Welcome to Scribd, the world's digital library. Read, publish, and share books and documents. See more
Download
Standard view
Full view
of .
Look up keyword
Like this
1Activity
0 of .
Results for:
No results containing your search query
P. 1
Panczyk, Komoń (2012) Biologia systemów i analiza sieci jako wsparcie dla poszukiwania nowych strategii farmakoterapii

Panczyk, Komoń (2012) Biologia systemów i analiza sieci jako wsparcie dla poszukiwania nowych strategii farmakoterapii

Ratings: (0)|Views: 38 |Likes:

More info:

Published by: Mariusz Yamataka Pan on Feb 02, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

09/28/2013

pdf

text

original

 
VOL 22 NR 11-12’12 (259/260)
56
Farmakoterapia 
Biologia systemów i analiza sieci
jako wsparcie dla poszukiwania nowych strategiifarmakoterapii
 
Mariusz Panczyk
1
, Tomasz Komo
ý
2
1
Zak
Þ
ad Dydaktyki i Efektów Kszta
Þ
cenia, Wydzia
Þ
Nauki o ZdrowiuWarszawskiego Uniwersytetu Medycznegokierownik zak
Þ
adu: dr Henryk Rebandel
2
Instytut Chemii Przemys
Þ
owejdyrektor instytutu: dr hab. in
ä
. Regina Jeziórska, prof. IChP
Słowa kluczowe:
 
biologia obliczeniowa, bioinformatyka, projektowanie leku, ocena jakości leku, indywidualizacja terapii.
Streszczenie
Prowadzenie wysoce pragmatycznych badań przy projektowaniu nowych leków musi uwzględniać ogromny po- stęp, jaki dokonuje się w naukach podstawowych i nowych technologiach, co wymaga wsparcia ze strony biologii komputerowej oraz technik modelowania matematycznego. Jednym z narzędzi bioinformatycznych jest analiza sieci wykorzystywana do badań nad mechanizmami funkcjonowania złożonych systemów biologicznych. Dane z badań molekularnych genomiki, proteomiki czy metabolomiki dostarczają poszczególnych „cegiełek” budującychwewnątrzkomórkową sieć zależności między biomolekułami, a integracja uzyskanych wyników pozwala na stwo-rzenie wielopoziomowego układu stanowiącego system biologiczny komórki. Narzędzia analizy in silico mogą być z powodzeniem wykorzystane w badaniach farmakologii systemów, które dostarczają informacji na temat poten-cjalnych nowych tarcz działania leków i ułatwiają stawianie i weryfikowanie hipotez badawczych do celów ekspe-rymentalnych. Ponadto farmakologia systemów może służyć podnoszeniu skuteczności i bezpieczeństwa obecnie stosowanych leków poprzez poznanie biologicznych przyczyn działań niepożądanych i skutków ubocznych. Nietylko właściwości samego leku, ale również unikalny zestaw cech pacjenta decyduje w dużej mierze o sukcesie te-rapeutycznym. Możliwość prowadzenia zindywidualizowanej farmakoterapii jest ważnym elementem nowej strate- gii leczenia w wielu dziedzinach medycyny. Aby profilowanie pacjenta uwzględniało szeroki zakres zróżnicowanychcech osobniczych, to powinno ono odzwierciedlać złożoność systemu biologicznego, który można badać z użyciemanalizy sieci. Niniejszy przegląd omawia, w jaki sposób analizy biologicznych systemów przyczyniają się do lep- szego rozumienia mechanizmów farmakodynamiki leków, racjonalnego projektowania i oceny jakości nowych orazobecnie stosowanych leków, a także do zwiększenia możliwości indywidualizacji terapii.
Key words:
 
computational biology, bioinformatics, drug design, drug evaluation individualized medicine.
 
 Abstract
Leading highly pragmatic research on new drugs design one must take onto account extensive progress of basic science and new technologies, which require support of computational biology and mathematical modelling tech-niques. One of the bioinformatic tools is network analysis used for research on complex biological systems mecha-nism. Research data deriving from such fields as molecular genomics, proteomics, and metabolomics creates intra-cellular relationships network between biomolecules. The integration of obtained results allows creation of multilevelbiological cell system. The in silico analysis tools can successfully be used in pharmacological research on systems providing information on potential new drug targets and facilitate formulation and verification of research hypothesisfor experimental purposes. Moreover, system pharmacology can enhance effectiveness and safety of presently useddrugs through recognition of biological causes of adverse and side effects. The success of a therapy depends not only on properties of a particular drug but also on unique combination of patient’s characteristics. Possibility of usingindividualized pharmacotherapy is an important element of new strategy of treatment in many fields of medicine. Inorder to include wide range of diversified personal characteristics in a patient’s profile, the complexity of the biologic system which can be researched using network analysis must be taken onto account. This review presents howbiological system analysis contribute to better understanding of drug pharmacodynamics, rational design and evalu-ation of new and presently used drugs, as well as enhancing capabilities of individualized therapy
.
artyku
Þ
do pobraniawww.lekwpolsce.pl
KSZTAŁCENIE
 
CIĄGŁE
 
VOL 22 NR 11-12’12 (259/260)
57
Farmakoterapia 
Wprowadzenie
Idea biologii systemów sięga połowy XX w.i wywodzi się z teorii systemów Ludwiga vonBertalanffy'ego [1]. Natomiast pierwsze zastoso-wania modelowania matematycznego do analizyparametrów związanych z przewodnictwem ner-wowym i potencjałem czynnościowym serca [2,3] miało miejsce na przełomie lat 60. i 70. ubie-głego wieku.Współcześnie biologia systemów uważana jest za ewolucyjne następstwo osiągnięć ery ge-nomicznej.W ostatniej dekadzie, wraz z rozwojembiologii molekularnej oraz technik badania ge-nomu, obserwujemy realizację szeregu działańistotnych dla badań systemowych:określenie całościowej sekwencji ludzkiego ge-nomu w ramach działalności Human GenomeProject, a także zgromadzenie licznych biblio-tek danych dotyczących białek i metabolitówrozwijanie wysokosprawnych technik ana-lizy zmienności molekularnej (polimorfizmgenów i białek)rozwój interdyscyplinarnych badań orazopracowanie komputerowych narzędzi wy-korzystywanych w analizie zjawisk biolo-gicznych, co umożliwiło integrację danychw sieci oraz standaryzację w obszarze on-tologii (wspólny język i formaty danych)Internet staje się głównym źródłem pozy-skiwania informacji naukowej, do której jest publiczny dostęp poprzez wyspecjali-zowane bazy danych.Biologia systemów to sposób podejścia ana-litycznego, w którym bada się wzajemne relacjemiędzy składnikami danego systemu w celu zro-zumienia jego właściwości i mechanizmów dzia-łania [4-6].Podejście systemowe ma charakter interdy-scyplinarny i polega na łączeniu danych uzyska-nych różnymi narzędziami:(a) dane eksperymentalne (
in vivo, ex vivo
i
in vitro
),(b) analiza bioinformatyczna,(c) testowanie i modelowanie matematyczne (
in silico
).W założeniu badania systemowe mają miećcharakter holistyczny, a więc powinny angażo-wać kilka poziomów złożoności, które składają się na dany system. Każdy z poziomów możemieć wpływ lub podlegać wpływowi innychpoziomów systemu. Uzyskiwane wyniki analizysą poddawane ciągłemu procesowi oceny, przyczym dane pozyskiwane drogą eksperymentówbiologicznych prowadzą do zmiany przyjętegowcześniej modelu matematycznego i ponownegozrewidowania oceny otrzymywanych wyników.Dzięki takiej iteratywnej cyklicznej analizie moż-na integrować dane w kolejnych cyklach i doko-nywać zmian w przyjętym modelu systemu [7].Wraz z narastającym kryzysem związanymz rozwojem nowych leków, do czego przyczyniają się wzrastające koszty opracowania i wprowa-dzenia na rynek innowacyjnych preparatów, ist-nieje duża potrzeba racjonalizacji całego procesuwyłaniania obiecujących cząsteczek, które byłybykandydatami na „prototyp leku”. Podstawowymelementem nowego podejścia w badaniach nadprojektowaniem leków powinno być dogłębnezrozumienie podłoża patologicznego danej choro-by, tak aby można było w miarę dokładnie ocenićcharakterystykę farmakodynamiczną przyszłegoleku. Również znajomość wielowariantowościchoroby w danej populacji oraz schorzeń współ-istniejących ma istotne znaczenie dla opracowa-nia założeń dla nowych cząsteczek leków.Ponieważ ostatecznym celem farmakoterapii jest zmiana funkcjonowania komórki na poziomie jej fizjologii i biochemii lub naprawa niektórychpatologicznie zmienionych struktur tkankowych,to pierwsze hipotezy badawcze powinny skupiaćsię na najniższym poziomie systemu, czyli po-ziomie molekularnym. Składniki komórki tworzą sieć wzajemnie powiązanych elementów, któretylko w pewnym stopniu stanowią układ izolowa-ny. Zrozumienie, w jaki sposób system komór-kowy funkcjonuje w warunkach fizjologicznych(zdrowy), a jak w warunkach patologicznych(chory), będzie punktem wyjścia do określeniapotencjalnych celów, na które mogą być nakie-rowane nowe leki. Ponadto znajomość procesówregulacji i wzajemnych relacji genów i białek tomożliwość opracowania markerów prognostycz-
 
VOL 22 NR 11-12’12 (259/260)
58
Farmakoterapia 
nych i predykcyjnych, mających zastosowaniew epidemiologii oraz diagnostyce i terapii [8-10].Poniżej zostanie przedstawiona metodologiazwiązana z prowadzeniem badań nad nowymilekami oraz optymalizacją farmakoterapii z zasto-sowaniem narzędzi integracji danych w ramachsieci systemu biologicznego.
Znaczenie analizy sieci w interpretacjisystemów biologicznych
Analiza sieciowa to badanie wzajemnych od-działywań i relacji między elementami systemu;przedstawiana jest w formie grafu z wyodrębnie-niem obiektów węzłowych. Podstawy tej metodyzostały opracowane w po-przedniej dekadzie [11],a ponieważ ma ona charakteruniwersalny, to jest stosowa-na w wielu dziedzinach [12].Biologiczne sieci mogą być projektowane na kilkasposobów:(a)
de novo
, korzystającbezpośrednio z wynikówbadań eksperymental-nych (np. celowana delecja genu), szczegól-nie użyteczne w badaniach strukturalnych;(b) z wykorzystaniem znanych interakcji pozy-skanych z wielkoskalowych badań genomicz-nych lub proteomicznych i opracowanych zapomocą narzędzi do analizy szlaków (
Inge-nuity Pathways Analysis, MetaCore
); mogą być przydatne do postawienia hipotez wery-fikowanych w toku dalszych badań ekspery-mentalnych;(c) tworzenie podzbiorów z elementów sieci
abinitio
do przewidywania zmian dynamicznychw toku prowadzenia badania (np. wpływ stę-żenia leku na obserwowane parametry), którepozwalają na tworzenie symulacji dla modelusieci, co może być przydatne w badaniachklinicznych [13].Wpływ na tworzenie modelu sieci ma zarów-no liczba poznanych interakcji (dane ilościowe),ale także charakter wzajemnych relacji (dane ja-kościowe). Jak wspomniano wcześniej, modelo-wanie sieci nie jest procesem jednorazowym, alema charakter ciągły, umożliwia stałą rozbudowęi aktualizację zbioru danych o nowe parametryi zmienne. Dlatego też z punktu widzenia rozwojunauki, analiza systemowa pozwala na doskonale-nie modelu i jego ewolucję wraz z poszerzeniemzasobu wiedzy o obserwowanych zjawiskach bio-logicznych [14].Interpretacja danych w ramach sieci różni sięznacząco od tej, która jest tradycyjnie stosowanaw badaniach o charakterze redukcjonistycznym,np. w klasycznej genetyce molekularnej. Mimo żenarzędzia stosowane w badaniach genomicznychi proteomicznych pozwalają na zbieranie obszer-nych danych dotyczących różnic w ekspresji ge-nów i/lub białek, to trudno jest je analizować w odniesieniudo pojedynczych elementówcałego zbioru. Priorytetem ta-kich analiz porównawczych jest wyselekcjonowanie ge-nów/białek, których zmianyw poziomach ekspresji są naj-większe, pomija się jednak teelementy systemu, które mogą być istotne dla jego funkcjono-wania tylko dlatego, że zmiany ich poziomu eks-presji nie są wyraźne. Skojarzenie pojedynczegomarkera molekularnego z procesem patologicz-nym nie jest odzwierciedleniem prawdziwegoobrazu zmian funkcjonalnych, jakie zachodzą w systemie komórkowym w przebiegu procesuchorobowego. Należy zakładać, że dziesiątki,a nawet setki różnych białek jest zaangażowa-nych w zmiany, jakie zachodzą w komórce w wa-runkach zaburzenia jej funkcjonowania. Analizasieci może dostarczać pewnych rozwiązań doprowadzenia bardziej racjonalnej interpretacjiprocesów na poziomie molekularnym. Z powoduograniczonego zakresu dostępnych danych bio-logicznych nie ma możliwości zastosowania peł-nego algorytmu prowadzącego do rozwiązania.Jednak dzięki zastosowaniu komputerowych me-tod heurystycznych możliwe jest uzyskanie przy-bliżonego i optymalnego modelu wzajemnychrelacji w sieci. W takim podejściu nie koncentru- jemy się na pojedynczych elementach systemu,dla których nasz wybór mógłby być subiektywny,
Podstawowym elementem no-wego podejścia w badaniach nad  projektowaniem leków powinno być dogłębne zrozumienie podłoża patologicznego danej choroby, tak  aby można było w miarę dokładnieocenić charakterystykę farmakody- namiczną przyszłego leku.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->