TOXICOLOGIA

TOXICOLOGIA - Histrico

J.L. Davies -Socrates drinking cicuta

Metropolitan Museum - N.Y.

TOXICOLOGIA - Histrico

Catarina de Medicis (sculo XV-XVI) Rapidez do efeito do txico (comeo de aco) Eficcia do qumico (potncia) Grau de resposta dos tecidos (especificidade e orgos-alvo) Sintomas e sinais clnicos

TOXICOLOGIA - Histrico
dosis sola facit venenum

(sculo XV-XVI)

TOXICOLOGIA - Histrico

Orfila (sculo XVIII-XIX)

Mdico, matemtico e qumico espanhol - Pai da Toxicologia - a sua obra, Toxicologa general marca o comeo da Toxicologia enquanto cincia com os seus 3 captulos bsicos: 1) a aco dos txicos; 2) a investigao dos txicos em medicina legal; 3) os antdotos

TOXICOLOGIA - Histrico

Em 1965 estavam recenseadas no Chemical Abstract 212 000 substncias qumicas; em 1996, este nmero elevava-se a 16 milhes e, em 1998, a 18 milhes, ou seja: - dois novos compostos qumicos so criados por minuto - um milho de compostos qumicos so criados por ano

43% - os efeitos eco-toxicolgicos so completamente desconhecidos...

7% - conhecem-se os dados eco-toxicolgicos... 50% - os dados conhecidos so vagos

TXICO - Conceito
Toda a substncia externa que, ao entrar em contacto com o organismo, neste possa provocar uma alterao dos seus equilbrios vitais
No existem substncias incuas - qualquer qumico que penetre no organismo determina a ocorrncia de efeitos, alguns dos quais prejudiciais para a sade - tudo depende da quantidade penetrante Isto varia consoante a substncia: - arsina: em muito pequenas quantidades desencadeia graves efeitos hemolticos - oxignio: essencial vida humana, em quantidades baixas ou elevadas pode determinar efeitos negativos no funcionamento do organismo

TXICO - Conceito
XENOBITICO - a terminologia anglosaxnica (e no s) utiliza este termo para designar qualquer substncia estranha que penetre no organismo (do grego xeno - foreigner), podendo produzir efeitos benficos (medicamentos, remdios) ou txicos (de gravidade diversa, at letal - venenos)

TOXICOLOGIA - Conceito
Cincia / tratado dos venenos (do grego: toxikon + logos) - no entanto, estende-se a um campo muito mais amplo, uma vez que abarca tambm o quadro clnico provocado pela ingesto do txico

Parte das cincias experimentais relacionadas com o ser vivo que estuda as possveis aces nocivas exercidas pelas numerosas substncias qumicas capazes de incidir sobre os sistemas biolgicos

Cincia que estuda os efeitos nocivos originados por agentes qumicos sobre os seres vivos, os mecanismos que originam tais perturbaes, os meios e modos de lhes fazer frente, bem como os procedimentos para detectar e identificar os ditos agentes

TOXICOLOGIA - Conceito
EM RESUMO: Parte da cincia que se ocupa do estudo das substncias txicas, sob vrias vertentes: Origem e propriedades Actividade txica e caractersticas das intoxicaes Relaes entre a estrura qumica e actividade txica Aspectos qualitativos: exposio, toxicocintica, toxicodinmica, interaces entre o txico e o receptor Aspectos quantitativos: relao dose-resposta, relao dose-tempo-efeitos, efeitos agudos e crnicos, ... Teraputica antitxica Preveno e proteco das intoxicaes

CINCIA

MULTIDISCIPLINAR

Cincia pluridisciplinar
Principais ramos da Toxicologia:
Forense Clnica Ocupacional Ambiental Alimentar

Toxicologia Forense

Representa o ramo mais tradicional, que se relaciona com os aspectos mdico-legais dos efeitos nocivos que os agentes qumicos podem provocar no ser humano, tributria, portanto, da Medicina Legal. A deteco e quantificao dos txicos nos tecidos corporais fundamental, pelo que o trabalho de laboratrio assume especial relevncia.

Toxicologia Clnica

Preocupa-se fundamentalmente com os efeitos dos txicos no ser humano, mediante o diagnstico da intoxicao e a aplicao de teraptica antitxica, assim como uma avaliao dos mtodos para a sua deteco; assim, encontra-se estreitamente ligada rea mdica e tem o seu expoente mximo nos Centros de Intoxicao ou anti-venenos; a sua importncia grande, se pensarmos que os acidentes domsticos relacionados com txicos so em nmero semelhante aos acidentes de viao.

Toxicologia Ocupacional

Ou Toxicologia Laboral - interessam as substncias qumicas que so utilizadas ou que se encontram presentes no contexto das actividades profissionais, no s do ponto de vista de caracterizao do seu potencial de determinar consequncias indesejveis para o organismo mas tambm permitindo que se estabeleam condies de utilizao respeitando a proteco da sade dos trabalhadores.

Toxicologia Ambiental

Ocupa-se do estudo dos efeitos txicos das substncias qumicas, tanto no meio fsico, como no meio biolgico, isto , investiga o que poder alterar o equilbrio de um ecosistema e trata de quantificar os efeitos indesejveis dos contaminantes, a sua confirmao experimental e o seu mecanismo de aco, por forma a que se possa estimar, por extrapolao, os nveis de segurana e a carga tolervel para todos os seres vivos.

Toxicologia Alimentar

Centra a sua ateno sobre os aspectos txicos dos componentes dos alimentos e dos hbitos nutricionais; na prtica, ocupa-se dos riscos txicos inerentes ingesto de alimentos, por vezes ligados ao prprio ingrediente natural, outras ligados ao processo tecnolgico de transformao ou ento por terem sido adicionados intencionalmente com determinados fins especiais.

Exposio e dose

MOVIE

Exposio e dose
A relao txico-organismo equaciona-se em volta de: - quantidade de txico presente no meio ambiente - quantidade que passa para dentro do organismo Uma e outra expressa-se em termos relativos e no absolutos

Em termos de concentrao (quantidade em determinado volume, no ar) Num determinado meio (concentrao num meio orgnico)

Exposio e dose
Para alm da existncia e quantidade da substncia, muito importante o tempo durante o qual uma determinada quantidade de substncia est presente no ambiente de aco Da integrao estes dois elementos resulta o clculo da dose terica , pela lei de Haber, e dada pela equao:

D = c x t
c = concentrao do txico num determinado meio t = tempo durante o qual aquela concentrao permanece no local

Dose externa e dose interna

Txico

Dose externa ou de exposio (mgr/m2)

Dose interna ou de impregnao (mgr/dL)

Dose externa ou de exposio

Quantidade de substncia existente no ambiente de trabalho, durante um determinado intervalo de tempo concentrao x tempo

Representa a substncia que est disponvel para penetrar no organismo

Dose interna ou de impregnao

Quantidade de substncia que, absorvida pelo organismo, se encontra em determinado meio orgnico, num certo intervalo de tempo
difcil determinar directamente; assim, por aproximao, calcula-se atravs da dose efectiva

(intensidade x tempo x frequncia respiratria) Representa a parte da substncia capaz de interagir com as estruturas orgnicas

Exposio e dose
Estes conceitos referenciados, de maior preciso, habitualmente no se encontram descritos na literatura toxicolgica, sendo as denominaes mais comuns:

EXPOSIO - em relao concentrao do txico no ar ambiente (p. ex. em gr/m3) DOSE - em relao concentrao do txico num meio orgnico (p. ex. em microgramas/dL de sangue)

Unidades de exposio
So expressas como quantidade do xenobitico numa determinada unidade do meio em causa:
- miligramas por litro (mgr/l) para meios lquidos - miligramas por gamas (mgr/gr) para meios slidos - miligramas por metro cbico (mgr/m3) para o ar

Efeito e tipos de efeitos

Efeito e tipos de efeitos

A penetrao de um txico no organismo determina da parte deste sempre uma reaco que se pode traduzir por um simples processo de adaptao ou ento por alteraes funcionais bioqumicas

Efeito - qualquer alterao biolgica mensurvel que ocorre

num organismo em consequncia da penetrao do txico

Efeito adverso - aquele que apresenta sempre um certo grau

de nocividade para o funcionamento orgnico, desde a mais ligeira alterao at morte celular

Efeito e tipos de efeitos

a probabilidade da ocorrncia de um efeito, ou a sua intensidade, varia com a quantidade de dose absorvida

Efeito estocstico

o efeito expressa-se (existe ou no existe), independentemente da dose (ex.: efeitos carcinognicos)

Efeito quntico

Efeito e tipos de efeitos

o efeito determinado pela penetrao do txico manifesta-se na zona de contacto (ex.: inalao de cido sulfrico origina irritao do epitlio brnquico) o efeito determinado pela aco do txico manifesta-se distncia (ex.:inalao de monxido de carbono produz efeitos no sistema hematopoitico) muitos txicos produzem efeitos quer locais, quer sistmicos (ex.: chumbo tetraetil determina pequenas leses nas zonas da pele nos locais de absoro e, uma vez absorvido, exerce a sua toxicidade ao nvel de vrios orgos)

Efeito local

Efeito sistmico

Efeitos combinados

Efeito e tipos de efeitos

A absoro de um txico determina frequentemente que os seus efeitos se menifestem pela interaco de vrias estruturas e orgos mas a sua toxicidade manifesta-se habitualmente de forma mais acentuada numa determinada estrutura - orgo crtico Uma vez que mais do que um efeito possvel e frequente, designa-se por efeito crtico ao primeiro efeito que se manifesta e por concentrao crtica mais baixa concentrao de txico que produz esse efeito nesse orgo, numa dada proporo de indivduos expostos Assim, pelo estudo das caractersticas crticas de cada txico podem definir-se estratgias de preveno de outros efeitos que posteriormente se poderiam desencadear

Orgos e efeitos crticos

Exposio mltipla
Em meio laboral, a exposio a vrias substncias qumicas a regra, podendo estas interagir entre si, com resultantes diferentes das expectveis, se consideradas isoladamente Poder esquematizar-se o conjunto de respostas orgnicas avaliadas pela manifestao ou modificao dos efeitos:

Independncia Adio Sinergismo Potenciao Antagonismo

Interaco entre txicos

Independncia

Independncia

Cada substncia exerce a sua toxicidade, independentemente da outra

Adio

Adio
O efeito da exposio combinada a duas ou mais substncias igual soma dos efeitos produzidos por cada uma separadamente
Aumento da inibio da colinesterase quando h absoro simultnea de dois insecticidas organofosforados

Sinergismo

Sinergismo
O efeito da exposio combinada maior do que a soma dos efeitos da exposio a cada uma delas separadamente
Incremento da toxicidade heptica na absoro simultnea do tetracloreto de carbono e do etanol

Potenciao

Potenciao
Uma substncia desprovida de toxicidade para determinado orgo, eleva o efeito txico de outra
Aumento da hepatotoxicidade do tetracloreto de carbono em presena do isopropanolol (no hepatotxico)

Antagonismo

Antagonismo
Duas substncias interferem entre si por:
- antagonismo funcional: produo de efeitos opostos funcional (ex.: benzodiazepinas e convulsivantes) - antagonismo por inactivao: produo de produto o menos txico (ex.:dimercaprol e arsnico) - antagonismo disposicional: diminuio do tempo de disposicional aco (ex.: txico e diurtico) - antagonismo de receptores: competio pelos receptores mesmos receptores (ex.: oxignio e monxido de carbono)

Exemplos ...

Intoxicao

Intoxicao
Conjunto de efeitos determinados pela aco do txico no organismo
Classicamente descrevem-se 3 tipos de intoxicaes, em funo das velocidades de absoro do txico e da manifestao dos seus efeitos

Intoxicao crnica
Na Toxicologia Ocupacional tm particular importncia as intoxicaes crnicas, j que as situaes de trabalho se caracterizam por exposies prolongadas a quantidades relativamente baixas de txico
A tardia manifestao dos efeitos pode dever-se a dois tipos diferentes de fenmenos: - a acumulao de txico - a acumulao de efeito

Acumulao de txico

A velocidade de eliminao do txico inferior da absoro, portanto a quantidade de txico no interior do organismo vai-se acumulando at atigir concentraes suficientes para desencadear os seus efeitos (ex.: intoxicao por chumbo)

Acumulao de efeito

O txico pode ir sendo eliminado do organismo mas os seus efeitos vo-se acumulando progressivamente at que a sua deteco se pode efectuar ou se evidencia (ex.: intoxicao pelo disulfureto de carbono ou pela dimetilnitrosamina)

Relao Dose - Efeito

Dado que o efeito uma alterao que deriva da aco do txico sobre as estruturas orgnicas pelas quais tem afinidade bioqumica, poder estabelecer-se que o efeito ser funo da quantidade do complexo txico-receptor que em determinado momento se verifique Uma vez que a quantidade de receptores limitada, a intensidade do efeito ser tanto maior quanto maior for o nmero de receptores ocupados pelo txico. Esta intensidade do efeito ser ento mxima se e quando todos os receptores estiverem ocupados pelas molculas do txico, isto , todos os receptores estiverem transformados em complexo txico-receptor Este processo , por sua vez, funo da quantidade de txico presente, pelo que a Relao Dose-Efeito representa a correspondncia entre a intensidade da dose e a intensidade de um efeito determinado pelo txico

Relao Dose - Efeito

A Relao Dose-Efeito , assim, uma relao individual e proporciona uma medida da reaco de um determinado indivduo a um txico especfico

Relao Dose - Efeito

Relao Dose (Logaritmo) -Efeito

Relao Dose - Resposta

Designa-se por Resposta a proporo de indivduos que, em determinadas condies, apresentam um determinado efeito Assim, a Relao Dose-Resposta evidencia a correspondncia entre a intensidade da dose e a proporo (percentagem, permilagem,) de indivduos que apresentam determinado efeito (ou intensidade de efeito) Diz respeito, portanto, a um conjunto de indivduos Tambm por esta razo, a Relao Dose-Resposta apresenta um interesse prtico muito maior do que a Relao Dose-Efeito

Relao Dose - Resposta

A representao grfica de uma Relao Dose-Resposta, Resposta considerando em ordenadas a proporo de indivduos que apresentam o efeito em causa e em abcissas as diferentes doses consideradas, origina habitualmente uma curva assimtrica que parte em crescendo desde um determinado ponto de dose at atingir um outro em que se converte em patamar por corresponder dose em que a resposta abrange a totalidade dos indivduos considerados

Relao Dose - Resposta

Relao Dose (Logaritmo) - Resposta

A representao grfica de uma Relao Dose-Resposta tambm, com frequncia, apresentada tendo em abcissa o logaritmo da dose, originando graficamente uma curva de tipo sigmoidal mas que tem a mesma interpretao do grfico do slide anterior

Dose-Efeito e Dose-Resposta
Uma vez que um txico determina geralmente no apenas um mas vrios efeitos, as relaes dose-resposta sero necessariamente diferentes, para cada dose de txico, e consoante se considere cada um dos tipos de efeitos em causa Para alm disso, o que importante em Toxicologia destrinar as diferentes doses a que correspondem efeitos de diversos tipos e naturezas, nomeadamente aqueles que podem ser considerados adversos para o organismo Daqui resultam conceitos, expressos em variveis - ver slide seguinte - que se revelam indispensveis para se poder estabelecer critrios de vigilncia de sade adequados

Limiares nas curvas Dose-Efeito e Dose-Resposta

- NOEL (No Observed Effect Level): nvel de dose a que no se verifica qualquer efeito; - NOAEL (No Observed Adverse Effect Level): nvel em que ainda no se observa o efeito adverso; - LOEL (Lowest Observed Effect Level): nvel mais baixo ao qual se verifica a existncia de um efeito; - LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level): a mais baixa dose a que se verifica a ocorrncia do efeito adverso.

Dose Letal

Dose Letal 50% (LD50)

As curvas de dose resposta so usadas para estimar as doses das substncias qumicas - a mais usada para estimar a toxicidade aguda a LD50 - dose de uma substncia qumica necessria que se estima poder causar a morte de 50% dos indivduos expostos - a figura ilustra como que uma LD50 de 20 mg encontrada; da mesma forma usa-se a Concentrao Letal (C50)

Exemplos de Dose Letal

Substncia
Sacarose Bicabornato de sdio Cloreto de sdio Etanol Cafena DDT Gs Sarin Cianeto de sdio Nicotina

DL50 (mg/kg)
29.000 4.220 3.000 2.080 192 113 24 6,4 1

O organismo humano

O organismo humano

O organismo humano

O organismo humano

O organismo humano

O organismo humano

Ciclo toxicolgico

Ciclo toxicolgico
Independentemente das suas caractersticas fsico-qumicas e da sua perigosidade, a relao de um txico com o organismo implica um conjunto de processos chamado ciclo toxicolgico Aps penetrar no organismo, o txico absorvido para os meios orgnicos; para que possa interagir com as estruturas tem que ser distribudo; como elemento estranho (xenobitico), sofre sempre reaces de defesa tendentes sua neutralizao, em regra sendo metabolizado; finalmente, na sua prpria forma ou na de metabolito sucedneo, tende a ser eliminado

Ciclo toxicolgico
PENETRAO / ABSORO

DISTRIBUIO /FIXAO TRANSFORMAO

ELIMINAO / EXCREO

Ciclo toxicolgico
Tudo aquilo que favorea a absoro e distribuio de um txico, tende a intensificar os seus efeitos; tudo o que incremente a sua transformao ou eliminao potencia a sua atenuao Penetrao e Absoro, Distribuio e Fixao e Eliminao / Excreo de txicos

Toxicocintica - conjunto de processos envolvidos na

Toxicodinmica - estudo dos mecanismos de aco pelos

quais os txicos determinam os seus efeitos

Ciclo toxicolgico
Toxicocintica
Percurso do txico no organismo

Toxicodinmica
Mecanismo de aco do txico

Aco do organismo sobre o txico

Aco do txico sobre o organismo

Membranas celulares
A questo da toxicidade de uma substncia qumica coloca-se sobretudo na possibilidade e capacidade de atingir as estruturas orgnicas susceptveis de por ela serem biologicamente afectadas

A uma vez que todas as unidades orgnicas so fruto da organizao celular, o percurso do txico, na sua relao com o organismo, est intimamente dependente da forma e da capacidade de atravessar as membranas celulares

Membranas celulares
Meio externo Pele e mucosas Lquido intersticial Membrana capilar Sangue (linfa) Membrana capilar Lquido intersticial Membrana celular Lquido intracelular

Membrana de organelos Clulas e organelos

Membranas celulares
Para alm de especificidades prprias, relacionadas com as exigncias funcionais de cada tipo de clula, as membranas celulares tm uma estrutura geral comum e um comportamento global uniforme Essencialmente, a sua funo tem por objectivos:
assegurar a integridade da estrutura que envolve garantir a unio estrutural com as clulas vizinhas regular os processos de intercmbio com os meios externos promover a manuteno da composio do seu meio interno (homeostase ou homeostasia) mediar as respostas aos estmulos externos de activao ou inactivao dos seus processos metablicos

TOXICOCINTICA

Penetrao e absoro

Penetrao e absoro
Absoro - conjunto de equilbrios bioqumicos que permitem
que um txico passe de um meio externo para a corrente sangunea (meio interno)

Em geral, a designao abrange a travessia das membranas celulares e a posterior chegada corrente sangunea mas alguns autores separam a denominao de tais processos, designando o primeiro de Penetrao e reservando para o segundo o termo Absoro propriamente dita

Vias de penetrao
Respiratria Cutnea Digestiva

Via respiratria

Via respiratria
A grande maioria dos txicos presentes em meio laboral encontra-se disperso no meio ambiente o que determina que a principal via de entrada no organismo seja a via respiratria As substncias que sejam absorvidas pela parede alveolar para a circulao sangunea podem atingir directamente os locais de fixao e as clulas-alvo, mesmo sem passarem pelo fgado, orgo de eleio dos processos de destoxicao As diferentes caractersticas do txico, inerentes s suas propriedades fsicas, conduzem a diferentes processos de resposta das estruturas orgnicas respiratrias - txicos sobre a forma gasosa (gases e vapores) ou sob a forma slida (poeiras, fumos e aerossis)

Estado fsico
POEIRAS

AEROSSIS NEBLINAS

FUMOS

GASES

VAPORES

Estado fsico

POEIRAS E FIBRAS

FUMOS

GASES

VAPORES AEROSSIS

Orgos-alvo

Orgos-alvo

Gases e vapores
Tendo em conta a grande extenso da superfcie alveolar (cerca de 80 m2), a diminuta espessura da membrana alveolar (0,5 micron) e a elevada vascularizao da rea alveolo-capilar, poder entender-se que a velocidade de difuso destes tipos de txicos depende essencialmente, por um lado, das suas caractersticas qumicas e, por outro, do gradiente de concentraes em presena

Na prtica, quando mais lipossolvel for a substncia txica e maior a sua concentrao no ar respirvel, mais fcil ser a sua absoro pelo organismo

Poeiras, fumos e aerossis

De modo diferente ao que se passa com os gases e vapores, estas partculas esto sujeitas a mecanismos de defesa do tracto respiratrio que podem dificultar a respectiva concentrao no ar alveolar O processo de penetrao e absoro de txicos sob a forma slida (poeiras, fumos ou aerossis) depende de diversos factores, de entre os quais assume especial relevo a dimenso das suas partculas Tendo em conta a diviso tricompartimental das vias respiratrias (naso-faringe, traqueia / rvore brnquica e compartimento pulmonar), com diferentes calibres a as diferentes velocidades do ar no seu interior, condiciona-se o potencial txico de depsito ou de eventual absoro para a corrente sangunea

Vias respiratrias
NASO-FARINGE TRAQUEIA / ARV. BRNQUICA COMPART. PULMONAR
PELOS NASAIS

CLIOS

REVESTIMENTO MUCOSO

REFLEXO DA TOSSE

Poeiras, fumos e aerossis

Partculas com dimenses superiores a 30 micron no representam preocupao toxicolgica uma vez que raramente penetram nas vias respiratrias Partculas com dimenses entre 5 a 30 micron tendem a depositar-se por impacto a nvel da naso-faringe, onde a velocidade de circulao do ar inalado maior Partculas com dimenses entre 1 a 5 micron tendem a depositar-se por impacto e por sedimentao a nvel da traqueia e rvore brnquica, medida que a velocidade do ar inalado diminui Partculas de dimetro inferior a 1 micron constituem as que podem atingir a zona alveolar (fraco respirvel), onde se depositam e so absorvveis para a circulao sangunea, fundamentalmente por filtrao ou transporte activo e, por vezes, por difuso simples

Poeiras, fumos e aerossis

Via cutnea

Via cutnea
A PELE tem uma estrutura morfolgica em trs camadas, com

diferentes caractersticas e funes:

EPIDERME - camada mais externa, constituda por vrios estratos, dos quais o mais interior designado por membrana basal, tendo por objectivo ir regenerando as camadas celulares mais superiores que se vo deteriorando ou morrendo; de pequena espessura e no tem vascularizao DERME - camada intermdia, mais espessa e contm os anexos cutneos (folculos pilosos, glndulas sebceas e sudorparas); ricamente vascularizada e nela se situam as terminaes nervosas; rica em tecido conjuntivo, desempenha funes de suporte HIPODERME - camada mais profunda, tem uma espessura varivel; rica em tecido adiposo e pobre em vascularizao; funciona como isolante trmico

Via cutnea
A frequente manipulao de substncias qumicas e a possibilidade de, atavs da pele, atingirem o interior do organismo, constitui a importncia que esta via de entrada tem na Toxicologia Ocupacional A penetrao de txicos por via cutnea est dificultada pela prpria estrutura deste orgo; apenas alguns conseguem desenvolver os seus efeitos a nvel local (efeitos locais); outros, no entanto, podem ser absorvidos determinando efeitos em estruturas distantes do local de entrada (efeitos sistmicos) A penetrao de txicos por via cutnea pode efectuar-se por dois trajectos distintos: a via trans-epidrmica (percurso mais lento mas que contribui em maior escala para o total das absores cutneas) e a via pilo-sebcea (de mais rpida absoro mas de menor expresso pois os anexos cutneos tm uma superfcie de muito menor dimenso); h quem descreva tambm a via parentrica (picada) como uma via de penetrao, habitualmente acidental

Via cutnea
Factores que condicionam a absoro:
Morfologia local da pele Circulao sangunea local Circulao dimenses moleculares e grau de ionizao do txico Caractersticas de solubilidade Metabolismo intercutneo do txico Reaco local com outras substncias qumicas

Via digestiva

Via digestiva
Se um facto que em Toxicologia Ocupacional as vias respiratria e cutnea representam a principal preocupao na penetrao e absoro de txicos, a via digestiva representa um papel no negligencivel em relao a alguns tipos de txicos Os txicos em meio profissional podem penetrar no organismo por via digestiva, essencialmente em funo de dois tipos de processos: Secundariamente sua inalao, por deglutio das secrees mucosas respiratrias contendo molculas da substncia Por contacto atravs da boca com objectos, alimentos e pele (designadamente das mos) conspurcados com a prpria substncia qumica A ingesto propriamente dita poder ocorrer apenas ocasionalmente em caso de acidente por deficiente rotulagem

Via digestiva
Factores que condicionam a absoro:
Diferentes pH ao longo do lmen intestinal Enzimas digestivas Presena de alimentos Flora intestinal Presena de substncias quelantes

Outras vias
Embora as substncias qumicas possam penetrar e ser absorvidas por outras vias (vid tambm a j falada via parentrica), a sua importncia no relevante em Toxicologia Ocupacional Existem, contudo, referncias, por exemplo, possibilidade de absoro de alguns pesticidas organofosforados por via ocular (mucosa ocular) em quantidade suficiente para desencadearem efeitos txicos sistmicos

Distribuio e fixao

Distribuio e fixao
Uma vez absorvidos e antes de serem eliminados (sob a forma original ou de metabolito), os txicos distribuem-se pelo organismo e tendem a fixar-se nalguns grupos celulares, quer sejam locais de aco, quer apenas de depsito A distribuio efectua-se no sentido de trs diferentes compartimentos do meio interno - o plasmtico, o intersticial e o intracelular - os quais, no seu conjunto, constituem o chamado Sistema Activo A distribuio do txico um processo muito dinmico que depende de vrios factores - velocidades de absoro e de eliminao, grau de vascularizao dos tecidos, capacidade de ligao s protenas, as caractersticas das membranas celulares dos vrios compartimentos, etc. ..

Distribuio e fixao
Designa-se por Fixao a reteno de um txico num tecido ou num grupo celular, a um nvel superior da sua concentrao no sangue
Os txicos podem apresentar uma tendncia selectiva para se unir a determinados grupos celulares, em funo das suas afinidades qumicas, podendo considerar-se esquematicamente 4 grupos de txicos: Txicos de grande hidrossolubilidade, que se distribuem em funo do contedo de gua nos lquidos corporais (ex.: ltio e cloro) Txicos com grande afinidade pelos lpidos (lipossolveis) que tm tendncia a fixar-se no sistema nervoso central e tecido adiposo (ex.: lcoois, hidrocarbonetos clorados como o DDT) Txicos que formam partculas coloidais que so fixados pelas clulas do sistema reticuloendotelial (ex.: csio) Txicos com elevada afinidade para os ossos e tecido conjuntivo (ex.: cdmio e chumbo)

Transformao

Transformao
A maioria dos txicos, uma vez absorvidos pelo organismo, tende a sofrer alteraes moleculares resultantes de reaces qumicas catalisadas por enzimas de actividade muito especfica.

A este processo d-se o nome de Transformao, Biotransformao ou Metabolizao de Txicos

Alteraes metablicas TXICO METABOLITO

Enzimas

Transformao
Este tipo de reaces tende a originar novas molculas de natureza mais hidrossolvel, logo de maior solubilidade nos meios orgnicos (que so aquosos) e, portanto, mais facilmente eliminveis pelo organismo; no entanto, tal em sempre acontece, e podem formar-se metabolitos de toxicidade superior do txico metabolizado Assim, a produo de metabolitos a partir de um txico pode determinar dois tipos de consequncias:
Um efeito Destoxicante, quando o metabolito originado metabolicamente inactivo ou, pelo menos, menos activo do que o txico original Um efeito Activante, quando o metabolito produzido tem um potencial de aco ainda maior que a substncia inicial, quer com o mesmo, quer com diferente efeito txico

Transformao
Factores que afectam a actividade enzimtica:
Caractersticas genticas (ex.: deficincia das colinesterases pode originar maior susceptibilidade a certos insecticidas organofosforados) Sexo e idade (menor capacidade nas idades extremas e diferentes reaces relacionadas com as constituies hormonais) Altura do dia e ritmos circadianos (a actividade dos sistemas enzimticos no uniforme ao longo a 24 horas, pelo que poder no ser indiferente a altura da exposio) Estados patolgicos e tipo de dieta (ex.: um portador de insuficincia heptica ter dificuldades acrescidas em metabolizar os txicos) Gravidez (ocorre uma reduo da actividade enzimtica envolvida nos processos metablicos de destoxicao)

Eliminao / Excreo

Eliminao / Excreo
Os processos homeostticos do organismo implicam a tendncia expulso se substncias estranhas ou em quantidades excessivas A maioria dos txicos so eliminados aps metabolisados, ou seja, sob a forma de metabolitos; no entanto, alguns so-no na sua forma inalterada Os processos de excreo requerem os mesmo mecanismos de travessia de membranas que a absoro, pressupondo as mesmas regras fsico-qumicas, s que, neste caso, desenrolando-se em sentido inverso A principal via de ecreo de txicos a via renal, desempenhando um papel importante tambm as vias respiratria e biliar; em quantidades e situaes limitadas, os txicos so tambm passveis de eliminao atravs do suor, da saliva, do leite materno e outras secrees, bem como pelas faneras

Excreo renal

Excreo renal
O rim elimina substncias txicas segundo os mesmos mecanismos pelos quais elimina os produtos derivados do metabolismo celular: filtrao glomerular, transporte tubular passivo e transporte tubular activo

A maioria dos txicos, na sua fraco livre, tem dimenses moleculares inferiores ao dimetro dos poros da cpsula de Bowman, o que permite que, nesta forma, possam ser eliminados por filtrao glomerular; por outro lado, quando ligados s protenas plasmticas, constituem complexos de altas dimenses moleculares, constituindo um factor limitante da sua excreo

Excreo biliar

Excreo biliar
As substncias txicas que penetram por via digestiva e so absorvidas ao nvel do epitlio intestinal, so transportadas pela circulao sangunea at ao fgado onde so, regra geral, metabolizadas A passagem para o lquido biliar efectuada por mecanismos de transporte activo, existindo quatro sistemas especficos de transporte: para cidos orgnicos, para bases, para compostos neutros e para metais Os metabolitos (ou o txico na sua forma original) podem em seguida ser excretados pela blis e, com esta, ser reintroduzidos no lmen intestinal, sendo na sua maioria eliminados com as fezes; alguns, contudo, podem sofrer processos de hidrlise por aco da flora intestinal, originando-se novos compostos reabsorvveis que regressam circulao sangunea, conduzindo, assim, a um maior tempo de permanncia do txico no organismo

Excreo pulmonar
A eliminao por via pulmonar possvel para substncias gasosas temperatura corporal (ex.: solventes orgnicos) e segue as mesmas regras que a absoro mas em direco oposta A eliminao efectua-se por mecanismos de difuso simples, pelo que a respectiva velocidade est dependente da lipossolubilidade e do gradiente de concentraes do txico no sangue e no ar alveolar O grau de solubilidade no sangue desempenha, assim, um papel importante - compostos de baixa solubilidade (ex.: etileno) eliminamse de forma rpida; pelo contrrio, os que possuem elevada solubilidade (ex.: halotano e outros gases anestsicos) so lentamente eliminados

Excreo pulmonar
Eliminao pulmonar de alguns txicos

Outras vias de excreo

Alguns txicos (principalmente electrlitos) so passveis de eliminao parcial pelo suor (ex.: acetona e alguns hidrocarbonetos clorados), podendo ser responsveis pelo aparecimento de dermatites (ex.: arsnio) Pela saliva (e mucosa da boca) so eliminveis alguns ies metlicos (ex.: chumbo - pode resultar colorao acinzentada do rebordo gengival - linha de Burton) O leite materno representa uma possvel via de eliminao de txicos, questionando-se a exposio a alguns txicos as mulheres em idade frtil, sendo mais facilmente difundidas para o leite substncias com alto grau de lipossolubilidade (ex.: pesticidas) e metais com afinidade para o clcio (ex.: chumbo) Atravs das pilosidades e unhas podem ainda eliminar-se alguns txicos (ex.: metais pesados)

Outras vias de excreo

Eliminao pela pele e mucosas de alguns txicos

TOXICODINMICA

Recordando .
Toxicocintica
Percurso do txico no organismo

Toxicodinmica
Mecanismo de aco do txico

Aco do organismo sobre o txico

Aco do txico sobre o organismo

Mecanismos de aco dos txicos

Mecanismos de aco dos txicos

O conhecimento do mecanismo de aco dos txicos permite identificar os efeitos e os sinais precoces de leso e, com base nestes, definir os limites aceitveis de exposio, para alm de estabelecer um conjunto de testes aplicveis sua vigilncia

O estudo da Toxicodinmica , assim, indispensvel para que se possam desenvolver protocolos de vigilncia de sade especificamente orientados para a preveno ou a deteco precoce de alteraes do estado de sade dos trabalhadores expostos, profissionalmente a factores de risco de natureza qumica

Mecanismos de aco dos txicos

Interferncia com o transporte ou utilizao de oxignio Aco sobre as enzimas Toxicidade celular Produo de radicais livres Alterao do equilbrio cido-base Aco sobre o sistema imunolgico Efeitos genotxicos e cancerignese Efeitos sobre a reproduo

Interferncia com o transporte ou utilizao de oxignio

Por diversos processos, alguns txicos so capazes de interferir com a capacidade de transporte ou de utilizao de oxignio, podendo levar a uma carncia drstica de disponibilidade de O2 nos tecidos, com consequente anxia e, em casos extremos, asfixia tissular e morte celular
O monxido de carbono liga-se hemoglobina, conduzindo formao de carboxihemoglobina, sendo esta afinidade qumica mais de 200 vezes superior ao do oxignio A oxidao do ferro ferroso da hemoglobina em ferro frrico (Fe3+), conduzindo formao de metahemoglobina, pode ser desencadeada (directa ou indirectamente) por diversos txicos (ex.: nitrobenzeno e nitritos), sendo que a metahemoglobina no capaz de fixar o oxignio Outras substncias tm a capacidade de formar sulfahemoglobina (ex.: anilinas e arsina), perdendo o organismo, parcialmente, a capacidade de fixar o oxignio

Aco sobre as enzimas

Numerosos agentes qumicos ne natureza profissional podem interferir com a actividade enzimtica, quer de forma tica inibitria, quer estimuladora

Toxicidade celular
Numerosos txicos afectam as funes e as estruturas celulares podendo conduzir, dessa forma, morte celular; para alm de aces j anteriormente descritas, alguns qumicos podem:
Alterar a fosforilao oxidativa e/ou o controlo do Ca2+ intracelular (ex.: metilmercrio) Lesar directamente a membrana celular (ex.: alguns solventes) Lesar a membrana lisossmica (ex.: hidrocarbonetos) Destruir o citoesqueleto (ex.: toxinas endocelulares) Alterar a sntese proteica (ex.: etanol)

Produo de radicais livres

Um radical livre uma molcula (ou fragmento molecular) de uma substncia qumica que possui um ou mais electres sem emparelhamento, na sua rbita externa; a sua produo relaciona-se com a perda, aceitao ou alterao de ligaes covalentes de electres sendo, por isso, substncias instveis e de grande reactividade qumica; a dissociao qumica que se encontra na base da sua formao necessita de energia que pode ser produzida por uma reaco qumica ou pela exposio a factores fsicos (ex.: radiao ultravioleta)

Exemplos de txicos que podem gerar radicais livres: livres

Paraquat Tetracloreto de carbono Ozono Fosgnio Clorofrmio

Alterao de equilbrio cido-base

Vrios so os txicos que podem alterar o mecanismo cido-base; por exemplo, a toxicidade do metanol resulta da sua oxidao em cido frmico; a acumulao deste metabolito (que pode ser mensurado na urina), encontra-se relacionado com o desenvolvimento de acidose metablica

Aco sobre o sistema imunolgico

O estudo da imunotoxicidade envolve os acontecimentos resultantes da interaco dos txicos com o sistema imunitrio, cuja funo se relaciona com a capacidade contra as agresses externas e ainda as aces internas (ex.: vigilncia imunolgica contra a formao de clulas tumorais) A exposio a substncia qumicas que atinjam o sistema imunitrio pode ter uma aco de imunossupresso (deficincia), de imunoestimulao ou de modificao da resposta imunitria Aco imunosupressora: PCBs (bifenis policlorados), amianto, medicamentos citostticos e corticides Imunoestimulao: induo do lpus (doena sistmica do colagneo) pelas aminas aromticas ou pelo hexaclorobenzeno Modificao da resposta imunitria, com o desencadear de reaces alrgicas: nquel e crmio (hipersensibilidade cutnea de contacto), isocianatos, berlio e sais de platina (alergia respiratria)

Efeitos genotxicos e cancerignese

A genotoxidadade est relacionada com a capacidade de certos txicos poderem actuar sobre o DNA

Efeitos genotxicos e cancerignese

A carcinognese induzida por substncia qumicas, apesar dos mecanismos no serem totalmente conhecidos, desenvolve-se segundo um processo complexo, em que as caractersticas genticas tm elevada importncia em alguns tipos de cancro e que envolve vrios acontecimentos sequenciais: Activao: processo de biotransformao originando substncias intermedirias capazes de induzir mutagnese Iniciao: mutao do genes envolvidos no crescimento celular e na diferenciao (ex.: cloreto de vinilo, cdmio, benzopireno) Promoo: estmulo da expanso clonal das clulas sujeitas a mutao em colnias, isto , os agentes qumicos podem estimular o desenvolvimento de clulas pr-cancerosas (ex.: amianto, tetracloreto de carbono, benzopireno) Progresso: ocorrncia de mutaes adicionais que favoream o crescimento e a diferenciao das clulas

Efeitos genotxicos e cancerignese

Classificao da carcinogenicidade de txicos

(segundo o IARC - International Agengy for Research on Cancer)

Efeitos genotxicos e cancerignese

Cancro do fgado

Efeitos genotxicos e cancerignese

Cancro do rim

Efeitos sobre a reproduo

A estima-se que apenas tenham sido testadas 3300 substncias qumicas para avaliar a sua teratogenicidade, das quais 63% no se revelaram como agentes txicos reprodutivos; foram demonstradas alteraes perinatais em humanos para 35 substncias qumicas (ex.: mercrio, chumbo, clorobifenis, xido de etileno); algumas tm efeitos nefastos tambm para o recm-nascido decorrentes da excreo do txico pelo leite materno (pesticidas, arsnico, mercrio); segundo a OMS -Organizao Mundial de Sade, temos que: Embriotoxicidade: potencial que uma determinada substncia qumica tem para induzir efeitos adversos no embrio, no primeiro trimestre da gravidez (entre a concepo e o estado fetal) Fetotoxicidade: potencial que de uma determinada substncia qumica tem para induzir efeitos adversos no feto Teratogenicidade: potencial que uma determinada substncia qumica tem para produzir malformaes estruturais ou defeitos num embrio ou num feto

Avaliao da exposio

Avaliao da exposio
As substncias qumicas constituem o mais extenso dos grupos de factores de risco de natureza profissional; o nmero de substncias qumicas a que se encontram expostos os trabalhadores em ambientes profissionais cada vez mais elevado, sabendo-se que hoje existem pelo menos 100.000 substncias qumicas com utilizao industrial e consideradas agentes de doena profissional Em Sade Ocupacional, o diagnstico e preveno das doenas profissionais assenta esquematicamente em 4 etapas metodolgicas
Estudo das situaes de trabalho Diagnstico das situaes de risco de doena profissional Seleco dos indicadores de exposio mais pertinentes Definio dos decorrentes programas de preveno

Avaliao da exposio

Avaliao da exposio
O conhecimento das relaes existentes entre a exposio profissional e as repercusses na sade dos trabalhadores expostos adquire-se pelo estudo simultneo dos factores ambientais e dos respectivos efeitos, com adequada caracterizao das denominadas relaes exposio-efeito e exposio-resposta A estratgia de preveno dos riscos profissionais engloba, sistematicamente, a abordagem simultnea da exposio ambiental e dos efeitos (ou respostas) por ela provocados; neste sentido, a CE (Comisso Europeia), a NIOSH (US National Institute for Occupational Health e a OSHA (Occupational Safety and Health Administration, acordaram na seguinte diviso:
Vigilncia ambiental Vigilncia biolgica Vigilncia mdica

Avaliao da exposio
Vigilncia ambiental: quantificao e controlo dos factores ambiental de risco no local de trabalho para avaliao da exposio ambiental e os riscos para a sade, comparados com uma referncia apropriada Vigilncia biolgica: quantificao e controlo dos factores gica de risco ou seus metabolitos nos tecidos, secrees, excrees, ar expirado ou qualquer combinao destes, para avaliar o risco de exposio e os riscos para a sade, comparados com uma referncia apropriada Vigilncia mdica: observaes peridicas mdicodica fisiolgicas dos trabalhadores expostos com o objectivo de proteger a sade e prevenir as doenas relacionadas com o trabalho

Vigilncia ambiental
A estratgia de preveno dos riscos qumicos baseia-se, no essencial, na definio de valores mximos admissveis, que resultam do conceito de limiar (threshold), que significa a concentrao ou dose de determinada substncia qumica que no deve ser excedida a partir do conhecimento do NOEL, LOEL, NOAEL e/ou do LOAEL que se fixam os valores mximos admissveis, tambm designados por Valores Limite de Exposio (VLE), TLV (Threshold Limit Values), OEL (Occupational Exposure Limits) ou MAC (Maximum Allowable Concentrations) Correspondem maior concentrao ou dose de uma substncia qumica a que a quase totalidade dos trabalhadores pode estar exposta, ao longo das respectivas jornadas de trabalho, sem que da resulte a ocorrncia de determinado efeito (ou efeito adverso) para a sade

Vigilncia biolgica
Ou monitorizao biolgica ou biological monitoring : importa conhecer o risco efectivo em causa e que deriva da quantidade de txico que, na realidade, tenha sido absorvida pelo organismo; comporta, portanto, a seleco dos indicadores mais adequados em funo do conhecimentos dos efeitos adversos para a sade resultantes da exposio a agentes qumicos Estes indicadores biolgicos de exposio, tambm denominados BEI (Biological Exposure Indices) medem a substncia qumica ou o(s) metabolito(s), na urina, no sangue, no ar expirado ou noutros meios Os BEI so concebidos como um valor-referncia (e no valores de segurana, representando os nveis de exposio interna a teores de exposio de indivduos saudveis a VLEs de uma qualquer substncia; na avaliao do risco de exposio, so os elementos mais rigorosos em relao s condies reais de trabalho pois tm em conta aspectos relacionados com as caractersticas individuais dos trabalhadores e as diversas vias de exposio

Vigilncia biolgica

Exemplos de indicadores, BEI e meios de colheita

Vigilncia biolgica

Critrios de escolha de um teste

Vigilncia mdica
A vigilncia mdica dos trabalhadores expostos a factores de risco de natureza qumica comporta, desde logo, aces sistemticas, repetidas e peridicas (de monitorizao) da avaliao do estado de sade de cada trabalhador, em funo da exposio profissional concreta a que se encontra sujeito, devendo necessariamente englobar os indicadores biolgicos de exposio adequados

Tipos de indicadores

Bibliografia
Joo Prista Antnio de Sousa Uva ASPECTOS GERAIS DE TOXICOLOGIA PARA MDICOS DO TRABALHO Escola Nacional de Sade Pblica 2002 ISBN: 972-98811-0-3 Jos Bello Gutirrez Adela Lpez de Cerain Salsamendi FUNDAMENTOS DE CIENCIA TOXICOLGICA Ediciones Das de Santos, S.A. 2001 ISBN: 84-7978-472-5

Stios / sites Internet

TOXNET - Toxicology Data Network www.toxnet.com INRS - Institut National de Recherche et de Securit www.inrs.fr CIS - Chemical Information (ILO/CIS) www.inchem.org CHEMINDEX DATABASE www.ccinfoweb.ccohs.ca

Questes ?..

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