la socit. Le dveloppement de la pharmaco-conomie est important dans certains pays (Canada, Australie, USA). En France, si des tudes mdico-conomiques sont ralises depuis quelques annes, cette discipline reste secondaire. Ces diffrences dintrt sont dues celles existant entre les systmes de prises en charge des dpenses. Les tudes de pharmaco-conomie ont pour but de calculer ce que cote l'emploi du mdicament en termes montaires. Il peut sagir de prvisions lorsquelles sont ralises avant la mise sur le march et la dtermination des conditions conomiques de celle-ci (voir chapitre 5.7.). Il sagit de constatations lorsquelles portent sur les utilisations relles. Les tudes de pharmaco-conomie peuvent porter sur un seul mdicament. Elles sont souvent comparatives entre plusieurs mdicaments ou alternative de stratgies thrapeutiques. Plus qu un calcul d'avantages et de cots absolus, elle s'intresse plutt des cots relatifs : - intrt thrapeutique maximal pour un budget donn - cot minimal pour un intrt thrapeutique identique afin de faciliter des choix mdicaux et conomiques. Ces tudes sont (thoriquement au moins) utiles pour aider au choix des dcideurs publics (tat, organismes de protection sociale) ou privs (industriels, assureurs). Malheureusement, elles posent beaucoup de problmes de mthodologie, de ralisation et de fiabilit, ce qui limite leur utilisation en pratique.
7.1. Cots
Les cots dun traitement reprsentent lensemble des ressources mobilises par un traitement. Ils sont en rgle exprims directement en valeur montaire ; sinon, on les traduit en argent, on les montarise. On dcrit : - des cots directs engendrs par le traitement (prix du mdicament, des soins infirmiers, des consultations, des hospitalisations, des examens) et les cots non mdicaux que le patient peut avoir supporter du fait de son tat de sant ou de son traitement - des cots indirects consquences de la maladie et du traitement (perte de temps, pertes de production, absentisme, etc.) - des cots intangibles qualitatifs et subjectifs (stress, altrations des conditions de vie, etc.). Les difficults didentification, d'apprciation et de montarisation vont croissants des uns aux autres. De fait habituellement, seuls les cots directs sont pris en compte. Cest une simplification justifie lorsquon compare, par exemple, les cots de deux mdicaments appartenant la mme classe pharmacothrapeutique et dun intrt thrapeutique quivalent ; la comparaison des cots directs suffit alors. Mais, la plupart des cas sont beaucoup plus complexes.
5.2. Mthodes dvaluation des mdicaments 7.2. Bnfices
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Les bnfices dun mdicament (dun traitement) sont extra conomiques et conomiques. Les bnfices extra conomiques sont videmment considrer en premier lieu : - bnfices cliniques : ils sont estims partir des donnes exprimentales dvaluation clinique mais ils ne sont vraiment pertinents qu partir des rsultats de lutilisation courante (performances). Leur expression est diverse : gurison, annes de survie, amlioration ou suppression des symptmes, etc. - mesure du bien-tre : ce sont les bnfices subjectifs pour le patient ou son entourage, comme le degr de satisfaction ou la qualit de vie. Les bnfices conomiques sont directs ou indirects, de la mme faon que les cots. Les mmes problmes que pour lestimation des cots se posent ici, notamment ceux de lunit de comparaison et de la valorisation.
7.3. Etudes de pharmaco-conomie
Les tudes pharmaco-conomiques sont effectues au cours du dveloppement, avant la commercialisation pour clairer l'entreprise sur ses choix stratgiques ou pour justifier d'un avantage conomique auprs des dcideurs. Elles le sont aussi a posteriori pour justifier ou infirmer les choix effectus. Elles ncessitent au pralable de disposer de donnes fiables de pharmacologie clinique (efficacit, tolrance) et de donnes pidmiologiques crdibles (mortalit, morbidit, facteurs de risque, description de la population-cible correspondant aux indications). Ces donnes sont souvent pour le moins difficiles recueillir. La difficult principale pour un pharmacologue est la comparaison des intrts thrapeutiques. Le raisonnement pharmaco-conomique nest pertinent que lorsquils sont gaux ou proches. Sils ne le sont pas, le problme est de savoir combien on peut accepter de payer en plus pour un degr de progrs thrapeutique donn ; la rponse nest pas que lon payera nimporte quoi pour nimporte quelle amlioration, ft-elle modeste. Dans la pratique, ces questions fondamentales restent souvent implicites ou mal explicites. La difficult principale pour un conomiste est la ncessit, pour pouvoir procder aux comparaisons, dexprimer tous les cots dans la mme unit. Celle-ci est en gnral la monnaie. Mais alors, comment montiser les cots indirects et surtout les cots intangibles ? On distingue quatre types dtudes pharmaco-pidmiologiques.
7.3.1. Etudes cot-cot
Elles sont utilises dans les cas o les thrapeutiques compares diffrent uniquement par les cots qu'elles entranent. Lorsque deux stratgies ont le mme intrt thrapeutique, les mmes consquences mdicales et sociales, mais des cots diffrents, on recherche la stratgie la moins chre :
cots engags - cots vits = bilan financier.
Ce sont des tudes de minimisation des cots.

7.3.2. Etudes cot-efficacit
Elles sont utilises quand on cherche dterminer : - soit la stratgie qui dgagera une efficacit maximale pour un cot donn - soit le supplment d'efficacit obtenu grce un supplment de cot - soit lorsque l'on cherche atteindre un objectif mdical donn, au moindre cot.
365
Toute analyse cot-efficacit comporte une stratgie de rfrence, par rapport laquelle seront values toutes les autres stratgies :
cots engags - cots vits . rsultat mdical net
Le problme est de dterminer ce que l'on entend par efficacit (le terme efficacit, classique ici, est employ pour ce qui est appel ailleurs intrt thrapeutique), car l'unit d'efficacit ! peut avoir des significations diffrentes. Les critres objectifs terminaux des essais cliniques sont les plus simples utiliser, mais les critres subjectifs, plus complexes, peuvent ltre aussi.
7.3.3. Etudes cot-utilit
Elles constituent un cas particulier des tudes cot-efficacit o l'apprciation de l'efficacit est fonde sur la qualit de ltat de sant des patients. Elles sont indiques lorsque limpact sur la survie nest pas seul considr et que la qualit de vie est un critre important pour juger des rsultats des effets d'un mdicament. Le problme est alors de quantifier un critre largement subjectif (comment comparer une anne de vie gagne dans le cancer du sein par le dpistage par mammographie ou par chimiothrapie en cas de mtastase ?). Le rsultat objectif est pondr par son utilit prise en compte au travers des jugements de valeur ports par les individus sur l'tat de sant obtenu travers le traitement. Mesurer l'utilit, c'est rvler des prfrences. Mais, les difficults pour apprcier et quantifier l'utilit sont normes :
cots engags - cots vits . rsultat mdical net " utilit
Diverses approches ont t proposes : - units de qualit de vie (QUALYS) ! - utilisation de mthodes de classement de ltat de sant au moyen dchelles visuelles analogiques - loteries : choix entre des tats de sant envisags comme alternative ltat prsent, affects de probabilit de survenue - marchandage temps : nombre dannes de survie dans un tat de qualit donne que les sujets sont prts changer contre un certain nombre dannes dans un tat de qualit suprieure. Ces mthodes et les mthodes analogues, restent trs abstraites et difficiles interprter sur le plan clinique.
7.3.4. Etudes cot-bnfice
Elles visent dterminer si un nouveau produit dgage un bnfice net pour la socit. L'analyse cot-bnfice se distingue donc de l'analyse cot-efficacit en ce qu'elle implique que tous les cots et toutes les consquences de la stratgie value soient exprims en termes montaires. Cependant, la valorisation montaire des rsultats de sant pose de nombreux problmes, surtout s'agissant des effets non-marchands. On se heurte, en particulier, au problme du "prix de la vie humaine" ! Une manire de la contourner est de faire appel la "disposition payer", somme que les agents conomiques dclarent tre prts payer pour bnficier dun bien ou service :
cots engags . bnfices (montaires)
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La difficult de ces tudes et leur caractre arbitraire font qu'elles ne sont que rarement ralises. Les principales critiques qui sont faites aux tudes pharmaco-conomiques sont soit dtre videntes (la comparaison des prix suffit), soit tellement complexes quelles en sont toujours discutables. Ceci explique peut-tre quelles ne soient pas suffisamment utilises, ce qui est sans doute dommage car elles pourraient servir clairer valablement des dcisions de sant publique et de protection sociale.
7.4. Modlisation
Construire des modles, cest btir des reprsentations simplifies de la ralit. La modlisation en pharmaco-conomie a pour but de prsenter des probabilits sur les volutions possibles des bnfices et des cots. Les modles sont donc par nature prospectifs. Les modles sont videmment tributaires de la disponibilit et de la qualit des donnes initiales. Ils sont complexes dans leur formulation mathmatique. Leur mise en uvre ne peut tre le fait que de spcialistes, ce qui rend difficile lapprciation de leur qualit et de leur signification. Les conclusions des modles ne sauraient donc tre absolues, mais leur intrt est dclairer les choix sils sont utiliss avec discernement.
MEDICAMENT
Ressources consommes
Rsultats
Bnfices
cots engags x utilit
cots vits
tat de sant
tat de sant
montarisation
directs indirects intangibles
directs indirects intangibles
morbidit mortalit
QUALYS loteries
prix de la vie disposition payer
cots-cots
bilan financier cots-efficacit cots-utilit cots-bnfice
figure 5.2.-1 : tudes mdico-conomiques.
5.3. Vie du mdicament
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CHAPITRE 5.3.
VIE DU MEDICAMENT
De la conception la disparition
1. ETAPES DE LA VIE DUN MEDICAMENT

1.1. Schma
On distingue dans la vie du mdicament quatre phases : la recherche et le dveloppement, lenregistrement suivi de la commercialisation, lexploitation et les rvaluations, enfin la disparition. Pour un produit original international, une douzaine dannes sparent le dbut de la recherche de lenregistrement, dix mille substances ont t examines pour une commercialise, pour un cot denviron 300 millions deuros (figure 5.3.-1).
Recherche Dveloppement Enregistrement Naissance Mise sur le March Vie quotidienne Rvaluations Vieillesse Disparition Mort Enfance Age Adulte Conception Gestation
5 recherche
10 dveloppement
20 commercialisation post-AMM
ans
CCP brevet AMM disparition
figure 5.3.-1 : tapes de la vie dun mdicament.
5.3. Vie du mdicament 1.2. Recherche et dveloppement (R&D)
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On englobe classiquement sous le nom de R&D deux dmarches diffrentes : - la recherche comprend tout ce qui conduit au choix d'une substance susceptible de devenir un mdicament - le dveloppement recouvre les tudes de toutes sortes qui font de cette substance en devenir un mdicament, auquel il ne manque que l'autorisation administrative pour pouvoir tre utilis en thrapeutique. Il est souvent difficile de distinguer si un travail est une recherche ou entre dj dans le cadre du dveloppement. Aussi, trs souvent les industriels et les conomistes parlent-ils de R & D. Le rapport R/D est de l'ordre de 1/4 au moins et il faudrait savoir ce que l'on y met (il y a dans le dveloppement une part de marketing). La R & D pharmaceutique est essentiellement assure et autofinance par l'industrie. La part de financement public est infrieure 1%, encore que l'industrie profite beaucoup des recherches acadmiques.
1.2.1. Recherche pharmaceutique
Il est classique de distinguer : - la recherche fondamentale, au niveau des concepts, sans applications pratiques directes ; elle est surtout le fait d'organismes de recherche publics ou d'universits - la recherche applique, qui serait plus le fait de l'industrie et qui utilise les rsultats de la recherche fondamentale. Les choses ne sont videmment pas si simples et la frontire est souvent difficile tracer. Les deux types d'activit peuvent se rencontrer au sein d'un mme organisme ou d'une mme quipe. Il est certain, par contre, que l'industrie pharmaceutique est d'autant plus partie prenante que la recherche est applique. Elle aura tendance utiliser la recherche fondamentale plutt qu' la faire, en orientant ses applications vers ses proccupations. Elle fera ou fera faire et fera d'autant plus que le caractre appliqu sera grand. Ceci dpend aussi de la taille de la firme : plus elle est importante et plus la part fondamentale sera grande ; les petites firmes ne feront pas beaucoup, sinon pas du tout, de recherche pure. Ainsi, la recherche pharmaceutique peut prendre place : - dans des centres propres (on discute depuis longtemps de leur taille optimale, grande ou petite) - par contrats avec les organismes publics de recherche - par accord avec des socits de recherche qui vendent un stade plus ou moins labor leurs dcouvertes quelles sont incapables de dvelopper. Ceci se rencontre particulirement dans les domaines mergents et fortement innovateurs, lheure actuelle par exemple en gnomique. Ces socits de haute technologie, dites start up, constituent un risque pour les financeurs ( capital-risque ), mais les plus-values en cas de succs peuvent tre normes. Les mthodes de recherche, longtemps restes trs empiriques, ont t bouleverses ces dernires annes, en particulier grce linformatique. Schmatiquement, elles comprennent actuellement : - lidentification de cibles (rcepteur, enzyme, etc.) jouant un rle cl dans un processus physiopathologique, suivie de leur caractrisation (structure spatiale, clonage, etc.)
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- la modlisation par conception assiste par ordinateur de structures types capables dinteragir avec la cible - la synthse de molcules comportant les structures intressantes. La chimie combinatoire permet dobtenir dans un dlai de quelques jours ou de quelques semaines des dizaines de milliers de drivs - le criblage haut dbit permet de tester ces molcules in vitro au mme rythme. Il consiste les essayer sur une batterie de tests correspondant des cibles dans des tubes essais, lopration tant entirement robotise.
Recherche des gnes responsables de maladies Identification de protines cibles Cration de centaines de milliers de molcules Tests automatiques sur la cible Slection des molcules effet thrapeutique
gnomique
chimie combinatoire
criblage haut dbit
figure 5.3. 2 : procds de recherche actuels.
On peut ainsi trier rapidement les molcules thoriquement les plus intressantes et les mettre en dveloppement. On voit cependant que ce tri vaut ce que valent les hypothses initiales et les modles physiopathologiques.
1.2.2. Dveloppement
Le dveloppement est une activit essentielle de l'industrie pharmaceutique. Il consiste tablir que la molcule slectionne est capable de devenir un mdicament utilisable en thrapeutique. Sa seule finalit est d'obtenir l'autorisation administrative de mise sur le march. Le dveloppement constitue une activit structure, codifie, o entrent en compte : - la qualit du travail (normes, assurance de qualit) - la rapidit (le temps, c'est de l'argent, il faut devancer les concurrents) - la mondialisation (pouvoir accder le plus vite possible au maximum de marchs). Le dveloppement laisse peu de place l'imagination. C'est un art d'excution. Les choix se posent chaque tage, lourds de consquences financires : arrter/continuer, dans quel ordre oprer, etc.
1.2.2.1. Dveloppement industriel et pharmaceutique
Les points essentiels du dveloppement industriel et pharmaceutique sont schmatiss dans le tableau suivant.
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Fabrication du principe actif :
- couverte par des brevets de procds, souvent en partie par le secret industriel - fait en permanence l'objet d'une recherche d'amlioration de productivit - pilote industriel suivi de changements d'chelle successifs jusqu' construction dusines - il y a en rgle une ou deux usines chimiques pour les besoins mondiaux - parfois couverte par brevet - conditionne voie et rythme d'administration - recherche active, facteur de succs important - usine pharmaceutique (souvent une par pays, mais en voie de concentration en Europe) - constituant en France un tablissement pharmaceutique. - mthodes de dtermination et d'analyse - nature des impurets et taux maximum tolrs - mthodes d'analyse chimiques et/ou biologiques - d'o dcoulent les conditions de conservation (temprature ordinaire, rfrigrateur, etc.) et les dates de premption (en rgle 3 ans)
Production industrielle du principe actif :
Dtermination de la forme galnique :
Fabrication pharmaceutique :
Contrle du principe actif :
Contrle du mdicament fini : Essais de stabilit :
Le dveloppement industriel entrane la construction d'usines chimiques et/ou pharmaceutiques. Le dveloppement pharmaceutique dbouche sur la constitution du dossier pharmaceutique de demande d'autorisation de mise sur le march qui doit justifier de l'existence d'une mthode d'analyse quantitative et qualitative, d'une mthode de fabrication et d'un procd de contrle de nature garantir la qualit pharmaceutique de la fabrication en srie.
1.2.2.2. Dveloppement prclinique
Le dveloppement prclinique est exprimental in vitro et in vivo chez l'animal. Il comprend lvaluation toxicologique (toxicologie, mutagnse, cancrognse, reproduction), lvaluation pharmacocintique et lvaluation pharmacodynamique (voir chapitre 5.2.). Le dveloppement prclinique est effectu dans les centres de recherche de lindustrie pharmaceutique et ventuellement pour certaines parties (toxicologie lourde, cancrognse, par exemple) dans des centres spcialiss. Le dveloppement prclinique peut tre interrompu tout moment en cas de rsultats dcevants (manque dactivit, par exemple) ou deffets nocifs rdhibitoires. Le dveloppement prclinique dbouche sur la constitution du dossier toxicopharmacologique de demande dautorisation de mise sur le march. Le problme majeur est videmment celui de prendre la dcision de passer aux essais chez l'homme. Elle est toujours extrmement dlicate, car extrapoler des donnes prcliniques lhomme nest toujours quune prvision. La tentation peut tre d'accumuler les donnes prcliniques, mais on ne peut pas supprimer totalement l'incertitude, tandis que retarder indfiniment est conomiquement coteux
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(investissements, diminution du temps d'exclusivit commerciale), sans oublier que pour les produits innovants, il n'est pas thique de ne pas les mettre la disposition des patients le plus tt possible.
1.2.2.3. Dveloppement clinique
Le dveloppement clinique a pour objectifs la dmonstration de lexistence dun effet thrapeutique et ltablissement des conditions dutilisation du produit. Lvaluation clinique ne peut seffectuer que chez lhomme volontaire, sain ou malade (voir chapitre 5.2.). Les essais cliniques sont le fait de mdecins spcialiss et dassistants de recherche clinique (ARC). Il sagit l de vritables mtiers qui demandent une formation spcialise (masters, DIU). Le dveloppement clinique aboutit la constitution du dossier clinique qui fait partie du dossier de demande dautorisation de mise sur le march.
1.2.2.4. Dveloppement commercial et conomique
Le mdicament est aussi un bien de consommation. Comme tel, il a un cot et est aussi une source de profit. Il nest donc pas tonnant que ce point de vue soit pris en compte au cours du dveloppement. Au niveau des choix, les tudes de march, les prvisions de rentabilit interviennent chaque tape dans les orientations de recherche et de dveloppement. Un produit non, ou trop peu, rentable (troitesse du march, prix de revient, concurrence, clientle non solvable) sera abandonn, quel que soit son intrt thrapeutique potentiel. Ceci concerne, par exemple : - les mdicaments hors de la stratgie du laboratoire, stratgie cible en rgle sur quelques classes pharmacothrapeutiques. Ces produits seront parfois revendus - les produits en autoconcurrence, sauf sils peuvent venir se substituer au premier produit la chute de son brevet - les mdicaments pour maladies rares (mdicaments orphelins) ou pour populations non solvables. Ce cas est particulirement important, car il explique la faiblesse de la recherche pour les pathologies propres aux pays en dveloppement. Tout cela relve de stratgies conomiques dentreprise, en dehors de considrations sanitaires. La proccupation qui prime est celle de la rentabilit qui seule satisfait les actionnaires. Tous les grands laboratoires ont tendance faire la mme chose et sintresser aux mmes pathologies et aux mmes classes pharmacothrapeutiques (cardio-vasculaire, psychotropes et mtabolisme en tte). Sont privilgis les mdicaments pour les maladies frquentes dans les pays dvelopps. Cest la course aux blockbusters , mdicaments capables de gnrer un chiffre daffaire dpassant 1 milliard de dollars par an. Certains laboratoires moyens ou petits recherchent au contraire des niches , pathologies moins frquentes et moins recherches, o la concurrence est moindre. Au niveau de la stratgie de lancement et de promotion, les pays et les marchs viss influeront au cours du dveloppement sur le choix des experts (leaders dopinion), lorientation des tudes vers des arguments exploitables en promotion (indications, proprits,
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comparaisons, etc.) ou la ralisation dtudes cliniques ou conomiques susceptibles dinfluencer les acheteurs. En pratique, les considrations financires et commerciales interviennent toutes les tapes du dveloppement.
1.2.2.5. Protection industrielle
Ce qui est essentiel pour l'industriel, c'est la proprit industrielle. Les brevets protgent le produit et parfois la forme galnique ou tout ou partie dun procd de fabrication. Les brevets de produit sont valables 20 ans. Etant donn quils sont pris lors de la dcouverte et que le dveloppement dun mdicament prend beaucoup plus de temps que celui de tout autre produit, la dure restant courir lors de la commercialisation peut tre considrablement rduite. Cest pourquoi certaines rglementations, en particulier europennes, ouvrent la possibilit dans ce cas de prolongations pouvant aller jusqu' 5 ans. Les brevets nempchent pas lexistence de contrefaons. Elles posent des problmes de plus en plus graves. Le quart des mdicaments vendus dans le monde serait contrefait. Le drame est que le plus souvent les principes actifs sont de mauvaise qualit ou purement et simplement absents. Si les contrefaons sont peu prs inconnues dans les pays dvelopps fortes structures tatiques de contrle, il nen est pas de mme dans les pays en dveloppement o elles constituent un vritable flau sanitaire. La proprit industrielle est reconnue par les accords commerciaux mondiaux (Organisation Mondiale du Commerce, OMC). Les productions nationales de copies hors brevets ont donc considrablement diminu, presque tous les pays y adhrant. Un problme majeur est soulev par la fourniture de mdicaments essentiels aux pays en dveloppement qui nont pas les moyens de les acqurir aux prix du march. Le point le plus critique est celui des mdicaments du sida. Un accord temporaire ngoci en dcembre 2005 entre les 149 pays membres de lOMC et les fabricants permet aux pays en dveloppement de fabriquer ou dacheter bas cot des mdicaments gnriques en faisant appel la clause dite de licence obligatoire (les pouvoirs publics peuvent autoriser un tiers fabriquer le produit brevet sans le consentement du titulaire du brevet). Certaines conditions doivent cependant tre respectes, notamment limpossibilit dobtenir le mdicament des conditions commerciales convenables ; le titulaire du brevet doit tre en tout tat de cause, rmunr. Ces conditions font que cet accord est, en pratique, difficilement applicable.
1.3. Introduction en thrapeutique ou mise sur le march
Les deux termes utiliss ici tmoignent bien de la nature double du mdicament, de sant et produit commercial. Avant dtre commercialise et prescrite, toute spcialit pharmaceutique doit obligatoirement faire lobjet dun enregistrement par lautorit comptente (voir chapitre 5.4.). Le rgime est celui de lautorisation administrative pralable. Lacte administratif correspondant est appel Autorisation de Mise sur le March (AMM). Les autres types de mdicaments (voir chapitre 5.1.), tels mdicaments hospitaliers ou produits officinaux, doivent tre conformes aux dispositions de la pharmacope et tre confectionns selon les rgles de bonne pratique. Le mdecin reste cependant libre de prescrire titre de mdicament toute substance, composition ou prparation de son choix (prescription magistrale). Les seules limites sont celles des connaissances scientifiques et de ses comptences (voir chapitre 5.8.).
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Dans le cas o un mdicament serait pris en charge, totalement ou non, par la collectivit, cest--dire quil serait utilis dans les hpitaux ou pris en charge par lassurance maladie, la mise sur le march effective est obligatoirement prcde de la fixation par lautorit publique de son prix (voir chapitre 5.7).
1.4. Priode dutilisation thrapeutique ou priode de commercialisation
La priode dutilisation (la dure de vie) dun mdicament est extrmement variable. De quelques mois, voire quelques semaines, en cas daccidents graves et frquents, des lustres ; elle est pour les spcialits banales dune dizaine dannes. Certains mdicaments, parmi les plus actifs, tels la pnicilline ou les corticodes, restent trs largement utiliss plus dun demisicle aprs leur dcouverte. Lorigine de quelques-uns se perd dans la nuit des temps. Au point de vue thrapeutique, tout dpend de lapport du mdicament. Il peut reprsenter une innovation thrapeutique , cest--dire apporter un progrs qualitatif et quantitatif dans le traitement dune maladie en termes de gurison ou de survie ; il est alors en position de monopole thrapeutique. Linnovation peut consister aussi en un largissement de la population cible. Dans ce cas, son succs est dautant plus assur que laffection est grave et/ou frquente. Le mdicament peut prsenter simplement un avantage concurrentiel par rapport aux mdicaments prsents sur le march, par exemple un mode dadministration plus confortable. Dans ce cas, le succs reposera plutt sur le marketing. Gnralement, les ventes passent par des phases de croissance (estimes en moyenne 3 ans), de stabilit, puis de dcroissance plus ou moins rapides. Cest pendant la premire que le produit doit tre rentabilis, do leffort marketing de lancement. Le fabricant cherche accrotre la population traite dabord par le marketing, ensuite en largissant les indications enregistres. Laffinement de lanalyse scientifique conduit souvent au contraire une restriction des prescriptions (il ny a, par exemple, qu comparer lutilisation des corticodes maintenant et lors de leur dcouverte). Entrent en jeu aussi lapparition de concurrents et la baisse de la pression commerciale, Le point crucial pour le dcouvreur et le fabricant initiaux, est la limite de validit du brevet. Aprs la chute de celui-ci (en gnral 6 12 ans aprs la commercialisation), la possibilit de fabriquer des gnriques entrane une concurrence dautant plus vive que le march est plus important, ce qui ne change videmment rien ses qualits thrapeutiques. Au cours de cette priode dutilisation, le mdicament est soumis un certain nombre dvaluations. Par opposition lvaluation initiale qui a abouti lAMM, elles sont appeles rvaluations (cf. 3.). Certaines rvaluations sont rglementaires et obligatoires. Il en est ainsi de celles effectues loccasion du renouvellement de lAMM et de celui de ladmission au remboursement. Ces renouvellements sont quinquennaux. Dautres sont demandes au coup par coup par une autorit publique (HAS, AFSSAPS, DGS, CEPS). Dautres, enfin, sont effectues la demande du fabricant.
1.5. Disparition
Peu de mdicaments sont ternels. Dans le monde occidental, la pharmacologie traditionnelle a presque entirement disparu, l'exception de quelques plantes en tisanes (la phytothrapie actuelle est rarement traditionnelle). Elle survit le plus souvent travers les principes actifs qui en ont t extraits, eux-mmes souvent modifis. C'est ainsi que l'aspirine a supplant le
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salicylate qui venait de l'corce de saule, la morphine et ses drivs ont remplac les extraits ou teintures d'opium, etc. Mais tout a une fin : la rserpine isole de Rauwolfia serpentina utilise en Inde de toute antiquit a connu son heure de gloire pharmacologique et thrapeutique aprs la seconde guerre mondiale, pour tre aujourd'hui totalement dlaisse. Le renouvellement rapide de la pharmacologie frappe tous les observateurs. Au cours de sa carrire, le mdecin qui prend maintenant sa retraite aura renouvel plusieurs fois ses connaissances pharmacologiques et ses prescriptions ; des produits essentiels l'auront cependant accompagn, souvent sous des formes amliores (pnicillines, tonicardiaques, etc.), mais leur place dans l'arsenal thrapeutique aura souvent chang. Cette obsolescence peut paratre paradoxale : si un mdicament est efficace, pourquoi disparatrait-il ? Trois grands types de raisons entranent la disparition des spcialits pharmaceutiques, soumises aux contraintes sanitaires et commerciales : - l'obsolescence scientifique Un mdicament peut tre surclass ou remplac par un mdicament plus actif. En principe, cette diffrence d'efficacit est dmontre par des essais cliniques comparatifs. Ce remplacement peut se produire dans la mme classe pharmacologique. D'autres fois, pour le mme effet thrapeutique, les mdicaments les plus efficaces ont un nouveau mcanisme d'action. C'est ainsi que parmi les antihypertenseurs, les diurtiques et les btabloquants ont remplac les rserpiniques. En fait, plus que l'efficacit proprement dite, c'est le rapport bnfice/risque qui est pris en compte. L'amlioration de la tolrance est le principal facteur de substitution d'un produit par un autre. Cet argument, invoqu constamment par les laboratoires pharmaceutiques, doit reposer sur des faits tablis. Or, souvent on compare la pharmacovigilance de terrain parfaitement connue d'un mdicament prouv, celle d'essais cliniques exprimentaux non programms pour cela ; d'o des rvisions ultrieures. Il convient donc d'tre circonspect en ce domaine. Enfin, le mdicament initial peut tre dlaiss en raison de progrs galniques. La ralisation de formes retard permet d'espacer les administrations, ce qui est souvent apprciable - les raisons conomiques Le fabricant retirera son mdicament s'il n'est pas ou n'est plus rentable (ou il le cdera un autre laboratoire mieux mme de l'exploiter). Il y a des checs commerciaux immdiats, surtout parmi les classes encombres . Lapparition de concurrents et, aprs la fin du brevet (en rgle 6 12 ans aprs commercialisation), celle des gnriques diminuent le march, alors que le mdicament devient plus rentable car les investissements ont t amortis. A ce moment-l, lintrt commercial nest pas forcment de soutenir le mdicament au dtriment dautres de la gamme ; il est plutt de la renouveler. Le fabricant pourra ainsi tenter de renouveler l'intrt des prescripteurs en proposant un produit quivalent ( me too ) encore sous protection industrielle (effet structure). On le voit, la stratgie commerciale des mdicaments ne diffre gure de celles des autres produits industriels comme les voitures automobiles - la pharmacovigilance La dcouverte de nouveaux effets indsirables (ou une meilleure apprciation de leur frquence ou de leur gravit) remet en question le rapport bnfice/risque. Si on estime qu'il est devenu dfavorable, le produit disparat. Ceci est relativement frquent. La dcision est prise par le laboratoire ou les autorits, souvent les deux ensemble.
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Ces retraits ont souvent lieu pendant les premiers mois ou les premires annes de commercialisation. Ceci sexplique par limpossibilit de dceler au cours du dveloppement la plupart des effets indsirables rares et graves. Le phnomne est cependant accentu par la tendance des fabricants de faire des lancements de produits de type commercial. La recherche dun volume initial important de prescriptions (la rentabilit doit tre assure pendant la phase de croissance) entrane une concentration des cas deffets indsirables et cre un tat de choc vite rpercut par les mdias. Le retrait du produit est alors invitable, mme sil aurait pu trouver sa place en thrapeutique en tant correctement utilis. L'apprciation du rapport bnfice/risque dpend videmment de la gravit de l'affection traite et de l'existence d'alternative thrapeutique. Un mdicament jug acceptable ne le sera plus si apparaissent des mdicaments mieux tolrs et il disparatra ventuellement pour des raisons de pharmacovigilance, mme s'il est commercialis depuis longtemps. La disparition d'un produit est pratiquement toujours accompagne de protestations de malades, quelquefois de mdecins. L'attachement des patients leur mdicament est souvent trs fort lorsqu'il s'agit de traitements au long cours. Ils se plaignent de ne pas pouvoir vivre sans , que ils ont tout essay et que c'est le seul produit qui les soulage , etc. La fixation peut se faire sur un principe actif, mais aussi sur une marque. Le rle pdagogique du mdecin est difficile mais essentiel, encore faudrait-il qu'il sache pourquoi le produit disparat. Il n'est d'ailleurs pas toujours lui-mme heureux de changer d'habitudes de prescription.
2. DISTRIBUTION Il existe essentiellement deux circuits de distribution des mdicaments en France, l'hpital et la ville. Dans quelques cas particuliers, des organismes caractre social peuvent dlivrer certains mdicaments ; la pilule du lendemain est disponible dans les infirmeries scolaires.
2.1. Hpital 2.1.1. Pharmacie usage intrieur
Chaque tablissement de soin d'une taille suffisante, dispose d'une pharmacie, appele pharmacie usage intrieur , place sous la responsabilit de pharmaciens (pharmaciens hospitaliers recruts par concours dans le secteur public). Cette pharmacie assure l'approvisionnement en mdicaments, leur stockage et leur dispensation aux services cliniques. Elle peut galement fabriquer certains mdicaments (prparations magistrales et prparations hospitalires). Les tablissements de petite taille (maisons de retraite, dispensaires, par exemple) disposent dune pharmacie place sous la responsabilit dun pharmacien grant temps partiel qui peut exercer dautres activits pharmaceutiques (le plus souvent, pharmacie dofficine).
2.1.2. Liste des collectivits
Ne peuvent tre achetes par l'hpital et utilises au bnfice des malades hospitaliss (sauf drogation ministrielle), que les spcialits bnficiant d'une AMM et inscrites sur une liste
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positive, dite liste des collectivits . Pour y figurer, les mdicaments doivent avoir un intrt pour les malades hospitaliss. Cette inscription relve d'un arrt ministriel sur avis de la Haute Autorit de Sant. Les textes n'indiquent pas de critres particuliers pour cette inscription et dans la pratique, cette liste se confond presque avec celle des mdicaments remboursables.
2.1.3. Liste des mdicaments
Dans chaque tablissement dhospitalisation, la commission du mdicament et des dispositifs mdicaux striles (COMEDIMS, voir chapitre 5.1.) labore la liste des mdicaments prconiss dans ltablissement. La liste des mdicaments rsulte d'un consensus interne. Elle vite la dispersion des prescriptions entre des mdicaments quivalents. Elle sert de base aux achats de la pharmacie et permet de procder des appels d'offre lorsqu'il existe une concurrence entre fabricants de produits identiques ou quivalents.
2.1.4. Rtrocession
Dans certains cas, la pharmacie hospitalire peut rtrocder , c'est--dire vendre, des mdicaments des malades non hospitaliss. Les produits concerns sont ceux placs en rserve hospitalire (voir chapitre 5.1.) et non disponibles dans les officines de ville. Ils sont cds avec une marge forfaitaire. L'extension de la rserve de nombreux produits n'a pas toujours eu des justifications sanitaires videntes et a entran des contraintes pour les malades ambulatoires. On a ensuite assist la sortie de beaucoup de produits de la rserve. Dornavant, la rtrocession ne devrait concerner quun nombre restreint de mdicaments. La liste des mdicaments rtrocdables et la liste des pharmacies hospitalires autorises rtrocder, sont fixes par arrt du ministre charg de la sant sur avis du directeur de lAFSSAPS. Quelques mdicaments conservent un double circuit de distribution, hpital et ville (mdicaments antirtroviraux).
2.1.5. Contrats de bon usage
Les tablissements de soin et les Agences Rgionales de lHospitalisation sont invits conclure des Contrats de Bon Usage. Ils ont une dure de trois cinq ans. Ces contrats fixent des objectifs qualitatifs et quantitatifs, des indicateurs de suivi et un chancier concernant le mdicament : - linformatisation du circuit du mdicament - la prescription et la dispensation nominatives - la traabilit des produits - le suivi de la consommation par patient et par service - la mise en place dun systme dassurance qualit - la centralisation de la prparation des traitements anticancreux - le respect des rfrentiels. Le non respect de ces contrats est sanctionn financirement (voir chapitre 5.7.).
2.2. Ville
La distribution des mdicaments en ville comporte deux tapes, la rpartition et l'officine.
5.3. Vie du mdicament 2.2.1. Rpartition
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La rpartition constitue le commerce de gros entre le fabricant et le dtaillant (officine). Elle emprunte trois circuits (figure 5.3.-2).
Fabricant AMM
Grossistes-Rpartiteurs
Liste des collectivits
HOPITAL Pharmacie usage intrieur
VILLE Officine
Rtrocession
Malade hospitalis
Malade ambulatoire
figure 5.3.-2 : circuits de distribution des mdicaments.
2.2.1.1. Grossistes-rpartiteurs
C'est le circuit principal. Les grossistes-rpartiteurs sont des socits ayant le statut d'tablissements pharmaceutiques. Elles achtent les mdicaments aux fabricants et les revendent aux pharmaciens. La marge et les remises sont rglementairement limites pour les spcialits remboursables, libres pour les autres et la parapharmacie. Les grossistes-rpartiteurs sont soumis des obligations de service public : secteur gographique dlimit, livraison en moins de 24 heures, dtention d'au moins les 9/10 des prsentations effectivement exploites, stock minimum de deux semaines. Le secteur a connu une concentration et une internationalisation rapides. Il nexiste plus en France que 13 grossistes-rpartiteurs indpendants, mais 3 dentre eux (OCP, Alliance Sant, CERP) reprsentent 95 % du march.
2.2.1.2. Dpositaires
Ce sont aussi des tablissements pharmaceutiques. Ils rpartissent les mdicaments pour le compte de certains fabricants, mais ils n'en sont pas propritaires. Ils n'ont pas d'obligations de service public.
2.2.1.3. Vente directe
La vente directe des fabricants aux officines vite le passage par un intermdiaire. Elle est avantageuse pour les pharmaciens, surtout lorsqu'ils constituent des groupements d'achat
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capables de ngocier des remises pour quantit. Par contre, elle ne satisfait pas aux obligations de service public.
2.2.2. Officine
On appelle officines les pharmacies, au sens usuel du terme. Elles sont tenues par des pharmaciens d'officine . C'est une profession librale (et juridiquement non commerciale), extrmement rglemente.
2.2.2.1. Monopole pharmaceutique
Seuls les pharmaciens d'officine ont le droit de vendre les mdicaments au public ; La seule exception est la rtrocession hospitalire. Le monopole concerne le lieu de vente et les personnes habilites vendre. Dans lofficine, les mdicaments doivent tre placs hors de porte des clients. Les pharmaciens sont autoriss fabriquer dans leur officine, lusage de leurs clients, des prparations magistrales et des prparations officinales (voir chapitre 5.1.). Ils doivent pour cela respecter les rgles de bonne pratique officinale (1988). La vente de mdicaments hors monopole pharmaceutique constitue le dlit dexercice illgal de la pharmacie.
2.2.2.2. Dispensation
Vendre des mdicaments nest pas un simple acte commercial. Le pharmacien dispense les mdicaments, c'est--dire qu'il fait l'analyse pharmaceutique de l'ordonnance, dlivre les produits et donne des conseils pharmaceutiques . L'ensemble de ces oprations fait la spcificit de l'acte pharmaceutique, la dispensation .
2.2.2.3. Substitution
Le pharmacien doit dlivrer le mdicament prescrit sur lordonnance ; ceci sentend de la DCI ou de la marque, lorsquil sagit dune spcialit. Toutefois, le pharmacien a le droit de substituer un autre mdicament quivalent au mdicament prescrit la condition expresse et pralable de laccord du prescripteur (sauf urgence et dans lintrt du patient). Par drogation la rgle prcdente, le pharmacien peut substituer dans le cas de gnriques ou de prescriptions en DCI (voir chapitre 5.5.). La substitution doit tre indique sur lordonnance. Dans tous les cas, le patient (ou son reprsentant) doit donner son accord. La substitution nest en aucun cas possible si le prescripteur a fait prcder le nom du mdicament de la mention manuscrite non substituable .
2.2.2.4. Parapharmacie
En dehors des mdicaments et hors monopole, le pharmacien est autoris vendre des marchandises figurant sur une liste tablie par arrt ministriel sur proposition du Conseil National de l'Ordre des Pharmaciens. C'est la parapharmacie qui peut tre en libre accs. Dans ce domaine, les officines sont soumises la concurrence de la grande distribution.
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Insecticides et anti-acariens (de contact) Produits dentretien ou dapplication pour lentilles oculaires de contact Dispositifs mdicaux (sauf les dispositifs implantables) Mdicaments vtrinaires Plantes mdicinales et aromatiques et leurs drivs Huiles essentielles Produits et appareils d'hygine bucco-dentaire et corporelle Produits dittiques et de rgime, articles et accessoires spciaux destins leur utilisation Pastillage et confiserie pharmaceutiques Eaux minrales et produits qui en drivent Matriels, articles et accessoires ncessaires lhospitalisation domicile et au maintien domicile des personnes ges Articles et accessoires indispensables l'administration des mdicaments et lapplication dun traitement Cosmtiques Dispositifs mdicaux de diagnostic in vitro destins tre utiliss par le public Produits d'nologie Produits de droguerie Produits de dsinsectisation et de dratisation et de dsinfection ainsi que les produits phytosanitaires Produits chimiques dfinis et les drogues non destins lusage thrapeutique ( condition dtre nettement spars des mdicaments) Supports dinformation relatifs la prvention, lducation pour la sant et au bon usage du mdicament
2.2.2.5. Conditions d'exercice
Une officine ne peut tre la proprit que d'un pharmacien titulaire ou d'une socit de pharmaciens associs. Les chanes capitalistiques de pharmacies sont donc impossibles en France. Un pharmacien peut cependant avoir des intrts minoritaires dans plusieurs pharmacies. Un pharmacien ne peut exercer que dans une seule pharmacie (exercice personnel) et ne peut exercer aucune autre profession de sant (exercice exclusif). Par drogation, peuvent tre propritaires d'une officine les socits mutualistes ( pharmacies mutualistes ) et les socits minires ( pharmacies minires ), dont l'accs est rserv leurs adhrents.
2.2.2.6. Personnel
En dehors des pharmaciens titulaires ou associs, une pharmacie peut employer : - des pharmaciens assistants, salaris, dont le nombre est rglementairement fix en fonction du chiffre d'affaires - des prparateurs en pharmacie, titulaires d'un diplme national, autoriss dlivrer les mdicaments sous la responsabilit d'un pharmacien - des employs de pharmacie qui ne doivent pas dlivrer les mdicaments. Le public peut identifier ces personnels grce au port obligatoire (!) d'un badge distinctif.
2.2.2.7. Numerus clausus
Toute cration, tout transfert dun lieu en un autre, tout regroupement d'officine, doivent tre autoriss par l'Etat qui dlivre au titulaire une licence. Des rgles prcises rgissent ces oprations dont la base est la population rsidante dans la commune ou dans un ensemble de petites communes contigus.
5.3. Vie du mdicament 2.2.2.8. Dontologie et discipline
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Le pharmacien doit respecter un code de dontologie qui rgit notamment ses relations confraternelles avec ses collgues. Il adhre obligatoirement au Conseil de l'Ordre des Pharmaciens qui joue un rle de dfense morale de la profession et d'instance disciplinaire. L'Etat contrle le respect de la rglementation grce l'Inspection de la Pharmacie qui dpend de la Direction Gnrale de la Sant et, en rgion, des DRASS. Toute publicit ou pratique commerciale (remises, promotions, soldes) sont interdites au pharmacien.
2.2.3. Propharmacie
Lorsqu'il n'existe pas d'officine dans un secteur gographique et que l'accs au mdicament est, de ce fait, difficile (par exemple en montagne, en hiver, du fait des distances et des difficults de circulation), le mdecin peut tre autoris vendre des mdicaments aux malades habitant dans des communes dsignes : c'est le mdecin propharmacien. Cette pratique est marginale.
3. ETUDES APRES COMMERCIALISATION La commercialisation d'un mdicament ne met pas fin aux recherches. Certaines sont encore exprimentales et restent donc des essais, dautres sont relatives au comportement du produit dans les conditions usuelles demploi et constituent des tudes. Mais elles revtent des aspects et des significations bien diffrentes. En pharmacologie clinique, on dsigne classiquement les essais et les tudes entrepris aprs commercialisation sous le nom de phase IV. Il s'agit d'un abus de langage, source de confusions. Les phases I, II et III sont dfinies pharmacologiquement, la phase IV lest chronologiquement d'aprs une date arbitraire, celle d'un acte administratif, diffrente selon les pays. La phase IV est un faux concept et on doit parler simplement dessais et d'tudes aprs commercialisation.
3.1. Etudes de connaissances
La connaissance du mdicament dans ses indications reconnues ncessite souvent dtre approfondie. Des tudes contribuent amliorer l'utilisation du mdicament : - tudes en vue de nouveaux enregistrements (autres pays) - tudes en vue de prciser les modalits du traitement (posologies, populations particulires, enfants et personnes ges, interactions, etc.) - essais comparatifs complmentaires par rapport d'autres rfrences ou des produits nouveaux - essais en vue de dterminer le mcanisme d'action - etc. Llargissement de l'intrt thrapeutique (et du march) de nouvelles indications est trs souvent recherch. Ces indications nont pas t revendiques initialement pour des raisons de cots, de dlais ou de stratgie commerciale. Ceci nest pas sans poser de problmes sanitaires
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car conduit avoir pour les mdicaments de la mme classe pharmacothrapeutique des indications diffrentes. Ces tudes ne sont thiques que si elles apportent des connaissances scientifiques utiles et rellement nouvelles. Leur mthodologie est celle des essais de phase II et III.
3.2. Etudes promotionnelles
Sont vises ici des tudes dites d implantation ou de marketing (en termes plus crus on est all parfois jusqu' parler d'tudes alimentaires , voire d' achats de prescription ). Ces tudes ont soulev pas mal de polmiques. Leur valeur scientifique est faible, sinon nulle. Modifiant la prescription sans le plus souvent apporter une connaissance valable et utile, leur caractre thique est discutable. La loi HURIET-SERUSCLAT, la loi sur les avantages (voir chapitre 5.9.) et laccord tat-industrie (voir chapitre 5.7.), devraient finir de les faire disparatre. La multiplicit de ces dispositions et leur rappel frquent laissent penser quil nen est pas totalement ainsi.
3.3. Etudes de la ralit : la pharmaco-pidmiologie
Lors de la commercialisation dun mdicament, les connaissances restent trs imparfaites. Les essais cliniques ont une valeur limite : ils constituent une prsomption, au mieux une prdiction, de lintrt thrapeutique du produit (voir chapitre 5.2). Les conditions usuelles d'emploi dun mdicament (diagnostics plus ou moins affins ou exacts, polypathologie, polythrapeutique, ge et sexe, observance plus ou moins bonne, etc.) sont forcment diffrentes de celles des essais cliniques. La population rejointe, cest--dire la population rellement traite, nest pas la population des essais ni la population-cible dfinie en fonction de ceux-ci :
en termes pidmiologiques : la population rejointe n'est pas superposable la population-cible les modalits relles d'utilisation s'loignent plus ou moins des modalits thoriques.
Il ne faut donc pas s'tonner si les rsultats rels ne sont pas les mmes que les rsultats prvus. Ils sont le plus souvent moins bons. De mme, il est certain que les effets nocifs rares, mme graves, chappent la dtection lors des essais cliniques. Cela rsulte du nombre relativement rduit de personnes participant aux essais par rapport la frquence des effets nocifs. Les patients prsentent des caractristiques beaucoup plus larges que ceux qui sont slectionns pour les essais Il est donc essentiel dtudier le comportement du produit dans ses conditions usuelles demploi. Ces tudes sont dsignes sous des appellations diverses : tudes post-AMM, tudes aprs commercialisation, tudes de la ralit, rvaluations. Aussi paradoxal que cela puisse paratre, ce domaine est rcent. Il peine trouver sa place dans les schmas et les pratiques administratives. Les tudes post-AMM ont pour objectif de dterminer les populations rejointes, lintrt thrapeutique rel du mdicament, sa tolrance et ses effets indsirables, son rapport bnfique/risque rel, ainsi que ses paramtres conomiques. On parle des effets rels du mdicament. Il serait judicieux de les dsigner par le terme de performances.
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On appelle performances, les effets thrapeutiques et les effets nocifs dun mdicament dans ses conditions usuelles demploi.
Les tudes post-AMM sont le domaine de la pharmaco-pidmiologie (voir chapitre 5.2.). Les tudes post-AMM sont parfois entreprises spontanment par les fabricants. Elles sont plus souvent demandes, notamment au moment de la dlivrance de lAMM ou de la fixation du prix en cas de remboursement, par les autorits (Haute Autorit de Sant, Comit Economique des Produits de Sant, Direction Gnrale de la Sant). Daprs laccord cadre conclu entre ltat et lindustrie pharmaceutique, des tudes pourront tre demandes au moment de la mise sur le march pour les mdicaments ayant une ASMR I, II ou III (voir chapitre 4.7.) relevant des catgories suivantes : - mdicaments pouvant tre utiliss par une large population - mdicaments pour lesquels il existe une forte probabilit dutilisation hors des indications qui exposerait la population ainsi traite un risque non valu - mdicaments susceptibles davoir un impact significatif sur lorganisation du systme de sant. Le caractre restrictif de ces dispositions sexplique par lobligation faite aux industriels de les raliser et de les financer. Rien nempche bien sr les universits, les hpitaux, les organismes de recherche, les organismes dassurance maladie et tout un chacun den raliser pour son propre compte. Peu dquipes indpendantes sont actuellement aptes les raliser correctement, ce qui est un obstacle important leur gnralisation.
5.4. Autorisation de mise sur le march
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CHAPITRE 5.4.
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMM
Lautorisation de mise sur le march est lacte administratif qui permet un fabricant de commercialiser une spcialit pharmaceutique et au mdecin de la prescrire. Elle fixe les conditions de sa commercialisation et de son utilisation. Elle est publie au Journal Officiel.
1. CAS GENERAL Lautorisation de mise sur le march (AMM) est obligatoire pour toute spcialit pharmaceutique pralablement sa commercialisation. La procdure gnrale concerne les mdicaments allopathiques, les produits stables drivs du sang, les mdicaments immunologiques et les mdicaments radiopharmaceutiques, du moment o ils satisfont la dfinition de la spcialit pharmaceutique (fabrication lavance, conditionnement particulier, nom de fantaisie, voir chapitre 5.1.).
1.1. Dispositions administratives
LAMM nest dlivre qu la demande dun ptitionnaire. En labsence de demande et dans des cas exceptionnels mettant en jeu la Sant Publique, ladministration peut dlivrer une licence obligatoire ; cette disposition na jamais t mise en uvre en France. LAMM est dlivre un titulaire. Le titulaire de lAMM est une personne physique ou morale. Il sagit habituellement dune firme industrielle pharmaceutique. Le titulaire nest pas forcment le fabricant ou lexploitant de la spcialit, il peut concder ses droits. LAMM est dlivre initialement pour une dure de cinq ans. Elle peut tre renouvele la demande du titulaire aprs un examen reposant sur une mise jour des dossiers pharmaceutique, toxico-pharmacologique et clinique. Aprs ce renouvellement, lAMM est considre comme valable pour une dure illimite. LAMM peut subir des modifications tout moment, la demande du titulaire ou des autorits. Elle peut faire lobjet dune suspension pour un an renouvelable ou dune suppression pour des raisons de Sant Publique, lorsque les conditions de son octroi ne sont plus remplies (nocivit dans les conditions usuelles demploi, effet thrapeutique annonc absent, composition qualitative ou quantitative dclare non prsente). La suspension ou la suppression est immdiate en cas durgence. Elles font lobjet dans tous les cas de procdures complexes permettant la dfense des droits du titulaire.
5.4. Autorisation de mise sur le march 1.2. Dossier de demande dAMM
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La dlivrance ou le refus de lAMM reposent sur lvaluation du dossier de demande prsent par le ptitionnaire. Ce dossier comprend trois parties : - le dossier pharmaceutique - le dossier toxico-pharmacologique - le dossier clinique. Le dossier pharmaceutique est bas sur lvaluation pharmaceutique, le dossier toxicopharmacologique sur lvaluation prclinique et le dossier clinique sur les essais cliniques (voir chapitre 5.2.). Ces dossiers sont raliss selon des formats fixs par la rglementation europenne, euxmmes compatibles avec les accords Europe - Japon - Etats-Unis (procdure ICH). Lharmonisation des procdures et des normes permet la reconnaissance mutuelle des AMM, sans avoir procder de nouveaux essais. Le dossier de demande est la proprit du ptitionnaire. Il reste confidentiel.
1.3. Critres denregistrement
Ils sont au nombre de trois, la qualit pharmaceutique, lefficacit et la scurit. Ils sont ncessaires et suffisants. Ce sont des critres techniques dcrits dans le dossier de demande. La qualit pharmaceutique : porte sur la fabrication, le conditionnement et les contrles. Elle respecte des normes, les bonnes pratiques de fabrication (BPF), garantissant que la qualit fixe dans le dossier pharmaceutique d'enregistrement est bien atteinte. Lefficacit : les essais cliniques de phase III prouvent que le produit a un effet thrapeutique dans les indications revendiques. Il est efficace. Le terme defficacit dun mdicament doit tre rserv son effet thrapeutique dans le cadre exprimental des essais cliniques. On appelle efficacit, le bnfice thrapeutique apport par un mdicament en termes de critres terminaux et mesur par les essais cliniques de phase III. Lexistence dune efficacit est la pierre de touche de loctroi dune AMM. Cette dmonstration est scientifique dans les limites de la mthodologie employe. Elle est statistique (donc comportant des chances derreur). Elle est valable pour une population donne, celle des essais (et non pour toutes les populations ni pour un individu particulier). La scurit : correspond lvaluation toxicologique prclinique et la recherche des effets nocifs au cours des essais cliniques. Pour lenregistrement, l'innocuit doit tre assure dans les conditions usuelles demploi. Ceci ne veut pas dire que le mdicament ne prsente aucun risque, mais que les risques connus sont acceptables.
On appelle scurit, les risques encourus lors de lutilisation dun mdicament dans ses conditions usuelles demploi. En fait, cest le rapport entre le bnfice escompt et les risques encourus qui est important ; le risque acceptable dpend de la gravit de laffection traite. Cest lui qui emporte la dcision favorable ou dfavorable ds linstant que la qualit pharmaceutique est assure. Ce rapport bnfice/risque rsulte clairement dune estimation, dune valuation et non dun calcul mathmatique : son valuation comporte donc fatalement une part darbitraire et dincertitude.
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Ce qui compte rellement et qui fait lessence de la nature dun mdicament, cest le profit retir de son utilisation en pratique mdicale. Ce sont donc bien lefficacit et la scurit, proprits cliniques, qui sont dterminantes. Toutes les considrations physiopathologiques sont secondaires : mieux vaut gurir avec une thorie fausse que ne pas gurir avec une thorie exacte. Ce qui importe pour lenregistrement, ce sont lefficacit et le rapport bnfice/risque, et non les proprits pharmacodynamiques ou le mcanisme daction. Lenregistrement ne tient compte que des proprits propres au produit. Du moment que les critres denregistrement sont satisfaits, lAMM doit tre dlivre. Il nest pas tenu compte de la prsence ventuelle sur le march de mdicaments concurrents. LAMM nest pas comparative. Ceci explique que, au moins thoriquement, un mdicament infrieur aux produits existants, puisse recevoir une autorisation. De mme, le fait que les besoins thrapeutiques soient satisfaits et que le nouveau produit napporte rien de plus, ne peut pas justifier un refus. Lenregistrement des spcialits pharmaceutiques ne prend pas en compte des critres sociaux. En aucun cas, les considrations conomiques entrent en jeu.
1.4. Procdures
Le principe de lUnion Europenne tant celui de la libre circulation des personnes, des biens et des marchandises, toute spcialit pharmaceutique enregistre doit pouvoir tre utilise de la mme manire dans nimporte quel pays membre. Ceci a t rendu possible par lharmonisation des normes et des procdures. En ce qui concerne lenregistrement, deux voies sont possibles : - la centralisation : cest lenregistrement europen valable pour tous les tats - la dcentralisation : cest lenregistrement national associ sa reconnaissance par les autres pays. Ces deux voies sont utilises simultanment. La premire, cependant, devient largement prdominante.
1.4.1. Enregistrement europen
LAMM europenne est dlivre (ou refuse) par la Commission de lUnion Europenne de Bruxelles. La Commission prend ses dcisions sur avis de lAgence Europenne du Mdicament (EMEA) situe Londres. Au sein de lAgence, le travail technique est effectu par le Comit des Spcialits Pharmaceutiques (CSP). Celui-ci comprend deux reprsentants par tat, dsigns par les autorits nationales denregistrement. Il est assist par un collge dexperts internationaux. LAMM europenne simpose tous les tats membres en termes identiques. Les suspensions, les suppressions, les renouvellements et les modifications dAMM soprent de la mme faon. Il existe deux procdures : La procdure centralise : elle est obligatoire pour : - les produits de haute technologie et de biotechnologie
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- les nouvelles molcules pour des indications particulires (sida, cancers, maladies neurodgnratives, diabte, maladies auto-immunes et autres dysfonctionnements immunitaires, maladies virales) - les mdicaments orphelins. Elle est facultative, linitiative du demandeur, pour les produits dits dinnovation, tels une nouvelle molcule chimique, une nouvelle voie dadministration, etc. La demande est dpose auprs de lagence europenne pour valuation. Un pays est dsign comme rapporteur et un autre comme co-rapporteur. Les pays peuvent lever des objections et demander des modifications. LAMM est europenne. LEMEA rend public pour chaque produit, notamment sur son site internet, un European public assesment report (EPAR). Cest un rsum des donnes non confidentielles, cliniques essentiellement, du dossier de demande. La procdure dcentralise concerne tous les autres produits. Elle commence par la dlivrance dune AMM nationale par lautorit denregistrement dun tat membre. Le titulaire de lautorisation qui dsire exploiter son produit dans un ou plusieurs autres pays de lUnion, demande alors leurs autorits denregistrement daccepter lAMM initiale (procdure de la reconnaissance mutuelle). Au cas o lune dentre elles sy refuserait ou demanderait des modifications qui ne seraient pas acceptes, la demande est transmise lagence europenne pour arbitrage. Ceci conduit comme prcdemment une AMM europenne (ou son refus). Cette procdure assure progressivement luniformisation des AMM en Europe.
1.4.2. Enregistrement franais
Lautorit denregistrement franaise comptente est lAFSSAPS (voir chapitre 5.1.). Les dcisions sont signes, au nom de lEtat, par son directeur gnral sans recours possible auprs du ministre. Les dossiers sont instruits par un groupe dexperts, la Commission dAutorisation de Mise sur le March. Lactivit de lAFSSAPS porte sur : - les demandes dAMM nationales introduites directement auprs delle - les demandes de reconnaissance mutuelle dAMM dlivres par dautres pays europens - les rapports dinstruction des demandes dAMM europenne pour lesquelles la France est rapporteur ou co-rapporteur ; la prparation des interventions au niveau du Comit des Spcialits Pharmaceutiques - la transcription en acte administratif franais des AMM dlivres par la Commission de Bruxelles, auxquelles elle ajoute des points spcifiquement nationaux (classement, fabricant, prix, remboursement, etc.) - le classement des mdicaments et les conditions de leur dlivrance qui restent nationaux. Les AMM purement franaises comprennent actuellement : - celles qui ont t dlivres antrieurement lenregistrement europen, si elles nont pas fait lobjet dune demande dextension dautres tats. Entre 1985 et 1996, la validation a consist valuer les produits antrieurs la rglementation sur les AMM la lumire des nouveaux critres imposs par celle-ci. Bon nombre de spcialits ont disparu ou ont d supprimer ou remplacer des principes actifs jugs inefficaces ou dangereux. A partir du 1er janvier 1997, n'existent en France que des AMM modernes - celles qui rsultent de nouvelles demandes, dans les domaines o cela reste possible, et qui sont restes nationales.
5.4. Autorisation de mise sur le march 1.5. Rsum des Caractristiques du Produit (RCP)
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LAMM est accompagne dun rsum des caractristiques du produit (RCP) qui en fait partie intgrante. Il est tabli par lautorit denregistrement (sur proposition du ptitionnaire) et ne peut tre modifi que par elle. Cest, comme son nom lindique, un rsum des principaux points du dossier denregistrement. Il comporte 21 rubriques. Le RCP revt une grande importance pratique car cest le document le plus connu des prescripteurs et le plus utilis par eux. Il figure en effet obligatoirement dans toute publicit. Surtout il constitue les monographies incluses dans les dictionnaires de spcialits comme le dictionnaire VIDAL. Chaque tat y ajoute des donnes nationales trangres lAMM concernant dune part le classement du produit et ses conditions de dlivrance, dautre part le remboursement par les organismes sociaux et le prix.
RSUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT (R.C.P.) a) b) c) dnomination de la spcialit forme pharmaceutique composition qualitative et quantitative en principes actifs et en constituants de l'excipient dont la connaissance est ncessaire une bonne administration d) nom ou raison sociale et domicile ou sige social du titulaire e) nature du rcipient f) conditions de dlivrance au public g) dure de stabilit h) prcautions particulires de conservation i) incompatibilits j) proprits pharmacodynamiques et ventuellement lments de pharmacocintique k) indications thrapeutiques l) effets indsirables (frquence et gravit) m) mises en garde spciales n) contre-indications o) prcautions d'emploi, notamment en cas de grossesse et d'allaitement, chez les enfants et les personnes ges, en cas de pathologies particulires ; s'il y a lieu prcautions de manipulations p) effets sur la conduite de vhicules ou de machines q) interactions r) posologie et mode d'administration s) surdosage : symptmes, conduite d'urgence, antidotes t) prcautions d'limination des produits non utiliss et des dchets u) date d'tablissement du R.C.P.
Commentaires : La signification du RCP pose de rels problmes. Cest fondamentalement un acte administratif. Cest le rsum du dossier de demande de mise sur le march et rien dautre : il ne contient donc que des donnes fournies par le fabricant. De plus, elles ont t tablies dans des conditions exprimentales : ce nest donc pas un instrument de pratique mdicale. Ce nest pas non plus un rfrentiel. Il ne dit rien de la place du produit dans les stratgies thrapeutiques.
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Il nest thoriquement pas contraignant pour le prescripteur dont il ne briderait pas la libert. Toutefois, il est pris couramment comme rfrence par les organismes dassurance maladie et par les tribunaux pour apprcier la qualit et la licit des prescriptions. En dehors des dsagrments qui peuvent sen suivre pour les praticiens, la confusion des esprits et le mlange des genres conduisent prendre un ensemble de donnes exprimentales pour un guide thrapeutique !
2. AUTORISATIONS TEMPORAIRES DUTILISATION (ATU) Dans certains cas, la lourdeur de lvaluation scientifique et de la procdure administrative entrane des dlais qui retardent la mise la disposition dun mdicament pour des malades dont on peut penser quils en tireraient un bnfice notable dans une pathologie svre. Ceci a amen crer le cadre des autorisations temporaires dutilisation (ATU, article L 5121-12 CSP) dont on distingue en pratique plusieurs catgories. Les ATU de produits (improprement dites ATU de cohortes) sont de deux sortes : - les ATU pour pathologies graves (compassionnelles), lorsquil ny a pas dalternative thrapeutique et que lefficacit est prsume sur les premiers rsultats dessais. Ces ATU ont t, en particulier, utilises pour les mdicaments du sida - les ATU pour maladies rares (orphelines) pour lesquelles les essais classiques sont rendus difficiles par le faible nombre de malades, que lefficacit est prsume sur les premiers rsultats cliniques et quil ny a pas dalternative thrapeutique satisfaisante. Le fabricant doit avoir dpos une demande dAMM ou sengager le faire dans un dlai donn. Lautorisation nest accorde que dans le cadre dun protocole thrapeutique et de recueil dinformations. Les ATU nominatives individuelles sont des autorisations dutilisation ou dimportation accordes un patient donn, sous la responsabilit du prescripteur, pour un mdicament autoris dans un pays tranger. Les ATU sont dlivres par lAFSSAPS, pour une dure limite. Elles peuvent tre suspendues ou retires tout moment. Elles ont pour vocation de dboucher, ds lors que les prescriptions deviennent notables, sur une demande dAMM. Outre leur utilisation thrapeutique, les ATU permettent la prise en charge des mdicaments par lassurance maladie.
3. MEDICAMENTS ORPHELINS Les mdicaments orphelins sont destins traiter des maladies rares et graves (rglement 2000/141/CE). Celles-ci sentendent comme concernant moins de cinq personnes sur dix mille dans la Communaut Europenne. Pour avoir le statut de mdicament orphelin, il ne doit pas exister de thrapeutique efficace de laffection o le produit doit apporter un progrs notable. Ce statut est accord par un comit des mdicaments orphelins institu au sein de lAgence europenne des mdicaments.
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LAMM est dlivre selon les procdures centralises ou dcentralises au choix du fabricant. Les mthodes dvaluation sont adaptes aux difficults cres par la raret de laffection. La raison principale de la cration de ce cadre est que les cots de recherche et dveloppement peuvent tre dissuasifs tant donn ltroitesse du march. Aussi, il est prvu des exemptions de taxe et une protection industrielle systmatique de dix ans (sauf nouveau produit faisant la dmonstration de sa supriorit).
4. MEDICAMENTS PEDIATRIQUES Le cot de la recherche et du dveloppement de mdicaments spcifiques pour lenfant et, plus encore, de formes pharmaceutiques adaptes lenfant, est souvent voqu comme dissuasifs par les industriels. Le manque de produits adapts conduit des pratiques qui peuvent ne pas tre dpourvues de dangers : dconditionnements, fractionnements, fabrications officinales ou hospitalires, etc. Ces pratiques sont courantes et, sans doute, pas toujours conformes aux rgles et dans des conditions assurant la scurit. Ceci explique pourquoi une rglementation des mdicaments pdiatriques est actuellement (2006) soumise au Parlement Europen.
5. GENERIQUES Les mdicaments gnriques ou gnriques sont dfinis par le Code de la Sant Publique comme devant satisfaire quatre critres.
Un gnrique est un mdicament qui a la mme composition qualitative et quantitative en substances actives et la mme forme pharmaceutique que le mdicament de rfrence et dont la bioquivalence a t dmontre par des tudes appropries de biodisponibilit.
Les isomres, les sels et les esters sont considrs comme le mme principe actif condition que leur efficacit et leur scurit ne diffrent pas significativement de celles du mdicament princeps. Le mdicament de rfrence est souvent appel princeps . La bioquivalence est la similitude des effets thrapeutiques. On admet quelle est ralise lorsque les deux spcialits, princeps et gnrique, ont la mme pharmacocintique, autrement dit la mme biodisponibilit (voir chapitre 1.7.). Ceci vite davoir faire un essai clinique comparatif autrement lourd. A partir du moment o un gnrique a dmontr rpondre ces quatre critres (et de disposer dun dossier pharmaceutique correct), une AMM lui est dlivre. Elle reprend le RCP du princeps.
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Cette dfinition apparemment simple et logique a soulev des montagnes de difficults. La principale est lidentification du princeps ; si elle est aise pour une spcialit rcente, quel peut tre le princeps de laspirine ou du paractamol ? Etant donne limportance des consquences juridiques et conomiques de ce cadre, lAFSSAPS a t charge dtablir un rpertoire rgulirement mis jour. Il est pour la pratique plus simple de considrer que :
Sont des gnriques, les spcialits inscrites sur le rpertoire des gnriques de lAFSSAPS.
Ces spcialits sont dsignes soit par la DCI suivi du nom du laboratoire, soit par un nom de fantaisie suivi du suffixe GE . La qualit pharmaceutique des gnriques est garantie et contrle dans les mmes conditions que pour toute spcialit. Leur efficacit et leur scurit sont les mmes que celles du princeps. Lintrt des gnriques est purement social et conomique (voir chapitre 5.7.). Une seule diffrence est noter : les excipients des gnriques peuvent tre diffrents de ceux du princeps du moment que le critre de biodisponibilits quivalentes est respect. Or certains excipients peuvent entraner des ractions individuelles. Il a donc t tabli une liste d excipients effets notoires dont la prsence doit tre signale dans la notice du gnrique afin de mettre en garde les personnes sensibles ces substances.
6. COPIES Le terme de copie est une source permanente de confusion (sans parler des copies-copies et des copies plus !) ; le mieux serait de loublier au plus vite et de se contenter de termes mieux dfinis. Ce paragraphe signale quelques cas de figures courants dintrt variable.
6.1. Principe actif brevet
Lorsquune molcule est soumise brevet, trois cas relvent de stratgies financires et commerciales. Le codveloppement : deux propritaires, une ou deux AMM, un ou deux rseaux commerciaux. Deux firmes se partagent les frais de dveloppement dune mme molcule. Lexploitation peut tre le fait dune filiale commune, titulaire de lAMM. Chacun des laboratoires peut aussi demander et exploiter pour son compte une AMM. Le comarketing : un propritaire, deux AMM, deux rseaux commerciaux. Une firme propritaire dune molcule autorise un deuxime laboratoire utiliser son dossier pour obtenir une AMM qui sera strictement identique. Ceci a pour but dlargir le march. Le comarketing peut tre simultan ou retard. Il se double daccords commerciaux. La copromotion : un propritaire, une AMM, deux rseaux commerciaux. Deux firmes pharmaceutiques font en commun la promotion d'une spcialit dont lune est propritaire et titulaire de lAMM.
5.4. Autorisation de mise sur le march 6.2. Principe actif non brevet
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Lorsquun principe actif ne peut pas ou na pas t brevet et, surtout, aprs la fin de la protection industrielle, un demandeur peut obtenir une AMM pour une spcialit contenant le mme principe actif et pour les mmes indications quune spcialit existante de plusieurs manires soit : - en bnficiant de lautorisation du premier industriel d'utiliser son dossier d'enregistrement - en dposant un dossier complet de demande de mise sur le march - avec un dossier partiel en bnficiant de dispenses en faisant rfrence la bibliographie. Si cela est relativement facile pour la clinique, les donnes toxicologiques sont exceptionnellement publies. Cest souvent le cas des spcialits de mme principe actif mais diffrant par leurs dosages, leurs formes pharmaceutiques ou leurs voies dadministration - grce un dossier simplifi sil sagit dun produit essentiellement similaire au premier (mme principe actif, mme forme, mme dosage, bioquivalence). Cette catgorie a la mme dfinition que les gnriques mais elle ne remplit pas les conditions juridiques ncessaires pour tre reconnue comme telle (labsence de princeps par exemple). On les appelle parfois mme, mme, mme ou 3M.
7. MEDICAMENTS DAUTOMEDICATION Les mdicaments utilisables sans avis mdical ni prescription obligatoire, dits mdicaments dautomdication (voir chapitre 5.5.), sont soumis aux mmes procdures dAMM que les autres. Toutefois, dans le but dallger les formalits et dviter les rptitions inutiles, une procdure simplifie existe pour des produits banals. Le dossier denregistrement est allg et notamment dispens du dossier clinique ds lors que : - le principe actif figure sur une liste ad hoc tablie par lAFSSAPS - les indications qui sont limites aux situations o l'absence d'avis mdical ne fait courir aucun risque, figurent sur une liste ad hoc - le produit est accompagn d'une information adquate du consommateur. Ces spcialits ne sont pas listes ou sont utilises des doses d'exonration. La suppression, totale ou partielle, dun classement est appele dlistage . Il est dcid par lAFSSAPS sur avis de l'Acadmie de Pharmacie et de la Commission d'AMM.
8. MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES Les mdicaments homopathiques (voir chapitre) suivent les mmes rgles d'enregistrement que les autres, y compris la ncessit de dmontrer leur efficacit par des essais contrls, et ont des AMM. Il sagit l de spcialits homopathiques .
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Toutefois, ils peuvent bnficier dun enregistrement simplifi les dispensant de ces essais sils satisfont toutes les conditions suivantes : - ils sont administrs par voie orale ou externe - leur degr de dilution est suffisant pour en garantir linnocuit - il ne figure pas dindication thrapeutique particulire sur ltiquetage ou dans toute information relative au mdicament. Il est rappel que les mdicaments homopathiques doivent relever dune pratique homopathique reconnue par un tat membre de lUnion (voir chapitre 5.1.). LAutorisation de Mise sur le March : - est un acte administratif - atteste que la spcialit satisfait aux trois critres de qualit pharmaceutique, defficacit et de scurit dans les conditions usuelles demploi - repose sur un dossier denregistrement prsent par le fabricant - est base sur des donnes exprimentales - est rsume dans le RCP - garantit la scurit juridique du prescripteur en cas de respect. LAutorisation de Mise sur le March : - ne garantit pas les performances dans les conditions usuelles demploi - nest pas un rfrentiel de pratique mdicale.
5.5. Utilisation des mdicaments
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CHAPITRE 5.5.
UTILISATION DES MEDICAMENTS
1. PRESCRIPTION
On appelle prescription l'acte par lequel un professionnel de sant indique un malade le mdicament qu'il lui conseille.
La prescription est un conseil, jamais un ordre, mme si elle figure sur une ordonnance ! Dans les limites fixes par la loi, le mdecin est libre de ses prescriptions qui seront celles quil estime les plus appropries en la circonstance . Le mdecin peut donc prescrire ce quil veut dans les limites de la loi (substances interdites, classement des mdicaments), de ses comptences et des connaissances scientifiques (charlatanisme). Il doit pouvoir justifier sa prescription, notamment lorsque celle-ci scarte des rfrentiels officiels et des recommandations, lorsquils sont facultatifs. Il doit lorsquil prescrit pour un patient assur social, observer la plus stricte conomie compatible avec lefficacit et la scurit des soins . Cette considration sociale et conomique doit cependant passer toujours aprs celle de lintrt de la sant du malade.
1.1. Ordonnance
La prescription peut tre orale, mais prend le plus souvent la forme d'un document crit, l'ordonnance (mdicale). Dans ce cas, elle comporte : - l'identification du prescripteur - la date - le nom du mdicament, ventuellement sa forme et/ou son dosage, sa posologie et son mode d'emploi - la dure du traitement (ou le nombre de conditionnements) - ventuellement la possibilit ou l'interdiction du renouvellement - la signature du prescripteur. L'ordonnance peut comporter d'autres prescriptions que celles de mdicaments : soins infirmiers et paramdicaux, examens complmentaires, hospitalisation, transports, etc. Elle peut aussi comporter une partie dittique, des conseils d'hygine de vie et, dune manire gnrale, tout ce qui peut contribuer la comprhension et au bon suivi du traitement.
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Lordonnance doit obligatoirement tre tablie aprs examen du malade. Elle doit tre explique et commente au malade ou, le cas chant, son entourage. Elle est la proprit du patient. Lordonnance engage la responsabilit du prescripteur. Lavantage du document crit est quil nest pas tributaire de la mmoire du malade. Mais, rciproquement, il nest que plus important quil soit clair et prcis.
1.2. Prescripteurs
Sont autoriss prescrire des mdicaments, les mdecins (quel que soit leur statut, du moment quils sont diplms), et limitativement, certains autres professionnels de sant. Les mdecins jouissent d'une libert de prescription en principe totale lorsquelle sexerce dans lintrt de leurs patients. Il existe en fait des limites cette libert : - les comptences du mdecin - les connaissances mdicales du moment - le classement des mdicaments en mdicaments prescription restreinte - pour les mdecins hospitaliers, les contrats de bon usage lorsque ltablissement o ils exercent en a conclu un avec lARH. La prescription doit tre conforme lAMM et respecter les protocoles thrapeutiques de lAFSSAPS, de lHAS et de lInstitut National du Cancer. Dans le cas contraire, le mdecin doit inscrire sur le dossier du patient largumentation qui justifie cet cart, en la basant sur les travaux des socits savantes et les publications dans des revues internationales comit de lecture. Pour les mdicaments orphelins, lavis du centre de rfrence de la maladie traite doit tre obtenu au pralable. Les internes en mdecine peuvent prescrire par dlgation sous la responsabilit du praticien dont ils relvent, au sein de la structure o ils exercent leurs fonctions. Les chirurgiens-dentistes peuvent prescrire tous les mdicaments ncessaires l'exercice de l'art dentaire (art. L 368 du CSP). Il n'y a pas de limitation autre que de pouvoir justifier que la prescription est en relation avec la pathologie et la thrapeutique bucco-dentaires. Les sages-femmes peuvent prescrire les mdicaments ncessaires l'exercice de leur profession (art. L 370 du CSP). Ces produits figurent sur une liste limitative tablie par arrt du Ministre charg de la Sant, aprs avis de l'Acadmie de Mdecine. Les directeurs de laboratoire danalyse mdicale peuvent prescrire les produits indispensables la ralisation dun examen donn (ce sont par dfinition des mdicaments).
1.3. Destinataires
Lordonnance est destine : - au malade qui conserve loriginal - au pharmacien pour la dlivrance des mdicaments, qui en conserve une copie (pendant 3 ans pour les stupfiants) - aux organismes sociaux qui en reoivent, le cas chant, une copie pour remboursement du malade directement ou du pharmacien (tiers payant).
5.5. Utilisation des mdicaments 1.4. Rgles de rdaction
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L'ordonnance est facultative pour un mdicament non class et obligatoire pour un mdicament class. Elle est obligatoire pour obtenir le remboursement ventuel par lassurance maladie.
1.4.1. Support
Le support est thoriquement libre, nimporte quel papier peut tre utilis. En pratique, les mdecins utilisent des liasses dordonnances pr-imprimes sur lesquelles sont mentionns leur nom, leur adresse, leurs qualifications professionnelles ainsi quventuellement leur numro de tlphone et leurs heures de rendez-vous. Ces en-ttes doivent tre approuves par le Conseil Dpartemental de lOrdre. Dans lavenir, tous les mdicaments devront obligatoirement tre prescrits sur un support particulier, lordonnance scurise. Prvue pour le 1er octobre 2000, cette obligation a t repousse plusieurs fois sans date prvue dapplication. Pour linstant, elle concerne seulement les stupfiants pour lesquels lordonnance scurise a remplac les anciens carnets souche. Ces ordonnances scurises ne peuvent tre obtenues quauprs de fabricants ayant reu lagrment de lAFNOR (association franaise de normalisation). Chacune comporte les lments pr-imprims suivants : identification du prescripteur (nom, tlphone, etc.) ; identification de lordonnance (numro de lanne dimpression, de loprateur, du lot de commande) ; un carr de 1 cm de ct insr dans un carr de 1,3 cm de ct permettant au prescripteur dindiquer le nombre de spcialits prescrites (leurs contours indiquent les mots ordonnance scurise en microlettres avec un caduce entre chaque expression). La primpression est ralise lencre bleue ; la teinte et lintensit doivent tre reconnaissables sous lclairage dune officine pendant 18 mois. Les spcifications techniques du papier et le filigrane avec caduce sont galement imposs. Il en existe avec duplicata. Ces caractristiques doivent rendre impossibles la falsification des ordonnances devenue extrmement aise avec les ordinateurs et dont la frquence pose un problme de Sant Publique. A lhpital, la prescription peut tre faite de faon manuscrite ou laide de linformatique, mais obligatoirement sur une ordonnance protge . Celle-ci, outre les spcifications cidessus, doit comporter le numro de ltablissement, lidentifiant du prescripteur et, le cas chant, le nom et lidentifiant du chef de service ou de dpartement.
1.4.2. Mdicaments
La prescription dune prparation magistrale comprend la forme pharmaceutique, la composition dtaille, le volume ou le nombre dunits, ainsi que le mode demploi et la dure du traitement. La prescription dune prparation figurant la pharmacope comprend son nom, son mode demploi ainsi que la dure du traitement. Les spcialits pharmaceutiques peuvent tre prescrites soit sous leur nom de fantaisie, soit sous leur dnomination commune internationale (DCI). La prescription prcise la forme pharmaceutique, le dosage, le nombre de conditionnements ou la dure du traitement, le nombre et lhoraire des administrations ainsi que, autant que de besoin, le mode demploi. La
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rdaction est libre en rgle gnrale, mais doit suivre des rgles lorsque les produits sont classs ou soumis au remboursement. Lutilisation de la DCI a une signification pharmacologique par rapport celle du nom commercial. Elle prsente surtout des avantages conomiques en laissant le choix du produit le moins cher au pharmacien.
1.4.3. Rgles de rdaction des mdicaments classs
Si le mdicament est class, lordonnance doit obligatoirement tre tablie selon des rgles de rdaction qui tiennent compte de ce classement. Elles sont synthtises dans le tableau suivant.
Liste II Liste I lisible, date et signe, elle doit comporter : Ordonnance rdige aprs - malade : nom, prnom, sexe et ge examen du malade - mdicament : dnomination, forme, posologie et mode d'emploi : quantit prescrite ou dure du traitement Stupfiants idem nombre dunits par prise, nombre de prises, dosage, inscrits en toutes lettres dure de la prescription compter de la date de rdaction
Dure de validit (dlai pendant lequel l'ordonnance peut tre dlivre)
3 mois compter de la date de rdaction
Dure maximale de prescription
cas gnral : 12 mois s'il s'agit d'un mdicament non rembours par la Scurit Sociale, 6 mois s'il s'agit d'un mdicament rembours par la S.S., anxiolytiques : 12 semaines, hypnotiques : 2 ou 4 semaines
28 jours, rduite pour certains 7 ou 14 jours
Dure du traitement dlivrable en une fois
4 semaines ou 1 mois de 30 jours (3 mois pour les contraceptifs), selon le conditionnement
dure de prescription restant courir (dlai initial de 24 heures pour tre excutable en totalit) impossible chevauchement de la prescription interdit, sauf demande crite du prescripteur identit du porteur de l'ordonnance releve. Le pharmacien conserve une copie pendant 3 ans.
Renouvellement
possible sauf mention contraire
impossible sauf mention prcisant le nombre de renouvellement ou la dure du traitement
Devenir de l'ordonnance
aprs enregistrement de la dlivrance sur un systme approuv (manuel ou autre), l'ordonnance est rendue au malade
1.4.4. Rgles de rdaction et remboursement
Lordonnance est indispensable pour le remboursement par lassurance maladie. Lordonnance doit mentionner pour tre prise en compte par lassurance maladie, les noms, adresse et qualit du prescripteur, le nom et prnom du malade. Elle doit indiquer pour chacun des mdicaments prescrits la posologie et soit la dure du traitement, soit le nombre dunits de conditionnement.
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En dehors des dispositions gnrales ci-dessus, lordonnance doit tre tablie sur des supports spciaux dans deux cas particuliers, pour que le remboursement par lassurance maladie soit possible (voir chapitre 5.7.) : - pour les malades en affection de longue dure (ALD), sur ordonnancier bizone. Cette ordonnance spciale comporte une partie haute o sont inscrits les mdicaments en relation avec cette ALD et une partie basse o sont inscrits les autres - pour les mdicaments dexception, sur une ordonnance pour mdicament d'exception. Cette ordonnance spciale comporte lengagement du praticien respecter la fiche dinformation concernant ce produit. Le pharmacien ne peut pas dlivrer en une seule fois une quantit de mdicaments correspondant une dure de traitement suprieure 4 semaines ou 30 jours selon le conditionnement. De ce fait, lordonnance doit tre tablie pour une dure maximale dun mois. Si la dure du traitement est suprieure un mois, elle doit indiquer le nombre de renouvellements de la prescription par priodes maximales de 1 mois. En tout, elle ne peut pas excder une dure de 6 mois. La prescription des contraceptifs fait exception ces dispositions. La prescription et la dlivrance sont possibles par priode de 3 mois (ou 12 semaines) avec un maximum de 1 an. Le pharmacien est tenu de dlivrer le conditionnement le plus conomique compatible avec lordonnance. Grce la carte VITALE, le systme du tiers payant qui permet dviter lavance de fonds par le patient, a t gnralis. Le duplicata de lordonnance est envoy aux caisses par le pharmacien pour son remboursement, le malade restant en possession de loriginal.
2. AUTOMEDICATION Le titre de ce chapitre prte confusion. On distingue mal dans les discours, les crits et les statistiques, des phnomnes de significations souvent proches mais diffrentes. Ceci contribue considrablement brouiller le paysage, en rendre difficile la perception pour les diffrents acteurs et explique sans doute l'image imprcise de ce secteur, en stagnation en France. Le dbat est souvent obscurci par l'emploi abusif du terme OTC ( over the counter ). Cette dsignation (et celle de mdicaments ethics qui la complte et ne veut en franais strictement rien dire) n'a de signification que dans les pays anglo-saxons. Chez ceux-ci en effet ces produits sont en libre accs et souvent distribus aussi hors des pharmacies (drug stores). Ceci est totalement tranger la ralit franaise.
2.1. Dfinitions
Intuitivement, on entendra par automdication, le fait pour un malade de se soigner lui-mme. Les industriels prfrent parler de mdication familiale . Ils entendent par l toutes les dmarches qui conduisent l'utilisation de mdicaments quel qu'en soit l'initiateur, mdecin, pharmacien ou patient, condition seulement que l'intervention du praticien de sant ne soit pas obligatoire. Pour les pharmaciens, ce concept de mdication familiale fait l'impasse sur la nature du circuit de distribution et pourrait ouvrir la porte une distribution des mdicaments hors pharmacie.
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Aussi, l'Acadmie de Pharmacie a-t-elle dfini la mdication officinale comme l'ensemble des moyens, mdicamenteux ou autres, non soumis aux rgles de prescription obligatoire, proposs par le pharmacien d'officine des patients venus faire appel sa comptence scientifique . Cette dfinition implique l'intervention active du pharmacien, ce qui nest pas toujours le cas.
2.2. Mdicaments utilisables en automdication
Deux critres sont considrer, le classement ou non du mdicament, le remboursement possible ou non. Seuls les mdicaments non lists sont accessibles au public sans ordonnance. Ils sont dfinis par dfaut : ils ne figurent pas sur les listes de spcialits de prescription mdicale obligatoire. A priori, ils ne prsentent pas de danger direct ou indirect li la substance active quils contiennent, aux doses thrapeutiques recommandes, mme sils sont utiliss sans surveillance mdicale. Toutefois les mdicaments non prescrits par un professionnel de sant ne sont, en aucun cas, rembourss par lassurance maladie, quils figurent ou non sur la liste des mdicaments remboursables.
Lautomdication concerne soit des mdicaments non lists et non remboursables, soit des mdicaments non lists et remboursables mais non rembourss faute de prescription.
Parmi les mdicaments non lists et non remboursables, on distingue : - les mdicaments conseils dont la promotion nest possible quauprs des pharmaciens ; ceux-ci en conseillent l'achat aux malades qui sollicitent leur avis - les mdicaments grand public autoriss faire de la publicit auprs des patients qui les sollicitent auprs des pharmaciens. Cette distinction rsulte d'un choix des fabricants ou des autorits et a surtout des consquences sur la publicit.
2.3. Mdicaments dautomdication
Tout mdicament non list peut tre utilis en automdication, avec ou sans le conseil dun professionnel de sant (mdecin, pharmacien ou autre). La dfinition du mdicament dautomdication nexiste donc pas en soi, cest une dfinition par dfaut. Cependant, ladministration, dans un simple avis aux fabricants, a prcis ce que doit tre un mdicament dont lutilisation principale voire exclusive, dpendra de linitiative du patient ou du conseil du pharmacien. Ces mdicaments avaient reu la dfinition suivante :
Les mdicaments d'automdication sont des spcialits pharmaceutiques prvues et conues pour tre utilises sans l'intervention du mdecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveillance du traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien .
Le texte actuel dit la mme chose sans la reprendre et redfinit comme suit cette catgorie de produits sans lui donner un nom.
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Pour tre adapte un usage hors contexte mdical, une spcialit doit prsenter les caractristiques suivantes : - un choix de substances actives adapt, avec un rapport efficacit/scurit satisfaisant pour ce type dutilisation - des indications relevant dune prise en charge par le patient - un conditionnement adapt la posologie et la dure prvue du traitement - une information au patient lui permettant de juger de lopportunit du traitement, de comprendre leur mode dutilisation (la posologie et le mode dadministration doivent pouvoir tre expliqus en termes simples), et de connatre les signes dont la survenue doit inciter demander lavis dun mdecin . Une liste dindications actuellement considres comme adaptes lutilisation par le patient seul est annexe lavis. Ces indications correspondent des situations pour lesquelles le patient peut prendre en charge lui-mme sa pathologie ou les symptmes quil prouve, sans ncessit de diagnostic mdical pralable ni de surveillance mdicale. Le patient doit tre capable : - de reconnatre les symptmes ou la pathologie pour lesquels il va se traiter (reconnatre lindication), - deffectuer un choix parmi les mdicaments mis sa disposition (identifier les contreindications, mises en garde, les situations particulires telles que la grossesse ou les insuffisances fonctionnelles de certains organes), - de sadministrer lui-mme le mdicament (comprendre la posologie et le mode dadministration), - dapprhender les limites de la prise en charge par lui-mme de sa pathologie. Dans tous les cas, le traitement autonome dune pathologie ne doit pas faire courir le risque de retarder le diagnostic, de masquer une pathologie grave sous-jacente, de retarder la mise en route ou de compromettre le succs dun autre traitement sil est ncessaire. Ces indications peuvent correspondre : - des affections bnignes ou banales spontanment rsolutives - la prise en charge de certaines affections chroniques : elles ncessitent un diagnostic mdical initial, mais leur prise en charge au long cours peut tre amliore ou simplifie par le statut de PMF des traitements - la prise en charge de certaines situations durgence o la ncessit dune prescription mdicale pourrait tre une perte de temps et donc une perte defficacit - certaines situations o laccs direct au traitement peut amliorer la couverture sanitaire de la population, ce qui ne serait pas le cas si une consultation mdicale tait ncessaire (cas des substituts nicotiniques par exemple). La dure de traitement dun symptme ou dune pathologie hors avis mdical a une limite maximale dfinie, qui est propre chaque situation . La situation comporte donc une part dambigut. Les mdicaments accessibles en automdication soit relvent de la catgorie prcdente, soit sont des spcialits dont les substances actives ont dmontr leur scurit dutilisation aux doses thrapeutiques recommandes, mais dont certaines indications mriteraient un avis mdical, au moins lors de leur premire utilisation, et dont les informations fournies au patient, notamment par la notice, ne sont pas forcment adaptes lautomdication. Les mdicaments utilisables en automdication sont tous des mdicaments prescription mdicale facultative et, rciproquement, tous les mdicaments prescription mdicale
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facultative sont utilisables en automdication. Mais, tous ne sont pas des mdicaments dautomdication (au sens dfini par lavis aux fabricants). Les spcialits utilisables en automdication ont videmment une AMM (voir chapitre 5.4.).
2.4. Point de vue conomique et industriel
Commercialiser un mdicament d'automdication constitue un mtier particulier diffrent de celui du mdicament remboursable classique. Il s'adresse, en effet, par sa promotion, non pas au mdecin mais au public et au pharmacien. C'est celui-ci qu'il faudra convaincre des vertus du produit pour qu'il le conseille et c'est avec celui-ci que seront discutes les conditions commerciales. Pour l'industriel, il sagit de stratgie conomique. Pour le pharmacien, la libert des prix et des marges confrent un intrt particulier.
2.5. Point de vue du malade
La dmarche de l'automdication est pour le malade (ou son entourage) une prise en charge de sa propre sant, une dmarche volontaire. C'est pourquoi, elle prsente souvent des aspects positifs, bien qu'elle ait en gnral mauvaise presse chez les mdecins. Elle peut toutefois par mconnaissance ou inconscience, retarder l'appel au mdecin alors qu'il s'impose. L'ducation et l'exprience jouent ici un grand rle, mais aussi les facteurs psychologiques et les prjugs. Lors de lachat en pharmacie, le pharmacien revendique juste titre un rle de guide et de conseil sanitaires. Il doit savoir aiguiller au besoin vers la consultation mdicale. Mais les enqutes montrent que ce conseil nest pas toujours sollicit, voire donn. Le recours spontan l'armoire pharmacie familiale est toujours plus risqu (prise de mdicaments prescrits lors d'un pisode prcdent ou pire, un autre membre de la famille). Encore qu'il ne faille pas systmatiser les reproches faits cette pratique extrmement courante (l'exprience des mres de famille augmente avec la taille de la fratrie !). A noter cependant que l'on peut parfois avoir des doutes sur le respect des dates de premption et des conditions de conservation. Enfin on n'insistera pas sur le mdicament conseill ou donn, par la famille ou le voisinage
2.6. Automdication en France
En France en 1996, les mdicaments non remboursables ont reprsent 11 % de la consommation de produits pharmaceutiques, hors hpital. Il faut y ajouter 6 % d'achat spontan de produits remboursables, soit en tout 17 % pour l'automdication. Cette part loin d'augmenter comme il est rgulirement pronostiqu, est stagnante ces dernires annes, sinon en rgression. Les mdicaments d'automdication comprennent trois strates historiques : - d'abord des anciens produits, dont l'AMM a t valide souvent aprs toilettage de leur formule, mais dont l'utilisation repose surtout sur la tradition. Sauf exception, ils sont bon march, peu considrs par la thrapeutique scientifique et employs pour les petits maux courants hors intervention mdicale - ensuite des produits rsultant du dremboursement de classes thrapeutiques par vagues successives depuis 1974, la dernire en mars 2006. La raison relle a t chaque fois un plan d'conomie de la Scurit Sociale. Malheureusement, ils ont t publiquement prsents comme des produits de confort ou, pire, comme inefficaces, voire inutiles. De
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ce fait, ce transfert brutal a t constamment ou presque un chec, les ventes s'effondrant et les prescriptions se reportant sur des produits remboursables, plus chers, peut-tre plus efficaces, mais prsentant souvent plus d'inconvnients - enfin, rcemment, des produits actifs ont t prsents au grand public (par exemple : analgsiques, anti-H2) dans des maux ou des pathologies mineurs (douleurs banales, aigreurs d'estomac). Bien souvent, il ne s'agit que d'une forme ou d'un dosage, la prsentation classique restant rembourse. Cette opration a souvent ncessit une exonration. Ces produits, soutenus par une publicit active et un lancement soigneusement prpar, ont eux une chance de s'imposer. Mais la ranon de leur accessibilit directe est le plus souvent une nette augmentation de prix, car ils sont alors libres.
2.7. Automdication et Internet
Lexistence dInternet peut amener un bouleversement dans lautomdication (si ce nest dans la pratique mdicale). A dire vrai, cela a dj commenc. En effet, linternaute trouve sur le rseau de linformation et des offres. Linformation concerne aussi bien la pathologie que les mdicaments. Loffre constitue une officine virtuelle. Ayant fait son diagnostic ou le connaissant et estimant que tel produit lui convient, le patient peut le commander un fournisseur situ hors des frontires et le payer grce la montique. Il le recevra sous forme de colis quelque temps aprs. Il peut ainsi avoir pratiquement accs toutes les substances, mme si elles ne sont pas commercialises en France, mme si elles sont listes. Certes, limportation des mdicaments est rglemente et soumise autorisation, mais les douanes ne vrifient pas forcment tous les paquets. On peut faire lautomdication via Internet les mmes rserves qu lautomdication en gnral. Mais, les dangers sont ici beaucoup plus grands. Le premier est celui de la qualit de linformation recueillie. On trouve tout sur Internet sans aucun contrle ; or, tout le monde nest pas capable de faire une lecture critique. Il se double de labsence de conseil comptent, comme celui du pharmacien par exemple. Le second inconvnient est labsence de toute garantie sur la qualit pharmaceutique. Rien nexclut quil sagisse dune contrefaon dpourvue de tout principe actif. Les avantages et inconvnients, les problmes soulevs par ces nouvelles possibilits, les transformations quelles ne manqueront pas dapporter, les gardes fous souhaitables, constituent autant de questions non rsolues et un sujet davenir. Commentaires : Jusqu' prsent, sauf exception, la dmarche a t essentiellement ngative : l'automdication a t dnigre par les autorits mdicales, lorsque les malades n'ont pas t inquits ou culpabiliss, tandis que les mdicaments taient prsents comme des sous mdicaments, destins seulement faire faire des conomies la Scurit Sociale. Le rsultat a t le transfert des mdicaments drembourss vers les mdicaments rembourss. Or, si permettre d'conomiser des ressources rares est un objectif somme toute louable, les mdicaments modernes d'automdication sont efficaces (et donc non dpourvus d'effets indsirables) et les aspects positifs de l'automdication sont indniables. Il faut pour cela qu'elle corresponde une responsabilisation du patient vis--vis de sa propre sant, la prise en charge par chacun des petits vnements et des alas de la vie courante. Il resterait savoir si une telle dmarche est bien en accord avec l'volution rcente de la socit. Elle demanderait en tout cas un gros effort pdagogique.
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Pour que l'automdication se dveloppe en France, il faut donc des conditions culturelles et une volont politique. On peut y ajouter des conditions conomiques : la rgulation des dpenses d'assurance maladie et ses consquences sur le comportement des prescriptions y contribueront ; il faudra aussi sans doute des changements dans la pratique pharmaceutique (possibilit de concurrence et de publicit pour les officines, accessibilit directe aux produits). En tout tat de cause, le dveloppement de ce secteur, appuy sur l'ducation et le conseil sanitaires, vaut beaucoup mieux que le recours aux pratiques charlatanesques qui, dfaut, continueront crotre et embellir et quInternet pourrait bien faciliter.
3. OBSERVANCE
L'observance mdicamenteuse est la faon dont le malade suit le traitement.
On parle parfois d' adhsion ou d' adhrence du malade au traitement ( compliance en anglais). Cette dfinition inclut tant le contenu crit de l'ordonnance que les recommandations orales. En mdecine praticienne, lobservance est value lors de la surveillance des traitements mdicamenteux et son dfaut permet d'expliquer certains checs thrapeutiques apparents. L'observance est aussi un problme important en pharmacologie clinique lors des essais cliniques.
3.1. Mthodes dtude
Si les mdecins constatent aisment que leurs prescriptions ne sont pas toujours suivies, il est plus difficile de faire une analyse quantitative de l'observance mdicamenteuse. Les chiffres fournis par les diverses tudes ayant abord ce problme sont trs variables. Cela tient autant aux techniques d'approche utilises qu' lambigut mme de la dfinition. Certains auteurs parlent de mauvaise adhsion ds que le patient modifie quoi que ce soit au traitement prescrit. D'autres exigent que les modifications apportes par le patient soient susceptibles d'influer sur l'efficacit ou la tolrance. Les mthodes d'tudes de lobservance sont videmment trs diffrentes pour le praticien en pratique clinique courante ou pour une quipe spcialise disposant de moyens lourds. L'interrogatoire du malade C'est ce que pratique quotidiennement le mdecin praticien de faon informelle. Mieux il connat le malade et mieux il apprcie la fiabilit des rponses. Il est hors de doute que nombre de malades ne disent pas la vrit. Cette dissimulation a des aspects quasi psychiatriques, mais elle peut tre aussi inconsciente. A l'hpital ou au cours d'enqutes, l'interrogatoire peut prendre la forme de questionnaires pr-tablis. On tudie si les mdicaments prescrits ont t achets ou non, s'ils ont t tous pris la posologie prescrite avec le rythme et la dure prvus, s'il n'y a pas eu d'interruption de traitement ou de mdicament surajout (automdication) etc. Cette mthode pour donner des rsultats exploitables, demande la parfaite collaboration et franchise du malade, ce dont on peut souvent douter.
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Le dcompte des units de prise restantes On demande au malade de rapporter les conditionnements des mdicaments prescrits, chaque bilan ou consultation, pour faire (parfois son insu) le compte des units de prise restantes. Ceci nexclut pas les tricheries. La surveillance des prises Une tierce personne contrle rgulirement de quelle faon le traitement prescrit est suivi. Si la voie orale peut permettre des dissimulations, les voies parentrales sont imparables. Cette mthode est utilise en psychiatrie et en traitements de substitution. Elle est difficilement gnralisable. Le dosage dans les milieux biologiques Les dosages du mdicament dans les milieux biologiques (gnralement le plasma), permettent d'affirmer si le malade a pris ou non le mdicament prescrit et ventuellement une posologie satisfaisante. Cette technique astreignante n'est possible que pour le petit nombre de substances que l'on dose, qui sont par ailleurs celles pour lesquelles l'observance est la meilleure car correspondant des maladies vcues comme graves par le malade (comitialit, maladies cardiovasculaires, etc.). Le dosage ne renseigne gnralement que sur la ou les dernire(s) prise(s) mdicamenteuse(s) (exemple du malade ne reprenant son traitement que la veille de la consultation). Lexemple du dopage des sportifs montre bien les limites de la mthode. Ce procd peut pisodiquement rendre service au praticien. Il est plus facile mettre en oeuvre l'hpital. Au cours des essais cliniques ou des tudes pidmiologiques, on l'emploie sous forme de contrle au hasard en tirant au sort les sujets vrifis et les dates de vrification. Les examens complmentaires de contrle Le problme est le mme que le prcdent la diffrence prs que lon ne recherche pas le mdicament lui-mme mais un de ses effets pharmacodynamiques (exemples : taux de prothrombine, temps de saignement pour les traitements anticoagulants ; cholestrolmie pour les hypolipmiants, etc.). La mise en vidence d'un marqueur Cette technique sophistique, employe uniquement lors d'essais cliniques, consiste incorporer dans chaque unit de prise de mdicament, une faible quantit d'une substance facile mettre en vidence par dosage lors d'un contrle de routine. Le marqueur (rouge phnol, fluorescine, riboflavine) ainsi rajout doit tre indiscernable pour le sujet, n'avoir aucun effet pharmacodynamique, ne prsenter aucun danger et ne pas ragir chimiquement avec le mdicament auquel il est incorpor. Collaboration avec les pharmaciens Dans les pays (exemple : Canada), o le conditionnement et la dlivrance des spcialits se fait par trs petites quantits ou l'unit, on peut demander au pharmacien de noter les visites du malade venant se faire dlivrer son traitement (cela suppose toutefois que le malade s'approvisionne constamment la mme officine). A une plus grande chelle, pour un secteur gographique donn, des tudes ont t faites en comparant pour une ou plusieurs spcialits les quantits prescrites et les quantits dlivres au cours d'un intervalle de temps donn. Aucune de ces techniques n'est videmment parfaite.
5.5. Utilisation des mdicaments 3.2. Rsultats des enqutes
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Globalement, les enqutes montrent que plus de la moiti des malades suivent mal ou trs mal le traitement qui leur a t prescrit. Par exemple, une enqute franaise (MATILLON et PASQUIER) tudiant 243 malades chroniques par la technique du questionnaire, a montr que 15 % (33) des malades avaient eu une bonne adhsion au traitement, 18 % (40) une adhsion satisfaisante (le traitement a t suivi, mais pas dans les conditions prescrites), 65 % (145) une mauvaise adhsion (abandon de tout ou d'une partie du traitement) et 2 % (4) n'avaient achet aucun des mdicaments prescrits.
3.3. Facteurs influant sur lobservance 3.3.1. Facteurs lis l'individu
- le sexe ; bien que ce ne soit pas constamment retrouv, l'observance est gnralement plus mauvaise chez les femmes que chez les hommes (?) - l'ge et le niveau socio-conomique par contre, ne semblent pas influer notablement - le consultant est un sujet malade, qui ne retiendra qu'une partie de ce qui sera dit, ce qui le rassure ou linquite, et qui n'est pas en tat de mmoriser des explications et des schmas de traitement complexes - les causes psychologiques : il n'y a pas de profil typique du malade observant ou du malade non observant. On peut cependant noter que : la non observance est souvent la traduction d'une non acceptation consciente ou non, de la maladie (prendre le mdicament quivaut se reconnatre malade) chez certains malades, surtout les sujets gs, l'interruption brutale du traitement est un vritable quivalent suicidaire (parfois associ l'anorexie) enfin, certains malades, consciemment ou non, ne dsirent pas gurir ; en ne suivant pas leur traitement, ils peuvent tirer des bnfices secondaires de leur non gurison (intrt accru de l'entourage, justificatif d'une demande affective, possibilit d'chapper un travail pnible ou ennuyeux, fuite des responsabilits) - linfluence de lentourage.
3.3.2. Facteurs lis la maladie traite
- les rsultats sont d'autant plus mauvais que la maladie traite est longue et chronique et que sa gravit ressentie par le malade (pas forcment sa gravit relle) est faible. L'hypertension non complique est l'exemple typique : 40 % des sujets suivraient mal ou pas du tout leur traitement - l'observance est particulirement mauvaise pour les maladies composante psychosomatique forte (exemple : symptmes digestifs) pour lesquelles le recours l'automdication est important - elle varie galement selon la nature, extriorise ou non du symptme trait : elle est d'autant meilleure que les rsultats sont immdiatement constatables par le patient ou par l'entourage ( on a l'impression que a sert quelque chose ) - les traitements sont souvent abandonns ds lamlioration ou la gurison apparente - les effets indsirables banals, mme mineurs, sont une cause trs frquente d'abandon.
3.3.3. Facteurs lis la prescription
- l'ordonnance ; toutes les enqutes le montrent, l'observance est d'autant meilleure qu'il y a peu de mdicaments prescrits. Par exemple, dans l'enqute prcdemment cite, le
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pourcentage de bonne observance tait de 25,4 % pour les ordonnances comportant 1 ou 2 mdicaments et de 9,5 % pour les ordonnances en comportant plus de 3 - les ordonnances mal crites, trop compliques ou non expliques sont galement frquemment cites par les malades comme motif d'abandon de leur thrapeutique - la voie d'administration ; s'il est vident que les formes injectables s'accompagnent d'une meilleure observance (l'administration est ralise par une tierce personne), l'observance semble particulirement mauvaise par voie rectale ; elle est galement mdiocre pour les voies locales - le mdicament prescrit : l'observance varie selon la classe thrapeutique (cela renvoie la nature de la maladie). Les meilleurs rsultats sont nots avec les mdicaments cardiovasculaires (la maladie est ressentie comme grave), les plus mauvais avec les analgsiques.
3.4. Comment amliorer l'observance
La mauvaise observance est un problme banal, mais grave. Il n'y a pas de moyens miracles pour lamliorer. Cela demande un effort constant du praticien. Il facilitera l'observance : - en simplifiant au maximum le traitement : peu de mdicaments, peu de prises, des prises rgulires (la prise de midi en cas de restauration collective ou celle l'heure du bureau sont rarement respectes) - en expliquant clairement et en rptant jusqu' ce que il ait l'impression que le malade a compris (ceci nest cependant jamais suffisant) ; et en faisant de mme avec lentourage - en crivant lisiblement la prescription, en employant des mots et des formules comprhensibles par son interlocuteur - en remettant un double de l'ordonnance que le malade pourra garder sans risque d'erreurs lors du recopiage (par le pharmacien, le patient, l'entourage...!) - ou mieux, en remettant un calendrier de traitement avec les dates, les jours, les heures et les prises, que le malade n'a plus qu' excuter.
Le pharmacien a un rle important jouer dans l'observance. Encore faut-il que ce soit en quelque sorte le pharmacien de famille . Les contacts entre pharmacien et mdecin sont utiles.
4. SURVEILLANCE
Les traitements mdicamenteux doivent tre surveills par le mdecin,
La surveillance porte sur l'efficacit du traitement et sur sa tolrance (prvenir et/ou dpister d'ventuels effets indsirables). Le malade et/ou son entourage doivent y collaborer activement. Ils doivent tre prvenus : - de ce quils doivent observer, notamment des signes annonciateurs des effets indsirables graves - des examens complmentaires auxquels il doit ventuellement tre procd.
5.5. Utilisation des mdicaments 4.1. Surveillance standard
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Dans la plupart des cas la surveillance du traitement se confond avec celle du malade et de sa maladie. Elle porte sur ce que dit le malade (interrogatoire), sur ce qu'il montre (examen clinique) ainsi que parfois sur des examens complmentaires non spcifiques. Trois types de problmes peuvent se poser.
4.1.1. Si l'effet attendu survient, c'est--dire si le traitement est efficace, le problme est de quand (et comment) arrter le traitement
Un arrt trop prcoce, parfois trop brutal, expose un rebond ou une rechute. Mais prolonger inutilement le traitement, expose des effets indsirables et est coteux. On doit se demander : - les critres retenus (disparition du symptme, correction de l'anomalie clinique ou biologique, etc.), permettent-ils d'affirmer que le rsultat est obtenu ? - la maladie connat-elle des rmissions ou des gurisons spontanes ? - le traitement peut-il tre tenu pour responsable des rsultats, le dlai d'action est-il compatible avec l'effet ? - le traitement doit-il tre prolong au-del de la disparition des signes afin de prvenir les complications ou les rechutes (exemples : angine, infection urinaire) ?
4.1.2. Si le traitement est inefficace, sa modification (changement de posologie ou de produit) doit tre envisage
Mais avant il convient de se demander : - le traitement a-t-il t correctement suivi ? - la posologie est-elle suffisante et peut-elle tre augmente ? - le dlai d'action normal a-t-il t respect ? - peut-il s'agir d'une interaction alimentaire ou mdicamenteuse ? - l'tat physiologique ou pathologique du patient peut-il avoir modifi la rponse au traitement ? - ne s'agit-il pas d'une erreur de diagnostic ?
4.1.3. Sil survient un vnement nocif, est-il d la maladie, au mdicament, est-il fortuit ?
En termes pharmacologiques est-il imputable au mdicament ? En tout tat de cause quelle attitude avoir vis--vis du traitement (maintenir, modifier, supprimer, remplacer) ? (voir chapitre 5.6.).
4.2. Surveillance spcifique
Dans certains cas, la surveillance demande une dmarche spcifique afin de sassurer de lefficacit du traitement et/ou dviter ses effets nocifs.
4.2.1. Surveillance clinique spcifique
Elle repose sur linterrogatoire et lexamen clinique orients vers la recherche dun signe particulier, par exemple la tension artrielle pour les antihypertenseurs, le rythme cardiaque pour les -bloquants, le rflexe achillen pour la thyroxine ou les antithyrodiens de synthse, etc.
5.5. Utilisation des mdicaments 4.2.2. Surveillance biologique spcifique 4.2.2.1. Efficacit
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Certains traitements visent rtablir une constante physiologique dans ses "limites normales", d'autres ont pour but de les modifier. La surveillance de ces traitements demande de la mesurer. Cela revient se baser sur un critre d'efficacit intermdiaire ou substitutif. Les exemples sont innombrables, la glycmie pour les antidiabtiques, le cholestrol pour les hypolipmiants, l'indice de coagulabilit pour les anticoagulants, l'lectrocardiogramme pour les anti-arythmiques, etc.
4.2.2.2. Tolrance
Lorsqu'un effet indsirable particulier est connu, qu'il est grave et suffisamment frquent, la pratique systmatique d'examens biologiques peut permettre dans certains cas, un dpistage prcoce avant l'apparition des signes cliniques. Cela n'a d'intrt que si l'arrt du traitement ce stade, est suivi de la rgression des manifestations pathologiques. L'AMM peut exiger leur pratique, par exemple celle de la numration formule pour la clozapine, des transaminases pour la tacrine, etc.
4.2.3. Surveillance pharmacocintique : dosage du mdicament
Doser le mdicament dans les humeurs peut tre intressant dans deux circonstances trs diffrentes : - contrle de l'observance : la mise en vidence du produit permet de savoir si le malade l'a pris. Encore faut-il tre sr qu'il ne l'a pas pris uniquement en vue du contrle, etc. Ceci est pratiqu exceptionnellement en mdecine courante, l'est parfois l'hpital lorsqu'on a des doutes sur l'observance de traitements prolongs par voie orale (neuroleptiques, antituberculeux), peut tre exig par la rglementation dans des cas extrmes (mthadone) - adaptation posologique : dans certains cas, les taux plasmatiques peuvent tre considrablement diffrents selon les patients (pharmacogntique, sexe, poids, mtabolisation) de telle sorte qu'ils sont imprvisibles partir d'une posologie standard. Ceci pour certains produits peut avoir une signification en termes d'efficacit (taux trop bas) ou de tolrance (taux trop levs). Le suivi thrapeutique par dosage des mdicaments dans le plasma n'a d'intrt que dans un nombre limit de cas. Un certain nombre de conditions doivent en effet tre remplies : - il existe un tat d'quilibre rversible et stable entre la concentration du mdicament mesure dans le plasma et celle son site d'action - il existe une corrlation entre la concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques - le dosage doit porter sur la molcule active, produit initial et/ou mtabolites - il a t possible d'tablir une fentre thrapeutique entre des taux seuils, infrieur rput inefficace et suprieur dangereux - cette fentre thrapeutique est troite et facilement dpasse dans un sens ou dans l'autre avec les posologies usuelles ou en raison de grandes variations individuelles - on ne dispose pas d'un paramtre clinique ou biologique plus simple. Dans ces cas particuliers (lithium, certains anti-pileptiques, certains antibiotiques, digoxine, ciclosporine, certains anticancreux), les dosages peuvent apporter des renseignements prcieux. Ils permettent de vrifier que la posologie est bien adapte et de la modifier
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ventuellement. Ils permettent aussi de rechercher la cause d'un chec inexpliqu ou d'une manifestation toxique. Lorsque les variations sont grandes dun malade lautre, notamment pour des raisons de pharmacogntique, on dtermine une posologie individuelle en fonction des paramtres pharmacocintiques du malade. Pour cela, on administre une dose-test et on suit le devenir du produit (et ventuellement de ses mtabolites) dans le sang. Des formules ou des abaques spcifiques donnent alors la posologie. On peut aussi sappuyer sur des standards tablis pour des malades prsentant certaines caractristiques (cintique populationnelle). Les exemples restent peu nombreux. Le plus classique est celui de l'isoniazide (antituberculeux). Leur pratique demande un maximum de prcautions. Le laboratoire doit tre comptent, entran et disposer d'une mthode de dosage valide. Il doit tre soumis un systme d'assurance de qualit. Pour que le rsultat soit interprtable l'tat d'quilibre doit tre atteint (voir chapitre 1.6.), l'horaire du prlvement par rapport la prise doit tre connu (en principe, le matin en fin de cycle avant la prise suivante). Ces tests constituent un phnotypage ; la pharmacognomique qui repose sur le gnotypage laide de micro-puces pourrait permettre dans lavenir certaines prvisions (cf. chapitre 2.4.).
5.6. Gestion des risques et pharmacovigilance
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CHAPITRE 5.6.
GESTION DES RISQUES ET PHARMACOVIGILANCE
On appelle pathologie iatrogne ou iatrognie, tout ce que lactivit mdicale peut entraner de nocif.
La pathologie iatrogne ne concerne pas que lusage des mdicaments mme si la pathologie iatrogne mdicamenteuse est la plus connue. Tout acte, toute prescription, toute dcision, toute parole du mdecin peut tre source de iatrognie La pharmacovigilance est lactivit qui semploie identifier les effets nocifs des mdicaments, les dcrire, les prvenir et en tirer les consquences individuelles et/ou collectives. Par dfinition, elle intervient aprs la commercialisation. La iatrognie mdicamenteuse est un problme srieux. Le nombre des effets indsirables graves et connus des mdicaments est denviron 20 000 en France par an, celui, estim, des dcs de 15 000. En effet, la presque totalit des manifestations bnignes ou bien connues, nest pas rpertorie et la sous-notification au systme national de pharmacovigilance est massive. Le nombre de malades hospitaliss prsentant un effet indsirable mdicamenteux, survenu avant ou au dcours de lhospitalisation, toute gravit confondue, serait de 10 % environ. Il faut toutefois remarquer que la signification dun effet indsirable est trs variable. Il peut sagir dun incident de parcours sans consquences, dun accident dramatique suivi de squelles ou du dcs, dun piphnomne chez un malade au stade terminal.
1. NOTION DE RISQUE
Un risque, cest la probabilit quun vnement survienne.
Ici, il nest question que dvnements dfavorables (mais gagner au loto est aussi un risque !). Risque populationnel et risque individuel La mdecine est une activit risque. En mdecine, le risque tel quon lnonce en gnral, est un risque populationnel qui nest quune moyenne entre des risques individuels qui peuvent tre trs diffrents.
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Le passage dune estimation populationnelle (habituellement par le taux dincidence de lvnement dans cette population au cours dune priode de temps donn) une estimation individuelle (le risque couru par un individu donn) peut facilement aboutir des erreurs dinterprtation sil nest pas tenu compte dune ventuelle variation du risque avec le temps (il dpend souvent de la dure du traitement) ou dun sujet lautre. Il existe des patients risques et des situations risques en fonction de facteurs de risques qui permettent de dfinir des groupes risques. Le mme traitement pour la mme maladie peut tre raisonnable ou discutable selon la personne. Risque populationnel La mesure du risque dcoule des essais et des tudes faits sur le mdicament. Mais, attention, les tudes ont leurs limites. Or, elles sont souvent extrapoles et toujours interprtes (plus ou moins objectivement). Les tudes mesurent le risque relatif dune population soumise un traitement par rapport une population de rfrence qui ne sont diffrentes que par lexposition au traitement (le risque relatif est le rapport des risques). Ceci est vrai en conditions exprimentales en dehors desquelles on fait souvent appel la population gnrale qui nest quune approximation de la population de rfrence. Sur le plan collectif, il faut tenir compte du nombre absolu de cas (qui dpend de la population expose et de la frquence de lvnement dans cette population). Un risque faible ou trs faible peut reprsenter en valeur absolue, un nombre important de cas cliniques si la population concerne est vaste. Une autre manire dexprimer le risque est de calculer la fraction tiologique du risque chez les personnes exposes (ici, ayant pris le mdicament) cest--dire la proportion de celles-ci ayant prsent lvnement et chez lesquelles sa survenue est imputable lexposition. Elle se calcule en divisant la diffrence de risque entre exposs et non exposs par le risque mesur chez les exposs ; ou encore, elle est gale au risque relatif moins 1, divis par le risque relatif. Elle est comprise entre 0 et 1. Risques et bnfices Il faut surtout tenir compte du bnfice escompt. Pensez aux exemples des contraceptifs et du cancer du sein, de la clozapine et des agranulocytoses, des anticancreux et des risques mutagnes, chaque fois le bnfice justifie de pouvoir utiliser ces mdicaments malgr lexistence de risques certains et graves. Risque objectif, risque peru, risque accept Le risque objectif dun mdicament est lnumration de ses effets indsirables et de leur frquence ainsi que des facteurs de risques. Dans le meilleur des cas, le patient, dment inform et dment conseill, le connat. Le point essentiel est que le risque peru par le patient est diffrent du risque objectif. La perception du risque est diffrente selon les patients. Elle dpend en effet, dune part de son vcu, dautre part du contexte (poque, pays, culture, milieu social, famille). Le risque peru est videmment subjectif. Enfin, il y a une diffrence entre le risque peru par le patient et le risque quil accepte. Cest en fonction du risque accept, consciemment ou inconsciemment, que le patient va se comporter. Et l, on est presque toujours trs loin du rationnel. Ceci est trivial pour lalcool, la vitesse au volant, le tabac, mais nest pas diffrent pour les mdicaments.
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2. RISQUE INDIVIDUEL
un mdicament ne se prend pas la lgre On ne doit prendre que les mdicaments dont on a besoin. On ne doit prescrire que les mdicaments utiles, sinon indispensables.
Le mdecin doit donc apprcier le risque. Idalement, il doit pour cela disposer de toutes les connaissances ncessaires : sur le patient objectif et ses facteurs de risques, sur les options thrapeutiques dont il dispose, sur la personnalit et les ractions du patient subjectif . Le mdecin doit sadapter la situation. Le respect des normes et des protocoles nempchent pas les ppins, mais il faut les respecter. Mais, au-del, il y a toujours une marge de manuvre. Lutiliser au mieux des intrts de ce patient individuel (celui-l et pas un autre, pas le patient thorique ou le patient moyen), cest le contraire de prendre des risques, cest une attitude rationnelle, condition de pouvoir la justifier. Il ny a pas de mdecine sans risques. Le mdecin est l pour dfendre les intrts lgitimes de la sant de son patient. Donc, aussi, pour ne pas lui nuire. Mais, comme la ranon de lefficacit des thrapeutiques est lexposition aux effets indsirables, effets indsirables souvent invitables, le rle du mdecin est de trouver la moins mauvaise solution.
2.1. Imputabilit
Devant un malade qui raconte son histoire, on est devant un problme de diagnostic : de diagnostic tiologique (la cause des troubles ? est-ce un facteur iatrogne, la prise dun mdicament ?) et de diagnostic diffrentiel (quelles sont les autres causes possibles et comment faire le tri ?), ce qui va souvent ensemble. La dmarche est celle de limputabilit (voir chapitre 5.2.). Implicitement ou explicitement, le mdecin impute le cas. Sans que sa dmarche soit forcment aussi systmatique que celle des spcialistes, il lui est profitable dtre imprgn de son esprit. On aboutit partir des donnes de lobservation une probabilit de diagnostic, la probabilit de responsabilit dun facteur iatrogne. Ces probabilits peuvent changer au fur et mesure que les informations parviennent. Il est essentiel de ne pas rater le dpart (interrogatoire initial minutieux) ; la probabilit du diagnostic est volutive. La littrature, la notice, etc. sont des connaissances statistiques et on est en prsence dun cas particulier. La manifestation est frquente, on est peut-tre devant une exception. Elle est rare voire inconnue, on est peut-tre en prsence dun mouton cinq pattes. Les donnes extrieures au cas ne donnent aussi quune probabilit de diagnostic. Et puis, que valent vos sources ?
Ne perdez jamais lesprit critique ! Mfiez-vous de largument dautorit, cest le pire !
Dans le doute ou dans des cas difficiles, le recours un consultant est souvent utile. Les Centres Rgionaux de Pharmacovigilance sont les correspondants naturels du mdecin pour
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les effets indsirables. Ils donnent une rponse orale rapide (dans la journe), double dune rponse crite.
2.2. Conduite tenir
On a une probabilit de responsabilit dun facteur donn, ici iatrogne, dans la survenue dun vnement chez un malade donn. Cest en fonction de cette probabilit que le mdecin va pouvoir arrter sa ligne de conduite. La certitude est lexception et non la rgle. La pratique mdicale est probabiliste, ce qui nempche pas quil faut agir hinc et nunc. La ligne de conduite dpend de cinq facteurs : - la probabilit de responsabilit attribue au facteur iatrogne (mdicament), mais aussi le degr de probabilit dautres tiologies - la gravit des manifestations et le risque que fait courir la maladie - le risque que ferait courir la poursuite du traitement - son caractre irremplaable ou lexistence, lefficacit et les risques dune autre thrapeutique et les possibilits de substitution - la personnalit du patient et ses ractions (et celles de lentourage). Schmatiquement, le choix sexerce entre cinq attitudes : - arrter le traitement en cause - le remplacer par un autre - ladapter (changer les doses, les modalits dadministration) - ajouter des correctifs sil en existe - continuer tout simplement. Il est possible de considrer un rapport bnfice/risque pour chaque attitude envisageable. Rien de tout cela nest explicitable en termes quantitatifs, mme si le raisonnement reste rationnel. Il ny a pas de rgle. Le mdecin sappuie sur son bon sens pour choisir la ligne de conduite qui donne le plus de chances de bnfices au malade pour le minimum de risques (optimiser le rapport bnfices/risques). En fin de compte, sil est des dcisions qui simposent, le choix nest le plus souvent quune prfrence relative.
2.3. Eviter les effets indsirables ?
Une partie de la iatrognie est invitable quoiquon fasse.
Il ny a pas de risque zro.
Mais cela veut dire aussi quune partie est vitable, bien qu des degrs divers (et cest toujours plus facile aprs quavant). Y penser et tre comptent : cela nvite pas tous les problmes, mais cela en diminue le nombre, vite les erreurs majeures. Adopter toujours une dmarche logique, argumente et justifiable permet de faire face au mieux. Quant faire systmatiquement ce qui risque de provoquer le moins possible de iatrognie (donc dattirer le moins possible dennuis au mdecin), cest sacrifier une partie des chances
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du malade au confort du mdecin. Cela sappelle la mdecine parapluie, cest la pire des mdecines. Dans ces conditions, comment grer au mieux les risques de iatrognie ? Sans doute en gardant le juste milieu entre deux proccupations opposes :
Y penser, y penser tout le temps. Ne pas se laisser envahir (obsder) par la iatrognie.
Enfin, le mdecin doit prendre garde ne pas crer lui-mme des effets indsirables. La iatrognie de la parole est un risque redoutable. Toute parole, mais aussi tout silence, du mdecin est entendue et interprte par le malade et lentourage. Ceux-ci ont leurs connaissances, leurs cultures, leurs tats desprit particuliers qui filtrent le message. De plus, ils ne sont pas dans une situation motionnelle qui leur permette une apprhension objective et rationnelle. Au cours de la consultation, les priorits sont pour le malade, le pronostic et le diagnostic. Ce qui peut tre dit du mdicament, ne vient quaprs. Il nest pas tonnant que bien des choses soient oublies ou non comprises. Les consquences peuvent en tre une mauvaise observance, lomission des prcautions prendre, loubli des avertissements et des mises en garde. Il est donc recommand dcrire le plus possible. Mais, surtout, de mesurer la porte de ses paroles : il faut tout dire, mais seulement ce quil y a dire, et bien le dire.
3. RISQUE COLLECTIF
3.1. Commercialisation : le dfi
Au moment de la commercialisation, les connaissances sur la tolrance du mdicament proviennent des essais cliniques. Or, elles sont limites : - par l'chantillonnage : les malades slectionns ne sont pas forcment exactement reprsentatifs des malades qui recevront le produit (la population cible nest pas la population rejointe) - par les associations non tudies car non prvues (mdicaments, autres xnobiotiques, aliments, soleil, etc.) - par lexistence de terrains rares, non rencontrs pendant lexprimentation (pharmacogntique par exemple) - par la prsence de pathologies associes, critres dexclusion lors de lessai - par la dimension : les essais portent sur un nombre limit de patients, quelques centaines quelques milliers. Le calcul statistique montre aisment que les chances dobserver un cas deffet grave mais rare sont extrmement rduites. La situation change du tout au tout ds que la diffusion du produit intresse des dizaines ou des centaines de milliers de personnes - par la dure des essais qui est forcment rduite ; or, si le risque deffets indsirables est trs souvent maximum en dbut de traitement (allergie, hpatites, etc.) ou encore reste constant avec le temps, il dpend pour certains de la dure et parfois saccrot avec elle. On ne doit donc pas stonner que des effets indsirables ne soient dcrits quaprs la commercialisation. La priode la plus sensible est les mois qui suivent celle-ci, ce qui est directement en relation avec les limites des essais. A linverse, des effets graves mais rares et
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smiologiquement banaux, peuvent ntre dtects que lorsque le soupon nat, au bout de plusieurs annes. Dans tous les cas, il est donc indispensable dtre capable didentifier le plus tt possible les effets indsirables : cest lobjet des systmes de pharmacovigilance.
3.2. Plan de gestion des risques
Lorsquune AMM est accorde une nouvelle spcialit, le fabricant peut fournir un plan de gestion des risques lautorit denregistrement. Celle-ci lapprouve et en suit lexcution. Ce plan porte sur les risques connus et sur la dtection des risques simplement souponns. Il prvoit les modes de surveillance mettre en uvre et les tudes effectuer pour apprcier la frquence des effets indsirables et leurs circonstances de survenue, afin daboutir amliorer linformation et les prcautions prendre. Il doit permettre de prendre plus tt les mesures ncessaires, y compris ventuellement le retrait du produit. Ces plans de gestion des risques sont leur dbut (2006). Ils posent des problmes techniques et juridiques encore dbattus.
3.3. Organisation rglementaire 3.3.1. Systme national de pharmacovigilance
La France sest dote dune organisation dont les objectifs sont le recueil, lenregistrement, lvaluation et lexploitation des effets indsirables susceptibles dtre dus un mdicament, ainsi que la recherche en pharmacovigilance. Le systme national de pharmacovigilance comprend lAFSSAPS, la Commission nationale de pharmacovigilance, les centres rgionaux de pharmacovigilance, les membres des professions de sant (donc les mdecins), les entreprises pharmaceutiques et les pharmacies usage intrieur des tablissements de fabrication. La base du systme repose sur trente et un centres rgionaux de pharmacovigilance (CRPV) comptence territoriale rgionalise, situs auprs dun service de pharmacologie dun centre hospitalier universitaire ou dun centre anti-poisons. Ils ont des rles de recueil, dvaluation, de conseil et dinformation, de formation et de recherche. La qualit principale des CRPV est dtre une structure mdicale de proximit. Ils sont donc capables dimputer les observations et de jouer un rle de consultant et de conseil dans leur rgion. Ce sont eux qui procdent aux tudes et enqutes ncessites par la pathologie iatrogne mdicamenteuse (voir chapitre 5.2.). La coordination des CRPV est assure par un comit technique qui les runit et par lAFSSAPS. La commission nationale de pharmacovigilance (administration, centres, personnalits qualifies) value les rsultats des enqutes et des tudes, et donne des avis sur les consquences en tirer. LAFSSAPS anime et coordonne le systme national de pharmacovigilance. Les dcisions qui intressent les AMM sont prises par le directeur gnral de lAFSSAPS. Les intervenants du systme national doivent respecter les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance fixes par larrt ministriel du 28 avril 2005.
3.3.2. Dclaration obligatoire
Les mdecins (et dans certaines conditions les autres professions de sant) ont lobligation lgale de dclarer les effets indsirables graves ou inattendus (voir chapitre 2.6.) quils
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constatent. Ceci quelle que soit la probabilit de responsabilit (limputabilit) quils pensent devoir leur attribuer. La dclaration est effectue auprs du CRPV de rattachement. On ne saurait trop insister sur limportance de cette notification spontane ; cest le systme dalerte le plus efficace, celui qui permet didentifier les nouveaux problmes, malgr limportance de la sous notification. Dclarer les effets indsirables dont on est le tmoin est un acte citoyen, mais cest aussi une prcaution juridique utile en cas de problmes ultrieurs. Dans les entreprises pharmaceutiques, la pharmacovigilance est sous la responsabilit dun correspondant, mdecin ou pharmacien. La dclaration obligatoire des effets indsirables dont la firme a connaissance, en France ou ltranger, est strictement encadre. Des notifications immdiates et des rapports priodiques doivent tre adresss lAFSSAPS.
3.3.3. Systme europen
LAgence europenne a comptence en matire de pharmacovigilance pour tous les mdicaments qui bnficient dune AMM europenne (les dcisions nationales ne sont que conservatoires dans lattente dune dcision europenne). Pour les autres mdicaments, elle procde une information rciproque et recherche lharmonisation des dcisions. Les autorits nationales (en France lAFSSAPS) ont obligation de transmettre dans un dlai donn toutes les observations deffets indsirables dont elles ont connaissance ainsi que de tout projet de dcision ou de dcisions prises en urgence. Lexpertise repose sur les systmes nationaux et les avis sont donns par le comit des spcialits pharmaceutiques (CSP). Les dcisions, notamment celles concernant les AMM, sont prises par la Commission de Bruxelles, sur proposition de lAgence Europenne des Mdicaments.
3.3.4. Organisation mondiale de la sant (OMS)
LOMS dispose dune banque de donnes situe Uppsala en Sude et d'une coordination dont l'intrt est surtout d'impliquer des pays en dehors de lEurope, des Etats-Unis et du Japon.
3.4. Conduites tenir
Au niveau collectif, la dcision est prise par les pouvoirs publics, la commission de Bruxelles de plus en plus (les dcisions europennes simposent tous les tats membres de la communaut) ou les autorits nationales (AFSSAPS, ministre de la sant) : - soit ne rien faire - soit modifier linformation (RCP), les prcautions demploi, les contre-indications ou les conditions rglementaires dutilisation - soit suspendre ou retirer lAMM.
4. PHARMACODEPENDANCE Le systme national dvaluation de la pharmacodpendance est parallle celui de la pharmacovigilance. Il comprend lAFSSAPS, la commission nationale des stupfiants et
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psychotropes, les centres dvaluation et dinformation sur la pharmacodpendance, les professionnels de sant et les entreprises pharmaceutiques. A la base on retrouve un rseau de Centres dvaluation et dinformation sur la pharmacodpendance (CEIP) comptence rgionale ou plurirgionale. Ils ont pour mission le recueil des informations sur les cas de pharmacodpendance et dabus, les lments dvaluation du risque de pharmacodpendance et dabus, lexpertise et le conseil auprs des tablissements de sant, linformation et la formation des professions de sant, les tudes et les enqutes, les recherches en matire de pharmacodpendance. La dclaration des cas dabus ou dpendance graves est obligatoire pour les mdecins auprs du CEIP. Il en est de mme pour les entreprises pharmaceutiques. LAFSSAPS centralise les informations provenant des CEIP, anime et coordonne leur fonctionnement. Un comit technique y rassemble les CEIP. Elle transmet toute information utile lAgence europenne des mdicaments, lONU et lOMS. La Commission nationale des stupfiants et psychotropes, sigeant lAFSSAPS, rassemble les administrations et les experts. Elle donne ses avis sur les mesures prendre pour lutter contre les toxicomanies et les usages abusifs, le classement des substances vnneuses, des stupfiants et des psychotropes, les exonrations ces classements. Sa comptence est largie toute substance psycho-active licite ou non. Dune manire plus large, il existe au niveau gouvernemental une mission interministrielle de lutte contre les drogues et les toxicomanies (MILDT), ainsi quun observatoire franais des drogues (OFDT). Au niveau international, la rglementation et le classement des mdicaments et des substances psycho-actives est de la comptence de la convention de Vienne et de lorgane international de contrle des stupfiants de lONU charge de son application. LOMS possde un observatoire des drogues.
A voir aussi :
Effets nocifs Mthodes dvaluation des mdicaments
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique
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CHAPITRE 5.7.
PROTECTION SOCIALE ET MEDICAMENT ECONOMIE DU MEDICAMENT ET INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
Le mdicament nest pas quun agent de sant ; cest aussi un bien industriel. Il existe donc un march du mdicament au sens conomique du terme. Le mdicament nest pas quun agent de sant et une marchandise. Cest aussi un bien social. La protection sociale assure, pour la majeure partie, laccs au mdicament et sa solvabilit. De ce fait, les deux aspects, conomique et social, du mdicament se trouvent intriqus. Le mdecin, quoi quil en est, est un agent social et un agent conomique. Bon gr, mal gr, il subit les dcisions prises et les dispositions en vigueur dans ces champs dactivit. Il ne peut donc les ignorer.
1. INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE
1.1. industrie pharmaceutique mondiale 1.1.1. Entreprises
Lindustrie pharmaceutique mondiale est en voie de concentration rapide pour des raisons principalement capitalistiques. Les fusions ont t nombreuses depuis cinq ans et ne sont certainement pas acheves (aucun laboratoire ne reprsente plus de 5 6 % du march mondial). La hirarchie des firmes change donc sans arrt. En 2005, la premire est lamricaine PFIZER (chiffre daffaires 46 408 millions $) suivie de GLAXO-SMITHKLINE anglaise (33 522 M$), SANOFI-AVANTIS (28 264 M$) franaise, NOVARTIS suisse (27 298 M$), JOHNSON & JOHNSON amricaine (24 784 M$), ASTRA-ZENECA anglo-sudoise (23 514 M$), MERCK amricaine (22 934 M$), ROCHE suisse (18 954 M $), etc.
1.1.2. Marchs
Le march pharmaceutique mondial slve 540,5 milliards de dollars en 2005 mais est trs ingalement rparti. LEurope (28 %), lAmrique du Nord (49 %) et le Japon (11 %) reprsentent 88 % de la dpense pharmaceutique et 15 % de la population mondiale, tandis que lAsie, lAfrique et lOcanie runis, 8 % et lAmrique latine, 4 % Le march des USA est celui qui connat la croissance la plus rapide et atteint presque la moiti du march mondial ; on conoit quil soit prioritaire pour les grandes firmes internationales. La tendance est une croissance soutenue du march ; elle est de 7 % en 2005 par rapport 2004.
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Quels que puissent tre les efforts de l'OMS, des OGN et de la coopration intertatique, les mdicaments restent des produits hautement sophistiqus dont l'utilisation et la rentabilisation demandent un dveloppement avanc.
1.2. Industrie pharmaceutique franaise
Lindustrie pharmaceutique franaise est ne de lofficine la diffrence des principales industries pharmaceutiques trangres issues de la chimie. De cette origine, elle tient une dispersion importante en un grand nombre de petites firmes et une structure capitalistique, initialement familiale, souvent fragile. Lheure de gloire de cette industrie a t laprs seconde guerre mondiale, priode o ont coexist les dcouvertes pharmacologiques, la solvabilisation de la demande par la Scurit Sociale, la protection du march national et le march captif de la zone franc. Les choses ont chang avec louverture des frontires dues au march commun, puis avec la mondialisation. Lindustrie pharmaceutique franaise ne constitue plus quune part minoritaire de lindustrie pharmaceutique en France.
1.2.1. Entreprises
Lindustrie pharmaceutique franaise compte en 2004, plus de 300 entreprises juridiquement distinctes. Elle est en voie de concentration (on dnombrait 1 000 entreprises dans les annes 50 et 500 dans les annes 70). Ce phnomne reste relativement limit par rapport dautres secteurs conomiques. Beaucoup dentreprises font partie dun groupe purement pharmaceutique ou non. La taille et la nature du capital des entreprises oprant en France sont trs diverses. On distingue schmatiquement des socits capitaux majoritairement franais dont la plus importante est une filiale de groupes non pharmaceutiques (TOTAL et lOREAL) : SANOFIAVANTIS, ct de laboratoires patrimoniaux capitaux familiaux de taille moyenne (SERVIER, PIERRE FABRE, IPSEN, GUERBET, etc.), des filiales franaises de socits trangres (UK : SKB ; USA : MSD, BMS, PFIZER ; Suisse : NOVARTIS, ROCHE ; Allemagne : BOEHRINGER ; Belgique : SOLVAY, etc.). Les entreprises pharmaceutiques oprant en France sont regroupes pour la trs grande majorit dans un syndicat professionnel, Les Entreprises du Mdicament (LEEM). Les chiffres prsents ici manent pour la plupart de ses publications.
1.2.2. Production
La France est devenue en 1995 le premier pays producteur de mdicaments (ce qui ne veut pas dire de principes actifs) d'Europe. En 2003, il existe environ 220 sites de production.
1.2.3. Emploi
Dans l'industrie pharmaceutique continue augmenter denviron 2 000 emplois chaque anne malgr les inquitudes nes des concentrations fusions. Les effectifs sont de 98 900 personnes environ en 2004 dont 34 % la production, 13 % en recherche et dveloppement, 33% au commercial et 20 % ladministration. 57 % des salaris sont des femmes. La part des emplois qualifis et des cadres est leve. A ces chiffres il faut ajouter environ 20 000 personnes pour les emplois externaliss, recherche et visite mdicale, non juridiquement comptabiliss dans lindustrie pharmaceutique, 10 000 dans la fabrication de principes actifs et 125 000 dans la distribution.
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique 1.2.4. Chiffre d'affaires
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La France constitue en valeur le quatrime march pharmaceutique mondial. Le chiffre daffaires en spcialits pharmaceutiques est de 38,1 milliards deuros en 2004 dont 22,8 en France (18,4 en ville et 4,4 lhpital) et 15,3 l'exportation. Sa croissance n'est plus deux chiffres depuis la fin des annes 80, sauf exception. Le dernier chiffre connu est celui de 2004 par rapport 2003, 6,4 %. Les gnriques reprsentent en 2004, 7 % du march des mdicaments remboursables, mais 13 % des units et 57 % des units des groupes gnriqus. Les 5 premires entreprises reprsentent 28,6 % du march et les 5 premiers groupes 37,9 %. La part de march du premier groupe, SANOFI-AVANTIS, est de 15 %.
1.2.5. Rentabilit
La rentabilit aprs impts est en France de lordre de 5,5 % du chiffre daffaires, ce qui est honorable par rapport d'autres branches industrielles, mais trs infrieur la rentabilit des grands groupes pharmaceutiques mondiaux ltranger (15 % aux Etats-Unis, 10 % au Japon), d'o l'importance de l'implantation hors de l'Hexagone.
1.2.6. Investissements
Les investissements ont progress rapidement jusqu'en 1994 et stagnent depuis. Ils sont de l'ordre de 829 milliards de dollars hors recherche, celle-ci tant souvent dlocalise dans des socits ad hoc.
1.2.7. Recherche et dveloppement
Le budget de recherche et dveloppement est en 2004 denviron 4 milliards deuros et reprsente en moyenne 10,5,% du chiffre daffaires ralis en France (cest le plus important derrire lautomobile) avec des variations importantes. Le pourcentage du budget consacr la R. et D. crot avec la taille de lentreprise. Il est relativement plus lev pour les grands groupes franais et est comparable avec les grands groupes mondiaux (mais pas en valeur absolue). Sa signification est diverse : le rapport R/D est de l'ordre de 1/4 au moins et il faudrait savoir ce que l'on y met (il y a dans le dveloppement une part de marketing). Le budget de R. et D. des grandes firmes internationales est de plusieurs milliards deuros par an. On a souvent essay de dterminer une masse critique , mais cette notion est discutable. Les dpenses sont autofinances 99 %. Les effectifs de la recherche sont de plus de 20 000 personnes en 2002.
1.2.8. Promotion
Le budget de promotion reprsente en moyenne 12,3 % du chiffre daffaires en 2003 avec de fortes variations selon les laboratoires et les poques (lancement de nouveaux produits). Le principal poste est la visite mdicale, 9,2 %, tandis que la publicit ne reprsente que 1,7 %, le reste se rpartissant entre les congrs, 1,1 % et les chantillons, 0,3 %.
1.2.9. Dcouvertes
Sur le long terme, la France occupe la 3me place dans la dcouverte de nouveaux mdicaments. Mais cela n'est plus vrai pour la priode rcente. Surtout, si on considre la
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diffusion des produits, internationalisation et mondialisation, le classement est beaucoup moins flatteur. On a longtemps dcouvert surtout des produits usage hexagonal Le turn-over des spcialits pharmaceutiques peut paratre lent (37/3 620) mais beaucoup de spcialits ou de prsentations sont soit confidentielles, soit limites des usages trs particuliers : les 100 premiers produits font 42 % du march en valeur et 37 % en units.
1.2.10. Commerce extrieur
La France est le 3me exportateur mondial. En 2004 elle a export 15,3 milliards deuros de mdicaments, soit 40 % de son chiffre daffaires, dont 68 % destination de l'Union Europenne. Il s'agit l d'un renversement de tendance historique : en 1970 la zone franc reprsentait encore la moiti des exportations et jusqu'en 1986 l'Algrie tait le premier pays acheteur. Malgr l'accroissement des importations, la balance commerciale des mdicaments est fortement positive (5,6 milliards deuros en 2004) et reste un point fort du commerce extrieur franais. Cependant, lexcdent est en diminution en raison en particulier des restructurations qui touchent lindustrie pharmaceutique. La situation est dailleurs moins favorable si on fait intervenir les produits chimiques usage pharmaceutique et les changes techniques, qui sont dficitaires.
2. PROTECTION SOCIALE ET MEDICAMENT
On regroupe sous le nom de protection sociale les systmes qui permettent de protger les citoyens contre certains alas de lexistence ou de leur venir en aide : chmage, maternit, accidents du travail, maladie, vieillesse, handicap. Ces systmes sont obligatoires et sont organiss par la loi. Ils peuvent tre complts par des assurances facultatives. Le mdicament est concern essentiellement par le risque maladie et donc par la branche de la protection sociale qui le couvre, lassurance maladie.
2.1. Assurance maladie
Lensemble des dpenses engendres par la maladie et, dune manire plus large, par les troubles concernant la Sant, constitue les dpenses de Sant. Lassurance maladie nen couvre quune partie. Elle procde au remboursement de tout ou partie selon les cas des dpenses causes par le diagnostic et le traitement des maladies. On distingue lassurance maladie obligatoire (AMO) et lassurance maladie complmentaire (AMC).
2.1.1. Assurance maladie obligatoire
En France, lassurance maladie obligatoire est unique et universelle. Les remboursements auxquels elle procde, constituent les dpenses dassurance maladie. Elle est organise en rgimes selon lactivit des bnficiaires (auxquels sajoutent leurs ayant droits). Cette organisation garde les traces de ses origines (1945), lorsque seuls les salaris taient concerns. Chaque rgime a sa caisse centrale et ses caisses rgionales et/ou locales. Chaque caisse a son conseil dadministration, son prsident et son directeur et jouit dune grande autonomie sous
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la tutelle de lEtat. Chaque rgime a son contrle mdical qui comprend, notamment, des mdecins inspecteurs de la Scurit Sociale. Dans le dtail, lorganisation est fort complexe ; lensemble est balkanis. LAlsace et la Moselle conservent leur rgime propre issu les lois bismarckiennes. Les principales caisses sont : - le rgime de droit commun des salaris ou rgime gnral dont la caisse est la Caisse Nationale dAssurance Maladie des Travailleurs Salaris (CNAMTS ou CNAM), les chelons rgionaux, les CRAMA et les locaux, les 128 caisses primaires (CPAM). Cest de loin le rgime le plus important, il couvre environ 85 % de la population - le rgime des travailleurs agricoles appel Mutualit Sociale Agricole (MSA) reprsente environ 7 % de la population - la Caisse Nationale dAssurance Maladie des professions indpendantes (CANAM) garantit les commerants, les artisans, les membres des professions librales, soit environ 5 % de la population. Il existe pour des raisons historiques de nombreux autres rgimes comme la SNCF, les ministres du culte, les mines, etc. Les prestations sont en partie diffrentes dun rgime lautre. Les caisses concluent avec lEtat une Convention dObjectifs et de Gestion (COG) triannuelle. Cette convention porte notamment sur les actions mettre en uvre en vue de la matrise des dpenses. Pour les plus dmunis, la Couverture Maladie Universelle (CMU) assure une affiliation au rgime de base de la scurit sociale et une couverture complmentaire gratuite. Elle intresse environ 2 % de la population. Les ressources de la Scurit Sociale proviennent pour 59 % des cotisations salariales et patronales assises sur lactivit et pour le reste de ltat, notamment au travers de la Cotisation Sociale Gnralise (CSG), le remboursement de la dette sociale (RDS) et diffrentes taxes.
2.1.2. Assurance maladie complmentaire
Lassurance maladie obligatoire ne couvre pas toutes les dpenses de Sant. Il est donc possible, mais facultatif, chacun de souscrire une assurance complmentaire sil le dsire et s'il en a les moyens (la couverture maladie universelle (CMU) organise la prise en charge par la collectivit, de l'assurance complmentaire des personnes dmunies). Ce domaine est donc ouvert la concurrence. Les complmentaires couvrent 84 % des mnages. Les organismes dassurance maladie complmentaire sont de deux sortes : - les mutuelles : elles sont organises autour dune profession ou dune activit (exemple : Mutuelle Gnrale de lEducation Nationale, MGEN, la plus importante) ; ladhsion est donc soumise condition. Chaque adhrent est gal et dispose dun droit de vote en tant que propritaire. Les mutuelles sont but non lucratif - les assurances : ce sont des socits prives but lucratif. Certaines sappellent mutuelles sans ltre, ce qui ne simplifie rien. Elles offrent des contrats dassurance dont le contenu peut-tre trs variable. En gnral, ces organismes compltent (do leur nom) les prestations de lassurance maladie obligatoire lorsque celles-ci natteignent pas lintgralit des dpenses. Mais, ce complment peut ntre que partiel. Inversement, elles ne remboursent pas les dpenses non couvertes par lassurance obligatoire, mais cette pratique na rien dobligatoire ; certaines complmentaires envisagent de le faire dans certains cas et ceci pourrait stendre vu son intrt concurrentiel.
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique 2.2. Mdicaments remboursables
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Lassurance maladie obligatoire ne prend pas en compte tous les mdicaments, mais certains seulement. Ceux-ci sont qualifis de remboursables , les autres de non remboursables .
2.2.1. Catgories de dpenses
Lensemble des achats de mdicaments remboursables par les malades, constitue les dpenses remboursables. Les acheteurs de mdicaments remboursables doivent en demander, sils le dsirent, le remboursement la caisse dassurance maladie dont ils dpendent. Tous ne le font pas ou ne le font pas toujours.
Dpenses de Pharmacie
Non remboursables
Remboursables
Prsentes au remboursement
Non prsentes au remboursement
Rembourses
Dpenses dassurance maladie
Ticket modrateur
Part des Assurances complmentaires
Part des patients
figure 5.7.-1 : dcomposition des dpenses de pharmacie en France.
On distingue donc les mdicaments et les dpenses prsentes au remboursement , des mdicaments remboursables non prsents. Les caisses ne remboursent pas lintgralit des achats de mdicaments remboursables, mais en rgle gnrale seulement une partie. Ceci se fait selon un taux qui dpend du mdicament en cause (taux de remboursement). La diffrence entre 100 % et le taux de remboursement constitue le ticket modrateur . Lensemble des remboursements constitue les dpenses rembourses (de mdicaments), qui entrent dans les dpenses dassurance maladie. Le ticket modrateur est la charge des patients. Les assurances complmentaires prennent en charge une part variable du ticket modrateur, ce qui fait que les dpenses des mnages en mdicaments sont infrieures celui-ci.
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Le ticket modrateur est supprim pour les malades reconnus atteints de certaines pathologies figurant sur une liste (cancer, diabte, etc.) : les affections de longue dure (ALD). Lexonration nest valable que pour les mdicaments destins leur traitement. Le ticket modrateur persiste pour ceux prescrits pour dautres affections. Pour les diffrencier le prescripteur doit utiliser un ordonnancier bizone (lordonnance comprend une partie haute pour les mdicaments exonrs du ticket modrateur en raison de lALD et une partie basse pour les autres).
2.2.2. Admission au remboursement 2.2.2.1. Liste des mdicaments admis au remboursement
Pour tre pris en charge par lassurance maladie, une spcialit pharmaceutique doit tre inscrite sur la liste des mdicaments admis au remboursement . Linscription est valable cinq ans et peut tre renouvele. Linscription rsulte dun arrt des ministres chargs de la Sant et de la Scurit Sociale aprs avis de la Haute Autorit de Sant (en pratique de la commission de la transparence qui en fait partie) (voir chapitre 5.1.). Elle prcise les indications qui donnent lieu remboursement (a contrario, le mdicament nest pas rembours sil est utilis dans une autre indication, mme mentionne lAMM). Linscription est effectue la demande du fabricant. Elle ne peut pas lui tre impose. Attention : les inscriptions se font indication par indication. Une spcialit pharmaceutique peut avoir des indications remboursables et des indications non remboursables. Si la prescription concerne ces dernires, le mdecin doit le spcifier en portant sur lordonnance la mention NR . Par extension logique, il en est le mme sil prescrit hors indications de lAMM.
2.2.2.2. Commission de la transparence
La commission de la transparence est la dnomination habituelle pour la commission dvaluation des mdicaments de la Haute Autorit de Sant (voir chapitre 5.1.). Elle est prside par un membre du collge de celle-ci. Elle est constitue de membres de ladministration et dexperts. Elle a pour mission dvaluer pour les mdicaments dont le remboursement est demand par le fabricant, le Service Mdical Rendu (SMR) et lAmlioration du Service Mdical Rendu (ASMR). Cette valuation initiale, effectue sur un dossier fait dessais cliniques dont on a vu lintrt et les limites, est forcment thorique et constitue une prvision de ce que le nouveau mdicament est susceptible dapporter en thrapeutique. Le qualificatif attendu serait donc plus exact que le qualificatif de rendu mais les textes officiels conservent cette appellation trompeuse. Ils pourraient tre modifis.
2.2.2.3. Service Mdical Rendu (SMR)
Lapprciation du Service Mdical Rendu est faite indication par indication. Elle prend en compte cinq critres : - lefficacit et les effets indsirables du mdicament Ce critre prend en compte lefficacit et la tolrance constates lors des essais cliniques (voir chapitre 5.2.), donc le rapport bnfices/risques
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- la place dans la stratgie thrapeutique, notamment au regard des autres thrapies disponibles Ce critre implique la dfinition des stratgies thrapeutiques par pathologie et suivant les situations cliniques ; cest poser le problme des rfrentiels (voir chapitres 5.8. et 5.9.) - la gravit de laffection laquelle il est destin - le caractre prventif, curatif ou symptomatique du traitement mdicamenteux - lintrt pour la sant publique. Le SMR est not sur une chelle 4 niveaux : - important - modr - faible - insuffisant. Commentaires : le caractre subjectif des critres et de la cotation est vident. Certains, comme la gravit, peuvent tre qualifis sans trop de difficults, mais pour la plupart il sagit dapprciations et non de mesures. Le problme est encore plus difficile, sinon impossible, lorsquil sagit de combiner entre eux des critres htrognes pour aboutir une cotation sur une chelle discrte. Lexercice est en fait hautement intuitif ; il relve plus du consensus dexperts que de la science. Cela na rien dtonnant en mdecine et est compatible avec la pratique mdicale. Lennui est que ces estimations aient reu une signification sociale et conomique.
2.2.2.4. Intrt et impact pour la sant publique
Alors que les quatre premiers critres du SMR peuvent tre considrs comme relevant dune approche thrapeutique individuelle, le cinquime constitue une approche populationnelle. De plus, cest lui-mme une notion complexe. On distingue lintrt de sant publique et limpact en sant publique. Ces notions sont souvent confondues, dautant que leur acronyme est identique (ISP !). Lintrt de sant publique (attendu) est lun des critres du SMR. Cest limportance du service quun mdicament rend la population franaise, lamlioration, directe ou indirecte, quil apporte son tat de sant. Cest une notion qualitative plus que quantitative. Il fait lobjet dune cotation en : - intrt de sant publique important - intrt de sant publique modr - absence dintrt - risque dimpact ngatif pour la sant publique. Lintrt de sant publique attendu (ISPA) prend en compte : - la gravit de la maladie traite, sa morbidit et sa mortalit dans la population ainsi que limpact du mdicament sur ces critres - la capacit du mdicament apporter une rponse un besoin thrapeutique non couvert - lexistence de critres fiables de reprage des patients qui bnficieront du traitement et la possibilit de les mettre en uvre - ladquation de lorganisation des soins avec la mise en uvre du traitement - linfluence du mdicament sur lorganisation des soins (exemple : les antibiotiques ont supprim la chirurgie gastrique pour ulcre) - la possibilit et la facilit daccs du patient au produit.
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Limpact en sant publique est au contraire une notion plus quantitative que qualitative. Il tient compte en premier de limportance de la population concerne et des rpercussions que le traitement dun individu peut avoir sur la collectivit. Il peut donc exister des mdicaments qui ont un intrt de sant publique important et un impact en sant publique faible (par exemple, une substance gurissant une affection grave mais exceptionnelle) et inversement des mdicaments qui ont un intrt de sant publique faible et un impact important en sant publique (par exemple, une substance gurissant une affection tout fait bnigne et non invalidante mais trs rpandue). Commentaire : on est en droit destimer quil nest pas trs facile dintgrer ces notions dans un indice aussi complexe que le SMR.
2.2.2.5. Amlioration du Service Mdical Rendu (ASMR)
Lors de linscription dun nouveau mdicament, la commission de la transparence considre, indication par indication, lappartenance de la spcialit une classe pharmacothrapeutique. Elle recherche lexistence ou non dune amlioration du service mdical rendu (ASMR) par rapport aux mdicaments comparables existants dans cette classe. LASMR est qualifie de I (majeure), II (importante), III (modeste), IV (mineure), ou V (absence). Elle est de nature trs diverse (efficacit, tolrance, mais aussi commodit demploi, amlioration de lobservance). La difficult de lexercice provient de la comparaison dun service mdical rendu des services mdicaux connus : la comparaison ne porte pas sur les mmes choses. Il na donc de sens quau moment de lapparition du nouveau mdicament ; ensuite, cest dterminer la place respective de services rendus, ce qui est une autre affaire. Une autre difficult est celle du comparateur. Cest facile si on dispose dessais comparatifs directs entre le nouveau produit et un produit de rfrence pertinent. Cela devient dlicat et parfois discutable, en leur absence. Commentaire : les mmes commentaires que pour le SMR peuvent tre faits !
2.2.2.6. Critres dinscription sur la liste des mdicaments remboursables
Linscription au remboursement est la rgle. La rglementation ne dfinit pas de critres positifs, mais uniquement des critres ngatifs de refus. Linscription doit tre refuse si le service mdical rendu est insuffisant par rapport dautres mdicaments ou thrapies existants. Elle doit tre refuse ou supprime : - sil est fait mention dune utilisation non thrapeutique - sil ny a pas damlioration du service mdical rendu ou dconomie par rapport aux mdicaments existants - si le mdicament est susceptible de provoquer une hausse de consommation ou des dpenses injustifies - sil est prsent sous des formes ou des dosages non justifis - sil est fait une publicit directe auprs du public - si les prix demands par le fabricant ne sont pas justifis.
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En bref et en pratique, on retiendra : - que si le nouveau mdicament prsente une ASMR par rapport lexistant, il doit tre inscrit (restera fixer son prix, ce qui est une autre chose) - que sil ne prsente pas dASMR, il ne peut tre inscrit que sil est conomique - que si son SMR est infrieur lexistant, il ne peut pas tre inscrit - que sont exclues du remboursement, des classes pharmacothrapeutiques dont lintrt thrapeutique est faible.
2.2.2.7. Taux de remboursement
Linscription est assortie dun taux de remboursement : - le taux commun est de 65 % du prix public, la vignette est blanche - le taux est port 100 % pour un nombre rduit de mdicaments irremplaables et particulirement coteux (essentiellement les anticancreux) - le taux est rduit 35 % pour les mdicaments prescrits dans des troubles ou affections sans caractre habituel de gravit et pour les mdicaments dont le Service Mdical Rendu nest pas considr comme majeur ou important , la vignette est bleue - le taux est rduit 15 % pour certaines classes thrapeutiques comme les toniques veineux, dont le Service Mdical Rendu est considr comme insuffisant. Il ne pourrait pas bnficier des exonrations de ticket modrateur (ALD, CMU). La vignette est orange. Ce taux entr en vigueur le 1er fvrier 2006, est provisoire et devrait tre supprim en fvrier 2008. Pour les mdicaments nouveaux, lapprciation du SMR entrane directement le taux de remboursement.
SMR majeur SMR important SMR modr SMR insuffisant 100 % 65 % 35 % non remboursable
Commentaire : cette liaison directe entre une valuation sanitaire et une consquence sociale est capitale. Cest dire que la dimension sociale est absente des dcisions sociales ! Lintroduction du critre de Sant Publique dans le SMR corrige en partie cela, mais la Sant Publique est encore un critre rducteur diffrent des consquences sociales de la prise en charge collective dune thrapeutique.
2.2.2.8. mdicaments dexception
Les mdicaments dexception sont des spcialits particulirement coteuses et dindications prcises. Leur prescription est obligatoirement faite sur une ordonnance spciale. Le mdecin y atteste que sa prescription est conforme la fiche dinformation thrapeutique de la spcialit. Cette procdure permet linformation du contrle mdical des caisses dassurance maladie. Les fiches dinformation thrapeutique sont tablies par la commission de la transparence et soumises lavis du haut comit mdical de la scurit sociale. Elles portent sur les indications, la posologie, la dure de traitement, les prcautions prendre, etc.). Les spcialits ont une vignette liser vert.
Remarque : cette rglementation relve de lassurance maladie. Le mdecin peut toujours prescrire ces spcialits dans les conditions habituelles (compte tenu du classement ventuel), mais, dans ce cas, le malade ne
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pourra pas tre rembours. Linscription sur la liste des mdicaments dexception est indpendante du classement du mdicament.
3. MARCHES ET PRIX DES MEDICAMENTS

3.1. Formation du prix
Le fabricant vend son mdicament un grossiste-rpartiteur ou directement un pharmacien un prix hors taxes (prix fabricant hors taxes, PFHT). Lensemble de ces ventes constitue le chiffre daffaires de lindustrie pharmaceutique. Les canaux de distribution en France (voir chapitre 5.3.) sont constitus par les grossistes rpartiteurs pour 66 %, les hpitaux pour 19 % et les ventes directes aux pharmacies pour 15 %. Le prix de vente au public rsulte de laddition au PFHT des marges des intermdiaires et des taxes (TVA de 2,1 %). Les rmunrations des intermdiaires (grossistes, pharmaciens) sont troitement encadres par arrt, y compris les contrats commerciaux (remises, marges arrires), dits contrats de coopration commerciale , que peuvent conclure fabricants, grossistes et pharmaciens. Elles se dcomposent en marge dgressive et remises. Pour les mdicaments remboursables hors gnriques, la marge de la rpartition est gale 10,3 % du PFHT jusqu 22,90 , 6 % entre 22,90 et 150 et 2 % au-del duquel sajoute un forfait par bote de 0,53 . Les remises accordes aux pharmaciens sont plafonnes 2,5 % du prix de vente aux pharmaciens pour les mdicaments remboursables non gnriques et les gnriques sous TFR (cf. 5.2.6.1. F) et 10,74 % du PFHT pour les gnriques banaux. Ces marges sont videmment capitales pour les pharmaciens qui peuvent crer des groupements dachat et faire jouer la concurrence (notamment pour les gnriques). Lensemble des achats de mdicaments par le public constitue les dpenses de mdicament qui entrent dans les dpenses de sant des comptes de la nation. Pour les mdicaments remboursables vendus en officine, 65,7 % du prix public TTC vont lindustrie, 24,9 % aux pharmacies, 3,1 % aux grossistes rpartiteurs et 6,3 % lEtat. Le PFHT reprsente environ 66 % du prix public TTC. Les prix des mdicaments sont stables en euro constant, tout au moins si on considre lindice INSEE compos pour environ 85 % de mdicaments remboursables prix administrs. Cet indice est de 99,8 pour 2004 par rapport 1990, alors quil est de 112,9 pour les prix publics des produits de sant et de 128,1 pour le cot de la vie. Lindice pour les mdicaments remboursables est de 92,7 et de 183,3 pour les non remboursables. Au cours des quinze dernires annes, lindice des prix des mdicaments remboursables a lgrement baiss ; ceci rsulte dun double mouvement contraire : les prix levs des mdicaments entrant sur le march (effet structure) et les baisses, autoritaires, volontaires ou dues la concurrence, des mdicaments anciens. Mais, les dpenses rsultent des prix et des quantits, les ventes ayant tendance se porter sur les mdicaments rcents.
3.2. March hospitalier
Le march hospitalier reprsente 19,3 % du chiffre daffaires en France de lindustrie pharmaceutique.
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique 3.2.1. Conditions dentre
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Les hpitaux ne peuvent acheter et utiliser (sauf drogation) que les mdicaments inscrits par arrt conjoint des ministres chargs de la Sant et de la Scurit Sociale, sur la liste des mdicaments admis aux collectivits. Le Comit des Mdicaments (COMEDIM, voir chapitre 5.1.), restreint les achats une liste adapte chaque tablissement.
3.2.2. Prix
Les prix sont librement fixs par le fabricant. Lhpital peut cependant ngocier, ce qui fait que les prix rels sont infrieurs aux prix catalogue. Les gros tablissements obtiennent en gnral de meilleures conditions que les petits. Les hpitaux peuvent aussi grouper leurs achats, une centrale nationale dachat des CHU est en gestation (2006). La concurrence par appel doffres peut tre mise en oeuvre sil y a plusieurs fournisseurs possibles (gnriques) ou si les prescripteurs sentendent au sein du Comit des mdicaments (COMEDIM) pour dfinir des quivalents thrapeutiques. Quelques mdicaments innovants et particulirement coteux, ainsi que les mdicaments faisant lobjet de rtrocession, ont leurs prix rglements. Cette distinction rsulte de la constatation que les prix hospitaliers sont stables hors introduction de nouvelles molcules innovantes en position de monopole thrapeutique. Cest cet effet structure qui explique la croissance des dpenses hospitalires de mdicaments.
3.2.3. Financement
Les dpenses pharmaceutiques sont en rgle comprises dans le budget global (elles en reprsentent environ 15%). Lassurance maladie obligatoire rembourse les mdicaments lhpital. Le taux de remboursement de droit commun est de 70 % de la part prise en charge par lassurance maladie (ce qui nest pas pris en charge est imput lassurance complmentaire ou au patient). Il est port 100 % lorsque lAgence Rgionale dHospitalisation (ARH) et ltablissement hospitalier ont conclu un accord de bon usage. Par bon usage, il est entendu la mise en place dune prescription et dune dispensation nominatives ainsi que de la traabilit des mdicaments. En cas de mauvaise excution de ce plan, ltablissement peut tre pnalis et le taux ramen un niveau compris entre 100 et 70 %. En aucun cas, la diffrence ventuelle entre 100 et 70 % ne peut tre facture au patient.
3.3. Marchs de ville
En ville, les dpenses de mdicaments sont prises en charge pour 61 % par la scurit sociale, 19 % par les complmentaires et 20 % par les mnages (3 % pour le ticket modrateur, 11 % pour les non remboursables et 6 % pour les non prsents au remboursement).
3.3.1. March non remboursable
Le march non remboursable est constitu par les achats spontans de mdicaments en vente libre quils soient non remboursables ou remboursables et non prescrits. Cest en thorie un march banal mais en fait brid pour des raisons de Sant Publique par les limites apportes la publicit (voir chapitre 5.9.) et la concurrence des points de vente. Il reprsente 8,8 % du chiffre daffaires de lindustrie pharmaceutique. Il est soumis une TVA rduite de 5,5 %.
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique 3.3.1.1. Conditions dentre
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Une spcialit pharmaceutique peut tre commercialise ds quelle a obtenu lAMM.

3.3.1.2. Prix
Les prix sont libres tous les niveaux. Le fabricant fixe son prix, les grossistes dterminent leur marge et consentent ventuellement des remises pour quantits, les pharmaciens enfin fixent leur marge. Le prix public est donc diffrent dune officine lautre. Ils doivent tre affichs ou tenus la disposition des clients qui peuvent thoriquement faire jouer la concurrence et mme marchander ! La concurrence entre les officines est cependant rendue impossible en pratique par le code de dontologie qui considre que la publicit sur les prix pratiqus, les prix dappel, les promotions et autres pratiques commerciales sont contraires lthique de la profession.
3.3.1.3. Financement
Le march non remboursable reprsente 8 % du march franais (5,9 % du chiffre daffaires France de lindustrie pharmaceutique). Il est entirement financ par les mnages.
3.3.2. March remboursable
Les mdicaments remboursables reprsentent en 2004, 74,4 % du chiffre daffaires en France de lindustrie pharmaceutique.
3.3.2.1. Conditions dentre
En plus de lAMM, une spcialit pharmaceutique ne peut tre commercialise et rembourse par lassurance maladie que lorsquelle est inscrite sur la liste des mdicaments remboursables, inscription qui mentionne son prix de vente au public.
3.3.2.2. Prix
Les prix sont administrs. Le PFHT est fix par ladministration. La marge des grossistes est de 10,74 % pour la partie du PFHT comprise entre 0 et 150 F et de 6 % au-del. Les remises quils consentent ventuellement aux pharmaciens, sont plafonnes 2,5 % et 10,4 % pour les gnriques. La marge des pharmaciens est galement fixe par la rglementation. Le prix de vente au public est donc identique quelle que soit lofficine. Les pharmaciens sont rmunrs par un forfait la bote de 3,5 F assorti dune marge deux tranches, 26,1 % pour la partie du PFHT comprise entre 0 et 150 F, 10% au del. De surcrot, pour certains mdicaments dlivrance particulire (cf. annexe 44-1), un forfait additionnel de 2 F est peru. Pour encourager la pratique de la substitution, la marge dun gnrique est gale en valeur absolue celle de son princeps, normalement plus cher. Le prix public, y compris le forfait, est port sur la vignette dtachable qui doit tre jointe la demande de remboursement (elle est blanche pour 100 % et 65 %, bleue pour 35 %, orange pour 15 %). Les prix public sont des prix maximum. Le pharmacien est thoriquement libre de vendre moins cher ( !), mais il ne peut pas en faire publicit, et le patient de marchander ( !!) ; le remboursement est effectu sur le prix rellement factur.
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique 3.3.2.3. Fixation des prix
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La rgle est que pour tre remboursable une spcialit doit prsenter une ASMR, ou, dfaut, entraner une conomie dans le cot du traitement (cf. 2.3.2.5.). Son prix ne peut donc tre suprieur celui des produits de comparaison, que sil existe une ASMR. Ce prix est ngoci entre le fabricant et le Comit Economique des Produits de Sant (CEPS, voir chapitre 5.1.) en fonction de lASMR, du prix des mdicaments comparables, des volumes prvisibles de vente et des conditions dutilisation. Le prix de vente au public est fix par convention entre le CEPS et le fabricant. Il peut tre assorti de conditions (volumes plafonds, posologies et dure de traitement moyennes, respect des indications de lAMM) et de clauses de rvision en cas de non respect, qui en soulignent le caractre daccord commercial. En labsence daccord, le CEPS peut dcider et le fabricant a la ressource de faire appel au ministre qui fixe le prix par arrt. Lexploitant peut toujours refuser de mettre le mdicament sur le march ou le faire en renonant au remboursement (le prix est alors libre), ce qui lui donne un argument dans la ngociation, dautant plus que le produit est important en thrapeutique. Pour acclrer la mise sur le march des spcialits innovantes, laccord-cadre (cf. 4.2.4.) 2003 prvoit que le fabricant pourra procder un dpt de prix pour les spcialits ayant une ASMR I ou II (et III sous conditions). Le CEPS peut sopposer ce prix et en revenir au cas gnral.
3.3.2.4. Rinscription
Au bout de sa priode dinscription (cinq ans), un mdicament peut tre rinscrit aprs un nouvel avis de la commission de la transparence. Celle-ci dans son apprciation du service mdical, qui devient alors effectivement rendu, doit tenir compte des nouvelles donnes disponibles sur le produit dans les conditions habituelles dutilisation. Cest ce moment-l quil est possible dvaluer le SMR rel (et non plus thorique). Il faut cependant noter que cette approche ntait pas usuelle faute de mthodologies et de donnes pertinentes. Cette manire de faire se dveloppera dans les annes venir avec la pratique des tudes post-AMM. Le prix, et les conditions de validit qui laccompagnent, sont alors revus par le comit conomique.
3.3.2.5. Financement
Le taux moyen de remboursement par lassurance maladie obligatoire est de 75,4 %. Le reste est rembours par les assurances complmentaires ou la charge des mnages.
4. CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE Il existe en France en 2004 environ 4 800 spcialits sous 8 790 prsentations. Aprs avoir considrablement diminu, ce chiffre est nouveau croissant en raison de lapparition des gnriques. La part de la consommation de soins et de biens mdicaux dans le produit intrieur brut (PIB) augmente fortement depuis au moins 30 ans. Il sagit dun phnomne caractristique des socits dveloppes. Chez elles, les besoins lmentaires (nourriture, logement, habillement)
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tant en principe satisfaits, la part des dpenses de sant et de loisirs dans les budgets des mnages augmentent. Les chiffres suivants donnent une ide de limportance prises par les seuls mdicaments.
Consommation en 2003 en euro par personne et par jour en France Logement Alimentation Loisirs Habillement Mdicament Alcool et tabac 9,57 5,73 3,59 1,79 1,50 1,50
Les soins de ville slvent 51,18 milliards dont 14,84 pour les honoraires et 29,41 % pour les prescriptions. Les secondes augmentent plus vite (5 %) que les premiers (0,8 %). Les mdicaments reprsentent en 2003, 21,1 % de la consommation de soins et bien mdicaux (contre 44,4 % pour lhpital et 18,1 % pour les mdecins et dentistes), soit 30 378 millions deuros. Elle est en croissance rgulire de 6 7 % par an : elle tait de 18,8 % en 1997. Cette tendance l'augmentation de la consommation pharmaceutique s'explique par des facteurs multiples : le progrs mdical et thrapeutique, l'lvation du niveau de vie, la protection sociale, le vieillissement de la population, l'augmentation de l'offre (dmographie mdicale, promotion des laboratoires). Les prix ne sont pas les seuls responsables de cette volution. Les quantits (ou de manire incorrecte pour un conomiste, les volumes) ont considrablement augments au fil des ans, ce qui peut tre mesur en nombre d'units de conditionnement (ce qui n'est pas forcment exact, la taille des conditionnements ayant pu changer). Bien que les comparaisons internationales soient difficiles, il est admis que les franais sont parmi les plus forts (sinon les plus forts) consommateurs de mdicaments au Monde. Il s'agit l d'un phnomne de socit o le mdicament, objet mythifi et parfois rprouv, est l'objet d'un investissement qui dpasse la seule objectivit sanitaire. La culture nationale joue galement un rle dans les classes thrapeutiques consommes : il y a des consommations franco-franaises (veinotoniques, vasodilatateurs crbraux), des points forts (psychotropes !) et des points faibles (analgsiques, anti-asthmatiques, etc.). L'ordonnance franaise comporte en moyenne entre 3 et 3,5 mdicaments (ce qui n'est pas sans poser des problmes d'interactions). Les plus grands consommateurs sont les personnes ges. Un mdicament est souvent prescrit par symptme, ce qui peut avec le vieillissement, faire beaucoup (parfois sabrer dans la pharmacie est la meilleure mesure pour amliorer l'tat du patient : il faut hirarchiser les priorits !). Heureusement (?), tout ce qui est prescrit n'est pas achet et tout ce qui est achet n'est pas consomm ! Mais c'est chez les personnes ges que l'on trouve les gens les plus scrupuleux ... et les plus distraits. Les jeunes enfants consomment galement plus que la moyenne. Ce sont les adultes jeunes qui sont les plus faibles consommateurs, mais les femmes (en priode d'activit gnitale) consomment plus que les hommes.
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Les dpenses dassurance maladie slvent en 2005 110,8 milliards deuros. Elles sont en progression de 4,3 % par rapport 2004, alors que lONDAM prvoyait 3,2 %. En 2003, la Scurit Sociale a pris en charge 71,3 % des dpenses pharmaceutiques et les complmentaires (mutuelles, assurances, organismes sociaux) 19,7 %. La part des mnages reprsente 9 % des dpenses se dcomposant en 1 % pour les mdicaments remboursables non prescrits, 6,8 % pour les mdicaments non remboursables (une fraction nettement infrieure celles des autres pays comparables) et 1,2 % de ticket modrateur rsiduel (personnes dpourvues dassurance complmentaire et non exonres). Les dpenses pharmaceutiques reprsentent 14,3% des dpenses rembourses de lassurance maladie en 1998. Le taux moyen de remboursement est de 75,4 %, en hausse rgulire tant donn laugmentation du nombre de patients en affection de longue dure (14 % de la population). 57 % des prescriptions sont exonres du ticket modrateur. Les conomies dues aux mesures de matrise mdicalise des dpenses sont estimes en 2004 815 millions deuro, alors que 998 taient prvus.
5. SYSTEMES DE REGULATION PHARMACEUTIQUE

5.1. Principes gnraux
DE
LA
CONSOMMATION
5.1.1. Dpenses de sant et dpenses dassurance maladie
Laccroissement des dpenses de sant est un phnomne de socit commun lensemble du monde dvelopp. Il est d des causes multiples, notamment la hausse du niveau de vie, le vieillissement de la population et le progrs technique. Cest une tendance lourde qui nest sans doute pas prte de sarrter. Cet accroissement a entran celui des dpenses dassurance maladie, selon des modalits dpendant des systmes de protection sociale propre chaque pays. Ceci a provoqu, aprs la fin de la croissance continue des trente glorieuses , une crise de lassurance maladie qui perdure. Il est illusoire de penser que lon pourra modrer ou rguler les dpenses de sant. Le seul moyen dy parvenir serait de crer la pnurie de biens de sant et de soins avec toutes les consquences que cre toute situation de pnurie. Par contre il est possible de rguler ou de modrer les dpenses dassurance maladie et plus exactement dassurance maladie obligatoire. Cest lobjectif des autorits des pays dvelopps avec des approches diffrentes selon la nature de leurs systmes sociaux. Les questions qui se posent alors sont : - quel primtre de prise en charge ? - fait-on appel la solidarit ou lassurance ? - se fie-t-on la concurrence ou non ?
5.1.2. Position du problme
Le march pharmaceutique (ou, de manire plus large, le march de la sant) met en relation des patients qui ont des besoins de Sant et des fournisseurs de mdicaments (de biens de sant). Classiquement, ils procdent un change conomique, argent contre biens, rgul par les prix. Il stablit sur un march un prix dquilibre, ce qui veut dire que seule une fraction,
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plus ou moins importante, de la population peut acqurir ces biens (pensez caviar et pommes de terre). Mais, les biens de sant ne sont pas des objets conomiques comme les autres et le mdicament nest pas une marchandise comme les autres. Ceci entrane lintervention de la collectivit dans la mesure o elle estime que toute personne doit pouvoir accder aux biens de Sant dont elle a besoin. Cette intervention porte le nom dassurance maladie ; celle-ci solvabilise la charge de la collectivit la demande de mdicaments en organisant la solidarit entre les citoyens.
Remarques : - la notion de besoins de Sant pose problme car elle est floue : quest-ce que la Sant ? Elle est variable dans le temps, dans lespace et in fine avec chaque individu, do la difficult de dfinir les biens de Sant dont chacun doit pouvoir disposer - la spcificit des biens de Sant ne va pas de soi, contrairement ce que lon pourrait penser (ultralibralisme) - les systmes conomiques et sociaux varient avec les pays, leur degr de dveloppement et les paradigmes sur lesquels la socit est organise. Au sein mme de lUnion Europenne, les positions diffrent selon les pays. La thorie librale (mais non ultralibrale) domine, en particulier au niveau de la Commission Europenne ; la France, au contraire, est lun des pays qui met le plus laccent sur la solidarit.
5.1.3. March ou faux march ?
Le march du mdicament nest pas un vrai march au sens conomique du terme mais plutt un pseudo march. En effet, celui qui a linitiative de la dpense (le prescripteur) nest pas celui qui consomme (le malade) ni celui qui paye (la scurit sociale) ; celui qui consomme nest ni celui qui prescrit, ni celui qui paye ; enfin, celui qui paye, na pas linitiative de la dpense et ne consomme pas. Il est facile de voir quun tel systme na aucune tendance lquilibre spontan. Les dpenses ne peuvent que crotre, indpendamment des besoins rels que lon est dailleurs bien incapables de mesurer, dautant que les fournisseurs de biens de sant ne peuvent que pousser la consommation. La croissance dun tel march nest soutenable que si lon est en mesure de mobiliser des ressources de plus en plus importantes. En termes clairs, si on est capable daugmenter dure concurrence, les cotisations sociales. Pendant les trente glorieuses, lexpansion conomique et linflation lont fait mcaniquement. Depuis le milieu des annes 70, il nen est plus ainsi : le trou de la scu est apparu et rapparu aprs chaque tentative de comblement. La solution daugmenter les cotisations ou de crer des prlvements supplmentaires comme la CSG connat vite ses limites. Il ne reste plus qu contraindre les dpenses, autrement dit les rguler.
5.1.4. Segmentation des marchs
Le march du mdicament nest pas unique, mais, au contraire, segment en trois.

5.1.4.1. March de linnovation
Linnovation est le grand moteur des marchs conomiques, comme la montr POPPER. En matire de mdicament, il faut dabord sentendre sur ce que lon appelle innovation. Le mdicament qui constitue une vraie innovation est celui qui apporte un progrs thrapeutique en termes de morbidit, de mortalit, dhandicaps ou de squelles. Ces produits,
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lorsquils apparaissent sur le march, sont en position de monopole thrapeutique : aucune autre thrapeutique ne peut les remplacer. Le march de ces produits est domin par le fabricant puisque aucune autorit de sant ou dassurance maladie ne peut en refuser la mise sur le march et la prise en charge. Il est en mesure dimposer ses prix dans une large mesure ; ces prix sont levs et proches dans tous les pays. Ces produits sont ceux qui, en France, reoivent une ASMR de I, voire de II. On ne sera pas tonn dans ces conditions de ce que les industriels cherchent largir le champ des innovations et faire reconnatre une ASMR leve.
5.1.4.2. March concurrentiel
Le march concurrentiel concerne la plupart des mdicaments, ceux qui sont quivalents dans une indication donne pour la trs grande majorit des malades. Il sagit de mee too ou de gnriques (voir chapitre 5.4.). Pour ces produits, il est possible de faire jouer la concurrence dans certaines limites. Lexistence dun faux march et non dun march classique (cf. 5.1.3.) oblige lorganiser car elle ne se manifestera pas spontanment (cf. 5.2.6.). En France, elle fera appel la substitution, la prescription en DCI et aux gnriques ; le rle jou par le pharmacien sera ici primordial, puisquils y sont financirement intresss. Les tarifs forfaitaires de responsabilit sont une forme plus drastique pour susciter la concurrence entre fabricants, mais leur application demeure limite. Lassurance maladie de son ct demande aux prescripteurs dassurer leurs soins avec la plus grande conomie compatible avec leur efficacit et surveille les drapages. A lhpital, diverses mesures destines favoriser la concurrence alors que les prix y sont libres, ont t mises en place (cf. 5.2.7.).
5.1.4.3. March du non remboursable
On retrouve ici un march classique sauf les entraves mises la publicit et la concurrence entre officines. Ce sont les distributeurs et, notamment, ces dernires qui sont en position de force.
5.1.5. Types thoriques de rgulation
Pour rguler, il faut agir sur une variable dajustement. Trs schmatiquement, quatre approches sont envisageables. Elles ont toutes t essayes. Aujourdhui, les systmes en vigueur procdent de solutions complexes.
5.1.5.1. Rgulation par patient
La variable dajustement est le patient. Il choisit un systme de protection plus ou moins tendu et plus ou moins performant selon ses possibilits financires. Une variante est que son employeur, sil est salari, affilie son personnel un systme dassurance (ce qui nempche pas les employs de le complter ventuellement). Cest le systme libral dont les Etats-Unis prsentent le cas le plus proche. Des organismes intermdiaires (les principaux sont appels HMO) achtent des prestations de soins aux professionnels et aux tablissements de sant puis les revendent leurs adhrents. Il y a obligation pour les patients dutiliser les services de certains mdecins, hpitaux, mdicaments dans certaines limites de pathologies et de finances ; le surplus est la charge du malade. Celui qui ne peut pas payer ou qui perd son emploi, na pas de protection sociale. Les
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structures intermdiaires sont matres du jeu et les mdecins dpendent delles pour tre agrs. Le systme est trs ingalitaire, les plus riches peuvent payer des assurances performantes, les plus pauvres et les personnes ges bnficient dune protection sociale fdrale minimum, les autres se dbrouillent ou nont aucune protection. Le prix des mdicaments est entirement libre. Il est ngoci par les structures intermdiaires qui ne sont pas forces de les rembourser et sont en position de force. Do le dveloppement des achats au Canada ou par Internet.
5.1.5.2. Rgulation par mdecin
Les prix des mdicaments sont libres. La variable dajustement est le mdecin. Il doit respecter une enveloppe de dpenses fixe lavance. En cas de dpassement, il doit rembourser le surplus et risque mme la mise hors du systme. Ce sont les caisses dassurance maladie qui constituent un intermdiaire entre les assurs et les professionnels de sant, qui gouvernent le systme. Le systme allemand est le plus proche de cette option.
5.1.5.3. Rgulation par administration
Ladministration fixe les ressources et les prestations de lassurance maladie. Les prix des actes et des biens de sant sont fixs administrativement. Cest un systme dirigiste. Il conduit privilgier des prix aussi bas que possible pour limiter la hausse des cotisations et permettre une prise en charge large. Cest le systme franais historique (mais aussi celui de lEspagne et de lItalie). Il a t mis mal par louverture des frontires suite la cration de la Communaut Economique Europenne et par la crise conomique des annes 70. Il reste cependant la base du systme actuel. Ce systme a conduit des prix bas par rapport ceux des autres pays dvelopps. Entre 1980 et 1994, les prix des mdicaments remboursables ont augment trois fois moins vite que le prix de la vie. Cette situation, favorable l'assurance maladie au moins court terme, a t dnonce par l'industrie pharmaceutique qui y voit un handicap structurel (moindre rentabilit, investissement insuffisants en R et D) et un risque industriel (fuite des investissements trangers, exportations parallles). On considre surtout que les prix bas ont t compenss par une course aux volumes, ce qui n'est pas forcment une bonne chose en termes sanitaires. Ils ont galement entran un effet structure important. Il sagit de la substitution des mdicaments anciens peu chers de nouveaux produits plus chers, laugmentation de prix tant justifi par une innovation , souvent marginale. Cette recherche a longtemps immobilis les investissements des firmes franaises, sans leur donner les moyens dun dveloppement international.
5.1.5.4. Rgulation par profits
Ladministration fixe un taux de profit pour chaque laboratoire en fonction de sa gamme de produits et tout particulirement de la prsence de nouveaux produits et de produits innovants. Les prix des mdicaments sont libres. Le Royaume-Uni avait bti son systme sur ce principe, un systme dailleurs fort peu transparent. Il a abouti des prix levs, au laminage des petits et moyens laboratoires pharmaceutiques et lmergence de quelques grandes firmes mondialises.
5.7. Protection sociale et mdicament, conomie du mdicament et industrie pharmaceutique 5.2. Systme franais
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Depuis 1980, diffrentes tentatives se sont accumules pour redresser les comptes de lassurance maladie ou combler le trou de la scurit sociale. Leurs checs plus ou moins rapides face une tendance structurelle lourde font que les plans ont succd aux plans. La tentative la plus ambitieuse de rforme a t le plan Jupp de 1995 ; on laissera lhistorien le soin de dcider sil a t appliqu jusquau bout. Les ressources ont suivi lvolution contraste de lactivit conomique. Historiquement bases sur les salaires, elles ont subi limpact du ralentissement de la croissance conomique et surtout du chmage Des ressources nouvelles ont d tre cres comme la CSG qui reprsente le premier appel limpt pour financer la protection sociale. Leffort le plus important a port sur la ralisation dconomies. Le mdicament a toujours t au premier plan de ces tentatives. Ceci sexplique par la part relativement importante quil occupe dans les dpenses dassurance maladie mais surtout par la facilit plus grande agir sur ce poste que sur dautres (les hpitaux par exemple). Sy ajoutent des facteurs psychologiques ; il nest pas populaire de faire des profits sur la sant et lindustrie pharmaceutique en fait, la prsentation politique a port sur linefficacit des mdicaments, leurs effets indsirables ont t mis en exergue dans une socit scuritaire, la science et les produits chimiques ont mauvaise presse, etc. On se limitera ici donner une ide du systme actuel en soulignant quil se prsente comme le rsultat de mesures multiples, pas forcment cohrentes, aboutissant situation particulirement complexe. La philosophie apparente du systme est de fixer tous les ans laccroissement de dpenses accept par la collectivit, puis de procder des conomies dune part pour faire place des innovations toujours plus coteuses que ce qui existe auparavant et, dautre part pour viter que la pression des dpenses relles fasse dpasser le niveau fix.
5.2.1. Rgulation comptable et rgulation mdicalise
Pour parvenir la rgulation, on a oppos deux approches, la rgulation comptable et la rgulation mdicalise. Les grands dbats quasi thologiques sur cette opposition se sont dautant plus calms quil est clair que la distinction nest pas si claire en pratique et que les deux sont utilises en mme temps : - la rgulation comptable consiste ne soccuper que des chiffres et faire des conomies quelles que soient leurs significations sanitaires ou sociales - la rgulation mdicalise repose sur le postulat que faire de la bonne mdecine entrane des conomies, donc implicitement quil existe des dpenses non justifies au point de vue sanitaire ; il faut donc resserrer les boulons en responsabilisant les acteurs. Par nature, elle tient compte du point de vue sanitaire. En fait les mesures prises procdent des deux approches.
5.2.2. Panier
Les mdicaments non remboursables ne psent pas par dfinition sur les dpenses de lassurance maladie. Les mdicaments remboursables entrent dans un panier financement collectif, comme on parle en termes de consommation de lindice des prix du panier de la mnagre. Le problme du contenu du panier est videmment fondamental. Selon quil est plus ou moins grand, les dpenses seront, schmatiquement au moins, plus ou moins leves. Do la tentation de le rduire pour rtablir lquilibre financier.
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Cette approche comptable se double dune justification sanitaire : il est lgitime de ne rembourser que les mdicaments qui ont fait la preuve de leur efficacit. Mais, en quoi consiste cette preuve (voir chapitre 5.8.) ? Et que faire des mdicaments utiles aux points de vue sanitaire ou social ? La question nest pas si simple. Par contre, il est lgitime de substituer aux thrapeutiques anciennes et obsoltes des produits nouveaux plus efficaces ce qui permet de dgager des ressources afin de les payer. La plupart des plans de redressement des comptes de la scurit sociale ont comport un nettoyage du panier sous forme de diminution du taux de remboursement ou de dremboursement total. Ces oprations concernent des classes pharmacothrapeutiques entires pour viter les distorsions de concurrence. En dfinitive, la socit est bien videmment lgitime choisir dmocratiquement les dpenses quelle estime devoir tre prises en compte par la collectivit. Commentaires : les mesures de restriction du panier souffrent de critiques : - les dremboursements psent sur les plus dmunis - les malades nachtent pas les mdicaments devenus non remboursables mais demandent des produits remboursables, souvent plus chers et pourvus de plus dinconvnients. Ce report toujours constat a rgulirement ruin les mesures prises - la dfinition de lefficacit et de lutilit a t laiss des experts dont le point de vue technique ne tenait pas toujours compte de la pratique mdicale de base ni des aspects sociaux - la prsentation des mesures (mdicaments inefficaces, inutiles, etc.) a ruin la confiance et toute possibilit dviter les reports, mais il tait politiquement plus ais que de dire quelles taient la consquence dun choix politique oblig.
5.2.3. LFSS
Tous les ans le gouvernement prsente et le Parlement vote lautomne, la loi sur le financement de la scurit sociale (LFSS). La LFSS fixe un objectif national de dpenses dassurance maladie (ONDAM), autrement dit un plafond daccroissement des dpenses par rapport lanne prcdente. Cet ONDAM global est subdivis en ONDAM partiels (mdecine ambulatoire, hpitaux publics, cliniques prives, tablissements mdico-sociaux). Ces enveloppes sont gres par ltat, lexception de la sous enveloppe honoraires gre par la CNAMTS. La loi, de plus, comporte diverses dispositions sur les moyens permettant datteindre cet objectif.
5.2.4. Assurance maladie
Elle est associe la dfinition de la politique hospitalire et de la politique du mdicament. Les caisses nationales, runies dans lunion nationale des caisses dassurance maladie (UNCAM) concluent avec les organisations reprsentatives des professionnels de sant, notamment les mdecins, des conventions pluri annuelles qui rgissent leurs rapports. Ces conventions comportent des dispositions concernant le mdicament qui ne sappliquent que pendant la dure de la convention. La convention mdicale ne sapplique quaux mdecins conventionns, mais le conventionnement est indispensable pour que le malade soit rembours. Son respect est vrifi par les mdecins-conseils des caisses. Les sanctions peuvent aller jusquau dconventionnement.
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Les caisses travaillent en partenariat avec lunion nationale des organismes complmentaires (UNOC). Il y a donc deux ordres de mesures de rgulation : les premires rsultent de la loi et de la rglementation gnrale, les secondes dcoulent de la convention mdicale et de la rglementation de la scurit sociale.
5.2.5. Accord Etat-industrie
Le premier accord cadre entre ltat et lindustrie pharmaceutique a t sign en 1994. Le dernier couvre la priode 2003-2006. Il porte sur divers points : - les changes dinformation et le suivi des dpenses rembourses - lacclration des procdures administratives (AMM, dpt de prix des mdicaments innovants) - la rgulation des dpenses - le bon usage du mdicament ; information des prescripteurs et promotion - les conventions Etat-laboratoires pharmaceutiques (cf . 5.2.6.1. B).
5.2.6. Rgulation des dpenses de mdicaments remboursables 5.2.6.1. Rle du Comit Economique des Produits de Sant (CEPS)
Le CEPS est la cl de vote du systme de rgulation. A - Il fixe le prix des mdicaments nouveaux en rgle par convention avec le fabricant. On a vu que ce faisant il doit viser le prix le plus avantageux pour la collectivit des assurs sociaux , tout en tenant compte du point de vue sanitaire au travers du SMR et de lASMR. Cette fixation peut tre assortie de conditions (volumes, posologies, etc.) qui la rapproche dun contrat commercial. Ces prix peuvent tre modifis en cas de modification de lAMM, et, surtout, lors des r-inscriptions priodiques sur la liste des mdicaments remboursables. En cas de non respect des conditions de fixation (dpassement des volumes prvus par exemple), le CEPS peut procder des baisses de prix ou demander un remboursement. Le fabricant peut consentir des ristournes lassurance maladie. Cette possibilit a t offerte afin davoir des prix nominaux qui se rapprochent de ceux des tats de la communaut o ils sont libres. Si lcart est trop grand (lcart des prix franais avec les prix libres allemands et anglais est de10 15 % ; il a t beaucoup plus lev), il se cre en effet un courant dexportations parallles (des grossistes achtent dans un tat et revendent dans lautre), ce qui pose des problmes industriels. B - Le CEPS conclut avec les entreprises qui le dsirent des conventions. Les conventions sont conclues entre le CEPS et les laboratoires pharmaceutiques qui le dsirent. Elles ont pour but dorganiser leurs relations et de procurer la visibilit indispensable lactivit industrielle. Elles dtaillent par mdicament les prix et les volumes prvisibles. Elles prvoient le rgime des remises quantitatives de fin danne qui se substituent la clause de sauvegarde (cf. 5.2.6.1.) et la possibilit de leur substituer des baisses de prix et des dremboursements. Ces dispositions complexes permettent de substituer un systme de ristournes personnalises aux ristournes dcoulant des dispositions gnrales. C - Il veille la mise en uvre de la clause de sauvegarde. Celle-ci prvoit que les entreprises pharmaceutiques non conventionnes devront rembourser lassurance maladie lexcdent d'accroissement de leur chiffre d'affaires par rapport lONDAM hauteur denviron 70 %.
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Les entreprises conventionnes chappent la clause de sauvegarde. Il sy substitue une remise de 10 % assise sur lcart entre le chiffre daffaires ralis et un seuil fix dans la convention. Elles peuvent en ngocier lquivalent avec le CEPS sous la forme de baisses de prix ou de dremboursements. D - Le CEPS fixe tous les ans, dans le cadre de lONDAM, un taux daccroissement positif ou ngatif par classes thrapeutiques ou agrgats de classes. Ceci permet dintroduire une part de rgulation mdicalise en favorisant ou dfavorisant les classes selon leur intrt sanitaire. Les dpassements sont sanctionns par des restitutions ou leurs quivalents pour les firmes qui commercialisent ce type de produit, et en fonction de leur contribution au dpassement. Les mdicaments innovants (ASMR I et II), les mdicaments orphelins et les mdicaments pdiatriques sont exonrs temporairement, totalement ou partiellement, des remises de classe. E - Le CEPS peut procder des baisses autoritaires en cas de manquement aux engagements ou de dpassement de lONDAM. Il peut accepter quun industriel les remplace par une ristourne due concurrence. F - Les gnriques sont une des principales sources dconomies ralises ces dernires annes et la chute proche des brevets de nombre de mdicaments de premier plan dans les annes venir va encore augmenter leur importance. Le CPES veille ce que leurs prix soient entrans vers le bas par la concurrence. A noter que la diffusion des gnriques dpend de lintrt financier quy trouvent les pharmaciens. Cest donc un monde concurrentiel classique entre fabricant. Ladministration de la concurrence et de la consommation veille au respect des rgles commerciales. G - Le CEPS peut fixer pour un groupe gnrique un tarif forfaitaire de responsabilit (TFR). Ce tarif, le mme pour tous les produits du groupe, est le prix sur lequel sera bas le remboursement. Le fabricant peut alors fixer librement son prix, mais lexprience prouve quil se rapproche irrsistiblement de celui du tarif. Commentaire : les TRF nont t institus que pour les groupes gnriques. Ils peuvent paratre faire doublon avec la pression la baisse des prix dj cre par la concurrence commerciale. Leur extension aux familles dquivalents thrapeutiques serait logique, comme cela se fait dans certains pays, mais soulve des discussions sur la notion dquivalence. H - Le CEPS peut dsigner des classes de mdicaments pour lesquelles il juge la pression promotionnelle excessive et pouvant aboutir une consommation non justifie ou une utilisation dangereuse. Il fixe alors le nombre maximum de contacts de visite mdicale dont ces produits peuvent faire lobjet dans un temps donn. Le non respect de cette disposition est sanctionn par des baisses de prix (Charte de la visite mdicale, voir chapitre 5.9.). Ainsi se superposent des modalits de rgulation des dpenses pharmaceutiques remboursables dont la cohrence nest pas vidente. Commentaires : Le systme de ristourne a lavantage de maintenir des prix proches de ceux des autres prix europens et de contribuer lharmonisation du march. Il permet la commercialisation en France de produits innovants, cher,s sans risque pour lindustriel de commerce parallle, et sans peser excessivement sur lassurance maladie. Mais, il contribue lopacit du march en affichant un prix diffrent finalement de celui pratiqu. La ristourne pse surtout sur les
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assurs (et les assurances complmentaires) qui paient le ticket modrateur sur la base du prix affich et ne bnficient pas de la ristourne (sauf indirectement, travers un meilleur quilibre des finances de lassurance maladie). Lobjectif du CEPS consiste contraindre lvolution des dpenses dans un cadre donn. Face leur augmentation naturelle, son action est finalement de dplacer les dpenses en les comprimant. Ceci a une signification industrielle puisque devant favoriser le dveloppement conomique et linnovation. Par ricochet les proccupations sanitaires (voire sociales) ne sont pas absentes car innovation et progrs thrapeutique sont en principe lis et les conomies sont aussi choisies en fonction de critres mdicaux. Le risque est cependant de se satisfaire dun bilan purement comptable.
5.2.6.2. Rle des caisses dassurance maladie
Le contrle mdical des caisses veille au respect des engagements conventionnels. Ces dispositifs, dont la dure de vie est celle de la convention, ont t multiples au fil des conventions. Les conomies ne sont pas en principe leur objectif prioritaire, qui reste sanitaire ; mais ils peuvent en gnrer. On citera : - les Rfrences Mdicales Opposables (RMO) Les RMO sont des normes mdicales tablies par lAFSSAPS et rendues opposables dans le cadre conventionnel. La majeure partie porte sur les mdicaments. Elles ont pour objectif de combattre des pratiques non justifies, souvent coteuses, parfois dangereuses. Elles sont rdiges sous la forme il ny a pas lieu de . Elles sont sanctionnables dans le cadre de lassurance maladie. Commentaires : il est plus que souhaitable que la pratique mdicale respecte les RMO. Mais, le contexte de leur mise en uvre et, surtout, le systme extrmement complexe de contrle et de sanction les ont dvalorises, fait oublier leur intrt mdical et pratiquement tomber dans loubli - les Accords de Bon Usage (ACBUS) Les ACBUS ont pour objectif de faire voluer et damliorer les pratiques ainsi que dassurer une meilleure coordination entre les professionnels de sant. Ladhsion dune profession de sant y est collective. Les partenaires conventionnels se fixent des objectifs dans un domaine thrapeutique dtermin en termes de consommation, de respect de rfrentiels, de pratique dexamens complmentaires, etc. Le contrle mdical vrifie que les praticiens appliquent les ACBUS. Pour faciliter cela, les mdecins-conseils procdent des entretiens confraternels au cours desquels ils sensibilisent les praticiens aux motifs et aux modalits de lACBUS. Il sagit l dune mthode de rgulation mdicalise dont les rsultats sont attendus en termes sanitaires dabord et comptables aussi, et dont lefficacit attendue devrait tenir ce quelle est cible - les Contrats de Bonne Pratique Les contrats de bonne pratique ont pour objectif lamlioration dune pratique professionnelle donne. Les adhsions y sont individuelles et ils donnent lieu une rmunration forfaitaire - les Contrats de Sant Publique Les contrats de Sant Publique sont conclus avec une profession de sant, mais les adhsions sont individuelles. Lexemple qui intresse le mdicament est celui des
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directeurs de laboratoires danalyses mdicales et la prvention des effets indsirables des anticoagulants. Le contrle mdical peut galement intervenir lorsquil constate des dviations par rapport aux rfrentiels (voir chapitre 5.8). Cest surtout le cas des rfrentiels obligatoires comme, par exemple, la prescription hors AMM (hors des indications du RCP). Dans ce cas, lintervention a des bases sanitaires (justifier la prescription) et comptables (le mdecin doit crire NR, pour que la prescription ne soit pas rembourse).
5.2.7. Rgulation des dpenses de mdicaments lhpital
Lenvol des dpenses de mdicaments lhpital, malgr la concurrence entre fabricants, a amen ltat et les Agences Rgionales dHospitalisation intervenir. Tout en respectant globalement le principe de la libert des prix, ils ont agi dans trois sens : - favoriser la concurrence : en poussant la constitution de groupements dachat entre hpitaux en gnralisant les Comits du mdicament (COMEDIMS) et les listes de mdicaments quivalents - favoriser le bon usage des mdicaments : en rorganisant les circuits de distribution et en instituant la prescription nominative travers les contrats de bon usage en pnalisant les tablissements qui ne les respecteraient pas - contrler linnovation en soumettant lautorisation administrative les prix des mdicaments coteux et innovants en instituant des observatoires rgionaux destins notamment suivre leur consommation. Lassurance maladie rembourse donc les mdicaments, do son intrt croissant pour les dpenses pharmaceutiques lhpital. Dans sa dernire convention avec lEtat (COG), en 2005, la CNAMTS sest engage tendre lhpital la matrise mdicalise des dpenses pharmaceutiques, notamment par lamlioration des pratiques et du contrle des praticiens conseils, ainsi qu crer un systme dinformation pour suivre les prescriptions hospitalires.
5.8. Rfrentiels
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CHAPITRE 5.8.
REFERENTIELS
Ce chapitre aborde la question dlicate et controverse des rapports entre les connaissances scientifiques sur le mdicament et la pratique mdicale, dautant plus complexe, que lirruption du juridique est venue lui confrer une dimension contraignante qui nest ni scientifique ni mdicale.
1. EVALUATIONS SCIENTIFIQUES ET EVALUATIONS ADMINISTRATIVES

1.1. Evaluations scientifiques
Lvaluation dun mdicament seffectue selon quatre points de vue, technique, sanitaire, social et conomique (voir chapitre 5.2.). Lvaluation technique porte sur le mdicament lui-mme. Elle comprend lvaluation pharmaceutique, lvaluation prclinique et lvaluation clinique. Cest cette dernire qui importe pour la pratique mdicale ; elle porte sur lefficacit et sur la scurit. Lvaluation technique apprcie les qualits du produit dans labsolu, indpendamment de toute comparaison avec dautres mdicaments ou dautres moyens thrapeutiques. Elle exclut toute considration sociale ou conomique. Lvaluation sanitaire porte sur l'intrt du mdicament pour lindividu et la sant publique, ce qui correspond en fait deux valuations. Un mdicament peut tre capital pour le traitement dun patient dont la maladie rare na pas dincidence sur la collectivit ; et inversement, le coryza peut entraner un absentisme lev sans tre trs dommageable pour les personnes. Lvaluation sanitaire individuelle aboutit la dfinition des stratgies thrapeutiques, lvaluation sanitaire collective participe celle de lintrt de sant publique. Lvaluation sanitaire sapprcie comparativement par rapport aux autres produits existants et aux alternatives thrapeutiques. Elle dfinit la place du produit dans la(les) stratgie(s) thrapeutique(s). Lvaluation sociale porte sur lincidence de lutilisation du mdicament sur la socit et, en pratique, sur la prise en charge ventuelle du cot du traitement par la collectivit, sur ses conditions daccs et son niveau (voir chapitre 5.7.). Lvaluation conomique porte sur les cots des thrapeutiques et leur comparaison, les prix des mdicaments et leurs conditions conomiques de commercialisation (cf. chapitre 5.7.). Rglementairement, ces valuations sont effectues initialement, au moment de lintroduction du nouveau mdicament en thrapeutique, daprs le dossier tabli par le demandeur de lAMM. Rien nempche de les reprendre ensuite.
5.8. Rfrentiels 1.2. Evaluations administratives
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Lautorisation de mise sur le march repose uniquement sur les trois critres de qualit pharmaceutique, defficacit et de scurit. Elle rsulte donc de la seule valuation technique initiale. Mais, elle a des consquences conomiques par la dfinition des indications, de la population cible et le classement qui limitent le march. Le service mdical rendu (SMR) fait intervenir deux valuations scientifiques : lvaluation technique (efficacit, effets indsirables), lvaluation sanitaire individuelle (place dans la stratgie thrapeutique) et lvaluation sanitaire collective (lintrt de sant publique). Cest donc en fait un paramtre mixte la fois technique et sanitaire. Dans la pratique, mme sil est difficile de faire la part respective des deux valuations, les critres techniques semblent lemporter nettement sur les critres sanitaires dans la dtermination de la cotation. Lintrt de sant publique est un paramtre relevant lvidence de lvaluation sanitaire collective, mais, il nest pas sans faire intervenir ventuellement des considrations sociales et conomiques : - en termes de population : population cible versus population rejointe - en termes de performances : efficacit versus efficacit relle plus utilit - en termes dimpact : consommation de soins et modifications des systmes de sant. Ladmission au remboursement dcoule directement du SMR puisque cest seulement sil est insuffisant quil doit tre refus. Mais il procde nouveau de lvaluation sanitaire travers la cotation de lAMSR et aussi de lvaluation conomique puisqu dfaut dASMR, le produit doit apporter une conomie. Par contre, il nest pas fait rfrence une valuation sociale qui est la grande absente du systme. Les considrations sociales ne rapparaissent quau niveau du dcideur politique qui est plus ou moins contraint par des avis dexperts incomptents techniquement et rglementairement en matire sociale. Le remboursement est une mesure sociale, mais a videmment des incidences conomiques lourdes. Lamlioration du service mdical rendu (ASMR) rsulte dune comparaison du SMR du nouveau produit avec les services mdicaux rendus (mais non formaliss) des produits existants et, notamment, en tenant compte de leurs places dans les stratgies thrapeutiques et de leurs intrts pour la sant publique. Cest un paramtre sanitaire en premier lieu et technique, mais ce nest pas un paramtre simple ; et, invitablement, il compare des mesures effectues dans des conditions diffrentes, ce qui lui confre un caractre plus spculatif que scientifique. Le taux de remboursement est dtermin automatiquement par lASMR. Comme pour ladmission au remboursement, le paradoxe est quune mesure sociale dcoule de lapprciation dun paramtre complexe sanitaire et technique, de caractre prdictif, tabli par une commission dexperts scientifiques, sans rfrences sociales. Le prix (pour les mdicaments remboursables) rsulte de lvaluation conomique et de considrations conomiques autres ; le cadre de la ngociation est cependant conditionn par lASMR. Considrant le rle central que joue lASMR, dans la prise en charge des mdicaments et dans ltablissement de leurs prix, on conoit lpret des batailles qui se livrent autour de son apprciation et de celles des paramtres qui servent ltablir. Lappareil rglementaire ne correspond pas directement aux valuations scientifiques. Il en rsulte un mlange des genres qui peut tre source de difficults.
5.8. Rfrentiels 1.3. Signification et limites des essais de phase III
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La dtermination de lefficacit et en consquence des indications de lAMM repose sur les essais cliniques contrls de phase III (voir chapitre 5.2.). Les essais de phase III dmontrent scientifiquement que le mdicament a bien des effets thrapeutiques dans des conditions donnes. Cest pourquoi ils sont dits explicatifs . Mais, rciproquement, leur signification est limite par leur nature mme.
1.3.1. Limites statistiques
La nature statistique des essais fait que leurs rsultats constituent une probabilit et non une certitude. On teste une hypothse dont lacceptation ou le rejet dpend du dpassement ou non dun seuil, celui-ci variant avec le risque accept de se tromper. Donc, lorsquon affirme quun mdicament est efficace, cest avec une probabilit donne davoir raison (en gnral 95 %) et de se tromper (5 % soit une chance 1 sur 20). Le risque derreur nest donc pas ngligeable, mais pour le rduire (augmenter la puissance de lessai), le nombre de patients et les dlais ncessaires deviennent vite rdhibitoires. Lorsquon multiplie les essais similaires, il nest donc pas tonnant que certains dentre eux ne soient pas significatifs au sens statistique alors que les autres le sont (et inversement). Soit dit en passant, cest ainsi que, pour les effets indsirables, la mise en vidence dune corrlation significative au nime essai alors que les autres taient ngatifs, relve plus vraisemblablement de la fluctuation statistique que de la ralit de la relation causale. La deuxime limite vient de la difficult appliquer un rsultat statistique un individu donn. Le rsultat statistique est une moyenne affecte dun cart-type. On ne sait pas a priori o se situe le patient sur la courbe de GAUSS. Obligatoirement, un certain nombre de malades prsenteront une rponse excessive ou insuffisante une utilisation standard.
1.3.2. Effets thrapeutiques
Les essais de phase III ne sont valables que pour des malades identiques ceux qui ont fait lobjet des essais, suivis de la mme manire et traits pendant la mme dure. Ces malades constituent la population cible. Toute extrapolation dautres populations ou dautres conditions est scientifiquement illgitime. Or, la pratique mdicale est totalement diffrente des conditions exprimentales. Les malades sont diffrents car ils ne sont pas tris selon les critres stricts dinclusion et dexclusion, tels, par exemple, le sexe ou lge. Ils prsentent souvent des pathologies associes. Ils prennent dautres traitements connus ou non du mdecin. Leur observance est souvent sujette caution. La surveillance du traitement est parfois alatoire. Ce ne sont pas les mmes malades et ils ne sont pas traits de la mme manire. Tout cela explique dailleurs que les rsultats sont souvent moins bons dans la pratique quau cours des essais. Les essais de phase III constituent donc seulement une prvision du comportement dun mdicament lors de son usage thrapeutique.
1.3.3. Effets nocifs
Les mthodes utilises dans les essais de phase III visent la mise en vidence des effets thrapeutiques et non celle des effets nocifs. Ces essais ne sont pas des essais de tolrance. Il est cependant obligatoire de recueillir tous les effets nocifs constats au cours des essais. Mais, il sagit l dune description et non dune tude exhaustive ou statistique. Ceci suffit en gnral pour identifier les effets nocifs banals et frquents, ainsi que les effets toxiques doses dpendants. Les essais cliniques, notamment les essais de phase III, sont incapables de dceler
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pour des raisons statistiques videntes, les effets nocifs rares. Or, ce sont ceux-ci qui sont le plus souvent les plus graves (voir chapitre 5.6.). Commentaire : ce paragraphe 1.3. sur la signification des essais est essentiel. Il est parfaitement connu et pas seulement des spcialistes. Ses consquences pratiques sont par contre rgulirement ignores. Les remises en cause defficacit sont rares.
1.4. Efficacit et utilit
Le vocabulaire anglo-saxon distingue l' efficacy (thorique, dduite des essais) et l' effectiveness (relle, le service effectivement rendu). En franais, on pourrait parler d' efficacit et d' utilit . Cette distinction et l'usage de ces termes sont malheureusement loin d'tre acquis.
1.4.1. Efficacit
Lefficacit est le bnfice thrapeutique apport par un mdicament en termes de critres terminaux. Elle est mesure par les essais cliniques de phase III. Elle est dtermine avant la mise sur le march et constitue lun des critres doctroi de lAMM. Elle est traduite dans les indications du RCP. Elle est valable pour la population cible. Elle est un des paramtres dfinissant le service mdical rendu (SMR) dun nouveau mdicament.
1.4.2. Utilit
Lutilit est le bnfice rsultant de lutilisation dun mdicament dans les conditions usuelles de prescription et demploi. Elle est faite dabord du bnfice thrapeutique constat en termes de critres terminaux. Cet item est aussi appel efficacit relle . Elle rsulte des tudes de pharmaco-pidmiologie aprs la mise sur le march. Avec la tolrance, elle constitue les performances du mdicament. Mais la signification de lutilit est plus large, car elle prend en compte : - lamlioration de la qualit de la vie et le degr de satisfaction des patients - les consquences pour la sant publique et les incidences sociales. Ces considrations sont dailleurs intriques. Il nexiste pas dchelles dutilit ni dalgorithme pour la calculer. Lutilit reste une notion qualitative et pragmatique. Lefficacit est donc le critre prit en compte lors de lAMM. Lutilit (et les performances) est le critre qui devrait la remplacer aprs la mise sur le march et justifier les rvaluations. Devrait, car lutilit nexiste pas dans la rglementation bien quelle soit sous-jacente aux discussions sur les dremboursements par exemple.
1.5. Rvisions rglementaires
LAMM ntant dlivre que pour une dure de cinq ans, son renouvellement doit thoriquement donner lieu une re-valuation des critres denregistrement. Il est loin den tre ainsi et le renouvellement nest en pratique quune formalit administrative. Cependant, tout au long de sa vie le mdicament va voluer. Le fabricant va procder de nouvelles tudes visant mieux le connatre ou largir son march. Les effets indsirables sont particulirement surveills et peuvent motiver de nouvelles contre-indications ou prcautions demploi. Les autorits peuvent demander au fabricant des tudes (plus rarement y procder). Les nouvelles connaissances quelles proviennent du fabricant, de la
5.8. Rfrentiels
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pharmacovigilance ou de lobservation des prescriptions ou du march, entranent souvent des modifications du RCP. Sur le plan socio-conomique, l'inscription sur la liste des mdicaments remboursables doit tre renouvele tous les cinq ans. C'est l l'occasion pour le CEPS de faire un bilan pouvant mener une rvision des conditions conomiques de mise sur le march.
1.6. Rvaluations
Lcart entre les valuations initiales et le comportement des mdicaments dans les conditions relles dutilisation, la prise de conscience des limites des essais cliniques et de leurs consquences pour la pratique mdicale a conduit dans la priode rcente poser le problme des rvaluations. Il sagit dvaluer lefficacit et la scurit du produit telles quelles existent rellement et dune manire gnrale les conditions de prescription (indications, posologies, dure du traitement, etc.) et rsultats du traitement (en termes individuels de critres terminaux ou substitutifs). Sy ajoutent : des considrations sur ce quoi il sert en termes sanitaires collectifs (impact sur la sant publique) et sociaux, ainsi que sur ces cots et bnfices en termes conomiques. On peut grouper cet ensemble sous le nom de performances du mdicament. Cest ainsi qua t dveloppe une nouvelle science, la pharmaco-pidmiologie (voir chapitre 5.2.), qui tudie lefficacit relle, les effets indsirables et le rapport bnfices/risques dans les conditions usuelles de prescription et dutilisation, autrement dit les performances techniques du mdicament. Les performances dun mdicament dpendent videmment de la manire dont il est prescrit et utilis. Plus celle-ci scartera des conditions prsidant aux essais cliniques, et plus les performances sloigneront de lefficacit et de la scurit dcrites dans lAMM. Les performances sont des ralits constates tandis que lefficacit et la scurit ne sont que des prvisions. Le manque de prise en compte dans les textes et la pratique administrative de lcart entre lvaluation initiale et les rvaluations, constituait le dfaut majeur de la rglementation pharmaceutique et un obstacle la rationalisation des pratiques mdicales. Les choses ont volu dans deux sens : - au point de vue de la pharmacovigilance, la mise en place au moment de la mise sur le march dun plan de gestion des risques, sous la responsabilit du fabricant mais approuv par lautorit denregistrement (voir chapitre 5.6.) - en France, par la possibilit donne lHAS, la DGS et au CEPS de demander lindustriel de mettre en place des tudes de pharmaco-pidmiologie portant sur les effets thrapeutiques, la tolrance et les modalits de prescription de son mdicament. Les conditions de ralisation de ces tudes figurent dans laccord tat-industrie. Commentaire : il ne faudrait pas que ces avances indniables conduisent encadrer lvaluation des performances des mdicaments dans un carcan administrativo-juridique par trop formel. Il importe au contraire de tendre vers une valuation permanente prenant en compte toutes les tudes et sources dinformation sur les performances des mdicaments.
5.8. Rfrentiels
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2. RATIONALISATION DE LA PRESCRIPTION La libert de prescription du mdecin est absolue. Certes, mais elle doit sexercer dans lintrt de son patient. Par consquent, le mdecin ne peut pas faire nimporte quoi. Le minimum est que ses prescriptions soient guides par ltat de la science. On est donc amen envisager de donner des bases rationnelles la prescription.
2.1. Degrs de preuve
Il est bien vident quun fait clinique ou thrapeutique est tabli avec plus ou moins de certitude, ou, dit autrement, que sa probabilit est plus ou moins leve. Il est donc lgitime de fonder les conduites mdicales sur la base de la solidit des connaissances. Celles-ci reposent essentiellement sur les travaux faits et publis dans la presse mdicale scientifique et sont fonction aussi de leur qualit mthodologique. Pour ce qui nous importe, il sagit des essais cliniques d'valuation de mdicaments ou d'autres moyens thrapeutiques. Il a donc t propos de distinguer plusieurs niveaux de preuve d'efficacit d'un mdicament, ou d'autres moyens thrapeutiques. Du niveau le plus lev au plus faible, on dfinit ainsi : - le niveau A (ou lev) : mdicament ou traitement non mdicamenteux ayant plusieurs reprises fait la preuve de sa supriorit par rapport un placebo - le niveau B (ou moyen) : mdicament ou traitement non mdicamenteux ayant fait une telle preuve quune seule fois et donc jamais confirm - le niveau C (ou faible) : mdicament ou traitement non mdicamenteux n'ayant fait une telle preuve qu' travers des travaux la mthodologie imparfaite ou dont le degr d'efficacit est faible - le niveau D (ou nul) : mdicament n'ayant pas prouv qu'il est suprieur un placebo, soit parce qu'aucune tude n'a t faite, soit parce qu'elle est ngative. Commentaire : si la lgitimit de la dmarche est incontestable et ne doit en aucun cas tre perdue de vue, cest son utilisation systmatique et exclusive qui pose problme. Elle se heurte en effet aux limites des essais cliniques et leur loignement de la pratique mdicale. Elle privilgie de manire abusive le placebo en toutes circonstances. Elle fait limpasse sur la crdibilit des publications, ce qui est un autre srieux problme. Elle ne considre pas les performances des mdicaments en conditions usuelles dutilisation.
2.2. Mdecine Fonde sur les Preuves (MFP)
Le dveloppement de la pharmacologie clinique, de lpidmiologie et de la statistique mdicale, a permis de sortir de lge des opinions et de lempirisme. La base mme de la connaissance sur le mdicament est devenue rationnelle et scientifique. Cela a t le combat et le triomphe de la pharmacologie clinique. De l, est ne lide que la mdecine devait tre factuelle , base sur les preuves , cest-dire que les dcisions thrapeutiques devraient toujours reposer sur des faits scientifiquement dmontrs : toute dcision mdicale doit tre justifie par les donnes actuelles de la science (DAS). Or, la seule mthode scientifique existante est celle des essais contrls : toute la mdecine doit reposer sur eux. Cette thorie est celle de la Mdecine Fonde sur les Preuves (MFP) ou Mdecine Factuelle, ou, en anglais, Evidence Based Medicine (EBM).
5.8. Rfrentiels
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Cette approche a donne naissance une organisation, la collaboration COCHRANE, dont lambition est dtablir et de tenir jour les DAS. Lorsque les donnes sont multiples, publies ou non, leur synthse est effectue par mta-analyse Fonder la mdecine sur les DAS ne soulve gure de contestation de principe (qui pourrait tre contre ?), mais les applications pratiques nont de valeur que celle de leurs donnes et de la mthode de synthse. Les difficults sont alors multiples : - dans beaucoup de situations courantes, la part de lindividuel et de lirrationnel sont non ngligeables ; les essais sont alors difficiles, lorsquils existent, et les donnes incertaines - la mdecine est une pratique pragmatique. Elle a tout gagner tre rationaliser et on peut intgrer des lments irrationnels dans un raisonnement rationnel. Mais, on doit tenir compte de cette irrationalit dans la mise en uvre - le champ de validit de la MFP est donc limit aux cas prcis, notamment aux situations critiques (infarctus du myocarde, par exemple) qui peuvent tre standardiss - les limites de lapproche sont celles des essais et toutes les remarques sur leur caractre artificiel peuvent tre refaites ici (cf. 1.2.). A priori, la MFP privilgie les seules situations pour lesquelles on dispose dessais et dans les seules conditions de ces essais - enfin, le concept fait limpasse des champs qui lui sont trangers, sociaux et conomiques par exemple. Commentaire : hors des DAS point de salut ? Or les DAS sont parfois discutables mme lorsquelles sont valides, constituent une mthodologie questionnable en tout tat de cause et surtout ne constituent quune connaissance simplifie, statistique et rductrice. Le risque est alors, d'en faire une obligation, de droit ou de fait, conduisant une mdecine presse-bouton aveugle. Bref, lcueil que la MFP na pas toujours su viter est de devenir une idologie.
2.3. Dviations
Dans la pratique, on constate de nombreuses dviations par rapport aux attitudes rsultant des donnes actuelles de la science. La traduction la plus immdiate de celles-ci tant pour le mdicament lAMM et son Rsum des Caractristiques du Produit, le premier niveau et le plus rpandu de transgression est constitu par les prescriptions non conformes, dites hors AMM, autrement dit le msusage. Le terme de msusage pose dailleurs problme car il est form sur mauvais usage , or il est des msusages tout fait justifiables. La dfinition officielle stigmatise des attitudes, souvent anormales, parfois justifiables et qui rsultent aussi des imperfections du systme officiel dvaluation. Dans certains cas, cela nest pas trs tonnant : - spcialits nayant pas une indication alors que la classe est rpute efficace, simplement parce que le fabricant na pas fait les essais ncessaires et ne les a pas demandes pour des raisons de positionnement commercial (le cas le plus caricatural est celui de laspirine et de lutilisation comme anti-agrgant) - absence de forme pharmaceutique adapte (le cas le plus flagrant est celui de la pdiatrie) - limitations de la population cible (patients autour dune limite dge, limitation des mdicaments de lostoporose la femme en labsence dessais chez lhomme, etc.). Dans dautres cas, cela a mme t officialis (ATU).
5.8. Rfrentiels
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Dautres cas relvent de lincomptence ou pire. Des cas de pratiques rptitives par le mme praticien ou par un groupe de praticiens, surtout avec des mdicaments ou des indications exotiques , touchent vite au charlatanisme et entranent lintervention des autorits. La justification est le plus souvent difficile apporter ou inexistante. Beaucoup de cas posent vraiment problme : - certains relvent de ladaptation thrapeutique un cas pathologique particulier. Encore faut-il que le mdecin soit capable de justifier une pratique qui reste exceptionnelle - des pratiques rpandues, relevant de rfrences scientifiques, ne sont pas forcment illgitimes, si elles sont illicites. Elles doivent ou devraient amener lAFSSAPS en demander une valuation et intervenir dans un sens ou dans lautre. Il ne faut pas oublier que les prescriptions hors AMM ne sont pas remboursables par lassurance maladie et que le mdecin doit lindiquer sur lordonnance par la mention NR . Faute de quoi, il pourrait tre sanctionn par les caisses.
2.4. Mdecine fonde sur les Performances
Commentaires : Lattitude la plus rationnelle consisterait fonder les dcisions thrapeutiques sur les rsultats des pratiques mdicales. En matire de mdicament, cela veut dire sur leurs performances mesures dans leurs conditions usuelles demploi. La premire condition pour cela est de mesurer les performances aprs la mise sur le march de faon systmatique et rapide. Il faudrait ensuite procder une mise jour quasi permanente des recommandations, rfrentiels, etc. Enfin, cela demanderait un systme dinformation simple et efficace des praticiens. Aucune de ces conditions nest actuellement runie. Mais, il est clair que cest dans ce sens que le systme volue.
3. EQUIVALENTS THERAPEUTIQUES Le problme pos est celui de la substitution de deux mdicaments. Pour quelle soit lgitime, il faut quils amnent le mme bnfice thrapeutique avec des risques semblables. Dans ce cas, ils constituent des quivalents thrapeutiques.
On appelle quivalents thrapeutiques lensemble des principes actifs et des spcialits pharmaceutiques permettant de traiter une pathologie donne avec la mme efficacit et des risques semblables.
Par cercles successifs de plus en plus larges, on distingue diffrents cas de figure (voir chapitre 5.4.). Niveau 0 : la spcialit de rfrence Niveau 1 : les gnriques Spcialits ayant le mme principe actif, les mmes formes, les mmes dosages, la mme biodisponibilit et figurant sur le registre des gnriques de lAFSSAPS.
5.8. Rfrentiels
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Niveau 1 bis : les copies Spcialits ayant le mme principe actif, les mmes formes et les mmes dosages, mais un fabricant et un nom de marque diffrents, mais ne remplissant pas les conditions juridiques ncessaires pour tre reconnus comme gnriques soit pendant la dure de validit du brevet (comarketing), soit quil nexiste pas de groupe gnrique officiel, soit pour toute autre raison. On emploie aussi selon les circonstances les termes de 3M ou d essentiellement similaires . Niveau 1 ter : les mme, mme, mme ou 3M Spcialits ayant la mme composition qualitative et quantitative, sous la mme forme pharmaceutique, mais cette catgorie est pragmatique mais non rglementaire. Niveau 2 : les spcialits de mme dnomination commune internationale Elles ont le mme principe actif mais diffrent par leurs dosages, leurs formes pharmaceutiques ou leurs voies d'administration. Niveau 3 : les mee too (moi aussi) Spcialits chimiquement diffrentes (en rgle appartenant la mme srie chimique) ayant les mmes indications et le mme mcanisme daction (la mme classe pharmacologique). Niveau 4 : les classes pharmacothrapeutiques Spcialits de principes actifs diffrents, dindications identiques et de mcanismes daction diffrents. La substitution est possible : - dans le cadre des gnriques - dans le cas de prescription en DCI, par une spcialit ayant le mme principe actif - par le pharmacien, avec lautorisation du mdecin, par un quivalent thrapeutique - dans le cadre de la liste des mdicaments tablie par le Comit des Mdicaments dun tablissement hospitalier. Les stratgies thrapeutiques et les rfrentiels (voir ci-dessous) sont tablis en tenant compte des quivalents thrapeutiques.
4. STRATEGIES THERAPEUTIQUES On appelle stratgies thrapeutiques des documents indiquant la conduite tenir devant un cas pathologique. Les stratgies thrapeutiques aident rpondre aux questions : - que faire ? - quelles armes thrapeutiques utiliser ? - dans quel ordre ? - en fonction de quels critres (profil du malade, forme clinique de la pathologie, etc.) ?
4.1. Caractristiques
Les stratgies thrapeutiques sont probabilistes. Elles constituent le guide thrapeutique du mdecin. Elles ne sont pas obligatoires mais les carts doivent tre justifiables car elles
5.8. Rfrentiels
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servent de rfrence en cas litige. Ce sont des aides la dcision : si on ne peut pas faire nimporte quoi, rien nest automatique. Les stratgies thrapeutiques doivent tre tablies en fonction des connaissances scientifiques, quil sagisse des rsultats dessais cliniques ou dtudes des performances des mdicaments. A dfaut, elles peuvent rsulter de consensus dexperts. Elles sont volutives : elles sont modifies en tant que de besoin, cest--dire chaque fois quapparat une connaissance nouvelle ou une nouvelle thrapeutique. Elles prennent souvent la forme dun arbre de dcision. Les embranchements au niveau des nuds dpendent des signes cliniques constats, des rsultats des examens complmentaires, de lvolution sous thrapeutique. Les stratgies thrapeutiques dcoulent de lvaluation sanitaire. Elles sont incluses dans les comptences de la commission des mdicaments (commission de la transparence) de lHAS.
4.2. Introduction dun nouveau mdicament
Lors de lintroduction dun nouveau mdicament, les stratgies thrapeutiques sont adaptes en fonction de son SMR et de son ASMR. Quatre cas sont alors possibles : - mdicament de premire intention : il doit tre utilis ds le diagnostic. ; il peut ventuellement prendre la place dun mdicament plus ancien - mdicament de deuxime intention (ou de troisime, etc.) : cest un recours en cas dchec ou dimpossibilit demploi des mdicaments de premire intention - quivalent : il peut tre utilis la place de mdicaments plus anciens, en premire ou deuxime intention selon les cas ; il napporte rien de particulier par rapport eux en termes dintrt thrapeutique (cf. 3) - populations-cible particulires : il apporte un progrs thrapeutique pour une population particulire ; il doit tre utilis pour celle-ci. Il peut ventuellement tre utilis pour dautres patients. Les avis de la commission de la transparence comportent un paragraphe stratgies thrapeutiques . Cest l que la place du nouveau mdicament est dfini en tenant compte, en principe, de toutes les possibilits thrapeutiques, mdicamenteuses et autres (chirurgie, radiothrapie, thermalisme, etc.) quelles soient prises en charge ou non par lassurance maladie. Commentaire : ce tableau est malheureusement pour la plus grande part thorique. Le problme est que la commission de la transparence travaille essentiellement nouveau produit par nouveau produit et est loin de fournir un corpus de stratgies thrapeutiques. Et pourtant, les stratgies thrapeutiques devraient guider, sans la contraindre, la pratique mdicale. Cest tout le problme des rfrentiels.
5. REFERENTIELS Les rfrentiels sont les documents de valeur reconnue auxquels le mdecin peut se rfrer. Le respect de certains est dailleurs obligatoire. Dautres constituent simplement un guide pour la pratique mdicale, relevant de ce que lon peut appeler l tat de lart . Leur valeur est trs ingale, mais en cas de problme, ils servent de rfrence devant les instances
5.8. Rfrentiels
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contentieuses ou judiciaires. Or, ces sources sont multiples et daccs parfois mal ais. Il ne faut donc pas que le mdecin sous-estime limportance et la difficult de la question.
5.1. Nomenclature des rfrentiels 5.1.1. Rfrentiels officiels et obligatoires
Le classement des mdicaments qui figure dans les RCP. Les fiches dinformation thrapeutique pour les mdicaments dexception, en cas de demande de remboursement. Pour mmoire, les rfrences mdicales opposables (RMO), dans le cadre des soins aux assurs sociaux et du conventionnement mdical, tombes en dsutude.
5.1.2. Rfrentiels officiels et contraignants
- Les Rsums des Caractristiques des Produits (RCP) Ils ne sont pas obligatoires au sens strict, mais le mdecin doit prescrire dans le respect de lAutorisation de Mise sur le March dont ils font partie intgrante. Sen carter est dabord une erreur sanitaire et sera considr comme tel en cas de contestation juridique, sauf justification. Cest ensuite contraire aux rgles prsidant au remboursement par lassurance maladie et peut lexposer aux foudres de celle-ci (sauf mention NR). Il est donc recommand de ne sen carter que lorsquil est possible de justifier ce choix. Ils sont facilement connus des mdecins car ils figurent dans le dictionnaire VIDAL et dans les banques de donnes informatises. - Les Accords Contractuels de Bon Usage (ACBUS) qui relvent de la convention mdicale et ne concernent que les prescriptions aux assurs sociaux, cest--dire pratiquement tout le monde (voir chapitre 5.7.). Leur non respect massif donne lieu un rappel lordre (sous forme, par exemple, dun entretien confraternel) et ventuellement des sanctions pouvant aller jusquau dconventionnement.
5.1.3. Rfrentiels officiels non obligatoires et non contraignants
- Les recommandations de lHAS (qui hrite de celles de lANAES) et de lAFSSAPS Ce sont des stratgies thrapeutiques ou des monographies sur une classe de mdicaments ou des conduites tenir dans certaines circonstances. Elles dcoulent des valuations des commissions de ces organismes ou de groupes ad hoc qui se basent surtout sur les essais cliniques publis ou non. Elles souffrent de ce fait de leur loignement de la pratique laquelle leur prsentation est rarement adapte. Elles sont loin de couvrir toute la pathologie. Elles ne sont pas mises jour en temps rel. Elles sont souvent ignores des mdecins ou ngliges. Elles sont surtout accessibles sur les sites informatiss des organismes rdacteurs. - Les avis de la commission de la transparence pour les mdicaments nouveaux Ils doivent tre remis au mdecin lors de la visite mdicale et ils figurent dans la base informatique de lAFSSAPS. De par leurs destinataires et leurs objectifs, ils ne sont pas adapts la pratique mdicale, mme sils apportent des renseignements prcieux qui sait les lire. - Pour mmoire, les fiches de transparence, monographies sur les classes de mdicaments, labores par la commission de la transparence, ont malheureusement pratiquement t abandonnes (seules les fiches antibiotiques ont t revues depuis 1999).
5.8. Rfrentiels 5.1.4. Rfrentiels non officiels et non obligatoires
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Tout ce qui parat dont lautorit et la valeur sont aussi varies que variables. On se demandera toujours quel locuteur parle et on essaiera autant que possible de trier le bon grain de livraie. Lesprit critique le plus aiguis est requis. On citera : - la collaboration COCHRANE en se rappelant quil sagit dune compilation dessais, mais dont les publications sont peu rpandues - les confrences de consensus qui valent ce quelles valent - la revue indpendante PRESCRIRE qui a le double avantage de suivre lactualit de coller la pratique mdicale ; en faisant la distinction entre esprit critique et esprit de critique.
5.2. Rfrentiels et pratique mdicale
La premire obligation pour un mdecin est dadopter lattitude la meilleure possible pour son patient. Il lui faut donc connatre la (ou les) stratgie(s) thrapeutique(s) envisageable(s) (qui ne consistent pas uniquement dans la prescription de mdicament), les cas o elle(s) sapplique(nt) et leurs intrts respectifs. Or les rfrentiels sont de significations et certainement de valeurs, trs ingales. Leur multiplicit ne simplifie pas la tche. Quant leur validation, elle pose le problme de lautorit lgitime qui en a ou qui devrait en avoir la charge, les socits savantes, les comits de lecture des revues, les jurys de confrence de consensus, les groupes dexperts, les pouvoirs publics, les Agences, etc. Un autre point de vue est la ncessit de pouvoir justifier cette attitude devant le malade, son entourage et ventuellement en cas de mise en cause contentieuse, dontologique ou judiciaire. Cette considration pousse coller aux rfrentiels, ce qui est moins facile que cela ne parat en raison de leur multiplicit, de leur inadaptation la pratique et du temps ncessaire leur consultation. Et pourtant, aux prises avec ces multiples difficults, le mdecin ne peut quappeler de ses vux une pharmacologie et une mdecine scientifiques, fondes sur les performances.
5.9. Publicit, promotion et information
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CHAPITRE 5.9.
PUBLICITE, PROMOTION ET INFORMATION
1. PUBLICITE ET PROMOTION
On entend par publicit pour les mdicaments usage humain toute forme dinformation, y compris par le dmarchage, de prospection ou dincitation qui vise promouvoir la prescription, la dlivrance, la vente ou la consommation de ces mdicaments.
Le monde du mdicament est un monde concurrentiel et cette concurrence fait largement appel la promotion et la publicit. Les dpenses de marketing de lindustrie pharmaceutique sont considrables. En France, en 2004, les dpenses de promotion et de publicit de lindustrie pharmaceutique se sont leves 1 365 millions deuros et le ratio de ces dpenses au chiffre daffaires est de 12,3 %. Il est trs variable selon les firmes, plus lev en rgle chez les trangres (qui font relativement moins dinvestissements et de recherche), moins lev chez les franaises ou les petites. Ce qui compte en fait, cest la valeur absolue ou leffort consenti pour une classe ou un produit. Un effort de modration prvu dans laccord cadre entre lEtat et lindustrie pharmaceutique, est mis en oeuvre partir de 1993 dans les conventions en dcoulant. Lindustrie pharmaceutique est assujettie une taxe sur la publicit , au bnfice de lassurance maladie, assise sur la promotion faite en France pour les mdicaments remboursables. En 2004, elle sest leve 185 millions deuros, soit 13,5 % des dpenses.
1.1. Vecteurs 1.1.1. Visite mdicale
La visite mdicale a pour objet principal dassurer la promotion des mdicaments auprs du corps mdical et de contribuer au dveloppement des entreprises du mdicament. Elle doit cette occasion favoriser la qualit du traitement mdical dans le souci dviter le msusage du mdicament, de ne pas occasionner de dpenses inutiles et de participer linformation des mdecins (Charte de la Visite Mdicale). La Charte de la Visite Mdicale a t conclue en 2004 entre le Comit Economique des Produits de Sant et le syndicat professionnel des laboratoires pharmaceutiques (LEEM) afin de fixer les rgles du jeu. La HAS doit tablir un rfrentiel de certification de son respect qui permettrait de labelliser les laboratoires. Il est clair dans cette dfinition que la visite mdicale est le dmarchage des mdecins par des dlgus mdicaux , encore appels visiteurs mdicaux. Son premier objectif est donc commercial : elle a pour but daccrotre les ventes du laboratoire. La dimension sanitaire nest
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que seconde. La Charte vise ce quelle soit positive alors que les effets pervers de la visite mdicale ont souvent t dnoncs. La visite mdicale est place sous le contrle du pharmacien responsable de lentreprise pharmaceutique qui doit sassurer du respect de la rglementation, notamment en ce qui concerne les documents utiliss et la formation des dlgus mdicaux. Ceux-ci doivent avoir suivi une formation rglemente (mais ne viennent pas forcment dune profession de sant) et tre titulaire dune carte professionnelle. Ils sont salaris par un laboratoire pharmaceutique ou appartiennent une entreprise spcialise qui loue ses services la demande, lors dun lancement par exemple. Pour couvrir lensemble des gnralistes, un rseau comporte une centaine de dlgus. Chaque visite comporte la prsentation ou le rappel dun ou dun petit nombre de produits dun point de vue pharmacothrapeutique, plus rarement conomique. Elle sappuie sur un matriel de visite , montr mais non remis. Ce matriel doit tre dpos auprs de lAFSSAPS. Pour tout mdicament prsent, le dlgu doit remettre au mdecin une fiche signaltique comprenant le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP), son classement ventuel, son prix de vente et le cot journalier du traitement, sa situation vis--vis du remboursement par lassurance maladie et pour un nouveau produit, lavis de la commission du mdicament de la Haute Autorit de Sant (dite commission de la transparence). Il doit galement remettre les documents jugs utiles par lHAS, lAFSSAPS et lInstitut National du Cancer. La visite mdicale nopre pas au hasard. Elle est lobjet dun gros effort de marketing car cest linstrument essentiel de la promotion pharmaceutique, celui qui influence le plus la prescription mdicale. Les laboratoires procdent aussi un recueil dinformations professionnelles sur les mdecins de manire mieux orienter le dmarchage. Le Comit Economique des Produits de Sant peut plafonner le nombre des contacts de visite mdicale pour certains produits (voir chapitre 5.7.). La visite mdicale est inversement une source de remonte dinformations prcieuses pour le laboratoire, notamment pour la pharmacovigilance. Commentaire : la visite mdicale a t et est trs critique. Si cest le mode de promotion le plus efficace, cest aussi le plus difficile contrler. Elle est dabord une activit de nature commerciale, mme si elle comporte une dimension sanitaire qui peut tre double tranchant. Un mal invitable qui peut tre un bien ?
1.1.2. Visite pharmaceutique
Elle concerne les mdicaments non remboursables et non prescrits pour lesquels le conseil du pharmacien est essentiel. Au del de la prsentation scientifique, elle a un caractre nettement commercial.
1.1.3. Publicit
La publicit proprement dite consiste surtout en annonces presse , parfois en brochures, dpliants, etc. Certains procds sont en rgression : publipostage, tlphone, fax, etc. Dautres ont lavenir devant eux comme les crans tlmatiques. Cest la partie visible de liceberg. Des annonces, on doit rapprocher la publicit rdactionnelle , sous forme darticles, dencarts ou de numros spciaux. Cette pratique est tout fait licite si elle annonce la couleur. Sont par contre discutables, les articles de journalistes ou dexperts, inspirs par un
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laboratoire sans que ceci soit explicitement mentionn, ainsi que les comptes rendus de runions ad hoc. La publicit agit plutt comme lment de rptition et de rappel.
1.1.4. Runions, congrs et tudes
Les laboratoires organisent ou sponsorisent de nombreuses runions, sminaires ou congrs propos dun mdicament, dune classe pharmacothrapeutique ou dune pathologie, auxquels les mdecins sont invits. Les produits y sont naturellement prsents sous leur jour favorable. Cela peut prendre tous les aspects, du plus louable au plus discutable, du congrs de haute tenue scientifique aux prtextes agapes. Les abus ont t nombreux et majeurs. Ils nont pas forcment tous disparu. La loi sur les avantages tente de les liminer (cf. 2). Les tudes post-commercialisation posent des problmes envisags par ailleurs (voir chapitre 5.3.). Le caractre promotionnel de beaucoup dentre elles a t justement dnonc. La rglementation actuelle vise les restreindre.
1.1.5. Paradigmes
La cration ou lentretien dun paradigme par le moyen de publications scientifiques, de congrs, de reprises mdiatiques, est un excellent moyen pour crer une attente ou une mise en condition du corps mdical ou du public vis--vis dun mdicament. Dune manire semblable, le relais par des leaders dopinion , nationaux ou locaux, est frquemment recherch. La modification des symptmes ou des seuils biologiques dfinissant certaines pathologies sont une arme puissante pour augmenter le nombre de patients relevant de certains mdicaments. On a mme pu avancer que certains mdicaments taient en qute de maladies quils avaient trouves. Il y aurait souvent regarder de plus prs certaines opinions mdicales scientifiques .
1.2. Contrle
Le droit commun sur la promotion, la concurrence, la publicit mensongre, la publicit comparative, etc. sapplique videmment au mdicament. Sy ajoutent des rgles particulires plus restrictives. En principe, la publicit sur les mdicaments : - ne doit pas tre trompeuse - ne doit pas porter atteinte la sant publique - tre conforme lautorisation de mise sur le march - favoriser le bon usage du mdicament. Le matriel de visite et les publicits doivent tre dposs auprs de lAFSSAPS. Le contrle sexerce a posteriori. LAFSSAPS sappuie sur les avis dune commission de contrle de la publicit et du bon usage du mdicament . Cette commission dispose rglementairement dun droit de regard sur les publicits, mais aussi sur les pratiques promotionnelles, le droulement des campagnes publicitaires et lutilisation promotionnelle des mdias. Elle labore des recommandations de caractre gnral. Dans les faits, le contrle porte surtout sur la publicit, mme si thoriquement il intresse lensemble de lactivit promotionnelle.
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Les sanctions consistent en avertissements, suspensions, interdictions dune publicit ou dune campagne promotionnelle avec publication de la dcision dans le bulletin officiel ou rectifications par les mmes mdias.
1.2.1. Mdicaments non remboursables
En rgle gnrale, la publicit est autorise auprs du public. On parle de mdicaments grand public . Ils doivent comporter la mention ceci est un mdicament et tre accompagns dun message de prudence incitant lire la notice et consulter un mdecin en cas de persistance des symptmes. Il est interdit dutiliser des attestations de gurison, dvoquer labsence deffets indsirables et de faire tat de certaines indications (maladies sexuellement transmissibles, cancers, tuberculose, diabte, etc.) Toutefois, la publicit est rserve aux professions de sant (ici surtout au pharmacien) si la spcialit est liste ou la demande du fabricant ou de ladministration. Il sagit des mdicaments conseil , par rfrence au conseil du pharmacien.
1.2.2. Mdicaments remboursables
La publicit est interdite auprs du public et nest autorise quauprs des professions de sant. En cas de drapage, le CEPS peut dcider de baisses de prix autoritaires sur le produit concern. Les publicits doivent comporter un certain nombre de mentions lgales qui recoupent le rsum des caractristiques, le prix et la prise en charge.
2. AVANTAGES
2.1. Principes
Les professionnels, dans le choix quils font dun mdicament ne doivent tre guids que par des considrations dordre exclusivement mdical. En consquence, tout avantage qui pourrait leur tre consenti et qui serait de nature influencer ce choix, est interdit.
2.2. Champ dapplication
- professionnels concerns : mdecins et, le cas chant, les chirurgiens dentistes, les sagesfemmes, les infirmiers, les kinsithrapeutes, les orthophonistes, les orthoptistes, les pharmaciens - entreprises concernes : laboratoires pharmaceutiques, mais aussi les socits de communication agissant pour leur compte.
2.3. Avantages interdits
Sont interdits, tous les avantages : - en espces : commissions, ristournes, remboursements de frais, etc. - en nature : cadeaux, invitations, voyages dagrment, etc. Ceci concerne le professionnel, mais aussi ses proches et les associations dont il est membre.
5.9. Publicit, promotion et information 2.4. Drogations
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Restent autoriss, sous rserve du respect dune procdure particulire, un certain nombre davantages : - avantages consentis des organismes constitus de professionnels de la sant et nayant que des vises collectives - avantages de valeur ngligeable ayant trait lusage professionnel - invitations personnelles ponctuelles de valeur limite - avantages des fins de recherche et dvaluation scientifique - invitations et remboursements de frais pour participation des colloques, des sminaires, de la formation mdicale continue. Dans tous les cas : - il doit sagir dune activit relle - lhospitalit doit tre dun niveau raisonnable, rester accessoire par rapport lobjet la justifiant et ne pas stendre aux proches - limportance de la rmunration ventuelle ne doit pas tre lie celle de la prescription. Tout avantage consenti dans le cadre dune exonration, doit faire lobjet dune convention entre le professionnel et lentreprise. Celle-ci doit la soumettre au pralable au conseil dpartemental de lordre des mdecins dont dpend le professionnel (ventuellement au conseil national si plusieurs conseils sont concerns). Aprs signature, ce dernier en envoie copie au conseil. Les dispositions de cette loi sont contrles par linspection de la sant (DGS) et par linspection de la concurrence et de la consommation. Elles donnent lieu des poursuites pnales.
3. ECHANTILLONS Un laboratoire peut faire parvenir un mdecin des chantillons de ses spcialits. Toutefois, ceci nest possible que sur demande crite date et signe du mdecin, dans la limite de dix units par an et par destinataire, sous la forme du plus petit conditionnement commercialis. Il est interdit de les remettre au cours de la visite mdicale. La remise dchantillons est interdite pour les stupfiants et lors des expositions loccasion de runions ou de congrs.
4. INFORMATION Pour utiliser judicieusement les mdicaments, le mdecin doit possder des connaissances thoriques et pratiques ; cest un des objectifs de la formation initiale. Mais, leur obsolescence, surtout en pharmacologie, est rapide et il est impratif quil les actualise en permanence. Ceci est moins facile quil ny parat malgr la multiplicit des sources ou peuttre cause de celles-ci. Daprs une enqute IPSOS de fvrier 2006, un mdecin reoit en moyenne 6 dlgus mdicaux par semaine pour une dure de une heure. 51 % des mdecins se connectent
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Internet des fins professionnelles, dabord pour consulter les sites universitaires et les bases de donnes. Pour actualiser leurs connaissances, les mdecins font appel dans lordre la presse professionnelle (dite didactique par opposition scientifique ; 55 % y consacrent une heure et plus par semaine), aux runions et congrs, Internet et la visite mdicale.
4.1. Exprience personnelle
Lexprience personnelle est faite dlments ponctuels ou dimpressions subjectives et nest donc pas scientifique. Il en est de mme de lopinion dun confrre et mme dun expert, tant quil napporte pas la preuve de ses allgations. Cette source est donc dpourvue de valeur objective, mais a bien sr un fort impact psychologique. Son intrt est surtout de mettre en veil.
4.2. Environnement
Comme tout un chacun, le mdecin peut tre consciemment ou inconsciemment influenc par son environnement. Les mdias, la pression sociale, la mode, etc. nont videmment aucune valeur scientifique. Encore faut-il que le mdecin se tienne au courant pour ne pas tre pris au dpourvu ; la demande du malade qui en rsulte est un lment a prendre en compte dans lattitude thrapeutique quelle facilite parfois et complique souvent. Lmergence dInternet susceptible dinduire et dargumenter la demande du malade, mais aussi dinfluencer lopinion du mdecin, pourrait bien faire passer cette pression au premier plan. Or, on sait bien quInternet peut servir de vecteur toutes sortes dopinions fallacieuses et de manipulations intresses, aussi bien qu la diffusion de donnes scientifiques, alors que nul ne sait comment canaliser et contrler les informations y circulant. Cest certainement un des problmes majeurs du proche futur.
4.3. Information directe
Le mdecin peut se faire sa propre opinion partir de publications dessais ou dtudes dans des journaux scientifiques comit de lecture, de niveau et de notorit reconnus par la communaut scientifique. Ceci est fortement consommateur de temps, car outre la recherche des articles, la lecture doit tre critique. En gnral, ces revues ne sont lues que par les spcialistes de la discipline ou de la question. Elles sont presque toujours en langue anglaise et, plus grave, de culture anglosaxonne pas forcment adapte la pratique franaise. Les rsultats des essais sont des faits ponctuels, seules les revues gnrales parlent de stratgies thrapeutiques. Enfin, ces publications ne sont pas forcment labri de toutes critiques scientifiques ni de toutes influences (un certain nombre daffaires ont montr que les rsultats des essais cliniques pouvaient tre manipuls et que les comits de lecture taient bien incapables de les dceler). Les difficults sont encore pires sur Internet. Exploiter linformation directe est donc difficile et demande du temps disponible et une comptence propre.
4.4. Information indirecte
Linformation parvient pour lessentiel au mdecin grce des intermdiaires :
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- la visite mdicale est sans doute la plus frquente de ces sources dinformation. Elle doit tre considre de manire critique et confronte dautres, car il faut avoir conscience que cest dabord une action de promotion - les revues mdicales didactiques sont de qualit ingale. Si on fait la part des comptesrendus de symposium, des publicits rdactionnelles, des positions de leaders dopinion, tous vecteurs plus ou moins orients, on peut, avec une frquence variable selon les titres, trouver des informations et des mises au point utiles. Labord critique reste de mise, car les ressources de ces revues proviennent en grande partie de la publicit - les revues indpendantes vivent de leurs abonnements et ne comportent pas de publicit, ce qui ne veut videmment pas dire quelles soient exemptes de tout prjug ou influence, mais ce ne sont pas les mmes. En France, la revue Prescrire , principalement ddie au mdicament, est une rfrence, mme si elle nest pas idologiquement neutre - les ouvrages de base valent ce que valent leurs auteurs ! Leur gros inconvnient est leur obsolescence rapide - les cours de pharmacologie des sites universitaires, plus ou moins complets, plus ou moins actualiss - les sources sponsorises, brochures, ouvrages, runions, sminaires, etc. sont considrer avec circonspection. On y trouve de tout, du promotionnel ou du complaisant au srieux ou au scientifique - les confrences de consensus rpondent des questions pour lesquelles il nexiste pas de certitudes. Aprs avoir pris connaissance des donnes et entendu les experts, un jury de non spcialistes tablit des recommandations. La rigueur dans lapplication de la mthode en fait lintrt, ainsi que lindpendance par rapport lorganisateur : la valeur des confrences de consensus est ainsi trs variable. Elles semblent passes de mode, peut-tre parce que leur utilisation sans discernement a conduit des rsultats parfois contestables et surtout parce quelles ne sont pertinentes que dans des cas bien prcis - COCHRANE est une collaboration internationale dexperts qui procde la synthse par mta-analyse des essais contrls publis et, en principe, aussi non publis. La fiabilit des rsultats dpend de celles des donnes et de la mthode. Les rsultats sont assez peu diffuss. Idologiquement, COCHRANE se rattache au courant de la Mdecine Fonde sur les Preuves (voir chapitre 5.8.) - les logiciels daide la prescription et les bases de donnes informatiques ne valent videmment que ce que valent leurs contenus. Les problmes de fiabilit, de validation et de mise jour sont essentiels. Tels quils sont, ils rendent de grands services, mais ils doivent toujours tre considrs avec rserve et ne pas tre systmatiquement crus sur parole ! Les projets de leur accrditation publique sont rests ltat dintentions. - les monographies du dictionnaire VIDAL qui est louvrage de base du prescripteur, reproduisent les RCP. Il est aussi disponible sur CD-rom et sur Internet. Il convient cependant de savoir quil sagit dune publication prive, non exhaustive, que les monographies sont des insertions publicitaires payantes et que leur conformit aux RCP nest pas toujours aussi parfaite quon pourrait le souhaiter. Linformation pose un problme fondamental. On peut en effet considrer que lessentiel de linformation vient du titulaire de lautorisation de mise sur le march. Cest lui qui a constitu, au moment de la commercialisation, le dossier qui est la seule source de
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connaissance sur le mdicament et tout en dcoule. Et en particulier le rfrentiel principal, le RCP. La polmique est rcurrente sur les donnes et les essais non publis (do linstitution dun registre des essais cliniques). Par la suite, il continuera nourrir la connaissance sur le produit. Dautres informations indpendantes, des essais parfois, peuvent venir sy ajouter, et dautant plus que le temps passe. Linformation initiale se corrige et se dilue, mais il faut souvent longtemps pour quelle soit remise en cause dans les rfrentiels, souvent faute dlments nouveaux scientifiquement forts. Devant cette situation, on retiendra en pratique que : - lors de lapparition dun nouveau mdicament seuls des lments scientifiques (rsultant essentiellement dessais contrls) permettent de situer son apport et sa place en thrapeutique. Mais, il ne sagit l que dune prvision - seul son comportement dans la pratique courante permet den apprcier sa valeur relle. Mais cette valuation, par des mthodes scientifiques, nest que rarement et lentement ralise.
4.5. Formation mdicale continue
La formation mdicale continue (FMC) est venue en 2006 au terme de sa rorganisation. Elle a pour objectif le perfectionnement des connaissances et lamlioration de la qualit des soins et du mieux tre des patients ainsi que lamlioration de la prise en compte des priorits de sant . Elle est obligatoire et le respect de cette obligation fait lobjet dune validation. La formation mdicale continue comprend donc deux volets, le perfectionnement des connaissances et lvaluation des pratiques professionnelles. Le mdicament est videmment un enjeu essentiel pour la formation mdicale continue. Jusqu lors et malgr la multiplication des tentatives et des textes, la FMC mlait le meilleur et le pire. Elle a mme pu tre qualifie de vritable fourre-tout apocalyptique . Linformation valait ce que valait la comptence et lindpendance de ses auteurs (notamment par rapport lindustrie pharmaceutique). Les textes lgaux et rglementaires ont cr un assez incroyable empilement de conseils et dinstances, nationaux et rgionaux, qui sajoutent aux unions rgionales de mdecins libraux, aux conseils de lordre, auxs commissions mdicales dtablissements, etc. Les interventions et les valuations peuvent tre confies des mdecins habilits et des organismes agrs, publics ou privs, but lucratif ou non. Seul le temps pourra dmontrer la pertinence et lefficacit du systme ainsi que sont indpendance par rapport aux intrts de toutes sortes. Commentaire : un rapport de lInspection Gnrale des Affaires Sociales de 2006 souligne les conflits dintrt dans la gestion du systme, larticulation floue avec lvaluation pratique professionnelle, labsence de pilotage efficace, les financements opaques, etc. Etant donne limportance de la FMC, il est souhaitable que la situation volue. Cela nempche pas quil y ait de trs bonnes actions de FMC, le tout est de les reprer.
4.6. Information officielle
Linformation officielle est trs loin de former un tout cohrent et il peut mme arriver que deux sources officielles soient en discordance. Elle se recoupe avec les rfrentiels (voir chapitre 5.8.).
5.9. Publicit, promotion et information 4.6.1. Information des agences
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- les communiqus de lAFSSAPS sont accessibles sur Internet. Ils sont essentiellement relatifs la pharmacovigilance (retraits de lots ou de produits, modifications de linformation) - les recommandations de lHAS (qui a pris la suite de lagence nationale dvaluation mdicale, ANDEM) et de lAFSSAPS - les rsums des caractristiques des produits (RCP) et les mentions lgales qui sy ajoutent (prix, remboursement), figurent sur les publicits et sont remis (en principe) au mdecin lors de la visite mdicale. Ils apportent les informations pratiques les plus accessibles (en particulier grce au dictionnaire VIDAL) et les plus utiles, mais ils ne sont quun document administratif (voir chapitre 5.4.) - les avis de la commission de la transparence (HAS) sont publis dans le bulletin officiel du ministre des affaires sociales (BOMAS) et doivent surtout tre remis par les visiteurs mdicaux lors de la prsentation des nouveaux mdicaments. Ne pas oublier quils ne sont pas labors dans un but de pratique mdicale - les fiches dinformation thrapeutique concernent les mdicaments dits dexception (voir chapitre 5.7.) - les fiches de transparence sont des monographies sur une classe pharmacothrapeutique dont elles comparent les mdicaments et offrent des stratgies thrapeutiques (elles comportent de plus des lments conomiques). Elles sont labores par la commission de la transparence, envoyes tout prescripteur et thoriquement actualises annuellement, mais ne sont pas exhaustives. Ingales, elles sont souvent de grande valeur, mais trop mconnues. Elles nont pas t remises jour depuis longtemps et semblent voues la disparition prises entre les RCP pour les produits et les recommandations pour les stratgies thrapeutiques, bien que leur objet ne soit pas exactement le mme.
4.6.2. Information de lassurance maladie
Elle passe par des communiqus, des lettres aux mdecins ou des entretiens confraternels avec les mdecins-conseils. Elle concerne galement les rfrentiels contractuels, ACBUS et RMO (voir chapitre 5.8.)
4.7. Consultations
Si le mdecin dsire un renseignement, il peut sadresser au fabricant, au centre anti-poisons, au visiteur mdical, au pharmacien, etc. Sil dsire un conseil pharmacothrapeutique sur une conduite tenir ou un effet indsirable, il a sa disposition le centre rgional de pharmacovigilance qui a une mission de centre de renseignements et de consultations. Il ne faut surtout pas hsiter demander conseil. Commentaires : Le premier problme de linformation est celui de sa valeur. Elle est trs ingale entre les vecteurs et mme lintrieur dun mme vecteur. Il convient donc de garder toujours un esprit critique et de se demander qui parle travers linformation.
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Le problme de la validation de linformation est fondamental. Il nest pas sr quil soit totalement matris malgr les efforts faits. De plus, rares sont les informations totalement contrles et valides. Beaucoup ne le sont pas du tout et, entre les deux, la zone grise est immense Certaines informations manent de donnes magouilles (comme lont montr pas mal daffaires certaines dans le milieu industriel, dautres dans le milieu scientifique). Dautres sont fausses par des biais de slection et de prsentation. Les essais dont on craint quils soient ngatifs ne sont pas effectus ou pas publis Ce qui ne veut pas dire que tout soit malhonnte, mais simplement quil faut tre conscient de lexistence de problmes dailleurs difficiles rgler. Le deuxime problme est celui de la diffusion. Le mdecin est noy sous une masse dinformations, le bruit de fond est norme. Faute de temps et, parfois, de comptences particulires, il nest pas en mesure de trier le bon grain de livraie. Comment alors identifier et diffuser une information de qualit sans tomber dans la directive officielle ? Le troisime problme est de passer de linformation au comportement. Il ne suffit pas quune information soit disponible, ni mme quelle soit reue, pour quelle soit perue et intgre dans le comportement (voir lexemple du tabac !) Le quatrime problme est ensuite dappliquer une information forcment gnrale au cas particulier dun patient. Cest toute la difficult de la mdecine. En conclusion, beaucoup de progrs ont t faits et depuis des sicles, pour donner lexercice mdical des bases scientifiques. Pour le mdicament, la pharmacologie clinique a apport une rvolution. Il est donc lgitime de demander que le mdecin tienne compte dans sa pratique des connaissances valides du moment. Cest dailleurs ainsi que les choses se passent dans la quasi-totalit des cas. Lest-il autant dexiger son adhsion automatique des normes et des comportements ? Est-on si sr quils sont toujours incontestables et pertinents pour le patient ? Qui voudrait tre soign par un ordinateur ? Le risque maintenant serait la mdecine presse-bouton base sur des donnes que les scientifiques savent statistiques, souvent alatoires et parfois incertaines.
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6.1. Nosologie
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VI
PARTIE
POUR EN SAVOIR PLUS
CHAPITRE 6.1.
NOSOLOGIE
Classer les mdicaments peut se faire de diffrentes manires. Lintrt de chacune dpend en fait du but poursuivi.
1. CLASSIFICATION SELON LORIGINE Les mdicaments peuvent tre classs selon leur origine. On peut ainsi, par exemple, distinguer : - les mdicaments dorigine minrale par exemple : les argiles - les mdicaments dorigine vgtale cette classification a t longtemps trs importante, tant que les mdicaments dorigine vgtale ont domin la pharmacope. Cest ainsi que lon peut considrer les mdicaments de lergot de seigle, ceux des solanaces, des digitales (ou digitaliques), laubpine, la passiflore, etc. Cela va encore quand tous les produits issus dune mme famille botanique ont des indications similaires, beaucoup moins lorsquelles sont multiples et empchent de rapprocher des mdicaments de mmes indications issus de plantes diffrentes. Ce point de vue est certes toujours intressant pour le botaniste et le chercheur spcialis, mais est peu pertinent pour le mdecin - les mdicaments dorigine chimique on va retrouver l la plupart des mdicaments utiliss actuellement. On en vient alors la ncessit dune sous-classification. En fait, les mdicaments dorigine chimique sont soit des composs de synthse partir de principes de chimie minrale, soit des composs de
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semi synthse cest--dire des drivs obtenus par synthse chimique partir de substances naturelles extraites de vgtaux, de fermentation ou de tout autre procd - les mdicaments dorigine animale stricto sensu ils sont peu nombreux. Mais, un certain nombre de produits sont issus directement ou aprs extraction et transformation du corps humain : lexemple majeur est celui des mdicaments drivs du sang. Cest l une catgorie tout fait spcifique. On peut aussi classer les mdicaments selon les domaines physiologiques auxquels ils se rattachent ou les organes sur lesquels ils agissent. Cest ainsi quon considrera les hormones, leurs drivs de semi synthse et les substances de synthse qui agissent sur les systmes hormonaux, les neuromessagers et les substances qui sy rattachent, les hormones locales et les eicosanodes, etc. Mais, on rejoint l la classification pharmacologique - les mdicaments issus des biotechnologies ils prennent une importance croissante. Ils sont caractriss par leurs procds dobtention (gnie gntique, fermentation, etc.). Cette approche est importante aux points de vue industriel, rglementaire et scuritaire. Elle lest moins au point de vue mdical. Il est certes intressant de disposer de principes actifs permettant datteindre des cibles inaccessibles par les approches classiques et, de plus, offrant souvent des garanties de scurits suprieures. Mais, pour le clinicien le rsultat compte plus que la nature du mdicament.
2. CLASSIFICATION CHIMIQUE La classification par sries chimiques est videmment pertinente pour le chimiste et le pharmacien. Cest dans ce cadre que se placent les tudes structure activit. Elle est utile au chercheur et la dcouverte de nouveaux principes actifs. Son inconvnient est dtre peu pertinente en pratique clinique. Dans la mme srie chimique, les drivs prsentent des degrs divers de multiples effets pharmacologiques et des applications thrapeutiques parfois trs diffrentes. Les sulfamides en sont un exemple typique : ils peuvent tre anti-infectieux, diurtiques, antiparasitaires, urico-liminateurs, etc.
3. CLASSIFICATION PHARMACOLOGIQUE La classification pharmacologique est une classification par effet pharmacologique, donc par cibles et par mcanismes daction. On la retrouve largement dans ce cours, par exemple, les IMAO, les parasympatholytiques, les inhibiteurs des phosphodiestrases, etc. Elle a le grand avantage dtre satisfaisante pour lesprit car elle permet la comprhension des phnomnes et donc de la logique de lutilisation des mdicaments. Ses limites sont en fait celles de la physiopathologie. Ce nest que dans la mesure o celle-ci est connue et les cibles potentielles des mdicaments identifies que le classement par effet pharmacologique est rationnel. Or, cest loin dtre toujours le cas ou tout au moins on travaille sur des hypothses et non des certitudes.
6.1. Nosologie
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Pour le mdecin, la classification pharmacologique a linconvnient de rassembler dans une mme classe des produits dintrts thrapeutiques diffrents et inversement de disperser dans plusieurs classes les mdicaments destins traiter la mme pathologie. La classification pharmacologique est donc dabord celle des pharmacologues. Elle est utile ceux qui veulent comprendre la thrapeutique. Elle est par contre assez peu oprationnelle en mdecine pratique.
4. CLASSIFICATION THERAPEUTIQUE La classification thrapeutique consiste lister les mdicaments par les pathologies quils traitent. Cest ainsi que lon aura comme classes thrapeutiques par exemple les antihypertenseurs (mdicaments de lhypertension artrielle), les antirhumatismaux (mdicaments des rhumatismes), les anti-ulcreux (mdicaments de lulcre gastro-duodnal), les anticancreux (mdicaments du cancer), etc. Cest videmment la classification la plus satisfaisante pour le praticien car elle est directement oprationnelle. Cest celle privilgie par les traits de mdecine et de thrapeutique. Son inconvnient est de sapparenter trs vite la recette de cuisine. Elle fait limpasse sur toute comprhension des mcanismes daction donc des incidences des mdicaments dans la physiopathologie des maladies. Elle va avec une mdecine presse bouton o le mdecin est transform en technicien suprieur qui applique passivement des procdures. En ralit, la plupart des mdicaments ne sinscrivent pas dans une approche aussi simpliste. Leurs cibles sont souvent multiples et les effets dune action sur une cible se limitent rarement une seule consquence. Comprendre ce qui se passe permet dadapter la thrapeutique chaque cas particulier, prvoir ce qui va se passer et anticiper les vnements possibles. Aussi indispensable quelle soit pour la pratique courante, la classification thrapeutique des mdicaments est donc insuffisante.
5. CLASSIFICATION PHARMACOTHERAPEUTIQUE Pour le mdecin, la classification usuelle doit tre pragmatique. Elle doit tre applicable dans la pratique mdicale, mais dans une pratique intelligente. De ce fait la classification utilise couramment est hybride. La plupart des classes sont dfinies la fois par les effets pharmacologiques et thrapeutiques des mdicaments ; ce sont les classes pharmacothrapeutiques. La description classique des mdicaments par classes que lon trouve dans les traits (et dans ce cours) nest pas homogne, certaines tant pharmacologiques, dautres thrapeutiques, lorsquelles ne sont pas pharmacothrapeutiques. De ce fait, les recoupements sont nombreux, un mme mdicament pouvant appartenir deux classes selon le critre de slection et les renvois dun chapitre lautre incessants. Les classes ne sont pas indpendantes mais corrles. A titre dexemple, on trouvera ci-dessous les relations entre des classes des domaines de la douleur, de linflammation, de limmunit, etc.
6.1. Nosologie
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Par dfinition, les anti-inflammatoires sont les mdicaments qui diminuent les ractions inflammatoires. On distingue des anti-inflammatoires hormonaux (ou corticodes) et des antiinflammatoires non hormonaux (ou AINS). Lensemble des anti-inflammatoires est inclus, mais uniquement pour une partie de leurs indications, dans la classe thrapeutique des antirhumatismaux, mdicaments qui traitent les affections rhumatismales de toutes natures. On y trouve aussi les antirhumatismaux de fond (mthotrexate, anti TNF, etc.) et les antigoutteux (colchicine, urico-liminateurs, etc.).
h. minralocorticodes h. surrnaliennes antirhumatismaux h. glucocorticodes ar. de fond antigoutteux
mdicaments de limmunit immunostimulants immunodpresseurs
anti-inflammatoires corticodes AINS
vaccins srums is. non spcifiques
ciclosporine mdicaments de la douleur
antalgiques antipyrtiques anticancreux
cytotoxiques interleukines cytokines interfrons anticorps
analgsiques
eicosanodes autacodes prostaglandines (anti PAF) (antibradykinines) H2anti ulcreux IPP (antileucotrines) anti-acides prostaglandines leucotrines anti H (H1-) PAF bradykinines histamine thromboxane prostacycline
relation fonctionnelle relation dappartenance figure 6.1. : classes pharmacothrapeutiques (exemples).
6.1. Nosologie
469
Les AINS se confondent pratiquement avec les antalgiques-antipyrtiques, mdicaments qui diminuent la douleur et/ou la fivre. De ce fait, ils entrent dans la classe des mdicaments de la douleur qui comprend aussi les analgsiques dont laction sur la douleur est centrale. Les corticodes sont apparents chimiquement et pharmacologiquement aux hormones cortico-surrnaliennes, ce qui explique nombre de leurs proprits et de leurs inconvnients. Ils appartiennent aux classes des anti-inflammatoires, des hormones cortico-surrnaliennes mais aussi des mdicaments de limmunit. Mais linflammation saccompagne de la libration de nombreux autacodes dont le PAF, la bradykinine et lhistamine. Bien que leurs antagonistes ne soient pas inclus dans la classe des AINS, ils sopposent cependant certaines manifestations de linflammation, ce qui justifie de les tudier ici (bien quils puissent avoir bien dautres effets pharmacodynamiques). Quant aux antihistaminiques, il sagit ici des anti-H1 ; la classe des anti-histaminiques comprend aussi les anti-H2, eux-mmes inclus par ailleurs dans la classe thrapeutique des antiulcreux. Parmi ces autacodes figurent les eicosanodes. Pour une part, le paragraphe prcdent sapplique eux. Mais ils ont, notamment les prostaglandines, bien dautres effets ce qui les rattache nombre de familles thrapeutiques (anti-asthmatiques, anti-ulcreux, etc.) ou pharmacologiques (anti-agrgants, utrotoniques, etc.). Les mdicaments de limmunit se rpartissent en immunostimulants et immunodpresseurs. Les immunostimulants comprennent les immunostimulants spcifiques (vaccins et srums), les immunostimulants non spcifiques et les cytokines (interleukines et interfrons). Les immunodpresseurs incluent les cytotoxiques (qui font aussi partie des anticancreux), les anticorps ( action spcifique), les corticodes (dont on a vu quils constituaient aussi la sousclasse des anti-inflammatoires hormonaux) et des substances diverses mais importantes, comme la ciclosporine. On voit sur cet exemple les difficults et la complexit de toute classification des mdicaments. En pratique, tout dpend de la pathologie laquelle on sintresse, mais la connaissance pharmacologique permet de comprendre ce que lon fait et surtout de prvoir lexistence deffets secondaires ou indsirables.
6.2. Intoxications mdicamenteuses aigus
470
CHAPITRE 6.2.
INTOXICATIONS MEDICAMENTEUSES AIGUES
1. ETIOLOGIE Les intoxications mdicamenteuses aigus sont d'une extrme frquence. Elles reprsentent 90 % des empoisonnements. Elles peuvent survenir en diffrentes circonstances : - le suicide est la premire cause (9/10 des intoxications mdicamenteuses svres). Il ne faut jamais laisser de mdicaments en quantit importante la porte des sujets dprims - les accidents se voient surtout chez l'enfant la porte duquel on laisse traner les mdicaments. La rputation d'innocuit ou la banalit de certains, pourtant dangereux (aspirine), favorise la ngligence - les erreurs, de produits, de voies dadministration et surtout de posologies, sont une cause frquente dintoxication. Chez l'adulte, il est souvent difficile de les distinguer d'un suicide inconscient - le surdosage thrapeutique provoque des intoxications de gravit variable. Y exposent surtout les produits de marge thrapeutique troite. Parmi les mdicaments, ce sont les psychotropes qui causent la grande majorit des intoxications, 8 sur 10 au moins (hypnotiques, antidpresseurs, anxiolytiques). La voie d'administration, en particulier en cas de suicide, est presque toujours orale. L'inhalation est exceptionnelle. Les injections se limitent des circonstances particulires (professionnels de sant, diabtiques). Les suicides mdicamenteux sont favoriss par certaines pratiques mdicales et pharmaceutiques : conditionnements contenant de grandes quantits de mdicaments, prescriptions tablies pour de longues dures, autorisations de renouvellement des ordonnances, laxit dans la dlivrance des produits rglements. Les poly-intoxications sont la rgle plutt que l'exception en cas de suicide. Elles grvent lourdement le pronostic. Il en est de mme de l'association l'alcool.
2. DIAGNOSTIC Le problme diagnostique est double : porter le diagnostic positif d'intoxication mdicamenteuse ; identifier le (ou les) produit(s) en cause. L'anamnse est essentielle. L'interrogatoire du sujet permet de prciser les mdicaments absorbs et leur quantit. Encore faut-il qu'il soit possible, que le sujet soit conscient, cooprant et sincre. La dcouverte des emballages, les rcits des proches et des tmoins, les lettres laisses par le suicidant, sont souvent les seuls lments dont on dispose. L'enqute est
6.2. Intoxications mdicamenteuses aigus
471
souvent dlicate. Il importe cependant de la mener bien et de transmettre les renseignements recueillis, aussi prcis que possible, en mme temps que le malade. La clinique le plus souvent, n'apporte que peu d'lments. Devant un coma sans signe de localisation neurologique, il faut aussi carter un toxique endogne. Les dosages biologiques sur le sang, les urines, le liquide de lavage gastrique, sont plus ou moins difficiles et longs. Seul un laboratoire spcialis peut en pratiquer rapidement un nombre suffisant pour identifier d'une manire prcise les toxiques les plus courants. Outre l'intrt de dceler une association, les dosages sont surtout prcieux pour fixer le pronostic et guider la thrapeutique.
3. PHYSIOPATHOLOGIE
3.1. Comas toxiques
Un grand nombre d'intoxications mdicamenteuses, en particulier par les psychotropes, se manifestent par un coma dit toxique, de physiopathologie univoque.
3.1.1. Dpression centrale
L'atteinte du systme nerveux ralise une dpression centrale qui se traduit par un coma plus ou moins profond, des signes EEG qui permettent den classer la profondeur et d'en suivre l'volution, une dpression des centres du tronc crbral (respiratoire, vasomoteurs, etc.).
3.1.2. Hypoventilation
Lhypoventilation est le symptme majeur ; elle est due la dpression du centre respiratoire et l'encombrement broncho-pharyng expliqu par la disparition de la sensibilit pharynge et du rflexe de toux. Peuvent sy ajouter une atlectasie chez le sujet couch, une infection favorise par la stase, un syndrome de MENDELSOHN de pronostic dsastreux (fausse route des liquides digestifs acides dans l'arbre respiratoire et destruction du parenchyme). Elle se manifeste par une anoxie et une hypercapnie. Elle entrane laggravation de l'atteinte du systme nerveux central par anoxie et une vasoplgie qui diminue aussi la perfusion crbrale. L'hypoventilation est donc au centre d'un cercle vicieux redoutable.
3.1.3. Vasoplgie
La vasoplgie cause une hypotension plus ou moins marque et mme un collapsus capacitif. Elle rsulte de l'anoxie et de l'hypercapnie (donc de l'hypoventilation) et parfois d'une atteinte vasculaire directe par le toxique. Elle entrane une hypo-irrigation tissulaire, donc une anoxie cellulaire. Elle aggrave l'atteinte neurologique. Elle entrave le fonctionnement hpatique et surtout rnal (la scrtion urinaire cesse en dessous d'une T.A. de 6), donc l'limination spontane du toxique. Avec certaines substances cardiotoxiques, l'atteinte cardiaque peut aggraver le collapsus.
6.2. Intoxications mdicamenteuses aigus 3.1.4. Complications
472
Des complications tardives peuvent venir grever le pronostic : infection pulmonaire, septicmies germes Gram ngatifs, accident de trachotomie ou de ranimation, dnutrition, etc.
3.2. Atteintes viscrales particulires
Certains toxiques lsent prfrentiellement un organe et donnent des symptomatologies particulires : - convulsions : elles provoquent une forte consommation crbrale en oxygne et aggravent le pronostic des comas - troubles du rythme cardiaque (avec ou sans collapsus cardiognique) qui peuvent entraner la mort par fibrillation ventriculaire. Les substances cardiotoxiques sont parmi les plus dangereuses - tubulo-nphrite aigu : due l'action directe de certains toxiques sur le rein ou conscutives une hmolyse. Le pronostic est en rgle favorable, pass le cap de l'anurie - hmolyses et mthmoglobinmies - ictres graves : par ncrose hpatique massive, d'un pronostic dsastreux.
4. TRAITEMENT Les intoxications mdicamenteuses aigus sont des urgences mdicales. Elles doivent tre traites dans un centre spcialis. Le rle capital du mdecin praticien est de maintenir le malade en survie jusque-l.
4.1. Antidotes
On appelle antidotes des antagonistes capables de neutraliser les poisons. Il existe trs peu d'antidotes vrais, spcifiques d'un mdicament. Les antidotes traditionnels sont discutables lorsqu'ils ne risquent pas d'tre nocifs (lait qui favorise l'absorption des produits liposolubles). Les excitants centraux sont dangereux en cas de coma (ce sont des convulsivants qui augmentent les besoins crbraux en oxygne). Leur utilisation aggrave le pronostic. Le traitement est donc essentiellement physiopathologique.
4.2. Ranimation respiratoire
C'est la clef du traitement des comas toxiques. Elle doit tre assure en priorit. Elle doit rtablir une ventilation correcte ce qui permet de rompre les cercles vicieux : l'anoxie et l'hypercapnie rgressent, l'oxygnation des tissus se rtablit. Ainsi, on peut attendre l'limination du toxique. Le malade sera plac en dcubitus dclive, la tte penche sur le ct. On mettra en place une canule de MAYO ou de GUEDEL et on s'assurera de la libert du carrefour bucco-pharyng en liminant les mucosits (doigt, aspiration). Si le malade est dans le coma, l'assistance respiratoire sera assure avec les moyens disponibles : bouche bouche, ventilation au masque, ventuellement intubation et assistance instrumentale. C'est la ranimation respiratoire qui elle seule transforme le pronostic de ces intoxications.
6.2. Intoxications mdicamenteuses aigus 4.3. Ranimation vasculaire
473
La vasoplgie se traite d'abord en traitant l'hypoventilation. S'il persiste cependant une hypotension et mme un choc capacitif, on procdera au remplissage du malade par perfusions (plasma, sang, dextran, etc.). Dans les cas svres, on utilisera prudemment les vasopresseurs.
4.4. Elimination du toxique
Elle parat logique. Cependant, tant donn l'efficacit de la ranimation symptomatique, elle ne doit tre mise en oeuvre que si elle ne fait pas courir de risques supplmentaires au malade : - vomissements provoqus : par attouchements pharyngs ou mtiques (apomorphine) ; intoxications par voie orale, malade conscient ; contre-indiqus si toxiques corrosifs ou drivs ptroliers - lavages d'estomac : par tube de FAUCHER, uniquement si le malade est parfaitement conscient et vu tt (grave danger de fausse route) ou aprs intubation au centre de ranimation - absorbants : le charbon est le seul absorbant recommandable aprs lavage gastrique, sauf exceptions (acides et bases forts, cyanure, sulfate ferreux, alcools) - diurse force : pour les toxiques s'liminant principalement par les reins. Elle consiste perfuser des quantits importantes de liquide (3 4 litres par jour) en partie hypertonique Les liquides hypertoniques sont diurtiques et entranent une diurse abondante. Ce procd ncessite une fonction rnale de bonne qualit et peut tre dangereux chez les cardiaques et les hypertendus. Il convient d'exercer une surveillance attentive pour viter le risque de surcharge (oedme aigu du poumon). Dans le cas d'acides ou de bases faibles, il peut y avoir intrt alcaliniser ou acidifier les perfusions, ce qui diminue la rabsorption tubulaire (voir chapitre 1.5.) - puration extra-rnale : n'est justifie que dans certains cas particuliers o les dangers qu'elle prsente sont infrieurs ceux de l'volution spontane. Elle ne peut intresser que des substances dialysables (PM < 600), peu fixes sur les tissus ou les protines plasmatiques. La dialyse pritonale (moins efficace mais moins dangereuse) et le rein artificiel sont utiliss - hmoperfusion par passage du sang sur colonne absorbante.
4.5. Cas particuliers
Les atteintes viscrales demandent un traitement appropri : - troubles du rythme monitoring - convulsions anticonvulsivants - tubulo-nphrite aigu puration extra-rnale - ictre grave aucun traitement efficace connu, hors la greffe - infection antibiothrapie adapte - mthmoglobinmie bleu de mthylne, etc.
6.2. Intoxications mdicamenteuses aigus 4.6. Pronostic
474
Le pronostic dpend en dfinitive : - de la nature du produit en cause - d'une association ventuelle, facteur de gravit incontestable - de la quantit absorbe - du dlai de l'intervention. Si le praticien peut assurer la survie du malade jusqu'au centre spcialis, le pronostic est actuellement souvent favorable.
Voir aussi :
Effets nocifs Gestion des risques et pharmacovigilance
6.3. Allergie mdicamenteuse
475
CHAPITRE 6.3.
ALLERGIE MEDICAMENTEUSE
L'allergie mdicamenteuse est constitue par des ractions immunitaires lies l'utilisation des mdicaments. C'est une modification qualitative de leurs effets conscutive des administrations multiples. Le terme d' hypersensibilit est habituellement employ d'une manire synonyme.
1. SENSIBILISATION
1.1. Allergne
Le responsable de l'allergie un mdicament peut tre la substance active (ou l'une des substances actives en cas d'association), un mtabolite (mme l'tat de traces), une impuret, un excipient (colorant, dulcorant, etc.). Une des plus grosses difficults du problme est d'identifier le vrai coupable. Bien des tests sont ngatifs parce qu'effectus avec le principe actif et non l'allergne !
1.2. Mcanismes
La sensibilisation n'existe jamais la premire administration qui ne provoque donc pas d'effets indsirables (cette proposition doit cependant tre corrige par l'existence de sensibilisations occultes dues la prsence de mdicaments ou de substances apparentes dans l'alimentation, les cosmtiques, les produits d'entretien, etc.). C'est la rptition des administrations qui cre la sensibilisation. Elle peut rester silencieuse pendant un certain temps. La prise du mdicament qui provoque l'accident clinique, porte le nom d'administration dclenchante ou dchanante. La chronologie des vnements peut tre continue ou discontinue : - dans le premier cas, l'administration dchanante est la nime d'un traitement continu. Le plus souvent l'accident survient vers le 9me jour, mais ceci n'a rien d'absolu - dans le second cas, il existe un intervalle libre, pouvant atteindre plusieurs annes, succdant un premier traitement bien support. L'administration dchanante est la premire d'une reprise de la thrapeutique. Les administrations discontinues sont plus sensibilisantes qu'un traitement prolong. Les applications locales sur la peau ou les muqueuses sont plus sensibilisantes que les voies orale ou parentrale. En principe, l'hypersensibilit une fois acquise est permanente et dfinitive, quoique pouvant parfois s'affaiblir la longue. Les mdicaments ne sont que rarement des antignes complets. Seuls peuvent se conduire ainsi ceux dont le poids molculaire est lev (hormones protidiques, vaccins, enzymes, etc.).
476
En gnral, les mdicaments sont de poids molculaire faible. La sensibilisation peut alors se produire de deux manires : - le mdicament joue un rle d'haptne : il se fixe sur une protine et c'est le complexe protine-mdicament qui est antignique et contre lequel l'organisme ragit. Les accidents ne sont donc possibles que dans la mesure o le mdicament est prsent dans l'organisme - le mdicament modifie la structure d'une protine de l'organisme et dmasque des sites antigniques. C'est contre ceux-ci que se fait la raction immunitaire (auto-anticorps). Les accidents peuvent ici persister aprs la disparition du mdicament. Ces protines peuvent aussi bien tre plasmatiques (il s'agit alors de globuline plus souvent que d'albumine) que cellulaires (lments figurs du sang, etc.) ou tissulaires (peau, etc.). L'allergie mdicamenteuse n'intresse que certains sujets. Les causes de la sensibilit individuelle restent inconnues. On invoque des diffrences de mtabolisme entre les sujets et la possibilit chez certains de se former des mtabolites allergisants, mais cette explication reste toute thorique. Par contre, l'influence du terrain est incontestable : les allergies mdicamenteuses surviennent volontiers chez des sujets atopiques polysensibiliss (asthmatiques, etc.).
1.3. Types de sensibilisation
Les ractions immunitaires aux mdicaments appartiennent aux quatre types classiques : - Type I : l'antigne ragit avec des anticorps raginiques (IgE) fixs sur les mastocytes. Ceux-ci librent le contenu de leurs granulations, surtout l'histamine responsable de la symptomatologie observe.
Remarque : ces hypersensibilits de Type I ne doivent pas tre confondues avec les accidents d'histaminolibration (voir chapitre 3.9.). Certains mdicaments (morphine, polymyxine, etc.) sont en effet capables de librer l'histamine tissulaire ds leur premire administration. Il ne s'agit donc pas d'un mcanisme immunitaire
- Type II : l'antigne rsulte de la fixation de l'haptne (mdicament, mtabolite) sur un lment cellulaire. Les anticorps circulants, forment un complexe avec cet antigne. L'intervention du complment provoque la lyse cellulaire - Type III : l'antigne et l'anticorps (IgG) forment des immunocomplexes qui se fixent sur les parois vasculaires. Il se forme une raction inflammatoire aboutissant une cicatrice dfinitive. Il s'agit donc d'une vascularite - Type IV : il s'agit des ractions d'immunit cellulaire (ractions retardes). Elles sont provoques par les lymphocytes thymodpendants sensibiliss au mdicament. Ils forment des infiltrats capables de se dvelopper au contact de l'antigne. Lorsque celui-ci est port par des cellules, celles-ci peuvent tre dtruites.
2. MANIFESTATIONS CLINIQUES
2.1. Manifestations gnrales
- choc anaphylactique : raction gnrale brutale par libration massive d'histamine (type I) C'est la forme majeure. Il rsulte le plus souvent d'une administration par voie parentrale, mais la quantit de produit injecte peut tre minime (1/100 ml parfois). Dans les formes majeures, l'issue fatale peut survenir en quelques minutes. La symptomatologie des diffrentes formes cliniques selon la gravit, est identique celle des
477
cas provoqus par les autres tiologies, elle n'a rien ici de particulier (collapsus, bronchospasme, urticaire, oedme laryng, arythmie, hyperpristaltisme) - maladie srique : syndrome provoqu galement par les srums htrologues, d'o son nom. C'est une raction de type III (vascularite). Elle apparat au bout d'une dizaine de jours. Son intensit et sa dure sont trs variables. Dans sa forme complte, elle comprend : fivre, adnopathies, arthralgies, splnomgalie, ruption cutane rythmateuse et prurigineuse. Dans les cas svres, il peut s'y associer des lsions viscrales, rnales (glomrulonphrite aigu), myocardiques et mme encphalitiques. En rgle, l'volution se fait spontanment vers la gurison (sous rserve de l'arrt du traitement). Les formes dissocies sont d'une extrme frquence. Dans le cadre des manifestations gnrales, on citera le syndrome pseudo-infectieux qui se traduit par une fivre isole, d'un diagnostic difficile avec la persistance ventuelle de l'infection qui a pu motiver la prescription initiale - oedme de Quincke (oedme angioneurotique) : infiltration oedmateuse sous cutane, en rgle localise. Typiquement, elle intresse la face. Les formes viscrales sont rares, mais peuvent tre graves, en particulier l'oedme de la glotte, qui peut entraner la mort par asphyxie. - lupus iatrogne : reproduit la symptomatologie du lupus rythmateux dissmin (LED) ou lupoviscrite maligne. Les formes biologiques silencieuses (prsence de cellules de HARGRAVES dans le sang, anticorps antinoyaux) sont les plus frquentes, mais la symptomatologie clinique avec atteintes viscrales peut tre complte. En principe, le lupus iatrogne est rversible avec l'arrt du traitement (mais celui-ci peut avoir t rvlateur d'un lupus latent) (Type III).
2.2. Manifestations viscrales
Les manifestations viscrales isoles sont rares. Elles sont souvent accompagnes de signes cutans ou de fivre. Les atteintes des voies respiratoires consistent en des rhinites, type rhume des foins , et surtout en dyspnes asthmatiformes. Les mdicaments peuvent provoquer un symptme asthmatique dont l'tiologie ne sera pas toujours facile dceler (exemple : asthme aux antiinflammatoires). Les nphrites granulomateuses et les myocardites granulomateuses rsultent d'infiltrations viscrales par des cellules inflammatoires (type IV). Elles sont exceptionnelles.
2.3. Manifestations hmatologiques
- cytopnies immuno-allergiques : ce sont des lyses des lments figurs du sang, par un mcanisme de type II. Il s'agit donc de destruction priphrique. Elles n'intressent qu'une ligne : purpura thrombopnique, agranulocytose, anmie hmolytique. Elles voluent en coup d'archet , apparition brutale et rgression rapide ds l'arrt du traitement (la prsence du mdicament est indispensable la lyse). De nombreux mdicaments peuvent les provoquer - anmie hmolytique par auto-anticorps : elles sont plus rares et sont dues des modifications des caractres antigniques des hmaties par le mdicament.
6.3. Allergie mdicamenteuse 2.4. Manifestations cutanes
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Les manifestations cutanes sont les plus banales de l'allergie mdicamenteuse. Leur apparition doit faire souponner la sensibilisation et faire craindre la survenue d'un accident plus grave : - rythme simple : rash de type vari, morbilliforme, scarlatiniforme ou mixte plus vocateur (type III) - rythme noueux : efflorescences de nouures , surlvations dermohypodermiques dures et rythmateuses (type IV). Les mdicaments sont la premire cause d'rythme noueux - rythme margin de MARFAN : plaque rythmateuse progression concentrique. La partie active est priphrique et forme une zone rythmateuse dcoupe en carte de gographie . La partie centrale est plus ple et desquame souvent. Cet aspect est trs vocateur d'une tiologie mdicamenteuse - prurit : l'urticaire vrai, en petites plaques ou gant, est souvent labile - rythme pigmentaire fixe : plaques urticariennes apparaissant chaque administration avec la mme localisation et s'estompant entre. A la longue, elle laisse une pigmentation. Ce syndrome est caractristique d'une origine mdicamenteuse (type IV) - eczma de contact : rsulte de l'application directe sur la peau (ou une muqueuse) d'un mdicament. Il n'a d'original que ses circonstances de survenue et sa localisation au point d'application. Dans certains cas (infirmiers, ouvriers de l'industrie pharmaceutique), il peut constituer une maladie professionnelle (type IV) - toxidermies bulleuses daspects divers : formes banales : bulles apparaissant sur un fond d'rythme (rythme polymorphe) syndrome de STEVENS-JOHNSON : ruption bulleuse intressant les cavits naturelles (ectodermose rosive pluri-orificielle) syndrome de LYELL : il s'agit d'une pidermolyse gnralise. C'est une des formes les plus dramatiques de l'allergie mdicamenteuse. La couche superficielle se clive spontanment et se dcolle la moindre pression (signe de NIKOLSKY) en grands lambeaux laissant le derme nu. Les signes gnraux sont ceux qui s'observent chez les grands brls (choc, infection, etc.). Le pronostic est dsastreux. Le malade doit tre plac dans un centre de brls. Les mdicaments sont actuellement la seule cause connue du syndrome de LYELL.
3. DIAGNOSTIC Il s'agit d'un problme d'imputabilit (voir chapitre 4.6.)

3.1. Diagnostic clinique
Le diagnostic d'une allergie mdicamenteuse est essentiellement clinique. Il repose sur l'aspect clinique des manifestations, la notion de prise de mdicament, surtout si celui-ci est connu pour donner les troubles observs, la rgression l'arrt du traitement. Aucun de ces critres n'est videmment absolu.
6.3. Allergie mdicamenteuse 3.2. Tests de provocation
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Administration de faibles doses pour reproduire minima, la symptomatologie. Ces tests apportent une (quasi) certitude. Sauf cas exceptionnel, confier un spcialiste averti, ils sont cependant proscrire. L'importance de la raction provoque est en effet imprvisible quelle que soit la dose et le test peut tre mortel.
3.3. Tests cutans
Ils sont d'un intrt limit, inconstants, parfois dangereux : - les intradermo-ractions explorent le type I si on dispose de l'antigne rellement en cause. Mais elles ne sont pas toujours positives... et peuvent tre dangereuses - les pidermo-ractions ne sont positives que dans les ractions de contact de type IV - les patch-tests ont surtout de l'intrt dans les dermatoses de contact.
3.4. Tests d'immuno-hmatologie
Mettent en vidence les allergies de type II dont ils reproduisent au laboratoire le mcanisme. On met en prsence le mdicament, les cellules intresses provenant d'un donneur (leucocytes, plaquettes ou hmaties), le srum du malade (anticorps) ; ces trois lments sont indispensables la raction. On observe alors selon les tests : la lyse des cellules, leur agglutination, ou la consommation de l'antiglobuline. Ces tests sont inconstants. Les rsultats sont d'autant plus frquemment positifs qu'ils sont pratiqus prcocement. A distance de l'accident, ils se ngativent, bien que la sensibilisation persiste.
3.5. Tests in vitro
De nombreux tests (hmagglutination passive, test de dgranulation des basophiles pour la mise en vidence danticorps humoraux ; test de transformation lymphoblastique, test de formation des rosettes, test d'inhibition de la migration des lymphocytes pour la mise en vidence d'une sensibilisation cellulaire) sont complexes, de rsultats inconstants sinon alatoires. Ils sont pratiquement abandonns. Seule reste pratique la mise en vidence d'immunoglobulines IgE spcifiques : l'allergne suppos est fix sur un support inerte. On utilise la mthode radio-immunologique (RAST) ou enzymo-immunologique (ELISA), mais ceci n'est possible que pour quelques mdicaments. On s'accorde en gnral pour considrer qu'un test positif est une forte prsomption, tandis qu'un test ngatif n'a pas valeur d'exclusion. On n'oubliera pas enfin, que la dmonstration d'une sensibilisation n'est pas toujours la dmonstration d'une responsabilit dans un vnement nocif. On peut trs bien tre sensibilis comme en tmoignent les tests de laboratoire et ne pas prsenter de troubles la radministration du produit (ceci est mme le cas gnral au cours de traitements par certaines substances : cphalosporines, mthyldopa).
A voir aussi :
Chapitre 2.6. Chapitre 3.9. Chapitre 4.18. Chapitre 4.22. Chapitre 5.6.
Effets nocifs Domaine histaminergique Antihistaminiques H1Corticodes Gestion des risques et pharmacovigilance
6.4. Pharmacogntique et effets nocifs
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CHAPITRE 6.4.
PHARMACOGENETIQUE ET EFFETS NOCIFS
Si la plupart des variations gntiques affectant le mtabolisme ou les effets des mdicaments sont sans importance clinique vidente, certaines peuvent entraner des effets nocifs. Comme vu prcdemment (voir chapitre 2.4.), on peut distinguer deux cas : Gne silencieux Seule ladministration du mdicament rvle la prsence dun allle particulier responsable de leffet nocif. Maladie gntique Chez les malades atteints de certaines pathologies dterminisme gntique, ladministration du mdicament entrane un effet nocif. En clinique, on peut dans certains cas dterminer le phnotype ; encore faut-il en ressentir la ncessit. Les listes qui suivent ne sont pas exhaustives. Deux exemples, ayant des consquences cliniques, sont dtaills. Pharmacogntique, exemple 1 : actylation L'actylation est une conjugaison (phase II du mtabolisme des mdicaments, voir chapitre 1.4.). Elle s'effectue dans le cytosol des cellules hpatiques, mais non exclusivement. Elle intresse les substances porteuses d'une fonction amine secondaire. Le donneur de radical actique est l'actyl-coenzyme A. La raction s'effectue grce une enzyme, l'actyltransfrase : R - NH2 R - NH - CO CH3
Les principaux mdicaments concerns sont : sulfamides anti-infectieux isoniazide antituberculeux dapsone antilpreux Le problme gntique : l'activit de l'actyltransfrase est conditionne par un gne unique pouvant exister sous la forme de deux allles. L'allle rcessif correspond une activit faible : les homozygotes sont des actyleurs lents . Le mdicament s'limine lentement. Les htrozygotes et les homozygotes pour l'allle dominant en une activit forte : ce sont des actyleurs rapides . Le mdicament s'limine vite.
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Gnes silencieux Mcanismes Variations du taux d'actyltransfrase Variations du taux de la cratine phosphokinase Variations du taux des pseudocholinestrases sriques Variations du taux de la glucose 6 phosphate dshydrognase (G6PD), des hmaties (dficit modr) Variations du taux de la parahydroxylase Variations d'affinit des rcepteurs hpatiques Syndrome du QT long Mdicaments isoniazide, sulfamides, hydralazine, procanamide halothane (et autres anesthsiques gnraux) succicurarium trs nombreux mdicaments dont : antimalariques de synthse, sulfamides, nitrofuradone, etc. phnytone antivitamines K coumariniques anti-arythmiques vasodilatateurs, etc. halothane Polymorphisme de la mthylnettrahydrofolate rductase Polymorphisme du gne D2 mthotrexate Consquences cliniques variation dans l'efficacit et la tolrance (lupus) (exemple 1) hyperpyrexie maligne paralysies prolonges (exemple 2) hmolyses aigus modres
syndrome crbello-vestibulaire rsistance au traitement
torsades de pointe hpatites augmentation de la toxicit (tube digestif, plaquettes)
halopridol
Maladies gntiques Absence de catalase acatalasie eau oxygne ncrose hmolyses aigus graves
Variations du taux de la glucose 6 comme prcdemment plus phosphate dshydrognase (dficit chloramphnicol, fves profond) avec anmie hmolytique chronique Porphyries Diabte Goutte Mthmoglobinmie congnitale Dyshmoglobinoses H et Zurich Syndrome de l'angle aigu barbituriques sulfamides diurtiques sulfamids diurtiques sulfamids sulfamides sulfamides parasympatholytiques
troubles digestifs psychiatriques et neurologiques hyperglycmie hyperuricmie mthmoglobinmie massive hmolyse glaucome
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Le problme thrapeutique : dans le premier cas, l'activit du mdicament est prolonge, mais il peut s'accumuler. Dans le second cas, elle peut tre insuffisante. Selon l'individu, un ajustement des doses peut tre ncessaire. Le cas de l'isoniazide : la demi-vie d'limination de l'isoniazide varie entre environ 1 heure chez les actyleurs rapides et 3 heures chez les actyleurs lents. Chez ces derniers, la toxicit directe de l'isoniazide peut en cas d'accumulation se manifester par des polynvrites. A l'inverse, les actyleurs rapides sont moins exposs au risque de polynvrites, mais doses gales, le mdicament risque d'tre inefficace. Pour ajuster la posologie qui peut varier de 3 10 mg/jour, on administre une dose test et on suit la dcroissance plasmatique de la concentration en isoniazide. On peut ainsi connatre l'appartenance de malades l'une des sous-populations et ajuster la dose en fonction de la demi-vie.
N.B. : l'actyl-isoniazide est elle-mme transforme partiellement en actylhydrazine. Celle-ci est toxique pour les cellules hpatiques. Or, cette transformation est inductible. Si on administre en mme temps un inducteur enzymatique (par exemple la rifampicine, autre antituberculeux), les dfenses du foie peuvent tre dbordes et on peut avoir une hpatite. Les actyleurs rapides sont plus exposs que les lents cet accident.
Pharmacogntique, exemple 2 : pseudocholinestrases Les pseudocholinestrases sont des enzymes plasmatiques. Elles provoquent une hydrolyse (phase I du mtabolisme des mdicaments) de certains esters. Ces enzymes sont dpendantes d'un gne unique, qui peut exister sous forme d'au moins trois allles. L'allle dominant est dit typique et se rencontre chez la plupart des individus. L'hydrolyse est chez eux extrmement rapide (quelques minutes). L'homozygotie pour un allle rcessif est rare (de 1/2 500 1/170 000 selon les sources). Dans ce cas, l'hydrolyse pour ces enzymes "atypiques" est lente et la prsence dans l'organisme du mdicament actif est prolonge (quelques heures). Le cas du succicurarium (cf. chapitre 4.7.) : le succicurarium ou succinyldicholine, ester double de la choline et de l'acide succinique, est hydrolys dans le plasma avec perte de son activit. C'est un curare qui entrane une paralysie musculaire. Il est utilis en anesthsiologie pour obtenir un relchement musculaire de courte dure, son action cessant ds l'arrt de l'administration. En cas de cholinestrases atypiques, la paralysie se prolonge et il peut apparatre une paralysie respiratoire ncessitant une ventilation pendant plusieurs heures. Ce cas peut tre dpist par un test pralable in vitro un inhibiteur spcifique de la cholinestrase typique, la dibucane.
A voir aussi :
Variations des effets ; variations des rponses Effets nocifs
6.5. Pharmacodpendance
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CHAPITRE 6.5.
PHARMACODEPENDANCE
1. DEFINITIONS Des dfinitions des tats de pharmacodpendance ont t labores par diffrents organismes. Elles visent autant les substances et leur capacit de provoquer des dpendances que le diagnostic individuel. SYNDROME DE DEPENDANCE (CIM 10) Au moins trois des manifestations suivantes ont persist conjointement pendant au moins un mois, ou, quand elles ont persist pendant moins dun mois, sont survenues ensemble de faon rpte au cours dune priode de douze mois : 1. dsir puissant ou compulsif dutiliser une substance psycho-active 2. altration de la capacit contrler lutilisation de la substance, caractrise par des difficults sabstenir initialement dune substance, interrompre sa consommation ou contrler son utilisation, comme en tmoigne le fait que la substance est souvent prise en quantit suprieure ou sur un laps de temps plus long que ce que le sujet avait envisag, ou par un ou plusieurs efforts infructueux pour rduire ou contrler son utilisation 3. survenue dun syndrome de sevrage physiologique quand le sujet arrte ou rduit lutilisation de la substance, comme en tmoigne la prsence de symptmes de sevrage, caractristiques de la substance, ou lutilisation de la substance (ou dune substance similaire) dans le but de diminuer ou dviter les symptmes du sevrage 4. mise en vidence dune tolrance aux effets de la substance, caractrise par un besoin de quantits nettement majores pour obtenir une intoxication ou leffet dsir, ou un effet nettement diminu en cas dusage continu de la mme dose 5. proccupation par lutilisation de la substance comme en tmoigne le fait que dautres plaisirs ou intrts importants sont abandonns ou rduits en raison de lutilisation de la substance, ou quun temps considrable est pass faire le ncessaire pour se procurer la substance, la consommer ou rcuprer de ses effets 6. poursuite de la consommation de la substance psycho-active malgr la prsence manifeste de consquences nocives, comme en tmoigne la poursuite de la consommation malgr le fait que le sujet est effectivement conscient de la nature et de la gravit des effets nocifs, ou quil devrait ltre. Lassociation amricaine de psychiatrie labore une classification des pathologies mentales, le diagnostic and statistical manuel of mental disorders , plus connu sous labrviation de DSM IV, qui permet lharmonisation des concepts en psychiatrie dans une perspective entirement anglo-saxonne, ce qui est aussi contestable que pratique. Le DSM IV distingue le syndrome de dpendance du syndrome dabus.
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SYNDROME DE DEPENDANCE, DSM IV Mode dutilisation inadapt dune substance conduisant une altration du fonctionnement ou une souffrance, cliniquement significative, caractris par la prsence de trois (ou plus) des manifestations suivantes, un moment quelconque dune priode continue de douze mois : 1. tolrance, dfinie par lun des symptmes suivants : a. besoin de quantits notablement plus fortes de la substance pour obtenir une intoxication ou leffet dsir b. effet notablement diminu en cas dutilisation continue dune mme quantit de la substance 2. sevrage, caractris par lune des manifestations suivantes : a. syndrome de sevrage caractristique de la substance b. la mme substance (ou une substance trs proche) est prise pour soulager ou viter les symptmes de sevrage 3. la substance est souvent prise en quantit plus importante ou pendant une priode plus prolonge que prvue 4. il y a un dsir persistant, ou des efforts infructueux, pour diminuer ou contrler lutilisation de la substance 5. beaucoup de temps est pass des activits ncessaires pour obtenir la substance, utiliser le produit, ou rcuprer de ses effets 6. des activits sociales, professionnelles ou de loisir importantes sont abandonnes ou rduites cause de lutilisation de la substance 7. lutilisation de la substance est poursuivie bien que la personne sache avoir un problme psychologique ou physique persistant ou rcurrent susceptible davoir t caus ou exacerb par la substance. SYNDROME DABUS, DSM IV A. Mode dutilisation inadquat dune substance conduisant une altration du fonctionnement ou une souffrance cliniquement significative, caractrise par la prsence dau moins une des manifestations suivantes au cours dune priode de douze mois : 1. utilisation rpte dune substance conduisant lincapacit de remplir des obligations majeures, au travail, lcole ou la maison 2. utilisation rpte dune substance dans des situations o cela peut tre physiquement dangereux 3. problmes judiciaires rpts lis lutilisation dune substance 4. utilisation de la substance malgr des problmes interpersonnels ou sociaux, persistants ou rcurrents, causs ou exacerbs par les effets de la substance B. Les symptmes nont jamais atteint, pour cette classe de substance, les critres de dpendance une substance. Ces dfinitions ont surtout un intrt oprationnel pour le spcialiste ou le statisticien. Elles napportent pas grand-chose de plus par rapport celle de lOMS (1959) quant au fond. Il suffit de retenir que les pharmacodpendances comportent trois composantes et que lon parle dabus de consommation lorsque seule la composante psychique est prsente.
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Depuis quelques annes, le terme addiction remplace de plus en plus celui de dpendance. Il suffit de remplacer le terme substance par celui de comportement dans les dfinitions prcdentes. Le concept daddiction est donc plus large que celui de pharmacodpendance une substance. Des exemples classiques daddiction sans substance sont le jeu pathologique (jeux dargent, casino, jeux de rle, jeux en rseau, etc.), le sport intensif, etc.
2. TROIS COMPOSANTES
2.1. Dpendance psychique
La dpendance psychique est la caractristique constante de la pharmacodpendance. Cest le dsir de renouveler rgulirement les prises afin de retrouver les sensations agrables qui les accompagnent, engendrant un comportement de recherche active. C'est plus qu'une envie, une ncessit. Son intensit est cependant variable. A lextrme, elle est irrsistible, pouvant pousser le sujet au dlit et mme jusqu'au meurtre pour se procurer la substance. A l'inverse, elle peut dans d'autres cas, tre vaincue par un effet de la volont. C'est ce dterminisme psychique qui fait l'originalit de la pharmacodpendance.
2.2. Dpendance physique
La dpendance physique se caractrise par un tat pathologique lorsque les effets de la substance disparaissent. C'est le syndrome de sevrage , encore appel tat de manque . Son intensit est trs variable. Il peut, pour certaines substances, mettre en jeu la vie du sujet; mais il n'existe pas pour toutes.
2.3. Tolrance
La tolrance est la diminution progressive des effets avec la rptition des prises. Elle ne porte pas galement sur tous. Mais l'estompement progressif des sensations recherches entrane l'augmentation progressive des doses. Celles-ci peuvent atteindre ainsi des quantits bien suprieures aux doses mortelles pour le sujet non prpar. L'importance et la rapidit de l'installation de la tolrance sont trs variables selon les substances. Certaines n'en donnent pas ou peu.
Dpendance Psychique +++ ++ ++ ++ + ++ + + ++ Dpendance Physique ++ +++ +++ 0 ? ? ? ? ++ Tolrance +++ + ++ 0 0 ++ +++ ? (zopiclone, zolpidem : ++)
Opiacs Barbituriques Alcool Cocane Khat Amphtamines LSD Cannabis Benzodiazpines et assimils (zopiclone, zolpidem)
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3. CLASSIFICATION DE LA PHARMACODEPENDANCE La pharmacodpendance intressant un trs grand nombre de substances, mdicamenteuses ou non, nous ne parlerons que des principales. Trs schmatiquement, on peut classer les substances entranant une dpendance en trois grandes catgories.
3.1. Sdatifs 3.1.1. Opiacs
La dpendance psychique est maximale, le syndrome de sevrage marqu et la tolrance trs rapide se dvelopper. Ce dernier point est particulirement dramatique et oblige assez rapidement le toxicomane s'administrer des doses considrables. Les problmes d'approvisionnement qui en dcoulent sont un des facteurs majeurs de dsinsertion sociale et de marginalisation du toxicomane. Les produits utiliss sont soit l'hrone, soit diffrents mdicaments opiacs (morphine, codine, oxycodone, fentanyl, etc.). La voie d'administration de lhrone est classiquement intraveineuse (gnratrice du flash mais aussi de nombreuses contaminations virales -VIH, hpatite B, hpatite C, etc.-, daccidents septiques et toxiques en particulier en cas de coupage par un excipient artisanal -talc, ciment, etc.-) mais de plus en plus souvent inhale ou fume. Des mdicaments opiacs sous forme de comprims (buprnorphine, morphine) sont parfois injects par voie intraveineuse (avec tous les risques septiques ou dembolisation que cela comporte) ou fums. Les agonistes opiacs ont en commun le risque de dpression respiratoire (mort par surdose lhrone). Une spcialit ancienne base de codine, le NEO-CODION (officiellement spcialit antitussive), est encore parfois utilise (par voie orale) par des sujets dpendants aux opiacs, lorsquils ne peuvent se procurer dautres opiacs. Le NEO-CODION a donc t, avant lheure, le premier traitement de substitution , en automdication et a mme permis certains sujets dabandonner lhrone. Lopium est galement utilis par voie orale (sous forme de dcoction de pavot ou rachacha ). La dpendance est croise entre les diffrents opiacs. Le pouvoir toxicomanogne varie dans le mme sens que le pouvoir analgsique. Par contre, l'administration d'un morphinolytique (antagoniste opiac), qu'il possde (nalorphine) ou non (naloxone, NARCAN), une activit intrinsque pour les rcepteurs opiacs, provoque immdiatement un syndrome de sevrage chez le sujet dpendant. Les traitements de substitution visent remplacer l'opiac, en gnral l'hrone, par un driv daction suffisamment longue, ce qui vite un syndrome de sevrage et permet une rduction des risques (diminution du risque infectieux, rinsertion sociale, etc.) au moins terme. Il s'agit de la mthadone et de la buprnorphine (SUBUTEX et gnriques). Pour tre utiles, ces produits doivent tre utiliss selon des modalits rigoureuses (telles que dfinies par la Direction Gnrale de la Sant et lassurance maladie).
3.1.2. Barbituriques/Alcool
Ces deux substances ralisent un mme type de pharmacodpendance. La triade est complte, domine ici par une forte dpendance physique. Le syndrome de sevrage peut tre grave : delirium tremens chez l'alcoolique et tat convulsif gnralis avec les barbituriques
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accompagn d'un dlire hallucinatoire survenant entre le 2me et le 8me jour selon la demi-vie d'limination du produit, aprs une priode de symptmes mineurs (anxit, insomnie, tremblements et parfois vomissements). La tolrance plus modre qu'avec les opiacs s'explique par les proprits inductrices des enzymes microsomiales hpatiques, rmanentes aprs arrt de ces produits. La tolrance aux barbituriques s'observe aussi bien dans les toxicomanies que dans les indications thrapeutiques comme hypnotiques, ce qui a justifi, avec l'extrme gravit de l'intoxication aigu, leur abandon dans cette indication. Notons enfin que l'association barbiturique-alcool, trs synergique, est souvent utilise par les polytoxicomanes en manque, sous la forme d'une dose d'un barbiturique d'induction rapide (type sco ou pento-barbital) pris avec un alcool fort.
3.1.3. GHB (gamma hydroxy butyrate)
Il sagit doxybate de sodium, parfois utilis pour se doper (comme anabolisant), pour le bientre, mais surtout en usage festif. Il peut entraner une dpendance physique avec syndrome de sevrage en cas de consommation rgulire. La fabrication est gnralement artisanale, ce qui explique les accidents de surdosage frquents (dpression respiratoire, coma, parfois convulsions, le plus souvent dvolution favorable). Il est surtout connu sous le nom de drogue du viol , dans le cadre dutilisation criminelle. En thrapeutique, loxybate de sodium est utilis par voie intraveineuse comme anesthsique (Gamma-OH, rserve hospitalire) et plus rcemment dans le traitement de la cataplexie dans la narcolepsie, par voie orale (XYREM, liste des stupfiants).
3.1.4. Benzodiazpines et apparents
Il sagit de la pharmacodpendance probablement la plus rpandue en France, mais surtout celle qui est le plus souvent induite par une prescription mdicale, peut tre justifie un moment donn, mais trop souvent renouvele et prennise sans motif rel. Devant ce problme majeur de sant publique, la dure de prescription des benzodiazpines a t limite il y a plusieurs annes (4 semaines pour les benzodiazpines hypnotiques, 12 semaines pour les anxiolytiques), sans que cette mesure nait eu deffet positif (dure de prescription ne veut pas dire dure de traitement). Par ailleurs, une benzodiazpine dont lindication nest ni lanxit, ni linsomnie mais lpilepsie, le clobazam, nest pas soumise la rglementation des hypnotiques et anxiolytiques. Largement prescrite hors AMM, elle est devenue trs accessible au march noir depuis le durcissement des conditions de prescription et dlivrance du flunitrazpam (ce dernier tait la benzodiazpine prfre des polytoxicomanes). Deux molcules commercialises comme hypnotiques et apparentes aux benzodiazpines, le zolpidem et la zopiclone, parfois considres comme moins risque de dpendance que les benzodiazpines, sont parfois lobjet dune consommation massive, certains sujets consommant 40 60 comprims par jour, voire plus. Pas toujours considre comme une pharmacodpendance part entire, la consommation au long cours de benzodiazpines entrane une dpendance psychique et physique forte. La tolrance est rare en thrapeutique, beaucoup plus frquente chez des sujets polytoxicomanes. Le sevrage est trs difficile et prend beaucoup de temps. La prvention de la dpendance aux benzodiazpines passe par une prescription rationnelle : ces mdicaments ne peuvent en rien rsoudre les problmes de fond et ne sont quune aide momentane pour un malade. Leur efficacit a fait leur succs ainsi que leur profil de scurit, car il sagit de mdicaments peu dangereux en cas de prise massive, sauf en cas de terrain risque (malade g, insuffisance respiratoire, etc.).
6.5. Pharmacodpendance 3.1.5. Autres sdatifs
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On peut galement citer, parmi les molcules sdatives pouvant entraner une pharmacodpendance le gluthtimide, lhydrate de chloral, le mprobamate, la mthaqualone, etc.
3.2. Stimulants 3.2.1. Cocane
Lorsque lon parle de cocane sans autre prcision, il sagit de chlorhydrate de cocane. Elle entrane peu de dpendance physique ou de tolrance. La brivet de son action oblige cependant des administrations rptes pour maintenir les effets stimulants psychiques et euphorisants. Non absorbe par voie digestive, elle est utilise par voie intraveineuse ou, le plus souvent, en prise nasale (sniff) (par cette voie, en cas d'utilisation prolonge, on note souvent des destructions importantes de la cloison nasale mettre en rapport avec la forte basicit du produit). En raison de ses proprits fortement vasoconstrictrices (cest un sympathomimtique), la cocane peut tre lorigine daccidents vasculaires artriels (infarctus du myocarde, accident vasculaire crbral ischmique) ; elle est galement dangereuse au cours de la grossesse, car elle peut provoquer de multiples lsions dinfarctus crbral chez le ftus, ainsi quune mauvaise perfusion placentaire. Longtemps dutilisation quasi-exclusive dans des milieux branchs et/ou intellectuels, la consommation de cocane est de plus en plus rpandue en France et en Europe. Depuis plusieurs annes, la cocane est utilise aussi sous forme de base, elle est alors fume et plus connue sous les noms de caillou ou de crack . Son utilisation reste trs limite en France (sauf dans quelques quartiers parisiens et aux Antilles) ; la tolrance est importante et de dveloppement rapide, entranant une dsocialisation rapide.
3.2.2. Amphtamines
La toxicomanie amphtaminique est certainement une des pires qui soient. En utilisation orale ou intraveineuse (sensation de flash intense), la dpendance psychique est forte, amenant rapidement le sujet un tat de dgradation physique intense du fait des proprits pharmacodynamiques de la molcule (suppression des sensations de besoin de sommeil et de faim). La tolrance est galement marque, assez rapide se dvelopper, mais n'intresse que certaines proprits du produit, les effets psychiques recherchs notamment ; par contre, pour l'action anorexigne elle semble moins nette. Il s'agit d'une toxicomanie rarement isole. Le sujet passe par des priodes d'hyperactivit psychique, avec absence quasi totale de sommeil (le speed ) de quelques jours pendant lesquels il s'administre des doses sans cesse croissantes jusqu' effondrement somatique marqu par un ou deux jours de sommeil avant de recommencer une nouvelle course . Les substances concernes sont des psychostimulants base d'amphtamine ou de ses drivs. Les amphtaminiques sont assez facilement accessibles au march noir (notamment la mtamftamine). Des drivs amphtaminiques utiliss en thrapeutique font l'objet de prcautions spciales (liste des stupfiants, prescription restreinte certains spcialistes). Il s'agit de la dexamftamine (disponible en autorisation temporaire dutilisation), du mthylphnidate (RITALINE, liste des stupfiants), du modafinil (MODIODAL, prescription restreinte). Dautres drivs amphtaminiques utiliss en thrapeutique sont plus facilement accessibles : benfluorex (MEDIATOR), amfbutamone (rebaptise bupropion, ZYBAN). Lphdrine
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et ses drivs sont galement prsents dans de nombreux mdicaments contre le rhume , ainsi que la phnylpropanolamine.
3.2.3. Autres stimulants
La nicotine, la cafine font galement partie des substances stimulantes pouvant entraner une dpendance. La noix de btel, la yohimbine sont peu utilises. Un antidpresseur, retir du march en 1999, lamineptine (SURVECTOR), a donn lieu de nombreux cas de pharmacodpendance. La tianeptine (STABLON) sen rapproche. Le khat (dont le principe actif est la methcatinone) est de consommation courante dans certains pays (Corne de l'Afrique, Ymen), mais pratiquement inconnue ailleurs (car les feuilles se consomment fraches) ; cette pharmacodpendance se limite, classiquement, la dpendance psychique.
3.3. Hallucinognes
Leur utilisation est exceptionnellement rgulire : ils sont surtout utiliss ponctuellement.
3.3.1. Acide lysergique (LSD)
Le chef de file des hallucinognes est le LSD. Il est actif des doses trs faibles et est utilis par voie orale (sur un sucre ou suc sur un buvard). Les risques immdiats sont ceux dune mort accidentelle, par dfenestration par exemple (le sujet tant persuad quil peut voler), par noyade, etc. Les risques sont galement ceux dune dcompensation psychotique, de flash back (rapparition des hallucinations, distance de la prise, alors que le produit est limin).
3.3.2. Cannabis
S'il s'agit bien d'une pharmacodpendance, on sait que son apprciation par la socit est trs controverse : autorise ici, tolre l, elle est illicite en France. Classiquement, la dpendance psychique est modre ; il n'y a pas ou peu de dpendance physique ; la tolrance est discute. Cependant, la teneur en principe actif du cannabis (ttrahydrocannabinol ou THC) a trs fortement augment au cours des dernires dcennies et les modes de consommation ont beaucoup volu : actuellement de plus en plus dutilisateurs rguliers de cannabis consultent dans des centres de soins spcialiss aux toxicomanes (CSST) pour demander une prise en charge mdicale. Les risques dune forte consommation au long cours sont une dmotivation (abandon des tudes, dsintrt, etc.), des troubles psychotiques (schizophrnie) et un risque cancrigne (beaucoup plus important que celui du tabac). Le cannabis est utilis sous trois formes : lherbe, la rsine (forme la plus rpandue en France), lhuile (rarement). Il est principalement fum (dans une cigarette ou une pipe eau) Il est parfois absorb par voie orale, aprs incorporation dans un gteau ( space cake ) : il a alors une dure daction beaucoup plus longue que lorsquil est fum. Bien que rang dans la catgorie des hallucinognes, il est peu hallucinogne lorsquil est fum ( forte dose, par voie orale, cet effet est plus marqu). Des drivs cannabinodes font lobjet de recherche en vue du dveloppement de mdicaments agissant sur le systme cannabinode.
3.3.3. Mthylnedioxymtamftamine ou MDMA
La MDMA est beaucoup plus connue sous le nom decstasy.
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Son usage est surtout occasionnel et festif , notamment d'vnements ou manifestations de groupe, le plus souvent associs de la musique ( rave party, technival , etc.).
3.3.4. Divers mdicaments
Certains mdicaments sont hallucinognes : cest le cas de tous les mdicaments ayant de fortes proprits atropiniques, qui peuvent induire dlires et hallucinations sils sont pris forte dose. Un mdicament classiquement dtourn de son usage pour ses effets hallucinognes est le trihexyphnidyle (ARTANE). La ktamine est galement hallucinogne. Son utilisation en anesthsiologie avait progressivement t abandonne (en raison de rveil dsagrable, avec sensation de dissociation), mais depuis quelques temps elle est de plus en plus utilise (au nom de la lutte contre la douleur). La ktamine fait lobjet dun usage festif frquent (et est le plus souvent obtenue par cambriolage de cabinets vtrinaires).
3.3.5. Autres hallucinognes
Parmi les autres substances hallucinognes on peut citer la dimthyltryptamine (plus connue sous son abrviation de DMT), la phencyclidine (ou PCP), etc. De nombreuses plantes et champignons ont galement des proprits hallucinognes et sont souvent utiliss par des adolescents, car trs facilement accessibles : cest le cas du datura, des psilocybes (souvent appels champignons hallucinognes, qui contiennent de la psilocine et de la psilocybine), du peyotl (qui contient de la mescaline), etc. Cest aussi le cas de nombreuses plantes tropicales, dutilisation traditionnelle par certains peuples ( la fois comme remde de mdecine traditionnelle, mais aussi dans des rites de passage, dans les rituels religieux, etc.) : les plus connues sont le peyotl (Amrique centrale ; contient de la mescaline), layahuasca (Amazonie), liboga (Afrique), etc. Des tentatives dutilisation thrapeutique ont t faites (notamment dans des tentatives de sevrage de la dpendance lalcool, lhrone, la cocane, etc.) et un regain dintrt est trs net actuellement dans les milieux New Age .
4. MODES DE CONSOMMATION Lexistence dune pharmacodpendance ne peut se limiter aux proprits pharmacologiques dune substance et il est important de prendre en compte les modes de consommation. Lusage simple est lutilisation ponctuelle dune substance, sans consquences prjudiciables (mdicales, sociales ou conomiques). Lusage devient problmatique quand lutilisation, frquente ou non, entrane des consquences (mdicales, sociales ou conomiques). Lusage festif, frquent, est lutilisation ponctuelle ou ritre dune ou plusieurs substances, pour faire la fte , en groupe. Il peut sagir dun petit groupe ou dun rassemblement de masse, avec plusieurs milliers de personnes, comme lors de rave parties ou de technivals . Dans ce cadre, il sagit souvent de lutilisation de diffrentes substances psycho-actives : ecstasy, cannabis, alcool, tabac, etc. pendant plusieurs jours, le tout accompagn de musique et de danse, avec parfois des substances sdatives (benzodiazpines, hrone, etc.) pour reprendre le cours de la vie normale aprs un week-end. Ce mode de consommation, particulirement rpandu chez les jeunes, de tous milieux socio-culturels, peut tre responsable de quelques accidents (parfois mortels) chaque anne, largement mdiatiss.
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La polytoxicomanie est le type de consommation le plus habituel aujourdhui chez les personnes correspondants limage strotype du drogu . La consommation dhrone (ou de mdicaments opiacs dtourns) est la plupart du temps associe une forte consommation dalcool, de tabac, de cannabis et souvent de la cocane, de lecstasy, des benzodiazpines forte posologie, etc. Dautres problmes se greffent parfois cette polytoxicomanie : infections virales (VIH, hpatites virales), troubles psychiatriques graves, qui rendent encore plus complexe la prise en charge. Un peu en marge de la pharmacodpendance, deux phnomnes mritent attention : - le dopage, quil soit physique ou intellectuel, est largement rpandu. Dans le milieu sportif, les affaires sont nombreuses et largement mdiatises, lorsquil sagit de sport de haut niveau. Il ne faut pas occulter le fait que mme dans le sport amateur ou de loisir, lusage de produits dopants est aujourdhui banalis (vente par correspondance, sur Internet, etc.) et parfois inducteur de pathologies graves, voire de dcs. Le dopage intellectuel soit dappartenance un milieu (artistique en particulier), soit pour faire face au stress professionnel et la charge de travail, sont en fait trs communs - lutilisation criminelle (ou soumission chimique), apparue en France dans les annes 80, sest largement rpandue dans de nombreux pays. Cest lutilisation dune substance psycho-active, dans un but criminel ou dlictueux (viol, meurtre, pdophilie, vol, escroquerie, dtournement dhritage, etc.). Lagresseur fait parfois partie de lentourage de la victime et nest pas toujours un inconnu rencontr dans un bar ou une bote de nuit. Le plus souvent la substance est administre linsu de la victime (dans une boisson, mais parfois dans un potage ou dans des aliments) ; parfois lagresseur force la victime prendre la substance sous la menace. La substance utilise est gnralement un mdicament : benzodiazpine, neuroleptique sdatif, antihistaminique H1 sdatif, etc., mais parfois du GHB. Ces substances ont en commun dtre amnsiantes, du moins aux doses utilises dans ce contexte (la victime a une amnsie antrograde, rendant pour elle difficile la reconstitution des faits et lidentification de lagresseur). Il est particulirement important de penser une utilisation criminelle devant un sujet confus, prsentant une amnsie, en fonction du contexte, pour mettre en uvre rapidement les mesures ncessaires (dpt de plainte, consultation dans un service mdico-judiciaire et dosages par un laboratoire agr la recherche de substances suspectes). Outre les risques propres des substances psycho-actives, les risques de labus et de la pharmacodpendance sont aussi ceux de substances provenant dun trafic clandestin, souvent international (il ny a pas de Bonnes Pratiques de Fabrication chez les trafiquants !). Pour les substances dorigine vgtale (hrone, cocane, cannabis, etc.), chaque intermdiaire entre le producteur et le consommateur, va essayer daugmenter son profit en utilisant des produits de coupage , parfois dangereux. La teneur en principe actif est minemment variable, selon le nombre dintermdiaires et peut expliquer des morts par surdose, en cas darrivage dune substance pratiquement pure ou beaucoup plus fortement dose que dhabitude. Pour les drogues de synthse, les teneurs en principe actif sont galement trs variables selon la qualit de la synthse (parfois impurets en quantits importantes) ou des ajouts de diffrentes molcules. Par ailleurs, la course au classement mene au plan international ou par certains pays incite les trafiquants synthtiser de nouvelles molcules, afin de ne pas tomber sous le coup de la loi (si la substance nest pas classe, le trafiquant ne sexpose gnralement qu la saisie de la marchandise ). Ceci explique certains cas daccidents mortels survenus ces dernires annes dans plusieurs pays europens, aprs la prise dun ou deux comprims vendus pour de lecstasy.
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Il faut souligner que les problmes de pharmacodpendance et dabus sont fortement dpendants de phnomnes sociaux et culturels. Chaque pays ses propres problmes : cocane aux Etats-Unis, mtamftamine en Asie, etc. Chaque socit admet un certain nombre de toxicomanies, plus ou moins bien considres. Les exemples historiques montrent quel point la liste en est variable. A l'heure actuelle, en France, l'alcoolisme et le tabagisme, la fois encourags et combattus, admis et rprouvs ont des consquences considrables sur la sant publique. Le caf peut galement entraner une pharmacodpendance, sans consquences prjudiciables clairement dmontres. Par ailleurs, dans un mme pays, les consommations voluent dans le temps, en mme temps que la socit. En France, lhrone a longtemps t considre comme LA drogue n1. Les politiques de prvention et de soins ont t pendant plusieurs dcennies exclusivement orientes vers lhrone. Pendant la mme priode, dautres consommations, parfois problmatiques, apparaissaient, concernant un nombre infiniment plus grand de personnes (par exemple, consommation de benzodiazpines, decstasy, de cannabis) sans que des stratgies de prvention ou de prise en charge soient proposes. Lpoque actuelle est plus la consommation de stimulants ou dhallucinognes. Si lhrone reste toujours dactualit, les modes dutilisation diffrents ne sont pas toujours pris en compte (plus souvent inhale, associe la cocane ( speedball ) ou dautres substances, utilise ponctuellement pour grer les descentes , etc.). Longtemps a prvalu une conception trs rigide, obsolte, de la pharmacodpendance, qui reste fortement ancre dans lesprit dune partie de la population (par exemple, les drogues douces et les drogues dures, le passage des premires aux secondes, linstallation dune pharmacodpendance en cas dusage ponctuel, etc.). Compte tenu de la trs forte prvalence actuelle de consommation de substances psycho-actives, notamment chez les jeunes, cest le rle du mdecin de ddramatiser lorsque cest ncessaire, mais aussi de dpister des consommations risque, de prvenir linstallation dune pharmacodpendance, de la prendre en charge lorsquelle est installe. La premire chose faire est den parler, notamment dinclure systmatiquement dans linterrogatoire des questions sur la consommation de substances psycho-actives (alors que lon sait que plusieurs millions de personnes en France consomment occasionnellement ou rgulirement des substances psycho-actives, en dehors de la consommation de tabac et dalcool substances lgales et culturellement acceptes bien que de plus en plus stigmatises linterrogatoire vite le plus souvent soigneusement toute rfrence des substances interdites, comme si le sujet tait tabou !).
5. SYSTEME DEVALUATION DE LA PHARMACODEPENDANCE Le systme dvaluation de la pharmacodpendance est proche parent de la pharmacovigilance (voir chapitre 5.6.). Sur le plan organisationnel, il a t cr 10 centres dinformation et d'valuation de la pharmacodpendance. Le champ dapplication concerne les substances psycho-actives ( lexception de lalcool et du tabac), quelles soient licites ou non, quil sagisse ou non de mdicaments. Ils ont pour but de dpister les nouveaux msusages et d'en apprcier l'importance. Ils assurent les contacts avec les mdecins et les pharmaciens, mais aussi avec les autres professionnels concerns (enseignants, ducateurs, policiers, douaniers, etc.).
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6. PROBLEMES PHARMACOLOGIQUES ET AUTRES POSES PAR LA PHARMACODEPENDANCE Les problmes poss par la pharmacodpendance dbordent de trs loin le cadre de la pharmacologie. On demande celle-ci : - en pharmacodynamie : de prvoir le potentiel dabus et de dpendance d'une substance par des tudes chez lanimal (auto-administration, place conditionne, etc.) - en pharmacologie clinique : de dpister les substances qui donnent lieu pharmacodpendance et d'en tudier les effets. Plus que pharmacologique, le problme des pharmacodpendances est : - social : tolrance de la socit aux diffrentes consommations ; sociologie de son pidmiologie - conomique : cot des toxicomanies pour la socit ; profits pour la socit ou pour certains organismes de la consommation de drogues (impt sur les alcools, le tabac !, culture du pavot ou du chanvre dans certains pays) - psychologique et/ou psychiatrique : au niveau de l'individu, raisons psychologiques et/ou psychiatriques qui justifient la toxicomanie ; pression de l'environnement, etc. - lgislatif : rglementation, interdiction de la fabrication et de la vente des drogues. Pour des substances utiles ou indispensables en thrapeutique, rglementation internationale (Convention de Vienne) - mdical : un grand nombre de toxicomanes s'approvisionnent directement ou indirectement chez le gnraliste, soit par des moyens illgaux (vol d'ordonnancier, menaces...), soit, plus frquemment, par des demandes de prescriptions de spcialits toxicomanognes (analgsiques morphinomimtiques, atropiniques, par exemple) par le biais d'une pathologie simule ou d'un chantage l'tat de manque. Le problme des mdicaments dtourns de leur usage prend chaque jour davantage d'importance. A l'oppos, la mise en place de rseaux et la disponibilit de traitements de substitution (mthadone, buprnorphine) conduisent un nombre croissant de mdecins participer la prise en charge de toxicomanes. Beaucoup de mdicaments, psychotropes notamment, sont susceptibles d'induire une pharmacodpendance s'ils sont donns une posologie suffisante pendant un temps prolong. Il convient donc d'viter au maximum les prescriptions prolonges de mdicaments qui ne doivent constituer qu'une aide momentane pour le malade et de raliser une interruption progressive du traitement. On sait maintenant que laddiction nest pas trangre la mise en jeu des circuits dopaminergiques crbraux du plaisir. On peut y voir une autonomisation de ces circuits. De fait, nimporte qui peut devenir dpendant de nimporte quoi, substance chimique ou tout autre comportement.
Voir aussi :
6.6. Pharmacovigilance de la reproduction
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CHAPITRE 6.6.
PHARMACOVIGILANCE DE LA REPRODUCTION
1. MEDICAMENTS ET MERE
1.1. Problme psychologique
Au cours de la grossesse, la mre n'est pas l'abri de troubles demandant l'administration de mdicaments. Deux cueils sont viter : - il faut traiter si cela est ncessaire Ne pas traiter lorsque la prescription est motive et faire courir un risque inutile (un exemple simple : la fivre est probablement tratogne. Il serait donc stupide de ne pas traiter un syndrome grippal par un antipyrtique !). Un nihilisme thrapeutique serait coup sr dangereux. On ne saurait suivre jusqu'au bout les opinions du style : pas de mdicament chez la femme enceinte , ce qui conduit logiquement ajouter ni susceptible de le devenir . La connaissance des accidents observs dans ces circonstances risque de provoquer un barrage psychologique aussi bien chez le mdecin que chez la mre. Il appartient donc au mdecin, non seulement d'avoir les connaissances ncessaires pour agir (ou de savoir se les procurer au besoin), mais encore de rassurer la mre et de la convaincre d'accepter une prescription justifie - il ne faut pas traiter si cela n'est pas ncessaire Cela veut dire pour le praticien, ne pas cder la pharmacomanie ambiante. Une grossesse normale n'a pas besoin de mdicaments. De plus, il faut mettre en garde la mre contre une automdication qui pourrait lui tre nuisible.
1.2. Problme organique
La grossesse modifie l'organisme maternel et donc a priori les rponses aux mdicaments. Dans ce cadre, un danger srieux est citer : les ttracyclines (surtout au cours du 3me trimestre et par voie parentrale) peuvent entraner une ncrose aigu du foie, presque toujours mortelle pour la mre et l'enfant (cet exemple est heureusement devenu historique !).
2. MEDICAMENTS ET GAMETES
2.1. Strilit
Certains mdicaments peuvent dtruire les cellules germinales. C'est le cas des anticancreux qui inhibent les mitoses. La testostrone et les anabolisants hormonaux fortes doses inhibent la gamtognse en supprimant la scrtion de FSH dans les traitements prolongs. Les contraceptifs oraux ont justement pour but de supprimer l'ovulation.
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On admet que les mdicaments ne peuvent pas par action sur les gamtes, provoquer de malformations. On observe, au pire, une strilit (ou une hypofertilit).
2.2. Mutations
Des effets mutagnes sur les micro-organismes, des ruptures chromosomiques sur des cellules en culture ont t observs avec de nombreuses substances chimiques et quelques mdicaments. La transposition l'homme ne peut tre faite avec certitude. De plus, une mutation peut ne pas s'exprimer pendant plusieurs gnrations si elle est rcessive. Aucune preuve d'un effet mutagne d'un mdicament chez l'homme n'a t apporte ce jour, mme pour les anticancreux. Les contraceptifs oraux et le LSD 25 qui avaient t souponns, ont t mis hors de cause.
3. MEDICAMENTS ET OEUF L'implantation de l'oeuf ne se fait qu'au bout d'une semaine. Pendant ce temps se produit la segmentation. A ce stade, l'oeuf ou blastocyte, est extrmement sensible, mais on admet que c'est tout ou rien : ou bien l'oeuf survit sans consquences nocives (en effet toutes les cellules sont quivalentes ce stade : mme si certaines taient dtruites, les autres seraient capables de les remplacer), ou bien l'oeuf meurt (et on est en prsence d'une fausse couche). Ceci est vrai en cas d'exposition aigu, mais risque de ne pas l'tre avec des mdicaments limination lente ou s'accumulant dans l'organisme (rtinodes). L'implantation peut tre rendue impossible par des modifications de l'endomtre (oestrognes et pilule du lendemain ).
4. MEDICAMENT ET ENFANT IN UTERO C'est ce stade que se pose le maximum de problmes. Tous les mdicaments sont a priori suspects parce que tous (ou presque) passent la barrire placentaire , parce que les essais sur l'animal ne donnent pas une scurit absolue, parce que le dpistage clinique des accidents est d'une extrme difficult. De plus, il est des mdicaments risque dont on ne peut pas se passer (antitumoraux, antipileptiques, lithium, etc.).
4.1. Mcanisme des accidents 4.1.1. Mcanismes maternels
Les modifications de l'organisme maternel peuvent retentir sur l'enfant. On sait par exemple, que la survenue de convulsions est extrmement nocive pour le foetus. En ce qui concerne le mdicament, le risque est mal connu.
6.6. Pharmacovigilance de la reproduction 4.1.2. Altrations du placenta
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Toute lsion du placenta compromet la vitalit foetale. Il en est ainsi d'un dcollement ou d'un hmatome rtroplacentaire. Une vasoconstriction importante et permanente peut entraner un retard de croissance intra-utrin.
4.1.3. Atteintes directes
L'enfant peut tre directement victime du mdicament. Pour cela, il faut qu'il ait franchi la barrire placentaire. Certains mdicaments ne traversent pas ou trs mal le placenta (hparine, insuline, pachycurares, hormones thyrodiennes). Cependant, en rgle gnrale, on doit considrer que le placenta est une trs mauvaise barrire qui ne mrite pas son nom. En pratique, le foetus est expos tous les mdicaments absorbs par la mre.
4.2. Mdicaments et embryognse
L'embryognse va du 13me jour au 58me jour. C'est la priode de morphognse (seule la formation de l'appareil gnital externe et la maturation du systme nerveux central dbordent le 58me jour). C'est la priode critique : c'est ce moment que les mdicaments peuvent provoquer des malformations c'est--dire une tratognse.
4.2.1. Aspects cliniques
D'une manire trs schmatique, trois cas peuvent tre envisags : - des atteintes massives le plus souvent incompatibles avec la vie ; l'enfant meurt in utero (avortement) ou la naissance. Il en est ainsi des malformations craniales ou cardiaques graves, des anencphalies, etc. - des malformations d'un organe compatibles avec la vie in utero et au moins un certain temps arienne, aisment dcelables la naissance. Le pronostic vital peut tre ou non engag. On peut citer par exemple les phocomlies, les fentes palatines, les malformations cardiaques svres, les malformations importantes des organes gnitaux externes - des malformations passant inaperues la naissance et dceles ultrieurement au cours du dveloppement (parfois trs tard). Ceci explique que le pourcentage denfants malforms soit plus important deux ans (5 %) qu' la naissance (3 %) ! Il peut s'agir, par exemple, de malformations cardiaques ou rnales relativement lgres.
4.2.2. Conditions d'apparition
Les malformations proviennent de la rencontre d'un organe, d'un mdicament et d'un individu.
4.2.2.1. Mdicament
Chaque mdicament donne prfrentiellement un type particulier de malformations. C'est ainsi que le thalidomide provoque, mais pas uniquement, des phocomlies. Encore faut-il qu'une dose suffisante ait t administre, au moment de la formation des bauches des membres.
4.2.2.2. Organes
Les organes ne sont sensibles l'action du mdicament que pendant une priode limite. Cette phase critique permet d'tablir un calendrier :
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systme nerveux central coeur oeil membres gonades voies gnitales mles voies gnitales femelles
13-25me jour 20-40me jour 24-40me jour 24-36me jour 37-46me jour 45-90me jour 50-150me jour
Pour qu'une malformation puisse se produire, il faut qu'un mdicament ayant une affinit pour tel organe soit administr pendant le crneau de sensibilit de cet organe. Plus tt ou plus tard, les chances d'accidents sont rduites. Pour le systme nerveux et le coeur, la priode critique dbute un moment o la grossesse peut ne pas tre connue, d'o un risque maximum. Il est remarquer qu'en dehors de cette priode de sensibilit maximale, l'histognse du systme nerveux central se poursuit pendant toute la grossesse et les premires semaines de vie.
4.2.2.3. Individu
Il existe par ailleurs une sensibilit individuelle non explique qui fait que l'accident, mme lorsque la condition est remplie, n'est pas automatique.
4.2.3. Prvention 4.2.3.1. Au niveau du mdicament
Le plus simple serait d'liminer les produits dangereux, si toutefois ils ne sont pas indispensables (cas des anticancreux). Malheureusement, il est trs difficile de les connatre avec certitude : - les essais de tratognse sont gnralement systmatiquement faits pour tout nouveau mdicament. Ils doivent porter sur plusieurs espces animales. Ces tests sont longs et techniquement difficiles. Leurs rsultats restent incertains en raison des diffrences de sensibilit entre les espces, de l'importance des doses employes, de mtabolisme parfois loigns de celui de lhomme. Des tests positifs dans des circonstances exprimentales particulires n'liminent pas forcment une substance, tandis que des tests entirement ngatifs ne mettent absolument pas l'abri d'une mauvaise surprise chez l'homme. Ces essais n'apportent donc pas une scurit totale - en clinique, le dpistage des mdicaments provoquant des malformations est galement difficile. Mme dans le cas du thalidomide o les phocomlies taient videntes et frquentes, il a fallu plusieurs mois pour les rattacher la prise de mdicament. A la limite, une substance n'entranant que des anomalies discrtes ou caches et avec une faible frquence a peu de chances d'tre dpiste. Des tudes pidmiologiques trs lourdes et aux rsultats parfois discordants sont ncessaires pour cela. On utilise des registres de malformations qui, dans un secteur donn, observent toutes les naissances et recueillent les cas de malformations ainsi que les circonstances qui les entourent. Dceler les cas pose ensuite le problme de l'interprtation. Le mdicament n'est pas la seule cause possible ; 70 % des cas n'ont pas de cause connue et seulement 1 % (soit 3 5 cas pour 10 000 naissances) sont attribus une exposition mdicamenteuse ou chimique. On recherche une convergence avec les tudes animales et on s'attache la rptition des cas. Le suivi de cohorte consiste suivre le devenir d'un certain nombre de femmes partir d'un
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stade donn de leur grossesse. Le systme est lourd et peu performant mme si on se limite aux femmes exposes un mdicament donn. Les tudes cas-tmoins permettent d'avoir une opinion relativement vite, mais elles sont dlicates, rtrospectives et demandent donc un soupon pralable.
4.2.3.2. Au niveau du mdecin
La prudence conseille de n'administrer aux femmes enceintes que des mdicaments ayant une rputation d'innocuit c'est--dire des mdicaments de rfrence utiliss dans de nombreux pays depuis longtemps et qui ne donnent pas lieu suspicion (mme en sachant qu'il a fallu parfois trs longtemps pour dpister certaines substances, les antipileptiques par exemple). C'est une position thiquement et juridiquement dfendable. Par contre, il est conseill d'viter les nouveaux mdicaments jusqu' plus ample information, sauf bien sr s'ils sont indispensables. Ils portent souvent une mention du type l'administration la femme enceinte est viter , ce qui peut ne correspondre qu' une prcaution, sans qu'il y ait de suspicion exprimentale ou clinique, laissant la responsabilit de la prescription au mdecin. Si une femme est traite au long cours et dsire une grossesse, il faudra valuer la ncessit du traitement. C'est un rapport entre le risque du mdicament en cas de grossesse et celui de la maladie en cas d'arrt. Parfois, on pourra minimiser le risque en changeant de mdicament.
4.2.3.3. Diagnostic antnatal
Le diagnostic antnatal est parfois possible (chographie, amniocentse).

4.2.4. Substances tratognes
De trs nombreuses substances ont t souponnes de provoquer des malformations, parfois sur une observation isole ou sur une exprimentation animale. Les cas de mdicaments utiliss en thrapeutique sont relativement rares. Exemples principaux :
4.2.4.1. Anticancreux
Les anticancreux sont certainement tratognes, mais leur nocivit est variable selon les molcules. Les plus agressifs semblent tre les antifoliques, mais tous peuvent tre mis en cause. Ils peuvent entraner des anencphalies, des hypoplasies maxillaires, des anomalies des oreilles et des membres, etc. souvent multiples et massives. Ce phnomne n'est pas sans poser des problmes pratiques difficiles et douloureux.
4.2.4.2. Hormones sexuelles mles et substances apparentes
Aux hormones sexuelles mles, il faut adjoindre les substances possdant un effet andrognique (norstrodes) tels que les anabolisants hormonaux, certains progestatifs et bien sr les andrognes semi-synthtiques. Fort heureusement, ces produits ne sont pas utiliss chez la femme jeune. Ils entranent une virilisation du foetus femelle. Avant la 12me semaine, on observe une persistance du sinus uro-gnital, une soudure des plis labioscrotaux et une hypertrophie clitoridienne : la confusion de sexe dans les cas extrmes est possible avec toutes ses consquences. Aprs la 12me semaine, la morphologie gnrale est fminine, mais il existe une hypertrophie clitoridienne.
6.6. Pharmacovigilance de la reproduction 4.2.4.3. Oestrognes et progestatifs
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Les associations oestroprogestatives fortement doses sont souponnes d'tre tratognes en dbut de grossesse. L'innocuit des contraceptifs oraux actuels continus par inadvertance pendant le dbut de la grossesse est admise. Le diethylstibestrol (D.E.S.) (oestrogne de synthse) provoque des anomalies de la muqueuse vaginale de la jeune femme qui peuvent cancriser des anomalies morphologiques utrines ; il entrane galement des difficults obsttricales ainsi que des malformations chez le ftus (hypospadias). Ce mdicament est dsormais contre-indiqu chez la femme, mais les consquences de son emploi se voient encore.
4.2.4.4. Corticodes
Le pouvoir tratogne des corticodes chez lanimal (Rat en particulier) est bien dmontr (fentes palatines). Ils ne sont en revanche pas tratognes chez lhomme.
4.2.4.5. Sulfamides hypoglycmiants
Les sulfamides hypoglycmiants sont fortement tratognes chez l'animal. Il existe des observations cliniques d'avortements et de malformations. Ces mdicaments sont donc contreindiques chez la femme enceinte ou dsirant le devenir.
4.2.4.6. Anti-pileptiques
Il est admis que le traitement anti-pileptique augmente le risque par un facteur de 3. Les malformations sont diffrentes selon les molcules. Il peut s'agir de dysmorphies faciales (barbituriques, phnytone). L'acide valproque et la carbamazpine entranent des spina bifida, dont lincidence pourrait tre diminue par l'administration d'acide folique avant la conception et jusqu la fin du premier mois. Ce risque n'est cependant pas tel que l'on puisse en gnral dconseiller une grossesse ni surtout interrompre le traitement (danger plus grave d'tat de mal pileptique). De plus, le dpistage antnatal de ces malformations est possible.
4.2.4.7. Anti-paludens
La toxicit des antimalariques pour l'embryon humain est trs controverse. Parmi eux, les antifoliques qui bloquent la synthse des nucloprotines sont considrs comme tratognes. Mais il y a peu de problme doses prophylactiques.
4.2.4.8. Vaccins
Les vaccins par virus vivants sont contre-indiqus pendant la grossesse.

4.2.4.9. Lithium
Le lithium est susceptible de provoquer des malformations cardiovasculaires ce qui justifie un dpistage antnatal par chocardiographie ftale.
4.2.4.10. Rtinodes
(isotrtinone ROACCUTANE, acitrtine SORIATANE).
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Les rtinodes sont actuellement les mdicaments commercialiss les plus tratognes. Environ 30 % des grossesses donnent lieu des malformations. C'est pourquoi, l'isotrtinone a t class comme mdicament prcautions spciales. L'absence de grossesse doit tre vrifie avant et en cours de traitement et une contraception efficace obligatoire pendant le traitement, doit tre poursuivie aprs larrt (1 mois pour lisotrtinone, deux ans pour lacitrtine).
4.3. Mdicaments et dveloppement foetal
Le dveloppement foetal occupe le deuxime et le troisime trimestre. C'est une priode de maturation des organes. Les mdicaments peuvent provoquer des foetopathies ou lser le placenta. On pourra observer soit la mort du foetus, soit des anomalies fonctionnelles, soit encore des troubles irrversibles du dveloppement d'organes initialement bien forms (encphalopathie par exemple). Exemples principaux :
4.3.1. Tabac et alcool
Bien qu'il ne s'agisse pas de mdicaments, le cas de ces xnobiotiques doit tre signal. Un faible pourcentage de femmes qui fume pendant leur grossesse a des accouchements prcoces et des enfants de poids plus faible de naissance. L'alcool est un vrai tratogne (dysmorphie faciale, atteintes du systme nerveux central). . Le tabac et lalcool sont dconseiller pendant la grossesse.
4.3.2. Antivitamines K
Les antivitamines K sont sans doute les mdicaments les plus dangereux au cours des deux derniers trimestres. Deux mcanismes peuvent jouer. D'une part, l'hypocoagulabilit peut entraner un hmatome rtroplacentaire, d'autre part, le foetus, au foie immature, est beaucoup plus sensible que l'adulte l'action de ces mdicaments qui agissent par inhibition de la synthse hpatique de certains facteurs de la coagulation : alors que le traitement contrl sur le plasma maternel est correct, une hypocoagulabilit foetale plus importante peut provoquer des hmorragies crbro-mninges mortelles ou laissant de lourdes squelles neurologiques. Les antivitamines K ne doivent jamais tre employes au cours du dernier trimestre de la grossesse. Si un anticoagulant est ncessaire, on aura recours l'hparine.
4.3.3. Iodures et antithyrodiens de synthse
Les iodures et les antithyrodiens de synthse bloquent l'hormonognse thyrodienne foetale et provoquent un goitre hypothyrodien. L'hypothyrodie peut retentir sur le cerveau avant mme la naissance ( rapprocher du crtinisme myxoedmateux). Un goitre trop volumineux peut entraner une compression trachale dangereuse la naissance.
4.3.4. Aminosides
Les aminosides ototoxiques (streptomycine, kanamycine) peuvent en thorie lser l'oreille interne et tre la cause d'une surdit dfinitive. En fait, les observations cliniques sont exceptionnelles et ces produits sont dsormais obsoltes.
6.6. Pharmacovigilance de la reproduction 4.3.5. Tonicardiaques
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Les digitaliques sont capables de s'accumuler dans le coeur du foetus et pourraient donc entraner une intoxication aigu. En fait, les observations sont exceptionnelles et uniquement pour des doses massives. Mais ils ne sont plus utiliss chez la femme enceinte.
4.3.6. Psychotropes
L'influence des mdicaments sur le dveloppement du systme nerveux central est trs mal connue en dehors des troubles de la morphognse. L'impact possible des psychotropes n'est pas lucid. On peut se demander s'ils ne sont pas capables d'interfrer avec l'histognse du systme nerveux central et avec le dveloppement des capacits intellectuelles.
4.3.7. Ttracyclines
Les ttracyclines se fixent sur les os et surtout sur les dents. Elles peuvent entraner des malformations des germes dentaires, une hypoplasie de l'mail et surtout une coloration indlbile jaune gristre des dents.
4.4. Mdicaments dans la priode prcdant l'accouchement 4.4.1. Substances viter
- l'aspirine et les anti-inflammatoires non strodiens inhibent la synthse des prostaglandines. Or, celles-ci jouent un rle de premier plan dans le dclenchement de l'accouchement. Les femmes qui prennent rgulirement de l'aspirine en fin de grossesse ont un accouchement retard, dont on sait qu'il peut tre nuisible pour l'enfant. Le dficit en prostaglandines risque surtout d'entraner la fermeture prmature du canal artriel avec hypertension artrielle pulmonaire (tableau de dtresse cardio-respiratoire), une anurie du nouveau-n et un syndrome hmorragique (mre et enfant). Ces mdicaments sont donc contre-indiqus partir du 6me mois de grossesse - les benzodiazpines traversent le placenta et peuvent entraner chez le nouveau-n : un tableau d'intoxication avec somnolence, hypotonie, dpression respiratoire, rflexes archaques anormaux ou absents un syndrome de sevrage, d'apparition inconstante, en gnral tardif (10me au 30me jour), quelquefois prcoce. La symptomatologie comporte hyperexcitabilit, hypertonie et trmulations. Si une benzodiazpines est indispensable pour la mre, il faut choisir une molcule demivie intermdiaire - les sulfamides hypoglycmiants ne sont jamais utiliss en fin de grossesse car ils risquent d'entraner une hypoglycmie dangereuse et persistante du foetus laiss ses seuls moyens d'puration la naissance, ainsi quune hyperbilirubinmie - les traitements corticodes prolongs suppriment la scrtion surrnale aussi bien chez le foetus que chez la mre (consquence du phnomne du rtro-contrle physiologique). A la naissance, l'inertie de la surrnale peut thoriquement entraner une insuffisance surrnale aigu.
6.6. Pharmacovigilance de la reproduction 4.4.2. Intoxication
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Le mdicament a la mme concentration chez la mre et chez lenfant. A la naissance, celui-ci se trouve livr ses propres moyens. Si ceux-ci sont par trop immatures, les concentrations peuvent atteindre des taux toxiques.
4.4.3. Pharmacodpendance
Lorsque la mre prsente une pharmacodpendance, le foetus a la mme. A la naissance, puisqu'il ne reoit plus de mdicament, l'enfant prsentera un syndrome de sevrage (par exemple en cas de toxicomanie aux opiacs).
5. MEDICAMENTS ET ACCOUCHEMENT Les mdicaments employs soit pour diriger l'accouchement, soit pour calmer l'anxit ou les douleurs, peuvent tre nocifs pour la mre et pour l'enfant. La mre court les risques habituels des substances utilises. L'enfant est expos deux types de dangers :
5.1. Souffrance foetale iatrogne
Les ocytociques, en cas de surdosage, entranent des contractions rapproches et mme un ttanos utrin.
5.2. Anoxie nonatale
Tout dpresseur du systme nerveux central (analgsiques majeurs, anesthsiques gnraux, neuroleptiques, anxiolytiques) peut tre la cause de difficults respiratoires la naissance.
6. MEDICAMENTS ET NOUVEAU-NE Le nouveau-n possde un organisme immature, incapable de mtaboliser et d'liminer normalement les mdicaments. De plus, sa barrire hmatomninge est permable et son cerveau directement expos. Cette immaturit dure quelques jours quelques semaines en cas de prmaturit. Il faut donc tre trs prudent dans l'administration de mdicaments au nouveau-n. On citera ici quelques cas particuliers importants, mais non exhaustifs : - les substances susceptibles d'augmenter le taux de bilirubine libre aggravent le risque d'ictre nuclaire. Il en est ainsi des sulfamides qui dplacent la bilirubine fixe sur les protines plasmatiques, de la novobiocine qui bloque les possibilits dj limites de conjugaison - les substances qui sont transformes par le foie avant d'tre limines sous forme de mtabolites ou de conjugus, restent intactes et s'accumulent dans l'organisme. Il en rsulte
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un risque de surdosage. Il en est ainsi du chloramphnicol responsable d'un syndrome gris souvent mortel le nouveau-n est trs sensible aux dpresseurs centraux dont l'usage peut tre suivi de dtresse respiratoire. Il est rappel en particulier que les opiacs ont longtemps t proscrits avant 30 mois les excitants centraux peuvent provoquer des convulsions aux consquences graves. La thophylline en particulier ne doit pas tre administre au nouveau-n la vitamine K synthtique (mnadione) provoque une hmolyse chez le nouveau-n. On ne doit donc administrer que la vitamine K naturelle les mdicaments mthmoglobinisants sont viter chez le nouveau-n et le nourrisson (drivs nitrs, sulfamides, etc.).
7. MEDICAMENTS ET ALLAITEMENT La majorit des mdicaments se retrouve, taux variables, dans le lait (cf. chapitre 1.5). Cependant, pour qu'il y ait danger pour le nourrisson, il faut que le mdicament : - soit prsent un taux suffisant dans le lait. Ce taux dpend des proprits physicochimiques du mdicament et des taux plasmatiques de la mre (attention en cas d'insuffisance rnale) - soit absorb par la muqueuse intestinale du nourrisson (l'insuline, qui se retrouve forte concentration dans le lait, ne prsente pas de danger car elle est dtruite dans le tube digestif du nourrisson) - prsente (videmment) une toxicit pour le nourrisson.
7.1. Mdicaments incompatibles avec l'allaitement
(liste non exhaustive) - antityrodiens de synthse - antitumoraux - antivitamines K - atropine - bromures - chloramphnicol - drivs de l'ergot de seigle - iodures - mtronidazole
7.2. Mdicaments viter
acide nalidixique opiacs laxatifs anthraquinoniques strodes sulfamides antibactriens sulfamides hypoglycmiants ttracyclines vitamine D
(sauf ncessit absolue de traitement et possibilit de surveillance) - benzodiazpines - lithium - pnicilline - phnobarbital - certains bta-bloquants
6.6. Pharmacovigilance de la reproduction 7.3. Substances de consommation courante passant dans le lait
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- alcool thylique - cafine - nicotine En pratique, on dconseillera le tabac, l'abus d'alcool et de caf.
Les problmes de mdicament en cas de grossesse et d'allaitement sont la premire cause des demandes de renseignements reues par les centres rgionaux de pharmacovigilance. Ne pas hsiter solliciter leur conseil.
A voir aussi :
6.7. Mthode franaise dimputabilit
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CHAPITRE 6.7.
METHODE FRANCAISE DIMPUTABILITE
On appelle imputabilit la probabilit de responsabilit dun mdicament dans la survenue dun vnement nocif.
Le principe fondamental de la mthode franaise dimputabilit est dimputer sparment chacun des mdicaments pris par le malade au moment de lvnement nocif. La mthode distingue une imputabilit intrinsque (relative au cas clinique considr) et une imputabilit extrinsque (relative aux donnes bibliographiques) qui doivent tre values indpendamment lune de lautre.
1. IMPUTABILITE INTRINSEQUE Limputabilit intrinsque concerne exclusivement la possibilit dune relation de cause effet, non obligatoirement exclusive, entre chaque mdicament pris par un malade donn et la survenue dun vnement clinique ou paraclinique. Elle doit tre tablie de manire indpendante pour chaque mdicament pris avant la survenue de lvnement et nest pas influence par le degr dimputabilit des mdicaments associs. Elle repose sur sept critres rpartis en deux groupes, chronologiques et smiologiques. Elle sapparente trs clairement un diagnostic mdical.
1.1. Critres chronologiques 1.1.1. Administration du mdicament
Le dlai entre ladministration du mdicament et la survenue de leffet inattendu prsum peut-tre trs suggestif, incompatible ou compatible (cas par dfaut). Lapprciation du dlai dpend de la nature de leffet.
1.1.2. Arrt du mdicament
Lvolution aprs larrt de ladministration peut tre suggestive (rgression conscutive), non suggestive ou non concluante (rgression paraissant spontane ou en rapport avec un traitement non spcifique ou volution inconnue ou recul insuffisant, ou lsions irrversibles ou mdicament non arrt).
6.7. Mthode franaise dimputabilit 1.1.3. R-administration du mdicament
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En cas de r-administration fortuite ou volontaire (attention : danger !), la squence des vnements peut tre positive (rcidive), ngative (absence de rcidive) ; le plus souvent, il ny a pas de r-adminitration.
1.1.4. Syndrome de sevrage
Dans le cas dun syndrome de sevrage, les termes doivent tre modifis : administration devient arrt, arrt devient administration.
1.1.5. Score chronologique
La combinaison des trois critres chronologiques selon le tableau ci-dessous conduit au score chronologique qui comprend quatre degrs : C3 vraisemblable, C2 plausible, C1 douteux, C0 incompatible.
Administration Suggestif Arrt + Evolution suggestive Evolution non concluante Evolution non suggestive C3 C3 C1 0 C3 C2 C1 -
Dlai dapparition Compatible + C3 C3 C1 0 C2 C1 C1 C1 C1 C1 C0 C0 C0 Incompat. r-administration C1 C1 C1
1.2. Critres smiologiques 1.2.1. Smiologie proprement dite
Deux possibilits : la smiologie (clinique ou paraclinique) peut tre vocatrice ou non.

1.2.2. Facteur favorisant
Un facteur favorisant et bien valid (quil sagisse dune maladie, dun tat physiologique, dune interaction) peut augmenter le degr dimputabilit du mdicament si son activit ou sa toxicit est majore.
1.2.3. Autre explication
Les autres explications doivent tre systmatiquement recherches. Elles peuvent tre absentes (sous rserve dun bilan appropri et complet) ou possibles (quivalent non recherches).
1.2.4. Examen complmentaire
Pour tre pris en compte, un examen complmentaire doit tre spcifique et fiable. Trois possibilits : positif, ngatif, non disponible (nexistant pas ou non effectu).
6.7. Mthode franaise dimputabilit 1.2.5. Score smiologique
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La combinaison des quatre critres smiologiques conduit au score smiologique qui comporte trois degrs : S3 vraisemblable, S2 plausible, S1 douteux (il ny a pas de S0 car le mdicament peut a priori provoquer nimporte quel effet indsirable).
Smiologie Autre explication Absente Possible + S3 S3 Evocatrice 0 S3 S2 S1 S1 Autres ventualits + S3 S3 0 S2 S1 S1 S1
Examen complmentaire spcifique fiable
1.3. Score dimputabilit intrinsque
Les rsultats des deux tables de dcision prcdentes servent dentre une troisime qui donne limputabilit intrinsque qui comporte cinq degrs : I4 trs vraisemblable, I3 vraisemblable, I2 plausible, I1 douteux, I0 paraissant exclu. On remarquera quil nexiste pas de degr certain : on peut dans certains cas exclure la responsabilit dun mdicament (par exemple, sil a t administr aprs la survenue de lvnement), mais on ne peut presque jamais laffirmer avec certitude, tout pouvant se voir en mdecine ! Le principe de la mthode impose de ltablir pour tous les mdicaments pris par le malade avant le dbut de lvnement analys. Ceci explique que parfois plusieurs mdicaments puissent avoir une imputabilit de haut niveau pour le mme cas : plusieurs peuvent tre trs vraisemblable en mme temps !
Chronologie C0 C1 C2 C3 S1 I0 I1 I1 I3 Smiologie S2 I0 I1 I2 I3 S3 I0 I2 I3 I4
2. IMPUTABILITE EXTRINSEQUE La cotation des donnes bibliographiques comprend quatre degrs. Elle est utile pour quantifier le caractre de nouveaut de leffet inattendu ou toxique au moment de sa constatation. On distingue : B3 : effet notoire, bien dcrit dans la dernire dition dau moins un des ouvrages usuels priodiques de pharmacovigilance ou dun dictionnaire officiel des spcialits pharmaceutiques ou dans le rsum des caractristiques du produit (RCP). B2 : effet non notoire, publi une ou deux fois avec une smiologie non exactement semblable (signes cliniques ou paracliniques, volution, gravit, facteurs de risque, etc.) ou seulement rapport avec un mdicament comparable (effet de classe), ou donnes uniquement exprimentales. Toute source dinformation immdiatement disponible est consulte.
6.7. Mthode franaise dimputabilit
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B1 : effet non dcrit conformment aux dfinitions B2 et B3 B0 : effet paraissant tout fait nouveau, jamais publi , malgr une recherche bibliographique exhaustive incluant les bases de donnes informatises, les bibliothques universitaires, la documentation du fabricant, etc. Ces recherches ne sont mises en uvre que devant un effet grave, paraissant rellement original et souvent concernant un nouveau mdicament. Cest un score exceptionnel qui a valeur dans ces conditions de signal dalerte.
Rfrences : Dangoumau J, Evreux JC, Jouglard J. Mthode dimputabilit des effets indsirables des mdicaments. Thrapie 1978 ; 33 : 373-81
Bgaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilit des effets inattendus ou toxiques des mdicaments. Actualisation de la mthode utilise en France. Thrapie 1985 ; 40 : 11-8.
3. METHODE DIMPUTABILITE LOGISTIQUE Cette nouvelle mthode, rserve aux pharmacovigilants drive dune approche logique et statistique diffrente. Elle conserve les 7 critres classiques dont les valuations sont combines pour obtenir un score dimputabilit global et unique. Elle prsente plusieurs diffrences importantes par rapport aux mthodes par algorithmes, dont la mthode officielle franaise : - le poids de chacun des critres dans lestimation finale a t tabli non par les auteurs, mais par corrlation statistique un jugement dexperts travaillant sur des observations relles - lvaluation finale est fournie sous la forme dune probabilit de responsabilit variant de 0 1 - la mthode respecte la rgle de base des analyses de probabilit qui veut que lincertitude absolue (aucun des critres nest en faveur ou en dfaveur de la responsabilit du mdicament) aboutisse une imputabilit de 0,5. Par contre, elle conserve lindpendance des valuations de chaque mdicament pris simultanment, ce qui fait que la somme des probabilits obtenues peut dpasser 1. La grosse diffrence est lintgration dans la probabilit globale de la probabilit extrinsque. Cest un point de vue dfendable (ne pas avoir la mme probabilit pour un mdicament connu pour provoquer un effet indsirable et un mdicament qui nen a apparemment jamais entran), mais elle se prive dune valuation diffrentielle qui peut tre riche denseignements pour gnrer des alertes.
Rfrence : Bgaud B, Arimone Y. La mthode est disponible sous forme de CD-rom (ARME-Pharmacovigilance, Bordeaux).
A voir aussi :
Effets nocifs Mthodes dvaluation des mdicaments
6.8. P glycoprotine
509
CHAPITRE 6.8.
P GLYCOPROTEINE (Pgp)
La P glycoprotine est une protine contenue dans les cellules endothliales. On la trouve, notamment dans les cellules endothliales intestinales, les cellules tubulaires rnales, les hpatocytes ( leur ple biliaire), le placenta et les cellules endothliales des capillaires crbraux. La P glycoprotine est un transporteur qui fait traverser une molcule de lintrieur de la cellule lextrieur travers la membrane cytoplasmique. Le rle physiologique de la P glycoprotine est dinterdire laccs lorgane dont elle se trouve la surface, ou de rejeter hors de lorganisme, des xnobiotiques (dont font partie les mdicaments). Cest un systme de protection. Du coup, en thrapeutique, la P glycoprotine peut avoir un rle nfaste en rejetant les mdicaments hors de leurs cellules cibles. Cest ainsi quelle joue un rle important dans la rsistance multiple aux anticancreux et aux antirtroviraux : - au niveau de lintestin : elle rejette les molcules dans la lumire intestinale et diminue labsorption - au niveau du tubule rnal : elle rejette les molcules amphipathiques et les anions dans la lumire du tubule et augmente leur limination - au niveau du canalicule biliaire : elle rejette dans la lumire du canalicule les molcules amphipathiques liposolubles et augmente leur limination - au niveau du placenta : elle limite lexposition ftale, mais on sait que cela est relatif et que le placenta est une trs mauvaise barrire - au niveau du systme nerveux central : elle contribue la barrire hmatomninge. Le systme nerveux central constitue alors un compartiment o la concentration en mdicament est plus faible que celle du plasma ; la distribution du produit est donc ingale. De plus, elle expulse les molcules qui auraient pu entrer dans le systme nerveux central dautres niveaux. Le systme de la P glycoprotine est gntiquement dtermin. Son expression est variable selon les sujets, ce qui peut contribuer expliquer la sensibilit individuelle certains mdicaments. Lactivit du systme de la P glycoprotine peut tre induite ou inhibe par des mdicaments, ce qui peut expliquer certaines interactions. Cest ainsi que sont : - inducteurs : la rifampicine - inhibiteurs : la ciclosporine A, la quinidine, le vrapamil, la clarythromycine. La P glycoprotine est le plus rpandue des systmes de transport cellulaires. Mais, il en existe bien dautres spcialiss ou localiss. Si la P glycoprotine concerne surtout les
6.8. P glycoprotine
510
molcules amphipathiques, dautres systmes transportent, par exemple, les cations ou les anions. La MRP2 (multi drug resistance associated protein) a une importance particulire : elle transporte les conjugus mais surtout elle rejette un grand nombre de mdicaments contribuant ainsi, par exemple, la rsistance des tumeurs de multiples anticancreux.
Voir aussi :
Phase galnique et phase dabsorption Phase vasculaire Elimination des mdicaments
6.9. DCI
511
CHAPITRE 6.9.
DENOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES

DCI
La dnomination commune internationale (DCI) est, comme son nom lindique, le nom qui dsigne un mdicament dans le monde entier. Cest lOrganisation Mondiale de la Sant qui attribue les DCI, depuis 1953 (la DCI est, en anglais, lINN, pour International Nonproprietary Name, galement appel generic name). Il existe actuellement environ 8000 DCI, avec 120 150 nouvelles DCI chaque anne. Chaque DCI est choisie selon des principes assez simples : le son et lorthographe doivent tre diffrencis ; la DCI choisie ne doit pas tre trop longue ; il ne doit pas y avoir de confusion avec dautres DCI existant dj. Il faut viter toute allusion anatomique, physiologique, pathologique et thrapeutique dans la DCI. Afin de faciliter une utilisation rellement internationale, certaines lettres doivent tre utilises de prfrence dautres : par exemple e la place de ae ou oe. Cest ce qui nous vaut dcrire maintenant thinylestradiol et non plus thinyloestradiol. De la mme faon, la DCI comporte souvent un i au lieu dun y (ciclosporine et non cyclosporine) ou bien un f au lieu de th ou ph (amftamine et non plus amphtamine, mais lensemble de la classe continue de sappeler les amphtamines). La dmarche est identique celle de lorthographe franaise rvise, au nom de laquelle on devrait crire nnufar et non nnuphar !). Ceci tant, les nomenclatures nationales nadoptent pas forcment la DCI. Cest le cas du paractamol que les tats-uniens continuent dappeler acetaminophen (selon leur propre nomenclature, lUnited States Adopted Names ou USAN) ou du mtamizole que nous continuons appeler le plus souvent noramidopyrine (selon la Dnomination Commune Franaise ou DCF). Lusage veut que les DCI soient dclines en latin (mais oui ! mme si cest une langue morte), en anglais, en franais, russe et espagnol. Par exemple, acebutolol, la DCI officielle devient, pour le sel, acebutololi hydrochloridum en latin, acebutolol hydrochloride en anglais, acbutolol chlorhydrate en franais. De la mme faon, ketoprofen, DCI officielle, devient ketoprofenum en latin et ktoprofne en franais. Dans la DCI la franaise, laccentuation est de rgle et il y a, le cas chant, un e final qui nexiste pas en anglais. En principe, il y a une racine commune une classe, avec un prfixe de fantaisie (et le nom de marque, cest--dire le nom de spcialit ne doit pas contenir cette racine). Par exemple, les bta-bloquants ont une racine -olol, les fluroquinolones une racine -floxacine, etc. Au sein dune mme classe thrapeutique, il peut y avoir des diffrences en fonction du groupe chimique : par exemple, les anti-inflammatoires non strodiens comportent diffrentes racines : -ac pour les drivs de libufnac, -buzone pour les pyrazols, -profen pour les
6.9. DCI
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propioniques, -oxicam pour ... les oxicams, -stat ou -stat- dsigne certains inhibiteurs denzyme, par exemple -vastatine pour les inhibiteurs de lHMG CoA rductase, plus simplement appels statines. Il y a nanmoins parfois des exceptions trompeuses : pourquoi avoir appel un neuroleptique rcent aripiprazole alors que -prazole est la terminaison des prazoles justement (omprazole & co.) ? Pourquoi avoir dbaptis lamfbutamone (qui tait la DCI) pour la transformer en bupropion (qui tait lUSAN) ?
Rfrence : Infos. N 84 janvier 2006 (www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr)
Voir aussi :
Chapitre 0.3.
Introduction
7.1. Lexique, Index
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VII PARTIE
LEXIQUE ET INDEX
CHAPITRE 7.1.
LEXIQUE
Ce lexique donne les dfinitions des principaux termes techniques de pharmacologie rencontrs au cours des tudes mdicales et dont la connaissance est utile au mdecin. Pour des informations plus compltes, on consultera : - pour la pharmaco-pidmiologie : Bernard BEGAUD. Dictionnaire de pharmacopidmiologie. ARME Pharmacovigilance ditions - pour la pharmaco-conomie : glossaire de poche dconomie de la sant, IMS France.
INDEX
Pour chaque terme du lexique, il est indiqu le chapitre (ou les chapitres) dans lequel il apparat principalement.
Absorption : processus par lequel une substance dpose la surface ou lintrieur dun tissu parvient au torrent circulatoire. 1.2. Absorption directe (ou immdiate) : absorption passive dun mdicament par un tissu. 1.2. Absorption indirecte (ou mdiate) : absorption ncessitant le franchissement dune barrire. 1.2. Accords de bon usage (ACBUS) : accords conventionnels entre lassurance maladie et les organismes mdicaux professionnels afin damliorer les pratiques. 5.7. Accumulation : accroissement progressif de la quantit de principe actif dans lorganisme lorsque le rythme dadministration est plus rapide que le rythme dlimination. 1.6.
7.1. Lexique, Index
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Actylcholinolytiques : substances qui entravent le fonctionnement de la synapse cholinergique. On distingue des actylcholinolytiques directs (anticholinergiques) et des actylcholinolytiques indirects. 3.3. Actylcholinolytiques indirects : substances diminuant la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse cholinergique. 3.3. Actylcholinomimtiques : substances susceptibles dentraner la stimulation de rcepteurs cholinergiques. On distingue des actylcholinomimtiques directs et des actylcholino-mimtiques indirects. 3.3. Actylcholinomimtiques directs : agonistes possdant une affinit et une efficacit pour les rcepteurs cholinergiques ; synonyme : cholinergique. On distingue des actylcholinomimtiques directs ubiquitaires (actifs sur tous les types de rcepteurs cholinergiques), muscariniques et nicotiniques. 3.3. Actylcholinomimtiques indirects : substances augmentant la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse cholinergique. 3.3. Acides amins excitateurs : neuromdiateurs qui entranent une dpolarisation postsynaptique. 3.7. Acides amins inhibiteurs : neuromdiateurs qui entranent une hyperpolarisation postsynaptique et entravent la transmission de linflux nerveux. 3.3. Activit thrapeutique : importance de leffet thrapeutique. 2.3. Adnine : mdiateur chimique du domaine purinergique. 3.6. Adnosinolytiques : substances qui entravent le fonctionnement de la synapse purinergique. 3.6. Adnosinomimtiques : substances susceptibles dentraner la stimulation de rcepteurs purinergiques. On distingue des adnosinomimtiques directs (agonistes dous daffinit et defficacit pour les rcepteurs purinergiques) et des adnosinomimtiques indirects (substances qui augmentent la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse purinergique). 3.6. Adjuvants : molcules (ou substances) contenues dans un mdicament qui potentialisent ou compltent leffet des principes actifs. 0.3. Administration : pntration dun mdicament dans un organisme vivant. 1.1. Adnosine diphosphorique (ADP) : mdiateur chimique du domaine purinergique. 3.6. Adrnergiques : synonyme de sympathomimtiques. Semploie comme substantif ou comme adjectif. 3.2. Adrnolytiques ou bloquants : antagonistes directs ou de comptition des sympathomimtiques, dous daffinit mais dpourvus defficacit pour les rcepteurs adrnergiques. On distingue des adrnolytiques alpha (alphabloquants) et des adrnolytiques bta (btabloquants). 3.2., 4.3. Affection de longue dure (ALD) : pathologie entranant lexonration du ticket modrateur notamment pour les mdicaments destins son traitement. 5.7. Affinit : paramtre mesurant laptitude dun ligand (agoniste ou antagoniste de comptition) se fixer sur son rcepteur ( l occuper ). 2.1. Agence europenne du mdicament, European Medicine Agency( EMEA) : tablissement administratif europen situ Londres, charg dmettre les avis techniques ncessits par les procdures europennes de mise sur le march. 5.1. Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant (AFSSAPS), anciennement Agence du Mdicament : tablissement public caractre administratif, charg de la police sanitaire, du contrle et de linspection en matire de mdicaments, dtablissements pharmaceutiques et de ractifs de laboratoire, et disposant en particulier dun pouvoir rglementaire pour la mise sur le march des mdicaments en France. 5.1.
7.1. Lexique, Index
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Agence rgionale de lhospitalisation (ARH) : organe administratif assurant dans la rgion la rpartition des lits, des services et des crdits des secteurs publics et privs. 5.1. Agoniste : molcule doue daffinit et defficacit pour un rcepteur donn. Un agoniste peut tre parfait ou partiel selon que son efficacit est gale ou infrieure 1. 2.1. Agoniste entier : molcule ayant une forte affinit pour la configuration active (thorie des configurations). 2.1. Agoniste inverse : molcule ayant une forte affinit pour la configuration inactive (thorie des configurations). 2.1. Agoniste partiel : substance ayant une affinit pour un rcepteur et une efficacit infrieure 1. Nentrane pas leffet maximum. 2.1. Agrgants : - excipients qui assurent la cohsion dun mlange de poudres et permettent la ralisation de comprims - substances qui entranent lagrgation plaquettaire. 0.3 Aire sous la courbe (ASC) : surface comprise graphiquement entre la courbe des concentrations dune substance en fonction du temps et laxe des abscisses. 1.6. Alcalodes : bases faibles de structure complexe et dorigine vgtale. Les alcalodes sont insolubles dans leau, mais leurs sels sont hydrosolubles. 0.3. Alcoolats : prparations obtenues par distillation dune ou plusieurs drogues (vgtales), le solvant tant lalcool thylique. Si la plante est frache, il sagit dune alcoolature et si lalcool est bouillant dune alcoolature stabilise ou intrait. Ces formes officinales lmentaires sont dsutes. 1.2. Algorithme : mthode danalyse base sur un enchanement de rgles opratoires indpendantes. Peut prendre laspect dun arbre de dcision. Allergies mdicamenteuses : ractions immunitaires conscutives lutilisation des mdicaments. 2.6., 6.3. Amlioration du service mdical rendu (ASMR) : rsultat de la comparaison entre les Service Mdicaux Attendus effectue par la commission de la transparence entre une nouvelle spcialit pharmaceutique et les spcialits prsentes sur le march. 5.7. Amphtaminiques : famille pharmacologique de substances ayant des effets pharmacologiques semblables celles de lamphtamine. 3.2. Ampoules buvables : forme pharmaceutique constitue dun rcipient de verre, cylindrique, obligatoirement de couleur jaune, ferm aux deux bouts en pointe , dun volume habituellement compris entre 5 et 20 ml, contenant une dose unitaire dun mdicament diluer dans leau avant absorption. 1.2. Ampoules injectables : rcipients entirement en verre non color, parois minces, dont le contenu est prlev en une seule fois aprs rupture. Les ampoules contiennent une faible quantit dune prparation injectable. Elles sont le plus souvent autocassables, ce qui vite le recours une lime. Il en existe deux modles : deux pointes , aux deux extrmits effiles, et bouteille , fond plat. 1.2. Angiotensine : hormone vasopressive. 2.1. Antagonisme : diminution ou suppression de la rapidit, de la dure ou de lintensit des effets pharmacodynamiques dune substance A par une substance B inactive, ou effet infrieur de lassociation de deux substances actives par rapport celui de chacune dentre elles. 3.4. Antagoniste : substance susceptible dempcher ou de diminuer un effet pharmacodynamique provoqu par un agoniste. 2.1. Antagoniste comptitif : molcule doue daffinit mais dpourvue defficacit pour un rcepteur donn. Un antagoniste comptitif est susceptible dempcher leffet dun agoniste pour le mme rcepteur, mais cet effet
7.1. Lexique, Index
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peut tre lev en le dplaant par des doses croissantes dagoniste (un agoniste partiel se comporte vis--vis dun agoniste parfait comme un antagoniste comptitif). 2.1. Antagoniste non comptitif : a) substance susceptible dempcher ou de diminuer laction dun agoniste sans se fixer sur le rcepteur de celui-ci b) substance susceptible de se fixer de manire irrversible sur un rcepteur et dempcher ainsi laction des agonistes, quelle que soit la dose laquelle ceux-ci sont utiliss. 2.1. Antagonistes de langiotensine : antagonistes de comptition de l'angiotensine II ; substances pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs de langiotensine. Anticholinergiques : antagonistes directs ou de comptition, substances pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs cholinergiques ; synonyme : actylcholinolytiques directs. On distingue des anticholinergiques muscariniques (parasympatholytiques, atropiniques), nicotiniques ganglionnaires (ganglioplgiques) et musculaires (curares), centraux (antiparkinsoniens, psychodysleptiques). 3.3. Antidpresseurs tricycliques : famille pharmacothrapeutique de substances ayant en commun une structure chimique trois cycles et un effet antidpresseur. 3.5. Antidotes : substances capables de neutraliser les poisons et les mdicaments, ou den diminuer les manifestations nocives. 6.2. Antidotisme : antagonisme concernant les toxiques. 6.2. Antihistaminiques : terme usuel pour histaminolytiques directs ; antagonistes directs ou de comptition des histaminomimtiques, substances pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs histaminergiques. On distingue selon le type de rcepteur concern des antihistaminiques H1 et des antihistaminiques H2 ; dans le langage courant le sous-type nest souvent pas prcis et cest le contexte qui permet de lidentifier. 3.9. Antihistaminiques H1 : substances pourvues daffinit et non defficacit pour les rcepteurs histaminergiques H1 ; antagonistes de comptition de lhistamine. 4.18. Antihistaminiques H2 : substances pourvues daffinit et non defficacit pour les rcepteurs histaminergiques H2 ; antagonistes de comptition de lhistamine. 4.17. Antimtabolite : molcule proche du substrat dune enzyme, susceptible doccuper sa place, mais non dtre mtabolise et bloquant de ce fait la chane mtabolique. 2.1. Antisrotoninergiques : voir srotoninolytiques. 3.5. Antispasmodiques : famille pharmacothrapeutique de substances capables de lever le spasme (contraction permanente et douloureuse) des muscles lisses. On distingue selon leurs modes daction, les antispasmodiques musculotropes ou papavriniques qui agissent directement sur le muscle lisse (type : papavrine) et les antispasmodiques neurotropes ou atropiniques ou parasympatholytiques qui bloquent les effets du parasympathique (type ; atropine). Appariement : procd consistant au cours dun essai clinique ou dune tude pidmiologique slectionner des tmoins aussi proches que possible dun patient traiter ou dun cas deffet indsirable. 5.2. Arbre de dcision : schma graphique reprsentant des nuds de dcision et des chemins correspondant des choix notamment thrapeutiques ou conomiques et permettant de comparer leurs consquences. 5.2., 5.8. Atomisat : forme pharmaceutique pour la voie respiratoire, faite de fines gouttelettes propulses par un gaz sous pression ; synonyme : nbulisat. 1.2. ATP : adnosine triphophorique, mdicateur chimique du domaine purinergique. 3.6.
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Atropiniques : famille pharmacologique de substances dont le type est latropine, antagonistes de comptition de lactylcholine au niveau des rcepteurs muscariniques ; synonyme : actylcholinolytiques directs muscariniques, anticholinergiques, muscariniques, parasympatholytiques. 3.3. Autacodes ou hormones locales : substances chimiques scrtes par des cellules disperses et responsables de la transmission chimique de linformation. Il sagit de scrtion paracrine lorsque la cellule cible est diffrente de la cellule scrtrice et de scrtion autocrine lorsquelles sont identiques. 3.1. Autohistoradiographie : technique exprimentale consistant administrer une molcule marque un animal puis en tudier la rpartition sur des coupes histologiques. 1.6. Automdication : consommation de mdicaments en labsence davis mdical ou pharmaceutique. 5.5. Autoradiographie : technique exprimentale consistant administrer une molcule marque un animal puis en tudier la rpartition par radiographie. 1.6. Autorcepteurs : rcepteurs prsynaptiques du neuromdiateur de la synapse. 3.1. Autorisation de mise sur le march (AMM) : acte administratif permettant la commercialisation dune spcialit pharmaceutique et en fixant les conditions. 5.4. Autorisations temporaires dutilisation (ATU) : actes administratifs permettant lutilisation en France dun mdicament dpourvu dAMM. On distingue des ATU produits, pour des mdicaments compassionnels ou orphelins, et des ATU individuelles. 5.4. Avantages : en pharmacologie clinique, gratifications en espces ou en nature consenties par des laboratoires pharmaceutiques des mdecins loccasion de congrs ou de toutes autres manifestations. Loi qui en limite la pratique. 5.9. Bains de bouche : forme pharmaceutique, voir gargarismes. 1.2. Barrage hpatique : mtabolisation par le foie dun principe actif amen par la veine porte aprs absorption intestinale. Le barrage hpatique participe leffet de premier passage. 1.4. Barrire capillaire : endothlium capillaire sparant le plasma des tissus. 1.3. Barrire hmatomninge (ou hmomninge) : barrire sparant le plasma des mninges, du liquide cphalorachidien et du tissu nerveux central. 1.3. Barrire placentaire : barrire constitue par le placenta entre le plasma maternel et le foetus. En pratique, le placenta doit tre plutt considr, sauf exceptions, comme une passoire. 1.3. Barrires : frontires anatomiques et/ou fonctionnelles entre les espaces de diffusion des principes actifs dans lorganisme. 1.1. Bases xanthiques : famille chimique et pharmacologique, comprenant la cafine, la thophylline et la thobromine, antagonistes de comptition des rcepteurs purinergiques P1A1 et inhibiteurs des phosphodiestrases. 3.6., 4.15. Benzodiazpines (BZD) : famille chimique et pharmacologique de substances doues daffinit pour le site allostrique du rcepteur GABA-ergique. 3.7., 4.16. Beurres : forme pharmaceutique usage externe dont lexcipient principal est une matire grasse. Ces formes sont dsutes. 1.2. Biodisponibilit : rapport entre la quantit de principe actif qui atteint la circulation gnrale et celle qui a t administre. 1.2, 1.6. Biodisponibilit absolue : biodisponibilit dune forme pharmaceutique par rapport la voie intraveineuse. 1.6.
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Biodisponibilit relative : biodisponibilit dune forme pharmaceutique par rapport une forme pharmaceutique et une voie dadministration autre que la voie intraveineuse, prises comme rfrence. 1.6. Bio-quivalence : se dit de deux spcialits pharmaceutiques contenant le mme principe actif et ayant qualitativement et quantitativement les mmes effets biologiques, pharmacologiques et thrapeutiques. 5.4. Biophase : espace au contact des rcepteurs des mdicaments. 1.6, 2.1. Blisters : conditionnement primaire en plastique et aluminium thermosouds, contenant des units de prise dans des alvoles spares. 1.2. Blocage (des rcepteurs) : fixation dun antagoniste sur un rcepteur, empchant de ce fait la fixation dun agoniste. Le terme s'emploie aussi bien pour la fixation rversible d'un antagoniste comptitif que pour la fixation irrversible (ou difficilement rversible) d'un antagoniste non comptitif. 2.1. Blocage de transmission : effet pharmacologique empchant le passage de linformation au niveau de synapses neuro-neuronales ou neuro-effectrices. On distingue les blocs I par dpolarisation, la membrane postsynaptique restant dpolarise et de ce fait inexcitable, et les blocs II par dsensibilisation, le nombre de rcepteurs diminuant au niveau de la membrane postsynaptique. 2.1.,4.7., 4.6. Bols : grosses pilules, de 30 50 cg, essentiellement utilises en mdecine vtrinaire. 1.2. Bon usage du mdicament : utilisation dune spcialit pharmaceutique conformment son rsum des caractristiques ou plus gnralement aux recommandations en vigueur. Ce terme est trs utilis en communication et dans le langage courant comme synonyme dune utilisation correcte du produit. 5.5. Bonnes pratiques cliniques (BPC) : ensemble de rgles et de procdures auxquelles doivent se conformer la conduite des essais cliniques. 5.2. Bonnes pratiques de fabrication (BPF) : ensemble de rgles et de procdures devant tre respectes lors de la fabrication dun mdicament. 5.3. Bonnes pratiques de laboratoire (BPL) : ensemble de rgles et de procdures devant tre respectes lors des exprimentations prcliniques et des contrles. 5.2. Bonnes pratiques officinales (BPO) : ensemble de rgles et de procdures devant tre respectes lors de la prparation de mdicament lofficine. 5.3. Bougies et crayons : dispositifs cylindriques destins tre introduits dans l'urtre. 1.2. Cachets : forme pharmaceutique constitue par deux cupules de pain azyme, de forme ronde, soit plates sur leurs bords et concaves dans leur partie centrale, soudes par compression, soit cylindriques et s'embotant lune dans lautre. Les cachets servent ladministration par voie orale de doses unitaires de poudres actives dans une gamme allant de 10 cg 1 g. Ils ne sont plus gure utiliss. Dans le langage courant cachet est encore employ comme synonyme de comprim ou de toute autre forme solide orale (un cachet daspirine !). 1.2. CANAM : caisse nationale dassurance maladie des professions non salaries, non agricoles. 5.7. Capsules et Perles : les capsules sont des globules creux, ovodes ou cylindriques, contenant une dose unitaire dun principe actif liquide ; les perles sont des capsules sphriques (formes pharmaceutiques). 1.2. Captage : synonyme de capture. 3.1. Capture : mcanisme de transport actif par lequel un neuromdiateur passe de la fente synaptique lintrieur dun neurone. Il sagit de recapture lorsque le neurone en cause est celui qui est responsable de la scrtion du neuromdiateur. Le terme est aussi utilis pour les prcurseurs des neuromdiateurs. 3.1. Cardioslectivit : affinit lective dun adrnolytique bta pour les rcepteurs adrnolytiques bta du coeur. 4.3.
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Cas - cohortes ou tudes cas-cohortes (pharmaco-pidmiologie) : comparaison au sein dune cohorte prexistante, de lexposition un facteur de risque entre les personnes ayant prsent un vnement et des tmoins (ventuellement apparis) issus de la mme cohorte. 5.2. Cas - non cas (pharmacovigilance) : comparaison au sein dune base de donnes de cas de pharmacovigilance entre la frquence de personnes ayant pris un mdicament et prsentant ou non un effet indsirable donn. 5.2. Cas - tmoins ou tudes cas-tmoins (pharmaco-pidmiologie) : comparaison entre la frquence dune caractristique, exposition (ici prise dun mdicament) ou facteur de risque, chez des sujets prsentant un vnement donn (cas) ou ne le prsentant pas (tmoins). 5.2. Cataplasmes et sinapismes : les cataplasmes sont constitus par une pte obtenue en additionnant deau chaude de la fcule ou des mucilages (farine de lin) contenant ou non des topiques rvulsifs (moutarde) ou calmants (laudanum), place entre deux gazes ou deux toiles. Les sinapismes sont des feuilles de papier fort recouvertes dune couche de farine de moutarde rendue adhrente par une colle (formes pharmaceutiques). 1.2. Catcholamines : famille chimique incluant la noradrnaline, ladrnaline et la dopamine, ayant en commun le noyau pyrocathcol. 3.2., 3.4. Causalit : lien tiologique entre une cause et son effet. En pharmacologie, entre la prise dun mdicament et un effet pharmacodynamique, thrapeutique ou nocif. La conception classique, dite pastorienne, de la causalit est une relation univoque et obligatoire. La conception actuelle est celle dune probabilit ou dune participation (fraction tiologique). 5.2. Centres dvaluation et dinformation sur les pharmacodpendances (CEIPD) : organismes interrgionaux chargs dtudier les pharmacodpendances (au sens strict), les dviations dusage des mdicaments et dinformer leur sujet. 6.5. Centres rgionaux de pharmacovigilance (CRPV) : organismes placs auprs dun service de pharmacologie ou dun centre antipoison, ayant pour mission dans un secteur gographique dtermin, de recueillir les dclarations deffets indsirables, de procder des enqutes et deffectuer des recherches en pharmacovigilance, ainsi que de constituer un centre de renseignement sur les mdicaments. 5.2., 5.6. Crats : pommades dont lexcipient est un mlange de cires et dhuiles (forme pharmaceutique). 1.2. Cholinergiques : synonyme dactylcholinomimtiques. Semploie comme substantif ou comme adjectif. 3.3. Chronopharmacologie : partie de la pharmacologie qui tudie linfluence des rythmes biologiques sur les effets des mdicaments. 2.5. Cibles : enzyme, rcepteur, ou tout autre processus physiopathologique pouvant constituer le point dimpact dun mdicament. 5.3. Cintiques linaires : modles dans lesquels les changes partir dun compartiment sont proportionnels tout moment la quantit de substance contenue dans ce compartiment. 1.6. Cintiques non linaires ou cintiques doses-dpendantes : modles dans lesquels les changes partir dun compartiment se font tout moment une vitesse constante, quelle que soit la quantit de mdicament contenue dans ce compartiment. 1.6. Cires : formes pharmaceutiques usage externe dont lexcipient principal est une substance grasse de nature cireuse. Ces formes sont dsutes. 1.2. Clairance ou clairance corporelle totale : volume de plasma pur entirement de la substance considre dans lunit de temps. On appelle clairance rnale le volume de plasma pur par voie rnale et clairance mtabolique le volume de plasma pur par le mtabolisme de la substance dans lunit de temps. 1.6.
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Cohortes ou tudes de cohortes : groupes de sujets slectionns sur un ou plusieurs critres et suivis pendant un temps dtermin. 5.2. Colles : pommades contenant de la glatine ou des produits synthtiques, fortement adhrentes et impermables (forme pharmaceutique). Ces formes sont dsutes. 1.2. Collutoires : prparations de consistance semi liquide destines tre appliques sur les gencives et les parois internes de la cavit buccale au moyen dun porte-coton. Forme pharmaceutique en voie de disparition sous cette prsentation, mais parfois administre sous forme de sprays. 1.2. Collyres : soluts, rarement suspensions, dans leau (ou lhuile) destins tre instills dans le cul de sac conjonctival. Les collyres doivent tre isotoniques aux larmes, neutres et rigoureusement striles. Ils sont habituellement prsents en flacon multidoses dun volume de quelques millilitres et dune dure dutilisation limite en raison du risque de contamination microbienne aprs ouverture. Pour cette raison, ils peuvent contenir un conservateur qui peut tre lorigine de rares allergies ; pour viter cet inconvnient, certains procds brevets liminent le conservateur lors de ladministration. Les collyres sont aussi maintenant prsents sous forme de doses unitaire (unidoses) sans conservateur (forme pharmaceutique). 1.2. Colorants : excipients, substances colores servant de tmoin dhomognit dun mlange (poudres) ou identifier le mdicament fini. 0.3. Comdiateurs : substances jouant le rle de messager secondaire au niveau de la synapse, libres en mme temps que le mdiateur principal. 3.1. Comit de protection des personnes (CPP) : organisme donnant un avis sur les garanties offertes au cours dun essai clinique aux personnes qui acceptent dy participer (anciennement : comit consultatif de protection des personnes dans la recherche biomdicale (CCPPRB). 5.2. Comit des spcialits pharmaceutiques (CSP) : organisme technique consultatif de lAgence Europenne du Mdicament. 5.1. Comit conomique des produits de sant : organisme administratif comptent en matire de prix des mdicaments remboursables et de conventions entre lEtat et les firmes pharmaceutiques. 5.1., 5.7. Commission dautorisation de mise sur le march : groupe consultatif dexperts charg de donner un avis sur les dossiers de demande ou de renouvellement des Autorisations de Mise sur le March. 5.2. Commission de la publicit et du bon usage du mdicament : groupe consultatif dexperts charg dexaminer la publicit destine aux professionnels de sant concernant les mdicaments remboursables et celle destine au grand public concernant la majorit des mdicaments non remboursables. 5.9. Commission de la transparence : groupe consultatif dexperts charg dvaluer le service mdical attendu et lamlioration du service mdical attendu des nouveaux mdicaments avec celui des produits dj sur le march, ainsi que de l'admission sur les listes des mdicaments remboursables et des mdicaments agrs aux collectivits. Appellation usuelle de la commission des mdicaments de la Haute Autorit de Sant. Elle est galement charge de la rdaction des fiches de transparence. 5.7. Commission nationale de pharmacovigilance : groupe consultatif dexperts ayant pour mission dvaluer les effets indsirables des mdicaments et de donner au directeur gnral de lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant des avis sur les mesures qui en dcoulent ventuellement. 5.6. Compartiments : espaces virtuels dans lesquels la substance se rpartit instantanment une concentration homogne en tous points. 1.6. Comprims : forme pharmaceutique solide obtenue par lagglomration sous pression dun ou plusieurs principes actifs sous forme de poudre, additionns ou non dexcipients ou dautres substances inactives. Les comprims sont de forme variable, la plus frquemment rencontre tant cylindrique et aplatie, parfois en btonnet. Ils sont homognes. Ils permettent dadministrer par voie orale, des doses unitaires dans une gamme allant en rgle gnrale du centigramme au demi gramme. Ils peuvent tre scables, habituellement
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en deux, parfois en quatre. Ils peuvent tre protgs de lattaque des sucs gastriques par un enrobage (comprims dlitement entrique). 1.2. Comprims gyncologiques : forme pharmaceutique identique aux comprims mais destins la voie vaginale. 1.2. Conditionnements extrieurs : bote ou rcipient renfermant des conditionnements primaires. 0.3. Conditionnements primaires : enrobage qui contient le mdicament et est au contact avec lui. 0.3. Conditions usuelles demploi : mode demploi dune spcialit pharmaceutique (indications, contre-indications, prcautions demploi, posologie), tel que le dfinit son rsum des caractristiques. 5.5. Conjugaison : union du principe actif (ou dun mtabolite) avec une molcule endogne. 1.4. Consentement clair : acceptation libre et formellement exprime aprs information, dune personne en vue de participer un essai clinique ou certaines tudes pidmiologiques. A tendance tre gnralis toute dmarche diagnostique et thrapeutique. 5.2. Conservateurs : excipients, substances destins empcher la dgradation chimique ou laltration microbiologique dun mdicament. 0.3. Consommation pharmaceutique : quantit et/ou valeur des mdicaments vendus dans un secteur gographique et dans un temps donns. 5.7. Contrats de bon usage : contrats conclus entre lagence rgionale dhospitalisation et un hpital portant sur lutilisation des mdicaments au sein de ltablissement. Ces contrats peuvent aussi tre nationaux. 5.7. Cte dexposition : probabilit quun vnement se produise divise par la probabilit que cet vnement ne se produise pas. Utilise pour exprimer les rsultats des tudes cas/tmoins (synonyme : odds). 5.2. Couplage : processus biochimique intermdiaire entre le stimulus et leffet pharmacodynamique. 2.1. Courbes doses-effets : courbes reprsentant graphiquement la relation entre lintensit dun effet pharmacodynamique et le logarithme de la dose ou de la concentration de principe actif. 2.1. Cots : ensemble des ressources mobilises pour traiter un patient. 5.2. Cots directs : somme des cots directement lis la ralisation dun traitement quils soient de nature mdicale (mdicaments, professionnels de sant, examens, hospitalisation, etc.) ou non (transports, aide de tierces personnes, amnagements mobiliers, etc.). 5.2. Cots indirects : cots associs une perte de temps, dactivit, de productivit provoqus par la maladie et le traitement. 5.2. Cots intangibles : traduction en valeur montaire des souffrances physiques et psychiques, de laltration de la qualit de vie, rsultants de la maladie et du traitement. 5.2. Crmes : prparations de constitution semblable celles des pommades mais de consistance plus fluide en raison de la prsence dau moins 20 % deau (forme pharmaceutique). 1.2. Critres dvaluation ou critres de jugement : paramtres permettant dapprcier leffet dun mdicament lors dun essai clinique ou dune tude pidmiologique. On distingue des critres terminaux, de substitution et intermdiaires. 5.2. Critres de substitution : critres dvaluation utiliss la place des critres terminaux et dont la relation avec ceux-ci est dtermine. 5.2. Critres intermdiaires : critres dvaluation utiliss la place des critres terminaux sans que la relation exacte entre eux soit dtermine. 5.2.
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Critres terminaux : critres dvaluation portant sur la mortalit et/ou la morbidit et/ou la qualit de la vie. 5.2. Curares : famille pharmacothrapeutique de substances susceptibles dinterrompre la transmission de linflux nerveux entre le nerf moteur et le muscle stri au niveau de la plaque motrice. On distingue des curares actylcholinomimtiques et des curares actylcholinolytiques. 3.3., 4.7. Curares actylcholinomimtiques ou curares dpolarisants : substances susceptibles de stimuler les rcepteurs nicotiniques musculaires et dentraner un bloc de transmission par dpolarisation au niveau de la plaque motrice du muscle stri ; synonyme : actylcholinomimtiques directs nicotiniques musculaires. 4.7. Curares actylcholinolytiques ou curares actylcholinocomptitifs ou curares non dpolarisants : famille pharmacologique de substances susceptibles de bloquer les rcepteurs nicotiniques musculaires ; synonyme : actylcholinolytiques directs nicotiniques musculaires. 4.7. Cycle entro-hpatique : rabsorption intestinale et retour au foie dun principe actif ou de ses mtabolites aprs limination biliaire. 1.5. Cytochromes : enzymes hpatiques assurant le mtabolisme des mdicaments et pouvant tre induits ou inhibs. 1.6. Cytokines : autacodes intervenant dans les phnomnes immunitaires. 4.24. Dlgus mdicaux (ou visiteurs mdicaux) : salaris de lindustrie pharmaceutique ou de socits de service qui dmarchent les mdecins au cours de la visite mdicale, et qui assurent ses relations avec les mdecins dans un secteur gographique donn. 5.9. Demi-vie plasmatique dlimination (demi-vie dlimination, improprement demi-vie) : temps ncessaire pour que la concentration plasmatique du mdicament ait diminu de moiti. 1.6. Dnomination commune : appellation abrge en un seul mot dun principe actif chimique. Elle se substitue au nom chimique descriptif, long et complexe, et est la seule utilise dans le langage courant. Elle comporte un suffixe commun pour chaque famille chimique ou pharmacologique. Elle est officialise par lOMS et prend alors le nom de dnomination commune internationale ou DCI . 0.3., 6.8. Dpendance psychique ou assutude : pulsion permanente consommer une drogue ou un mdicament. Cest une composante constante des pharmacodpendances. 6.5. Dpenses pharmaceutiques : valeur totale des achats de produits pharmaceutiques dont les mdicaments. 5.7. Dpenses prsentes au remboursement : part des dpenses remboursables dont le remboursement est rellement demand par les assurs sociaux. 5.7. Dpenses remboursables : valeur des achats de mdicaments remboursables. 5.7. Dpenses rembourses : valeur des remboursements effectus par lassurance maladie compte tenu du ticket modrateur. 5.7. Dpositaires : tablissements pharmaceutiques participant la rpartition sans tre propritaires des mdicaments. 5.3. Dsensibilisation ou tat rfractaire : absence de rponse la suite dune stimulation prolonge dun rcepteur par un agoniste. 2.1. Dveloppement : travaux (exprimentations, essais cliniques, mises au point chimiques et industrielles, etc.) pralables la demande de mise sur le march ou ncessaires la modification de ses termes. On distingue le dveloppement pharmaceutique, le dveloppement industriel et commercial, le dveloppement prclinique et le dveloppement clinique. 5.3.
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Dveloppement clinique : essais cliniques des mdicaments en vue de lobtention ou de la modification de lAMM (dossier clinique). 5.3. Dveloppement prclinique : exprimentation in vitro et in vivo chez lanimal en vue de lobtention ou de la modification de lAMM (dossier pharmacotoxicologique). 5.3. Diffusion : passage du mdicament hors du plasma vers les tissus. 1.3. Diffusion facilite : mcanisme passif de franchissement dune barrire grce un transporteur. 1.1. Diffusion non ionique : mcanisme passif de franchissement dune barrire de nature lipidique par une molcule sous forme neutre, non ionise. 1.1. Diffusion passive : mcanisme de franchissement dune barrire grce des solutions de continuit. 1.1. Diluants (ou vhicules) : excipient, phase continue qui permet la solution ou la dispersion en son sein des principes actifs et des autres excipients. 0.3. Direction de la scurit sociale (DSS) : direction dadministration centrale comptente, sous lautorit du ministre charg des Affaires Sociales, en matire de Scurit Sociale. 5.1. Direction des stratgies industrielles (DSI) : direction dadministration centrale comptente, sous lautorit du ministre charg de lindustrie, en matire, notamment, dindustrie pharmaceutique. 5.1. Direction gnrale de la concurrence, de la consommation et de la rpression des fraudes (DGCCRF) : direction dadministration centrale comptente, sous lautorit du ministre charg de lconomie, notamment en matire dconomie de la pharmacie et du mdicament. 5.1. Direction gnrale de la sant (DGS) : direction dadministration centrale comptente, sous lautorit du ministre charg de la sant, en matire notamment de pharmacie et de mdicament. 5.1. Dispensation : acte pharmaceutique incluant lanalyse pharmaceutique de lordonnance, ventuellement la prparation du mdicament et sa dlivrance accompagne du conseil pharmaceutique. 5.3. Disposition payer : ou propension payer ; somme que les agents conomiques (et les patients) dclarent tre prts payer pour bnficier dun bien, dun service ou, ici, dun traitement. Sert thoriquement valoriser les cots et bnfices dun traitement. 5.2. Domaine en pharmacologie et en physiologie : ensemble de synapses ayant le mme mdiateur chimique. 3.1. Donnes actuelles de la science (DAS) : ensemble des connaissances dmontres scientifiquement, en rgle par des essais contrls et une mta-analyse, concernant un mdicament, une classe pharmacothrapeutique, une stratgie thrapeutique. 5.8. Dopaminergiques : synonyme de dopaminomimtiques. Semploie comme substantif ou comme adjectif. 3.4. Dopaminergiques directs : synonyme de dopaminomimtiques directs. 3.4. Dopaminergiques indirects : substances augmentant la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse dopaminergique. 3.4. Dopaminolytiques : substances qui entravent le fonctionnement de la synapse dopaminergique. On distingue des dopaminolytiques directs et indirects. 3.4. Dopaminolytiques directs : antagonistes directs ou de comptition, substances pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs dopaminergiques. 3.4. Dopaminolytiques indirects : substances diminuant la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse dopaminergique. 3.4.
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Dopaminomimtiques : substances susceptibles dentraner la stimulation de rcepteurs dopaminergiques. On distingue des dopaminomimtiques directs et indirects. 3.4. Dopaminomimtiques directs : agonistes possdant une affinit et une efficacit pour les rcepteurs dopaminergiques. 3.4. Dose de charge : quantit importante de mdicament administre lors de la premire prise de manire atteindre rapidement des concentrations efficaces dans lorganisme. 1.4. Dose unitaire : quantit minimale de mdicament destine tre administre en une fois ; synonyme : unidose. 0.3. Doses dexonration : doses en dessous desquelles une substance vnneuse figurant dans une prparation est dispense des rgles rsultant de son classement ou soumise un classement moins rigoureux. 5.1. Double aveugle ou essais cliniques en double aveugle : essais contrls au cours duquel linvestigateur et le malade ignorent le lot administr celui-ci. 5.2. Double insu : voir double aveugle. 5.2. Drages (ou comprims enrobs) : forme pharmaceutique solide comportant un noyau pulvrulent, comprim ou non, et enrob de sucre. 1.2. Drages noyau mou : drages contenant quelques gouttes dun solut mdicamenteux, devant tre croques et destines ladministration de doses unitaires par voie sublinguale (forme pharmaceutique). 1.2. Drogues : substances, autres que les mdicaments, susceptibles dentraner une toxicomanie. 6.5. Drogues ou drogues en nature : toute matire premire susceptible dtre lorigine dun mdicament. Ce sens est diffrent du sens courant (cf. : pharmacodpendance). En revanche, na jamais le sens de mdicament. 0.3. Eaux distilles : voir hydrols. 1.2. Echantillons : spcimens dune spcialit pharmaceutique que le fabricant est autoris remettre un professionnel de sant sa demande, sous certaines conditions et dans certaines limites. 5.9. Edulcorants (ou correctifs) : excipients, modificateurs du got permettant de rendre une prparation destine la voie orale agrable et/ou de masquer le mauvais got dun principe actif. 0.3. Effecteur : organe cible au niveau duquel la transmission de linformation entrane un effet pharmacodynamique ou une rponse. 3.1. Effervescents : poudres en vrac ou sous forme de comprims qui, au contact de leau, se dissolvent en dgageant du gaz carbonique. 1.2. Effet anti-arythmique : proprit dun principe actif qui soppose la naissance de rythmes anormaux ou de contractions ectopiques cardiaques. Effet bathmotrope : effet dun principe actif sur lexcitabilit myocardique. Peut tre positif ou ngatif. 3.2., 3.3. Effet chronotrope : effet dun principe actif sur le rythme cardiaque. Peut tre positif ou ngatif. 3.2., 3.3. Effet de premier passage : franchissement partiel de la muqueuse intestinale et/ou mtabolisation dun principe actif administr par voie orale au cours de son absorption intestinale et de son premier passage par le foie. Ce phnomne a pour effet de diminuer la biodisponibilit, voire de rendre le produit inactif par cette voie. 1.4. Effet dromotrope : effet dun principe actif sur la conduction auriculo-ventriculaire. Peut tre positif ou ngatif. 3.2., 3.3.
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Effet inotrope : effet dun principe actif sur la force des contractions cardiaques. Peut tre positif ou ngatif. 3.2., 3.3. Effet nocebo : sentend de leffet placebo lorsquil engendre des effets indsirables. 2.2., 2.6. Effet pharmacodynamique : modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoque par un principe actif au sein dun systme biologique. 2.1. Effet placebo : modification fonctionnelle (ou organique) rsultant de ladministration dun mdicament, indpendante de la nature chimique de la substance et de ses proprits physico-chimiques, lie lintervention de phnomnes de nature psychique. 2.2. Effet principal : effet pharmacodynamique utilis en thrapeutique. 2.1. Effet structure : augmentation de la consommation pharmaceutique dduction faite des augmentations de quantits et de prix. 5.7. Effet thrapeutique : effet prventif ou curatif dun mdicament vis--vis dune maladie ; synonyme : bnfice thrapeutique, intrt thrapeutique. 2.3. Effets adrnergiques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation des rcepteurs adrnergiques et de la mise en oeuvre des effecteurs du systme orthosympathique. 3.2. Effets dopaminergiques : effets pharmacodynamiques rsultants de la stimulation des rcepteurs dopaminergiques. 3.4. Effets gaba-ergiques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation de rcepteurs gaba-ergiques. 3.7. Effets glutaminergiques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation de rcepteurs glutaminergiques. 3.7. Effets histaminergiques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation de rcepteurs histaminergiques. 3.9. Effets indsirables : manifestation nocive, non dsire, survenant chez un patient trait, ou ayant t trait, par un mdicament la posologie usuelle et attribue celui-ci. Les effets indsirables peuvent tre attendus ou inattendus. 2.6. Effets indsirables attendus : effets indsirables connus, en pratique figurant dans le rsum des caractristiques du produit. 5.6. Effets indsirables graves : effet indsirable ayant entran la mort, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entranant une invalidit ou une incapacit, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation. 2.6., 5.6. Effets indsirables inattendus : effet indsirable non rpertori dans le rsum des caractristiques du produit. 5.6. Effets muscariniques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation des rcepteurs muscariniques et de la mise en jeu des effecteurs du systme parasympathique. 3.3. Effets nicotiniques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation des rcepteurs nicotiniques ganglionnaires. 3.3. Effets purinergiques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation de rcepteurs purinergiques. 3.6. Effets secondaires ou latraux : effets pharmacodynamiques, donc attendus, mais non utiliss en thrapeutique. 2.1., 2.6. Effets srotoninergiques : effets pharmacodynamiques rsultant de la stimulation de rcepteurs srotoninergiques. 2.5.
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Effets toxiques : manifestations nocives rsultant dun surdosage aigu ou chronique. 2.6., 6.2. Efficacit : - bnfice thrapeutique apport par un mdicament en termes de critres terminaux ; mesur par les essais cliniques de phase III ; constitue lun des critres de lAMM. 5.2., 5.4. - paramtre mesurant lintensit relative de leffet pharmacodynamique provoqu par un agoniste. 2.1. Efficacit relle : bnfice thrapeutique apport par un mdicament en termes de critres terminaux mesur dans les conditions usuelles dutilisation. 5.2. Eicosanodes : autacodes drivant des phospholipides membranaires. Les eicosanodes comprennent les prostaglandines, la prostacycline, le thromboxane et les leucotrines. 3.1., 3.19. Elimination : rejet hors de lorganisme et transformation en mtabolites du principe actif. 1.5. Elixirs mdicamenteux : prparations base de sirop ou de glycrine et dalcool contenant des substances mdicamenteuses et aromatiques (forme pharmaceutique exceptionnellement utilise). 1.2. Empltres : prparations adhsives et occlusives base de savon loxyde de plomb, de rsines, ou de caoutchouc (forme pharmaceutique). 1.2. Enfant : tre humain de 30 mois 15 ans. 2.5. Equivalents thrapeutiques : ensemble des principes actifs et des spcialits pharmaceutiques permettant de traiter la mme pathologie, en principe avec une efficacit comparable, en rgle avec le mme mcanisme daction. 5.8. Espces : en pharmacognosie, mlange de plusieurs plantes ou parties de plantes sches et coupes en morceaux grossiers (forme officinale lmentaire, usage interne sous forme de tisanes). 1.2. Essais cliniques : recherche caractre exprimental suivant un protocole dfini pralablement comportant ladministration lhomme de mdicaments, dans le but den valuer lefficacit et la scurit ou encore den tudier la pharmacocintique et la pharmacodynamie. Ces essais constituent le dveloppement clinique. On distingue trois phases dans les essais cliniques, I, II et III. 5.2. Essais contrls ou comparatifs : essais dun mdicament comportant deux groupes de patients, lun recevant le produit essayer ( verum ), lautre un placebo ou une substance de rfrence. 5.2. Essais de cancrognse : recherche chez lanimal de lapparition de tumeurs. 5.2. Essais de mutagnse : recherche in vitro des effets sur les chromosomes et lADN. 5.2. Essais de tratognse : recherche chez lanimal de lapparition de malformations foetales. 5.2. Essais de toxicologie : recherche deffets nocifs sur lanimal ou des systmes biologiques de mdicaments potentiels. On distingue les toxicologies aigu, subaigu, chronique et locale. 5.2. Essais pragmatiques : essais visant valuer comparativement lintrt global dune stratgie thrapeutique ou dun traitement mdicamenteux en usage courant. Constituent en fait des tudes. 5.2. Essences : - principes volatils dorigine vgtale - ou huiles essentielles : produits de composition gnralement assez complexe, renfermant les substances volatiles contenues dans les vgtaux et plus ou moins modifies par la prparation (forme officinale lmentaire, usage externe et surtout interne). Les huiles essentielles sont utilises sous le nom d aromathrapie comme mdecine douce , pratique defficacit conteste et parfois dangereuse. 1.2. Essentiellement similaires : spcialits pharmaceutiques dispenses de tout ou de partie du dossier en vue de lAMM. Littralement, les critres de dfinition de cette catgorie de produits sont les mmes que ceux des gnriques, mais la finalit est tout autre. 5.8.
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Etablissement pharmaceutique : socit dont le propritaire est un pharmacien ou dont un pharmacien participe la direction gnrale (pharmacien responsable), et qui se livre une activit pharmaceutique de fabrication, d'exploitation ou de rpartition de mdicaments. 5.1. Etat dquilibre : variations cycliques lidentique des concentrations plasmatiques lors dadministrations rgulirement rptes. 1.6. Ethnopharmacologie : branche de la pharmacologie qui tudie les effets des mdicaments selon les populations qui les utilisent traditionnellement. 0.3. Etudes : valuations scientifiques de lefficacit, de la scurit ou de lusage des mdicaments chez lhomme, en dehors de leur administration selon un protocole pralable. 5.2. Etudes cots-bnfices : comparaison des cots engags par un traitement avec les bnfices en rsultant, le tout tant exprim en termes montaires. 5.2. Etudes cots-cots : comparaison des cots de traitements defficacit thrapeutique quivalente. 5.2 Etudes cots-efficacit : comparaison du rapport du solde des cots engags et des cots vits par des traitements leur rsultat mdical net (mesur selon divers critres : morbidit, mortalit, survie, etc.). 5.2. Etudes cots-utilit : comparaison semblable celle des tudes cots-efficacit, mais o le rsultat mdical net est pondr par son utilit entendue comme les prfrences en termes de condition de vie exprimes par les patients. 5.2. Etudes des fonctions de reproduction : recherche chez lanimal des effets sur la fertilit, loeuf, lembryon, le foetus et laccouchement. Constituent en fait des essais. 5.2. Etudes observationnelles (pidmiologie descriptive) : recueil de donnes dans une population sans intervention sur le cours naturel des choses. 5.2. Etudes pharmaco-conomiques : tudes portant sur lconomie du mdicament ou dun mdicament donn. On distingue des tudes de minimisation des cots, des tudes cot-efficacit, des tudes cot-utilit et des tudes cot-bnfice. 5.2. Excipients : constituants inactifs du mdicament (hors principes actifs et adjuvants). Les excipients comprennent notamment les colorants, les conservateurs, les diluants et les agrgants. 0.3. Excitoganglionnaires : substances susceptibles de stimuler les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires ; synonyme : actylcholinomimtiques directs nicotiniques ganglionnaires. 3.3., 4.6. Exonrations : voir doses dexonration et dispense du ticket modrateur. 5.1., 5.7. Extraits : prparations obtenues par action dun solvant sur une drogue vgtale (puisement) suivi dune phase de concentration. Selon le solvant on distingue des extraits aqueux, alcooliques ou thrs ; selon le degr de concentration des extraits fluides, mous, fermes ou durs. Les procds dpuisement sont la macration (solvant froid), la digestion (solvant tide), la dcoction (solvant bouillant), l'infusion ou la percolation (forme officinale lmentaire, usage externe et interne sous diffrentes formes pharmaceutiques). 1.2. Facteur de risque : caractristique inne ou acquise dun individu ou lment de lenvironnement susceptible daccrotre la probabilit de survenue dune pathologie ou dun effet particulier dun xnobiotique ou dun mdicament. La notion de facteur de risque doit supplanter en mdecine la notion de causalit univoque qui nen reprsente quun cas limite et somme toute relativement rare. 5.2. Famille chimique : ensemble de principes actifs ayant en commun un mme squelette chimique. 6.1. Famille pharmacologique : ensemble de principes actifs ayant en commun un mme effet pharmacodynamique. 6.1.
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Famille pharmacothrapeutique : ensemble de principes actifs ayant en commun un mme effet thrapeutique. 6.1. Farines : poudres htrognes obtenues par un broyage grossier damandes entires (forme officinale lmentaire, usage externe sous forme de cataplasmes ou de sinapismes). 1.2. Faux mdiateurs ou faux transmetteurs : substances prenant la place dun neuromdiateur dans les vsicules synaptiques. Les faux mdiateurs peuvent tre actifs ou passifs. 3.2. Fiches dinformation thrapeutique : document concernant un mdicament dexception, que le mdecin sengage respecter lorsquil prescrit celui-ci. 5.7. Fiches de transparence : documents concernant une classe pharmacothrapeutique et comparant les spcialits en faisant partie au point de vue mdical et conomique. Elles sont tablies par la commission de la transparence, en principe actualises annuellement et envoyes tout prescripteur ; tombes plus ou moins en dsutude. 5.9. Filtration : mcanisme de franchissement dune barrire travers des pores ou des orifices sous leffet dune pression. Flacons : rcipients dont la fermeture aprs remplissage est assure par un matriau autre que le verre ; le contenu est prlev en une (dose unitaire) ou plusieurs (flacons multidoses) fois. 0.3. Formes diviser : formes pharmaceutiques devant tre fractionnes en prlevant la quantit dsire pour chaque administration. 0.3. Formes libration prolonge (LP) : formes pharmaceutiques particulires permettant daugmenter la dure de la libration du principe actif dans lorganisme (phase galnique). 1.2. Formes divises (ou unitaires) : formes pharmaceutiques prsentes en units de prise. 0.3. Formes officinales lmentaires (FOE) : prparations standardises obtenues partir de drogues en nature, habituellement vgtales, selon des procds inscrits la pharmacope. Elles sont dsignes par le nom de la forme suivi de celui de la drogue. 0.3. Formes pharmaceutiques : formes sous lesquelles le mdicament est prsent en vue de son administration lhomme. 0.3. Formes retard : formes pharmaceutiques particulires permettant de retarder (formes libration retarde) et parfois de prolonger la libration du principe actif dans lorganisme (formes libration prolonge). 1.2. Fumigations : mission de gaz ou de vapeurs dans latmosphre dans un but de dsinfection ou de dsodorisation. 1.2. GABA-ergiques : synonyme de GABAmimtiques. Semploie comme substantif et comme adjectif. 3.7. GABAlytiques : substances qui entravent le fonctionnement de la synapse GABA-ergique. 3.7. GABAmimtiques : substances susceptibles dentraner la stimulation de rcepteurs GABA-ergiques. On distingue des GABAmimtiques directs (agonistes dous daffinit et defficacit pour les rcepteurs GABAergiques) et des GABAmimtiques indirects (substances qui augmentent la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse GABA-ergique). Ganglioplgiques : famille pharmacologique de substances susceptibles de bloquer les rcepteurs nicotiniques ganglionnaires ; synonyme : actylcholinolytiques ou anticholinergiques nicotiniques ganglionnaires. 3.3., 4.6. Gargarismes ou bains de bouche : prparations aqueuses destines au lavage de la bouche et de la gorge. Forme pharmaceutique dont leffet est essentiellement antrieur. Ils doivent tre recrachs et non avals. 1.2.
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Glules : forme pharmaceutique constitue par deux cylindres en glatine colore, ferms lune de leur extrmit par une calotte sphrique, s'embotant hermtiquement lun dans lautre. Les glules servent administrer par voie orale des doses unitaires de poudres actives dans une gamme allant de 10 cg 1 g. 1.2. Gnrateur : tout systme contenant un radionuclide parent dtermin servant la production dun radionuclide de filiation obtenu par lution ou par toute autre mthode et utilis dans un mdicament radiopharmaceutique. 5.1. Gnriques : spcialits pharmaceutiques dfinies, selon le dcret du 13 mars 1997, comme ayant le mme principe actif (ou les mmes principes actifs), la mme forme pharmaceutique (pour la voie orale il est admis que les formes libration immdiate sont substituables), le mme dosage (dose unitaire) quune spcialit pharmaceutique existante, dite princeps , dont elle est bio-quivalente (cette bioquivalence tant au besoin dmontre par une tude de biodisponibilit). En pratique, sont des gnriques les spcialits pharmaceutiques inscrites sur le rpertoire des gnriques tabli par lAFSSAPS. 5.4. Gestion de la maladie : en anglais disease management. Approche sanitaire et conomique consistant planifier et prendre en charge le traitement et les conditions de vie au cours daffections chroniques. 5.2. Glossettes : comprims de petite taille destins ladministration de doses unitaires par voie sublinguale (forme pharmaceutique). 1.2. Glucosides : htrosides de structure complexe et dorigine vgtale. 0.3. Glutaminolytiques : substances susceptibles dentraver le fonctionnement de la synapse glutaminergique. 5.7. Glutaminomimtiques ou glutaminergiques : substances susceptibles de provoquer la stimulation de rcepteurs glutaminergiques. 3.7. Glycrols ou glycrs : prparations dermatologiques dont lexcipient est le glycrol damidon (mlange damidon de bl, deau et de glycrine) (forme pharmaceutique). 1.2. Glycinolytiques : substances qui entravent le fonctionnement de la synapse glycinergique. On distingue des glycinolytiques directs (antagonistes de comptition) et indirects. 3.7. Gommes ou mucilages : matires vgtales amylaces qui gonflent dans leau en donnant naissance une pte. 1.2. Gouttes : unit de prise dun mdicament sous forme de solut, dlivre grce un compte-gouttes . 0.3. Granules : petites pilules dun poids de 6 cg servant administrer des produits fortement toxiques. La couleur indiquait la teneur en principe actif : blanche 1 mg, verte 1/2 mg, jaune 1/4 mg, rose 1/10 mg. Cette forme nest pratiquement plus utilise. 1.2. Granuls ou saccharures granuls : grains vermiformes faits de poudres ou dextraits additionns de sirop aromatis. Cest une forme diviser, administre par cuillres ou mesurettes ad hoc. 1.2. Grossistes-rpartiteurs : tablissements pharmaceutiques, relevant en France dun statut spcial et participant la rpartition, autoriss pratiquer le commerce de gros des mdicaments. 5.3. Groupes ou bras : ou lots ( viter), ensemble de personnes recevant le mme traitement au cours dun essai clinique. 5.2. Groupes homognes de malades : ensemble des malades prsentant une pathologie semblable entranant des consquences sanitaires, thrapeutiques et conomiques similaires. Utiliss essentiellement comme rfrence dactivit dans les hpitaux grce la collecte systmatique des donnes cliniques (programme de mdicalisation des systmes dinformation ou PMSI). 5.2. Groupes parallles : plan exprimental consistant comparer lvolution de deux groupes de personnes recevant lun le mdicament tester lautre le placebo ou le traitement de rfrence. 5.2.
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Histaminergiques : synonyme dhistaminomimtiques. Semploie comme substantif et comme adjectif. 3.9. Histaminolytiques : substances susceptibles dentraver le fonctionnement du systme histaminergique. On distingue des histaminolytiques directs (antihistaminiques) et indirects. 3.9. Histaminomimtiques : substances susceptibles dentraner la stimulation de rcepteurs histaminergiques. 3.9. Hormones : substances chimiques scrtes par les glandes endocrines, transportes par le sang et responsables de la transmission distance de linformation. 3.1. Hormones locales : voir autacodes. 3.1. Huiles : corps gras liquides dorigine vgtale. 0.3. Huiles fixes : corps gras liquides obtenus par expression de graines ou damandes servant de solvants pour la fabrication dhuiles mdicinales. 0.3. Hydrolats ou eaux distilles : produits de la distillation dune drogue (vgtale), le solvant tant leau (forme officinale lmentaire dsuette). 1.2. Hydrols : solution aqueuse (forme officinale lmentaire, terme employ pour les drogues vgtales). 1.2. Iatrognie : ensemble des effets nocifs engendrs par les thrapeutiques ou (sens tymologique) par le mdecin (adjectif : iatrogne). 5.6. Idiosyncrasie : tat dun organisme entranant pour une raison indtermine, une rponse inattendue lors de ladministration dun mdicament. 2.5. Impact de Sant Publique : intrt de sant publique pondr par limportance de la population concerne. 5.2., 5.7. Implants : voir pellets. 1.2. Imputabilit : probabilit de responsabilit dun mdicament dans la survenue dune manifestation nocive chez un patient donn. 5.6. Incompatibilits : situations o le mlange hors de lorganisme de plusieurs substances actives ou non aboutit une prparation inadministrable (par la voie choisie), inefficace ou dangereuse. 3.4. Indications : pathologies dans lesquelles lutilisation dune spcialit pharmaceutique est reconnue par lAMM. Figurent dans le rsum des caractristiques du produit. 5.4. Induction enzymatique : accroissement de la synthse ou de lactivit dune enzyme participant au mtabolisme dun principe actif. 1.4., 6.10. Inhalations : procd consistant respirer profondment un principe mdicamenteux ltat de gaz, de vapeur ou de fume. En vue dune action locale plus ou moins profonde sur larbre respiratoire, linhalation peut tre ralise au moyen dun inhalateur ou plus simplement dun bol et dune serviette (la combustion de poudres ou lusage de cigarettes sont totalement abandonnes). Le passage des principes actifs travers lalvole pulmonaire est la base de lanesthsie par inhalation. Le terme dinhalation est maintenant couramment utilis pour dsigner ladministration de poudres ou de pulvrisations vise anti-asthmatique au moyen de dispositifs varis brevets. 1.2. Inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) : famille pharmacologique de substances qui diminuent la formation dangiotensine II en inhibant lenzyme qui rgule sa formation. Inhibiteurs de la mono-amino-oxydase (IMAO) : famille pharmacologique de substances ayant en commun leur mode daction par inhibition de la mono-amino-oxydase. 3.2., 4.2.
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Inhibiteurs des cholinestrases : substances inhibant lactivit des cholinestrases tissulaires. Ce sont des actylcholinomimtiques indirects. 3.3., 4.8. Inhibition enzymatique : diminution ou blocage de la synthse ou de lactivit dune enzyme participant au mtabolisme dun principe actif. 1.4., 6.11. Interactions : modifications des effets rsultant de ladministration concomitante de deux ou plusieurs substances. 2.4. Interaction allostrique : interaction pharmacodynamique rsultant de la fixation dune substance sur un site secondaire, dit allostrique, du rcepteur, et entranant une modification du site actif plus ou moins favorable la fixation et lefficacit de lagoniste. 2.4. Interaction chimique : interaction de deux substances rsultant dune combinaison chimique, molcule molcule. 2.4. Interaction cintique : interaction rsultant de la modification de la pharmacocintique dune substance active par une autre substance active ou inactive. 2.4. Interaction comptitive : interaction pharmacodynamique rsultant de la fixation de deux molcules sur le mme site actif. 2.4. Interaction fonctionnelle : interaction pharmacodynamique au niveau du couplage. 2.4. Interaction pharmacodynamique : interaction au niveau des rcepteurs ou du couplage. Ce type dinteraction peut tre comptitif, irrversible par blocage, allostrique ou fonctionnel. 2.4. Interaction physiologique : interaction rsultant de laction de deux substances sur des fonctions physiologiques diffrentes dont les effets sajoutent ou se contrarient. 2.4. Intrt de Sant Publique : bnfices apports par lusage dun mdicament ltat de sant de la population. Intermdes : substances inactives permettant la ralisation matrielle ou assurant la stabilit dune prparation mdicamenteuse (exemple : mulsionnant). 0.3. Intolrance relative : tat constitutionnel saccompagnant dune rponse excessive une dose donne de mdicament. 2.5. Intoxications mdicamenteuses : manifestations nocives rsultant de ladministration, habituellement en une fois, dune quantit excessive dun ou plusieurs mdicaments. 2.6., 6.2. Inversion daction : interaction entranant un effet pharmacodynamique oppos celui dune substance utilise seule. 2.4. Investigateur : personne morale ou physique qui met en oeuvre une recherche pour le compte dun promoteur. 5.2. Latex : sucs vgtaux riches en matires lastiques qui durcissent lair. 0.3. Lavements : solutions ou suspensions dans leau destines tre introduites dans le rectum. Les lavements sont traditionnellement administrs au moyen dune poire ou dun bock. On distingue selon leur finalit des lavements vacuateurs, mdicamenteux ou nutritifs. Lindustrie prsente des spcialits conditionnes en doses unitaires (micro lavements) sous forme prte lemploi. (forme pharmaceutique). 1.2. Les entreprises du mdicament (LEEM) : syndicat patronal regroupant les laboratoires pharmaceutiques, maisons mres ou filiales, oprant en France (anciennement, syndicat national de lindustrie pharmaceutique, SNIP). 5.7. Limonades : boissons sucres contenant du jus de fruits acides ou par extension des acides (forme pharmaceutique dsute). 1.2.
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Liniments : prparations destines tre employes en onctions ou en frictions sur la peau (forme pharmaceutique). 1.2. Liste des mdicaments admis au remboursement : rpertoire officiel des mdicaments remboursables. 5.7. Liste des mdicaments agrs aux collectivits : rpertoire officiel des mdicaments dont lutilisation est autorise dans le cadre de lassurance maladie, dans les hpitaux publics ou participant au service public et dans divers tablissements sanitaires. 5.7. Liste positive : liste limitative de produits bnficiant de dispositions rglementaires donnes. Liste ngative : liste limitative de produits exclus du bnfice de dispositions rglementaires donnes. Liste I et liste II : listes comprenant des substances vnneuses prsentant des risques directs ou indirects pour la sant. La liste I comprend les substances prsentant les risques les plus levs. 5.1., 5.5. Loi du 27 janvier 1993 ou loi avantages : loi interdisant ou limitant sous certaines conditions et suivant certaines procdures, tout avantage matriel consenti par un laboratoire pharmaceutique un professionnel de sant. 5.9. Loi HURIET-SERUSCLAT : appellation courante de la loi du 20 dcembre 1988 modifie sur la protection des personnes acceptant de participer une recherche biomdicale. 5.2. Lot : a) lot de fabrication : mdicaments rsultant dune campagne de fabrication et caractriss par un mme numro dordre. 5.3. b) synonyme de groupe ( viter). 4.2. Lotions : prparations aqueuses, parfois lgrement alcoolises, qui contiennent en suspension ou en solution diverses substances mdicamenteuses et qui sont destines tre appliques sur la peau ou les muqueuses (forme pharmaceutique). 1.2. Mannes : exsudations vgtales riches en sucres. 0.3. Matriel de visite : documents publicitaires contrls par lAFSSAPS que le dlgu mdical utilise au cours de la visite mdicale, mais qui ne sont pas remis au mdecin. 5.9. Mdecine fonde sur les preuves ou mdecine factuelle : thorie consistant limiter la pratique mdicale aux donnes actuelles de la science. 5.8. Mdicament : toute substance ou composition prsente comme possdant des proprits curatives ou prventives lgard des maladies humaines, ainsi que tout produit administr lhomme en vue dtablir un diagnostic mdical, de restaurer, corriger ou modifier ses fonctions organiques. 0.3., 5.1. Mdicament homopathique : tout mdicament obtenu partir de produits, substances ou compositions appeles souches homopathiques selon un procd de fabrication homopathique dcrit par la pharmacope europenne ou dfaut par les pharmacopes actuellement utilises de faon officielle dans un tat membre (de lUnion Europenne). 5.1., 4.29. Mdicament immunologique : tout mdicament consistant en : a) allergne, dfini comme tout produit destin identifier ou provoquer une modification spcifique et acquise de la rponse immunologique un agent allergisant b) vaccin, toxine ou srum, dfinis comme tous agents utiliss en vue de provoquer une immunit active ou passive, ou en vue de diagnostiquer ltat dimmunit. 4.24., 5.1. Mdicament radio-pharmaceutique : tout mdicament qui, lorsquil est prt l'emploi, contient un ou plusieurs isotopes radioactifs, dnomms radionuclides, incorpors des fins mdicales. 5.1. Mdicaments prescription restreinte : mdicaments ne pouvant tre prescrits que par certains mdecins. On distingue des mdicaments rservs lusage hospitalier, des mdicaments prescription initiale
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hospitalire, des mdicaments ncessitant une surveillance particulire et des mdicaments de prescription rserve ou de renouvellement rserv certaines catgories de praticiens. 5.1. Mdicaments conseil : mdicaments non lists et non remboursables pour lesquels la publicit auprs du public est interdite et qui sont conseills par le pharmacien. 5.9. Mdicaments dautomdication : spcialits pharmaceutiques prvues et conues pour tre utilises sans lintervention du mdecin pour le diagnostic, la prescription ou la surveillance du traitement, au besoin avec le conseil du pharmacien. 5.5. Mdicaments dexception : mdicaments onreux dont la prescription doit tre tablie sur un modle spcial dordonnance attestant quelle est en conformit avec la fiche dinformation thrapeutique du produit tablie par la commission de la transparence aprs avis du Haut Comit Mdical de la Scurit Sociale. 5.7. Mdicaments grand public : mdicaments non lists et non remboursables pour lesquels la publicit auprs du public par les mdias habituels, est autorise. 5.9. Mdicaments non remboursables : mdicaments dont le cot nest pas pris en charge par lassurance maladie. 5.7. Mdicaments orphelins : mdicaments destins au traitement de pathologies rares. 5.4. Mdicaments remboursables : mdicaments dont le cot est pris en charge, totalement ou partiellement, par lassurance maladie. 5.7. Mdication familiale : mdicaments utiliss sans que lintervention dun praticien de sant soit obligatoire, mme si elle est effective (voir automdication) 5.5. Mdication officinale : ensemble des moyens mdicamenteux ou autres, non soumis aux rgles de la prescription obligatoire, proposs par le pharmacien dofficine des patients venus faire appel sa comptence scientifique (voir automdication). 5.5. Mellites : prparations liquides de consistance sirupeuse due une forte proportion de miel dont lexcipient est leau ou le vinaigre (oxymiels) (forme pharmaceutique pratiquement abandonne). 1.2. Membrane postsynaptique : membrane cytoplasmique du neurone ou de leffecteur situ en aval de la synapse. 3.1. Membrane prsynaptique : membrane cytoplasmique du neurone situ en amont de la synapse, au niveau de laquelle est libr le neuromdiateur. 3.1. Mme, mme, mme ou 3M : appellation non reconnue mais commode, pour les spcialits pharmaceutiques ayant mme principe actif, mme forme pharmaceutique et mme dosage quune spcialit existante, mais ne figurant pas dans le rpertoire des gnriques de lAFSSAPS. 5.4. Messagers : substances chimiques responsables de la transmission de linformation dans lorganisme. Les messagers comprennent les neuromdiateurs, les hormones, les neuro-hormones et les autacodes. 3.1. Msusage : utilisation dun mdicament non conforme au rsum des caractristiques du produit. 5.5. Mta-analyse : technique danalyse statistique dun ensemble dessais cliniques aussi homognes que possibles portant sur le mme problme. 5.2. Mtabolisme des mdicaments : transformations chimiques subies par les molcules de principe actif dans lorganisme. 1.4. Mtabolites : substances rsultant de la transformation (du mtabolisme) subie par le principe actif dans lorganisme. Un mme principe actif peut donner naissance plusieurs mtabolites et ceux-ci une cascade de mtabolites. Un mtabolite peut tre pharmacodynamiquement actif, toxique (radical libre, mtabolite ractif), moins actif (dsactivation), inactif (dtoxification, inactivation). 1.4.
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Minimisation des cots : voir tudes cots-cots. 5.2. Mixtures : mlanges mal dtermins de principes actifs et ddulcorants liquides nentrant pas dans les autres dfinitions (forme pharmaceutique). 1.2. Modles : a) reprsentations graphiques et mathmatiques de la pharmacocintique des mdicaments. 1.6. b) simulations graphiques et mathmatiques de la mise en uvre dun traitement afin de prdire les rsultats cliniques ou financiers auxquels on pourrait sattendre. 5.2. Modles PK/PD : modles mettant en relation la cintique dun mdicament dans lorganisme (dans le plasma, dans la biophase) avec lintensit des effets pharmacodynamiques en fonction du temps. 5.2. Modlisation : techniques graphiques et mathmatiques utilises pour simuler des processus et des vnements rels afin den prvoir le droulement. Modulation : modification adaptative de la transmission du message au niveau dune synapse sous linfluence de cotransmetteurs ou de neuromodulateurs. 3.1. Monopole pharmaceutique : disposition lgale rservant la vente des mdicaments aux pharmaciens. 5.3. Mucilages : voir gommes. 1.2. Muscariniques : famille pharmacologique, dont le type est la muscarine ; synonymes : actylcholinomimtiques (directs) muscariniques, parasympathomimtiques directs. 3.3., 4.5. Multidoses : conditionnements contenant plusieurs doses dun mdicament (voir formes diviser). 0.3. Mutualit sociale agricole (MSA) : caisse nationale des travailleurs agricoles, exploitants, salaris et leurs ayant droits. 5.7. Mydriatiques : famille pharmacothrapeutique de substances susceptibles de provoquer une mydriase passive par effet parasympatholytique. 3.3., 4.9. Nbulisat ou atomisat : forme particulire de prparation dextraits, le solvant tant projet sous forme de brouillard dans un courant dair chaud (forme officinale lmentaire). 1.2. Neuro-hormones : substances chimiques scrtes par les neurones, transportes par le sang et responsables de la transmission distance de linformation. 3.1. Neuroleptiques : famille pharmacothrapeutique de substances psychotropes (agissant sur le psychisme) actives dans la schizophrnie. 3.4. Neuromdiateurs ou mdiateurs ou mdiateurs chimiques : messagers chimiques responsables de la transmission de linformation au niveau des synapses entre neurones ou entre neurones et effecteurs. 3.1. Neuromodulateurs : substances chimiques modifiant la transmission de linformation par les neuromdiateurs au niveau des synapses. 3.1. NO ou mono-oxyde dazote ou oxyde nitreux : radical libre jouant un rle dautacode. 3.8. NO-lytiques : substances qui diminuent la formation de NO ou qui sopposent ses effets pharmacodynamiques. En pratique il sagit des inhibiteurs de la NO-synthtase. 3.8. NO-mimtiques : substances susceptibles de reproduire les effets pharmacodynamiques du NO. En dehors du NO lui-mme, ce sont les donneurs de NO, substances qui librent du NO dans lorganisme. 3.8. Notification spontane : dclaration au systme national de pharmacovigilance par les professionnels de sant, des vnements nocifs survenant au cours dun traitement par un mdicament. Elle est obligatoire en France pour les effets indsirables graves. 5.6.
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Nourrisson : tre humain de un mois 30 mois. 2.5. Nouveau-n : tre humain de la naissance un mois. 2.5. Observance ou adhrence, en anglais compliance : manire dont le malade observe les prescriptions qui lui ont t faites. 5.5. Odds ratio : voir rapport de ctes dexposition. Officine ou pharmacie dofficine : lieu de vente au dtail des mdicaments ; synonyme dans le langage courant de pharmacie . 5.3. Onguents : pommades contenant des rsines, fortement adhrentes (forme pharmaceutique). 1.2. Opothrapie : administration dextraits tissulaires ou glandulaires plus ou moins purifis. 0.3. Ordonnance ou ordonnance mdicale : document crit tabli par le mdecin (ou par un prescripteur autoris) et remis au malade, comportant ses prescriptions, notamment mdicamenteuses. 5.1., 5.5. Ovules : forme pharmaceutique de forme ovode, de consistance plus ou moins molle, contenant une dose unitaire et destines tre introduites dans le vagin. Lexcipient est en gnral la glatine glycrine ; leur poids moyen est de 15 g. Les comprims gyncologiques (ou ovules secs) ont le mme usage mais une consistance solide. 1.2. P-glycoprotine : protine principale dun systme de transport actif qui rejette hors de certaines cellules les mdicaments y ayant pntr. 1.3., 6.9. Paquets : sachets (voir ce mot) en papier (forme pharmaceutique dsute). 1.2. Parapharmacie : marchandises ayant trait lhygine et la sant dont la vente est autorise dans les officines hors monopole pharmaceutique. 5.3. Parasympatholytiques : famille pharmacologique de substances susceptibles de bloquer les rcepteurs des effecteurs du systme parasympathique ; synonyme : atropiniques. 3.3., 4.9. Parasympathomimtiques directs : substances susceptibles de stimuler les effecteurs du systme parasympathique ; synonyme : muscariniques. 3.3., 4.5. Patchs : forme pharmaceutique adhsive, destine tre colle sur la peau pendant un temps prolong et permettant la diffusion transcutane dun principe actif. 1.2. Ptes : prparations de consistance pteuse destines tre appliques sur la peau. Cette forme pharmaceutique contient une proportion de poudres (actives ou excipients) suprieure 20 %. Selon le type dexcipient, on distingue des ptes grasses et des ptes leau. Les ptes grasses peuvent tre dures (50 % de poudres, 50 % dexcipient gras), semi-molles (environ 1/3 de poudres) ou molles (contenant de lhuile damande douce). Les ptes leau ont pour excipient un mlange parts gales de glycrine et deau. 1.2. Ptes sucres : forme pharmaceutique faite dune masse semi-molle contenant des gommes, du sucre et des colorants, sous forme de cubes ou de cnes. Actuellement, elles relvent essentiellement de la confiserie. 1.2. Pathologie iatrogne : manifestations morbides lies la thrapeutique incluant en particulier les effets toxiques et les effets indsirables des mdicaments. 5.6. Pathopharmacologie : branche de la pharmacologie qui tudie linfluence des tats pathologiques sur les effets pharmacodynamiques et les rponses aux mdicaments. 2.5. Pellets ou implants : comprims introduits dans le tissu sous-cutan librant lentement des principes actifs pendant plusieurs semaines ou mois. 1.2. Pntration directe : introduction du mdicament directement dans le torrent circulatoire sans absorption. 1.2.
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Performances : terme propos pour dsigner les rsultats cliniques de ladministration dun mdicament dans les conditions usuelles dutilisation, comprenant lefficacit relle, les effets nocifs et le rapport bnfices/risques. 5.8. Pharmacie : science et activits ayant pour objet la prparation, la fabrication, la conservation et la dispensation des mdicaments. 0.3. Pharmacie usage intrieur : terme rglementaire pour la pharmacie dun tablissement de soins. 5.3. Pharmacie minire : officine dont le propritaire est une socit minire. 5.3. Pharmacie mutualiste : officine dont le propritaire est une socit mutualiste. 5.3. Pharmacocintique : partie de la pharmacologie ayant pour objet la description qualitative et quantitative du devenir en fonction du temps des principes actifs dans les organismes vivants. (pharmacocintique clinique sil sagit de lhomme). 1.6. Pharmacodpendance : tat psychique et quelquefois physique rsultant de linteraction entre un organisme vivant et une substance, se caractrisant par des modifications du comportement et par dautres ractions qui comprennent toujours une pulsion prendre le produit de faon continue ou priodique afin de retrouver ses effets psychiques et quelquefois dviter le malaise de la privation. Cet tat peut saccompagner ou non de tolrance. Ce terme est employ trs largement alors qutymologiquement il ne devrait sappliquer quaux mdicaments. 6.5. Pharmacodynamie : science tudiant les effets des mdicaments (et dune manire plus large des xnobiotiques) sur les systmes biologiques in vitro et sur les animaux. Pharmaco-conomie : partie de la pharmacologie (ou de lconomie de la sant) qui tudie lconomie du mdicament et applique pour cela les techniques de la science conomique. 5.2., 5.7. Pharmaco-pidmiologie : partie de la pharmacologie mettant en oeuvre le raisonnement et les mthodes de lpidmiologie pour valuer lefficacit, la scurit et lusage des mdicaments. 5.2. Pharmacogntique : branche de la pharmacologie qui tudie les effets pharmacodynamiques et les rponses aux mdicaments en fonction de lhrdit. 2.5., 6.4. Pharmacologie : science ayant pour objet ltude des mdicaments. Cette dfinition couvre un champ extrmement large. Elle est parfois strictement limite ltude des interactions des mdicaments avec les systmes biologiques et les organismes vivants ; elle comprend alors la pharmacocintique, la pharmacodynamie, la pharmacovigilance, la pharmacodpendance, une partie de la toxicologie (intoxications mdicamenteuses) et les essais des mdicaments. Il sagit de pharmacologie clinique si lorganisme vivant est lhomme, de pharmacologie exprimentale si cest lanimal. Ltude de lutilisation des mdicaments, de leur contexte et de ses consquences pour la socit est lobjet de la pharmaco-pidmiologie, de la pharmaco-conomie et de la pharmacosociologie ou pharmacologie sociale. La pharmacologie molculaire tudie les proprits physico-chimiques des molcules mdicamenteuses et leurs relations avec leurs activits biologiques. Pharmacologie clinique : science tudiant les effets des mdicaments (ou des substances susceptibles de le devenir) sur les tres humains. La pharmacologie clinique comprend notamment la pharmacocintique humaine, la pharmacodynamie humaine, les essais cliniques, la pharmaco-pidmiologie, la pharmacovigilance. Pharmacope : recueil de mises jour priodiques, prvu par le code de la sant publique, auparavant dnomm Codex , rdig par la Commission Nationale de la Pharmacope sous lautorit du ministre charg de la sant. Ce recueil contient la nomenclature des drogues, des mdicaments simples et composs, des articles officinaux, une liste des dnominations communes, les tableaux de posologie usuelles et maximales, les caractres des mdicaments, les moyens permettant de les identifier, les mthodes de contrle, les procds de prparation, de strilisation et de conservation, les rgles de conditionnement, les principales incompatibilits ainsi que des renseignements pouvant tre utiles au pharmacien pour sa pratique. La
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pharmacope franaise reprend obligatoirement les textes tablis par la pharmacope europenne (Conseil de lEurope). La pharmacope est complte par un formulaire national contenant la composition de mdicaments traditionnels composs et/ou officinaux. Pharmacovigilance : partie de la pharmacologie ayant pour objet la dtection, lvaluation, la comprhension et la prvention des effets indsirables des mdicaments. 2.6., 5.6., 6.7. Phase I ou essais cliniques de phase I : premires administrations dun nouveau principe actif chez lhomme ( volontaires sains ). 4.2. Phase II ou essais cliniques de phase II : premires administrations dun nouveau principe actif chez lhomme malade. On distingue la phase II A, recherche des effets pharmacodynamiques et de la tolrance, et la phase II B, recherche de lactivit thrapeutique en fonction de la dose. 4.2. Phase III ou essais cliniques de phase III : essais contrls permettant dvaluer lefficacit dun mdicament et de manire plus large son rapport bnfice/risque. 4.2. Phase IV ou essais cliniques de phase IV : terme classique mais discutable, pour dsigner les essais cliniques et les tudes entrepris aprs la mise sur le march. Il est recommand de ne pas lutiliser. 4.2., 5.3., 5.9. Phase dabsorption : priode stendant entre le dpt dun mdicament la surface ou lintrieur de lorganisme, jusqu son arrive dans le torrent circulatoire. 1.2. Phase dlimination : priode pendant laquelle le principe actif et/ou ses mtabolites sont rejets dans le milieu extrieur par diffrents monctoires. 1.5. Phase galnique ou pharmaceutique : priode au cours de laquelle le principe actif est libr partir de la forme pharmaceutique. 1.2. Phase tissulaire : priode pendant laquelle le principe actif est prsent dans les tissus o il peut agir, tre stock et/ou tre transform. 1.4. Phase vasculaire : priode pendant laquelle le principe actif est prsent dans le torrent circulatoire qui le distribue aux organes. 1.3. Photosensibilisation : tat entranant des effets indsirables cutans certains mdicaments lors de lexposition la lumire (solaire). 2.5., 2.6. Pilules : forme pharmaceutique sphrique destine ladministration par voie orale de doses unitaires de substances actives sous un faible volume. Les pilules contiennent des principes actifs, habituellement des poudres et des extraits dorigine vgtale, et des excipients permettant de raliser une masse pilulaire homogne ayant la consistance dune pte dure. Une pilule pse 15 30 cg et ne contient que quelques centigrammes de principes actifs. La prparation des pilules tait essentiellement officinale. Les pilules ont pratiquement disparu avec la prescription magistrale ; dans le langage courant pilule dsigne maintenant presque toujours un contraceptif oral dont la forme pharmaceutique nest jamais celle dune pilule ! 1.2. Pinocytose : mcanisme dentre dun principe actif dans une cellule par vacuolisation. 1.1. Placebo : a) objet absolument semblable un mdicament, sauf quil est dpourvu de principe actif ; utilis au cours des essais cliniques et parfois en thrapeutique. 2.2., 5.2. b) par extension abusive, tout produit ou mdicament dpourvu deffets thrapeutiques dmontrs par des essais cliniques contrls. Plantes mdicinales : plantes inscrites la pharmacope et entrant dans le monopole pharmaceutique. 0.3. Plateau : concentration plasmatique constante dune substance administre par perfusion intraveineuse lorsque ltat dquilibre est atteint. 1.6.
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Poison : toute substance, prparation, plante, ... susceptibles dentraner des effets nocifs, voire mortels. On utilise plus volontiers en mdecine le terme toxique . 2.6., 6.2. Pommades : prparations de consistance molle destines tre appliques sur la peau ou les muqueuses. Les pommades sont une forme pharmaceutique utilise en particulier en dermatologie, en ophtalmologie et en oto-rhino-laryngologie. Elles contiennent des poudres actives ou inactives (qui paississent la prparation), de leau (qui ramollit la prparation mais diminue ladhrence) et des excipients. La nature des excipients dtermine en grande partie la consistance, ladhrence et le pouvoir pntrant. On emploie maintenant rarement les matires grasses vgtales ou animales classiques (axonge, lanoline, blanc de baleine, cires ...), remplaces par des substances de synthse (poly-thylneglycols). Les pommades doivent leur consistance molle la prsence dun maximum de 20 % de poudres. 1.2. Population cible : ensemble des malades correspondant aux indications dun mdicament dfinies dans le rsum des caractristiques du produit. 5.2., 5.4., 5.8. Population des essais : ensemble des malades correspondant aux critres dinclusion et dexclusion retenus dans le protocole dun essai clinique. 5.2. Population rejointe : ensemble des malades traits effectivement par un mdicament en mdecine courante dans les conditions usuelles demploi. 5.8. Posologie : quantit de mdicament (ou nombre de doses unitaires) devant tre administre en une fois et rythme de ces administrations. 5.5. Post-AMM : priode de la vie du mdicament stendant de lobtention de lAMM sa disparition ; synonyme : priode de commercialisation. 5.3. Potentialisation : augmentation de la rapidit, de la dure ou de lintensit des effets pharmacodynamiques dune substance A par une substance B. 2.4. Potions : forme pharmaceutique faite dune solution, plus rarement dune mulsion, dans leau de principes actifs, de sucre et ddulcorants. Les potions sont beaucoup plus dilues que les sirops et se conservent mal (quelques jours). De ce fait, elles taient ralises lofficine sur prescription magistrale et ont compltement disparu. 1.2. Poudres : tat de la matire solide rduite en grains fins et homognes (division) par broyage. Les poudres peuvent tre simples ou composes selon quelles contiennent une ou plusieurs drogues. Les poudres en tant que forme officinale lmentaire peuvent entrer comme principes actifs ou comme excipients dans la composition de nombreuses formes pharmaceutiques. Les mdicaments peuvent aussi tre directement administrs sous cette forme sur la peau ou les muqueuses. 1.2. Poudres dermatologiques : mdicaments rduits ltat pulvrulents destins tre appliqus directement sur la peau (ou sur les muqueuses et les plaies uniquement sils sont rsorbables). Forme pharmaceutique dont leffet est superficiel et ladhrence mauvaise. 1.2. Poudres micronises : poudres trs finement divises afin daugmenter l'absorption digestive dun mdicament. 1.2. Prcurseur : - substance peu ou pas active en elle-mme donnant naissance dans lorganisme un mtabolite actif responsable de leffet pharmacodynamique (en anglais : prodrug). 1.6. - tout autre radionuclide produit par le marquage radio-actif dune autre substance avant administration. 5.1. Prparation hospitalire : tout mdicament prpar sur prescription mdicale et selon les indications de la pharmacope en raison de labsence de spcialit pharmaceutique disponible ou adapte, dans la pharmacie usage intrieur dun tablissement de sant et destin tre dispens un ou plusieurs patients dans ledit tablissement. 5.1. Prparation magistrale : tout mdicament prpar extemporanment en pharmacie selon une prescription et destin un malade dtermin. 5.1.
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Prparation officinale : tout mdicament prpar en pharmacie selon les indications de la pharmacope et destin tre dispens un ou plusieurs patients approvisionns par cette pharmacie. 5.1. Prparations injectables : solutions, suspensions ou mulsions striles, prsentes dans des rcipients clos et transparents et destines tre introduites dans lorganisme en gnral par voie transcutane. On parle dinjection lorsque ladministration est opre au moyen dune seringue et dune aiguille ; lopration est brve et le volume de mdicament limit. On parle de perfusion lors dadministration de forts volumes, en rgle par voie intraveineuse, au moyen dune poche ou dune pompe. Les prparations injectables doivent tre striles, apyrognes, isotoniques et proches de la normalit sauf cas particuliers. 1.2. Prescription : ce que le mdecin inscrit sur lordonnance, en particulier le nom et la posologie des mdicaments prendre. 5.5. Prescription obligatoire (mdicaments de) : mdicaments qui ne peuvent tre dlivrs que sur ordonnance : produits figurant sur les listes I et II, stupfiants, psychotropes. 5.1., 5.5. Principe actif : molcule (ou substance ou prparation) porteuse de lactivit pharmacodynamique du mdicament. Le langage courant nest pas toujours aussi prcis. Cest ainsi que le terme mdicament est trs souvent employ dans le sens de principe actif prenant ainsi le tout pour la partie, le mdicament ayant dautres constituants que les principes actifs. Il en est de mme du terme produit qui a dailleurs une connotation plus pharmaceutique ou industrielle. Substance active est quasiment synonyme de principe actif . 0.3. Prise unitaire : nombre dunits de prise ou de doses unitaires administres en une fois. 5.5. Procdures europennes dAMM : procdures conduisant la dlivrance ou la modification dune AMM valable dans lensemble de lUnion Europenne par la Commission de Bruxelles aprs avis de lAgence Europenne du Mdicament. Il existe une procdure centralise et une procdure dcentralise. 5.4. Produit officinal divis : toute drogue simple, tout produit chimique ou toute prparation stable dcrite par la pharmacope, prpars lavance par un tablissement pharmaceutique et diviss soit par lui, soit par la pharmacie dofficine qui le met en vente, soit par une pharmacie usage intrieur. 0.3. Promoteur : personne morale ou physique qui prend linitiative dune recherche, est intresse par ses rsultats et en gnral, la finance. 5.2. Propharmacie : autorisation donne un mdecin de dispenser des mdicaments dans un secteur gographique dpourvu dofficine. 5.3. Propres tmoins ou cas propre tmoins ou cross over : plan exprimental consistant au cours dun essai clinique administrer au mme sujet le produit tester et le produit de rfrence distance dans le temps ou dans lespace. 5.2. Protines G : famille de protines qui sont mises en jeu lors de la stimulation des rcepteurs de type 2 des neuromessagers. Les protines G peuvent tre stimulatrices ou inhibitrices du fonctionnement cellulaire. 3.1. Protocole : document descriptif et normatif planifiant intgralement dans le dtail un essai ou une tude avant sa mise en oeuvre. 5.2. Psychodysleptiques : substances susceptibles dentraner des perturbations profondes du psychisme comme des hallucinations ou des troubles de la personnalit. Puissance : a) caractristique dun principe actif mesur par sa dose active 50 (DE50), dose qui provoque 50 % de leffet maximum pour un effet pharmacologique donn. 2.1. b) en clinique, un mdicament est parfois dit plus puissant quun autre, lorsquil est actif une dose infrieure ; cette notion est en gnral dpourvue dintrt. QALY : units de qualit de vie, de valeurs comprises entre 0 (dcs) et 1 (bonne sant). Sert pondrer les annes de survie procures par un traitement (en franais, annes de vie ajustes par la qualit (AVAQ)) ou,
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rciproquement, calculer le nombre hypothtique dannes vcues en bonne sant quivalent au nombre dannes vcues rellement en mauvaise sant. 5.2. Qualit de vie : critre dvaluation apprciant de manire objective linfluence dun mdicament sur le mode de vie des patients. 5.2. Qualit ou qualit pharmaceutique : niveau dexcellence de la fabrication dun mdicament. 5.4. Randomisation : terme driv de langlais devenu classique pour rpartition au hasard par tirage au sort. Permet au cours des essais cliniques de neutraliser les facteurs inconnus susceptibles dinfluencer le rsultat. 5.2. Rapport bnfice/risque : valuation relative, toujours subjective, de l'intrt quil y a utiliser un mdicament par rapport aux risques quil fait encourir. 5.2., 5.4. Rapport de ctes : rapport entre deux ctes dexposition (odds ratio). Rebond (des effets) : reprise de la symptomatologie dune maladie l'arrt dun traitement. 2.6. Rcepteur : structure molculaire fonctionnelle sur laquelle la fixation spcifique dune molcule mdicamenteuse (agoniste), provoque un stimulus qui est lorigine dun effet pharmacodynamique. 2.1. Rcepteurs adrnergiques : rcepteurs dont les agonistes physiologiques type sont la noradrnaline et ladrnaline. On distingue des rcepteurs adrnergiques alpha et bta. 3.2. Rcepteurs allostriques : rcepteurs dont la stimulation ou linhibition modifient laffinit dun autre rcepteur pour ses agonistes. 2.1., 2.4., 3.7., 4.16. Rcepteurs alpha ou rcepteurs adrnergiques alpha : type de rcepteurs adrnergiques dont lagoniste type est la noradrnaline. On distingue deux sous-types 1 et 2. 3.2. Rcepteurs bta ou rcepteurs adrnergiques bta : type de rcepteurs adrnergiques dont lagoniste type est lisoprnaline. On distingue trois sous-types 1 , 2 et 3. 3.2. Rcepteurs cholinergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est lactylcholine. On distingue des rcepteurs muscariniques et des rcepteurs nicotiniques. 3.3. Rcepteurs de langiotensine : rcepteurs dont lagoniste physiologique est langiotensine II. Rcepteurs dopaminergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est la dopamine. On distingue deux familles D1 et D2 et cinq types D1 D5 de rcepteurs dopaminergiques. 3.4. Rcepteurs gaba-ergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est le GABA. On distingue deux types de rcepteurs gaba-ergiques A et B. 3.7. Rcepteurs glutaminergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est lacide glutamique. On distingue trois types de rcepteurs glutaminergiques NHDA, AMPA et mtabotropiques. 3.7. Rcepteurs histaminergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est lhistamine. On distingue trois types de rcepteurs histaminergiques H1, H2 et H3. 3.9. Rcepteurs imidazols : rcepteurs dont les agonistes appartiennent la srie chimique des imidazols. 3.2. Rcepteurs mtabotropiques : rcepteurs glutaminergiques. 3.7. Rcepteurs muscariniques : type de rcepteurs cholinergiques dont lagoniste type est la muscarine. On distingue cinq sous-types de rcepteurs muscariniques de M1 M5. 3.3. Rcepteurs nicotiniques : type de rcepteurs cholinergiques dont lagoniste type est la nicotine. On distingue des rcepteurs nicotiniques ganglionnaires et des rcepteurs nicotiniques musculaires (stris). 3.3.
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Rcepteurs postsynaptiques : rcepteurs situs au niveau de la membrane postsynaptique. 3.1. Rcepteurs prsynaptiques : rcepteurs situs au niveau de la membrane prsynaptique. 3.1. Rcepteurs purinergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est une base purique. On distingue deux types P1 (dont il existe plusieurs sous-types) et P2. 3.6. Rcepteurs srotoninergiques ou tryptaminergiques : rcepteurs dont lagoniste physiologique type est la srotonine. On distingue quatre types de HT1 HT4 et au moins huit sous-types de rcepteurs srotoninergiques. 3.5. Recherche : dmarche conduisant au choix dune substance susceptible de devenir un mdicament. On distingue la recherche fondamentale et la recherche applique. 5.3. Reconnaissance mutuelle : procdure europenne organisant la reconnaissance par les tats membres dune AMM dlivre par lun deux. 5.4. Rfrences mdicales opposables (RMO) : normes mdicales tablies en ce qui concerne les mdicaments par lAFSSAPS, approuves et mises en vigueur par les partenaires conventionnels, et qui doivent tre respectes par les mdecins conventionns sous peine de sanctions. Les rfrences mdicales opposables sont rdiges sous la forme : il ny a pas lieu de ... . 5.8. Rfrentiels : documents officiels ou officieux, normatifs ou indicatifs, dcrivant les conduites possibles dans une situation mdicale donne, avec leurs avantages et leurs inconvnients ainsi que les probabilits de leurs consquences. 5.8. Relations PK/PD : voir modles PK/PD. Rpartition : commerce de gros en mdicaments. La rpartition comprend les grossistes-rpartiteurs, les dpositaires et les ventes directes de fabricant officinal. 5.3. Rponse : modification mesurable et reproductible, fonctionnelle ou organique, provoque par un principe actif au sein dun organe ou dun organisme vivant. Ce terme est en gnral utilis pour un niveau dintgration et de complexit suprieur celui deffet pharmacodynamique. 2.3. Rserve : rcepteurs restant libres alors que leffet maximum est atteint. 2.1. Rsum des caractristiques du produit (RCP) : document faisant partie de lAMM exposant la nature, les proprits et les conditions dutilisation (posologie, indications, contre-indications, prcautions demploi) dune spcialit pharmaceutique. 5.4. Rtrocession : vente de mdicaments un malade ambulatoire par une pharmacie usage intrieur. La rtrocession porte sur les mdicaments rserve hospitalire figurant sur une liste limitative. 5.3., 5.7. Risque : probabilit quun vnement survienne. Le risque varie entre 0 et 1. Il est souvent exprim sous forme dun pourcentage, entre 0 et 100 %. 5.6. Sachets : forme pharmaceutique faite dune enveloppe hermtiquement close en papier, mtal ou plastique, contenant une unit de prise sous forme de poudre. Les sachets fabriqus industriellement ont remplac les paquets en papier confectionns lofficine. 1.2. Satisfaction ou degr de satisfaction : critre subjectif de mesure de lutilit dun mdicament prenant en compte lopinion des patients. 5.2. Second messager : molcule intermdiaire intervenant dans le couplage, se formant la suite du stimulus et initiant les modifications biochimiques responsables de leffet pharmacodynamique. 2.1. Scurit : risques encourus lors de lutilisation dun mdicament dans ses conditions usuelles demploi ; constitue lun des critres de lAMM. 5.4.
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Seringues : matriel destin contenir une prparation injectable en vue de son administration. Les seringues sont gnralement en plastique, exceptionnellement encore en verre en cas de problme dincompatibilit. Elles peuvent tre gradues (permettant dadministrer une quantit variable de mdicament) ou non. Elles sont rutilisables gnralement jetables, usage unique. Certaines spcialits sont prsentes sous forme de seringues prremplies prtes lutilisation. Certaines seringues ont une graduation spcifique dun mdicament donn, voire dune spcialit ; rutilisables, elles sont alors parfois appeles stylos . 1.2. Srotoninergiques ou tryptaminergiques : synonyme, plus usit, de srotoninomimtiques. Semploie comme substantif ou comme adjectif. 3.5 Srotoninolytiques ou antisrotoninergiques : substances qui entravent le fonctionnement de la synapse srotoninergique. On distingue des srotoninolytiques directs et indirects. 3.5. Srotoninolytiques directs : antagonistes directs ou de comptition, substances pourvues daffinit mais non defficacit pour les rcepteurs srotoninergiques. 3.5 Srotoninolytiques indirects : substances qui diminuent la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse srotoninergique. 3.5 Srotoninomimtiques : substances susceptibles de provoquer la stimulation de rcepteurs srotoninergiques. On distingue des srotoninergiques directs et indirects. 3.5. Srotoninomimtiques directs : substances doues daffinit et defficacit pour les rcepteurs srotoninergiques. 3.5. Srotoninomimtiques indirects : substances augmentant la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse srotoninergique. 3.5. Service mdical rendu (SMR) : effet (intrt, bnfice) thrapeutique prsum dun nouveau mdicament daprs les essais cliniques. Il est estim par la commission de la transparence. 5.7. Strons : famille pharmacologique de substances anti-mtiques par effet srotoninolytique central. 3.5. Seuil : nombre de rcepteurs dont l'occupation est ncessaire pour quil y ait un effet pharmacodynamique. 2.1. Sinapismes : voir cataplasmes. Sirops : solutions aqueuses fortement sucres. Les sirops contiennent environ les deux tiers de leur poids en sucre, ce qui leur assure une conservation prolonge ; cette teneur peut tre rduite par lutilisation de conservateurs. Certains sirops peuvent servir ddulcorants. Les sirops mdicamenteux, contenant des principes actifs, sont des formes officinales lmentaires, certains tant inscrits la pharmacope. Les sirops lorsquils sont administrs tels quels constituent une forme pharmaceutique diviser en vue de l'administration de mdicaments par voie orale. 1.2. Site actif : partie du rcepteur implique dans la fixation des molcules actives. 2.1. Solutions ou soluts : prparations liquides obtenues par dissolution dune ou plusieurs substances actives dans un solvant appropri (eau le plus souvent, huiles, alcool). Ainsi dfinis les soluts constituent une forme diviser ; actuellement on utilise frquemment des sachets ou des comprims permettant au malade de raliser extemporanment une dose unitaire de mdicament. Dans le cas de substances insolubles dans leau, on peut de la mme faon raliser une suspension ou une mulsion. 1.2. Spcialit pharmaceutique : tout mdicament prpar lavance, prsent sous un conditionnement particulier et caractris par une dnomination spciale. Cette dernire, appele aussi nom de fantaisie , est en fait un nom de marque et est soumise de ce fait la rglementation des marques. 5.1. Spcialits de mme dnomination commune internationale (DCI) : spcialits pharmaceutiques contenant le mme principe actif quune spcialit existante mais sen distinguant par la forme pharmaceutique, le dosage (dose unitaire) ou la voie dadministration. 5.8., 6.8.
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Sprays : conditionnements pressuriss permettant la pulvrisation de particules solides ou liquides grce un gaz propulseur. Ces dispositifs sont nombreux et protgs par des brevets. Ils permettent dadministrer des mdicaments par inhalation. Les gaz propulseurs posent d'importants problmes d'environnement. 1.2. Stabiliser : traiter une plante frache par de lalcool bouillant, ce qui permet dinactiver les enzymes qui pourraient dtruire les principes actifs. 1.2. Stimulus : modification dun rcepteur due la fixation dun agoniste, lorigine dun effet pharmacodynamique. 2.1. Stupfiants : mdicaments qui contiennent une substance stupfiante, cest--dire susceptible dentraner une toxicomanie. 2.6., 5.5., 6.5. Substances vnneuses : substances pouvant entraner des risques notables et reconnues comme telles par un acte administratif. Cette notion est indpendante de la qualit de mdicament. On distingue des substances dangereuses (trs toxiques, toxiques, nocives, corrosives, irritantes, cancrognes, tratognes, mutagnes), stupfiantes, psychotropes, appartenant aux listes I ou II. Cette appartenance entrane des consquences rglementaires concernant la fabrication, ltiquetage, le transport, le stockage, la dtention et le commerce des marchandises (et des mdicaments) qui en contiennent. 5.1. Substitution : dlivrance par le pharmacien dune spcialit autre que celle indique par le mdecin sur lordonnance. Il sagit en gnral dun gnrique, parfois dune prescription en DCI, rarement dun quivalent thrapeutique. 5.5. Supersensibilit ou hyperactivit : rponse accrue dun rcepteur la suite dune priode de neutralisation ou de sous-stimulation. 2.1. Suppositoires : forme pharmaceutique solide destine ladministration par voie rectale de doses unitaires de mdicament. Les suppositoires peuvent avoir une action gnrale ou locale selon que le principe actif est absorb ou non. Leur excipient est soit une substance solide fondant la temprature du corps (beurre de cacao, glatine glycrine, glycrides de synthse), soit un mlange de poly-thylneglycols qui se dissolvent dans la cavit rectale. Les suppositoires ont un poids maximum de 3 g pour ladulte et de 1 g pour lenfant. Ils sont en forme d obus ou de torpille . 1.2. Sympatholytiques : antagonistes indirects du domaine adrnergique, substances qui diminuent la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique. 3.2. Sympathomimtiques : substances susceptibles dentraner la stimulation de rcepteurs adrnergiques. On distingue des sympathomimtiques directs et indirects. 3.2. Sympathomimtiques directs : agonistes possdant une affinit et une efficacit pour les rcepteurs adrnergiques. 3.2. Sympathomimtiques indirects : substances augmentant la quantit de neuromdiateur mise la disposition de la synapse adrnergique. 3.2. Synapse : jonction entre deux neurones, ou entre un neurone et un effecteur, au niveau de laquelle se fait la transmission de linformation. Le neurone damont est appel prsynaptique, le neurone ou leffecteur daval postsynaptique. Lespace entre eux constitue la fente synaptique. 2.1. Syndrome dabstinence ou syndrome de sevrage : manifestations nocives somatiques apparaissant l'arrt de la prise dune drogue ou dun mdicament traduisant un tat de dpendance physique. 6.5. Synergie : effet pharmacodynamique de lassociation de deux substances actives suprieur celui de chacune dentre elles prises sparment. 2.4. Systme ou domaine : ensemble des neurones ayant le mme neuromdiateur et, en gnralisant, ensemble des cellules ayant le mme messager. 3.1.
7.1. Lexique, Index
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Systme ou domaine adrnergique : systme dont le neuromdiateur est la noradrnaline et accessoirement ladrnaline. 3.2. Systme ou domaine cholinergique : systme dont le neuromdiateur est lactylcholine. 3.3. Systme ou domaine dopaminergique : systme dont le neuromdiateur est la dopamine. 3.4. Systme ou domaine gaba-ergique : domaine dont le neuromdiateur est lacide -amino-butyrique (GABA). 3.7. Systme ou domaine glutaminergique : domaine dont le neuromdiateur est lacide glutamique. 3.7. Systme ou domaine glycinergique : domaine dont le neuromdiateur est la glycine ou glycocolle. 3.7. Systme ou domaine histaminergique : domaine dont le messager (neuromdiateur et autacode) est lhistamine. 3.9. Systme nerveux autonome ou vgtatif : systme nerveux de la vie automatique et instinctive. 3.1. Systme nerveux central ou crbro-spinal : systme nerveux de la vie de relation, de la volont et de la conscience. 3.1. Systme nerveux entrique ou intestinal : ensemble de neurones interconnects situs dans la paroi gastrique et les plexus entriques. 3.1. Systme nerveux NANC : partie du systme nerveux vgtatif dont le mdiateur chimique nest ni la noradrnaline ni lactylcholine. 3.1. Systme ou domaine purinergique : domaine dont les neuromdiateurs sont des bases puriques, ladnosine, ladnosine-triphosphate (ATP) et accessoirement ladnosine-diphosphate (ADP). 3.6. Systme ou domaine srotoninergique ou tryptaminergique : domaine dont le messager (neuromdiateur et autacode) est la srotonine ou 5-hydroxy-tryptamine (5HT). 3.5. Systme ou domaine taurinergique : domaine hypothtique dont le neuromdiateur serait la taurine. 3.7. Systme rnine-angiotensine : systme dont le messager est une hormone, langiotensine, la rnine tant lune des enzymes, avec lenzyme de conversion, qui rgulent sa formation. Tablettes : comprims sucrs quon laisse fondre dans la bouche en vue dune action locale (forme pharmaceutique). 1.2. Tachyphylaxie : diminution ou suppression rapides des effets pharmacologiques dun mdicament la suite dadministrations rapproches. 2.3. Tarif forfaitaire de responsabilit (TRF) : prix unique pour un groupe homogne de mdicaments sur lequel est bas le remboursement par lassurance maladie ; nexiste en France pour linstant que pour certains groupes de gnriques. 5.7. Taux de remboursement : part, en pourcentage, du prix du mdicament remboursable pris en charge par lassurance maladie. 5.7. Teintures : prparations rsultant de laction dissolvante de lalcool thylique sur une drogue (vgtale). Les teintures sont prpares par macration et surtout lixiviation. On distingue selon le nombre de drogues utilises des teintures simples ou composes, et selon leur concentration des teintures hroques, (dilues au 1/10 ou plus) forte activit et des teintures ordinaires (dilues au 1/5me ou 1/10me) (forme officinale lmentaire, usage externe et surtout interne). 1.2. Teintures mres : teintures prpares selon un procd relevant de lhomopathie. Les teintures mres servent prparer par dilution les mdicaments homopathiques. Comme les teintures classiques elles contiennent des
7.1. Lexique, Index
545
principes actifs concentrs. Utilises sans dilution, elles relvent de lallopathie et peuvent tre dangereuses en raison de leur concentration. 4.25. Tmoins (anglicisme viter : contrles) : a) participants un essai clinique recevant le placebo ou le traitement de rfrence. b) participants une tude pharmaco-pidmiologique slectionns sur des critres pertinents possds par les cas prsentant un vnement. 4.2. Tratognse : processus conduisant lapparition de malformations chez lembryon. 5.2. Thsaurismose : fixation irrversible dun mdicament dans lorganisme. 2.6. Ticket modrateur : part de la dpense restant la charge des assurs sociaux et pouvant ventuellement tre, totalement ou partiellement, rembourse par les mutuelles ou les assurances complmentaires. 5.7. Tirage au sort : voir randomisation. 5.2. Tisanes : prparations aqueuses que lon peut dulcorer lgrement et qui sont destines servir soit de vhicule pour diverses substances mdicamenteuses dorigine vgtale, soit, le plus souvent, de boisson pour les malades. On peut prparer une tisane par solution, macration, infusion, digestion ou dcoction. Leur conservation ne dpasse pas 24 heures. Cette forme pharmaceutique, trs courante dans la vie de tous les jours, nest plus que rarement prescrite (lusage mdical des tisanes est cependant trs courant en Allemagne). 1.2. Tocolytiques : famille pharmacologique de substances diminuant le tonus et les contractions de lutrus. 3.2. Tolrance acquise : tat au cours duquel la rptition prolonge des administrations dun mdicament est suivie de la diminution progressive de ses effets pharmacodynamiques. 2.5. Tolrance congnitale ou relative : tat constitutionnel saccompagnant dune rponse diminue une dose donne de mdicament. 2.5. Topiques : mdicaments dposs la surface de lorganisme. 1.1. Toxicit : manifestations nocives rsultant dun excs (surdosage) dun mdicament ou dun xnobiotique. 2.6. Toxicit aigu : toxicit rsultant dune prise unique dun produit a) chez lhomme, ralisant une intoxication aigu. 6.2. b) chez lanimal, lors des essais prcliniques. 5.2. Toxicit chronique : toxicit rsultant dune prise continue et prolonge dun mdicament (au-del de trois mois) a) chez lhomme, lors de traitement de pathologies chroniques (plus rarement de pratiques criminelles) b) chez lanimal, lors des essais prcliniques. 5.2. Toxicit cumulative : manifestations nocives lies la quantit totale de mdicament administre au cours du temps. 2.6. Toxicit locale : manifestations nocives au point dadministration chez lanimal lors des essais prcliniques. 5.2. Toxicit subaigu : manifestations nocives recherches chez lanimal au cours des essais prcliniques lors dadministrations allant de quelques jours trois mois environ. 5.2. Toxicomanie : tat de pharmacodpendance, terme vieilli. 2.6., 6.5. Toxique : substance provoquant des effets toxiques ; synonyme : poison. 2.6., 6.2. Traabilit : possibilit de suivre chaque lot, conditionnement et unit dun mdicament de sa fabrication son administration.
7.1. Lexique, Index
546
Transport actif : mcanisme actif de franchissement dune barrire grce un transporteur. 1.1. Transport passif : mcanisme passif de franchissement dune barrire, ne consommant pas dnergie, habituellement suivant un gradient de concentration. 1.1 Trousse : toute prparation qui doit tre reconstitue ou combine avec des radionuclides dans le produit radiopharmaceutique final. 5.1. Unidose : voir unit de prise. Unit de prise : prsentation dun mdicament contenant une dose unitaire. 0.3. Usage externe : mode dutilisation des mdicaments consistant les placer sur la peau ou les muqueuses en vue dune action purement locale. Terme vieilli. 1.2. Usage interne : mode dutilisation des mdicaments impliquant leur pntration dans lorganisme. Terme vieilli. 1.2. Usage unique : matriel ou dispositif ne devant imprativement ntre utilis quune seule et unique fois. 1.2. Utilit : bnfices rsultant de lutilisation dun mdicament dans les conditions usuelles de prescription et demploi, incluant les performances du produit, lamlioration de la qualit de la vie, le degr de satisfaction des patients, limpact de sant publique et les incidences sociales. Vernis : pommades contenant du casinate dammonium, se passant au pinceau. (forme pharmaceutique). 1.2. Vsicules synaptiques : structures figures dans lesquelles sont stocks les neuromdiateurs. 3.1. Vinaigres mdicamenteux : prparations dont lexcipient est le vinaigre de vin blanc. (forme pharmaceutique totalement abandonne). 1.2. Vins mdicamenteux : prparations qui rsultent de laction dissolvante (en gnral par macration) du vin sur diverses drogues vgtales ou produits chimiques (forme pharmaceutique). Les spcialits sous cette forme ne sont plus acceptes et les vins mdicamenteux ne sont pas remboursables. 1.2. Visite mdicale : procd promotionnel consistant en la prsentation au cabinet du mdecin des spcialits pharmaceutiques dun laboratoire par un dlgu (ou visiteur) mdical. 5.9. Visiteurs mdicaux : voir dlgus mdicaux. 5.9. Voie pidermique : voie dadministration des mdicaments consistant introduire le principe actif dans lpiderme. 1.2. Voie intra-artrielle : voie dadministration consistant injecter directement le mdicament dans une artre. 1.2. Voie intradermique : voie dadministration des mdicaments introduits dans le derme. 1.2. Voie intramusculaire : voie dadministration consistant injecter le mdicament dans une masse musculaire. 1.2. Voie intrapritonale : voie dadministration consistant injecter le mdicament lintrieur de la cavit pritonale, utilise presque exclusivement en exprimentation animale. 1.2. Voie intrarachidienne : voie dadministration des mdicaments par injection dans le liquide cphalo-rachidien. 1.2. Voie intraveineuse : voie dadministration consistant injecter directement le mdicament dans une veine. 1.2. Voie orale (per os) : voie dadministration des mdicaments placs dans la bouche, puis avals. 1.2.
7.1. Lexique, Index
547
Voie parentrale : voie dadministration des mdicaments impliquant leffraction de la peau. La voie parentrale comprend essentiellement la voie intramusculaire, la voie sous-cutane et la voie intraveineuse. 1.2. Voie rectale : voie dadministration des mdicaments placs dans le rectum. 1.2. Voie sous-cutane : voie dadministration consistant injecter le mdicament dans le tissu conjonctif souscutan. 1.2. Voie sous-pidermique : voie dadministration o le mdicament est plac la surface du derme aprs scarification de lpiderme. 1.2. Voie sublinguale : voie dadministration des mdicaments placs dans la bouche, labsorption se faisant travers la muqueuse buccale. 1.2. Voies dadministration : portes dentre du mdicament dans lorganisme. 1.2. Voies dlimination : monctoires par lesquels le principe actif ou ses mtabolites sont rejets hors de lorganisme. 1.5. Volontaire : personne acceptant de participer un essai clinique ou une tude pidmiologique et ayant donn son consentement clair. 5.2. Volume apparent de distribution ou volume de distribution : volume (virtuel) du compartiment central. 1.6. Xnobiotiques : toute substance non alimentaire et non mdicamenteuse entrant en contact avec lorganisme. 0.3.

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I PARTIE - DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE ...............................................................................5

II PARTIE - EFFETS DES MEDICAMENTS : PHARMACODYNAMIE REPONSES AUX MEDICAMENTS................................................................73

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III PARTIE - PHARMACOLOGIE DES MESSAGERS ..................................135

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IV PARTIE - PHARMACOLOGIE SPECIALE ..............................................231

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V PARTIE - MEDICAMENTS ET PRATIQUE MEDICALE.............................331

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VI PARTIE - POUR EN SAVOIR PLUS ......................................................465

VII PARTIE LEXIQUE ET INDEX...........................................................513

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MEDICAMENT-OBJET figure 0.3.-1 : mdicament - composition, origine et formes.

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blister formes divises (doses unitaires, unidoses)

### ### ### ### ### notice #

figure 0.3.-2 : spcialits pharmaceutiques - conditionnements et contenu.

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1.1. Description de litinraire

DEVENIR DES MEDICAMENTS DANS LORGANISME : PHARMACOCINETIQUE

Ce que lorganisme fait au mdicament

1. PHASES Il existe deux grands types dutilisation des mdicaments :

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1.1. Description de litinraire 1.2.1. Phase galnique ou pharmaceutique

2. FRANCHISSEMENT DES BARRIERES

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1.1. Description de litinraire 2.2. Diffusion non ionique

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1.1. Description de litinraire 2.4. Transport actif

PRESSION GRADIENT DE CONCENTRATION

figure 1.1.-1 : diffusion passive - M mdicament.

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1.1. Description de litinraire

figure 1.1.-2 : barrire lipidique et diffusion non ionique.

A- + H AH = ACIDE FAIBLE pK = 4 Sens du passage

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1.1. Description de litinraire

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1.1. Description de litinraire

figure 1.1.-6 : pinocytose.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

PHASE GALENIQUE ET PHASE D'ABSORPTION

Barrire figure 1.2.-1 : types dadministration -

reprsente le lieu de dpt du mdicament.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption 1.1. Absorption

La phase galnique conditionne la vitesse et la dure d'action du mdicament.

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption

3. VOIES D'ADMINISTRATION DES MEDICAMENTS

3.1.1. PeauVoies sus-pidermiques

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1.2. Phase galnique et phase d'absorption